Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ЮГРЕ

ВАК РФ 03.01.09, Математическая биология, биоинформатика

Автореферат диссертации по теме "БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ЮГРЕ"

ДРОЗДОВИЧ Елена Александровна

БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ЮГРЕ

03.01.09 - математическая биология, биоинформатика (медицинские науки) 14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-.8 КОЯ 2012

Сургут-2012

005054482

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

ДОБРЫНИНА ИРИНА ЮРЬЕВНА

доктор биологических наук, профессор ФИЛАТОВА ОЛЬГА ЕВГЕНЬЕВНА

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры

акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО «Тульский государственный университет» ХАДАРЦЕВА КАЗЫЛГУЛЬ АБДУРАХМАНОВНА

доктор медицинских наук, профессор, проректор по учебной работе ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России КОЗЫРЕВ ОЛЕГ АНАТОЛЬЕВИЧ

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Воронежская государственная

медицинская академия им. H.H. Бурденко» Минзравсоцразвития России

Защита состоится «8» декабря 2012 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 800.005.05 при ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры» по адресу: 628400, г. Суртуг, ул. Ленина, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры» по адресу: 628400, г. Сургут, ул. Ленина, 1.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

ґ О -

Схгис <i

С.Н. Русак

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Доклиническая диагностика хронических осложнений сахарного диабета (СД), в частности, нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности, которые могут служить одной из причин более тяжелого течения и неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2), является одним из перспективных направлений профилактических мероприятий, направленных на снижение риска фатальных осложнений от социально значимых заболеваний (И.И. Дедов и соав. 2011; И.Л. Бондарь и соавт., 2006; R.E. Maser et al., 2003; S. Tesfaye et al., 2005 и др.). Результаты современных исследований показали определяющую роль сердечно-сосудистых осложнений в продолжительности жизни больных СД (A.C. Аметов и др. 2010; F.B. Hu, M.J. Stampfer, S.M. Haffner, 2002; R.T. Hurst, R.W. Lee, 2003; G.L. Booth, M.K. Kaprai, K. Fung, 2006 и др.). Системные подходы в изучении хронических осложнений СД, базирующиеся на теории хаоса и синергетической парадигме, обосновывают представление о СД (И.Ю. Добрынина, В.М. Еськов, 2006-2011), как о заболевании с высоким риском сердечнососудистых катастроф, при котором риск неблагоприятных исходов выше, чем при ишемиической болезни сердца. Хотя механизмы и степень влияния вегетативных нарушений на течение других хронических осложнений СД являются предметом дискуссий, показано, что поражение автономной нервной системы, осуществляющей регуляцию витальных функций и поддержание гомеостаза, во многом определяет течение СД и структуру смертности при этом заболевании. По данным ряда авторов, смертность в сроки от 5 до 10 лет при наличии автономной нейропатии составляет от 25 до 50 % (И.И. Дедов и соавт. 2012; A.C. Аметов и др. 2011; A.I. Vinik, 1999). Получены данные о том, что автономная нейропатия является предиктором развития нарушений мозгового кровообращения у больных СД 2 (A. Vinik, Т. Park, К. Stansberry et al., 2000). Установлено, что ранняя диагностика диабетической нейропатии имеет важное значение для определения степени риска сердечно-сосудистых катастроф и летального исхода (И.И. Дедов, О.М. Смирнова, Т.В. Никонова, 2003; Р. Моп-teagudo, V.A. Moisés, О. Kohlmann et al., 2000).

Нарушения вегетативной иннервации при СД ведут к выраженной вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы. Однако, несмотря на значительное отрицательное влияние на выживаемость и качество жизни пациентов с СД, доклинические формы нарушений вегетативной регуляции вариабельности ритма сердца (RPC) остаются наименее ¡пученным осложнением СД (D. Ziegler, 2007). Это связано прежде всего с тем, что клинически значимые признаки диабетической автономной нейропатии появляются при большом стаже СД. Другая причина - сложность раннего выявления дисфункции автономной нервной системы.

Таким образом, доклиническая диагностика нарушений нейровегетатив-ного обеспечения сердечной деятельности у больных СД является актуальной научной, медицинской и социальной проблемой, которая требует решения. Наряду с оценкой факторов риска развития осложнений СД очевидны перспективность и важность поиска обоснования критериев объективных оценок функционального состояния автономной нервной системы для прогнозирования осложнений и ле-

тальных исходов при СД, а также у больных с ожирением, как у группы высокого риска развития СД 2 типа.

Изменения ритма сердца - универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие факторов внешней среды. Совершенно естественно в связи с этим, что с проблемой адаптации организма к меняющимся условиям среды, к требованиям, предъявляемым живой системе при стрессорных условиях, самым тесным образом связана проблема гомеостаза. Таким образом, методы исследования вегетативной регуляции сердечного ритма вполне адекватны для идентификации как внутри нозологических различий (клинические варианты течения заболевания), так и региональных особенностей формирования патологии.

Обоснованием использования инновационных подходов для идентификации интегративных (системных) критериев нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма и эффективности внешних управляющих воздействий (ВУВ) является представление о сложном, иррегуляторном строении и комплексности механизмов регуляции функциональных систем, оказывающих влияние на ритмическую активность пейсмекеров синусового узла.

Динамическое поведение комплексных функциональных систем, к которым относится вегетативная регуляция сердечного ритма, характеризующаяся нелинейным характером хаотических колебаний, наиболее целесообразно изучать с позиций едетерминированного хаоса». Детерминированность хаотической системы заключается в ее высокой чувствительности по отношению к исходному состоянию и целесообразностью соответственного описания вектора состояния сердечно-сосудистой системы больных методом идентификации параметров квазиаттракторов в многомерных фазовых пространствах состояний.

Цель исследования. На основе биоинформационного анализа параметров вектора состояния системы вегетативной регуляции сердечной деятельности выявить закономерности этой регуляции у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от региона проживания и клинического варианта течения диабета и на основе этих закономерностей установить степень обратимости вегетативных нарушений.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа с различными клиническими вариантами его течения (в зависимости от степени компенсации углеводного обмена) с привлечением метода многомерных фазовых пространств.

2. Изучить региональные особенности состояния вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, проживающих в г. Сургуте (ХМАО - Югры) и г. Санкт-Петербурге, и выявить основные идентификаторы различий.

3. Исследовать степень обратимости вегетативных нарушений регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа, определить интег-ративные индикаторы и маркеры клинической эффективности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты.

Работа выполнена в рамках федеральной программы «Исследование поведения функциональных систем организма человека на Севере методами многомерных фазовых пространств состояний» (Гос. per. № 01200965147).

Научная новизна работы:

1. Впервые, на основе результатов идентификации параметров квазиаттракторов вектора функционального состояния организма больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения установлено, что ухудшение метаболического контроля сопровождается прогрессивным усилением ригидности ритма сердечной деятельности, что подтверждается уменьшением объема (У0) и коэффициента асимметрии (гХ) квазиаттракторов вектора состояний организма больных. Параметры порядка (критерии диагностики), определяющие идентификацию различий клинических вариантов течения заболевания, являются высокочастотная составляющая спектра, длительность кардиоинтервалов, ультранизкочастотная составляющая спектра и общая спектральная мощность.

2. Впервые, установлены региональные особенности сердечной деятельности: большая выраженность дезадаптации вегетативного обеспечения сердечной деятельности выявлена у больных СД 2 и больных ожирением г. Сургута в сравнении с показателями больных СД 2 и больных ожирением г. Санкт-Петербурга. Идентификаторами региональных различий вегетативной регуляции ритма сердца у больных ожирением и СД 2 являются общая спектральная мощность, ультранизкочастотная составляющая спектра и низкочастотная составляющая спектра.

3. Впервые, анализ динамики характеристик многомерных фазовых пространств (Уе, гХ) вектора состояния сердечно-сосудистой системы больных СД 2 позволил установить высокую клиническую эффективность коррекции нарушений нейровегетативной регуляции сердечной деятельности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты. Анализ матриц межаттракторных расстояний позволил идентифицировать интегративные индикаторы терапии альфа-липоевой кислоты в каждой контрольной точке наблюдения больных. Выраженный клинический эффект наблюдался уже при первом введении препарата, в дальнейшем эффективность имела тенденцию к снижению к 14-му дню, оставаясь при этом достаточно высокой в течение всего периода наблюдения. Методом параллельной идентификации параметров квазиаттракторов вектора состояния больных СД 2 установлены маркеры терапии - это ультранизкочастотная составляющая спектра и общая спектральная мощность.

Научно-практическая значимость работы. Разработанные и внедренные в ЛПУ ХМАО - Югры алгоритмы изучения вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и СД 2, базирующиеся на методе многомерных фазовых пространств, обеспечивают идентификацию интегративных характеристик (объема — Уо и показателей асимметрии — гХ фазового пространства) и основных детерминант (параметров порядка) дизрегуляции ВРС, определяющих основные закономерности (русла) патогенеза. Такой подход позволяет устанавливать также количественные различия вегетативного обеспечения ВРС при изучении региональных особенностей вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и СД 2, проживающих на территории г. Сургута и г. Санкт-Петербурга.

Использование разработанных и внедренных в ЛПУ ХМАО - Югры алгоритмов многофакторного биоинформационного анализа многомерных фазовых пространств вектора состояния сердечно-сосудистой системы определило доказательную базу интегративных индикаторов (количественной меры) и маркеров эф-

фективности (диагностических критериев) при парентеральном применении препаратов альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии СД 2.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в медицинскую практику окружного центра эндокринологии и эндокринной хирургии ГБУ ХМАО - Югры «Сургутская окружная клиническая больница», а также в ГБУЗ городская поликлиника № 19 (г. Санкт-Петербург). Теоретические и практические положения работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, интернов и ординаторов по курсу эндокринологии в ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры».

Апробация работы. Материал и диссертации докладывались на кафедральных и факультетских семинарах Сургутского Государственного университета на научных форумах различного уровня: XV международной конференции по нейрокибернетике (г. Ростов-на-Дону, 2009), международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут, 2010), 7-й международной научно-практической конференции «Найновите постижения на европейската наука» (г. София, 2011), VII международной научно-практической конференции «Perspektywiczne оргасо-wania nauki\ i technikami» (г. Варшава, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 6 статьи в рекомендованных ВАК журнал и 11 статей в других научных журналах и сборниках.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах печатного текста и состоит из Введения; теоретической главы «Актуальные вопросы патогенеза нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности при ожирении и сахарном диабете 2 типа»; главы «Объект и методы исследования», содержащей описание дизайна и методов исследования; главы «Особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа» содержащая результаты собственных исследований и их обсуждения; Заключения; Выводов и Практических рекомендаций; содержит 73 таблицы и 18 рисунков. Список литературы включает 131 наименований, в том числе 27 - зарубежных авторов.

Личное участие автора заключается в анализе современного сосгояния проблемы, внедрения алгоритма идентификации параметров поведения вектора состояния организма больных СД 2 и ожирением в фазовом пространстве состояний, в зависимости от степени компенсации углеводного обмена, региона проживания. При непосредственном участии автора идентифицированы матрицы межатгракторных расстояний в фазовом пространстве состояний при изучении степени обратимости вегетативных нарушений регуляции сердечной деятельности у больных СД 2, выявлены интегративные индикаторы и маркеры клинической эффективности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты. Весь первичный материал для диссертационного исследования собран непосредственно автором. Доля участия в совместных публикациях составляет 50-70 %.

Положения, выносимые на защиту:

1. Многофакторный биоинформационный анализ, базирующийся на методе идентификации параметров многомерных фазовых пространств, обеспечивает объективное описание закономерностей нарушений вегетативной регуляции сердечно-сосудистой деятельности у больных СД 2 с различными клиническими

вариантами течения. Декомпенсация СД 2 приводит к усилению симпатического звена вегетативной нервной системы и снижению вариабельности ритма сердечной деятельности.

2. Нейро-вегетативное обеспечение сердечной деятельности у больных СД 2 в г. Сургуте характеризуются большей выраженностью степени дезадаптации в поведении вектора состояний сердечно-сосудистой системы в сравнении с показателями больных СД 2 г. Санкт-Петербурга. При ожирении наиболее выраженные нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности выявлены у больных г. Сургута в сравнении с аналогичными показателями больных г. Санкт-Петербурга.

3. Биоинформационный многофакторный анализ, базирующийся на методе идентификации параметров многомерных фазовых пространств, позволил установить параметры порядка - диагностических признаков, свидетельствующих о региональных различиях больных СД 2 и ожирением, проживающих на территории г. Сургута и г. Санкт-Петербурга - общая спектральная мощность, ультранизкочастотная составляющая спектра и низкочастотная составляющая спектра

4. Интегративные индикаторы и маркеры терапии, выделенные на базе методов матриц межаттракторпых расстояний и параллельной идентифика-ции параметров квазиаттракторов вектора состояний сердечно-сосудистой системы, обеспечивают доказательство положительного терапевтического влияния препаратов апьфа-липоевой кислоты.

ОБЪЕКТ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе выполнено 3 блока исследований. В первом блоке представлено исследование нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа с различными клиническими вариантами течения (рис. 1). Сравнительное исследование, в котором приняло участие 135 больных в возрасте от 47 до 78 лет, которые были рандомизированы на 3 группы: первая группа: 45 человек - больные СД 2, в стадии компенсации углеводного обмена, средний возраст больных 65.95±11.16 лет, продолжительность заболевания 10.82±8.13 лет; вторая группа: 45 человек - больные СД 2, в стадии декомпенсации, средний возраст больных 61.24±9.82 лет, продолжительность заболевания 8.28±6.66 лет; третья группа 45 человек - СД 2, в стадии декомпенсации, осложненный кетозом, средний возраст больных 59.51± 11.63 лет, продолжительность заболевания 7.73±5.31 лет. Определение степени компенсации проводилось по стандартным методам - определение гликированного гемоглобина и анализ мочи на наличие кетоновых тел.

Второй блок исследования посвящен изучению региональных особенностей вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, проживаюица на территории г. Сургута и г. Санкт-Петербурга. В исследовании приняли участие: больные СД 2 г. Сургута, в стадии компенсации (п = 30, возраст больных 54.8±6.1 лет, продолжительность заболевания 8.63±4.28 лег) и больные СД 2 г. Санкт-Петербурга, в стадии компенсации (п = 30, возраст больных 59.63±8.91 лет, продолжительность заболевания 9.46±6.81 лет), больные, страдающие ожирением, г. Сургута (п = 30, возраст больных 41.0±12.82 лет, ИМТ 34.06±2.01 кг/м2), больные г. Санкт-Петербурга, страдающие ожирением (п = 30, возраст больных 43.06±12.05 лет, ИМТ 34.13±5.4 кг/м2).

В третий блок вошли исследования иитегративных индикаторов и маркеров клинической эффективности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты. Открытое проспективное неконтролируемое клиническое исследование: 29 человек (средний возраст 59.96± 11.93 лет) с установленным диагнозом СД 2 (средний стаж заболевания 8.91±5.09 лет, средний уровень глюкозы 5.73±0.52 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина HbAlc < 7.0 %). Всем больным проводилась терапия препаратом альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (AJIK) по 600 мг в сутки внутривенно капельно в течение 2-х недель. У пациентов СД 2 на момент обследования имелись следующие осложнения: диабетический гепатоз - у 4 человек (13.79 %), диабетическая непролиферативная ретинопатия - у 4 пациентов (13.79 %), диабетическая периферическая полинейропатия - у 29 пациентов (100 %), диабетическая нефропатия была у 8 пациентов (27.58 %). Сопутствующие заболевания, такие как хронический панкреатит, холецистит были выставлены у 11 человек (37.93 %). Четверо больных страдали ИБС (13.79 %), она проявлялась стабильной стенокардией напряжения II функционального класса. Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе был у 2 пациентов (6.89 %). Артериальная гипертензия была у 23 человек (79.31 %).

Работа выполнилась в соответствии с Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации и одобрена этическим комитетом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского округа - Югры». От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях.

Специальные методы исследования включали изучение вегетативной регуляции сердечной деятельности больных СД 2 и ожирением, которая оценивалась по оригинальным показателям с использованием пульсоксиметра «ЭЛОКС-01С2» (ЗАО ИМЦ «Новые Приборы», г. Самара) в рамках разработанных авторских методик Самарской и Сургутской школ медицинской кибернетики (проф. Л.И. Калакутский, проф. В.М. Еськов). Физиологическая интерпретация и методика анализа данных приведены в соответствие с Соглашением, достигнутым Европейским обществом кардиологов и Северо-Американским обществом электростимуляции и электрофизиологии (1996). Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводилось с определением временных и частотных его характеристик: Total Р (тс2) - общая спектральная мощность колебаний ритма сердца; VLF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне ультранизких частот; LF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне низких частот; HF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне высоких частот; LF/HF (у.е.) - отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей мощности колебаний ритма сердца; LF (%) - нормализованная спектральная мощность низких частот; HF (%) -нормализованная спектральная мощность высоких частот; SDNN (тс) - среднее 5-минутное отклонение по всей записи кардиоинтервалов R-r; СИМ (у.е.) - показатель активности симпатической вегетативной нервной системы; ПАР (у.е.) -показатель активности парасимпатической вегетативной нервной системы; R-R (тс) - длительность кардиоинтервалов; HRV (у.е.) - триангулярный индекс - интеграл плотности распределения (общее количество кардиоинтервалов) отнесенный к максимуму плотности распределения; ИВ (у.е.) - индекс напряженности регуляторных систем - индекс Баевского.

[ блок исследования

Диагностика нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа с различными клиническими вариантами течения Сравнительное клиническое исследование

СД 2 в стадии компенсации п = 45 возраст 65.95±11.16 лет стаж СД 10.82i8.13 лет HbAlc < 7 % СД 2 в стадии декомпенсации п =45 возраст 61.24±9.82 лет стаж СД8.28±6.66 лет HbAlc >7.5% СД 2, в стадии декомпенсации, осложненной кетозом п = 45 возраст 59.51±11.63 лет стажСД7.73±5.31 лет HbAlc >7.5 %, кетоз

II блок исследования

Диагностика региональных особенностей вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа Сравнительное клиническое исследование

больные СД 2, в стадии ^ компенсации г. Сургут п = 30 возраст 54.8±6.1 лет стаж СД 8.63±4.28 лет НЬА1с 6.52±0.30 % и т_г Fh ^ больные СД 2, в стадии компенсации г. Санкт-Петербург п = 30 возраст 59.63±8.91 лет стаж СД 9.46±6.81 лет НЬАІс 6.64±0.27 % ц

больные, страдающие ожирением г. Сургут п = 30 возраст 41.0±12.82 лет ИМТ 34.06±2.01 кг/м2 НЬА1с < 6 % больные, страдающие ожирением > г. Санкт-Петербург п = 30 возраст 43.06±12.05 лет ИМТ 34.13±5.40 кг/м2 НЬА1с<6%

III блок исследования

Исследование индикаторов качества и маркеров клинической эффективности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты

клиническое исследование в одной группе (single group design)

больные СД 2, в стадии компенсации п = 29 средний возраст 59.96±11.93 лет; стаж СД 8.91±5.09 лет; средний уровень глюкозы 5.73±0.52 ммоль/л HbAlc < 7.0 %

111116.1^.1 HILL HULL сутки

Парентеральное введение альфа-липоевой кислоты по 600 мг в 225 мл физиологического раствора при времени внутривенного введения 30-40 мин. Всего проводилось 14 инфузий препарата. В течение всего 2-недельного периода проводился мониторинг вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных до начала и по завершении внутривенного введения АЛК_

Вегетативная регуляция сердечной деятельности больных с СД 2 типа оценивалась по оригинальным показателям с использованием пульсоксиметра «ЭЛСЖС-01С2» (ЗАО ИМЦ «Новые Приборы», г. Самара) в рамках разработанных авторских методик Самарской и Сургутской школ медицинской кибернетики (проф. Л.И. Калакутский, проф. В.М. Еськов). Анализ вариабельности ршма сердца проводился согласно стандартам, рекомендованным Европейским обществом кардиологов и Северо-Американским обществом электростимуляции и электрофизиологии._

Рис. 1. Дизайн исследования

Специальные методы биоинформацнонного анализа. Инновационный подход состоит в том, что для обработки полученных результатов использовались оригинальные программы: «Идентификация параметров аттракторов поведения вектора состояний биосистем в m-мерном фазовом пространстве», «Программа медицинской диагностики по расстоянию между фактической точкой вектора состояния организма человека и ближайшими центрами квазиаттракторов», разработанные и запатентованные коллективом авторов под руководством ЗДН РФ, профессора, д. физ.-мат. наук, д. биол. наук В.М. Еськова Биоинформационный анализ и синтез обеспечивают идентификацию количественной меры различий параметров квазиаттракторов вектора состояния вариабельности ритма сердца больных СД 2 в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и региона проживания, а также интегративный индикатор и маркер эффективности при применении лечебных воздействий (на основании метода расчета матриц межаттракторных расстояний).

Методы традиционного статистического анализа. Для обработки полученных результатов использовались различные методы параметрической и непараметрической статистики. В начале статистического исследования проверялось, подчиняется ли выборка гауссовскому (нормальному) закону распределения при помощи одновыборочного теста нормальности W Шапиро-Уилко. К данным, подчиняющимся нормальному закону распределения, применялись параметрические методы статистического анализа: Меритерий Стыодента для сравнения групп по количественному признаку, метод Пирсона для корреляционного анализа. Непараметрические методы статистического анализа: U-критерий достоверности различий Манна-Уитни, методы корреляционного анализа Спирмена для данных, неподчиняющихся нормальному закону распределения. Рассчитывались показатели дескриптивной статистики: выборочное среднее с ошибкой репрезентативности М±т, среднее квадратичное отклонение среднего арифметического значения (а). Учитывая, что распределение показателей ВРС отличается ог нормать-ного, все данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Интерквартильный размах указываегся в виде 25 % и 75 % перцентилей. Для оценки эффективности лечения - критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании при-пимался равным 0.05. Математическая обработка результатов проводилась на компьютере с использованием пакета программ STATISTICA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Традиционного методы математического анализа в первом блоке исследования позволили установить следующие особенности: наиболее существенные различия вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных СД 2 выявлены при анализе общей спектральной мощности и ультранизкочастотной ее составляющей колебаний ритма сердца, которые указывают на снижение реабилитационного потенциала, в связи с истощением функциональных резервов и гумо-рально-метаболической составляющей спектра ВРС по мере декомпенсации СД (Total Р I группы >Total Р II группы > Total Р III группы; рм_у1 = 0.02; рм.у11 = 0.00; VLF I группы > VLF II группы > VLF III группы: р м.у1 = 0.01; рм.уП = 0.00) (табл. 1).

Таблица 1

Результаты статистической обработки данных измерении показателей сердечно-сосудистой системы больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения (медиана, 75 перцентиль, 25 перцентиль)

I группа п=45 II группа п=45 III группа п=45 Р

VLF (тс2) 635.00 547.00 289.00 P« = 0.01

1070.00 1121.00 671.00 Р» = 0.00

339.00 291.00 190.00 Рм- = 0.05

LF (тс2) 234.00 178.00 174.00 р» = 0.16

446.00 526.00 383.00 Ри ,= 10

154.00 122.00 77.00 Р«- = 0.90

HF (тс2) 175.00 149.00 127.00 P« = 0.21

351.00 307.00 239.00 P« = 0.00

114.00 99.00 67.00 р«- = 0.20

Total Р (тс2) 1261.00 1101.00 752.00 Р» = 0.02

1849.00 2171.00 1382.00 Рм- = 0.00

667.00 563.00 408.00 Рм. = 0.23

LF/HF (у .е.) 1.43 1.32 1.42 P« = 0.89

2.64 2.29 2.50 P« = 0.03

0.66 0.79 0.71 Рм- = 0.20

LF (%) 59.00 57.00 59.00 р» = 0.87

71.00 68.00 71.00 р„ = 0.05

40.00 44.00 42.00 Рм- = 0.13

HF (%) 41.00 43.00 41.00 Р" = 0.87

60.00 56.00 58.00 Рм = 0.05

30.00 32.00 29.00 Рм- = 0.13

SDNN (тс) 30.00 24.00 21.00 р» = 0.10

46.00 32.00 27.00 р» = 0.00

23.00 18.00 16.00 Р«- = 0.38

СИМ (у.е.) 12.00 15.00 23.00 р* = 0.00

22.00 27.00 36.00 р«- = 0.00

8.00 9.00 11.0 Рн- = 0.00

ПАР (у.е.) 3.00 3.00 1.00 P« = 0.00

8.00 5.00 4.00 р- = 0.00

1.00 1.00 0.00 рм- = 0.04

R-R (тс) 862.00 788.00 718.00 Рм = 0.00

965.00 887.00 803.00 Рм = 0.00

756.00 702.00 640.00 рм- = 0.00

HRV (у.е.) 4.70 4.20 3.70 р» = 0.05

5.40 5.40 5.00 P«- = 0.00

3.70 3.30 3.10 Рм- = 0.43

ИВ (у.е.) 120.00 161.00 253.00 P« = 0.00

203.00 298.00 475.00 р» = 0.00

80.00 81.00 146.00 Рм- = 0.00

Примечания: I группа - больные СД 2, в стадии компенсации углеводного обмена; II групп-па - больные СД 2, в стадии декомпенсации; III группа - больные СД 2, в стадии декомпенсации, осложненной кетозом; п - количество больных; здесь и в табл. 4 и 8: Total Р (тс2) -общая спектральная мощность колебаний ритма сердца; VLF (тс2) - спектральная

мощность ВРС в диапазоне ультранизких частот; LF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне низких частот; HF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне высоких частот; LF/HF (у.е.) - отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей мощности колебаний ритма сердца; LF (%) - нормализованная спектральная мощность низких частот; HF (%) - нормализованная спектральная мощность высоких частот; SDNN (тс) - среднее 5-минутное отклонение по всей записи кардиоинтервалов R-R; СИМ (у.е.) -показатель активности симпатической вегетативной нервной системы; ПАР (у.е.) -показатель активности парасимпатической вегетагивной нервной системы; R-R (тс) -длительность кардиоинтервалов; HRV (у.е.) - триангулярный индекс - интеграл плотности распределения (общее количество кардиоинтервалов) отнесенный к максимуму плотности распределения; ИВ (у.е.) - индекс напряженности регуляторных систем; pM.,i - U-критерий достоверности различий Манна-Уитни между I и II группами; р„.уп - U-критерий достоверности различий Манна-Уитни между I и III группами; р„.»ш - U-критерий достоверности различий Манна-Уитни между II и 111 группами.

Анализ интегральных характеристик вегетативной регуляции ВРС показал, что по мере декомпенсации СД 2 баланс вегетативного равновесия смещается в сторону преобладания стрессреализующих влияний симпатического звена ВНС (СИМ I группы < СИМ II < группы СИМ III группы; рм.у1 = 0.00; рм_уП = 0.00; ры„уШ = 0.00) на фоне истощения стресслимитирующих влияний парасимпатического звена ВНС (ПАР I группы > ПАР II группы > ПАР III группы; pM_yi = 0.00; р,,_у|1 = 0.00; рм_уШ = 0.04), на фоне прогрессивного увеличением индекса напряжения Баевского (ИВ I группы < ИВ II группы < ИВ III группы; рм_у1 = 0.00; рм.уП = 0.00; рм_уШ = 0.04).

Уменьшение вариабельности сердечного ритма из-за симпатотонии, в группах с неудовлетворительной компенсацией СД 2, подтверждается снижением среднего 5-минутного отклонения по всей записи кардиоинтервалов R-R (SDNN I группы > SDNN III группы; рм_уП = 0.00). Одновременно уменьшается длительность кардиоинтервалов (R-R I группы > R-R II группы > R-R III группы; Рм-yi = 0.00; рм_уП = 0.00; р„.уШ = 0.00), а также понижается триангулярный индекс (HRV I группы > HRV III группы; р„.у = 0.00) в группах с неудовлетворительной компенсацией СД 2.

Применение инновационных программ, базирующихся на теории хаоса и самоорганизации, обеспечило системный синтез характеристик нелинейных хаотических колебаний кардиоритма. Координатами генерального 13-мерного фазового пространства состояний (ФПС) являются диагностические признаки ВРС: X, - VLF (mc2), Х2- LF (тс2); Х3 - HI7 (тс2); Х4- LF/HF (у.е.); Х5- Total Р (тс2); Х6 - LF (%); Х7 - HF (%); Х8 - SDNN (тс); Х9 - СИМ (у.е.); Х,0 - ПАР (у.е.); Хи -HRV (у.е.); Х]2 - R-R (тс); Х13 - ИВ (у.е.). По мере нарастания степени декомпенсации СД прослеживается динамика уменьшения параметров квазиаттракторов (VG; rX III группы < VG; rX II группы < VG; rX I группы). Такая модификация параметров квазиаттракторов ВРС отражает сужение приспособительного диапазона и, соответственно, нарастание ригидности ритма сердечной деятельности по мере ухудшения степени компенсации СД 2 (табл. 2).

Таблица 2

Параметры квазнатгракторов вектора состояния сердечно-сосудистой системы больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения в 13-мерного фазовом пространстве

Группы наблюдения VG (У.е.) гХ(у.е.)

I группа 1.85x10'° 3 582.20

II группа 0.20x10м 1 701.95

III группа 0.17x1030 1 118.75

Примечания: здесь и в табл. 5: VG - объем 13-мерного пространства параллелепипеда; гХ -показатель асимметрии в 13-мерном пространстве квазиаттрактора; в качестве х,: Хо -VLF (mc2), X, - LF (тс2); Х2 - HF (тс2); X, - LF/HF (у.е.); Х4 - Total Р (тс2); X, - LF (%); Хб- HF (%); Х7 - SDNN (тс); Х5 - СИМ (у.е.); X, - ПАР (у.е.); Хш - HRV (у.е.); Х„ -R-R (тс); Хц - ИВ (у.е.).

Вегетативная регуляция сердечного ритма, может быть описана многими диагностическими признаками (в нашем исследовании они образуют 13-мерное фазовое пространство состояний квазиаттрактора ВРС). Однако можно выделить несколько основных диагностических критериев - параметров порядка (ПП). Использование инновационных биоинформационных методов позволило выделить те, которые детерминируют поведение системы вегетативного обеспечения ВРС и наиболее полно обеспечивают идентификацию различий изучаемых клинических вариантов СД 2 в сравнении с методами дискриптивной статистики (табл. 3).

Наиболее существенными признаками, обеспечивающими диагностику различий вегетативного обеспечения ВРС между группами I и II являются HF (тс2) (гЗгруп™ сравнения mi = 116.30), который в рамках непараметрической оценки является незначимым признаком (pM-\i 0.21), R-г (mc) (^12ГруППЫСравнения ¡.¡j = 120.45), который в рамках непараметрической оценки является значимым признаком (рм_у1 = 0.00) и VLF (тс2) (21фуппь| сравнення Ы1 = 127.43), который в рамках непараметрической оценки также является значимым признаком (p„.yi = 0.01). Между группами II и III, а также I и III - Total Р (mc2) (Z5rp>Tlnb, сравнен™ ип = 414.08), который в рамках непараметрической оценки является значимым признаком при сравнении групп больных с компенсированным и декомпенсированным СД 2, в виде кетоза (Рм-yii - 0.00). Однако, при сравнении групп больных с декомпенсированным и декомпенсированным СД 2, в виде кетоза, данный ПП - Total Р (тс2) сравнения п-ш = 312.68) в рамках непараметрической оценки является незначимым признаком (рм-уш = 0.23). Также ПП является VLF (тс2) (/Лфупг1Ы сравнения ып = 609.72), который в рамках непараметрической оценки при сравнении I и III групп является значимым признаком (р„.у|1 = 0.00), тогда как при сравнении II и III групп (Z1 группы сравнения н-щ = 529.24), в рамках непараметрической оценки является незначимым признаком (рм.уШ = 0.05). Также диагностическим критерием является HF (mc") (Z3rpynnbl Срав„ения ып = 638.30), который в рамках непараметрической оценки при сравнении I и III групп является значимым признаком (рм.уп = 0.00), тогда как (?.3,,|уШ1Ь1 сра1)„с,1,.л ц_[ц = 559.84), при сравнении II и III групп в рамках непараметрической оценки являегся незначимым признаком (рм.уШ = 0.20) (табл. 1, 3).

Таблица З

Анализ ранжирование диагностических показателей характеристик ВРС больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения

Группы сравнения

I-II l-III П-ПІ

Z0= 139.9 Z0 = 673.57 Z0 = 576.43

VLF (шс2) Z1 = 127.43 Z1 = 609.72 Z1 = 529.24

LF (шс2) Z2 = 136.44 Z2 = 667.90 Z2 = 564.17

HF (шс2) Z3 = 116.30 Z3 = 638.30 Z3 = 559.84

LF/HF (у.е.) Z4 = 139.93 Z4 = 673.57 Z4 = 576.43

Total Р (тс2) Z5 = 131.80 Z5 = 414.08 Z5 = 312.68

LF (%) Z6= 139.91 Z6 = 673.57 Z6 = 576.43

HF (%) Z7 = 139.91 Z7 = 673.57 Z7 = 576.43

SDNN (тс) Z8 = 139.79 Z8 = 673.48 Z8 = 576.41

СИМ (у.е.) Z9= 139.90 Z9 = 673.49 Z9 = 576.38

ПАР (у.е.) Z10 = 139.93 Z10 = 673.57 Z10 = 576.43

HRV (у.е.) Z11 = 139.93 Zll =673.57 Z11 = 576.43

R-R (шс) Z12 = 120.45 Z12 = 662.68 Z12 = 574.31

ИВ (у.е.) Z13= 133.07 Z13 = 657.91 Z13 = 567.49

Примечания: здесь и в табл. 6: Z0 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов без исключения признака; Z1 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов при исключении VLF (mc2); Z2 - расстояние между центрами двух квазиаттракгоров при исключении LF (mc2); Z3 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов при исключении HF (тс2); Z4 - расстояние между цешрами двух квазиаттракторов при исключении LF/HF (у.е.); Z5 -расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении Total Р (mc2); Z6 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении LF (%); Z7 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении HF (%); Z8 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении SDNN (mc); Z9 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов при исключении СИМ (у.е.); Z10 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов при исключении ПАР (у.е.); Z11 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении HRV (у.е.); Z12 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов при исключении R-R (mc); Z13 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении ИВ (у.е.).

Используя методы традиционного математического анализа во втором блоке исследования, установлены следующие особенности: у больных СД 2, проживающих на территории г. Сургута, выявлено снижение функциональных резервов ВНС, анализируемых по уменьшению общей мощности колебаний ритма сердца (Total Р (ожирение) > Total Р (СД); р„.уг= 0.01) за счет высокочастотной (HF (ожирение) > HF (СД); p„.yi= 0.02) и низкочастотной компонент спектра ВРС (LF (ожирение) > LF (СД); pM-yi= 0.00), в сравнении с больными ожирением г. Сургута. У больных СД 2, в сравнении с группой больных ожирением, проживающих

на территории г. Сургута, происходит смещение вегетативного равновесия в сторону преобладания тонуса симпатического отдела ВНС (СИМ (ожирение) < СИМ (СД); рм.У1= 0.03) на фоне снижения парасимпатических влияний (ПАР (ожирение) > ПАР (СД) Рм-уг 0.01), что также отражается в увеличении ИВ (ИБ (ожирение) < ИВ (СД) р„-У1= 0.00), что подтверждается снижением показателя БОГ^ (ожирение) > ЙОИК (СД) рм.У1= 0.00). Это свидетельствует о сниже-

нии реабилитационного потенциала вольных с СД 2 в сравнении с группой больных ожирением (табл. 4).

Таблица 4

Результаты статистической обработки данных измерений показателен сердечно-сосудистой системы больных СД 2 и ожирением (медиана, 75 перцентиль, 25 перцентиль)

г. Сургут г. Санкт-Петербург

Ожирение п=30 СД2 п=30 Ожирение п=30 СД 2 п=30 Р

УЬГ (тс2) 1438.00 944.50 854.00 772.00 Ри-уі= 0.12

2771.00 1645.00 1687.00 1142.00 Р»-уп= 0.29

544.00 413.00 478.00 340.00 Рм-Уш= 0.07 р„.у1У= 0.29

и (тс2) 1026.00 448.50 700.00 254.00 РМ-уі= 0.00

1745.00 1055.00 1131.00 453.00 ри„,= 0.00

570.00 222.00 322.00 154.00 Ри уш= 0.03 Р.Ч-УГУ= 0.08

НГ (тс2) 245.50 163.00 415.00 154.00 р„.у1= 0.02

687.00 273.00 701.00 345.00 Р»-уп= 0.01

135.00 94.00 128.00 106.00 р«-уш= 0.68 р„.У1^= 0.76

Тоїаі Р (тс2) 3201.00 1591.50 • 2298.05 1355.00 р*-у[= 0.01

5220.00 2973.50 4653.00 1910.50 Р»-уіі= 0.02

1619.00 857:00 976.00 631.50 р«-уііг=0.11 р«^1У= 0.34

ЬР/НР (у.е.) 2.64 4.18 2.63 4.36 1.49 2.35 1.60 2.66 р-,і= 0.87 р„.уП= 0.92

1.56 1.88 0.92 0.68 Ри-уін= 0.00 р„.уіу= 0.00

1,Р (%) " 75.00 72.00 58.50 61.50 Ри-у1= 0.84

81.00 81.00 70.00 73.00 ри-уп= 0.93

61.00 65.00 47.50 42.50 Рм уш= 0.00 Рм-уі^ 0.00

ПК (%) 27.50 28.00 41.50 38.00 р«-у1= 0.85

39.00 35.00 30.00 57.50 Рм-ун= 0.95

19.00 19.00 52.50 27.00 Рм-уш= 0.00 РМ-уіу= 0.00

БОШ (тс) 38.9 46.01 26.16 33.97 32.00 52.00 29.00 46.00 р»,і= 0.00 р«-уіі= 0.44

27.99 20.99 24.00 23.00 Рм-уш= 0.81 РМ-УІУ= 0.22

г. Суріуг г. Санкт-Петербург

Ожирение СД 2 Ожирение СД 2

п=30 п=30 п=30 п=30 Р

СИМ (у.е.) 8.50 12.00 8.00 12.50 р„.У1= 0.03

13.00 15.00 12.00 22.00 Р„.¥н= 0.01

5.00 8.00 4.00 9.00 Рмлш= 0.72

pM-viv= 0.00

ПАР (у.е.) 7.50 4.00 5.00 3.50 рм-У1= 0.01

11.0 7.00 10.00 7.00 рм)„= 0.04

4.00 1.00 3.00 1.00 рм,ш=0.42

p„-viv=0.00

R-R (тс) 730.00 740.00 786.00 859.00 p„.yi= 0.83

810.00 830.00 884.00 947.00 р„.у,,= 0.04

680.00 690.00 692.00 753.00 pM_VII1= 0.28

p«-yiv= 0.00

HRV (у.е.) 7.00 5.00 6.50 4.60 Рм->1= 0.09

8.00 7.00 9.50 5.60 рм.у„= 0.00

5.00 4.00 4.60 3.70 pM.vm= 0.96

p„.¥iv= 0.08

ИВ (у.е.) 79.00 182.00 75.00 120.50 Р„.УІ= 0.00

148.00 238.00 184.00 224.00 p„.ylI= 0.04

44.0 108.00 37.00 92.00 ри.уш= 0.89

p„-V[v= 0.17

Примечания: см. табл.1; p„.,i - U-кріггерий достоверности различий Манна-Уитни между группами пациентов с ожирением и СД 2, проживающих на территории г. Сургута; рм.,п -U-критерий достоверности различий Манна-Уитни между группами пациентов с ожирением и СД 2, проживающих на территории г. Санкг-Петерб>рга; р„.уШ - U-критерий достоверности различий Манна-Уитни между группами папистов с ожирением г. Сургута и г. Санкт-Петербурга; Рм-yiv - U-критерий достоверности различий Манна-Уитни между группами пациентов с СД 2 г. Сургута и г. Санкт-Петербурга.

Различия в вегетативном обеспечении ВРС больных СД 2 в сравнении с больными ожирением, проживающих на территории г. С-Петербурга, характеризуются тенденциями, характерными для г. Сургута: Total Р (ожирение) > Total Р (СД); рм.уП= 0.02; LF (ожирение) > LF (СД); рм_уц= 0.00; HF (ожирение) > HF (СД); рм_у„= 0.01; СИМ (ожирение) < СИМ (СД); рм.у„= 0.01; ПАР (ожирение) > ПАР (СД); рм.уП= 0.04; ИБ (ожирение) < ИБ (СД); рм.уП= 0.04. Нарушения вегетативной регуляции в группах больных СД 2, в сравнении с больными ожирением г. Санкт-Петербурга, также проявляются в виде снижения триангулярного индекса (HRV (ожирение) > HRV (СД); рм.уП= 0.00) (табл. 4).

При сравнительном анализе показателей вегетативной регуляции ВРС больных ожирением г. Сургута и г. Санкт-Петербурга выявлено, что у обследованных г. Сургута доминирование низкочастотной части спектра (LF (тс2) (ожирение, г. Сургут) > LF (тс2) (ожирение, г. Санкт-Петербург); рм.уш= 0.03) и изменения в структуре спектральных характеристик (LF (%) (ожирение, г. Сургут) > LF (%) (ожирение, г. Санкт-Петербург); рм.упг= 0.00; HF (%) (ожирение, г. Сургут) < HF (%) (ожирение, г. Санкт-Петербург); р„.уш= 0.00) приводят к смещению вагосимпатиче-ского дисбаланса и большему преобладанию симпатотонии (LF/HF (ожирение,

г. Сургут) > LF/IIF (ожирение, г. Санкт-Петербург); рм_уШ= 0.00), в сравнении с группой больных ожирением, проживающих на территории г. Санкт-Петербурга.

Региональные особенности вегетативной регуляции ВРС при СД 2 характеризуются аналогичной тенденцией: доминирование симпатотонии у больных СД 2 г. Сургута, в сравнении с больными г. Санкт-Петербурга. У обследованных г. Сургута изменения в структуре спектральных характеристик (LF (%) (СД, г. Сургут) > LF (%) (СД, г. Санкт-Петербург); p„.yiV= 0.00; HF (%) (СД, г. Сургут) < HF (%) (СД, г. Санкт-Петербург); p„,.yiv= 0.00) приводят к смещению ваго-симпатического дисбаланса с преобладанием симпатических влияний (LF/HF (у.е.) (СД, г. Сургут) > LF/HF (у.е.) (СД, г. Санкт-Петербург) рм.у3 = 0.00), в сравнении с больньши СД 2 г. Санкт-Петербурга. Целесообразно отметить, что у больных СД (в отличие от больных ожирением) региональные особенности вегетативной регуляции выявлены также при анализе интегральных характеристик активности ВНС и временного анализа ВРС. При этом, у больных СД 2 г. Санкт-Петербурга интегративные показатели активности симпатического звена ВНС выше (СИМ (у.е.) (СД 2, г. Сургут) < СИМ (у.е.) (СД, г. Санкт-Петербург); p„.ylv= 0.00), а парасимпатического звена ВНС ниже (ПАР (у.е.) (СД 2, г. Сургут) > ПАР (у.е.) (СД, г. Санкт-Петербург); p,,.yiv= 0.00), чем у больных СД 2 г. Сургута, однако, при систематизации результатов, полученных при многофакторном анализе получено больше данных за то, что у больных СД 2, проживающих в г. Сургуте, степень выраженности вегетативной дизрегуляции обусловлена большим доминированием стрессреализующих влияний. Преобладание симпатотонии у больных СД 2 г. Сургута, в сравнении с больными СД 2 г. С-Петербурга, также подтверждается уменьшением длительности кардиоингервалов (R-R (те) (СД, г. Сургут) < R-R (тс) (СД, г. Санкт-Петербург); pM_yiV= 0.00) (табл. 4).

Системный синтез полученных данных на всех этапах биоинформационного анализа показал, что у больных СД 2 и ожирением г. Сургута большая выраженность снмпатотонии в вегетативной регуляции приводит к следующим модификациям характеристик ФГІС ВРС (табл. 5):

1) параметры квазиаттракгоров ВРС больных СД 2 г. Сургута существенно выше аналогичные параметры группы больных ожирением г. Сургута (рассматриваемых в данном сравнении как группа контроля) и больных СД 2 г. Санкт-Петербурга. Это указывает на существенно больший разброс анализируемых величин ВРС и, соответственно, может рассматриваться как неблагоприятная тенденция превышения «полезной» меры хаоса у больных СД 2 в г. Сургуте: VG и гХ ФПС ВРС больных ожирением г. Сургута < V0 и гХ ФПС ВРС больных СД 2 г. Сургута > V0 и гХ ФПС ВРС больных СД 2 г. Санкт-Петербурга;

2) параметры квазиаттракторов ВРС больных о.жирением г. Санкт-Петербурга (рассматриваемых в данном сравнении как группа контроля) существенно выше аналогичных параметров группы больных СД 2 г. Санкт-Петербурга и больных ожирением г. Сургута. Указанные характеристики параметров ква-зиатгракторов больных ожирением г. Санкт-Петербурга позволяют высказать предположение о достаточном диапазоне приспособительных реакций ВРС у этой группы больных в сравнении с показателями больных ожирением г. Сургута, у которых уменьшение параметров квазиаттракторов ВРС свидетельствует о снижении вариабельности (усилением ригидности) сердечной деятельности: VG и гХ

ФПС ВРС больных СД г. Санкт-Петербурга < У0 и гХ ФПС ВРС больных ожирением г. Санкт-Петербурга > У0 и гХ ФПС ВРС больных ожирением г. Сургута.

Таблица 5

Параметры квазиаттракторов вектора состояния сердечно-сосудистой системы больных СД 2 п ожнреннем в 13-мсрного фазовом прост ранстве

Параметры квазиаттракторов Группы наблюдения

СД 2 Ожирение

г. Сургут г. Санкт-Петербург г. Сургут г. Санкт-Петербург

Vg (у.е.) 12.8 х 1029 8.14 х 1029 2.27x1029 97.2x1029

гХ (у.е.) 6 757.77 3 348.20 2 100.42 9 310.29

Примечания: см. табл. 2.

Ранжирование диагностических показателей характеристик ВРС больных СД 2 и ожирением обеспечило выделение конечного набора идентификаторов региональных различий нарушений вегетативной регуляции ритма сердца (табл. 6) - это Total Р (mc2), VLF (тс2), LF (тс2).

Таблица 6

Анализ ранжированне диагностических показателен .характеристик ВРС больных СД 2 и ожирением

Группы сравнения

СД 2 Сургут -СД 2 С-Петербург Ожирение Сургут -Ожирение С-Петербург Ожирение Сургут -СД 2 Сургут Ожирение С-Петербург -СД 2 С-Петербург

13-ш ФП Z0 = 769.90 Z0 = 671.37 Z0 = 1 629.43 Z0 = 1 730.74

VLF (тс2) Z1 = 626.00 Z1 = 647.24 Z1 = 1 574.50 Zl = 1 587.54

LF (тс2) Z2 = 742.72 Z2 = 513.62 Z2 = 1 503.16 Z2 = 1 684.04

HF (тс2) Z3 = 749.57 Z3 = 651.70 Z3 = 1 591.89 Z3 = 1 698.35

LF/HF (у.е.) Z4 = 769.90 Z4 = 671.37 Z4 = 1 629.43 Z4 = 1 730.74

Total Р (тс2) Z5 = 536.55 Z5 = 498.02 Z5 = 840.32 Z5 = 866.98

LF (%) Z6 = 769.77 Z6 = 671.21 Z6 = 1 629.43 Z6 = 1 730.74

HF (%) Z7 = 769.77 Z7 = 671.21 Z7 = 1 629.43 Z7 = 1 730.74

SDNN (тс) Z8 = 769.88 Z8 = 671.37 Z8 = 1 629.41 Z8 = 1 730.74

СИМ (у.е.) Z9 = 769.90 Z9 = 671.37 Z9 = 1 629.43 Z9 = 1 730.74

ПАР (у.е.) Z10 = 769.90 Z10 = 671.37 Z10= 1 629.43 Z10= 1 730.74

HRV (у.е.) Z11 =769.90 Zll =671.37 Zll = 1 629.43 Zll = 1 730.74

R-R (тс) Z12 = 762.15 Z12 = 671.03 Z12 = 1 629.38 Z12 = 1 729.12

ИВ (у.е.) Z13 = 768.17 Z13 = 669.62 Z13 = l 625.31 Z13 = 1 730.67

Примечания: см. табл. 3.

Сравнительный анализ результативности применения разных биоинформационных методов показал (табл. 7), что в отличие от методов традиционного статистического анализа на базе детерминистко-стохастического подхода, использование инновационных методов, базирующихся на теории хаоса и синергетики, оказалось более чувствительным к идентификации тех элементов функциональной системы вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности, которые определяют различия в характеристиках и, соответственно, детерминируют поведение отдельных частей и элементов функциональной системы ВРС: Total Р (тс2), VLF (тс2), LF (тс2).

Таблица 7

Информационная значимость идентификации различий диагностических показателен характеристик ВРС больных СД 2 и ожирением в рамках 2-х подходов (Det1 и Chaos2)

Группы сравнения

СД 2 Сургут - СД 2 С-Петербург Ожиреиие Суріуг -Ожирение С-Петербург Ожирение Сургут -СД 2 Сургут Ожирение С-Пстсрбург — СД 2 С-Петербург

VLF (тс2) Z1 =626.00 ZI =647.24 ZI = 1 574.50 ZI = 1 587.54

p,.-,iv= 0.29 Рч-уіп= 0.07 р„.уІ= 0.12 рм.>п= 0.29

LF (тс2) Z2 = 742.72 Z2 = 513.62 Z2 = 1 503.16 Z2 = 1 684.04

pM.!lv= 0.08 р„.}Ш= 0.03 p„.yr= 0.00 Рч-у,1= 0.00

Total Р (тс2) Z5 = 536.55 Z5 = 498.02 Z5 = 840.32 Z5 = 866.98

Pm-viv= 0.34 Рм-уІІ1= 0.11 р»Л= 0.02 Pm-vïi= 0.01

Примечания: Det1 - детерминистский подход с использованием программы «Статистика в медико-биологических исследованиях»; Chaos2 - подход, базирующийся на теории хаоса и синергетики с использованием метода «идентификации параметров вектора состояния биосистем в ш-мерном пространстве»; Z1 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении VLF (тс2), параметр порядка (Chaos); Z2 - расстояние между центрами двух квазиатгракторов при исключении LF (тс2), параметр порядка (Chaos); Z5 - расстояние между центрами двух квазиаттракторов при исключении Total Р (тс2), параметр порядка (Chaos); р„.у - критерий достоверности Манна-Унпш.

В третьем блоке исследования, используя методы традиционного математического анализа, выявлены следующие особенности: включение в комплексную терапию AJ1K по 600 мг в сутки сопровождается уменьшением напряженности регуляторных систем в виде снижения ИБ (pf= 0.00; рц= 0.00; рш= 0.00), улучшением общего функционального состояния, анализируемого по нарастающей динамике Total Р (pi= 0.02; рц= 0.00), снижения показателя вагосимпатического баланса LF/HF (рп= 0.03), увеличения ультранизкочастотной компоненты спектра (pi= 0.01; рц= 0.00), нормализацией активности симпатического звена вегетативной нервной системы (pi= 0.00; рп= 0.00; рш= 0.00), увеличением влияния парасимпатического отдела (pi= 0.00; рц= 0.00; рш= 0.04) и, соответственно, закономерным увеличением SDNN (рц= 0.00), а также продолжительности кардиоинтер-валов R-R (pj = 0.00; рп= 0.00; рш= 0.00) (табл. 8).

Таблица 8

Результаты статистической обработки данных измерений показателен сердечно-сосудистой системы больных СД 2, получающих терапию альфа-липосвой кислотой (медиана, 75 перцснтнль, 25 перцентиль)

1 сутки 14 сутки Р

До введения АЛК После введении АЛК До введения АЛК После введения АЛК

VLF (тс') 486.00 1022.00 572.00 1 089.00 pi= 0.01

1 323.00 2010.00 1261.00 1 874.00 рн= 0.00

324.00 324.00 239.00 511.00 Рш= 0.05

LF (тс2) 237.00 206.00 208.00 280.00 Pi= 0.16

598.00 983.00 445.00 739.00 р„= 0.10

94.00 118.00 89.00 182.00 рш= 0.90

HF (тс2) 168.00 283.00 113.00 366.00 р,= 0.21

499.00 474.00 424.00 590.00 ри= 0.00

86.00 135.00 70.00 115.00 рщ= 0.20

Total Р 1 150.50 1927.00 1137.00 1 877.00 р,= 0.02

(тс2) 2 664.00 3538.00 2147.00 3 541.00 рм= 0.00

505.00 719.00 411.00 879.00 Рш= 0.23

LF/HF (у.е.) 0.95 1.10 1.55 0.94 pi= 0.89

2.11 2.76 2.60 1.72 рн= 0.03

0.65 0.67 0.66 0.50 рш= 0.20

LF (%) 49.00 50.00 61.00 48.00 р,= 0.87

67.00 73.00 72.00 63.00 р„= 0.05

9.00 40.00 40.00 33.00 рш= 0.13

HF (%) 51.00 111.00 52.00 52.00 р,= 0.87

61.00 272.00 67.00 67.00 рп= 0.05

33.00 68.00 37.00 37.00 Рш= 0.13

SDNN (тс) 24.00 31.00 22.00 34.00 Р1= 0.10

36.00 50.00 36.00 45.00 рн= 0.00

20.00 23.00 14.00 20.00 рга= 0.38

СИМ (у.е.) 18.00 11.00 16.00 11.00 рг= 0.00

26.00 22.00 29.00 20.00 Рн= 0.00

10.00 6.00 9.00 6.00 Рш= 0.00

ПАР (у.е.) 2.00 5.00 2.00 4.00 рг= 0.00

5.00 9.00 5.00 7.00 рп= 0.00

0.00 1.00 0.00 1.00 Рш= 0.04

R-R (тс) 762.00 828.00 728.00 813.00 pi= 0.00

837.00 940.00 818.00 927.00 P1I= 0.00

656.00 684.00 649.00 725.00 рш= 0.00

HRV (у.е.) 5.20 6.50 4.90 6.50 р,= 0.05

7.10 8.00 7.10 8.00 рп= 0.00

4.00 4.30 3.60 4.30 Рш= 0.43

ИВ (у.е.) 183.00 111.00 220.0 90.00 Р1= 0.00

373.00 272.00 394.00 184.00 ри= 0.00

102.00 68.00 75.00 58.00 рт= 0.00

Примечания: см. прил. табл. I; р; критерий достоверности Вилкоксона различий до и после введения АЛК в 1-е сутки терапии; р» - критерий достоверности Вилкоксона различий до и

после введения АЛК на 14-е сутки терапии; рш - критерий достоверности различий Вилкоксона в контрольных точках «по завершении контрольного наблюдения» по отношению к «исходно».

Высокую эффективность мультидисциплинарного подхода терапии СД, включающего парентеральное введение препаратов AJIK по 600 мг в сутки в течение 2-х недель, подтверждает модификация 13-мерного фазового пространства состояний, координатами которого являются диагностические критерии ВРС: X! — VLF (mc2), Х2- LF (тс2); Х3 - HF (тс2); Х4- LF/HF (у.е.); Х5- Total Р (тс2); Х6-LF (%); Х7 - HF (%); Х8 - SDNN (тс); Х9 - СИМ (у.е.); Х10 - ПАР (у.е.); Х„ -HRV (у.е.); Х12 - R-r (тс); Хп - ИВ (у.е.).

Введение AJ1K приводит к существенному увеличению (на 1 порядок) объема квазиатграктора (General G value П=1.04х1032 у.е.) и показателей асимметрии (гХ 11=7 215.09 у.е.) «по завершении контрольного наблюдения» в сравнении с показателями «исходно» (General G value 1=7.95х1031 у.е.; rX 1=4 854.34 у.е.) (табл. 9). Такая модификация параметров квазиаттракторов фазового пространства, координатами которого являются диагностические критерии ВРС, указывает на уменьшение выраженности нарушений вегетативной иннервации сердечного ритма, а именно: снижение ригидности и увеличение определенной «полезной» меры «хаоса» ВРС. Аналогичная динамика расширения приспособительного диапазона ВРС, анализируемая по степени увеличения параметров квазиаттракторов, выявлена в 1-е сутки (General G value= 1.66x10" у.е. и rX=l 1 976.78 у.е. (после введения АЛК) > General G value^7.95xi(jn у.е. и гХ=4 854.34 у.е. (до введения АЛК) и на 14 сутки (АЛК General G value=1.04xl032 у.е.; гХ=7 215.09 у.е. (после введения АЛК) > General G value= 1.50x1031 у.е.; гХ=3 334.51 у.е. (до введения АЛК)).

Анализ динамики параметров квазиаттракторов 13-т ФПС в процессе парентерального введения АЛК показал, что на 14 день наблюдается тенденция снижения чувствительности к терапии, на что указывает уменьшение объема 13-т квазиаттрактора на 14 сутки до введения лекарственного препарата по сравнению с аналогичными показателями в 1 сутки (табл. 9). Это позволяет сделать вывод, что на 14 сутки терапии АЛК функциональные системы, оказывающие влияние на вегетативную регуляцию сердечной деятельности, переходят в фазу устойчивой адаптации. Но тем не менее, анализ интегративных индикаторов терапии АЛК подтверждает, что выраженный клинический эффект наблюдается уже при первом введении препарата (Z,yj=9 562.87 у.е.), в дальнейшем эффективность имеет тенденцию к снижению к 14-му дню (7.уц=6 023.73 у.е.), оставаясь достаточно высокой на всем протяжении контрольного наблюдения (Z,yln=5 119.51).

Таким образом, системный биоинформационный анализ и синтез диагностической значимости критериев, используемых для идентификации эффективности терапии АЛК, полученных с помощью 2-х подходов (стохастического и хаотического), показал, что использование разных методов для определения достоверности различий в процессе лечения расширяет доказательную базу для выделения маркеров его эффективности (табл. 9). Использование инновационных методов, базирующихся на теории хаоса и синергетики, обеспечило подтверждение выраженного метаболического влияния парентерального ведения АЛК за весь период наблюдения за счет прироста VLF (Zlm = 602.34), в то время, как использование традиционного (Det) подхода оказалось малочувствительным к иденти-

фикации данного различия (рш= 0.05) (табл. 8). Сравнительный анализ 2-х подходов подтвердил существенную значимость динамики общей мощности спектра ВРС «исходно» и «по завершении контрольного наблюдения» (Total Р Z5i = 969.84; Z5„ = 891.46; р,= 0.02; р„= 0.00) (табл. 8, 9).

Таблица 9

Динамика параметров квазиаттракторов характеристик вектора состоянии ВРС больных СД 2, получающих терапию альфа-липоевой кислотой

VG гХ Z д ПП

До введения АЛК После введения АЛК До введения АЛК После введения АЛК

I 7.95х1031 166x10" 4 854.34 11 976.78 Z,yi 9 562.11 Z5 = 969.84

II 1.50х1031 10.4x1031 3 334.51 7 215.09 Z,yii 6 023.73 Z5 = 891.46

III 7.95х103' 10.4х1031 4 854.34 7 215.09 Z,yiii 5 119.51 Z1 = 602.34

Примечания: I - показатели параметров квазиатгракторов больных СД 2 до начала терапии альфа-липоевой кислотой (исходно); II - показатели параметров квазиаттракторов больных СД 2 по завершении конгрольного наблюдения; Ш - показатели параметров квазиатгракторов больных СД 2 в III точке контроля (II «по завершении контрольного наблюдения» по отношению к I «исходно»). Ус - объем 13-мерного пространства параллелепипеда; гХ - показатель асимметрии в 13-мерном пространстве квазиаттрактора; 7.,ц - показатель матрицы расстояний между центрами квазиатгракторов больных СД 2 до и после внешних ВУВ (внешнего управляющего действия) в I точке контроля (исходно); - показатель матрицы расстояний между центрами квазиаттракторов больных СД 2 до и после ВУВ во II точке коьпроля (по завершении контрольного наблюдения); Х^ц - показатель матрицы расстояний между центрами квазиатгракторов больных СД 2 до и после ВУВ в III точке контроля (ин-тегративные индикаторы качества ВУВ «по завершении контрольного наблюдения» по отношению к «исходно»); ПГ1 - абсолютный параметр порядка, наиболее важный диагностический критерий, определяющий эффективность терапии; АЛК (альфа-липоевая кислота).

ВЫВОДЫ

1.У больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения по мере декомпенсации заболевания усиливается степень симпатотонических влияний вегетативной регуляции вариабельности сердечной деятельности на фоне истощения стресслимитирующих влияний парасимпатического звена ВНС.

2. Усиление ригидности ритма сердечной деятельности при утяжелении степени декомпенсации СД 2 подтверждает динамика уменьшения параметров квазиаттракторов вариабельности сердечного ритма. Наиболее существенными признаками, обеспечивающими диагностику различий вегетативного обеспечения между группами, являются высокочастотные составляющие спектра, длительность кардиоинтервалов и общая спектральная мощность.

3. Региональные особенности нарушений вегетативной регуляции у больных СД 2 г. Сургута характеризуются большей выраженностью степени дезадаптации вегетативного обеспечения вариабельности ритма сердца в сравнении с показателями больных СД 2 типа г. Санкт-Петербурга, что сопровождается

увеличением параметров квазиаттракторов фазовых пространств состояний, больных СД 2 г. Санкт-Петербурга. У больных ожирением г. Сургута более выраженное нарушение вегетативной регуляции вариабельности ритма сердца в сравнении с аналогичными показателями больных г. Санкт-Петербурга, что проявляется в виде уменьшения параметров квазиаттракторов фазовых пространств состояний, больных ожирением г. Сургута. Идентификаторы региональных различий вегетативной регуляции ритма сердца у больных ожирением и СД 2 - это общая спектральная мощность, ультранизкочастотные составляющие спектра и низкочастотные составляющие спектра.

4. Высокую эффективность мультидисциплинарного подхода терапии сахарного диабета, включающего парентеральное введение препаратов альфа-ли-поевой кислоты, подтверждает динамика основных показателей вегетативного обеспечения вариабельности сердечного ритма. Интегративным индикатором терапии является динамика существенного увеличения объема квазиаттрактора и показателей асимметрии фазового пространства состояния вариабельности сердечного ритма «по завершении контрольного наблюдения» в сравнении с показателями «исходно». Выраженный клинический эффект наблюдается уже при первом введения препарата, в дальнейшем эффективность имеет тенденцию к снижению к 14-му дню, хотя и остается достаточно высокой за весь период наблюдения. Маркеры терапии - общая спектральная мощность и ультранизкочастотные составляющие спектра.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Анализ нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности, изначально имеющей характер нелинейных хаотических колебаний, рекомендуется проводить с привлечением биоинформационных методов анализа многомерных фазовых пространств. Целесообразно использовать явления уменьшения параметров квазиаттракторов (General G value; гХ) фазовых пространств состояний у больных СД 2 для анализа степени ухудшения метаболического контроля.

При разработке региональных программ, направленных гга профилактику хронических сосудистых осложнений диабета, рекомендуется учитывать степень дезадаптации вегетативного обеспечения вариабельности ритма сердца, обусловленной большим доминированием симпатотонии у больных г. Сургута в сравнении с больными г. Санкт-Петербурга.

С целью коррекции нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности в комплексной терапии СД рекомендуется парентеральное применение препаратов альфа-липоевой кислоты по 600 мг в сутки в течение 2-х недель. В качестве маркера эффективности терапии альфа-липоевой кислоты за весь период наблюдения рекомендуется изучать динамику прироста ультранизкочастотные составляющие спектра, в 1-е и 14-е сут. - динамику прироста общей спектральной мощности.

По теме диссертации опубликованы следующие работы

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК:

1.Дроздович Е.А. Оценка хаотичной динамики параметров вектора состояния организма человека с нарушениями углеводного обмена / Е.А. Дроздо-

вич, В.А. Адайкин, В.М. Еськов, И.Ю. Добрынина, В.В Полухин // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - XIV, № 3. - С. 17-19.

2. Дроздович Е.А. Эффективность сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде в аспекте теории хаоса и синергетической парадигмы / Е.А. Дроздович, И.Ю. Добрынина, В.М. Еськов, И.В Корчина и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - XVII, -Ve 1. -С. 21-23.

3. Дроздович Е.А. Метод фазовых пространств при оптимизации лечебного и лечебно-оздоровительного воздействия на пациентов / Е.А. Дроздович, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М. Еськов, Д.И. Степанова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - XVIII, № 3. - С. 323-333.

4. Дроздович Е.А. Региональные особенности вариабельности сердечного ритма пациентов страдающих ожирением / Е.А. Дроздович, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М. Еськов, P.A. Сулейменова // Фундаментальные исследования. - 2012. - ЛЬ 4 (1). - С. 38-41.

5. Дроздович Е.А. Региональные особенности вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.А. Дроздович, В.М. Еськов, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин // Вестник новых медицинских технологий.-2012.-XIX, ЛЬ 1.-С. 162-164.

6. Дроздович Е.А. Биоинформационный подход в изучении метаболииче-ских эффектов альфа-липоевой кислоты при сахарном диабета 2 типа / Е.А. Дроздович, Е.Д. Волкивская, Ю.В. Добрынин, И.Ю. Добрынина, В.М. Еськов, P.A. Сулейменова// Терапевт. - 2012. - ЛЬ 1. - С. 22-26.

Статьи в других научных журналах и сборниках:

7. Дроздович Е.А. Оценка хаотичной динамики параметров вектора состояний организма человека с нарушениями углеводного обмена в аспекте теории адаптации / Е.А. Дроздович, И.Ю. Добрынина, В.М. Еськов // Вестник СурГУ. Медицина.-2008,-Л» 1,-С. 10-15.

8. Дроздович Е.А. Нейросетевые методики изучения эффективности применения внешних управляющих воздействий в клинической практике / Е.А. Дроздович, Ф.И. Аушева, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М. Еськов и др. // Материалы XV международной конференции по нейрокибернетике (г. Ростов-на-Дону). Т. 2. - 2009. - С. 45-48.

9. Дроздович Е.А. Системный анализ и синтез показателей вариабельности сердечного ритма у больных с ожирением / Е.А. Дроздович, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, Е.Д. Волкивская // Экологический вестник Югории. - 2010. -Т. VII, № 2-3. - С. 44-49.

10. Дроздович Е.А. Индикаторы качества эффективности корригирующего влияния препаратов инсулина (хумалог, нггх/лантус) и манинила на показатели углеводно-липидного обмена у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде / Е.А. Дроздович, И. Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М. Еськов и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут). — 2010. — С. 60-66.

11. Дроздович Е.А. Системный анализ и синтез хаотичной динамики параметров квазиаттракторов вариабельности сердечного ритма больных сахарным

диабетом 2-го типа с различными клиническими вариантами течения / Е.А. Дроз-дович, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекгы охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут). - 2010. - С. 70-76.

12. Дроздович Е.А. Экологическая оценка состояния физиологических параметров сердечно-сосудистой системы у представителей народа ханты / Е.А. Дроздович, Г.В. Газя, В.М. Еськов, A.A. Соколова // Материалы IX международной научно-практической конференции (Пенза). - 2010. - С. 74-77.

13. Дроздович Е.А. Спектральные характеристики вариабельности ритма сердца как метод стратификации кардиоваскулярной форма диабетической автономной нейропатии / Е.А. Дроздович, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин и др. // Экологический вестник Югории. - 2011. - Т. VIII, № 1-2. -С. 33-37.

14. Дроздович Е.А. Спектральные характеристики вариабельности ритма сердца здоровых молодых лиц, проживающих в ХМАО - Югре / Е.А. Дроздович, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин и др. // Материалы за 7-й международна научна-практична конференция «Найновите постижения на евро-пейската наука»-2011. Т. 30. Лекарство. София. «Бял ГРАД-БГ» ООД- С. 67-71.

15. Дроздович Е.А. Оценка эффективности терапии кардиоваскулярной автономной нейропатии препаратами альфа-липоевой кислоты при сахарном диабете 2 типа / Е.А. Дроздович, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин и др. // Materialy VII Mi?dzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Pers-pektywiczne opracowania s.-\ паикц i technikami - 2011» sekcjach: Medycyna - 07 - 15 listopada 2011. - C. 84-89.

16. Дроздович Е.А. Состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности и оценка ее коррекции при сахарном диабете / Е.А. Дроздович, Е.Д. Волкивская, И.Ю. Добрынина, P.A. Сулейменова, О.И. Шувалова // Вестник СурГУ. Медицина - 2012. - №> 11. - С. 22-26

17. Дроздович Е.А. Региональные особенности нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа ./ Е.А. Дроздович, И.Ю. Добрынина, В.М. Еськов, O.E. Филатова // Экологический вестник Югории. - 2012. - Т. VIII, № 3-4. - С. 78-88.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВРС - вариабельность ритма сердца

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа СД - сахарный диабет

ФПС - фазовое пространство состояний

АЛК - альфа-липоевая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

Total Р (тс2) - общая спектральная мощность колебаний ритма сердца VLF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне ультранизких частот LF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне низких частот HF (тс2) - спектральная мощность ВРС в диапазоне высоких частот LF/HF (у.е.) - отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей мощности колебаний ритма сердца

ЬР (%) - нормализованная спектральная мощность низких частот НР (%) - нормализованная спектральная мощность высоких частот БОНЫ (шс) - среднее 5-мин\тное отклонение по всей записи кардиоинтервалов

СИМ (у.е.) -показатель активности симпатической вегетативной нервной системы

ПАР (у.е.) - показатель активности парасимпатической вегетативной нервной системы

Я-Я (шс) - длительность кардиоинтервалов

НЯУ (у.е.) - триангулярный индекс - интеграл плотности распределения (общее количество кардиоинтервалов) отнесенный к максимуму плотности распределения ИВ (у.е.) - индекс напряженности регуляторных систем Ус (у.е.) - объем т-мерного пространства параллелепипеда гХ (у.е.) - показатель асимметрии в ш-мерном пространстве квазиатграктора

Подписано в печать 17.10.2012 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,5. Печать трафаретная. Тираж 70. Заказ П-99.

Отпечатано полиграфическим отделом издательского центра СурГУ. г. Сургут, ул. Энергетиков, 8. Тел. (3462) 76-30-67.

ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» 628400, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ, г. Сургут, пр. Ленина, 1. Тел. (3462) 76-29-00, факс (3462) 76-29-29.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Дроздович, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Актуальные вопросы патогенеза нарушений 10 вегетативной регуляции сердечной деятельности при ожирении и сахарном диабете 2 типа

1.1. Высокоинформативные биоинформационные подходы, 10 базирующиеся на теории хаоса и синергетике, в диагностике нарушений вегетативной регуляции вариабельности ритма сердечной деятельности и оценке эффективности лечебных воздействий

1.2. Патогенез нарушений нейро-вегетативной регуляции 20 вариабельности ритма сердца при ожирении и сахарном диабете 2 типа

1.3. Препараты альфа-липоевой; кислоты в мультидисциплинарном ¡ 33 подходе коррекции автономной вегетативной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 2 Объект и методы исследований

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования (функциональные)

2.3. Статистическая обработка данных

2.3.1. Традиционные методы статистической обработки с 47 использованием детерминистско-стохастического подхода (с1е1> эШсЬ)

2.3.2. Методы специальных исследований с использованием 48 высокоинформативных биоинформационных подходов, базирующихся на теории хаоса и синергетике (сЬаоз-эуп)

ГЛАВА 3 Особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением

Результаты собственных исследований и их обсуждения)

3.1. Нарушение вегетативной регуляции вариабельности ритма 55 сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с различными клиническими вариантами течения

3.2. Диагностика региональных особенностей нарушений 78 вегетативной регуляции вариабельности ритма сердца у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа

3.3. Исследование индикаторов качества и маркеров клинической 121 эффективности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты

Введение Диссертация по биологии, на тему "БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОЖИРЕНИЕМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ЮГРЕ"

Доклиническая диагностика хронических осложнений сахарного диабета (СД), в частности, нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности, которые могут служить одной из причин более тяжелого течения и неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых осложнений у больных СД является одним из перспективных направлений профилактических мероприятий, направленных на снижение риска фатальных осложнений от социально значимых заболеваний [46]. Результаты современных исследований показали определяющую роль сердечно-сосудистых осложнений в продолжительности жизни больных СД [2, 4, 8]. Системные подходы в изучении хронических осложнений СД, базирующиеся на теории хаоса и синергетической парадигме, обосновывают представление о СД [52, 54, 55], как о заболевание с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф, при котором риск неблагоприятных исходов выше, чем при ИБС. Хотя механизмы и степень влияния вегетативных нарушений на течение других хронических осложнений СД являются предметом и' 1 I 1 1 I 1 и А I ? [ ^1 и , Ь » Г \ ,1 )' и\ I I ' I I ) * ' ? й I' М, I <1 Н И 1 «' [V М ' 1' 1,

1 ^ ' ''>(»( М 'I 1 > И1 I 'п „ , I1! ' ( (И I ,1 ч Н I , дискуссии, показано, что поражение автономной нервной системы, осуществляющей регуляцию витальных функций и поддержание гомеостаза, во многом определяет течение сахарного диабета и структуру смертности при этом заболевании. По данным ряда авторов, смертность в сроки от 5 до 10 лет при наличии автономной нейропатии составляет от 25 до 50 % [8, 46]. Получены данные о том, что автономная нейропатия является предиктором развития нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2) [110, 127]. Установлено, что ранняя диагностика диабетической нейропатии имеет важное значение для определения степени риска сердечно-сосудистых катастроф и летального исхода [1, 40, 86, 95, 114, 129].

Нарушения« вегетативной иннервации при СД . .ведут к выраженной вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы. Однако, несмотря на значительное отрицательное влияние на выживаемость и качество жизни 7 пациентов с диабетом, доклинические формы нарушений вегетативной регуляции ВРС остаются наименее изученным осложнением СД [130, 131]. Это связано прежде всего с тем, что клинически значимые признаки диабетической автономной нейропатии появляются при большом стаже СД. Другая причина - сложность раннего выявления дисфункции автономной нервной системы.

Таким образом, доклиническая диагностика нарушений нейровегетативного обеспечения сердечной деятельности у больных сахарным диабетом является актуальной научной, медицинской и социальной проблемой, которая требует решения. Наряду с оценкой факторов риска развития осложнений сахарного диабета очевидны перспективность и важность поиска обоснования критериев объективных оценок функционального состояния автономной нервной системы для прогнозирования осложнений и летальных исходов при сахарном диабете, а также у больных с ожирением, как у группы высокого риска развития СД 2.

Изменения ритма сердца - универсальная оперативная реакция ^ У », целостного организма в ответ на любое воздействие факторов внешней , ^Ч.ЛЧа^ 1 {^и/ V /Г» , '

Л 1 ' среды. Совершенно естественно в связи с этим, что с проблемой адаптации ;; организма к меняющимся условиям среды, к требованиям, предъявляемым живой системе при стрессорных условиях, самым тесным образом связана проблема гомеостаза [24]. Таким образом, методы исследования вегетативной регуляции сердечного ритма вполне адекватны для идентификации как внутринозологических различий (клинические варианты течения заболевания), так и региональных особенностей формирования патологии.

Обоснованием использования инновационных подходов для идентификации интегративных (системных) критериев нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма и эффективности внешних н, управляющих воздействий (ВУВ) является представление о сложном, иррегуляторном строении и комплексности механизмов регуляции функциональных систем, оказывающих влияние на ритмическую активность пейсмекеров синусового узла.

Динамическое поведение комплексных функциональных систем, к которым относится вегетативная регуляция сердечного ритма, характеризующаяся нелинейным характером хаотических колебаний, наиболее целесообразно изучать с позиций «детерминированного хаоса». Детерминированность хаотической системы заключается в ее высокой чувствительности по отношению к исходному состоянию и целесообразностью соответственного описания вектора состояния сердечнососудистой системы больных методом идентификации параметров квазиаттракторов в многомерных фазовых пространствах состояний.

Цель исследования. На основе биоинформационного анализа параметров вектора состояния системы вегетативной регуляции сердечной деятельности выявить закономерности этой регуляции у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от региона проживания и • (» 1, 1 клинического,варианта течения диабета и на основе этих,закономерностей

ИиПЧЧ . lU'j/t ,, u'lf Л t H,W| I»1 1 ' / ,»• I JMf'Aii ■ nit!/ /I'M.L/Vii'JlNi11 ' tl\ ill It f A J < ' ft '< ' 4

СД titiv \ '> V 1 ''Ai»It'll >< »' Vi V "и «/v »4!^ i1 * Vt i/J v ' , N <4 .Уit', vj

V ' 1,1 установить степень'обратимости вегетативных нарушении.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа с различными клиническими вариантами его течения (в зависимости от степени компенсации углеводного обмена) с привлечением метода многомерных фазовых пространств.

2. Изучить региональные особенности состояния вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа, проживающих в г. Сургуте (ХМАО - Югры) и г. Санкт-Петербурге, и выявить основные идентификаторы различий.

3. Исследовать степень обратимости вегетативных нарушений регуляции i сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2, типа, определить

Л( 1 * ' интегративные индикаторы качества и маркеры клинической эффективности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты. 9 л1 fl (I

Работа выполнена в рамках федеральной программы «Исследование поведения функциональных систем организма человека на Севере методами многомерных фазовых пространств состояний» (Гос. per. № 01200965147).

Научная новизна работы: 1. Впервые, на основе результатов идентификации параметров квазиаттракторов вектора функционального состояния организма больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения установлено, что ухудшение метаболического контроля сопровождается прогрессивным усилением ригидности ритма сердечной деятельности, что подтверждается уменьшением объема (Vg) и коэффициента асимметрии (гХ) квазиаттракторов вектора состояний организма больных. Параметры порядка (критерии диагностики), определяющие идентификацию различий клинических вариантов течения заболевания, являются высокочастотная составляющая спектра, длительность кардиоинтервалов, ультранизкочастотная составляющая спектра и общая спектральная 11 ' ' '2. Впервые, - установлены региональные особенности сердечной деятельности: большая выраженность дезадаптации вегетативного обеспечения сердечной деятельности выявлена у больных СД 2 и больных ожирением г. Сургута в сравнении с показателями больных СД 2 и больных ожирением г. Санкт-Петербурга. Идентификаторами региональных различий вегетативной регуляции ритма сердца у больных ожирением и СД 2 являются общая спектральная мощность, ультранизкочастотная составляющая спектра и низкочастотная составляющая спектра.

3. Впервые, анализ динамики характеристик многомерных фазовых пространств (Vg, гХ) вектора состояния сердечно-сосудистой системы больных СД 2 позволил установить высокую клиническую эффективность

Ц' м'1 . .коррекции нарушений нейровегетативной регуляции сердечной деятельности при парентеральном введении альфа-липоевой кислоты. Анализ матриц межаттракторных расстояний позволил идентифицировать интегративные

10 > I'll1'! rW индикаторы терапии альфа-липоевой кислоты в каждой контрольной точке наблюдения больных. Выраженный клинический эффект наблюдался уже при первом введении препарата, в дальнейшем эффективность имела тенденцию к снижению к 14-му дню, оставаясь при этом достаточно высокой в течение всего периода наблюдения. Методом параллельной идентификации параметров квазиаттракторов вектора состояния больных СД 2 установлены маркеры качества терапии - это ультранизкочастотная составляющая спектра и общая спектральная мощность.

Научно-практическая значимость работы. Разработанные и внедренные в ЛПУ ХМАО - Югры алгоритмы изучения вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и СД 2, базирующиеся на методе многомерных фазовых пространств, обеспечивают идентификацию интегративных характеристик (объема - Ус и показателей асимметрии - гХ фазового пространства) и основных детерминант (параметров порядка) дизрегуляции ВРС, определяющих основные

Л; \ V I *, . ,1 1 . и, .< , I закономерности (русла) патогенеза. Такой подход позволяет устанавливать

И и»« ' , • V V,» " * V г» . * « > ' "»у. -и V. » II' » V . ,, , • » • • > ' 1 также количественные различия вегетативного обеспечения ВРС при изучении региональных особенностей вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ожирением и СД 2, проживающих на территории г. Сургута и г. Санкт-Петербурга.

Использование разработанных и внедренных в ЛПУ ХМАО — Югры алгоритмов многофакторного биоинформационного анализа многомерных фазовых пространств вектора состояния сердечно-сосудистой системы определило доказательную базу интегративных индикаторов (количественной меры) и маркеров эффективности (диагностических критериев) при парентеральном применении препаратов альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии СД.

I , 'Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в медицинскую практику окружного центра эндокринологии и эндокринной хирургии ГБУ ХМАО - Югры «Сургутская окружная

11 клиническая больница», а также в ГБУЗ городская поликлиника № 19 (г. Санкт-Петербург). Теоретические и практические положения работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, интернов и ординаторов по курсу эндокринологии в ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры».

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на кафедральных и факультетских семинарах Сургутского Государственного университета на научных форумах различного уровня: XV международной конференции по нейрокибернетике (г. Ростов-на-Дону, 2009), международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (г. Сургут, 2010), 7-й международной научно-практической конференции «Найновите постижения на европейската наука» (г. София, 2011), VII международной научно-практической конференции «РегБрекХушюгпе оргасо\уаша паик^ 1 technikami» (г. Варшава, 2011).

• Публикации. По материалам диссертации ^публиковано 17 печатных работ, из них 6 статей в рекомендованных ВАК журнал и 11 статей в других научных журналах и сборниках.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах печатного текста и состоит из Введения; теоретической главы «Актуальные вопросы патогенеза нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности при ожирении и сахарном диабете 2 типа»; главы «Объект и методы исследования», содержащей описание дизайна и методов исследования; главы «Особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных сахарным диабетом 2 типа» содержащая результаты собственных исследований и их обсуждения; Заключения; Выводов и Практических рекомендаций; содержит 73 таблицы и 18 рисунков. Список литературы включает 131 наименований, в том числе 27 - зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Математическая биология, биоинформатика", Дроздович, Елена Александровна

выводы

1. У больных СД 2 с различными клиническими вариантами течения по мере декомпенсации заболевания усиливается степень симпатических влияний вегетативной регуляции на ВРС, на фоне истощения стресслимитирующих влияний парасимпатического звена ВНС, что подтверждается прогрессивным увеличением индекса напряжения Баевского, уменьшением вариативного диапазона.

Усиление ригидности ритма сердечной деятельности при утяжелении степени декомпенсации сахарного диабета 2 подтверждает динамика уменьшения параметров квазиаттракторов ВРС. Наиболее существенными признаками, обеспечивающими диагностику различий вегетативного л обеспечения ВРС между группами I и II являются HF (mc ), R-R (тс) и VLF

О О тс ); между группами II и III, а также I и III - Total Р (mc ), VLF (тс ) и HF (тс2). 1 2. Региональные особенности нарушений вегетативной регуляции ВРС f Р , . ► I . . ^ \ , } „V , 'и 1."» ' ' ' , ' у больных СД 2 г. Сургута характеризуются большей выраженностью степени дизадаптации вегетативного обеспечения ВРС в сравнении с показателями больных СД 2 г. Санкт-Петербурга. При дискрептивном анализе показателей ВРС больных ожирением г. Сургута выявлено преобладание симпатической активности ВНС, тогда как у больных ожирением г. Санкт-Петербурга спектральные характеристики укладываются в референтные значения. С учетом данных модификации ФП больные ожирением г. Сургута имеют большее напряжение вегетативной регуляции в сравнении с аналогичными показателями больных ожирением г. Санкт-Петербурга. Идентификаторы региональных различий вегетативной регуляции ритма сердца у больных ожирением и СД 2- это Total Р (mc ), VLF (тс2) и LF (тс2).

3. Высокую эффективность мультидисциплинарного подхода терапии

СД, включающего парентеральное введение препаратов АЛК по 600 мг в

149 сутки в течение 2-х недель, подтверждает динамика основных показателей вегетативного обеспечения ВРС: ИБ (р! = 0.00; рп= 0.00; рга= 0.00), Total Р (Pi= 0.02; р„= 0.00) , LF/HF (р„= 0.03), VLF (pf= 0.01; рп= 0.00), СИМ (pi = 0.00; р„= 0.00; рш= 0.00), ПАР (pi = 0.00; рп= 0.00; рш= 0.04), SDNN (рп= 0.00), R-R (pi = 0.00; рп= 0.00; рш= 0.00). Интегративным индикатором качества терапии AJIK является динамика существенного увеличения (на 1 порядок)

•5 Л объема квазиаттрактора (General G value II 1.04x10") и показателей асимметрии (rX II 7 215.09) ФПС ВРС по завершении контрольного

Л 1 наблюдения в сравнении с показателями исходно (General G value I 7.95х 10 ; rX I 4 854.34). Выраженный клинический эффект наблюдается уже при первом введении препарата (ZSi 1 572.11), в дальнейшем эффективность имеет тенденцию к снижению к 14-му дню, хотя и остается достаточно высокой (Zsn 1468.83) и за весь период наблюдения составляет Zsm 1 024.7497. Маркеры качества терапии - VLF (Z 1 ш= 602.3) за весь период наблюдения и Total Р исходно и по завершении контрольного наблюдения (Total Р Z5 I = 969.84; Z5n= 891.46; pf = 0.02; рп= 0.00).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ нарушений вегетативной рефляции сердечной деятельности, изначально имеющей характер нелинейных хаотических колебаний, рекомендуется проводить с привлечением биоинформационных методов анализа многомерных фазовых пространств: на снижение вариабельности ритма сердца указывает уменьшение параметров квазиаттракторов (General G value; гХ) фазовых пространств состояний у больных СД 2 в зависимости от степени ухудшения метаболического контроля.

2.При разработке региональных программ, направленных на профилактику хронических сосудистых осложнений диабета, рекомендуется учитывать выраженность дизадаптации вегетативного обеспечения вариабельности ритма сердца, обусловленной большим доминированием симпатотонии, у больных г. Сургута в сравнении с больными г. Санкт-Петербурга.

3.С целью коррекции нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности в комплексной терапии сахарного диабета рекомендуется парентеральное применения препаратов альфа-липоевой кислоты по 600 мг в сутки в течение 2-х недель. В качестве маркера эффективности альфа-липоевой кислоты за весь период наблюдения рекомендуется изучать динамику прироста VLF, в 1-е и 14-е сутки - динамику прироста Total Р.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Дроздович, Елена Александровна, Сургут

1. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Изд. 4-е, доп. М., 2009.

2. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск // Сахарный диабет. 2011. Прилож. к журн. № 3 2011. С. 4-61.

3. Аметов A.C. Алгоритмы диагностики и управления сахарным диабетом 2 типа: клинические рекомендации для практических врачей / A.C. Аметов, Демидова Т.Ю., Доскина Е.В., Самигуллин P.P. Ханты-Мансийск, 2006. - 55 с.

4. Аметов A.C. Избранные лекции по эндокринологии. — М.: МИА, 2009. 496 с.

5. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 704 с.

6. Аметов A.C., ДемидоваТ.Ю., Мельник A.B. Подходы к управлению сахарным диабетом 2 // РМЖ. 2005. - Т. 13, № 28. - С. 1933-1937.

7. Аметов A.C., Камынина Л.Л. Эффективность фармакологического ингибирования интестинальных сахараз у пациентов с сахарным* диабетом 2-го типа, и/или- висцеральным ожирением. //1 с ' ' >1' Ч11 "iiJ" > ' I 11 у"»«'ЧЧЦЛ1' W'Vvj/.л д

8. Терапевтический архив. -2011. -№ 5." -С; 76-8 Г.' " ' 1 ' 1 ;

9. Аметов A.C., Карпова Е.В. Инкретиномиметики новый этап в лечении сахарного диабета 2-го типа // РМЖ. - 2010. - Т. 18, №23 (387).-С. 1410-1415.

10. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: 1975.-356 с.

11. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. -М.: Меди-Пресс-информ, 2007. 328 с.

12. Ахвердиева М. К. Диабетическая вегетативная кардиальная невропатия // МЭЖ. 2008. - № 1. - С. 80-84.

13. Баевский P.M. Вариабельность сердечного ритма. Медико-физиологические аспекты Электронный ресурс. Электр, дан. - © RAMENA 1992-2011. © е107, © el07.org 2002-2011. - Режим доступа: http://www.ramena.ru/page.php718, свободный. - Загл. с экрана.

14. Бакусов J1.M. Компартментные модели нейронных механизмов усвоения закономерностей на основе теории самообучающихся рекурсивных фильтров / JI.M. Бакусов, Ш.М. Сафин, Р.В.Насыров // ВНМТ. 2002. -№3. -С.72-75.

15. Балаболкин М.И. Диабетическая невропатия // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - № 10. - С.57-65.

16. Балаболкин М.И. Диабетология. / М.И.Балаболкин М.: Медицина, 2000. - 672 с.

17. Балаболкин М.И. Ожирение или синдром избыточной массы тела. В кн.: Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний / М.И.Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская -М.: Медицина, 2002 С. 58-95.

18. Балаболкин М.И. Патогенетическая терапия сахарного диабета типа 2 / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Клин, эндокринол. 2000. - № 11. -С. 1-8.

19. Балаболкин М.И. Синдром гипергликемии сахарный диабет. В кн.: Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний / М.И.Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская - М.: Медицина,1 V ,2002У-С.345Г501. ■

20. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. -581 с.

21. Беляков H.A. Лечение метаболического синдрома X / H.A. Беляков, В.И. Мазуров, С.Ю. Чубриева // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № З.-С. 4-12.

22. Благосклонная Я.В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, Е.М. Красилъникова // РМЖ. 2001. -Т. 9, №2.-С. 67-71.

23. Благосклонная Я.В. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. Лечение / Я.В. Благосклонная, Е.И. Красилъникова, А.Ю. Бабенко // Врачебные ведомости. 1999. - № 1 (7).-С. 34-36.

24. Бокерия Л.А., Козырев O.A., Ступаков С.И. Электрофизиологические методы лечения в современной тактике ведения пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Анналы аритмологии. -2008. -№ 1.- С. 63-70.

25. Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / С.А. Бутрова // Лечащий врач. 1999. - № 7. - С. 35-36.153

26. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // РМЖ. 2001. - Т. 9. № 2. - С. 56-60.

27. Бутрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация) / С.А. Бутрова // Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / Под ред. И.И.Дедова. М.: Медицина, 2000. - С. 12-13.

28. Шлык., P.M. Баевский; УдГУ. Ижевск, 2008. 344 с.

29. Галстян Г.Р. Диабетическая нейропатия: классификация, диагностика и лечение // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 9.

30. Галстян Г.Р. Диабетическая нейропатия: особенности клинического течения, современные возможности терапии // Consilium medicum. —g: 2006. Т. 8 № 9.

31. Гинзбург М.М. Ожирение. Дисбаланс энергии или дисбаланс нутриентов? / М.М. Гинзбург, Г.С. Козупица // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.43, №5. - С. 42-46.

32. Гинзбург М.М. Синдром инсулинорезистентности / М.М. Гинзбург, Г.С. Козупица // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.43, №5. - С.40.43.

33. Гинзбург М.М. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. / М.М. Гинзбург, Г.С. Козупица, Н.Н. Крюков Самара: изд-во «Парус», 2000. - 159 с.

34. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. / М.М. Гинзбург, Н.Н. Крюков М.: Медпрактика-М. - 2002. - 37 с.

35. Дедов И.И. Болезни органов эндокринной системы. / И.И. Дедов, М.И.

36. Балаболкин, Е.И. Марова и др. М.: Медицина, 2000. - 555 с.fit . , 39. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.И. Шестакова.

37. Универсум Паблишинг, 2000. 239 с.

38. Дедов И.И. Классификация сахарного диабета. Заболеваемость различными формами диабета / И.И. Дедов, В.В. Фадеев // В кн.:154

39. Введение в диабетологию (руководство для врачей) М.; Издательство Берег, 1998. - С.15-18.

40. Дедов И.И. Применение метформина (сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения / И.И. Дедов, С.А. Бутрова, Б.П. Мищенко и др. // Пробл. эндокринол. 2000. - Т. 46, № 5. - С. 25-29.

41. Дедов И.И. Редакторская статья / И.И. Дедов // Сахарный диабет, 2010 Спецвыпуск. — С. 1-2.

42. Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, * лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет. -.' 2010.-№3(48).-С. 6-13.1.

43. Дедов, М.В. Шестакова, М.А.Максимова М. Медиа Сфера, 2002. | 46. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте:1. Р т-гj диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей.1. Москва.-2011.

44. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов A.C., Анциферов М.Б., Галстян

45. Ш^Ф'Г^Майоров АЛО., Петунина- H.A.,': Сухарева О.Ю. <.Проект

46. Д1 " 1 t > * | /1 f »I , '. f , l ,, ' I ' t, ' < 'i" «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов

47. РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа». // Сахарный диабет. 2011. - №1. - С.98-108.

48. Дедов. И.И. Ожирение и сахарный диабет. В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - С. 79-100.

49. Демидова Т.Ю. Ожирение: проблемы и пути их решения / Т.Ю. Демидова // Диабет. Образ жизни. 2000. - Т. 1. - С. 36-37.

50. Демидова Т.Ю. Рациональная терапия кардиальной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа: пособие для врачей / Т.Ю. Демидова, A.C. Аметов. М., 2005. - 32 с.

51. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Дислипидемии : 21 клиника, диагностика, лечение. / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. jr • ' Николенко М.:РГМУ 2000.

52. Добрынина И. Ю. К методу идентификации параметров аттракторовпатологических состояний организма человека на Севере РФ / И.Ю. Добрынина, М.Я. Брагинский, Ю.В. Добрынин, В.М.Еськов, С.Ю.7 155i \

53. Добрынина И.Ю. Гирудотерапевтическое управление гомеостазом человека при гинекологических патологиях в условиях Севера / И.Ю. Добрынина, В.М.Еськов, Р.Н. Живогляд, Т.В. Зуевская // Вестник новых медицинских технологий 2005 - T.XII, №2. - С. 25-27.

54. Добрынина И.Ю. Использование методов теории хаоса и синергетики в современной клинической кибернетике / В. А. Адайкин, И.Ю. Добрынина, Ю.В. Добрынин, В.М. Еськов, В.В. Лазарев // Сибирский медицинский журнал. 2006. - № 8. - С. 38-41.

55. Добрынина И.Ю. Метаболические и клеточные механизмы патогенеза артериальной гипертонии: Монография / И.Ю.Добрынина, Л.П. Ефимова; Сургут. Гос. ун-т. Сургут: Изд-во СурГУ, 2003. - 68 с.

56. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов. I Метаболический синдром, сахарный диабет / В.В. Долгов, A.B.

57. Селиванова, А.П. Ройтман и др. М.-Тверь: ООО Издательствоf 58. Еськов В.М. Синергетика в клинической кибернетике. Часть I. 1

58. Теоретические основы системного синтеза и исследование хаоса в биомедицинских системах / В.М. Еськов, A.A. Хадарцев, O.E. Филатова. Самара: ООО «Офорт», 2006. - 233 с.

59. Еськов В.М. Экологические факторы Ханты-Мансийского автономного округа. Часть II. Безопасность жизнедеятельности человека на Севере РФ. / В.М. Еськов, O.E. Филатова, В.А. Карпин и др. Самара: ООО «Офорт», 2004. (гриф РАН) - 172 с.

60. Еськов В.М. Явление изменения параметров стационарных режимов функционирования биологических динамических систем. Открытие № 285. / В.М. Еськов, O.E. Филатова, H.A. Фудин // Научные открытия. Сборник кратких описаний. Вып. 2. М., 2005 С.32-34.

61. Еськов В.М. и др. Программа идентификации параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в m-мерном пространстве.156Ь