Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга

Августинович, Дамира Фуатовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга"

На правах рукописи

АВГУСТИНОВИЧ ДАМИРА ФУАТОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТРЕВОЖНАЯ ДЕПРЕССИЯ И СЕРОТОНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА

03.00.13. - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

ООЗ ШВУои

Новосибирск - 2008

003168380

Работа выношена в Секторе нейрогенетики социального поведения Института цитологии и генетики СО РАН, г Новосибирска

Научный консультант доктор биологических наук

Кудрявцева Наталия Николаевна,

Официальные оппоненты доктор медицинских наук

Обут Тимофей Александрович

доктор биологических наук, профессор Маркель Аркадий Львович

доктор медицинских наук, профессор Суслов Николай Иннокентьевич

Ведущее учреждение Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Защита состоится 2008 г на заседании Диссертационного

совета Д 001 01401 при Институте физиолоши СО РАМН (630117, г Новосибирск, ул Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии СО РАМН

Автореферат разослан 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук ' Бузуева Ирина Ивановна

Актуальность проблемы Депрессия является одним из самых распространенных психических заболеваний в развитых странах Согласно статистике ВОЗ и Национального института психического здоровья США 4-5% населения земли страдают этой патологией, при этом риск развития бо7ьшого депрессивного эпизода в течение лизни составляет 15-20% Прогнозируют, что в 2020 г она будет на втором месте в списке причин нетрудоспособности у людей [Murray, Lopez, 1996, обзор Cryan, Mombereau, 2004] У женщин униполярная депрессия встречается чаще, чем мужчин хотя бы раз в жизни депрессивный эпизод переносят 712% мужчин и 25% женщин, причем более чем у 75% заболевших наблюдаются рецидивы [Wilhams et al, 1995, Kornstein et al, 2000b, Piccinelli, Wilkinson, 2000, Kessler et al, 2003, Gold, 2005] Нередко возникновение депрессии связывают с жизненным дискомфортом, вызываемым общими для всех причинами, такими, например, как проблемы со здоровьем, экологические потрясения, профессиональные и семейные конфликты, отсутствие социальной поддержки и тд [Brown, 1996, Kessler, 1997, Piccinelli, Wilkinson, 2000, Bjorkqvist, 2001]

Депрессия может сопровождаться многими невротическими и психотическими симптомами Наиболее тяжелой формой заболевания считают депрессию, сочетающуюся с признаками тревожности (,тревожная депрессия, смешанное тревожно-депрессивное расстройство), поскольку она труднее всего поддается лечению, дольше длится, имеет бочьшой процент рецидивов посте лечения и серьезные последствия (суициды) [Fudd, Burrows, 1992, Lewmsohn et al, 1995, Lydiard, Brawman-Mmtzer, 1998, Mmeka et al, 1998] Как правило, тревожность предшествует возникновению депрессии и, более того, повышает риск развития депрессивного эпизода, в некоторых случаях в 4,5-9 раз [Bittner et al, 2004] Ситуация, когда большая депрессия сопровождается тревожными расстройствами, чаще наблюдается у женщин [Breslau et al, 1995] Поэтому большая армия клиницистов и экспериментаторов занимается исследованием причин возникновения депрессии и лежащих в ее основе нейрохимических и нейроэндокринных изменений в мозге, а также поиском новых антидепрессантов и анксиотатических препаратов, которые, как показывает практика, не всегда эффективны

оказывавших болевое действие на животных При моделировании аффективных расстройств исследователи также обращали внимание на последствия социальных взаимодействий животных [Miczek, 1979, Пошивалов, 1986, Kudryavtseva et al, 1991, Blanchard et al, 1993a, Koolhaas et al, 1997] Было показано, что однократный [Koolhaas et al, 1997] или повторный [Kudryavtseva et al, 1991] опыт социальных поражений в агонистических взаимодействиях при определенных условиях приводит к появлению признаков депрессивно-подобного состояния у самцов мышей Однако в этих экспериментальных работах не ставились задачи исследования возможной взаимосвязи и взаимовлияния тревожности и депрессии, о существовании которых было хорошо известно из клинических данных Поэтому разработка модели смешанного тревожно-депрессивного состояния, которая позволяла бы исследовать механизмы его развития не только у самцов, но и у самок, является актуальной задачей Надо отметить, что в настоящее время не существует модели депрессии на самках, вызванной социальным стрессом [David et al, 2001, обзор Palanza, 2001, Palanza et al, 2001], формирование которой имеет, несомненно, свою специфику

Центральная роль серотонергической системы мозга при депрессивных расстройствах подтверждена большим числом клинических и экспериментальных данных Однако, несмотря на это, до сих пор не идентифицированы основные нарушения ее функционирования при депрессии [обзоры Brown et al, 1994, Staley et al, 1998, Ressler, Nemeroff, 2000, Nestler et al, 2002, Elhwuegi, 2004], a существующие данные не позволяют однозначно говорить о механизмах серотонергическои регуляции этой психопатологии [Kaplan, Mann, 1982, Healy, Leonard, 1987, Janowbky et al, 1987, Coppen, Doogan, 1988, Delgado et al, 1990, Owens, Nemeroff, 1994, Burrows, Norman, 1996, Smith et al, 1997] Первоначально была выдвинута гипотеза о гипофункции серотонергической системы мозга [Schildkraut, 1965, Lapin, Oxenkrug, 1969], однако, в последующем предполагалось и повышение ее активности при депрессии [обзор Brown et al, 1994] Полагали, что при депрессии существует дефицит серотонина (5-НТ) в мозге [обзор, Попова и др, 1978, Coppen, Doogan, 1988, обзоры Brown et al, 1994, Van Praag, 2005], при этом находили нормальный и даже повышенный уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) [Janowsky et al, 1987] в спинномозговой жидкости депрессивных больных В целом, работы по изучению роли 5-НТ при депрессии не давали ясной картины патологического процесса [Brown et al, 1994, Deakm, 1996, McEwen, 2000ab] Противоречивость литературных данных может быть объяснена тем, что, как правило, исследователи рассматривают депрессию как конечный результат, не принимая во внимание, что это процесс, развивающийся во времени, при котором активность серотонергической

системы мозга может изменяться по мере усугубления патологии И значит, необходимы подробные исследования динамических изменений серотонергической активности мозга (синтеза, катаболизма, рецепции) в зависимости от глубины развития психопатологии, что, несомненно, является актуальной задачей

Цель и задачи исследования Целью работы было - изучить динамику формирования и серотонергическис механизмы тревожно-депрессивного состояния, вызванного у мышеи линии С57ВЬ/63 хроническим социальным стрессом

Были поставлены следующие конкретные задачи

1 Оценить особенности развития тревожности у самцов мышей линии С57В176.1 под влиянием хронического социального стресса и исследовать индивидуальное и социальное поведение животных в зависимости от длительности его действия

2 Изучить показатели развития патологии поведения у мышей, свидетельствующие о глубине тревожно-депрессивного состояния (ангедония, аналгезия, персистентность)

3 Определить содержание 5-НТ и его основного метаболита 5-ГИУК, активность ключевого фермента синтеза 5-НТ триптофангидрокситазы (ТПГг), а также фермента деградации моноаминоксидазы А (МАО А), число и аффинность серотониновых б-НТ^ рецепторов в структурах мозга на разных стадиях формирования тревожно-депрессивного состояния у мышей

4 Исследовать эффекты однократного и хроническою введения агонистов серотониновых 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ОРАГ, ипсапирона и буспирона, обладающих анксиолитическим действием, на поведение мышей, находящихся на разных стадиях развития тревожно-депрессивного состояния

5 Исследовать эффекты хронического введения антидепрессантов флуоксетина и тианептина на поведение мышей при формировании тревожно-депрессивного состояния

6. Изучить влияние длительного психоэмоционального воздействия на поведение самок мышей линии С57ВЬ/61

Научная новизна исследования Впервые представлены доказательства развития тревожно-депрессивного состояния у самцов мышей в условиях хронического социального стресса, удовлетворяющего всем критериям сходства с аналогичной патологией у людей сходство симптоматики, чувствительности к антидепрессантам и анксиолитикам, изменении серотонергической активности мозга Прежде всего, показано, что в этих экспериментальных ус товиях у животных формируется выраженная тревожность, развивается ангедония, снижается болевая чувствительность,

что свидетельствует о глубине развития патологии поведения Изменения в социальном и индивидуальном поведении животных имеют динамический характер и усугубляются на фоне неизбегаемого социального стресса

Впервые показано, что в процессе формирования тревожно-депрессивного состояния у мышей происходит изменение чувствительности 5-НТ|А рецепторов вслед за изменением активности серотонергической системы мозга на уровне синтеза и катаболизма 5-НТ (содержание 5-НТ, 5-ГИУК, активность ферментов ТПГ2 и МАО А) по мере углубления патологии поведения у мышей Выраженность и направленность сдвигов в активности серотонергической системы различаются в структурах мозга и зависят от глубины патологического процесса

Впервые выявлена различная эффективность анксиолитиков (8-ОН-БРАТ, буспирона и ипсапирона) при хроническом введении мышам на фоне действующего стресса, а также антидепрессантов тианептина при превентивном, а флуоксетина при «лечебном» способах введения

Впервые найдены экспериментальные условия, приводящие к формированию у самок мышей линии С57В1ЖГ тревожно-депрессивного состояния, позволяющие исследовать механизмы его формирования и оценивать эффекты психотропных препаратов

Теоретическая и практическая значимость работы Экспериментальный подход, позволяющий моделировать состояние тревожной депрессии у самцов и самок мышей линии С57В1./6.1, может быть полезен для изучения ее механизмов на разных стадиях развития - от нормы до глубокой патологии Знание динамических изменений активности медиаторной системы мозга в процессе развития тревожной депрессии позволит предлагать адекватные методы фармакологической коррекции в зависимости от стадии болезни, исследовать механизмы действия и эффективность фармакологических препаратов с потенциальными антидепрессивными и анксиолитическими свойствами в условиях, приближенных к клиническим, и разрабатывать адекватную стратегию фармакологической коррекции состояния на конкретной стадии заболевания

Результаты проделанной работы были использованы в лекционном курсе для врачей общей практики в рамках школы-семинара «Лимфосанация и оздоровительная медицина», ежегодно проводимой в Институте лимфологии СО РАМН (Новосибирск)

Положения, выносимые на защиту.

1. У самцов мышей линии С57ВЬШ в условиях хронического неизбегаемого стресса, вызванного социальными поражениями в ежедневных межеамцовых конфронтациях, развивается тревожно-

депрессивное состояние, сходное по симптоматике, этиологии, чувствительности к антидепрессантам и анксиолитикам и нейрохимическим изменениям в мозге с аналогичной патологией у людей

2 В процессе развития тревожной депрессии, параллетьно с изменениями индивидуального и социального поведения, у самцов мышей наблюдаются динамические изменения синтеза, катаболизма и рецепции 5-НТ в мозге Направленность и выраженность возникающих изменений зависят от глубины патологического процесса и структуры мозга, вовлеченной в него 3. У самок мышей линии C57BL/6J под влиянием длительного психоэмоционального воздействия, обусловленного содержанием в «агрессивной среде», происходят изменения в поведении, свидетельствующие о развитии тревожно-депрессивного состояния

Апробация работы. Основные материалы работы были представлены и обсуждались на 2-ом, 3-ом и 4-ом Съездах физиотагов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995 г, 1997 г и 2002 г, соответственно), на Физиологическом Обществе в проблемном докладе «Этологические и серотонергические показатели тревожности» (Институт физиологии СО АМН, Новосибирск, 1996), на Международном Форуме «The Behavioural Pharmacology of Anxiety and Depression» (Bath, UK, 1997), на XIII Международной конференции Общества по исследованию агрессии (Mahwah, New Jersey, USA, 1998), на Международном Симпозиуме «Genetic and developmental psychoneurocndocnnology» (Новосибирск, 1999), на VIII Всероссийской конференции памяти X С Коштоянца «Физиология нейротрансмиттеров» (Москва, 2000), на Международной междисциплинарнои конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2001), на I Международном Симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Феодосия, Крым, Украина, 2002), на IV Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2003), на Международном междисциплинарном семинаре «Прогресс в биотехнологии и нейробиологии - интегративная медицина» (Хур1ада, Египет, Африка, 2004), на 8-ом Европейском Конгрессе по Нейропсихофармакологии (8th ECNP) (Москва, 2005) Публикации Всего автором опубликовано 135 работ, по теме диссертации - 68, из них статей - 35. в том числе в зарубежной печати - 8

Работа проводилась при поддержке фондов РФФИ (гранты №№ 98-0449794, 00-04-49541, 02-04-48038), ИНТАС-РФФИ (грант № 97-798), Приоритетные направления генетики (грант № 2 071), Университеты России (грант № 3H-377-94), Интеграционной программы СО РАН (грант № 146)

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы Работа изложена на 281 страницах машинописного текста, содержит 61 рисунок и 39 таблиц Список литературы включает 760 источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Экспериментальные животные. Эксперименты проводили на половозрелых самцах и самках мышей линий C57BL/6J (С57) в возрасте 2,5-4 мес и массой тела 24-30 г Животных разводили и содержали в стандартных условиях вивария Института цитологии и генетики СО РАН при световом режиме 12 12 часов (свет темнота) С одномесячного возраста ií до периода половой зрелости мыши находились в группах (6-8 особей) в клетках размером 36x23x12 см В отдельных экспериментах использовали мышей линий CBA/Lac (СВА) и BALB/c (BALB)

Патологическое состояние у самцов мышей формировали в условиях хронического социального стресса, вызванного повторным опытом поражений в ежедневных межсамцовых конфронтациях [Kudryavtseva, 1991] Для этого животных помещали в экспериментальные клетки размером 28x14x10 см, разделенные пополам прозрачной перегородкой с отверстиями, по одной мыши на отсек Ежедневно во второй половине дня (15 00-17 00 часов) перегородку убирали на 10 мин, что приводило к межсачцовым конфронтациям, в результате которых выявлялись победители (агрессоры) и побежденные особи, ежедневно терпящие поражения (жертвы) После каждой конфронтации побежденного самца помещали в незнакомую клетку с другим агрессивным самцом за перегородкой В результате были получены жертвы с ежедневным опытом поражений в 3-х (жертвы ТЗ), 10-ти (жертвы Т10), 20-ти (жертвы Т20) и 30-ти (жертвы Т30) межсамцовых конфронтациях В соответствии с этим, критические периоды, в коюрые изучали возникающие изменения в поведении самцов мышей в процессе развития экспериментальной депрессии (от нормы до патологии) были обозначены как начальная стадия (ТЗ), стадия формирования депрессии (Т10) и стадия выраженной депрессии (стадия Т20 - Т30) В качестве контроля были взяты интактные групповые самцы, рассаженные по одному в аналогичные клетки на 5 дней Считается [Kudryavtseva, 1991, Кудрявцева, 1999], что это минимальный срок, при котором снимаются последствия опыта социальных взаимодействий в группе и не развиваются эффекты социальной изоляции

Психоэмоциональное воздействие (ПЭВ) на самок было обусловлено помещением каждой особи в одну половину клетки размером 28x14x10 см, разделенную перегородкой, за которой постоянно находился агрессивный

самец, ежедневно атакующий другого самца, подсаживаемого к нему на 10-мин После взаимодеиствия самцов, агрессора пересаживали к следующей самке (в другой клетке), отделенной перегородкой Самки в течение всего эксперимента оставались на своей территории Длительность ПЭВ была 12 5 мес

Поведенческие тесты Тест «перегородка» [Kudryavtseva, 1994] количественно оценивает коммуникативность мышей по поведенческой активности возле прозрачной перфорированной перегородки, расположенной посередине клетки, в реакции на партнера в соседнем отсеке Определяли число подходов к перегородке и длительность нахождения возле нее, а также среднее время пребывания возте перегородки за один подход в течение 5-10 мин наблюдения Тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). в котором поведение животных чувствительно к действию анксиотропных препаратов, является одним из общепринятых тестов для оценки тревожного состояния у грызунов [Lister, 1987, Rodgers, Cole, 1994] Регистрировали время (длительность) нахождения в открытых рукавах (ОР), центре и закрытых рукавах (ЗР) лабиринта (данные представлены в процентах от общего времени тестирования), чисто выходов в ОР, центр и ЗР, выраженное, как и время, в процентном соотношении, общее число входов/выходов в рукава и центр, число переходов из одного ЗР в другой, число заглядываний под лабиринт При тестировании мышей в тесте «открытое поле» ГОШ (размером 80x80 см, расчерченном на квадраты 10x10 см и освещенном ярким светом (100 Вт) на расстоянии 1 м от поверхности поля), фиксировали латентное время первой побежки с центрального квадрата, число пересеченных квадратов, время и число вставаний на задние лапы (стойки), время и число грумингов за 5 мин теста В тесте «исследовательская активность» у мышей фиксировали число и длительность высовывания носа в отверстия в крышке клетки размером 14x14x10 см, а также латентное время первого высовывания носа Тест Порсолта («принудительное плавание», ПЩ является чувствительным к действию антидепрессантов [Porsolt et al, 1977а, 1978а, Dalvi, Lucki, 1999] и используется для оценки состояния депрессивности у животных [Kudryavtseva et al, 1991, Cryan et al, 2002, обзор Cryan, Mombcreau, 2004] При тестировании каждую мышь помещали в стеклянный литровый стакан, наполненный водой (t=25±l°C) За 5 мин теста оценивали время пассивного плавания (дрейф + полная неподвижность) в воде, а также латентное время проявления первой иммобилыюсти В тесте «горячая площадка» исследовали болевую чувствительность мышей, которых помещали на круглую площадку d=17 5 см, соединенную с термостатом, поддерживающим температуру площадки t=55°±l°C, и фиксировали латентное время от начала помещения особей на площадку до первого

лизания лап Для оценки базовой тревожности в тесте «кубик» клали деревянный кубик (3 см3) в центр домашней клетки (36x23x12 см), где находилась мышь, и регистрировали латентное время первого подхода мыши к кубику, число подходов и суммарное время исследования его В тесте на половое распознавание самок помещали в стандартные клетки размером 36x23x12 см, в двух противоположных углах которых были установлены прозрачные перфорированные перегородки, за одну из них помещали интактного группового самца, за другую - самку Регистрировали латентное время первого подхода самок к сородичам, число подходов и длительность нахождения возле них за 10 мин наблюдения При тестировании мышей на социальное распознавание за одной перегородкой находился агрессивный самец, за другой - самец-жертва

Параметры поведения регистрировали с помощью прибора «Этограф», позволяющего определять частоту и длительность поведенческого акта Проведение всех тестов проводили через сутки после последней конфронтации у самцов или психоэмоционального воздействия у самок

Дизайн поведенческих экспериментов Исследование социального поведения. Изучали поведение самцов мышей во время 3-ей, 10-ой и 20-ой межсамцовой конфронтации Оценивали число и длительность различных форм поведения активное сопротивление агрессору (активная защита и бегство), пассивное сопротивление или защита, позы выжидания или затаивания, груминг, а также рыхление носом подстилки (опилок) в клетке Отмечали также такие формы поведения у самцов, как позы «на спине» и «носом в угол», особенно выраженные на 10-ой и 20-ой конфронтации, соответственно

Исследование персистентности патологии поведения у самцов. После 30 дней социального стресса все самцы были разделены на 4 группы- 1) жертвы ТЗО, 2) жертеы-А - жертвы ТЗО, находившиеся 2 недели в условиях сенсорного контакта с агрессором после социального стресса, 3) жертвы-Б - жертвы ТЗО с последующим проживанием с самками в течение 1 недели, 4) жертвы-В - жертвы ТЗО с последующим проживанием с самками в течение 2 недель Предполагалось, что в двух последних случаях относительная комфортность для жертв обусловлена отсутствием других самцов, являющихся пугающим компонентом среды, и сменой мотивации страха, которая с очевидностью имела место при совместном проживании с агрессором, на позитивную половую мотивацию Исследование развития ангедонии у мышей Животным в условиях свободного выбора предъявляли 2 бутылочки, одна с водой, другая - с 1% сахарозой с добавлением ванилина (0,2%), обуславливающего привлекательность запаха для мышей, как было показано рЭисоПе!, Ве1гип§, 2004] Бутылочки каждый день меняли местами во избежание выработки

предпочтения места Предъявление раствора сахарозы жертвам начинали после 7-ой межсамдовой конфронтации, далее, раз в 5 дней определяти суточное потребление раствора и воды Межсамцовые конфронтации при этом продолжались в обычном режиме У контрольных животных, рассаженных по одному, суточное потребление сахарозы замеряли в течение четырех последовательных дней

Исследование ангедонии у мышей было проведено и при использовании другого гедонического стимула - сыра При этом рассматривали не только потребление сыра жертвами на фоне межсамцовых конфронтаций, но измеряли также пищевую мотивацию после короткой сырной дспривацни (3 или 10 дней)

Фармакологические исследования Для однократного введения препаратов использовали анксиолитики -агонисты 5-HTia рецепторов (±)8-OH-DPAT [8-Hydroxy-2-(Di-n-propylamino)tetralin] (п/к, 0 1 и 0 5 мг/кг, Sigma-Aldnch Chemie Gmbh, Germany), ипсапирон (в/б, 3 мг/кг, Tropenwerke, Germany), буспирон (в/б, 1 мг/кг, Sigma Chemical Со, USA) Оценивали эффекты препаратов на поведение животных в тестах Кроме того, было использовано 2 способа хронического введения препаратов - превентивное и «лечебное» Превентивное - ежедневное введение препаратов на фоне социального стресса, начиная с 5-ой межсамцовой конфронтации, в течение 14 дней Далее исследовали поведение мышей в тестах (1 тест/день), продолжая при этом введение препаратов и межсамцовые конфронтации Превентивно вводили анксиолитики - агонисты 5-НТ]Л рецепторов (8-OH-DPAT, ипсапирон, буспирон), а также антидепрессанты - флуоксетин (п/о, 25 мг/кг, «Акрихин», Москва) и тианептин (в/б, 10 мг/кг, Sigma Chemical Со, USA) Кроме этого было использовано «лечебное» введение флуоксетина (п/о, 15 мг/кг и 25 mi/кг, ежедневно в течение 14-17 дней) животным со сформированным патологическим состоянием, т е после 20 дней социального стресса Проведение межсамцовых конфронтаций при этом прекращали

Биохимические методы исследования Содержание 5-НТ и его метаболита 5-ГИУК в отделах головного мозга животных определяли флюориметрическим методом [Curson, Green, 1970], в модификации [Кудрявцева, Бакштановская, 1989], активность ТПГ2 -флюориметрическим микрометодом [Куликов и др, 1988, Kulikov et al, 1992], а активность МАО - по методу ВЗ Горкина [1981] Радиолигандное связывание [3H]8-OH-DPAT с 5НТ:д рецепторами в мембранах мозга определяли по методу S J Peroutka и S H Snyder [1979], с небольшими модификациями [Пак (Августинович) и др, 1988] Максимальное число мест рецепторного связывания (Втак) и равновесную константу диссоциации (Kd) и их ошибки вычисляли тинейно-

регрессионным анализом [Корниш-Боуден, 1979].

Статистика. Были использованы однофакторный и двухфакторный дисперсионные анализы, (-критерий Стьюцента и непараметрические методы (дисперсионный анализ Kruskal-Wallis, [/-критерий Mann-Whitney, и Т-критерий Wilcoxon), представленные в программах «Statgraßcs» и «Statistica-6.0». На рисунках приведены средние величины и их стандартные ошибки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Длительные межсамцовые конфронтации вызывали заметные изменения в поведении самцов мышей в тесте «перегородка» {Рис. 1). Уже после 3-х межсамцовых конфронтаций происходило снижение числа подходов и длительности нахождения жертв возле перегородки, за которой находился агрессивный самец. Эти же изменения наблюдались у жертв TIO и Т20. Полученные результаты свидетельствовали о снижении коммуникативности жертв. Поскольку коммуникативное поведение согласно S. File [1985] включает, как элемент, тревожную компоненту, можно сделать вывод о проявлении выраженной тревожности у мышей в условиях хронического социального стресса.

100 75 50 25

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ 20-

15-

*** 10-

*** ***

*** i 5-

. ' шгяя Í1J

Ü шжШ щ ИРШ

Кон ТЗ Т10 Т20 ТЗО

ЧИСЛО

*** ***

Кон ТЗ Т10 Т20 ТЗО

сек \ 9

СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ

Кон ТЗ Т10 T20 ТЗО

Рис. 1. Поведение самцов мышей в тесте «перегородка» после 3 (ТЗ), 10 (Т10), 20 (Т20) и 30 (ТЗО) межсамцовых конфронтаций. Примечание: * р<0.05; ** р<0.01; *** р<0.001 - по сравнению с контролем (Кон); и-критерий.

i 2

Хронический социальный стресс изменял поведения жертв и в тесте на тревожность ПКЛ. При этом, по мерс увеличения длительности действующего стресса, поведение жертв всё более отличалось от поведения контрольных особей. После 3-х и 10-ти дней нарушались преимущественно показатели двигательной активности - общее число входов/выходов в рукава и число переходов, а также исследовательского поведения -заглядывания под лабиринт. После 20-ти конфронтации были изменены 8 из 9 оцениваемых параметров, а после 30-ти - все параметры, в том числе были снижены число и время нахождения жертв в ОР лабиринта {Рис. 2), рассматриваемые как основные показатели тревожности [Pellow et al., 1985; Lister, 1987; 1990; Rodgers, Cole, 1994].

2.82.1- 1 ВРЕМЯ I i % 6- ЧИСЛО

1.4 ¿у 3 * 1

0.7- ■ ,, 1 т

o.o-l Ж jpllfl **« oJ BBSs

Кон ТЗ Т10 Т20 ТЗО Кон ТЗ Т10 Т20 ТЗО

Рис. 2. Число и время нахождения мышей в открытых рукавах ПКЛ после 3 (ТЗ), 10 (Т10), 20 (Т20) и 30 (Т30) межеамцовых конфронтации. Примечание: * р<0.05; ** р<0.01: *** р<0.001 - по сравнению с контролем (Кон); и-критерий.

Таким образом, оба теста свидетельствовали о том, что у мышей С57 в условиях хронического социального стресса развивается высокий уровень тревожности. Кроме того, снижаются двигательная и исследовательская активность. Об этом же говорили и результаты тестов ОП и «исследовательская активность» (Таблица 1). По всем показателям в этих тестах жертвы Т30 отличались от контрольных мышей. Более того, увеличенная длительность пассивного плавания мышей в тесте Порсолта после хронического социального стресса свидетельствовала о высоком уровне депрессивности (Таблица I). Следовательно, можно говорить о том, что у мышей в условиях хронического социального стресса, обусловленного межеамцовыми конфронтациями, выраженная тревожность предшествует и сопровождает формирование экспериментальной депрессии (тревожно-депрессивное состояние, тревожная депрессия).

Таблица 1. Поведение контрольных мышей и жертв в тестах.

Параметры поведения КОНТРОЛЬ ЖЕРТВЫ ТЗО

ОТКРЫТОЕ ПОЛЕ

Латентное время, сек 3.5 ± 1.5 132.9 ±36.8 ***

Число квадратов 182.0± 13.1 21.2 ± 6.3 ***

Число стоек 31.2 ± 3.4 1.9 ± 0.6 ***

Длительность стоек, сек 40.4 ±3.7 2.6 ± 1.0 ***

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Латентное время, сек 42.2 ±25.9 108.1 ± 29.2 **

Число высовываний 11.9 ±2.4 4.6 ±0.9 *

Длительность высовывания, сек 16.4 ±2.9 5.8+ 1.4 **

\ ТЕСТ ПОРСОЛТА

Латентное время, сек 129.7 ± 15.61 74.8 ±6.5 **

Длительность пассивного плавания, сек 122.3 ± 13.6 159.9 ±9.9 *

Примечание: * р<0.05; ** р<0.01; *** р<0.001 - по сравнению с контролем. U-критерий.

Развитие тревожно-депрессивного состояния сопровождалось снижением болевой чувствительности у мышей (Fue. i). По мере увеличения числа межеамцовых конфронтаций у жертв постепенно увеличивалось латентное время до первого лизания лап на горячей площадке, жертвы ТЗО достоверно отличались от интактного контроля по этому показателю.

Рис. 3. Латентное время первого лизания лап в тесте «горячая ; площадка» у самцов мышей после 3 (ТЗ), 10 (Т10), 20 (Т20) и 30 (ТЗО) межеамцовых конфронтаций.

Примечание: * р<0.05; — по сравнению с контролем (Кон); U-критерий.

Изменялось и социальное поведение жертв во время межеамцовых конфронтаций в зависимости от длительности действующего стресса (Рис. 4). Активная защита от агрессора, особенно выраженная в первые дни конфронтаций, постепенно снижалась к 20 дню: на 3-ей конфронтации она составляла 15.5% от общего времени тестирования, на 10-ой - 10.4%, а на 20-ой - всего 1.8%. Кроме того, градуально снижалось бегство от агрессора и увеличивалось время пассивной защиты жертв. К 20-му дню конфронтаций увеличивалось проявление позы «носом в угол». Таким

Кон ТЗ Т10 Т20 тзо

образом, в условиях длительного социального стресса, при развитии тревожно-депрессивного состояния у самцов происходили изменения в структуре социального поведения: пассивные формы сменяли активные формы защиты и появлялись не характерные для интактного состояния позы «носом в угол».

70 ^ 60 -so:

4030 2010-

I_|-активная защита (2ШЭ-рыхленпе

Б8Й -пасивная защита I- I -груминг

-бегство 1ШМ -выжидание

ЕШЙ -"на спине" -"носом в угол"

С57

тз

Т10

Т20

Рис. 4. Социальное | поведение жертв е время 3 (ТЗ), 10 (Т10) и j 20 (Т20) межеамцовой | конфронтации.

Как показало исследование, интактные самцы мышей линии С57 исходно проявляют боязливое поведение в отношении незнакомого предмета (кубика), помещенного в домашнюю клетку {Рис. 5). При сравнении с самцами мышей других генотипов (СВА и BALB) у них было повышенно латентное время первого подхода к кубику и укорочено время его исследования. По мнению G. Griebei с соавторами [1993], избегание незнакомого предмета в домашней клетке может отражать у мышей повышенный уровень базовой тревожности, которая всегда присутствует в поведении человека [Speilberger, 1975] и животных [Lister, 1990; File, 1991; 1995]. Можно полагать, что обнаружен высокий уровень базовой тревожности у мышей линии С57, который в условиях хронического социального стресса обуславливает развитие патологической тревожности.

Рис. 5. Поведение самцов мышей линий С57, СВА и BALB в тесте «кубик» Примечание: * р<0.05; ** р<0.0); р<0.001 - по сравнению с самцами мышей линии С57; F-критерий.

15а

юа

50 0

-С57 -СВА -BALB

латентное время

' время исследования

Важным результатом было обнаружение развития ангедонии у самцов мышей в условиях длительного социального стресса, одного из главных симптомов большой депрессии у людей [МКБ-10, 1992, DSM-IVR, 1994, Moreau, 2002] Ангедония считается также главным признаком депрессии в экспериментальных моделях [Katz, 1982, Weiss et al, 1982, Willner, 1983, 1997b] и оценивается по снижению потребления животными раствора сахарозы Было установлено, что контрольные животные в условиях свободного выбора предпочитают потреблять 1% раствор сахарозы - более 70% от общего количества выпитой жидкости (Рис. б) В отличие от них, жертвы уже после 7-го дня конфронтации демонстрировали снижение как потребления, так и предпочтения сладкой раствора, которые оставались таковыми на протяжении всего периода действия социального стресса При этом общее потребление жидкости не менялось

Развитие ангедонии у мышей в условиях хронического социального стресса установлено и при использовании другого гедонического стимула -сыра (данные не представлены) В этом случае жертвы, также как и интактные мыши, предпочитали потреблять сыр (80% от потребляемой пищи), по сравнению со стандартным кормом (гранулы) Однако, после трехдневной сырной депривации у жертв обнаружено снижение интереса к сыру, в то же время известно, что депривация увеличивает атграктивность предпочитаемой пищи у животных [Sinclair, 1998, Spanagel, Holter, 1999, Neznanova et al, 2002] У жертв была снижена пищевая мотивация, а также потребление сыра как за первый час (р<0 006) после депривации, так и за сутки в целом (р<0 045) Это может служить еще одним доказательством развития ангедонии у мышей, испытывающих социальный стресс

г/г веса 0 180

0135

0 090

0 045

0 000

ПОТРЕБЛЕНИЕ раствора сахарозы

Т8 Т13 Т18

ПРЕДПОЧТЕНИЕ раствора сахарозы

Т8 Т13 Т18

Рис. 6. Снижение потреб тения и предпочтения раствора сахарозы жертвами Т8,Т13 иТ18

Примечание *** р<0 001 - по сравнению с контролем (Кон), ^критерий

Аффективные расстройства у людей считаются заболеванием, если они устойчивы и длятся не менее 2 недель [МКБ-10, 1992] Естественно

возникал вопрос, являются ли нарушения в поведении мышеи, возникающие в условиях хронического социального стресса, длительными или они транзиторны и исчезают сразу по окончании психопатогенного воздействия? Для выяснения этого вопроса тревожно-депрессивных самцов помещали в комфортные условия. Содержание жертв 1-2 недели с самками не оказало существенного положительного влияния на их дальнейшее поведение в тестах {Рис. 7; Таблица 2).

сек ЛАТЕНТНОЕ ВРЕМЯ

***

к тзо ж-а ж-б ж-в

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 О

ЧИСЛО КВАДРАТОВ

к тзо ж-а ж-б ж-в

ЧИСЛО СТОЕК

***

сек 40

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ СТОЕК

ж-а ж-б ж-в

тзо ж-а ж-б ж-в

Рис. 7. Поведение контрольных мышей (К), жертв ТЗО (ТЗО), жертв-А (Ж-А), жертв-Б (Ж-Б) и жертв-B (Ж-В) в тесте ОП.

Примечание: * р<0.05; ** р<0.01; *** р<0.001 - по сравнению с контрольными особями. # р<0.05; ## рО.О! - по сравнению с жертвами ТЗО. U-критеоий.__

В тесте ОП число пересеченных квадратов и число/длительность стоек у жертв через одну (жертвы-Б) и две недели (жертвы-B) проживания с самками не достигали контрольных значений, хотя и были достоверно выше, чем у жертв ТЗО (Рис. 7). Следует подчеркнуть, что у жертв, которые после прекращения конфронтации содержались 2 недели в условиях только сенсорного контакта . с агрессором (жертвы-А), также сохранялись нарушения в поведении в тесте ОП, и, как показал тест «перегородка», у них оставалась сниженной коммуникативность. Все параметры теста ПКЛ

свидетельствовали о высоком уровне тревожности у жертв, проживших 1-2 недели с самками (Таблица 2) Был отмечен и высокий уровень депрессивности в тесте Порсолта у жертв-Б и жертв-В Таким образом, условия комфортного проживания после прекращения действия социального стресса пе сняли тревожно-депрессивного состояния и не улучшили существенно поведение жертв Результаты исследования позволяют придти к заключению, что тревожная депрессия, индуцированная хроническим социальным стрессом, сохраняется у мышей и через две недели после прекращения действия патогенного фактора Это говорит о персистентности развившейся психопатологии, а не об адаптивных изменениях в поведении, которые, как правило, проходят сами по себе после исчезновения угрожающих факторов, вызвавших ее

Таблица 2 Поведение контрольных мышей и жертв, содержавшихся с самками в течение одной (жертвы-Б) и двух (жертвы-В) недель

Параметры поведения КОНТРОЛЬ ЖЕРТВЫ-Б ЖЕРТВЫ-В

ПРИПОДНЯТЫЙ КРЕСТООБРАЗНЫЙ ЛАБИРИНТ

Число выходов в ОР, % 5 8± 1 4 1 9± 1 3 00±00*

Время в ОР, % 2 3 ± 0 6 0 3 ± 0 2 * 00±00**

Число выходов в центр, % 45 4 ± 4 6 45 8 ± 2 0 42 4 ± 1 8 **

Время в центре, % 16 9 ± 2 1 83± 1 6** 4 7 ± 0 9 **

Число входов в ЗР, % 48 8 ± 5 2 52 4 ±24 * 57 6 ± 1 8 **

Время в ЗР, % 80 8 ± 2 4 91 4± 1 6 ** 95 3 ±09**

Общее число входов/выходов 22 4 ± 3 2 11 7±30* 9 2 ± 1 5 **

Число переходов 6 3 ± 1 3 2 0 ± 1 0 * 2 1 ± 0 8 *

Число заглядываний 3 3±0 8 0 8 ± 0 3 0 7 ± 0 3 *

ТЕСТ ПОРСОЛТА

Латентное время, сек 129 7 ± 15 61 124 8 ±28 7 95 9 ± 7 7 #

Пассивное плавание, сек 122 3± 13 6 160 1± 15 6* 155 7± 6 8

Примечание * р<0 05, ** р<0 01, *** р<0 001 - по сравнению с контролем,

4 р<0 05, ## р<0 01 - по сравнению с жертвами ТЗО (в Таблице 1)

Фармакологическим доказательством наличия у животных тревожно-депрессивного состояния является, согласно известным критериям валидности [МсКтпеу, Виппеу, 1969], обнаружение чувствительности наблюдаемых отклонений в поведении к корректирующему влиянию анксиолитиков и антидепрессантов, применяемых у людей Поэтому у мышей, находящихся в условиях хронического социального стресса, исследовали эффекты превентивного введения агонистов 5-НТ1Л рецепторов (8-ОН-1)РАТ, ипсапирон, буспирон), которые, наравне с анксиолитиком диазепамом, широко используются в медицине и фундаментальных исследованиях [Н]огЙ1 ег а1, 1982, Бе Угу ег а1, 1991,

1992, обзор Griebel, 1995, обзор Menard, Trait, 1999, обзор Graeff, 2002, Graeff, 2004]

Как показало исследование, введение 8-OH-DPAT (0 5 мг/кг) не оказывало протекторного влияния на поведение жертв в тестах ПКЛ и Порсолта, что свидетельствовало о сохранении у них тревожно-депрессивного состояния

В отличие от 8-OH-DPAF, превентивное введение ипсапирона (3 мг/кг) оказывало анксиолитическое влияние В тесте ПКЛ у жертв увеличивались время нахождения в ОР лабиринта, число выходов в них, общее число входов/выходов в рукава, число переходов из одного ЗР в другой и снижалось число входов в ЗР лабиринта (Таблица 3) Другой агонист 5-НТ1А рецепторов - буспирон (1 мг/кг), по сравнению с ипсапироном, оказывал менее выраженное анксиолитическое влияние на поведение жертв в тесте ПКЛ, поскольку изменил 2 из 9 оцениваемых параметров Достоверно увеличился основной параметр, свидетельствуя о снижении тревожности, это - время нахождения в ОР (р<0 046), а также число заглядываний под лабиринт (р<0 042) По другим параметрам (число выходов в ОР, число и время нахождения в ЗР и общее число входов/выходов) анксиолитическое влияние буспирона было на уровне тенденции В обоих случаях (ипсапирон, буспирон) наблюдаемые изменения говорили о снижении уровня тревожности у жертв на фоне введения агонистов Кроме того, буспирон заметно предотвращал развитие депрессивности жертв, оцениваемой в тесте Порсолта (Рис 8)

Таблица 3 Поведение жертв Т20 в тесте ПКЛ после хронического превентивного введения ипсапирона

Параметры поведения растворитель ипсапирон

Время в ОР, % 0 26 + 0 16 1 33 + 0 41 *

Время в центре, % 411± 1 10 5 49 + 0 76

Время в ЗР, % 95 63 ± 1 22 93 17+ 1 13

Число выходов в ОР, % 4 22 + 2 37 1100+1 81 *

Число выходов в центр, % 39 94 ± 2 40 45 27+ 1 41

Чисто входов в ЗР, % 55 87 + 4 28 43 76 ± 2 46 *

Общее число входов/выходов 6 00 ± 1 30 11 25 +-J 90 *

Число переходов 0 1110 11 1 7510 61 *

Число заглядываний под лабиринт 1 22 10 43 2 17 + 0 64 1

Примечание * р<0 05 - по сравнению с растворителем, U-критерий

сек длительность пассивного плавания

200

р<0 056

Рис. 8. Поведение жертв в тесте Порсолта после хронического превентивного введения

буспирона

100

150

Примечание р<0 056 - по сравнению с растворителем, U-критерий

растворитель буспирон

Следует отметить, что буспирон по-прежнему широко применяется в клинике, в том числе при лечении депрессивных больных с сопутствующей тревожностью [Stahl, 1997, Lydiard, Brawman-Mintzer, 1998, Apter, Allen, 1999, Levine et al, 2001]

Таким образом, тревожность, развивающаяся у мышей в условиях хронического социального стресса, оказывается чувствительной к действию анксиолитиков, что является еще одним доказательством того, что рассматриваемая модель является моделью тревожной депрессии Более того, полученные данные позволяют заключить, что тревожность может быть одним из факторов, способствующих развитию депрессии в условиях хронического социального стресса у мышей, поскольку сохранение высокого уровня тревожности на фоне превентивного введения 8-ОН-DPAT сопровождается сохранением депрессивного состояния у животных И наоборот, снижение тревожности на фоне введения буспирона тормозит развитие депрессивности у мышей

Помимо противотревожных средств, были исследованы эффекты используемых в клинике антидепрессантов тианептина («Коаксил») и флуоксетина («Прозак») Несмотря на разные механизмы действия, оба антидепрессанта демонстрируют хорошую эффективность и безопасность при лечении депрессивного эпизода, повторяющейся депрессии и биполярного аффективного расстройства, а также тревожной депрессии [Wilde, Benfield, 1995, Lcvme et al, 2001, Loo et al, 2001, McEwen, Ohe, 2005, Sheehan et al, 2005, Uzbekov et al, 2006] Кроме того, препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, к которым относится флуоксетин, являются самыми эффективными средствами для лечения наиболее распространенных форм тревожности (генерализованной тревожности, паники, обсессивно-компульсивных расстройств, социальной фобии, посттравматических стрессорных расстройств), особенно в ситуации коморбидности их с депрессией [Levine et al, 2001]

Как показало наше исследование, хроническое превентивное введение тианептина (10 мг/кг) не повлияло на параметры поведения жертв в тестах ПКЛ и «перегородка», что предполагает отсутствие корректирующего влияния антндегтрессанта на тревожность и коммуникативность на фоне действия социального стресса Однако был установлен выраженный антидепрессивный эффект тианептина на поведение жертв в тесте Порсолта (Рис. 9а), проявляющийся в снижении времени пассивного плавания Другими исследователями [\Уа1апаЬе с[ а], 1992] также было показано благотворное влияние тианептина при введении на фоне действующего стресса у животных (21-дневная рестрикция), антидепрессант был способен предотвращать даже структурные разрушения в гиппокампе мозга

При «лечебном» способе введения эффективным был флуоксетин (Рис. 96) Так, в тесте Порсолта антидепрессант оказывал выраженный дозо-зависимый эффект на основной показатель депрессивности. в дозе 15 мг/кг он вызывал заметное, а в дозе 25 мг/кг значительное снижение длительности пассивного плавания На фоне введения растворителя этот параметр был увеличенным

Превентивное введение флуоксетина, в отличие от «лечебного» способа, оказалось не эффективным и не влияю на состояние тревожности и депрессивности, а также на двигательную и исследовательскую активность у мышей

растворитель к '■- тианелтин (10 мг/кг)

> 1

^ а ^ < 3

> •V- 3

а)

сек

250 200150 100] 50 0

I I - контроль ■■ - растворитель

- флуоксетин (15 мг/кг) ЕЗ-флуоксетин (25 мг/кг)

гЧ

###

Л.

Рис. 9. Эффекты тианептина и флуоксетина на длительность I пассивного плавания жертв в тесте Порсолта после хронического превентивного (а) и «лечебного» (б) введения

Примечание * р<0 05, ** р<0 01, *** р<0 001 - по сравнению с интактными | самцами, ### р<0 001 - по сравнению с растворителем, Ц-критерий__

Таким образом, антидепрессанты тианептин и флуоксетин оказывали выраженное положительное влияние на поведение тревожно-депрессивных животных Однако эффекты препаратов зависели не только от класса

используемых веществ, но также от режима введения (превентивное или «лечебное»)

Параллельно с поведенческими и фармакологическими экспериментами было проведено исследование серотонер! ической системы головного мозга, играющей ключевую роль в патогенезе тревожности и депрессии [обзоры Ressler, Nemeroff, 2000, Nestler et al, 2002a] Ранее была выдвинута гипотеза о динамических изменениях серотонергической активности мозга в зависимости о г длительности и глубины развивающегося патологического процесса [Кудрявцева, Бакштановская, 1988, Kudryavtseva et al, 1995] Поэтому параметры, отражающие активность системы - уровни 5-НТ и 5-ГИУК, активности ферментов ТПГ2 и МАО А, а также состояние 5-НТ)А рецепторов, определили у жертв на разных стадиях формирования тревожной депрессии

На начальной стадии патологии (жертвы ТЗ) установлено снижение уровня 5-НТ в среднем мозге и повышение коэффициента катаболизма, что говориг об усиленном расходовании 5-НГ в этой структуре мозга (Рис. 10) В гипоталамусе и миндалине уровни 5-Ш были повышены, без существенных изменений уровней 5-ГИУК и коэффициентов катаболизма, что свидетельствует об увеличении синтеза медиатора Во фронтальной коре, гиппокампе и стриатуме изменений по всем трем показателям не было, а в прилежащих ядрах несколько возрос коэффициент катаболизма Полученные результаты свидетельствуют о возможной неспецифической активации серотонергической системы в ответ на острый социальный стресс, в первую очередь, в структуре, содержащей тела серотониновых нейронов (средний мозг), а также в лимбических структурах мозга (гипоталамус, миндалина)

На стадии формирования депрессии (жертвы Т10) еще более повысился уровень 5-НТ, а также активность ТПГг в i ипоталам}се (Рис. 11) В среднем мозге, сгриатуме, фронтальной коре и гиппокампе исследуемые показатели серотонергической системы (Рис 10) не отличались от контрольных значений В то же время, в миндалине жертв Т10 обнаружено снижение уровня 5-ГИУК и тенденция в сторону снижения содержания 5-НТ (р<0 09) Одновременно с этим в миндалине жертв Т10 установлено снижение активности фермента синтеза ТПГ2 (Рис. 11) В прилежащих ядрах найдено снижение как уровня 5-ГИУК, так и коэффициента катаболизма 5-ГИУК/5-НТ при неизмененном содержании 5-НТ (Рис. 10) Кроме этого была снижена активность фермента МАО А в стриатуме жертв Т10 (Рис 11) Полученные результаты свидетельствуют о гипофункции серотонергической системы, преимущественно, в лимбических структурах мозга у жертв на стадии Т10

СМ ФК Гт С М Гк ПЯ

5-ГИУК

СМ ФК Гт С М Гк ПЯ

5-ГИУК/5-НТ

СМ ФК Гт С М Гк ПЯ

Рис. 10. Уровни 5-НТ, основного метаболита (5-ГИУК) и коэффициента катаболизма (5-ГИУК/5-НТ) в мозге самцов мышей после 3-х и 10-ти дней социального стресса.

Примечание: * р<0.05; ** р<0.01 — по сравнению с контролем; # р<0.05; ## p<0.0¡ -сравнение жертв ТЗ и TIO; U-критерий. Здесь и на Рис. 11. СМ - средний мозг, ФК -фронтальная кора, Гт - гипоталамус, С - стриатум, М - миндалина, Гк - гиппокамп, ПЯ -прилежащие ядра.

На стадии выраженной депрессии (жертвы Т20) активность ТПГ2 в гипоталамусе еще более возросла по сравнению с контрольным уровнем и уровнем активности у жертв Т10 (Рис. 11). В гшпокампе, напротив, наблюдалось постепенное снижение активности фермента ТПГ2, достоверно выраженное у жертв Т20, а также фермента МАО А {Рис. 11), что говорит о гипоактивности серотонергической системы в этой структуре мозга как на уровне синтеза 5-НТ, так и его катаболизма. В миндалине пониженная активность ТПГ2 на стадии Т10 повышалась у жертв Т20 и не отличалась от активности у контрольных мышей.

Рис. 11. Активности ферментов ТПГ2 и МАО А в отделах мозга самцов мышей после 10-ти и 20-ти дней социального стресса.

Примечание: * р<0.05; ** р<0.01 - по сравнению с контролем; # р<0.05; ## р<0.01 -сравнение жертв 'ПО и Т20; Ц-критерий. __

АКТИВНОСТЬТПГ

АКТИВНОСТЬ МАО А

Однако в миндалине жертв Т20, по сравнению с контролем и жертвами Т10, более чем в 2 раза было увеличено значение Вгаах 5-НТ)А рецепторов (Рис. 12), что, по-видимому, является компенсаторным ответом на гипофункцию серотонергической системы, наблюдавшуюся на предыдущей стадии. Одновременно с этим, как показывают величины Kd (4.46±0.68 нМ - жертвы Т20, 0.95±0.19 нМ - контроль и 0.97±0.14 нМ -жертвы Т10), связующая способность 5-НТ,д рецепторов в миндалине жертв Т20 была достоверно ниже, чем у контрольных мышей и жертв 'ПО, что может отражать снижение чувствительности 5-НТ1А рецепторов на этой стадии патологии.

О сниженной чувствительности 5-HT1A рецепторов в мозге жертв Т20 свидетельствовали и фармакологические данные, полученные после однократного введения 8-OH-DPAT (0.1 и 0.5 мг/кг). Введение агониста дозо-зависимо изменяло поведение контрольных животных и жертв Т10. В тесте IIKJI установлено достоверное влияние агониста на 8 из 10-ти оцениваемых параметров у контрольных животных и на 6 из 10-ти - у жертв Т10, с максимальным эффектом агониста в дозе 0.5 мг/кг для обеих

групп Однако у жертв Т20, в отличие от контрольных мышей и жертв Т10, агонист в максимальной дозе 0 5 мг/кг не повлиял ни на один из 10 оцениваемых параметров Так же, как и в тесте ПКЛ, в Tecie «перегородка» после введения агониста 8-OH-DPAT изменялось поведение у контрольных мышей и жертв Т10, при этом в большей степени в дозе 0 5 мг/кг, но не у жертв Т20 (Рис. 13)

МИНДАЛИНА

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 В (фмоль^мг белка)

Рис. 12. Графики Скэтчарда для специфического

связывания [3П]8-ОН-1)РАТ с 5-НТи рецепторами в миндалине мышей Примечание по оси абсцисс -специфическое связывание, по оси ординат - отношение

концентрации связанного чиганда к свободному

Аналогично, разный эффект, в зависимости от стадии формируемой патологии поведения, был установлен для другого агониста 5-HTia рецепторов - ипсапирона (3 мг/кг) В тесте ПКЛ ипсапирон снизил основные показатели тревожности - время нахождения и число выходов в открытые рукава у контрольных животных, но не оказывал влияния на поведение жертв Т20

сек 100

8060 40 200

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ

[Г I растворитель 8 он dpat

■

жертвы Т20

201612840-

число ПОДХОДОВ

- растворитель 8 ОН-ОРАТ

■ ш

контроль жертвы Т20

Рис. 13 Влияние однократного введения 8-OH-DPAT (0 5 мг/кг) на параметры поведения контрольных мышей и жертв Т20 в тесте «перегородка»

\ Примечание * р<0 05, ** р<0 01 - по сравнению с растворителем (для обеих экспериментальных групп), р<0 01 - по сравнению с контролем (для групп с | растворителем), Ц-критерий

Поскольку однократное введение агонистов не влияло на поведение жертв Т20 в поведенческих тестах, но изменяло поведение контрольных мышей и, в меньшей степени, жертв НО, можно сделать вывод о снижении чувствительности 5-HTiA рецепторов по мере развития тревожно-депрессивного состояния у животных

Полученные биохимические и фармакологические данные подтверждают гипотезу [Кудрявцева, Бакштановская, 1988, Kudryavtseva et al, 1995] о динамических изменениях в активности серотонергичсской системы мозга в процессе развития тревожной депрессии у самцов мышей установлены изменения чувствительности рецепторного звена вслед за нарушениями метаболических показателей Однако, учитывая процессы, происходящие в гипоталамусе, нельзя говорить однозначно о тотальной i ипоактивности или гиперактивности серотонергической системы Все определяется структурой мозга, вовлеченной в процесс формирования патологии и стадией ее развития. Параметры, отражающие активность системы, не обязательно только градуально повышаются (гипоталамус) или снижаются (гиппокамп), они также, в одной структуре, могут быть повышенными на одной стадии (Т10) и сниженными на другой (Т20), как это показано в миндалине

Таким образом, хронический социальный стресс у мышей, вызванный опытом поражений в межсамцовых конфронтациях, приводит к развитию тревожной депрессии Однако, этот метод не подходит для самок мышей, поскольку они не агрессивны, за исключением беременных и лактирующих особей Учитывая, что у людей «женская» депрессия встречается в 2 раза чаще «мужской» [Weissman, Paykel, 1974, Williams et al, 1995, Komstem et al, 2000b, Piccinelli, Wilkinson, 2000, Kessler et al, 2003], естественным образом возник интерес к возможному созданию модели экспериментальной тревожной депрессии у самок Для этого была проведена предварительная поисковая работа по выбору этиологического фактора [Августинович и др, 2001, Авгусшнович, Коваленко, 2004а], вызывающего патологические изменения в поведении самок мышеи, аналогичные тем, что были получены у самцов Наиболее перспективным оказалось длительное психоэмоциональное воздействие (ПЭВ), подразумевающее перманентное проживание самок в «агрессивной среде», а именно через перфорированную перегородку в клетке с агрессивным самцом, который ежедневно вступал в конфронтации с подсаживаемым к нему другим самцом После такого воздействия у самок мышей изменялось поведение в тесте ПКЛ, что свидетельствовало о развитии состояния тревожности (Таблица 4)

Таблица 4 Параметры поведения самок в тестах после длительного ПЭВ

Поведенческие параметры КОНТРОЛЬ ПЭВ |

ПРИПОДНЯТЫЙ КРЕСТООБРАЗНЫЙ ЛАБИРИНТ |

Число выходов в ОР, % 10 2 ± 2 2 33±16* 1

Время в ОР, % 44+15 1 3 ± 0.7 *

Число выходов в центр, % 47 6 ± 0 8 47 7 ± 0 9

Время в центре, % 14 6 ± 1 6 15 7 ± 2 7

Число входов в ЗР, % 42 2 ± 2 8 49 0 ± 1 9 1

Время в ЗР, % 81 1± 2 7 83 0 ± 3 0

Общее число входов/выходов 16 2 ± 2 0 14 3 ±2 1

Число переходов 2 5 ± 0 6 3 1±08

Число заглядываний 35x11 2 9 ± 0 7

ОТКРЫТОЕ ПОЛЕ

Латентное время, сек 5 2 ± 1 8 18 5 ± 7 3 **

Число квадратов 1227 ±69 52 3 ±10 3 ***

Число стоек 15 6± 1 6 12 1 ±2 7

Длительность стоек, сек 22 0 ± 2 7 12 3 ± 3 2 **

Число грумингов 4 3 ± 0 5 9 0 ± 1 7 *

Длительность грумингов, сек 17 0 ±33 24 1 ± 5 7

ГОРЯЧАЯ ПЛОЩАДКА

Латентное время, сек 8 6 ± 0 6 116 + 09**

ТЕСТ ПОРСОЛТА

Латентное время, сек 115 08 ± 20 01 84 44 ± 6 09

Пассивное плавание, сек 131 42 ± 18 18 181 50±8 14 **

Примечание * р<0 05, ** р<0 01, *** р<0 001 - по сравнению с контролем и-критерий

Кроме этого, снижались исследовательская и двигательная активности в тесте ОП и болевая чувствительность, оцениваемая в тесте «горячая площадка», а также увеличилось время пассивного плавания в тесте Порсолта (Таблица 4), что свидетельствовало о развитии у них депрессивности

На фоне длительного ПЭВ установлено ослабление интереса самок мышей к событиям, происходящим за перегородкой Так в начале ПЭВ самки проявляли интерес к самцу за переюродкой {Рис. 14), однако через месяц (5-ое измерение) этот интерес достоверно снижался по сравнению с исходным уровнем (1-ое измерение) уменьшались число подходов к перегородке и длительность нахождения возле нее Интерес к самой межсамцовой конфронтации, оцениваемый по числу подходов и длительности нахождения самок возле перегородки, также снизился, но позднее, приблизительно через 2 месяца после начала эксперимента

ЧИСЛО ПОДХОДОВ ** **

123456789 НОМЕР ИЗМЕРЕНИЯ

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ (сея)

12 3 4 5 6 7 НОМЕР ИЗМЕРЕНИЯ

Рис. 14. Поведения самок мышей в тесте «перегородка» после длительного ПЭВ

Примечание * р<0 05, ** р<0 01, *** р<0 001 - по сравнению с первым измерением Т-критерий Вилкоксона

Кроме того, после ПЭВ у самок были обнаружены нарушения полового/социального распознавания они не различали интактных самцов и самок, агрессивных самцов и жертв (Рис. 15) В отличие от них у контрольных самок мышей менялось число и/или длительность нахождения возле перегородки, в зависимости от того, кто находился за ней - интактная самка или самец, агрессор или жертва

к самцу к самке к агрессору к жертве

сек 1401057035-

длитвльность нахождения

возле возле возле возле самца самки агрессора жертвы

Рис. 15. Поведение самок мышей линии в тесте на половое/социальное распознавание после длительного ПЭВ

Примечание белые столбцы - контрольные самки, черные стотбцы - самки после ПЭВ ! р<0 05, ** р<0 01 - по сравнению с тем же параметром у контрольных самок, Для контрольных самок # р<0 05, ### р<0 001- по сравнению с реакцией на интактного самца, $$ р<0 01 - по сравнению с реакцией на агрессора, Ц-критерий__

Анализ влагалищных мазков в течение пяти последовательных дней у самок после ПЭВ выявил нарушение полового цикла в сторону удлинения фазы диэструса (4-5 дней) Показано, что частота нарушений

менструального цикла достигает 70% и более у пациенток с различными эмоционально-аффективными расстройствами, в том числе и депрессией, и эти нарушения сопровождаются нарушением полового влечения и фригидностью у женщин [Филатова, Вейн, 2000]

Полученные факты свидетельствуют о том, что используемое в работе длительное ПЭВ вызывает у самок мышеи, как и у самцов в условиях межсамцовых конфронтации, развитие выраженной тревожно-депрессивной патологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное комплексное исследование показало, что у мышей линии С57В[_/61 в условиях хронического действия негативных факторов социальной природы формируется патология, которая обнаруживает сходство с симптоматикой тревожной депрессии у людей У самцов, испытывающих каждодневное поражение в межсамцовых агрессивных взаимодействиях, и у самок, подвергнутых длительному содержанию в «агрессивной среде», развивается выраженная тревожность Тревожность проявляется во многих тестах и даже при отс>тствии видимых угрожающих стимулов (в домашней клетке) Помещение высокотревожных мышей в относительно комфортные условия содержания, где отсутствуют факторы, обусловившие развитие патологии, не снижает высокого уровня тревожности Тревожность предшествует развитию депрессивного состояния у животных, обнаруженного на конечных стадиях формирования, которое сохраняется, по крайней мере, 2 недели после прекращения действия социального стресса Помимо этого, длительный социальный стресс снижает коммуникативность мышей и вызывает избегание социальных контактов У мышей наблюдается общий поведенческий дефицит снижение двигателыюи и исследовательской активности во всех тестах, увеличение неподвижности и пассивных форм защитного поведения, а также позы индифферентности («носом в угол») во время социальных взаимодействий У тревожно-депрессивных особей обнаружено развитие ангедонии, основного признака данной патологии у людей согласно МКБ-10 [1992] Кроме того, показано, что социальный стресс обуславливает снижение болевой чувствительности, как у самцов, так и у самок мышей Установленные ранее [Кудрявцева и др, 1994, Кис1гуа\1зеуа й а1, 1995, Ки<1гуау15еуа, А\'2шппоу1сЬ, 1998] сниженные уровни тестостерона, повышенное содержание кортикостерона, иммунная недостаточность, дистрофические изменения в слизистой желудка и потеря веса у самцов мышей, испытавших негативное влияние длительного социального стресса, сходны с вегетативными нарушениями, наблюдаемые у больных людей

Фармакологические результаты, представленные в работе, доказывают наличие тревожно-депрессивного состояния у животных Антидепрессанты, широко используемые в клинической практике, флуоксетин и тианептин, при хроническом введении оказывают протекторное (тианептин), либо «лечебное» (флуоксетин) влияние на состояние животных Анксиолитические вещейва, к чисту которых относятся агонисты 5-НТ1Л рецепторов, эффективны при превентивном введении тревожно-депрессивным животным В связи с этим использование модели тревожной депрессии позволяет расширить поиски возможных путей скрининга психотропных препаратов, с учетом известных механизмов действия применяемых веществ и стадии развития патологического состояния

Исследования показателей серотонергической активности в мозге (5-НТ, 5-ГИУК, активности ТПГ2 и МАО А, 5-НТ1д рецепторы) на разных стадиях развития экспериментальной депрессии свидетельствуют о динамических изменениях На начальных этапах (ТЗ) формирования тревожной депрессии наблюдаются сдвиги в уровнях 5-НТ и 5-ГИУК в телах серотониновых нейронов (средний мозг) и в областях синаптических окончаний (гипоталамус, миндалина) В целом, можно говорить об активации серотонергической системы на этой стадии На стадии формирования (Т10) активность системы остается повышенной в гипоталамусе, но сниженной в других структурах мозга, что может объясняться изменениями в активности ферментов ТПГ2 и МАО А На более поздних этапах реашруют рецепторы, например, 5-HTiA, в ответ на сдвиги метаболических показателей, обнаруженные на предыдущих стадиях Таким образом, характер динамических изменений в активности серотонергической системы обусловлен длительностью действия социального стресса и различается в структурах мозга Понимание динамического характера изменения нейрохимической активности мозга предполагает и разный характер лечения развивающейся патологии в зависимости от стадии болезни

Таким образом, тревожно-депрессивные состояния, формируемые у самцов и самок под влиянием длительных психоэмоциональных воздействий социальной природы удовлетворяют основным критериям [McKinney, Bunney, 1969] сходства с аналогичной патологией у людей этиологии, чувствительности к анксиолитикам и антидепрессантам, симптоматики, а также изменений серотонергической активности мозга

ВЫВОДЫ

формированию депрессии Тревожно-депрессивное состояние у мышей носит устойчивый характер и сопровождается изменениями в социальном и индивидуальном поведении, снижением исстедовательской и двигательной активности, коммуникативности, болевой чувствительности и проявтением ангедонии

2) При формировании тревожно-депрессивного состояния у мышей происходят динамические изменения активности серотонергической системы в мозге на уровне синтеза, катаболизма и рецепции 5-НТ Начальная стадия сопровождается увеличением активности медиаторной системы в среднем мозге, гипоталамусе и миндалине На стадии формирования патологии происходит преимущественно снижение активности серотонергической системы На стадии выраженной тревожной депрессии наблюдается гипофункция серотонергической системы, в первую очередь, в гиппокампе и миндалине

3) В процессе развития тревожно-депрессивного состояния у мышей происходит снижение фармакологической чувствительности 5-НТ1Д рецепторов

4) Хроническое превентивное введение анксиолитиков ипсапирона и буспирона на фоне социального стресса снижает тревожность у мышеи

5) Атипичный антидепрессант тианептин снижает депрессивность при превентивном способе введения, а флуоксетин из группы СИОЗС оказывает выраженный антидепрессивный эффект при «лечебном» введении тревожно-депрессивным животным

6) У самок мышей линии C57BL/6J в условиях длительного психоэмоционального воздействия формируется патологическое состояние, которое характеризуется выраженной тревожностью, снижением исследовательской и двигательной активности, коммуникативности и болевой чувствительности, нарушениями эстрального цикла, полового/социального распознавания, развитием депрессивности

7) Тревожно-депрессивное состояние, формирующееся у самцов мышей линии C57BL/6J в условиях хронического социального стресса, является аналогом тревожной депрессии у людей и может служить адекватной моделью, удовлетворяющей всем критериям сходства этиологии, чувствительности к анксиолитикам и антидепрессантам, симптоматики, а также изменений серотонергической активности мозга

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Kudryavtseva NN , Bakshtanovskaya IV , Avgustmovich D.F., Koryakma LA, Serova LI, Wishnivetskaya GB, Kaledin VI, Popov a NA, Ilnitskaya S I, Kolesnikova L A, Amstislavskaya T G , Gorbach О V ,

Lipina T V, Shigantsov S N, Madorskaya IA, Denisova T P Social defeats, depression and anxiety an experimental model Monograph Novosibirsk Institute of Cytology and Genetics, 1995 - 48 P

2 Кудрявцева H H , Липина T В , Вишнивецкая Г Б , Августинович Д.Ф. Участие Cia и С2 рецепторов серотонина в формировании различного уровня тревожности у самцов мышей под влиянием опыта социальных побед и поражений // Журн высш нерв деят - 1996 - Т 46, № 2 - С 370-377

3 Кудрявцева НН, Амстиславская ТГ, Августинович Д.Ф., Бакштановская И В , Липина Т В , Горбач О В , Корякина Л А Влияние повторного опыта побед и поражений в социальных конфликтах на состояние серотонергической системы головно1 о мозга самцов мышей // Журн высш нерв деят - 1996 - Т 46, № 6 - С 1088-1096

4 Кудрявцева НН, Бакштановская ИВ, Августинович Д.Ф Влияние повторного опыта агрессии в ежедневных конфронтациях на индивидуальное и социальное поведение самцов мышей // Журн высш нерв деят - 1997 - Т 47, № 1 - С 86-97

5 Avgustinovich D.F., Gorbach О V, Kudryavtseva N N Comparative analysis of anxiety-like behavior m partition and plus-maze tests after agonistic interactions in mice // Physiol Behav - 1997 -V 61, №1 -P 37-43

6 Кудрявцева H H , Амстиславская T Г, Липина T В , Августинович Д Ф. Изменение активности триптофангидроксилазы мозга в процессе формирования агрессивного типа поведения у самцов мышей // Докл АН - 1997 -Т 357, №3 -С 424-426

7 Августинович Д.Ф., Липина Т В , Алексеенко О В , Амстиславская Т Г , Кудрявцева Н Н Особенности функциональной активности серотонергической системы мозга в проявлении естественной и патологической тревожности у мышей влияние генотипа // Журн высш нерв деят - 1998 -Т 48,№2 -С 331-341

8 Kudryavtseva NN, Avgustinovich D.F Behavioural and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC) // Aggress Behav - 1998 -V24 -P 271-286

9 Августинович Д Ф., Липина T В , Молодцова Г Ф , Алексеенко О В , Корякина Л А , Амстиславская Т Г, Кудрявцева Н Н Изменение активности триптофангидроксилазы и моноаминоксидазы А в процессе развития экспериментальной депрессии, индуцированной социальными конфронтациями И Докл АН - 1998 -Т 363, № 3 - С 405-408

10 Августинович Д.Ф., Липина ТВ, Бондарь НП, Кудрявцева НН Особенности проявления наследственно-обусловленной тревожности у самцов мышей линий C57BL/6J и CBA/Lac // Журн высш нерв деят -1999 - Т 49, № 6 - С 1008-1017

11 Avgustinoviclt D.F., Lipina TV, Alekseyenko О V, Kudryavtseva NN Changes in brain serotonergic activity m anxious losers // Biog Amine -1999 -V 15, №4 -P 395-404

12 Августинович Д.Ф, Корякина JIА Выявление параметров тревожности у мышей линии C57BL/6J, CBA/Lac и BALB/c под влиянием агониста серотониновых рецепторов С]А // Журн высш пере деят - 2000 - Т 50, № 1 -С 95-102

13 Avgustmovtch D.F, Lipina TV, Bondar NP, Alekseyenko OV, Kudryavtseva N N Features of genetically defined anxiety m mice // Behav Genet -2000 -V 30, №2 -P 101-109

14 Августинович Д.Ф, Липина ТВ, Кудрявцева НН Особенности реакции серотонергической системы мозга на социальный стресс разной дтнтельности у самцов мышей линий C57BL/6J и CBA/Lac // Росс физиол журн им ИМ Сеченова -2001 -Т 87, №4 - С 532-542

15 Avgustinoviclt D.F., Alekseyenko OV, Tcnditnik MV Fightmg among C57BL/6J mice and its implications for [3H]8-hydroxy-N,N-dipropyl-2-ammotetralin binding in various brain regions // Neurosci Lett - 2001 - V 305, № 3 -P 189-192

16 Бородин Ю И , Августинович Д Ф., Тендитних М В , Рачковская Л Н , Шурлыгина А В , Труфакин В А Влияние энтеросорбента ноолита на поведение и серотониновые (1А) рецепторы мозга у мышей // Бюлл эксп биол мед -2001 -Т 131,№5 -С 583-586

17 Августинович Д Ф., Людвина НА, Долгов ВВ, Алексеенко О В Влияние длитетьного рестрикционного стресса на поведение самок мышей инбредных тиний C57BL/6J и CBA/Lac Дисперсионный и кластерный анализы II Росс физиол журн им ИМ Сеченова -2001 -Т 87, №9 - С 1268-1282

18 Августинович Д.Ф, Апексеенко О В Эффект агониста 1А-серотопиновых рецепторов ипсапирона на поведение мышей, испытавших поражения в межеамцовых конфронтациях // Бюлл жеп биол чед -2001 -Т 132,№11 -С 592-595

19 Avgustmovtch D.F, Alekseyenko О V, Koryakina L A Effects of chronic treatment with ipsapirone and buspirone on the C57BL/6J strain mice under social stress // Life Sci - 2003 - V 72, № 13 - P 1437-1444

20 Августинович Д.Ф , Коваленко И Л , Сорокина И В , Толстикова Т Г Изменение биохимических показателей крови мышей в процессе развития экспериментальной депрессии // Бюлл эксп биол мед - 2003 -Т 135,№4 -С 406-409

21 Августинович ДФ. Тревожность самок, вызванная длительным психоэмоциональным воздействием // Росс физиол журн им ИМ Сеченова - 2003 - Т 89, № 7 - С 858-867 Переведена в Neurosci Behav Physiol -2005 -V 35, №2-Р 193-199

22 Августинович Д.Ф., Коваленко И Л, Сорокина И В , Толстикова Т Г, Толстиков А Г Этологическое исследование эффектов флуоглизина в условиях хронического социального стресса у мышей И Бюлл эксп биол мед -2004 -Т 137,№1 -С 99-103

23 Августинович Д.Ф, Коваленко ИЛ Длитетьное индивидуальное содержание сачок мышей C57BL/6J вызывает тревожность // Росс физиол жури им ИМ Сеченова -2004 -Т90,№3 -С 351-360

24 Кудрявцева Н Н , Фитипенко М Л , Бакштановская ИВ , Августинович Д.Ф., Алексеенко ОВ, Бейлина А Г Изменение экспрессии моноаминергических генов под влиянием повторного опыта агонистических взаимодействии от поведения к гену // Генетика -2004 - Т 40, № 6 - С 732-748

25 Августинович Д.Ф., Алексеенко ОВ, Бакштановская ИВ, Корякина Л А , Липина Т В , Тендитник М В , Бондарь Н П , Коваленко И Л , Кудрявцева Н Н Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии экспериментальное исследование (обзор) // Усп физиол наук -2004 -Т 35, №4 - С 19-40

26 Августинович Д.Ф, Коваленко ИЛ, Кудрявцева НН Модель тревожной депрессии персистентность патологии поведения // Росс физиол журн им ИМ Сеченова - 2004 - Т 90, № 10 - С 1235-1245 Переведена в Neurosa Behav Physiol -2005 -V 35, №9 -Р 917-924

21 Августинович Д.Ф., Коваленко ИЛ Формирование патологии поведения у самок мышей линии C57BL/6J под влиянием длительного психоэмоционального воздействия // Росс физиол журнал им ИМ Сеченова - 2004 -Т 90, № 11 - С 1324-1336 Переведена в Neurosa Behav Physiol - 2005 - V 35, № 9 - Р 959-967

28 Августинович Д.Ф , Коваленко И Л , Бондарь Н П Выбор «контроля» в экспериментальных исследованиях социальных взаимодействий у мышей И Росс физиол журн им ИМ Сеченова - 2005 -Т 91, № 12 -С 1454-1468

29 Кудрявцева НН, Августинович Д.Ф., Коваленко ИЛ, Бондарь НП Развитие ангедонии под влиянием негативного опыта социальных взаимодействий у самцов мышей // Росс физиол журн им И М Сеченова -2006 -Т 92, №3 -С 351-361

30 Августинович Д.Ф., Коваленко ИЛ, Корякина Л А Влияние однократного жесткого стресса на поведение самцов и самок мышей линий CBA/Lac и C57BL/6J // Росс физиол журн им ИМ Сеченова -

2006 - Т 92, № 5 - С 567-577 Переведена в Neurosa Behav Physiol -

2007 -V 37, №7 -Р 731-737

31 Kalueff A V , Avgustinovich D.F., Kudryavtseva N N , Murphy D L BDNF in anxiety and depression // Science - 2006 - V 312, № 5780 - P 15981599

32 Кудрявцева H H, Августинович Д.Ф Мочекулярные механизмы социального поведения комментарии к статье Berton et al, 2006 // Нейронауки. -2006 -№4, №6 -Р 33-35

33 Kudryavtseva NN , Avgustinovich D.F., Bakshtanovskaya IV , Koryakma L A , Alekseyenko О V, Lipina T V, Bondar N P Experimental studies of hereditary predisposition to the development of depression // A Kalueff Animal Models of Biological Psychiatry Nova Science Publishers, Inc , 2006 -Chapter5 -P 75-95

34 Кудрявцева H H, Августинович Д Ф., Бондарь H П , Тендитник М В , Коваленко И JI, Корякина Л А Экспериментальный подход к скрининг}' психотропных препаратов в условиях, приближенных к клиническим // Нейронауки - 2007 -№1(9) - С 5-18

35 Коваленко ИЛ, Августинович Д.Ф, Тотстикова ТГ Эффекты однократного и хронического введения флуоксетина у тревожно-депрессивных самцов и самок мышей // Росс физиол журн им И М Сеченова -2007 -Т 93, №12 - С 1401-1412

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-НТ - серотонин

5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ЗР - закрытые рукава

МАО А - моноамииоксидаза А

ОП - открытое поле

ОР - открытые рукава

ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт

ПП - принудительное плавание, тестПорсолта

ПЭВ - психоэмоциональное воздействие

ТПГ2 - триптофангидроксилаза

BALB - мыши линии BALB/c

С57 - мыиш линии C57BL/6J

СБА - мыши линии CBA/Lac

Подписано к печати 31 03 2008

Формат бумаги 60x90 1/16 Печ л 2,2 Уч изд л 1 6

Тираж 120 экз Заказ 30

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр ак Лаврентьева, 10

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Августинович, Дамира Фуатовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «Современные данные тревожно-депрессивных патологий у людей и животных»

1.1. Депрессивные расстройства у людей и экспериментальные модели депрессивной патологии.

1.1.1. Клинические данные по депрессии.

1.1.2. Моделирование депрессивной патологии.

1.1.2.1. Модели депрессии на самцах.

1.1.2.2. «Женская» депрессия и модели депрессии на самках.

1.2. Тревожные расстройства у людей и модели тревожности.

1.2.1. Связь депрессии и тревожности.

1.2.2. Патологические формы тревожности.

1.2.3. Моделирование патологической тревожности.

1.2.4. Понятия базовой {trait) и ситуативной {state) тревожности.

1.3. Вклад генетических факторов в проявление тревожности и депрессии.

1.4. Эндокринные и нейрохимические изменения в мозге при тревожности и депрессии.

1.4.1. Эндокринные нарушения при тревожности и депрессии.

1.4.2. Нейротрофические нарушения в мозге при тревожности и депрессии.

1.4.3. Нейрохимические изменения в мозге при тревожности и депрессии.

1.4.4. Серотонергическая система при тревожности и депрессии.

1.4.4.1. Структура серотонинового синапса.

1.4.4.2. Серотонергическая система мозга при депрессии.

1.4.4.3. Серотонергическая система мозга и тревожность.

1.5. Основные фармакологические подходы к лечению депрессии и тревожности.

1.5.1. Фармакология депрессии.

1.5.2. Сложности, возникающие при сопоставлении эффектов антидепрессантов у депрессивных людей и животных в депрессивно-подобном состоянии.

1.5.3. Фармакология тревожности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Моделирование патологии поведения у самцов и самок мышей линии C57BL/6J.

2.3. Исследование паттернов социального поведения.

2.4. Поведенческие тесты.

2.5. Дизайны поведенческих экспериментов.

2.6. Эксперименты, выявляющие ангедонию у животных с применением сыра и 1% сахарозы в качестве гедонических стимулов.

2.7. Фармакологические препараты и дизайн фармакологических исследований.

2.8. Биохимические методы исследования.

2.8.1. Определение содержания 5-НТ и его метаболита 5-ГИУК в структурах головного мозга.

2.8.2. Определение активности ТПГ2 в структурах мозга.

2.8.3. Определение активности МАО А в структурах мозга.

2.8.4. Определение кинетических констант (Bmax, Kj) 5-НТ1Л рецепторов методом радиолигандного связывания.

2.9. Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты этологических исследований.

3.1.1. Изучение влияния длительности опыта поражения в межсамцовых конфронтациях на структуру индивидуального и социального поведения у самцов мышей.

3.1.2. Исследование наследственно-обусловленной ситуативной и базовой тревожности у мышей.

3.1.3. Исследование влияния межсамцовых конфронтаций на поведение самцов мышей C57BL/6J.

3.1.4. Исследование состояния ангедонии у самцов мышей линии C57BL/6J в условиях длительных межсамцовых конфронтаций.

3.1.5. Исследование поведения жертв после прекращения конфронтационных взаимодействий и помещения их в комфортные условия проживания с самками.

3.1.6. Исследование длительного психоэмоционального воздействия на самок мышей C57BL/6J.

3.1.7. Исследование половых различий в поведении мышей C57BL/6J после длительного психоэмоционального воздействия.

3.2. Результаты фармакологических исследований.

3.2.1. Определение эффектов однократного и хронического введения анксиолигиков на поведение тревожно-депрессивных мышей.

3.2.1.1. Исследование эффектов бензодиазепинового анксиолитика диазепама.

3.2.1.2. Исследование эффектов агонистов 5-НТ1А рецепторов.

3.2.2. Определение эффектов антидепрессантов на поведение мышей при однократном и хроническом превентивном и «лечебном» способах введения.

3.2.2.1. Исследование эффектов тианептина.

3.2.2.2. Исследование эффектов флуоксетина.

3.3. Результаты нейрохимических исследований.

3.3.1. Исследование изменения уровней 5-НТ и его метаболизма в мозге самцов мышей C57BL/6J с разным опытом социальных поражений в межсамцовых конфронтациях.

3.3.2. Определение 5-НТ1А-рецепторного связывания в мозге жертв после 10 и 20 межсамцовых конфронтации.

3.3.3. Определение активности ферментов ТПГ'2 и МАО А в мозге жертв после 10 и

20 межсамцовых конфронтаций.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга"

Актуальность проблемы. Депрессия является одним из самых распространенных психических заболеваний в развитых странах. Согласно статистике ВОЗ и Национального институт психического здоровья США 4-5% населения земли страдают этой патологией, при этом риск развития большого депрессивного эпизода в течение жизни составляет 15-20%. Прогнозируют, что в 2020 г. она будет на втором месте в списке причин нетрудоспособности у людей [Murray, Lopez, 1996; обзор Cryan, Mombereau, 2004]. У женщин униполярная депрессия встречается чаще, чем мужчины: хотя бы раз в жизни депрессивный эпизод переносят 7-12% мужчин и 25% женщин, причем более чем у 75% заболевших наблюдаются рецидивы [Williams et al., 1995; Kornstein et al., 2000b; Piccinelli, Wilkinson, 2000; Kessler et al., 2003; Gold, 2005]. Нередко возникновение депрессии связывают с жизненным дискомфортом, вызываемым общими для всех причинами, такими, например, как проблемы со здоровьем, экологические потрясения, профессиональные и семейные конфликты, отсутствие социальной поддержки и т.д. [Brown, 1996; Kessler, 1997; Piccinelli, Wilkinson, 2000; Bjorkqvist, 2001].

Депрессия может сопровождаться многими невротическими и психотическими симптомами. Наиболее тяжелой формой заболевания считают депрессию, сочетающуюся с признаками тревожности (тревожная депрессия, смешанное тревожно-депрессивное расстройство), поскольку она труднее всего поддается лечению, дольше длится, имеет большой процент рецидивов после лечения и серьезные последствия (суициды) [Fudd, Burrows, 1992; Lewinsohn et al., 1995; Lydiard, Brawman-Mintzer, 1998; Mineka et al., 1998]. Как правило, тревожность предшествует возникновению депрессии и, более того, повышает риск развития депрессивного эпизода, в некоторых случаях в 4,5-9 раз [Bittner et al., 2004]. Ситуация, когда большая депрессия сопровождается тревожными расстройствами, чаще наблюдается у женщин [Breslau et al., 1995]. Поэтому большая армия клиницистов и экспериментаторов занимается исследованием причин возникновения депрессии и лежащих в её основе нейрохимических и нейроэндокринных изменений в мозге, а также поиском новых антидепрессантов и анксиолитических препаратов, которые, как показывает практика, не всегда эффективны.

В конце 80-х годов, когда начиналась эта работа, было известно около 20 экспериментальных моделей депрессии [обзор Willner, 1984], применяемых, в основном, для исследования эффектов антидепрессантов. Среди них наиболее значимыми признавали три модели [Katz, 1982; Weiss et al., 1982; Willner et al., 1987], в которых в качестве психопатогенных факторов использовали стрессирующие воздействия, такие как неизбегаемый электроток в непредсказуемом режиме, чередование жестких или мягких стрессоров, в основном физической природы, часто оказывавших болевое действие на животных. При моделировании аффективных расстройств исследователи также обращали внимание на последствия социальных взаимодействий животных [Miczek, 1979; Пошивалов, 1986; Kudryavtseva et al., 1991; Blanchard et al., 1993a; Koolhaas et al., 1997]. Было показано, что однократный [Koolhaas et al., 1997] или повторный [Kudryavtseva et al., 1991] опыт социальных поражений в агонистических взаимодействиях при определенных условиях приводит к появлению признаков депрессивно-подобного состояния у самцов мышей. Однако в этих экспериментальных работах не ставились задачи исследования возможной взаимосвязи и взаимовлияния тревожности и депрессии, о существовании которых было хорошо известно из клинических данных. Поэтому разработка модели смешанного тревожно-депрсссивного состояния, которая позволяла бы исследовать механизмы его развития не только у самцов, но и у самок, является актуальной задачей. Надо отметить, что в настоящее время не существует модели депрессии на самках, вызванной социальным стрессом [David et al., 2001; обзор Palanza, 2001; Palanza et al., 2001], формирование которой имеет, несомненно, свою специфику.

Центральная роль серотонергической системы мозга при депрессивных расстройствах подтверждена большим числом клинических и экспериментальных данных. Однако, несмотря на это, до сих пор не идентифицированы основные нарушения ее функционирования при депрессии [обзоры Brown et al., 1994; Staley et al., 1998; Ressler, Nemeroff, 2000; Nestler et al., 2002; Elhwuegi, 2004], a существующие данные не позволяют однозначно говорить о механизмах серотонергической регуляции этой психопатологии [Kaplan, Mann, 1982; Healy, Leonard, 1987; Janowsky et al., 1987; Coppen, Doogan, 1988; Delgado et al., 1990; Owens, Nemeroff, 1994; Burrows, Norman, 1996; Smith et al., 1997]. Первоначально была выдвинута гипотеза о гипофункции серотонергической системы мозга [Schildkraut, 1965; Lapin, Oxenkrug, 1969], однако, в последующем предполагалось и повышение её активности при депрессии [обзор Brown et al., 1994]. Полагали, что при депрессии существует дефицит серотонина (5-НТ) в мозге [обзор, Попова и др., 1978; Coppen, Doogan, 1988; обзоры Brown et al., 1994; Van Praag, 2005], при этом находили нормальный и даже повышенный уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) [Janowsky et al., 1987] в спинномозговой жидкости депрессивных больных. В целом, работы по изучению роли 5-НТ при депрессии не давали ясной картины патологического процесса [Brown et al., 1994; Deakin, 1996; McEwen, 2000ab]. Противоречивость литературных данных может быть объяснена тем, что, как правило, исследователи рассматривают депрессию как конечный результат, не принимая во внимание, что это процесс, развивающийся во времени, при котором активность серотонергической системы мозга может изменяться по мере усугубления патологии. И значит, необходимы подробные исследования динамических изменений серотонергической активности мозга (синтеза, катаболизма, рецепции) в зависимости от глубины развития психопатологии, что, несомненно, является актуальной задачей.

Цель и задачи исследования. Целью работы было - изучить динамику формирования и серотонергические механизмы тревожно-депрессивного состояния, вызванного у мышей линии C57BL/6J хроническим социальным стрессом.

Были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Оценить особенности развития тревожности у самцов мышей линии C57BL/6J под влиянием хронического социального стресса и исследовать индивидуальное и социальное поведение животных в зависимости от длительности его действия.

2. Изучить показатели развития патологии поведения у мышей, свидетельствующие о глубине тревожно-депрессивного состояния (ангедония, аналгезия, персистентность).

3. Определить содержание 5-НТ и его основного метаболита 5-ГИУК, активность ключевого фермента синтеза 5-НТ триптофангидроксилазы (ТПГг), а также фермента деградации моноаминоксидазы А (МАО А), число и аффинность серотопиновых 5-FITiA рецепторов в структурах мозга на разных стадиях формирования тревожно-депрессивного состояния у мышей.

4. Исследовать эффекты однократного и хронического введения агонистов серотониновых 5-НТ]А рецепторов 8-OH-DPAT, ипсапирона и буспирона, обладающих анксиолитическим действием, на поведение мышей, находящихся на разных стадиях развития тревожно-депрессивного состояния.

5. Исследовать эффекты хронического введения антидспрессантов флуоксетина и тианептина на поведение мышей при формировании тревожно-депрессивного состояния.

6. Изучить влияние длительного психоэмоционального воздействия на поведение самок мышей линии C57BL/6J.

Научная новизна исследования. Впервые представлены доказательства развития тревожно-депрессивного состояния у самцов мышей в условиях хронического социального стресса, удовлетворяющего всем критериям сходства с аналогичной патологией у людей: сходство симптоматики, чувствительности к антидепрессантам и анксиолитикам, изменений серотонсргической активности мозга. Прежде всего, показано, что в этих экспериментальных условиях у животных формируется выраженная тревожность, развивается ангедония, снижается болевая чувствительность, что свидетельствует о глубине развития t патологии поведения. Изменения в социальном и индивидуальном поведении животных имеют динамический характер и усугубляются на фоне неизбегаемого социального стресса.

Впервые показано, что в процессе формирования тревожно-депрессивного состояния у мышей происходит изменение чувствительности 5-HTiA рецепторов вслед за изменением активности серотонергической системы мозга на уровне синтеза и катаболизма 5-НТ (содержание 5-НТ, 5-ГИУК, активность ферментов ТПГ2 и МАО А) по мере углубления патологии поведения у мышей. Выраженность и направленность сдвигов в активности серотонергической системы зависят от структуры мозга и глубины патологического процесса.

Впервые выявлена различная эффективность анксиолитиков (8-OH-DPAT, буспирона и ипсапирона) при хроническом введении мышам на фоне действующего стресса, а также антидспрессантов тианегггина при превентивном, а флуоксегина при «лечебном» способах введения.

Впервые найдены экспериментальные условия, приводящие к формированию у самок мышей линии C57BL/6J тревожно-депрессивного состояния, позволяющие исследовать механизмы его формирования и оценивать эффекты психотропных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Экспериментальный подход, позволяющий моделировать состояние тревожной депрессии у самцов и самок мышей линии C57BL/6J, может быть полезен для изучения ее механизмов на разных стадиях развития - от нормы до глубокой патологии. Знание динамических изменений активности медиаторной системы мозга в процессе развития тревожной депрессии позволит предлагать адекватные методы фармакологической коррекции в зависимости от стадии болезни, исследовать механизмы действия и эффективность фармакологических препаратов с потенциальными антидепрсссивными и анксиолигическими свойствами в условиях, приближенных к клиническим, и разрабатывать адекватную стратегию фармакологической коррекции состояния на конкретной стадии заболевания.

Положения, выносимые на защиту.

1. У самцов мышей линии C57BL/6J в условиях хронического неизбегаемого стресса, вызванного социальными поражениями в ежедневных межеамцовых конфронгациях, развивается тревожно-депрессивное состояние, сходное по симптоматике, этиологии, чувствительности к антидепрессантам и анксиолитикам и нейрохимическим изменениям в мозге с аналогичной патологией у людей.

2. В процессе развития тревожной депрессии, параллельно с изменениями индивидуального и социального поведения, у мышей наблюдаются динамические изменения синтеза, катаболизма и рецепции 5-НТ в мозге. Направленность и выраженность возникающих изменений зависят от глубины патологического процесса и структуры мозга, вовлеченной в него.

3. У самок мышей линии C57BL/6J под влиянием длительного психоэмоционального воздействия, обусловленного содержанием в «агрессивной среде», происходят изменения в поведении, свидетельствующие о развитии тревожно-депрессивного состояния.

Апробация работы. Основные материалы работы были представлены и обсуждались на 2-ом, 3-ом и 4-ом Съездах физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995 г., 1997 г. и 2002 г., соответственно), на Физиологическом Обществе в проблемном докладе «Этологические и серотонергические показатели тревожности» (Институт физиологии СО АМН, Новосибирск, 1996), на Международном Форуме «The Behavioural Pharmacology of Anxiety and Depression» (Bath, UK, 1997), на XIII Международной конференции Общества по исследованию агрессии (Mahwah, New Jersey, USA, 1998), на Международном Симпозиуме «Genetic and developmental psychoneuroendocrinology» (Новосибирск, 1999), на VIII Всероссийской конференции памяти Х.С. Коштоянца «Физиология нейротрансмигтеров» (Москва, 2000), на Международной междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2001), на I Международном Симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Феодосия, Крым, Украина, 2002), на IV Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2003), на Международном междисциплинарном семинаре «Прогресс в биотехнологии и нейробиологии -интегративная медицина» (Хургада, Египет, Африка, 2004), па 8-ом Европейском Конгрессе по Нейропсихофармакологии (8th ECNP) (Москва, 2005).

Публикации. Всего автором опубликовано 135 рабог, по теме диссертации - 68, из них статей - 35, в гюм числе в зарубежной печати - 8.

Работа проводилась при поддержке фондов РФФИ (гранты №№ 98-04-49794; 0004-49541; 02-04-48038), ИНТАС-РФФИ (грант № 97-798), Приоритетные направления генетики (грант № 2.071), Университеты России (грант № 3H-377-94), Интеграционной программы СО РАН (грант № 146).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 281 страницах машинописного текста, содержит 61 рисунка и 39 таблиц. Список литературы включает 760 источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Августинович, Дамира Фуатовна

выводы

1) У самцов мышей линии C57BL/6J, обладающих повышенным уровнем базовой тревожности, в условиях хронического социального стресса развивается выраженная тревожность, которая предшествует формированию депрессии. Тревожно-депрессивное состояние у мышей носит устойчивый характер и сопровождается изменениями в социальном и индивидуальном поведении, снижением исследовательской и двигательной активности, коммуникативности, болевой чувствительности и проявлением ангедонии.

2) При формировании тревожно-депрессивного состояния у мышей происходят динамические изменения активности серотонергической системы в мозге на уровне синтеза, катаболизма и рецепции 5-НТ. Начальная стадия сопровождается увеличением активности медиаторной системы в среднем мозге, гипоталамусе и миндалине. На стадии формирования патологии происходит преимущественно снижение активности серотонергической системы. На стадии выраженной тревожной депрессии наблюдается гипофункция серотонергической системы, в первую очередь, в гиппокампе и миндалине.

3) В процессе развития тревожно-депрессивного состояния у мышей происходит снижение фармакологической чувствительности 5-НТ рецепторов.

4) Хроническое превентивное введение анксиолитиков ипсапирона и буспирона на фоне социального стресса снижает тревожность у мышей.

5) Атипичный антидепрессапт тианептин снижает депрессивность при превентивном способе введения, а флуоксетин из группы СИОЗС оказывает выраженный антидепрессивный эффект при «лечебном» введении тревожно-депрессивным животным.

7) Тревожпо-депрсссивное состояние, формирующееся у самцов мышей линии C57BL/6J в условиях хронического социального стресса, является аналогом тревожной депрессии у людей и может служить адекватной моделью, удовлетворяющей всем критериям сходства: этиологии, чувствительности к анксиолитикам и антидепрессантам, симптоматики, а также изменений серотонергической активности мозга.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Августинович, Дамира Фуатовна, Новосибирск

1. Августинович Д-Ф. Тревожность самок, вызванная длительным психоэмоциональным воздействием // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. - Т. 896 № 7. - С. 858-867.

2. Августинович Д.Ф., Алексееико О.В., Бакиипановская И.В., Корякина Л.А.,

3. Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В., Попова Н.К. Поведение мышей шести генотипов в двух тестах на тревожность // Журн. высш. нерв. деят. — 1998. Т. 48, №6.-С. 1080-1089.

4. Августинович Д. Ф., Коваленко И.Л. Длительное индивидуальное содержание самок мышей C57BL/6J вызывает тревожность // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-2004а.-Т. 90, №3.-С. 351-360.

5. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л. Формирование патологии поведения у самок мышей линии C57BL/6J под влиянием длительного психоэмоционального воздействия // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -20046.-Т. 90, № 11.-С. 1324-1336.

6. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Корякина Л.А. Влияние однократного жесткого стресса на поведение самцов и самок мышей линий CBA/Lac и C57BL/6J // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2006. - Т. 92, № 5. - С. 567-577.

7. Августинович Д.Ф., Корякина Л.А. Выявление параметров тревожности у мышей линий C57BL/6J, CBA/Lac и BALB/c под влиянием агониста серотониновых рецепторов С1л // Журп. высш. нерв. деят. 2000. - Т. 50, № 1. -С. 95-102.

8. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Алексеенко О.В., Амстиславская Т.Г.,,

9. Кудрявцева Н.Н. Особенности функциональной активности серотонинергической системы мозга в проявлении естественной и патологической тревожности у мышей: влияние генотипа // Журн. высш. нерв, деят, 1998.-Т. 48, №2.-С. 331-341.

10. Алексеенко О.В., Августинович Д.Ф., Липина Т.В. Участие Di и D2 дофаминовых рецепторов мозга в процессе развития депрессии, индуцированной социальными конфронтациями у мышей // Журн. высш. нерв, деят. 1998. - Т. 48, № 6. - С. 1090-1098.

11. ХА.Алыгерина ЕЛ., Павина Т.А. Изменения иммунологической реактивности у мышей линии C57BL/6 в условиях зоосоциального конфликта // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1996. - Т. 122, № 11. - С. 541-543.

12. Бакштановская И.В. Поведенческие и нейрохимические особенности субмиссивности у мышей: Автореф. дис. канд. биол. наук // Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, 1989.- 16 С.

13. Воронин Д.А. Структурные изменения в печени и начальных звеньях ее лимфатического региона при хроническом эмоциональном стрессе // Бюлл. СО РАМН. 2001. - Т. 4. - С. 60-62.

14. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине // М.: Медицина, 1981. -336 С.

15. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант стресс-реактивности при неконтролируемой ситуации // Санкт-Петербург: СПбЦНТИ, 1997. 176 С.

16. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств // Психиатр, психофармакотер. 2003. - Т. 5, № 5. http://www.consilium-medicum.com/media/psy cho/0305/187.shtml

17. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств // Психиатр, психофармакотер. — 2005. Т. 7, № 1. http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0501/24.shtml

18. Илъннцкая С.И., Попова Н.А., Каледин В.И., Кудрявцева Н.И. Влияние хронического опыта агрессивных социальных взаимодействий па функциональную активность клеточной системы иммунитета мышей // Бюлл. СО РАМН. 1996. - Т. 4. - С. 96-100.

19. Ильюченок Р.Ю., Дубровина Н.И., Подгорная Е.К Механизмы эмоциогенной регуляции памяти // Вестн. РАМЫ. 1998. - Т. 9. - С. 24-29.

20. Каледин В.И., Кудрявг^ева Н.Н. Социальный конфликт и рост опухоли // Докл.

21. АН. 1992. - Т. 234, № 5. - С. 1117-1120.

22. Каледин В.И., Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Состояние тревоги как возможная причина нарушения соотношения полов в потомстве ("феномена военных лет")//Докл. АН. 1993.-Т. 329, №1.- С. 100-102.

23. Каменская М.А. Синаптическая передача. Медиаторы // И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. Нейрохимия. М.: Инст. Биомедицинской Химии РАМН, 1996. С. 207-245.

24. Козловский В.Л. От патогенеза тревоги к применению анксиолитиков // Психиатр, психофармакотер. 2002. - Т. 4, № 2. http://www.consiliummedicum.eom/media/psycho/0202/51 .shtml

25. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики (пер. с англ.) // М., 1979. -С. 232-266.

26. Короткое С.В., Радюк О.М. Классификация тревожных расстройств (МКБ-10). http://trevoga.depressii.net/indcx.php?s=&w=3 &а= 1 &sid= 1 с2517d418670de3 8ed3 4d04cc817339- 1998.

27. Кудрявцева Н.Н. Особенности формирования агонистического поведения у мышей с применением модели сенсорного контакта // Новосибирск: ИЦиГ, 1987.-39 С.

28. ЪА. Кудрявцева Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы // Росс, физиол. жури. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85, № 1. -С. 67-83.

29. Кудрявцева Н.Н., Августинович Д.Ф., Бондарь НИ., Тендитник М.В., Коваленко И.Л., Корякина Л.А. Экспериментальный подход к скринингу психотропных препаратов в условиях, приближенных к клиническим (обзор) // Нейронауки. 2007. - № 1(9). - С. 5-18.

30. Кудрявцева Н.Н., Амстиславская Т.Г., Липина Т.В., Августинович Д.Ф.

31. Изменение активности триптофангидроксилазы мозга в процессеформирования агрессивного типа поведения у самцов мышей // Докл. АН -1997. Т. 357, № 3. - С. 424-426.

32. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Формирование депрессивноподобных состояний у субмиссивных самцов мышей линии C57BL/6J // Новосибирск: ИЦиГ, 1988. 39 С.

33. Кудрявцева II.Н., Бакштановская И.В. Влияние опыта агрессии и подчинения на состояние медиаторных сигем в различных отделах головного озга у мышей // Новосибирск: ИЦиГ, 1989. 35 С.

34. Кудрявцева Н.Н., Корякина Л.А., Сахаров Д.Г., Серова Л.И. Влияние длительного опыта агрессии и подчинения на адренокортикальную и апдрогенную функцию самцов инбредных мышей // Физиол. журп. им. И.М. Сеченова. 1994. - Т. 80, № 11. - С. 26-31.

35. Лапин И.П. Стресс, тревога, депрессия, алкоголизм, эпилепсия // Санкт-Петербург, 2004. 224 С.4в.Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика // М: Наука, 1981. 279 С.

36. МКБ-10 (ICD-10) Классификация психических и поведенческих расстройств (Исследовательские диагностические критерии) // 1992. С. 95-111.

37. Науменко Е.В., Попова Н.К. Ссротонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы // Новосибирск: Наука, 1975. 216 С.

38. Незнанов Н.Г., Борцов А.В. Диагностика и лечение тревожно-депрессивных расстройств в общеклинической практике // Санкт-Петербург: научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, 2005. 28 С.

39. Нуллер Ю.Л. Тревога и ее терапия // Психиатр, психофармакотер. 2002. - Т. 4, № 2. http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0202/46.shtml

40. Осадчук А.В. Микроэволюционные основы функционирования адренокортикальной и половой систем // Н.К. Попова. Онтогенетические и генегико-эволюциопные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. -Новосибирск: Наука. 1990. - С. 160-170.

41. Пак Д.Ф., Маслова Г.Б., Куликов А.В., Бормотов В.В. Модифицированный метод определния серотониновых рецепторов первогои второго типов в мозге //Вопр. мед. химии, 1988.-Вып. 4. - С. 17-21.

42. Попова Н.К, Ильнгщкая С.П., Колесникова Л.А., Каледин В.И., Кудрявцева Н.Н. Влияние хронических социальных конфликтов на некоторые показатели неспецифической резистентности у мышей // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1996. - Т. 82, № 12. - С. 12-17.

43. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение // Новосибирск: Наука, 1978. 304 С.

44. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения // Ленинград: Наука, 1986. 175 С.

45. Саркисова К.Ю., Куликов М.А. Новая экспериментальная модель депрессии: крысы линии WAG/Rij, генетически предрасположенные к аЬэепсе-эпилепсии // Докл. АН 2000. - Т. 374, № 5. - С. 706-709.

46. Серова Л.И., Науменко Е.В. Особенности реакции надпочечников и гонад у мышей с генетически обусловленной способностью к доминированию при зоосоциальном стрессе//Генетика. 1991. - Т. 27, № 10.-С. 1820-1825.

47. Смулевич А.Б. Психопатология и клиника депрессий, развивающихся при шизофрении // Психиатр, психофармакотер. 2003. - Т. 5, № 5. http.7/\v\vvv.consilium-medicum.com/media/psycho/0305/184.shlml

48. Смулевич А.Б. Депрессия как общемедицинская проблема: вопросы клиники и терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. - Т. 8, № 3. http://www.consilium-medicum.eom/media/psycho/0603/3.shtml

49. Топчгш Н.В. Тревожные расстройства в практике семейного врача // Вестник семейной медицины. 2006. - №3. http://afobazol.ru/expert2l2.html

50. Филатова Е.Г., Вейн A.M. Мотивационные и эндокринные расстройства при депрессии // Психиатр, психофармакотерап. 2000. - № 1. http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/index.shtml

51. J. Physiol. Biochem. 2000. - Vol. 56, № 2. - P. 77-82. 11. Altar C.A. Neurotrophins and depression // Trends. Pharmacol. Sci. - 1999. - Vol. 20, №2.-P. 59-61.1.. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental

52. Angst J., Gamma A. A new bipolar spectrum concept: a brief review // Bipolar. Disord. 2002. - Vol. 4(Suppl 1). - P. 11 -14.

53. Apter J.T., Allen L.A. Buspirone: future directions // J. Clin. Psychopharmacol. -1999.-Vol. 19, № l.-P. 86-93.

54. Arregi A., Azpiroz A., Fano E., Garmendia L. Aggressive behavior: implications of dominance and subordination for the study of mental disorders // Aggress. Violent Behav.-2006.-Vol. 11. P. 394-413.

55. Artigas F., Perez V., Alvarez E. Pindolol induces a rapid improvement of depressed patients treated with serotonin reuptake inhibitors // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. -Vol. 51, №3,-P. 248-251.

56. Ashcroft G.W., Glen A.I. Mood and neuronal functions: a modified amine hypothesis for the etiology of affective illness // Adv. Biochem. Psychopharmacol. -1974. Vol. 11(0). - P. 335-339.

57. Aubry J.M., Pozzoli G., Vale W.W. Chronic treatment with the antidepressant amitriptyline decreases CRF-R1 receptor mRNA levels in the rat amygdale // Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 266, № 3. - P. 197-200.

58. Augustsson H., van de Weerd H.A., Kruitwagen C.L., Baumans V. Effect of enrichment on variation and results in the light/dark test // Lab Anim. 2003. - Vol. 37, №4.-P. 328-340.

59. Avgustinovich D.F., Gorbach O.V., Kudryavtseva N.N. Comparative analysis of anxiety-like behavior in partition and plus-maze tests after agonistic interactions in mice //Physiol. Behav. 1997.-Vol. 61, № l.-P. 37-43.

60. Avgustinovich DF, Lipina TV, Bondar NP, Alekseyenko ОV, Kudryavtseva NN. Features of genetically defined anxiety in mice // Behav. Genet. 2000. - Vol. 30, №2.-P. 101-109.

61. Azmitia E.C. Serotonin neurons, neuroplasticity, and homeostasis of neural tissue // Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol. 21, № 2 Suppl. - P. 33S-45S.

62. Azmitia E.C., Whitaker-Azmitia P.M. Awakening the sleeping giant: anatomy and plasticity of the brain serotonergic system // J. Clin. Psychiatry. 1991. - Vol. 52(Suppl). - P. 4-16.

63. Barnes N.M., Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology. 1999. - Vol. 38, № 8. - P. 1083-1152.

64. Barros H.M.T., Ferigolo M. Ethopharmacology of imipramine in the forced-swimming test: gender differences // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 23. -P. 279-286.

65. Barlolomucci A., Palanza P., Gaspani L., Limiroli E., Panerai A.E., Ceresini G., Poli M.D., Parmigiani S. Social status in mice: behavioral, endocrine and immune changcs are context dependent // Physiol. Behav. 2001. - Vol. 73, № 3. - P. 401410.

66. Baumann M.H., Mash D.C., Staley J.K. The serotonin agonist m-chlorophenylpiperazine (mCPP) binds to serotonin transporter sites in human brain //Neuroreport. 1995.- Vol. 6, № 16.-P. 2150-2152.

67. Bekku N., Yoshimura H. Animal model of menopausal depressive-like state in female mice: prolongation of immobility time in the forced swimming test following ovariectomy // Psychopharmacology (Berl). 2005. - Vol. 183, № 3. - P. 300-307.

68. Belanoff J.K., Flores B.H., Kalezhan M., Sund В., Schatzberg A.F. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone // J. Clin. Psychopharmacol. 2001. -Vol. 21, №5. 516-521.

69. Bell С., Abrams J., Nutt D. Tryptophan depletion and its implications for psychiatry // Br. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 178. - P. 399-405.

70. Belzung C. Hippocampal mossy fibres: implication in novelty reactions or in anxiety behaviours? // Behav. Brain Res. 1992. - Vol. 51, № 2. - P. 149-155.

71. Belzung C., Agmo A. Naloxone blocks anxiolytic-like effects of benzodiazepines in Swiss but not in Balb/c mice // Psychopharmacology (Berl). 1997. - Vol. 132, №2.-P. 195-201.

72. Belzung C., Berton F. Further pharmacological validation of the BALB/c neophobia in the free exploratory paradigm as an animal model of trait anxiety // Behav. Pharmacol. 1997. - Vol. 8, № 6-7. - P. 541-548.

73. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review // Behav. Brain Res. 2001. - Vol. 125. - P. 141-149.

74. Belzung C., Le Pape G. Comparison of different behavioral test situations used in psychopharmacology for measurement of anxiety // Physiol. Behav. 1994. - Vol. 56, №3,-P. 623-628.

75. Berton O., Nestler E.J. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines //Nat. Rev. Neurosci. 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 137-151.

76. Bjorkcjvist K. Social defeat as a stressor in humans // Physiol. Behav. 2001. -Vol. 73, №3.-P. 435-442.

77. Blanchard D.C., Blanchard R.J. Ethocxperimental approaches to the biology of emotion // Annu. Rev. Psychol. 1988. - Vol. 39. - P. 43-68.

78. Blanchard D.C., Blanchard R.J. Behavioral correlates of chronic dominance-subordination relationships of male rats in a seminatural situation // Neurosci Biobehav. Rev. 1990. - Vol. 14, № 4. - P. 455-462.

79. Blanchard R.J., Blanchard D.C. Passive and active reactions to fear-eliciting stimuli // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1969. - Vol. 68, № 1. - P. 129-135.

80. Blanchard R.J., Blanchard D.C. Antipredator defensive behaviors in a visible burrow system//J. Сотр. Psychol. 1989. Vol. 103, № l.-P. 70-82.

81. Blanchard D.C., Griebel G., Blanchard R.J. Mouse defensive behaviors: pharmacological and behavioral assays for anxiety and panic // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001 a. - Vol. 25, № 3. - P. 205-218.

82. Blanchard D.C., Griebel G., Blanchard R.J. The Mouse Defense Test Battery: pharmacological and behavioral assays for anxiety and panic // Eur. J. Pharmacol. -2003.-Vol. 463, № 1-3.-P. 97-116.

83. Blanchard R.J., Hebert M„ Sakai R.R., McKittrick C.R., Henrie A., Yudko E„ McEwen В., Blanchard D.C. Chronic social stress: changes in behavioral and physiological indices of emotion // Aggress. Behav. 1998. - Vol. 24. - P. 307-321.

84. Blanchard R.J., McKittrick C.R., Blanchard D.C. Animal models of social stress: effects on behavior and brain neurochemical systems // Physiol. Behav. 2001c. -Vol. 73, №3,-P. 261-271.

85. Blanchard D.C., Sakai R.R., McEwen В., Weiss S.M., Blanchard R.J. Subordination stress: behavioral, brain, and neuroendocrine correlates // Behav. Brain Res. 1993a. - Vol. 58, № 1-2. - P. 113-121.

86. Blanchard D.C., Spencer R.L., Weiss S.M., Blanchard R.J., McEwen В., Sakai R.R. Visible burrow system as a model of chronic social stress: behavioral and neuroendocrine correlates // Psychoneuroendocrinology. 1995. - Vol. 20, № 2. -P. 117-134.

87. Blanchard R.J., Shepherd J.K., Rodgers R.J., Magee L., Blanchard D.C. Attenuation of antipredator defensive behavior in rats following chronic treatment with imipramine // Psychopharmacology (Berl). 1993b. - Vol. 110, № 1-2. - P. 245-523.

88. Blier P., Ward N.M. Is there a role for 5-НТ1Л agonists in the treatment of depression? // Biol. Psychiatry. 2003. - Vol. 53, № 3. - P. 193-203.

89. Ъв. Bliss E.L., Ailion J., Zwanziger J. Metabolism of norepinephrine, serotonin and dopamine in rat brain with stress // J. Pharmacol. Experim. Therap. 1968. - Vol. 164, № l.-P. 122-134.

90. Bonhomme N., Esposito E. Involvement of serotonin and dopamine in the mechanism of action of novel antidepressant drugs: a review // J. Clin. Psychopharmacol. 1998. - Vol. 18, № 6. - P. 447-454.

91. Boone E.M., Cook M.N., HouX., Jones B.C. Sex and strain influence the effect of ethanol on central monoamines //.J. Stud. Alcohol. 1997.- Vol. 58, № 6. - P. 590599.

92. Borsini F., Cesana R., Kelly J., Leonard B.E., McNamara M., Richards J., Seiden L. BIMT 17: a putative antidepressant with a fast onset of action? // Psychopharmacology (Berl). 1997. - Vol. 134, № 4. - P. 378-386.

93. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressnt activity? // Psychopharmacology. 1988. - Vol. 94. - P. 147-160.

94. Borsini F, Podhorna J., Marazziti D. Do animal models of anxiety predict anxiolytic-like effects of antidepressants? // Psychopharmacology (Berl). 2002. -163, № 2. - P. 121-141.

95. Borsini F., Volterra G., Meli A. Does the behavioral "despair" test measure "despair"? // Physiol. Bchav. 1986. - Vol. 38, № 3. - P. 385-386.

96. Bouali S., Evrard A., Chastanet M., Lesch K.P., Hamon M., Adrien J. Sex hormone-dependent desensitization of 5-HTiA autoreccptors in knockout mice deficient in the 5-HT transporter // Eur. J. Ncurosci. 2003. - Vol. 18, № 8. - P. 2203-2212.

97. Boyer P. Do anxiety and depression have a common pathophysiological mechanism? // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 2000. - Vol. 406. - P. 24-29.

98. Brain P., Benton D. The interpretation of physiological correlates of differential housing in laboratory rats // Life Sci. 1979. - Vol. 24. - P. 99-116.

99. Bremner J.D. Does stress damage the brain? // Biol. Psychiatry. 1999. - Vol. 45, № 7.-P. 797-805.

100. Bremner J.D., Narayan M., Anderson E.R., Staib L.H., Miller H.L., Charney D.S. Hippocampal volume reduction in major depression // Am. J. Psychiatry. 2000. -Vol. 157, № l.-P. 115-118.

101. Breslau N., Schidtz L., Peterson E. Sex differences in depression: a role for preexisting anxiety // Psychiatry Res. 1995. - Vol. 58, № l.-P. 1-12.

102. Brezun J.M., Daszuta A. Serotonin may stimulate granule cell proliferation in the adult hippocampus, as observed in rats grafted with foetal raphe neurons // Eur. J. Neurosci. 2000. - Vol. 12, № l.-P. 391-96.

103. Briley M., Chopin P. Serotonin in anxiety: evidence from animal models // M. Sandler, A. Coppen, S. Harnett. 5-Hydroxytryptamine in psychiatry. Oxford Univ. Press, 1991.-P. 178-190.

104. Briley M.S., Raisman R., Sechter D., Zarifian E., Langer S.Z. 3H.-Imipramine binding in human platelets: a new biochemical parameter in depression // Neuropharmacology. 1980. - Vol. 19, № 12. - P. 1209-1210.

105. Brown C., Schulberg H.C., Madonia M.J., Shear M.K., Honck P.R. Treatment outcomes for primary care patients with major depression and lifetime anxiety disorders//Am. J. Psychiatry. 1996. -Vol. 153, № 10.-P. 1293-1300.

106. Brown G.L., Ebert M.H., Goyer P.F., Jimerson D.C., Klein W.J., Bunney W.E., Goodwin F.K. Aggression, suicide, and serotonin: relationships to CSF amine metabolites//Am. J.Psychiatry. 1982. - Vol. 139, №6.-P. 741-746.

107. Brown G.W. Psyhosocial facroes and depression and anxiety disorders some possible implications for biological research // J. Psychopharmacol. - 1996. - Vol. 10, № l.-P. 23-30.

108. Brown K.J., Grunberg N.E. Effects of housing on male and female rats: crowding stresses males but calms females // Physiol. Behav. 1995. - Vol. 58. - P. 10851089.

109. Brown L., Rosellini R.A., Samuels O.B., Riley E.P. Evidence for a serotonergic mechanism of the learned helplessness phenomenon // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol. 17, № 5. - P. 877-883.

110. Brown S.L., Steinberg R.L., Van Praag H.M. The pathogenesis of depression: reconsideration of neurotransmitter data // J.A. Den Boer, J.A. Ad Sitsen. Handbook of Depression and Anxiety. N.Y.: M. Dekker, 1994. - P. 317-347.

111. Brown T.A., Barlow D.H. Comorbidity among anxiety disorders: implications for treatment and DSM-IV // J. Consult. Clin. Psychol. 1992. - Vol. 60, № 6. - P. 835-844.

112. Brunner D., Buhot M.C., Hen R., Hofer M. Anxiety, motor activation, and maternal-infant interactions in 5IITib knockout mice // Behav. Neurosci. — 1999. — 113, № 3. P. 587-601.

113. Burrows G.D., Norman T.R. Stress, neurotransmitters and depression // R. McCarty, G. Aguilera, E. Sabban, R. Kvetnansky. Stress: Molecular Genetics and Neurobiological Advances. New York: Gordon and Breach Science Publishers S.A., 1996.-P. 819- 832.

114. Buwalda В., Kole M.H., Veenema A.H., Huininga M., de Boer S.F., Korte S.M., Koolhaas J.M. Long-term effects of social stress on brain and behavior: a focus on hippocampal functioning // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29, № l.-P. 83-97.

115. Byrum C.E., Ahearn E.P., Krishnan K.R. A neuroanatomic model for depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999. -Vol. 23, № 2. - P. 175-193.

116. Cacho R., Fano E., Areso P., Garmendia L., Vegas O., Brain P.F., Azpiroz A. Endocrine and lymphoproliferative response changes produced by social stress in mice // Physiol. Behav. 2003. - Vol. 78, № 3. - P. 505-512.

117. Cameron H.A., McKay R.D. Restoring production of hippocampal neurons in old age//Nat. Neurosci. 1999. -Vol. 2, № Ю.-Р. 894-897.

118. Carobrez A.P., Berloglio L.J. Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: the elevated plus-maze model 20 years on // Neurosci. Biobehav. Rev. -2005. Vol. 29, № 8. - P. 1193-1205.

119. Champoicc M., Bennett A., Shannon C., Higley J.D., Lesch K.P., Suomi S.J. Serotonin transporter gene polymorphism, differential early rearing, and behavior in rhesus monkey neonates // Mol. Psychiatry. 2002. - Vol. 7, № 10. - P. 1058-1063.

120. Chaoidojf F. Physiopharmacological interactions between stress hormones and central serotonergic systems // Brain Res. Brain Res. Rev. 1993. - Vol. 18, № 1. -P. 1-32.

121. Chaoidoff F., Durand M, Mormede P. Anxiety- and activity-related effects of diazepam and chlordiazepoxide in the rat light/dark and dark/light tests // Behav. Brain Res. 1997.-Vol. 85, № l.-P. 27-35.

122. Charney D.S., Menkes D.B., Heninger G.R. Receptor sensitivity and the mechanism of action of antidepressant treatment. Implications for the etiology and therapy of depression // Arch. Gen. Psychiatry. 1981. - Vol. 38, № 10. - P. 11601180.

123. Checkley S. The neuroendocrinology of depression and chronic stress // Br. Med. Bull. 1996.-Vol. 52, №3.-P. 597-617.

124. Cheeta S., Broekkamp C., Willner P. Stereospecific reversal of stress-induced anhedonia by mianserin and its (+)-enantiomer // Psychopharmacology (Berl). -1994.-Vol. 116, №4.-P. 523-528.

125. Cheetham S.C., Crompton M.R., Katona C.L., Horton R.W. Brain 5-HT1 binding sites in depressed suicides // Psychopharmacology (Berl). 1990. - Vol. 102, № 4. -P. 544-548.

126. Chotiwat C., Harris R.B. Increased anxiety-like behavior during the post-stress period in mice exposed to repeated restraint stress // Horm. Behav. 2006. - Vol. 50, №3.-P. 489-495.

127. Connor T.J., Song C., Leonard B.E., Anisman H., Merali Z. Stressor-induced alterations in serotonergic activity in an animal model of depression // Neuroreport. 1999.-Vol. 10, №3.-P. 523-528.

128. Consoli D., Fedotova J., Micale V., Sapronov N.S., Drago F. Stressors affect the response of male and female rats to clomipramine in a model of behavioral despair (forced swim test) // Eur. J. Pharmacol. 2005. - Vol. 520, № (1-3). - P. 100-107.

129. Contreras C.M., Martinez-Mota L., Saavedra M. Desipraminc restricts estral cycle oscillations in swimming // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1998. -Vol. 22, №7.-P. 1121-1128.

130. Cook M.N., Williams R.W., Flaherty L. Anxiety-related behaviors in the elevated zero-maze are affected by genetic factors and retinal degeneration // Behav. Neurosci. 2001. - Vol. 115, № 2. - P. 468-476.

131. Coppen A., Eccleston E.G., Peet M. Total and free tryptophan concentration in the plasma of depressive patients // Lancet. 1973. - Vol. 2, № 7820. - P. 60-63.

132. Coppen A.J., Doogan D.P. Serotonin and its place in the pathogenesis of depression // J. Clin. Psychiatry. 1988. - Vol. 49(Suppl). - P. 4-11.

133. Costall В., Jones B.J., Kelly M.E., Naylor R.J., Tomkins D.M. Exploration of mice in a black and white test box: validation as a model of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. - Vol. 32, № 3. - P. 777-785.

134. Costall В., Naylor R.J. 5-IIT3 receptors // Curr. Drug. Targets CNS Neurol. Disord. 2004. - Vol. 3, № 1. - P. 27-37.

135. Cowen P.J. Cortisol, serotonin and depression: all stressed out? // Br. J. Psychiatry. 2002. - Vol. 180. - P. 99-100.

136. Crabbe J.C. Genetic differences in locomotor activation in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. - Vol. 25, № 1. - 289-292.

137. Crabbe J.C., Wahlsten d., Dudek B.C. Genetics of mouse behavior: interaction with laboratory environment // Science. 1999. - Vol. 284(5420), № 4. - P. 16701672.

138. Crawley J.N. Neuropharmacology specificity of a simple animal model for the behavioral actions of benzodiazepines // Pharmacol. Biochem. Behav. 1981. -Vol. 15, №5.-P. 695-699.

139. Crawley J.N. Behavioral phenotyping of transgenic and knockout mice: experimental design and evaluation of general health, sensory functions, motor abilities, and specific behavioral tests // Brain Res. 1999. - Vol. 835, № 1. - P. 1826.

140. Crawley J., Goodwin F.K. Preliminary report of a simple animal behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines // Pharmacol. Biochem. Behav. 1980. -Vol. 13, №2.-P. 167-170.

141. Cmz A.P., Frei F., GraeffF.G. II Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - Vol. 49, № l.-P. 171-176.

142. Cryan J.F., Lncki I. Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine(2C) receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 295, № 3.-P. 1120-1126.

143. Cryan J.F., Markou A., Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs // Trends Pharmacol. Sci. 2002. - Vol. 23, № 5.-P. 238-245/

144. Cryan J.F., Mombereau C. In search of depressed mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice // Mol. Psychiatr. -2004.-Vol. 9.-P. 326-357.

145. Cryan J.F., Mombereau C., Vassout A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice // Neuosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29. - P. 571-625.

146. Curzon G., Green A.R. Rapid method for the determination of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid in small regions of rat brain // Br. J. Pharmacol. 1970.- Vol. 39, № 3. - P. 653-655.

147. Dalvi A., Lucki I. Murine models of depression // Psychopharmacology (Berl). -1999.-Vol. 147, № l.-P. 14-16.

148. Da Roza Davis J.M., Cowen P.J. Biochemical stress of caring // Psychol. Med. -2001.-Vol. 31, №8.-P. 1475-1478.

149. Davidson R.J., Abercrombie H., Nitschke J.B., Putnam K. Regional brain function, emotion and disorders of emotion // Curr. Opin. Neurobiol. 1999. - Vol. 9, № 2. -P. 228-234.

150. Deakin J.F.W. 5-HT, antidepressant drugs and the psychosocial origins of depression//J. Psychopharmacol. 1996.-Vol. 10, № l.-P. 31-38.

151. De Montis M.G., Gambarana C., Ghiglieri ()., Tagliamonte A. Reversal of stable behavioural modifications through NMDA receptor inhibition in rats // Behav. Pharmacol. 1995. - Vol. 6. - P. 562-567.

152. Delay J., Laine В., Buisson J.F. The action of isonicotinyl-hydrazide used in the treatment of depressive states // Ann. Med. Psychol. (Paris). 1952. - Vol. 110, № (2:5).-P. 689-692.

153. Den Boer J.A., Bosker F.J., Slaap B.R. Serotonergic drugs in the treatment of depressive and anxiety disorders // Hum. Psychopharmacol. 2000. - Vol. 15, № 5. -P. 315-336.

154. De Fry J., Glaser Т., Schuurman Т., Schreiber R., Traber J. 5-HTiA receptors in anxiety // M. Briley. New concepts in anxiety. London: MacMillan Press, 1991. -P. 94-129.

155. Devoino L., Alperina E., Kudryavtseva N., Popova N. Immune responses in male mice with aggressive and submissive behavior patterns: strain differences // Brain Behav. Immun. 1993. - Vol. 7, № 1. - P. 91-96.

156. Devoino L., Alperina E., Pavina T. Immunological consequences of the reversal of social status in C57BL/6J mice // Brain. Behav. Immun. 2003. - Vol. 17, № 1. - P. 28-34.

157. D'haenen H. Imaging the serotonergic system in depression // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2001. - Vol. 251(Suppl 2). - II76-II80.

158. D'haenen H., Andrews J.S. Animal models of affective disorders // Neurosci. Res. Commun. 2000. - Vol. 26, № 3. - P. 289-300.

159. D'haenen H., Bossnyt A., Mertens J., Bossuyt-Piron C., Gijsemans M, Kaufman L. SPECT imaging of serotonin2 receptors in depression // Psychiatry Res. 1992. -Vol. 45, № 4. p. 227-237.

160. Dickinson S.L., Curzon G. 5-Hydroxytryptamine-mediated behaviour in male and female rats // Neuropharmacology. 1986. - Vol. 25, № 7. - P. 771-776.

161. Di Matteo V., De Blasi A., Di Giulio C., Esposito E. Role of 5-HT(2C) receptors in the control of central dopamine function // Trends Pharmacol. Sci. 2001. - Vol. 22, №5.-P. 229-232.

162. Dinan T.G. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness. A psychobiological model // Br. J. Psychiatry. 1994. - Vol. 164, № 3. - P. 365-371.

163. Douma S.L., Husband C., O'Donnell M.E., Banvin B.N., Woodend A.K. Estrogen-related mood disorders: reproductive life cycle factors // ANS Adv. Nurs. Sci. -2005 Vol. 28, № 4. - P. 364-375.

164. Drevets W.C. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders // Curr. Opin. Neurobiol. 2001. - Vol. 11, № 2. - P. 240-249.

165. Drevets W.C., Frank E„ Price J.C., Kupfer D.J., Holt D., Greer P.J., Huang Y., Gaatier C., Mathis C. PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression //Biol. Psychiatry.- 1999.-Vol. 46, № 10.-P. 1375-387.

166. Drevets W.C., Price J.L., Simpson J.R. Jr., Todd R.D., Reich Т., Vannier M., Raichle M.E. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders // Nature.- 1997. Vol. 386, № 6627. - 824-827.

167. Drevets W.C., Raichle M.E. Neuroanatomical circuits in depression: implications for treatment mechanisms // Psychopharmacol. Bull. 1992. - Vol. 28, № 3. - P. 261-274.

168. D'Sa C., Duman R.S. Antidepressants and ncuroplasticity // Bipolar. Disord. -2002.-Vol. 4, № 3. P. 183-194.

169. Ducottet C., Belzung C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice // Physiol. Behav. 2004. - Vol. 81, № 3. - P. 417426.

170. Dulawa S.C., Grandy D.K., Low M.J., Paidus M.P., Geyer M.A. Dopamine D4 receptor-knock-out mice exhibit reduced exploration of novel stimuli // J. Neurosci.- 1999.-Vol. 19, № 21. P.9550-9556.

171. Duman R.S. Novel therapeutic approaches beyond the serotonin receptor // Biol. Psychiatry. 1998. - Vol. 44, № 5. - P. 324-335.

172. Duman R.S.Heninger G.R. Nestler E.J. Molccular psychiatry. Adaptations of receptor-coupled signal transduction pathways underlying stress- and drug-induced neural plasticity // J. Nerv. Ment. Dis. 1994. - Vol. 182, № 12. - P. 692-700.

173. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. A molecular and cellular theory of depression // Arch. Gen .Psychiatry. 1997. - Vol. 54, № 7. - P. 597-606.

174. Duman R.S., MalbergJ., Nakagawa S., D'Sa C. Neuronal plasticity and survival in mood disorders // Biol. Psychiatry. 2000. - Vol. 48, № 8. - P. 732-739.

175. Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders // Biol. Psychiatry. 2006. - Vol. 59, № 12.-P. 1116-1127.

176. Duman R.S., Nakagawa S., Malberg J. Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment // Neuropsychopharmacology. 2001. - Vol. 25, № 6. - P. 836-844.

177. Edwards E, Johnson J, Anderson D, Turano P, Henn FA. Neurochemical and behavioral consequences of mild, uncontrollable shock: effects of PCPA // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. - Vol. 25, № 2. - P. 415-421.

178. Elhwuegi A.S. Central monoamines and their role in major depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004. - Vol. 28, № 3. - 435-451.

179. Ellenbogen MA, Young SN, Dean P, Palmour RM, Benkelfat C. Mood response to '3 acute tryptophan depletion in healthy volunteers: sex differences and temporalstability // Neuropsychopharmacology. 1996. - Vol. 15, № 5. - P. 465-474.

180. Ely D.L., Henry J.P. Effects of prolonged social deprivation on murine behavior patterns, blood pressure, and adrenal weight // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1974. -Vol. 87, №4.-P. 733-740.

181. Engel J.A., Hjorth S., Svensson K., Carlsson A., Liljequist S. Anticonflict effect of the putative serotonin receptor agonist 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) // Eur. J. Pharmacol. 1984. - Vol. 105, № 3-4. - P. 365-368.

182. Estanislau C., Morato S. Prenatal stress produces more behavioral alterations than maternal separation in the elevated plus-maze and in the elevated T-maze // Behav. Brain Res.-2005.-Vol. 163, № l.-P. 70-77.

183. Falter U., Gower A.J., Gobert J. Resistance of baseline activity in the elevated plus-maze to exogenous influences // Behav. Pharmacol. 1992. — Vol. 3, № 2. — P. 123-128.

184. Fano E., Sanchez-Martin JR., Arregi A., Castro В., Alonso A., Brain P., Azpiroz A. Social stress paradigms in male mice: Variations in behavior, stress and immunology // Physiol. Behav. 2001. - Vol. 73, № 1-2.-P. 165-173.

185. Fanselow M.S. Conditioned fear-induced opiate analgesia: a competing motivational state theory of stress analgesia // Ann. NY Acad. Sci. 1986. - Vol. 467.-P. 40-54.

186. Feinstein A.R. The pretherapeutic classification of co-morbidity in chronic disease // J. Chronic. Dis. 1970. - Vol. 23. - P. 455-468.

187. Fernandes C., File S.E. The influence of open arm ledges and maze experience in the elevated plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - Vol. 54, № l.-P. 31-40. |

188. Ferre P., Fernandez Teruel A., Escorihuela R.M., Garcia E., Zapata A., Tobena A. Struggling and flumazenil effects in the swimming test are related to the level of anxiety in mice //Neuropsychobiology. 1994. - Vol. 29, № l.-P. 23-27.

189. Ferry В., Sandner G., Di Scala G. Neuroanatomical and functional specificity of * the basolateral amygdaloid nucleus in taste-potentiated odor aversion // Neurobiol.1.arn. Mem. 1995. - Vol. 64, № 2. - P. 169-180.

190. File S.E. The use of social interaction as a method for detecting anxiolytic activity of chlordiazepoxide-like drugs // J. Ncurocsi. Meth. 1980. - Vol. 2. - P. 219-238.

191. File S.E. What can be learned from the effects of benzodiazepines on exploratory behavior? //Neurosci. Biobehav. Rev. 1985. - Vol. 9, № 1. - P. 45-54.

192. File S.E. The biological basis of anxiety // II.Y. Meltzer, D. Nerozzi, D. Current practices and future developments in the pharmacotherapy of mental disorders. -Amsterdam: Elsevier, 1991.-P. 159-165.

193. File S.E. The interplay of learning and anxiety in the elevated plus-maze // Behav. Brain Res. 1993.-Vol. 58, № 1-2.-P. 199-202.

194. File S.E. Animal models of different anxiety states // G. Biggie, E. Sanna, E. Costa. GABAa receptors and anxiety, from neurobiology to treatment. N.Y.: Raven Press, 1995. - P. 93-113.

195. File S.E. Factors controlling measures of anxiety and responses to novelty in the mouse//Behav. Brain Res.-2001.-Vol. 125, № 1-2.-P. 151-157.

196. File S.E., Gonzalez L.E. Anxiolytic effects in the plus-maze of 5-HTiA-receptor ligands in dorsal raphe and ventral hippocampus // Pharmacol. Biochem. Behav. -1996.-Vol. 54, № l.-P. 123-128.

197. File S.E., Gonzalez L.E., Andrews N. Comparative study of pre- and postsynaptic ''' 5-HTia receptor modulation of anxiety in two ethological animal tests // J. Neurosci.- 1996.-Vol. 16, № 15.-P. 4810-4815.

198. File S.E., Hyde J.R. The effects of p-chlorophenylalanine and ethanolamine-O-sulphate in an animal test of anxiety // J. Pharm. Pharmacol. 1977. - Vol. 29, № 12.-P. 735-738.

199. File S.E., Hyde J.R. Can social interaction be used to measure anxiety? // Br. J. Pharmacol. 1978.-Vol. 62, № l.-P. 19-24.

200. File S.E., Hyde J.R., Pool M. Effects of ethanol and chlordiazepoxide on social interaction in rats // Br. J. Pharmacol. 1976. - Vol. 58. - 465P.

201. File S.E., Kenny P.J., Cheeta S. The role of the dorsal hippocampal serotonergic and cholinergic systems in the modulation of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - Vol. 66, № 1. - P. 65-72.

202. File S.E. Wardill A.G. Validity of head-dipping as a measure of exploration in a modified hole-board // Psychopharmacologia. 1975. - Vol. 44, № l.-P. 53-59.

203. Finn D.A., Rutledge-Gorman M.T., Crabbe J.C. Genetic animal models of anxiety // Neurogenetics. 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 109-135.

204. Flugge G. Dynamics of central nervous 5-HT.A-receptors under psychosocial stress//J. Neurosci. 1995.-Vol. 15, № 11. - P.7132-7140.

205. Flugge G., Ahrens O., Fuchs E. Beta-adrenoceptors in the tree shrew brain. II. Time-dependent effects of chronic psychosocial stress on 125I.iodocyanopindolol bindings sites // Cell. Mol. Neurobiol. 1997. - Vol. 17, № 4. - P. 417-432.

206. Foa E.B., Kozak M.J., Goodman W.K, Hollander E., Jenike M.A., Rasmussen S.A. DSM-IV field trial: obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1995. -Vol. 152, № l.-P. 90-96.

207. Foa E.B., Zinbarg R., Rothbaum B.O. Uncontrollability and unpredictability in * post-traumatic stress disorder: an animal model // Psychol. Bull. 1992. - Vol. 112,2.-P. 218-238.

208. Foltin R. W. Effects of amphetamine, dexfenfluramine, diazepam, and other pharmacological and dietary manipulations on food "seeking" and "taking" behavior in non-human primates // Psychopharmacology (Berl). 2001. - Vol. 158, № 1. - P. 28-38.

209. Fontana D.J., Carbary T.J., Commissaris R.L. Effects of acute and chronic anti-panic drug administration on conflict behavior in the rat // Psychopharmacology (Berl). 1989.-Vol. 98, №2.-P. 157-162.

210. Frackiewicz E.J., Sramek J.J., Cutler N.R. Gender differences in depression and antidepressant pharmacokinetics and adverse events // Ann. Pharmacother. 2000.- 34, № l.-P. 80-88.

211. Freis E. Mental depression in hypertensive patients treated for long periods with large doses of reserpine // N. Engl. J. Med. 1954. - Vol. 251, № 25. - P. 10061008.

212. Frye С.A., Wawrzycki J. Effect of prenatal stress and gonadal hormone condition on depressive behaviors of female and male rats // Horm. Behav. 2003. - Vol. 44, №4.-P. 319-326.

213. Fuchs E., Czeh В., Flugge G. Preclinical approaches to examine novel concepts of the pathophysiology of depression disorders: lessons learned from Tree Shrew // Drug Developm. Res. 2005. - Vol. 65. - P. 309-317.

214. Fuchs E., Flugge G. Modulation of binding sites for corticotropin-releasing hormone by chronic psychosocial stress // Psychoneuroendocrinology. 1995. - Vol. 20, № l.-P. 33-51.

215. Fuchs E., Flugge G. Social stress in tree shrews: effects on physiology, brain function, and behavior of subordinate individuals // Pharmacol. Biochem. Behav. -2002. Vol. 73, № 1. - P. 247-258.

216. Fuchs E., Flugge G., Ohl F., Lucassen P., Vollmann-Honsdorf G.K., Michaelis T. Psychosocial stress, glucocorticoids, and structural alterations in the tree shrew hippocampus // Physiol. Behav. 2001. - Vol. 73, № 3. - P. 285-291.

217. Fuchs E., Kramer M, Hermes В., Netter P., Hiemke C. Psychosocial stress in tree shrews: clomipramine counteracts behavioral and endocrine changes // Pharmacol Biochem. Behav. 1996. - Vol. 54, № l.-P. 219-228.

218. Fudd F.K., Burrows G.D. Anxiety disorders and their relationship to depression // E.S. Paykel. Handbook of affectivc disorders. Edinburg, 1992. - Chapter 6. - P. 77-87.

219. Fyer A.J., Katon W., Hollifield M., Rassnick H., Mannuzza S., Chapman Т., Ballenger J.C. The DSM-IV panic disorder field trial: panic attack frequency and functional disability // Anxiety. 1996. - Vol. 2, № 4. - P. 157-166.

220. Galea L.A., McEwen B.S., Tanapat P., Deak Т., Spencer R.L., Dhabhar F.S. Sex differences in dendritic atrophy of CA3 pyramidal neurons in response to chronic restraint stress //Neuroscience. 1997. - Vol. 81, № 3. - P. 689-697.

221. Garvey M.J., Noyes R. Jr., Woodman C., Lankes C. Relationship of generalized anxiety symptoms to urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and vanillylmandelic acid //Psychiatry Res. 1995,-Vol. 57, № l.-P. 1-5.

222. Geller I., Seifter J. The effects of meprobromata, barbiturates, d-amphetamine and promazine on experimentally induced conflict in the rats // Psychopharmacologia. -1960.-Vol. l.-P. 482-492.

223. Ghiglieri O., Gambarana C., Scheggi S., Tagliamonte A., Willner P., De Montis M.G. Palatable food induces an appetitive behaviour in satiated rats which can be inhibited by chronic stress // Behav. Pharmacol. 1997. - Vol. 8, № 6-7. - P. 619628.

224. Gilmer W.S., McKinney W.T. Early experience and depressive disorders: human and non-human primate studies // J. Affcct. Disord. 2003. - Vol. 75, № 2. - P. 97113.

225. Gingrich J.A., Hen R. Dissecting the role of the serotonin system in neuropsychiatric disorders using knockout mice // Psychopharmacology (Berl). -2001.-Vol. 155, № l.-P. 1-10.

226. Glowa J.R., Hansen C.T. Differences in response to an acoustic startle stimulus among forty-six rat strains // Behav. Genet. 1994. - Vol. 24, № 1. - P. 79-84.

227. Goddard A.W., Charney D.S., Germine M, Woods S.W., Heninger G.R., Krystal J.H., Goodman W.K., Price L.H. Effects of tryptophan depletion on responses to yohimbine in healthy human subjects // Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 38, № 2. -P. 74-85.

228. GodfroidI.O. Sex differences relating to psychiatric treatment // Can. J. Psychiat.- 1999.-Vol. 49.-P. 282-288.

229. Gould E., Tanapat P., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 95, № 6. - P. 3168-3171.

230. Gold P.W. The neurobiology of stress and its relevance to psychotherapy // Clin. Neurosci. Res. 2005. - Vol. 4. - P. 315-324.

231. Gonzalez L.E., File S.E., Overstreet D.H. Selectively bred lines of rats differ in social interaction and hippocampal 5-HTiA receptor function: a link between anxiety and depression? // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. - Vol. 59, № 4. - P. 787792.

232. Gordon J.A., Hen R. Genetic approaches to the study of anxiety // Annu. Rev. Neurosci. 2004a. - Vol. 27. - P. 193-222.

233. Gordon J.A., Hen R. The serotonergic system and anxiety //Neuromolecular. Med.- 2004b. Vol. 5, № 1. - P. 27-40.

234. Gorman J.M., Kent J.M., Sullivan G.M., Coplan J.D. Neuroanatomical hypothesis of panic disorder, revised // Am. J. Psychiatry. 2000. - Vol. 157. - p. 493-505.

235. Goidd E., McEwen B.S., Tanapat P., Galea L.A., Fuchs E. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17, № 7. - P. 2492-2498.

236. Graeff F.G. On serotonin and experimental anxiety // Psychopharmacology (Berl).- 2002. Vol. 163, № 3-4. - P. 467-476.

237. Graeff F.G. Serotonin, the periaqueductal gray and panic // Neurosci. Biobehav. Rev. 2004. - Vol. 28, № 3. - P. 239-259.

238. Graeff F.G., Guimaraes F.S., De Andrade T.G., Deakin J.F. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - Vol. 54, № l.-P. 129-141.

239. Graeff F.G., Silva M, Del Ben C.M., Zuardi A.W., Hetem L.A., Guimaraes F.S. Comparison between two models of experimental anxiety in healthy volunteers and panic disorder patients // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. - Vol. 25, № 7-8. - P. 753-759.

240. Graeff F.G., Viana M.B., Mora P.O. Dual role of 5-HT in defense and anxiety // Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. - Vol. 21, № 6. - P. 791-799.

241. Graeff F.G., Viana M.B., Tomaz C. The elevated T maze, a new experimental model of anxiety and memory: effect of diazepam // Braz. J. Med. Biol. Res. -1993.-Vol. 26, № l.-P. 67-70.

242. Grahn R.E., Kalman B.A., Brennan F.X., Watkins L.R., Maier S.F. The elevated plus-maze is not sensitive to the effect of stressor controllability in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 52, № 3. - P. 565-570.

243. Green S. Benzodiazepines, putative anxiolytics and animal models of anxiety // Trends Neurosci.-1991.-Vol. 14, № 3.-P. 101-104.

244. Griebel G. 5-Hydroxytryptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: more than 30 years of research // Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 65, № 3.-P. 319-395.

245. Griebel G., Belzung C., Misslin R., Vogel E. The free-exploratory paradigm: an effective method for measuring neophobic behaviour in mice and testing potential neophobia-reducing drugs // Behav. Pharmacol. 1993. - Vol. 4, № 6. - P. 637644.

246. Griebel G., Belzung C., Perrault G., Sanger D.J. Differences in anxiety-related behaviours and in sensitivity to diazepam in inbred and outbred strains of mice // Psychopharmacology (Berl). -2000. Vol. 148, № 2. - P. 164-170.

247. Grimaldi В., Bonnin A., Fillion M.P., Prudhomme N., Fillion G. 5-Plydroxytryptamine-moduline: a novel endogenous peptide involved in the control of anxiety //Neuroscience. 1999. -Vol. 93, №4.-P. 1223-1225.

248. Gross C., Zhuang X., Stark K., Ramboz S., Oosting R., Kirby L., Santarelli L., Beck S., Hen R. Serotonin 1A receptor acts during development to establish normal anxiety-like behaviour in the adult // Nature. 2002. - Vol. 416, № 6879. - P. 396400.

249. Haleem D.J., Kennett G.A., Whitton P.S., Curzon G. 8-OH-DPAT increases corticosterone but not other 5-HTiA receptor-dependent responses more in females // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 164, № 3. - P. 435-443.

250. Halgren E. Emotional neurophysiology of the amygdale within the context of human cognition // J.P. Aggleton. The Amygdala. N.Y.: Wiley-Liss, 1992. - P. 191-228.

251. Haller J., Fachs E., Halasz J., Makara G.B. Defeat is a major stressor in males while social instability is stressful mainly in females: towards the development of a social stress model in female rats // Brain Res. Bull. 1999. - Vol. 50, № l.-P. 3339.

252. Haller J., Halasz J. Effects of two acute stressors on the anxiolytic afficacy of chlordiazepoxide // Psychopharmacology. 2000. - Vol. 151. - P. 1-6.

253. Haller J., Leveleki Cs., Baranyi J., Mikics Ё., Bakos N. Stress, social avoidance and anxiolytics: a potential model of stress-induced anxiety // Behav. Pharmacol. -2003.-Vol. 14.-P. 439-446.

254. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness // Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1967. - Vol. 6, № 4. - P. 278-296.

255. Handley S.L. McBlane J. W. An assessment of the elevated X-maze for studying anxiety and anxiety-modulating drugs // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1993. -Vol. 29, №3.- P. 129-138.

256. Hariri A.R., Matt ay V.S., Tessitore A., Kolachana В., Fera F, Goldman D., Egan M.F. Weinberger D.R. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdale // Science. 2002. - Vol. 297, № 5580. - P. 400-403.

257. Harper D.G., Tornatzky W., Miczek K.A. Stress induced disorganization of circadian and ultradian rhythms: comparisons of effects of surgery and social stress //Physiol. Behav. 1996. -Vol. 59, № 3. - P. 409-419.

258. Harris R.B.S., Zhou J., Youngblood B.D., Smagin G.N., Ryan D.H. Failure to change exploration or saccharin preference in rats exposed to chronic mild stress // Physiol. Behav. 1998.-Vol. 63, № l.-P. 91-100.

259. Harro Ja. Animal models for better antidepressants: can pathogenetic approaches make a difference? // Preclinica. 2004. - Vol. 2, № 6. - 402-407.

260. Healy D., Leonard B.E. Monoamine transport in depression: kinetics and dynamics//J. Affect. Disord. 1987. - Vol. 12, № 2. - P. 91-103.

261. Hebert M.A., Ardid D., Henrie J.A., Tamashiro K., Blanchard D.C., Blanchard R.J. Amygdala lesions produce analgesia in a novel, ethologically relevant acute pain test // Physiol. Behav. 1999. - Vol. 67, №1.-P. 99-105.

262. Heinrichs S.C., Pick E.M., Miczek K.A., Britton K.T., Koob G.F. Corticotropin-releasing factor antagonist reduces emotionality in socially defeated rats via direct neurotropic action//Brain Res. 1992. - Vol. 581, №2.-P. 190-197.

263. Heinsbroek R.P., Van Haaren F., Van de Poll N.E., Steenbergen H.L. Sex differences in the behavioral consequenccs of inescapable footshocks depend on time sincc shock // Physiol. Behav. 1991. - Vol. 49, № 6. - P. 1257-1263.

264. Heisler L.K., ChuH.M., Brennan T.J., Danao J.A., Bajwa P., Parsons L.H., Tecolt L.H. Elevated anxiety and antidepressant-like responses in serotonin 5-HTIA receptor mutant mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 25. - P. 15049-15054.

265. Henn F.A., Vollmayr B. Neurogenesis and depression: etiology or epiphenomenon? // Biol. Psychiatry. 2004. - Vol. 56, № 3. - P. 146-150.

266. Hensler J.G. Differential regulation of 5-HTIA receptor-G protein interactions in brain following chronic antidepressant administration // Neuropsychopharmacology. 2002. - Vol. 26, № 5. - P. 565-573.

267. Hensler J.G. Regulation of 5-HTiA receptor function in brain following agonist or antidepressant administration //Life Sci. 2003. - Vol. 72, № 15. - P. 1665-1682.

268. Hensler J.G. Serotonergic modulation of the limbic system // Neurosci. Biobehav. Rev. 2006. - Vol. 30, № 2. - P. 203-214.

269. Heponiemi Т., Elovainio M., Kivimaki M, Pulkki L., Puttonen S., Keltikangas-Jarvinen L. The longitudinal effects of social support and hostility on depressive tendencies // Soc. Sci. Med. 2006. - Vol. 63, № 5. - P. 1374-1382.

270. Hilakivi L.A., Durcan M.J., Lister R.G. Effects of ethanol on fight- or swim-stressed mice in Porsolt's swim test // Neuropsychopharmacology. 1989. - Vol. 2, №4.-P. 293-298.

271. Hilakivi L.A. Hilakivi I. Increased adult behavioral 'despair' in rats neonatally exposed to desipramine or zimeldine: an animal model of depression? // Pharmacol. Biochem. Behav. 1987. - Vol. 28, № 3. - P. 367-369.

272. Hinojosa F.R., Spricigo L. Jr., Izidio G.S., Brnske G.R., Lopes D.M., Ramos A. Evaluation of two genetic animal models in behavioral tests of anxiety and depression//Behav. Brain Res. 2006. - Vol. 168, № l.-P. 127-136.

273. Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - Vol. 54, № 1. -P. 21-30.

274. Holmes A. Targeted gene mutation approaches to the study of anxiety-like behavior in mice//Neurosci. Biobehav. Rev. -2001. Vol. 25, № 3. - P. 261-273.

275. Holmes A., Yang R.J., Lesch K.P., Crawley J.N., Murphy D.L. Micc lacking the serotonin transporter exhibit 5-HT(lA) receptor-mediated abnormalities in tests for anxiety-like behavior // Neuropsychopharmacology. 2003. - Vol. 28, № 12. — P. 2077-2088.

276. Hoyer D., Hannon J.P., Martin G.R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 71, № 4. -P. 533-554.

277. HubbardD.T., BlanchardD.C., Yang M., Markham C.M., Gervacio A., Chun-IL., Blanchard R.J. Development of defensive behavior and conditioning to cat odor in the rat // Physiol. Behav. 2004. - Vol. 80, № 4. - P. 525-530.

278. Huhman K.L. Social conflict models: can they inform us about human psychopathology? // Horm. Behav. 2006. - Vol. 50, № 4. - P. 640-646.

279. Hummel Т., Hummel C., Friedel I., Pauli E, Kobal G. A comparison of the antinociceptive effects of imipramine, tramadol and anpirtoline // Br. J. Clin Pharmacol. 1994. - Vol. 37, № 4. - P. 325-333.

280. Humphries R.E., Sibly R.M., Meehan A.P. Cereal aversion in behaviorally resistant house mice in Birmingham, UK // Appl. Anim. Behav. Sci. 2000. - Vol. 66. - P. 323-333. .

281. Isovich E., Engelmann M., Landgraf R., Fuchs E. Social isolation after a single defeat reduces striatal dopamine transporter binding in rats // Eur. J. Neurosci.2001.-Vol. 13, №6.-P. 1254-1256.th

282. Jacobs B.L. Serotonin's 50 Anniversary symposium // Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol. 21, № 2S. - P.l.

283. JanowsI<y D.S., Golden R.N., Rapaport M., Cain J.J., Gillin J.C. Neurochemistry of depression and mania // A. Georgotas, K. Cancro. Depression and mania. NY: Elsevier, 1987. - Chapter 16. - P. 244-264.

284. Jenkins J.A., Williams P., Kramer G.L., Davis L.L., Petty F. The influence of gender and the estrous cycle on learned helplessness in the rat // Biol. Psychol. -2001.-Vol. 58, №2.-P. 147-158.

285. Jesberger J.A., Richardson J.S. Effects of antidepressant drugs on the behavior of olfactory bulbectomized and sham-operated rats // Behav. Neurosci. 1986. - Vol. 100, №2.-P. 256-274.

286. Jetty P. V., Charney D.S., Goddard A.W. Neurobiology of generalized anxiety disorder // Psychiatr. Clin. North. Am. 2001. - Vol. 24, № 1. - P. 75-97.

287. Jones B.J., Blackburn T.P. The medical benefit of 5-HT research // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 71, № 4. - P. 555-568.

288. Juraska J.M. Sex differences in "cognitive" regions of the rat brain // Psychoneuroendocrinology. 1991.-Vol. 16, № 1-3.-P. 105-109.

289. Kagamiishi Y., Yamamoto 71, Watanabe S. Hippocampal serotonergic system is involved in anxiety-like behavior induced by corticotropin-releasing factor // Brain Res.-2003.-Vol. 991, № 1-2. P. 212-221.

290. Kaltwasser M.T. Acoustic startle induced ultrasonic vocalization in the rat: a novel animal model of anxiety? // Behav. Brain Res. 1991. - Vol. 43, № 2. - P. 133-137.

291. Kalueff A.V., Tuohimaa P. The Suok ("ropewalking") murine test of anxiety // Brain Res. Brain Res. Protoc. 2005. - Vol. 14, № 2. - P. 87-99.

292. Kaplan R.D., Mann J.J. Altered platelet serotonin uptake kinetics in schizophrenia and depression // Life Sci. 1982. - Vol. 31, № 6. - P. 583-588.

293. Kapur S., Mann J.J. Role of the dopaminergic system in depression // Biol. Psychiatry. 1992. - Vol. 32, № 1. - P. 1-17.

294. Karolewicz В., Paul I.A. Group housing of mice increases immobility and antidepressant sensitivity in the forccd swim and tail suspension tests // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 415, № 2-3. - P. 197-201.

295. Kasckow J.W., Baker D., Geracioti T.D., Jr. Corticotropin-releasing hormone in depression and post-traumatic stress disorder // Peptides. 2001. - Vol. 22, № 5. -P. 845-851.

296. Katz R.J. Animal model of depression: pharmacological sensitivity of a hedonic deficit// Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol. 16, № 6. - P. 965-968

297. Katz R.J., Roth K.A., Carroll B.J. Acutc and chronic stress effects on open field activity in the rat: implications for a model of depression // Neurosci. Biobehav. Rev. 1981a.-Vol. 5, №2.-P. 247-251.

298. Katz R.J., Roth K.A., Schmaltz K. Amphetamine and tranylcypromine in an animal model of depression: pharmacological specificity of the reversal effect // Neurosci. Biobehav. Rev. 1981b.-Vol. 5, №2.-P. 259-264.

299. Katz R.J., Schmaltz K. Dopaminergic involvement in attention. A novel animal model // Prog. Neuropsychopharmacol. 1980. - Vol. 4, № 6. - P. 585-590.

300. Kaufman J., Charney D. Comorbidity of mood and anxiety disorders // Depress. Anxiety. 2000. - Vol. 12 Suppl l.-P. 69-76.

301. Keeney A. J,, Hogg S. Behavioural consequences of repeated social defeat in the mouse: preliminary evaluation of a potential animal model of depression // Behav. Pharmacol. 1999. - Vol. 10, № 8. - P. 753-764.

302. Keeney A.J., Hogg S., Marsden C.A. Alterations in core body temperature, locomotor activity, and corticosterone following acute and repeated social defeat of male NMRI mice // Physiol. Behav. 2001. - Vol. 74, № 1-2. - P. 177-184.

303. Kelly J.P., Wrynn A.S., Leonard B.E. The olfactory bulbectomized rat as a model of depression: an update // Pharmacol. Ther. 1997. - Vol. 74, № 3. - P. 299-316.

304. Kendler K.S. Major depression and generalised anxiety disorder. Same genes, (partly) different environments—revisited // Br. J. Psychiatry Suppl. 1996. - Vol. 30.-P. 68-75.

305. Kendler K.S., Gatz M., Gardner C.O., Pedersen N.L. Personality and major depression: a Swedish longitudinal, population-based twin study // Arch. Gen. Psychiatry.-2006.-Vol. 63, № 10.-P. 1113-1120.

306. Kendler K.S., Kessler R.C., Walters E.E., MacLean C., Neale M.C., Heath A.C., Eaves L.J. Stressful life events, gcnetic liability, and onset of an episode of major depression in women // Am. J. Psychiatry. 1995. - Vol. 152, № 6. - P. 833-842.

307. Kennett G.A., Chaouloff F., Marcou M, Curzon G. Female rats are more vulnerable than males in an animal model of depression: the possible role of serotonin // Brain Res. 1986. - Vol. 382, № 2. - P. 416-421.

308. Kennett G.A., Dickinson S.L., Curzon G. Central serotonergic responses and behavioural adaptation to repeated immobilisation: the effect of the corticosterone synthesis inhibitor metyrapone // Eur. J. Pharmacol. 1985. - Vol. 119, № 3. - P. 143-152.

309. Kessler R.C. The effects of stressful life events on depression // Annu. Rev. Psychol. 1997.-Vol. 48.-P. 191-214.

310. Kessler R.C., McGonagle K.A., Swartz M„ Blazer D.G., Nelson C.B. Sex and depression in the National Comorbidity Survey. I: Lifetime prevalence, chronicity and recurrence // J. Affect. Disord. 1993. - Vol. 29, № (2-3). - P. 85-96.

311. Kitamura Y„ Araki H, Nagatani Т., Takao K, Shibata K, Gomita Y. Influence of imipramine on the duration of immobility in chronic forced-swim-stressed rats // Acta Med. Okayama. 2004. - Vol. 58, № 6. - P. 271-274.

312. Kitayama L, Nakamura S., Yaga Т., Murase S., Nomura J., Kayahara Т., Nakano K. Degeneration of locus coeruleus axons in stress-induced depression model // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 35, № 5-6. - P. 573-580.

313. Klaassen Т., Klumperbeek J., Deutz N.E., van Praag H.M., Griez E. Effects of tryptophan depletion on anxiety and on panic provoked by carbon dioxide challenge //Psychiatry Res. 1998. -Vol. 77, №3,-P. 167-174.

314. Kolpakov V.G. Catatonia in animals: Genetics, Neurophysiology, Neurochemistry. Novosibirsk: Nauka, 1990. 168 P.

315. Koob G., Braestrup C., Tatcher Britton К The effects of FG 7142 and RO 151788 on the release of punished responding produced by chlordiazepoxide and ethanol in the rat // Psychopharmacology. 1986. - Vol. 90. - P. 173-178.

316. Koolhaas J.M., De Boer S.F., De Rutter A.J., Meerlo P., Sgoifo A. Social stress in rats and mice // Acta Physiol. Scand. Suppl. 1997. - Vol. 640. - P. 69-72.

317. Koolhaas M.J., Meerlo P., De Boer S.F., Strubbe J.H., Bohus B. The temporal dynamics of the stress response // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1997b. Vol. 21, № 6.-P. 775-782.

318. Kopp C., Vogel E., Misslin R. Comparative study of emotional behaviour in three inbred strains of mice // Behav. Processes. 1999. - Vol. 47, № 3. - P. 161-174.

319. Korte S.M. Corticosteroids in relation to fear, anxiety and psychopathology // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. - Vol. 25, № 2. - P. 117-142.

320. Korte S.M., Smit J., Bouws G.A., Koolhaas J.M., Bohus B. Behavioral and neuroendocrine response to psychosocial stress in male rats: the effects of the 5-HT 1A agonist ipsapirone//Horm. Behav. 1990.-Vol. 24, №4. - P. 554-567.

321. Kostowski W., Plaznik A., Stefanski R. Intra-hippocampal buspirone in animal models of anxiety // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 168, № 3. - P. 393-396.

322. Kraemer G.W. Psychobiology of early social attachment in rhesus monkeys. Clinical implications//Ann. NY Acad. Sci. 1997. - Vol. 807.-P. 401-418.

323. Krueger R.F., Caspi A., Moffitt Т.Е., Silva P.A. The structure and stability of common mental disorders (DSM-III-R): a longitudinal-epidemiological study // J. Abnorm. Psychol. 1998.-Vol. 107, № 2. - P. 216-227.

324. Kudryavtseva N.N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behaviors in male mice // Aggress. Behav. 1991. - Vol. 17, № 5. - P. 285-291.

325. Kudryavtseva N.N. Experience of defeat decreases the behavioural reactivity to conspecifics in the partition test // Behav. Proc. 1994. - Vol. 32. - P. 297-304.

326. Kudryavtseva N.N. The psychopathology of repealed aggression: a neurobiological aspect // J.P. Morgan. Perspectives on the Psychology of Aggression. Nova Science Publishers, Inc., 2006. - Chapter 2. - P. 35-64.

327. Kudryavtseva N.N., Avgustinovich D.F. Behavioral and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC) // Aggress. Behav. -1998.-Vol. 24.-P. 271-286.

328. Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I. V. Expcricncc of defeat increases the susceptibility to catatonic-like state in mice // Behav. Process. 1989. - Vol. 20. - P. 139-149.

329. Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I. V, Koryakina L.A. Social model of depression in mice of C57BL/6J strain // Pharmacol. Biochem. Behav. 1991. - Vol. 38, №2. -P. 315-320.

330. Kudryavtseva NN, Bondar NP, Alekseyenko OV. Behavioral correlates of learned aggression in male mice //Aggress. Behav. 2000. - Vol. 26, № 5. - P. 386-400.

331. Kudryavtseva N.N., Bondar N.P., Avgustinovich D.F. Association between experience of aggression and anxiety in male mice // Behav. Brain. Res. 2002. -Vol. 133.-P. 83-93.

332. Kuhn R. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride) // Am. J. Psychiatry. 1958. - Vol. 115, № 5. - P. 459-464.

333. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Y., Popova N.K. Activity of tryptophan hydroxylase in brain of hereditary predisposed to catalepsy rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1992. Vol. 43, № 4. - P.999-1003.

334. Lapin I.P., Oxenkrug G.F. Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect // Lancet. 1969. - Vol. 1(7586). -P. 132-136.

335. Lecci A., Borsini F., Volterra G., Meli A. Pharmacological validation of a novel animal model of anticipatory anxiety in mice // Psychopharmacology. 1990. -Vol. 101.-P. 255-261.

336. LeDoux J.E., Sakaguchi A., Reis D.J. Subcortical efferent projections of the medial geniculate nucleus mediate emotional responses conditioned to acoustic stimuli // J. Neurosci. 1984. - Vol. 4, № 3. - P. 683-698.

337. Lee A.L., Ogle W.O., Sapolsky R.M. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus // Bipolar. Disord. 2002. - Vol. 4, № 2. - P. 117128.

338. Leonard B.E. The olfactory bulbectomized rat as a model of depression // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1984. - Vol. 36, № 5. - P. 561-569.

339. Lesch K.P. Mouse anxiety: the power of knockout // Pharmacogenomics J. 2001. -Vol. 1, № 3. - P. 187-192.

340. Lesch K.P., Zeng Y., Reif A. Gutknecht L. Anxiety-related trails in mice with modified genes of the serotonergic pathway // Eur. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 480, № 1-3.-P. 185-204.

341. Levine J., Cole D.P., Chengappa K.N., Gershon S. Anxiety disorders and major depression, together or apart // Depress. Anxiety. 2001. - Vol. 14, № 2. - P. 94104.

342. Levinson D.F. The genetics of depression: a review // Biol Psychiatry. 2006. -60, № 2. - P. 84-92.

343. Lewinsohn P.M., Rohde P., Seeley J.R. Adolescent psychopathology: III. The clinical consequences of comorbidity // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. -1995.-Vol. 34, № 4. P. 510-519.

344. Leysen J.E. 5-HT2 receptors // Curr. Drug. Targets CNS Neurol. Disord. - 2004. -Vol. 3, № l.-P. 11-26.

345. Liebsch G., Landgraf R., Engelmann M., Lorscher P., Holsboer F. Differential behavioural effects of chronic infusion of CRTI 1 and CRH 2 receptor antisenseoligonucleotides into the rat brain // J. Psychiatr. Res. 1999. - Vol. 33, № 2. - P. 153-163.

346. Liebsch G., Montkowski A., Holsboer F., LandgrafR. Behavioural profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behaviour // Behav. Brain Res. 1998. - Vol. 94, № 2. - P. 301-310.

347. Liotti M., Mayberg H.S. The role of functional neuroimaging in the neuropsychology of depression // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2001. - Vol. 23, № 1. —P.121-136.

348. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse // Psychopharmacology. 1987. - Vol. 92. - P. 180-195.

349. Lister R.G. Ethologically-based animal models of anxiety disorders // Pharmac. Ther. 1990. - Vol. 46. - P. 321-340.

350. Liu X., Gershenfeld H.K. Genetic differences in the tail-suspension test and its relationship to imipramine response among 11 inbred strains of mice // Biol. Psychiatry. 2001. - Vol. 49, № 7. - P. 575-581.

351. Lucki I. The forced swimming test as a model for core and component behavioral effects of antidepressant drugs // Behav. Pharmacol. 1997. - Vol. 8, № 6-7. - P. 523-532.

352. Lucki I. A prescription to resist proscriptions for murine models of depression // Psychopharmacology (Berl). 2001. - Vol. 153, № 3. - P. 395-398.

353. Lucki I., Dalvi A., Mayorga A.J. Sensitivity to the effects of pharmacologically selective antidepressants in different strains of mice // Psychopharmacology (Berl). -2001.-Vol. 155, №3.-P. 315-322.

354. Lumley L.A., Charles R.F., Charles R.C., Hebert M.A., Morton D.M., Meyerhoff J.L. Effects of social defeat and of diazepam on behavior in a resident-intruder test in male DBA/2 mice // Pharmac. Biochem. Behav. 2000. - Vol. 67. - P. 433-447.

355. Lydiard R.B., Brawman-Mintzer O. Anxious depression // J. Clin. Psychiatry. -1998.-Vol. 59 Suppl 18.-P. 10-17.

356. Magarinos A.M., Deslandes A., McEwen B.S. Effects of antidepressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of С A3 pyramidal neurons after chronic stress // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 371, № 2-3. - P. 113-122.

357. Magarinos A.M., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews // J. Neurosci. 1996. - Vol. 16, № 10. - P. 3534-3540.

358. Maier S.F. Exposure to the stressor environment prevents the temporal dissipation of behavioral depression/learned helplessness // Biol. Psychiatry. — 2001. — Vol. 49, №9.-P. 763-773.

359. AlX.Maier S.F., Anderson С., Lieberman D.A. Influence of control of shock on subsequent shock-elicited aggression // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1972. - Vol. 81, № l.-P. 94-100.

360. Malberg J.E., Duman R.S. Cell proliferation in adult hippocampus is decreased by inescapable stress: reversal by fluoxetine treatment // Neuropsychopharmacology. -2003. -Vol. 28, №9. -P. 1562-1571.

361. Malberg J.E., Eisch A.J., Nestler E.J., Duman R.S. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus // J. Neurosci. 2000. -Vol. 20, №24.-P. 9104-9110.

362. Malyszko J., Takada Y, Urano Т., Serizawa K., Kozima Y., Yan D. Pripheral and central serotonergic systems in rats subjwcted to footshock or water-immersion restraint stress//В iog. Amine. 1994. - Vol. 10, №4.-P. 303-310.

363. Mann J. J., Stanley M., McBride P.A., McEwen B.S. Increased serotonin2 and beta-adrenergic receptor binding in the frontal cortices of suicide victims // Arch. Gen. Psychiatry. 1986. - Vol. 43, № 10. - P. 954-959.

364. Martinez M., Calvo-Torrent A., Pico-Alfonso M.A. Social defeat and subordination as models of social stress in laboratory rodents: a review // Aggress. Behav. 1998. -Vol. 24.-P. 241-256.

365. Marvan M.L., Chavez-Chavez L., Santana S. Clomipramine modifies fluctuations of forced swimming immobility in different phases of the rat estrous cycle // Arch. Med. Res. 1996. - Vol. 27, № 1. - P. 83-86.

366. Marvan M.L., Santana S., Chavez L., Bertran M. Inescapable shocks accentuate fluctuations of forced swimming immobility in different phases of the rat estrous cycle // Arch. Med. Res. 1997. - Vol. 28, № 3. - P. 369-372.

367. Masson J., Sagne С., Hamon M., El Mestikawy S. Neurotransmitter transporters in the central nervous system // Pharmacol. Rev. 1999. - Vol. 51, № 3. - P. 439-64.

368. Mathew S.J., Coplan J.D., Gorman J.M. Neurobiological mechanism of social anxiety disorder. //Am. J. Psychiatry. -2001. -Vol. 158. -№ 10.-P. 1558-1567.

369. Matsubara S., Arora R.C., Meltzer H.Y. Serotonergic measures in suicide brain: 5-HT1A binding sites in frontal cortex of suicide victims // J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1991.-Vol. 85, №3.-P. 181-194.

370. Matthews K., Christmas D., Swan J., Sorrell E. Animal models of depression: navigating through the clinical fog // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29. -P. 503-513.

371. Matthews K., Robbins T. W. Early experience as a determinant of adult behavioural responses to reward: the effects of repeated maternal separation in the rat // Neurosci. Biobehav. Rev. 2003. - Vol. 27, № 1-2. - P. 45-55.

372. Mattox J.H., Buckman M.T., Bernstein J., Pathak D, Keliner R. Dopamine agonists for reducing depression associated with hyperprolactinemia // J. Reprod. Med. 1986. - Vol. 31, № 8. - P. 694-698.

373. Maubach K.A., Rnpniak N.M., Kramer M.S., Hill R.G. Novel strategies for pharmacotherapy of depression // Curr. Opin.Chem. Biol. 1999. - Vol. 3, № 4. -P. 481-488.

374. McBlane J. W., Handley S.L. Effects of two stressors on behaviour in the elevated X-maze: preliminary investigation of their interaction with 8-OH-DPAT // Psychopharmacology (Berl). 1994. - Vol. 116, № 2. - P. 173-182.

375. McArthur R., Borsini F. Animal models of depression in drug discovery: a historical perspective // Pharmacol. Biochem. Behav. 2006. - Vol. 84, № 3. - P. 436-452.

376. McEwen B.S. Effects of adverse experiences for brain structure and function // Biol. Psychiatry. 2000a. - Vol. 48, № 8. - P. 721-731.

377. McEwen B.S. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance // Brain Res.-2000b.-Vol. 886.-P. 172.189.

378. McEwen B.S., Olie J.P. Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine // Mol. Psychiatry. 2005. — Vol. 10, №6.-P. 525-537.

379. McEwen B.S., Sapolsky R.M. Stress and cognitive function // Curr. Opin. Neurobiol.- 1995.-Vol. 5, №2.-P. 205-216.

380. McKeith I.G., Marshall E.F., Ferrier I.N., Armstrong M.M., Kennedy W.N., Perry R.H., Perry E.K., Eccleston D. 5-HT receptor binding in post-mortem brain from patients with affective disorder // J. Affect. Disord. 1987. - Vol. 13, № 1. - P. 6774.

381. McKinney WT. Animal models of depression: an overview // Psychiatr. Dev. -1984. Vol. 2, № 2. - P. 77-96.

382. McKinney W.T., Bnnney W.E. Animal model of depression. I. Review of evidence: implications for research // Arch. Gen. Psychiatry. 1969. - Vol. 21, № 2. - P. 240248.

383. McKittrick C.R., Blanchard D.C., Blanchard R.J., McEwen B.S., Sakai R.R. Serotonin receptor binding in a colony model of chronic social stress // Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 37. - P. 383-393.

384. McNanghton N., Gray J.A. Anxiolytic action on the behavioural inhibition system implies multiple types of arousal contribute to anxiety // J. Affect. Disord. 2000. -Vol. 61, №3.-P. 161-176.

385. Meerlo P., De Boer S.F., Koolhaas J.M., Daan S., Van den Hoofdakker R.H. Changes in daily rhythms of body temperature and activity after a single social defeat in rats // Physiol. Behav. 1996a. - Vol. 59, № 4-5. - P. 735-739.

386. Meerlo P., Overkamp G.J., Daan S., Van Den Hoofdakker R.H., Koolhaas J.M. Changes in behaviour and body weight following a single or double social defeat in rats // Stress. 1996c. - Vol. 1, № 1. - P. 21-32.

387. Meijer J. Stress in the relation between trait and state anxiety // Psycholog. Rep. -2001.-Vol. 88.-P. 947-964.

388. Menard J., Treit D. Effects of centrally administered anxiolytic compounds in animal models of anxiety // Neurosci. Biobehav.Rev. 1999. - Vol. 23, № 4. - P. 591-613.

389. Mendelson S.D., McEwen B.S. Autoradiographic analyses of the effects of restraint-induced stress on 5-HT 1 A, 5-HT 1С and 5-HT2 receptors in the dorsal hippocampus of male and female rats // Neuroendocrinology. 1991. - Vol. 54, № 5. p. 454-461.

390. Miczek K.A. A new test for aggression in rats without aversive stimulation: differential effects of d-amphetamine and cocaine // Psychopharmacology (Berl). -1979. Vol. 60, № 3. - P. 253-259.

391. Miczek K.A., Thompson M.L., Sinister L. Naloxone injections into the periaqueductal grey area and arcuate nucleus block analgesia in defeated mice // Psychopharmacology (Berl). 1985.-Vol. 87, № l.-P. 39-42.

392. Middeldorp C.M., Cath D.C., Van Dyck R., Boomsma D.I. The co-morbidity of anxiety and depression in the perspective of genetic epidemiology. A review of twin and family studies // Psychol. Med. 2005. - Vol. 35, № 5. - P. 611-624.

393. Millan M.J. The neurobiology and control of anxious state // Prog. Neurobiol. -2003.-Vol. 70.-P. 83-244.

394. Miller H.E., Deakin J.F., Anderson I.M. Effect of acute tryptophan depletion on C02-induced anxiety in patients with panic disorder and normal volunteers // Br. J. Psychiatry.-2000.-Vol. 176.-P. 182-188.

395. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders // Annu. Rev. Psychol. 1998. - Vol. 49. - P. 377-412.

396. Misslin R., Ropartz P. Effects of lateral amygdale lesions on the responses to novelty in mice//Behav. Proc. 1981a.-Vol. 6.-P. 329-336.

397. Misslin R., Ropartz P. Effects of methamphetamine on novelty-seeking behaviour by mice // Psychopharmacology (Berl). 1981b. - Vol. 75, № 1. - P. 39-43.

398. Mitchell P. J., Redfern P.H. Animal models of depressive illness: the importance of Chronic drug treatment // Curr. Pharm. Design. 2005. - Vol. 11. - P.171-203.

399. Monleon S., D'Aquila P., Parra A., Simon V.M., Brain P.F., Willner P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine // Psychopharmacol. (Berl). 1995. - Vol. 117, № 4. - P. 453-457.

400. Montgomery K.S. The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behavior // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1958. - Vol. 48. - P. 254-260.

401. Moreau J-L. Simulating the anhcdonia symptom of depression in animals // Dialog. Clinic. Neurosci. -2002. Vol. 4, № 4. - P. 351-360.

402. Muchimapura S., Mason R., Marsden C.A. Effect of isolation rearing on pre- and post-synaptic serotonergic function in the rat dorsal hippocampus // Synapse. -2003. Vol. 47, № 3. - P. 209-217.

403. Murray С J, Lopez A.D. Evidencc-based health policy lessons from the Global Burden of Disease Study // Science. - 1996. - Vol. 274(5288). - P. 740-743.

404. Muscat R., Papp M., Willner P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline // Psychopharmacology (Berl). 1992. - Vol. 109, № 4. - P. 433-438.

405. Musty R.E., Jordan M.P., Lenox R.H. Criterion for learned helplessness in the rat: a redefinition // Pharmacol. Biochem. Behav. 1990. - Vol. 36, № 4. - P.739-744.

406. Nesse R.M Proximate and evolutionary studies of anxiety, stress and depression: synergy at the interface // Neurosci. Biobehav. Rev. 1999. - Vol. 23, № 7. - P. 895-903.

407. Nestler E.J., Barrot M., DiLeone R.J., Eisch A.J., Gold S.J., Monteggia L.M. Neurobiology of depression//Neuron. -2002a. -Vol. 34.-P. 13-25.

408. Neznanova O.N., Zvartau E.E., Bespalov A.Y. Behavioral analysis of the saccharin deprivation effect in rats // Behav. Neurosci. 2002. - Vol. 116, № 5. - P. 747-756.

409. Nic Dhonnchadha B.A., Bourin M., Hascoet M. Anxiolytic-like effects of 5-HT2 ligands on three mouse models of anxiety // Behav. Brain Res. 2003. - Vol. 140, № 1-2.-P. 203-214.

410. Nicol C.J., Brocklebank S., Mendl M., Sherwin CM. A targeted approach to developing environmental enrichment for two strains of laboratory mice // Appl. Animal Behav. Sci. 2008. - Vol. 110.-P. 341-353.

411. Nielsen C.K., Arnt J., Sanchez C. Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences // Behav. Brain Res. 2000. - Vol. 107, № 1-2. - P. 2133.

412. Ohi K, Mikuni M., Takahashi K. Stress adaptation and hypersensitivity in 5-HT neuronal systems after repeated foot shock // Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. -Vol. 34, №3.-P. 603-608.

413. Ohl F. Animal models of anxiety // Ilandb. Exp. Pharmacol. 2005. - Vol. 169. -P. 35-69.

414. Ohl F., Holsboer F., Landgraf R. The modified hole board as a differential screen for behavior in rodents // Behav. Res. Methods Instrum. Comput. 2001a - Vol. 33, № 3.- 392-397.

415. Ohl F., Roedel A., Storch C., Holsboer F., Landgraf R. Cognitive performance in rats differing in their inborn anxiety // Behav. Neurosci. 2002. - Vol. 116, № 3. -P. 464-471.

416. Ohl F., Sillaber I., Binder E., Keck M.E., Holsboer F. Differential analysis of behavior and diazepam-induced alterations in C57BL/6N and BALB/c mice using the modified hole board test // J. Psychiatr. Res. 2001b. - Vol. 35, № 3. - P. 147154.

417. Ohl F., Toschi N., Wigger A., Henniger M.S., Landgraf R. Dimensions of emotionality in a rat model of innate anxiety // Behav. Neurosci. 2001c. - Vol. 115, №2.-P. 429-436.

418. Olivier В., Van Wijngaarden L, Soudijn W. 5-HT(3) rcceptor antagonists and anxiety; a preclinical and clinical review // Eur. Neuropsychopharmacol. 2000. -Vol. 10, №2.-P. 77-95.

419. O'Neil M.F., Moore N.A. Animal models of depression: are there any? // Hum. Psychopharmacol. -2003. Vol. 18, № 4. - P. 239-254.

420. Ossowska G., Klenk-Majewska В., Zebrowska-Lupina I. Acute effect of dopamine agonists and some antidepressants in stress-induced deficit of fighting behavior // Pol. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 48, № 4. - P. 403-408.

421. Ossowska G., Klenk-Majewska В., Danilczuk Z., Wrobel A., Zebrowska-Lupina I. Reversal of stress-induced deficit in aggression by monoamine oxidase inhibitors // Pol. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 51, № 5. - P. 391-397.

422. Ossowska G., Nowa G., Kata R., Klenk-Majewska В., Danilczuk Z., Zebrowska-Lupina I. Brain monoamine receptors in a chronic unpredictable stress model in rats // J. Neural. Transm. 2001. - Vol. 108, № 3. - P. 311-319.

423. Overmier J.B., Seligman M.E. Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance responding // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1967. - Vol. 63, № l.-P. 28-33.

424. Overstreet D.H. Selective breeding for increased cholinergic function: development of a new animal model of depression // Biol. Psychiatry. 1986. - Vol. 21, № l.-P. 49-58.

425. Overstreet D.H., Commissaris R.C., De La Garza R. 2nd, File S.E., Knapp D.J., Seiden L.S. Involvement of 5-НТ1Л receptors in animal tests of anxiety anddepression: evidence from genetic models // Stress. 2003. - Vol. 6, № 2. - P. 101110.

426. Owens M.J., Nemeroff C.B. Role of serotonin in the pathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter // Clin. Chem. 1994. - Vol. 40, № 2. -P. 288-295.

427. Palanza P. Animal models of anxiety and depression: how are females different? //Neurosci Biobehav Rev. 2001. - Vol. 25, № 3. - P. 219-233.

428. Palanza P., Gioisa L., Parmigiani S. Social stress in mice: Gender differences and effects of estrous cycle and social dominance // Physiol. Behav. 2001. - Vol. 73. -P. 411-420.

429. Pandey G.N., Pandey S.C., Janicak P.G., Marks R.C., Davis J.M. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide // Biol. Psychiatry. -1990.-Vol. 28, №3.-P. 215-222.

430. Panzarino P.J.Jr. The costs of depression: direct and indirect; treatment versus nontreatment // J. Clinic. Psychiatry 1998. - Vol. 59 (Suppl. 20). - P. 11-14.

431. Papp M., Klimek V., Willner P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine // Psychopharmacology (Berl). 1994. - Vol. 115, № 4. - P. 441-446.

432. Pare W.P. Investigatory behavior of a novel conspecific by Wistar Kyoto, Wistar and Sprague-Dawley rats // Brain Res. Bull. 2000. - Vol. 53, № 6. - P. 759-765.

433. Pare W.P., Redei E. Sex differences and stress response of WKY rats // Physiol. Behav. 1993.-Vol. 54, №6.-P. 1179-1185.

434. Pare W.P., Tejani-Butt S.M. Effect of stress on the behavior and 5-HT system in Sprague-Dawley and Wistar Kyoto rat strains // Intcgr. Physiol. Behav. Sci. 1996. -Vol. 31, №2. -P. 112-121.

435. Parks C.L., Robinson P.S., Sibille E., Shenk Т., Toth M. Increased anxiety of mice lacking the serotonin 1A receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 18.-P. 10734-10739.

436. Paid I.A., English J.A., Halaris A. Sucrose and quinine intake by maternally-deprived and control rhesus monkeys // Behav. Brain. Res. 2000. - Vol. 112, № 1-2.-P. 127-134.

437. Paykel E.S. Depression in women // Br. J. Psychiatry Suppl. 1991. - Vol.10. - P. 22-29.

438. Paykel E.S. Life events, social support and depression // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1994. - Vol. 377. - P. 50-58.

439. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. -1985.-Vol. 14, №3,-P. 149-167.

440. Pellow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. - Vol. 24, № 3. - P. 525-529.

441. Perez V., Gilaberte I., Faries D., Alvarez E., Artigas F. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of pindolol in combination with fluoxetine antidepressant treatment//Lancet. 1997.-Vol. 349, № 9065.-P. 1594-1597.

442. Peroutka S.J., Snyder S.H. Multiple serotonin receptors: differential binding of 3H.5-hydroxytryptamine, [3H]lysergic acid diethylamide and [3H]spiroperidol // Mol. Pharmacol. 1979. - Vol. 16, № 3. - P. 687-699.

443. Perrault G., Morel E., Zivkovic В., Sanger D.J. Activity of litoxetine and other serotonin uptake inhibitors in the tail suspension test in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - Vol. 42, № i.p. 45-47.

444. Piccinelli M., Wilkinson G. Gender differences in depression. Critical review // Br. J. Psychiatry. 2000. - Vol. 177. - P. 486-492.

445. Piheyro G., Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action //Pharmacol. Rev. 1999. - Vol. 51, № 3. - P. 533-591.

446. Popova N.K., Naumenko E. V. Dominance relations and the pituitary-adrenal system in rats//Anim. Behav. 1972. - Vol. 20, № 1. - P. 108-111.

447. Porsolt R.D. Animal models of depression: utility for transgenic research // Rev. Neurosci.-2000.-Vol. 11,№ l.-P. 53-58.

448. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Eur. J. Pharmacol. 1978a. - Vol. 47, №4.-P. 379-391.

449. Porsolt R.D., Bertin A., Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1977a. - Vol. 229. - P. 327-336.

450. Porsolt R.D., Bertin A., Jalfre M. "Behavioural despair" in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine // Eur. J. Pharmacol. 1978b. - Vol. 51, № 3. - P. 291-294.

451. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments //Nature. 1977b. V. 266. № 5604. P. 730-732.

452. Post M.R. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorders // Am. J. Psychiatry. 1992. - Vol. 149. - P. 999-1010.

453. Pothion S., Bizot J.C., Trovero F., Belzung C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress // Behav. Brain Res. 2004. - Vol. 155, № l.-P. 135-146.

454. Prut L, Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // Eur. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 463, № 1-3. -P.3-33.

455. Pryor J.C., Nemeroff C.B. Stress-associated psychiatric disorders // Stress, neurobiology and neuroendocrinology. Marcel Dckker Inc., NX, 1990. - Chapter 18.-P. 375- 393.

456. Przegalinski E., Tatarczynska E., Klodzinska A., Chojnacka-Wojcik E. The role of postsynaptic 5-HTIA receptors in the anticonflict effect of ipsapirone // Neuropharmacology. 1994. - Vol. 33, № 9. - P. 1109-1115.

457. Pucilowski O., Overstreet D.H., Rezvani A.H., Janowsky D.S. Chronic mild stress-induced anhedonia: greater effect in a genetic rat model of depression // Physiol. Behav. 1993.-Vol. 54, №6.-P. 1215-1220.

458. Paglisi-Allegra S., Cabib S., Mele A. Stress and social behaviour in the mouse: experimental models for preclinical psychopharmacology // P.F. Brain, D. Manardi, S. Parmigiani. House mouse aggression. Harwood Acad. Publ., 1989. - P. 253272.

459. Razzoli M., Roncari E., Giddi A., Carboni L., Arban R., Gerrard P., Bacchi F. Conditioning properties of social subordination in rats: behavioral and biochemical correlates of anxiety // Horm. Behav. 2006. - Vol. 50, № 2. - P. 245-251.

460. Ramboz S., Oosting R., Amara D.A., Kung H.F., Blier P., Mendelsohn M., Mann J.J., Brunner D., Hen R. Serotonin receptor 1A knockout: an animal model of anxiety-related disorder // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 24. - P. 14476-14481.

461. Ramboz S., Saudon F., Amara D.A., Belzung C., Segn L., Misslin R., Buhot M.C., Hen R. 5-HT1B receptor knock out—behavioral consequences // Behav. Brain Res. -1996.-Vol. 73, № 1-2.-P. 305-312.

462. Ramos A, Mormede P. Stress and emotionality: a multidimensional and genetic approach //Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 22, № 1. - P. 33-57.

463. Rapaport P.M., Maier S.F. Inescapable shock and food competition dominance in rats // Anim. Learn. Behav. 1978.-Vol. 6.-P. 160.165.

464. Raymond J. R. Mukhin Y.V., Gelasco A., Turner J., Collinsworth G., Gettys T.W., Grewal J.S., Garnovskaya M.N. Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 92, № 2-3. - P. 179-212.

465. Razzoli M., Roncari E., Giudi A., Carboni L., Arban R., Gerrard P., Bacchi F. Conditioning properties of social subordination in rats: behavioral and biochemical correlates of anxiety // Horm. Behav. 2006. - Vol. 50, № 2. - P. 245-251.

466. Reid I., Forbes N., Stewart C., Matthews K. Chronic mild stress and depressive disorder: a useful new model? // Psychopharmacology (Berl). 1997. - Vol. 134, № 4.-P. 365-367.

467. Ressler K.J., Nemeroff C.B. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders // Depress. Anxiety. 2000. -Vol. 12 (Suppl 1).-P. 2-19.

468. Ribeiro M.F., Ferigolo M., Reis F.M., Barros H.M., Spritzer P.M. Paradoxical effect of imipramine in hyperprolactinemic female rats exposed to the forced swimming test// Physiol. Behav. -2000. Vol. 68, № 5. 619-623.

469. Ribeiro-Barbosa E.R., Canteras N.S., Cezario A.F., Blanchard R.J., Blanchard D. C. An alternative experimental procedure for studying predator-related defensive responses //Neurosci. Biobehav. Rev. -2005. Vol. 29, № 8. - P. 1255-1263.

470. Rilke О., May Т., Oehler J., Wolffgramm J. Influences of housing conditions and ethanol intake on binding characteristics of D2, 5-HT 1 A, and benzodiazepine receptors of rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 52, № 1. - P. 23-28.

471. Rittenhouse P.A., Lopez-Rubalcava C., Stamvood G.D., Lucki I. Amplified behavioral and endocrine responses to forced swim stress in the Wistar-Kyoto rat // Psychoneuroendocrinology. 2002. - Vol. 27, № 3. - P. 303-318.

472. Robison C.L., Meyerhoff J.L., Saviolakis G.A., Chen W.K., Rice K.C., Lumley L.A. CRH1 antagonist into the amygdala of mice prevents defeat-induced defensive behavior // Ann. NY Acad. Sci. 2004. - Vol. 1032. - P. 324-327.

473. Rodgers R. Animal models of "anxiety": where next? // Behav. Pharmacol.1997.-Vol. 8.-P. 477-496.

474. Rodgers R.J., Cao B.J., Dalvi A., Holmes A. Animal models of anxiety: an ethological perspective // Braz. J. Med. Biol. Res. 1997. - Vol. 30, № 3. - P. 289304.

475. Rodgers R.J., Cole J.C. Anxiety enhancement in the murine elevated plus maze by immediate prior exposure to social stressors // Physiol. Behav. 1993a. - Vol. 53, №2.-P. 383-388.

476. Rodgers R.J., Cole J.C. Influence of social isolation, gender, strain, and prior novelty on plus-maze behaviour in mice // Physiol. Behav. 1993b. - Vol. 54, № 4. -P. 729-736.

477. Rodgers R.J., Cole J.C. The elevated plus-maze: pharmacology, methodology and ethology // S.J. Cooper, C.A. Hendrie. Ethology and psychopharmacology. -Chichester. John Wiley & Sons Ltd., 1994. P. 9-44.

478. Rodriguez Echandia E.L. Broitman S.T., Foscolo M.R. Effect of the chronic ingestion of chlorimipramine and desipramine on the hole board response to acutc stresses in male rats // Pharmacol. Biochcm. Behav. 1987. - Vol. 26, № 2. - P. 207-210.

479. Rosen J.В., Schidkin J. From normal fear to pathological anxiety // Psychol. Rev.1998. Vol. 105, № 2. - P. 325-350.

480. Rosen R.C., Lane R.M., Menza M. Effccts of SSRIs on sexual function: a critical review//J. Clin. Psychopharmacol. 1999. - Vol. 19, № l.-P. 67-85.

481. Roth K.A., Katz R.J. Further studies on a novel animal model of depression: therapeutic effects of a tricyclic antidepressant // Neurosci. Biobehav. Rev. 1981. -Vol. 5, №2.-P. 253-258.

482. Rupniak N.M.J. Animal models of depression: challenges from a drug development perspective // Behav. Pharmacol. 2003. - Vol. 14, № 5-6. - P. 385390.

483. Ruther E., Degner D., Munzel U., Brunner E., Lenhard G., Biehl J., Vogtle-Junkert U. Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial // Pharmacopsychiatry. 1999. - Vol. 32, № 4. - P. 127-135.

484. Sanchez С., Meier E. Behavioral profiles of SSRIs in animal models of depression, anxiety and aggression // Psychopharmacology. 1997. - Vol. 129. - P. 197-205.

485. Sapolsky R.M. Depression, antidepressants, and the shrinking hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98, № 22. - P. 12320-12322.

486. Sapolsky R.M. Social status and health in humans and other animals // Annu. Rev. Anthropol.-2004.-Vol. 33.-P. 393.418.

487. Sasaki Y., Hayakawa H., Kagaya A., Horiguchi Т., Yamawaki S. Effect of forced running stress on behavior and on brain serotonin system in rats // Biog. Amine. -2001.-Vol. 16, №2.-P. 137-155.

488. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence // Am. J. Psychiatry. 1965. - Vol. 122, № 5. - P. 509-522.

489. Schreiber R. Behavioral Pharmacology of 5-HT1A receptor logands. Studies on the mechanism of action //Proefschrift. Rijksuniversiteit Groningen. 1992. - 186 P.

490. Schruers K., van Diest R., Overbeek Т., Griez E. Acute L-5-hydroxytryptophan administration inhibits carbon dioxide-induced panic in panic disorder patients // Psychiatry Res. 2002. - Vol. 113, № 3. - P. 237-243.

491. Scott J.P. Aggression / The University of Chicago Press, 1958. 135 P.

492. Seivewright N., Tyrer P., Ferguson В., Murphy S., Johnson T. Longitudinal study of the influence of life events and personality status on diagnostic change in three neurotic disorders // Depress. Anxiety. -2000. Vol. 11, № 3. - P. 105-113.

493. Seligman M.E., Beagley G. Learned helplessness in the rat // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1975. - Vol. 88, № 2. - P. 534-541.

494. Serova L., Sabban E.L., Zangen A., Overstreet D.H., Yadid G. Altered gene expression for catecholamine biosynthetic enzymes and stress response in rat genetic model of depression // Brain Res. Mol. Brain Res. 1998. - Vol. 63, № 1. -P. 133-138.

495. Setnik В., de Souza F.G., d'Almeida V., Nobrega J.N. Increased homocysteine levels associated with sex and stress in the learned helplessness model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 2004. - Vol. 77, № l.-P. 155-161.

496. Shanks N., Anisman H. Stressor-provoked behavioral changes in six strains of mice//Behav. Neurosci.- 1988.-Vol. 102, №6.-P. 894-905.

497. Shanks N., Anisman H. Strain-specific effects of antidepressants on escape deficits induced by inescapable shock // Psychopharmacology (Berl). 1989. - Vol. 99, № l.-P. 122-128.

498. Sheline Y.I., Gado M.H., Price J.L. Amygdala core nuclei volumes are decreased in recurrent major depression // Neuroreport. 1998. - Vol. 9, № 9. - P. 2023-2028.

499. Sheline Y.I., Sanghavi M., Mintun M.A., Gado M.H. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19, № 12. - P. 5034-5043.

500. Shepard J.D., Barron K.W., Myers D.A. Corticosterone delivery to the amygdala increases corticotropin-releasing factor mRNA in the central amygdaloid nucleus and anxiety-like behavior // Brain Res. 2000. - Vol. 861, № 2. - P. 288-295.

501. Shepherd J.K., Grewal S.S., Fletcher A., Bill D.J., Dourish C.T. Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated "zero-maze" as an animal model of anxiety // Psychopharmacology (Berl). 1994. - Vol. 116, № l.-P. 56-64

502. Sherman A.D., Allers G.L., Petty F., Henn F.A. A neuropharmacologically-relevant animal model of depression // Neuropharmacology. 1979. - Vol. 18. - P. 891-893.

503. Shopsin В., Gershon S., Goldstein M., Friedman E., Wilk S. Use of synthesis inhibitors in defining a role for biogenic amines during imipramine treatment in depressed patients // Psychopharmacol. Commun. 1975. - Vol. 1, № 2. - P. 239249.

504. Shopsin В., Friedman E., Gershon S. Parachlorophenylalanine reversal of tranylcypromine effects in depressed patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1976. -Vol. 33, №7.-P. 811-819.

505. Short K.R., Maier S.F. Stressor controllability, social interaction, and benzodiazepine systems // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - Vol. 45, № 4. - P. 827-835.

506. Sibille E., Sarnyai Z., Benjamin D., Gal J., Baker H., Toth M. Antisense inhibition of 5-hydroxytryptamine2a receptor induces an antidepressant-like effect in mice // Mol Pharmacol. 1997.-Vol. 52, №6.-P. 1056-1063.

507. Siegfried В., Frischknecht H.R., Waser P.G. Defeat, learned submissiveness, and analgesia in mice: effect of genotype // Behav. Neural. Biol. 1984. - Vol. 42, № 1. -P. 91-97.

508. Siegmund A., Wotjak C.T. Toward an animal model of posttraumatic stress disorder // Ann. N Y Acad. Sci. 2006. - Vol. 1071. - P. 324-334.

509. Singewald N. Altered brain activity processing in high-anxiety rodents revealed by challenge paradigms and functional mapping // Neurosci. Biobehav. Rev. 2007. Vol. 31, № l.-P. 18-40.

510. Skrebidihova Т., Allikmets L., Matto V. Functional integrity of 3H.raclopride-sensitive dopamine D2 and serotonine 5-НТ2л receptors in rat brain after acute monoamine depletion // Pharm. Parmacol. Lett. 1998. - Vol. 4. - P. 170-173.

511. Smeraldi E., Zanardi R., Benedetti F., Di Bella D., Perez J., Catalano M. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine // Mol. Psychiatry. 1998. - Vol. 3, № 6. -P. 508-51 1.

512. Smith K.A., Fairburn C.G., Cowen P.J. Relapse of depression after rapid depletion of tryptophan// Lancet. 1997. - Vol. 349, № 9056.-P. 915-919.

513. Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus//J. Neurosci. 1995. -Vol. 15.-P. 1768-1777.

514. Sodhi M.S., Sanders-Bush E. Serotonin and brain development // Int. Rev. Neurobiol. 2004. - Vol. 59. - P. 111 -74.

515. Spanagel R., Holter S.M. Long-term alcohol self-administration with repeated alcohol deprivation phases: an animal model of alcoholism? // Alcohol. Alcohol. -1999. Vol. 34, № 2. - P. 231-243.

516. Spielberger C.D. Theory and research on anxiety // C.D. Spielberger. Anxiety and behavior. New York: Academic Press, 1966. - Chapter l.-P. 3-20.

517. Spielberger C.D. Anxiety: state-trait-process // C.D. Spielberger, I.W. Sarason. Stress and anxiety. Washington, DC: Hemisphere. 1975. - P. 115-143.

518. Spielberger C.D., Anton W.D., Bedell J. The nature and treatment of test anxiety // M. Zuckerman, C.D. Spielberger. Emotion and anxiety: new concepts, nethods and applications.-Hillstage, New Jersey Erlbaum, 1976. Chapter 10.-P. 317-345.

519. Stahl S.M. Neuroendocrine markers of serotonin responsivity in depression // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1992. - Vol. 16, № 5. - P. 655-659.

520. Stahl S.M. Mixed depression and anxiety: serotonin 1A receptors as a common pharmacologic link // J. Clin. Psychiatry. 1997. - Vol. 58, № Suppl 8. - P. 20-26.

521. Staley J.K., Malison R.T., Innis R.B. Imaging of the serotonergic system: interactions of neuroanatomical and functional abnormalities of depression // Biol. Psychiatry. 1998. - Vol. 44, № 7. 534-549.

522. Stam R., Bruijnzeel A.W., Wiegant V.M. Long-lasting stress sensitisation // Eur. J. Pharmacol. 2000. -Vol. 405, № 1-3. - P. 217-224.

523. Staner L., Kempenaers C., Simonnet M.P., Fransolet L., Mendlewicz J. 5-HT2 receptor antagonism and slow-wave sleep in major depression // Acta. Psychiatr. Scand.- 1992.-Vol. 86, № 2. 133-137.

524. Stanley M., Virgilio J., Gershon S. Tritiated imipramine binding sites are decreased in the frontal cortex of suicides // Science. 1982. - Vol. 216, № 4552. -P. 1337-1339.

525. Steenbergen H.L., Heinsbroek R.P., Van Haaren F., Van de Poll N.E. Sex-dependent effects of inescapable shock administration on behavior and subsequent escape performance in rats // Physiol. Behav. 1989. - Vol. 45, № 4. - 781-787.

526. Stefanski V. Social stress in laboratory rats: hormonal responses and immune cell distribution // Psychoneuroendocrinology. 2000. - Vol. 25, № 4. - P. 389-406.

527. Stefanski V., Engler H. Social stress, dominance and blood cellular immunity // J. Neuroimmunol. 1999. - Vol. 94, № 1-2. - P. 144-152.

528. Steckler Т., Holsboer F., Real J.M, Glucocorticoids and depression // Bailliere's Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 13, №4.-P. 597-614.

529. Steru L., Chermat R., Thierry В., Simon P. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology. 1985. - Vol. 85. -P. 367-370.

530. Stock H.S., Ford K., Wilson M.A. Gender and gonadal hormone effects in the olfactory bulbectomy animal model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. -2000.-Vol. 67, № 1.- 183-191.

531. Stokes P., Holtz A. Fluoxetine tenth anniversary update: the progress continues // Clinic. Ther.- 1997.-Vol. 19, №5.-P. 1137-1225.

532. Strekalova Т., Spanagel R., Bartsch D., Henn F.A., Gass P. Stress-induced anhedonia in mice is associated with deficits in forced swimming and exploration // Neuropsychopharmacol. 2004. - Vol. 29, № 11. - P. 2007-2017.

533. Sunal R., Gumusel В., Kayaalp S.O. Effect of changes in swimming area on results of "behavioral despair test" // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - Vol. 49, № 4. -P. 891-896.

534. Swaab D.F., Bao A.M., Lucassen P.J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration // Ageing Res. Rev. 2005. - Vol. 4, № 2. - P. 141-194.

535. Takahashi L.K. Role of CRF(l) and CRF(2) receptors in fear and anxiety // Neurosci. Biobehav. Rev. -2001. Vol. 25, № 7-8. - P. 627-636.

536. Takeda H., Tsuji M. Matsumiya T. Changes in head-dipping behavior in the hole-board test reflect the anxiogenic and/or anxiolytic state in mice // Eur. J.Pharmacol. 1998.-Vol. 350, № l.-P. 21-29.

537. Tejani-Butt S.M., Pare W.P., Yang J. Effect of repeated novel stressors on depressive behavior and brain norepinephrine receptor system in Sprague-Dawley and Wistar Kyoto (WKY) rats // Brain Res. 1994. - Vol. 649, № 1-2. - P. 27-35.

538. Torgersen S. Comorbidity of major depression and anxiety disorders in twin pairs //Am. J. Psychiatry.- 1990.-Vol. 147.-P. 1199-1202.

539. Tornatzky W., Miczek K.A. Behavioral and autonomic responses to intermittent social stress: differential protection by clonidine and metoprolol // Psychopharmacology (Berl). 1994. - Vol. 116, № 3. - P. 346-356.

540. Treit D. Animal models for the study of anti-anxiety agents: a review // Neurosci. Biobehav. Rev. 1985. - Vol. 9, № 2. - P. 203-222.

541. Treit D., Menard J., Royan C. Anxiogenic stimuli in the elevated plus-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - Vol. 44, № 2. - P. 463-469.

542. Trullas R., Jackson В., Skolnick P. Genetic differences in a tail suspension test for evaluating antidepressant activity // Psychopharmacology (Berl). 1989. - Vol. 99, №2.-P. 287-288.

543. Trullas R., Skolnick P. Differences in fear motivated behaviors among inbred mouse strains // Psychopharmacology (Berl). 1993. - Vol. 111, № 3. - P. 323-331.

544. Туе N.C., Everitt B.J., Iversen S.D. 5-Hydroxytryptamine and punishment // Nature. 1977. - Vol. 268, № 5622. - P. 741-743.

545. Uphouse L., Salamanca S., Cardarola-Pastuszka M. Gender and estrous cycle differences in the response to the 5-IITlA agonist 8-OH-DPAT // Pharmacol. Biochem. Behav. 1991.-Vol. 40, №4.-P. 901-906.

546. Uz Т., Manev H. Prolonged swim-test immobility of serotonin N-acetyltransferase (AANAT)-mutant mice // J. Pineal. Res. 2001. - Vol. 30, № 3. - P. 166-170.

547. Vaidya V.A., Duman R.S. Depression-emerging insights from neurobiology // Br. Med. Bull.-2001.-Vol. 57.-P. 61-79.

548. Vaidya V.A., Marek G.J., Aghajanian G.K., Duman R.S. 5-HT2A receptor-mediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17, № 8. - P. 2785-2795.

549. Van den Hove D.L.A., Lauder J.M., Scheepens A., Prickaerts J., Blanco C.E., Steinbusch H.W.M. Prenatal stress in the rat alters 5-HT.A receptor binding in the ventral hippocampus // Brain Res. 2006. - Vol. 1090, № 1. - P. 29-34.

550. Van Der Kolk В., Greenberg M., Boyd H., Krystal J. Inescapable shock, neurotransmitters, and addiction to trauma: toward a psychobiology of post traumatic stress // Biol. Psychiatry. 1985. - Vol. 20, № 3. - P. 314-325.

551. Van Oekelen D., Luyten W.H., Leysen J.E. 5-НТ2д and 5-HT2c receptors and their atypical regulation properties // Life Sei. 2003. - Vol. 72, № 22. - P. 2429-2449.

552. Van Praag H.M. 5-HT-related, anxiety- and/or aggression-driven depression // Int. Clin. Psy chopharmacol. 1994. - Vol. 9, № Suppl l.-P. 5-6.

553. Van Praag H.M. Can stress cause depression? // World J. Biol. Psychiatry. 2005. -Vol. 6(Suppl 2).-P. 5-22.

554. Van Ree J.M., Gerrits M.A., Vanderschuren L.J. Opioids, reward and addiction: An encounter of biology, psychology, and medicine // Pharmacol. Rev. 1999. -Vol. 51, №2.-P. 341-396.

555. Veenema A.H., Koolhaas J.M., de Kloet E.R. Basal and stress-induced differences in HPA axis, 5-HT responsiveness, and hippocampal cell proliferation in two mouse lines // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1018. - P. 255-265.

556. Veenema A.H., Meijer O.C., de Kloet E.R., Koolhaas J.M. Genetic selection for coping style predicts stressor susceptibility // J. Neuroendocrinol. 2003. - Vol. 15, № 3. - P. 256-267.

557. Veenslra-VanderWeele J., Anderson G.M., CookE.H., Jr. II Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions // Eur. J. Pharmacol. -2000.-Vol. 410, №2-3.-P. 165-181.

558. Viana M.B., Tomaz C., Graeff F.G. The elevated T-maze: a new animal model of anxiety and memory // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. - Vol. 49, № 3. - P. 549-554.

559. Vizi E.S. Role of high-affinity receptors and membrane transporters in nonsynaptic communication and drug action in the central nervous system // Pharmacol. Rev. -2000. Vol. 52, № 1. - P. 63-89.

560. Vogel J.R., Beer В., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents // Psychopharmacologia. 1971. - Vol. 21, № l.-P. 17.

561. Vollmayr В., Bachteler D., Vengeliene V, Gass P., Spanagel R., Henn F. Rats with congenital learned helplessness respond less to sucrose but show no deficits in activity or learning // Behav. Brain Res. 2004. - Vol. 150, № 1-2. - P. 217-221.

562. Vollmayr В., Henn F.A. Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability // Brain Res. Protoc. 2001. - Vol. 8, № 1. - P. 1-7.

563. Vollmayr В., Henn F.A. Stress models of depression // Clinic. Neurosci. Res. — 2003.-Vol. 3,- P. 245-251.

564. Vollrath M., Koch R., Angst J. The Zurich Study. IX. Panic disorder and sporadic panic: symptoms, diagnosis, prevalence, and overlap with depression // Eur. Arch. Psychiatry Neurol. Sci. 1990. - Vol. 239, № 4. - P. 221-230.

565. Von Hahn H.P., Honegger C.G., Pletscher A. Similar kinetic characteristics of 5-hydroxytryptamine binding in blood platelets and brain membranes of rats // Neurosci Lett. 1980. - Vol. 20, № 3. - P. 319-322.

566. Wang D., Noda Y., Tsunekawa H., Zhou Y., Miyazaki M., Senzaki K., Nabeshima T. Behavioural and neurochemical features of olfactory bulbectomized rats resembling depression with comorbid anxiety // Behav. Brain Res. 2007. - Vol. 178, №2.-P. 262-273.

567. Watanabe Y., Gould E., Daniels D.C., Cameron H., McEwen B.S. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus // Eur. J. Pharmacol. 1992.-Vol. 222, № l.-P. 157-162.

568. Watanabe Y., Sakai R.R., McEwen B.S., Mendelson S. Stress and antidepressant effects on hippocampal and cortical 5-HTiA and 5-HT2 receptors and transport sites for serotonin//Brain Res. 1993.-Vol. 615, № l.-P. 87-94.

569. Wise R.A., Dawson V. Diazepam-induced eating and lever pressing for food in sated rats // J. Comp.Physiol. Psychol. 1974. - Vol. 86, № 5. - P. 930-941.

570. Weiller E., Bisserbe J.C., Boyer P., Lepine J.P., Lecrubier Y. Social phobia in general health care: an unrecognised undertreated disabling disorder // Br. J. Psychiatry.- 1996.-Vol. 168, №2.-P. 169-174.

571. Weiss J.M. Effects of coping responses on stress // J. Сотр. Physiol. Psychol. -1968. Vol. 65, № 2. - P. 251-260.

572. Weiss J.M. Does decreased sucrose intake indicate loss of preference in CMS model? // Psychopharmacol. (Berl). 1997. - Vol. 134, № 4. - P. 368-370.

573. Weiss J.M., Cierpial M.A., West C.H. Selective breeding of rats for high and low motor activity in a swim test: toward a new animal model of depression // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. - Vol. 61, № 1. - P. 49-66.

574. Weiss 1С., Pryce C.R., Jongen-Relo A.L., Nanz-Bahr N.I., Feldon J. Effect of social isolation on stress-related behavioural and neuroendocrine state in the rat // Behav. Brain Res. 2004. - Vol. 152, № 2. - P. 279-295.

575. Weiss J.M., Simson P.G. Depression in an animal model: focus on the locus ceruleus // Ciba Found. Symp. 1986.-Vol. 123.-P. 191-215.

576. Weiss S.M., Wadsworth G., Fletcher A., Dourish C.T. Utility of ethological analysis to overcome locomotor confounds in elevated maze models of anxiety // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 23, № 2. - P. 265-271.

577. Weissman M.S., Paykel E.S. The depressed woman: a study of social relationships / Chicago: University of Chicago Press, 1974.

578. Wells K.B., Stewart A., Hays R.D., Ватат M.A., Rogers W„ Daniels M., Berry S., Greenfield S., Ware J. The functioning and well-being of depressed patients. Results from the Medical Outcomes Study // JAMA. 1989. - Vol. 262, № 7. - P. 914-919.

579. West C.H., Weiss J.M. Effects of antidepressant drugs on rats bred for low activity in the swim test // Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. - Vol. 61, № 1. - P. 67-79.

580. Widiger T.A., Clark L.A. Toward DSM-V and the classification of psychopathology // Psychol. Bull. 2000. - Vol. 126, № 6. - P. 946-963.

581. Wilde M.I., Benfield P. Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression // Drugs. 1995. - Vol. 49, № 3. - P. 411-439.

582. Williams J.B., Spitzer R.L., Linzer M., Kroenke K., Hahn S.R., deGray F. V., Lazev A. Gender differences in depression in primary care // Am. J. Obstet. Gynecol. -1995.-Vol. 173, №2.-P. 654-659.

583. Willner P. The validity of animal models of depression // Psychopharmacology (Berl). 1984.-Vol. 83, № 1. - P. 1-16.

584. Willner P. Animal models of depression: an overview // Pharmacol. Ther. -1990. -Vol. 45, №3,-P. 425-455.

585. Willner P. Animal models as simulations of depression // Trends Pharmacol. Sci. -1991. Vol. 12, №4.-P. 131-136.

586. Willner P. Animal models of depression: validity and applications // Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1995. - Vol. 49. - P. 19-41.

587. Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation // Psychopharmacology (Berl). 1997a. -Vol. 134, №4.-P. 319-329.

588. Willner P. The chronic mild stress procedure as an animal model of depression: valid, reasonably reliable, and useful // Psychopharmacology (Berl). 1997b. - Vol. 134, №4.-P. 371-377.

589. Willner P. Stress and depression: insights from animal models // Stress med. -1997c.-Vol. 13.-P. 229-233.

590. Willner P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS // Neuropsychobiology. 2005. -Vol. 52, №2.-P. 90-110.

591. Willner P., Mitchell P.J. The validity of animal models of predisposition to depression // Behav. Pharmacol. 2002. - Vol. 13, № 3. - P. 169-188.

592. Willner P., Muscat R., Papp M. Chronic mild stress-induced anhedonia: a realistic animal model of depression // Neurosci. Biobehav. Rev. 1992. - Vol. 16, № 4. -P. 525-534.

593. Willner P., Towell A., Sampson D., Sophokleons S., Muscat R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant // Psychopharmacology (Berl). 1987. - Vol. 93, № 3. - P. 358-364.

594. Wissink S., Meijer O., Pearce D., van Der Burg В., van Der Saag P.T. Regulation of the rat serotonin-lA receptor gene by corticosteroids // J. Biol. Chem. 2000. -Vol. 275, №2.-P. 1321-1326.

595. Wong M.L., Licinio J. Research and treatment approaches to depression // Nat. Rev. Neurosci.-2001.-Vol. 2.-P. 343-351.

596. Wood S.J., Toth M. Molecular pathways of anxiety revealed by knockout mice // Mol. Neurobiol. 2001. - Vol. 23, № 2-3. - P. 101-119.

597. Woolley C.S., Gould E, McEwen B.S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons // Brain Res. 1990. -Vol. 531, № 1-2.-P. 225-231.

598. Yadid G., Nakash R., Deri I., Tamar G., Kinor N., Gispan I., Zangen A. Elucidation of the neurobiology of depression: insights from a novel genetic animal model // Prog. Neurobiol. 2000. - Vol. 62, № 4. - P. 353-378.

599. Yang M., Augustsson H., Markham C.M., Hubbard D.Т., Webster D., Wall P.M., Blanchard R.J., Blanchard D.C. The rat exposure test: a model of mouse defensive behaviors // Physiol. Behav. 2004. - Vol. 81, № 3. - P. 465-473.

600. Yates M., Leake A., Candy J.M., Fairbairn A.F., McKeith I.G., Ferrier I.N. 5HT2 receptor changes in major depression // Biol. Psychiatry. 1990. - Vol. 27, № 5. -P. 489-496.

601. Yonkers K.A., Brawman-Mintzer O. The pharmacologic treatment of depression: is gender a critical factor? // J. Clin. Psychiatry. 2002. - Vol. 63. - P. 610-615.

602. Young E.A., Abelson J.L., Cameron O.G. Effect of comorbid anxiety disorders on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to a social stressor in major depression // Biol. Psychiatry. 2004. - Vol. 56, № 2. - P. 113-120.

603. Young E.A., Korszun A. The hypothalamic-pituitary-gonadal axis in mood disorders // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 31, № 1. - P. 63-78.

604. Zacharko R.M., Bowers W.J., Kokkinidis L., Anisman H. Region-specific reductions of intracranial self-stimulation after uncontrollable stress: possible effects on reward processes // Behav. Brain Res. 1983. - Vol. 9, № 2. - P. 129-141.

605. Zacharko R.M., Lalonde G.T., Kasian M., Anisman H. Strain-specific effects of inescapable shock on intracranial self-stimulation from the nucleus accumbens // Brain Res. 1987.-Vol. 426, № i.p. 164-168.

606. Zebrowska-Lupina I., Ossowska G., Klenk-Majewska B. Chronic stress reduces fighting behavior of rats: the effect of antidepressants // Pharmacol. Biochem. Behav. -1991.- Vol. 39, № 2. P. 293-296.

607. Zebrowska-Lupina L, Ossowska G., Klenk-Majewska B. The influence of antidepressants on aggressive behavior in stressed rats: the role of dopamine // Pol. J Pharmacol. Pharm. 1992. - Vol. 44, № 4.-P. 325-335.

608. Zhou D., Grecksch G., Becker A., Frank C., Pilz J., Huether G. Serotonergic hyperinncrvation of the frontal cortex in an animal model of depression, the bulbectomizcd rat // J. Neurosci. Res. 1998. - Vol. 54, № 1. - P. 109-116.

609. Zhuang X., Gross C., Santarelli L., Compan V., Trillat A.C., Hen R. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HTiA or 5-HTiB receptors // Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol. 21(2 Suppl). - P. 52S-60S.

610. Zhukov D.A., Vinogradova K.P. Learned helplessness or learned inactivity after inescapable stress? Interpretation depends on coping styles // Integr. Physiol. Behav. Sci. 2002. V. 37. № 1. P. 35-43.

Информация о работе

Августинович, Дамира Фуатовна
доктора биологических наук
Новосибирск, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга"

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Августинович, Дамира Фуатовна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга"

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Августинович, Дамира Фуатовна

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Августинович, Дамира Фуатовна, Новосибирск

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга
ВАК РФ 03.00.13, Физиология