Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние химических гепатоканцерогенов на активность транскрипционных факторов HNF3: связь с антиглюкокортикоидным и опухолеиндуцирующим действием этих соединений

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кропачев, Константин Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Канцерогенные свойства химических соединений.

Влияние химических гепатоканцерогенов на глюкокортикоидную индукцию ряда ферментов.

Молекулярные механизмы глюкокортикоидной регуляции.

Регуляторные районы гена тирозинаминотрансферазы.

Конститутивный печень-специфический энхансер

ТАТ в районе -1 lkb от старта транскрипции.

Печень-специфический сАМР-индуцибельный энхансер

ТАТ в районе -3,6 kb от старта транскрипции.

Печень-специфические глюкокортикоид-индуцибельные энхансеры ТАТ в районе -2,5kb и -5,5kb от старта транскрипции.

Регуляторные элементы промоторного района ТАТ.

HNF3-белки.

Доменная структура HNF3-белков.

ДНК-связывающий домен транскрипционных факторов класса winged helix.

С-концевой трансактиваторный домен НЫРЗ-белков.

N-концевой трансактиваторный домен НЫРЗ-белков.

Связывание HNF3-белков с ДНК.

HNF3-белки в эмбриогенезе.

Роль Н№3-белков во взрослом организме.

Позиционирование нуклеосом HNF3-белками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Реактивы.

Олигонуклеотиды.

Животные.

Приготовление цитозоля клеток печени.

Определение содержания ГР в цитозоле и кажущейся константы диссоциации комплекса ГР-триамценолон методом Скетчарда.

Торможение комплекса ГР-ДНК в геле.

Получение экстрактов ядер клеток печени.

Торможение комплексов ядерных белков со специфическими ДНК-зондами в геле.

Электрофорез белков по методу Лэмли.

Полусухой перенос белка на нитроцеллюлозную мембрану.

Гибридизация со специфическими антителами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Влияние гепатоканцерогенов ОАТ и 3 'МеДАБ на рецептор глюкокортикоидов.

Влияние гепатоканцерогенов на другие ТФ.

Изучение механизма действия гепатоканцерогенов на Н№3-белки.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние химических гепатоканцерогенов на активность транскрипционных факторов HNF3: связь с антиглюкокортикоидным и опухолеиндуцирующим действием этих соединений"

Актуальность исследования. Согласно мнению экспертов Международного агенства изучения рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) более трех четвертей случаев заболеваний раком возникает в результате воздействий химических соединений, поступающих в организм человека из окружающей среды (Goldsmith D.F., 2000). Исследования в данной области ведутся в течение почти столетия, и за это время были изучены свойства многих канцерогенов и создано немало теорий химического канцерогенеза. Тем не менее, до настоящего времени не имеет объяснения ряд особенностей действия химических канцерогенов, таких как обратимость ранних стадий канцерогенеза, отсутствие соответствия между канцерогенной и мутагенной активностью многих химических соединений, а также тканевая и видовая специфичность их опухолеиндуцирующего действия. Выяснение причин этих явлений имеет большое значение как для понимания механизма канцерогенного процесса, так и для развития новых методов тестирования химических соединений на канцерогенную активность.

В этой связи одним из наиболее перспективных направлений представляется изучение влияния канцерогенных веществ на регуляторные системы клеток. В частности, для одного из таких "регуляторных" эффектов гепатоканцерогенов - снижения глюкокортикоидной индукции гена тирозинаминотрансферазы (ТАТ) в печени, показано прямое соответствие с видоспецифической гепатоканцерогенной активностью соединения. В работах В.И. Каледина было установлено, что снижение глюкокортикоидной индукции ТАТ происходит только под действием гепатоканцерогенов, но не их неканцерогенных аналогов или канцерогенов, тропных к другим органам, и наблюдается только у тех видов (или линий) животных, у которых данное соединение вызывает опухоли печени. В связи с этим нами было выдвинуто предположение, что гепатоканцерогены действует на некое регуляторное звено в клетках печени, повреждение которого приводит, с одной стороны, к снижению глюкокортикоидной индукции гена ТАТ, а, с другой -способствует развитию опухоли.

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования было выяснение механизма нарушения глюкокортикоидной индукции тирозинаминотрансферазы в печени, вызываемого гепатоканцерогенными соединениями, и его связи с механизмом их опухолеиндуцирующего действия. В ходе работы были поставлены следующие задачи:

1) изучение влияния гепатоканцерогенов на содержание и свойства рецептора глюкокортикоидных гормонов в клетках печени;

2) исследование влияния гепатоканцерогенов на другие транскрипционные факторы, вместе с рецептором глюкокортикоидов участвующие в глюкокортикоидной индукции гена тирозинаминотрансферазы;

3) изучение связи между снижением ДНК-связывающей активности транскрипционных факторов семейства HNF3, вызываемым введением гепатоканцерогенов, и опухолеиндуцирующим действием этих соединений;

4) выяснение механизма, посредством которого осуществляется воздействие гепатоканцерогенов на HNF3-белки.

Научная новизна работы. Впервые показано, что подавление глюкокортикоидной индукции тирозинаминотрансферазы химическими гепатоканцерогенами в печени экспериментальных животных является следствием нарушения способности факторов транскрипции семейства HNF3 связываться со специфическими сайтами на ДНК. При этом ДНК-связывающая активность других факторов, принимающих участие в глюкокортикоидной регуляции транскрипции гена ТАТ, не изменяется.

Впервые установлена связь между угнетающим действием канцерогенов на фактор транскрипции, участвующий в процессах дифференцировки клеток и их опухолеиндуцирующим действием: а) показано, что НКРЗ-ДНКсвязывающая активность под действием ОАТ существенно снижается в печени мышей тех линий, которые чувствительны к его гепатоканцерогенному действию (A, SWR) и мало изменяется у животных устойчивых линий (CC57BR, AKR); б) обнаружено, что ОАТ, являясь видоспецифичным гепатоканцерогеном для мышей подавляет НЫБЗ-ДНК-связывающую активность в печени этих животных, но не подавляет ее в печени крыс, а сходное с ним по структуре соединение З'-МеДАБ, являющееся видоспецифичным гепатоканцерогеном для крыс, наоборот, подавляет НЫРЗ-ДНК-связывающую активность в печени крыс, но не мышей; в) показано, что НЫТЗ-ДНК-связывающая активность в печени крыс не подавляется соединением 4'-МеДАБ (не гепатоканцерогенный молекулярный изомер З'-МеДАБ), но в то же время подавляется сильно отличающимися по химическому строению от них и от друг друга гепатоканцерогенами ААФ и ДЭНА.

Установлено, что действие канцерогенов на HNF3-белки опосредовано одним или несколькими факторами, локализованными в ядре клетки.

Научно-практическая ценность. Результаты нашей работы являются серьезным аргументом в пользу представления о важной роли эпигенетических событий в механизме химического канцерогенеза. Полученные данные способствуют пониманию причин отсутствия соответствия между канцерогенной и мутагенной активностью химических соединений, механизма тканевой и видовой специфичности их действия и некоторых других аспектов химического канцерогенеза.Полученные нами результаты служат стимулом к развитию исследований роли факторов транскрипции и других компонентов регуляторных систем клетки в процессах канцерогенеза. Эти исследования будут иметь существенное значение не только для понимания механизмов канцерогенеза, но и для получения новых сведений о генах, обеспечивающих процессы жизнедеятельности нормальной клетки. 8

Результаты исследования могут найти практическое применение при разработке тестов на гепатоканцерогенную активность вновь создаваемых химических соединений.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на III съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, август 1997), на первой международной конференции "Биоинформатика. Структура и регуляция генома" (Новосибирск, 1998), на XIII всероссийском симпозиуме «Структура и функции клеточного ядра» (С-Пб. 1999), а также на отчетных сессиях Института цитологии и генетики СО РАН.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, изложения и обсуждения собственных экспериментальных данных, выводов и списка литературы (214 наименований). Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, и содержит 2 таблицы и 21 рисунок.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кропачев, Константин Юрьевич

ВЫВОДЫ

1) Установлено, при введении животным гепатоканцерогенов ОАТ и З'-МеДАБ не изменяются содержание рецептора глюкокортикоидов в цитозоле клеток печени, константа диссоциации комплекса гормон-рецептор и его способность связываться со специфическими сайтами на ДНК. Таким образом, ингибирующее влияние гепатоканцерогенов на глюкокортикоидную индукцию транскрипции гена тирозинаминотрансферазы не связано с изменением содержания или свойств рецептора глюкокортикоидных гормонов в клетках печени.

2) Впервые показано, что угнетение гепатоканцерогенами ДНК-связывающей активности факторов транскрипции семейства HNF3, необходимых для функционирования глюкокортикоид-зависимых энхансеров гена тирозинаминотрансферазы, вызывает подавление глюкокортикоидной индукции транскрипции этого гена. Показано, что гепатоканцерогены не оказывают влияния на ДНК-связывающую активность транскрипционных факторов Ets, семейства С/ЕВР, и белков, связывающихся с GME-элементом, которые также участвуют в процессах глюкокортикоидной регуляции гена тирозинаминотрансферазы.

3) Выявлена тесная связь между нарушением HNF3-ДНК-связывающей активности в ядрах клеток печени под действием гепатоканцерогенов и последующим развитием опухолей: а) на модели гепатоканцерогенеза у мышей, вызванного введением ОАТ, показано, что существенное снижение HNF3-ДНК-связывающей активности происходит только у линий, чувствительных к опухолеиндуцирующему действию ОАТ; б) изучение действия на крыс и мышей сходных по структуре соединений -азокрасителей З'-МеДАБ (гепатоканцероген для крыс), ОАТ (гепатоканцероген для ряда линий мышей) и их неканцерогенного аналога 4'-МеДАБ показало, что снижение HNF3-ДНК-связывающей активности происходит только под действием гепатоканцерогенного для данного вида вещества; в) установлено также, что Н№3-ДНК-связывающая активность в печени крыс снижается при введенииии обладающих выраженным

96 гепатоканцерогенным действием для этих животных, но не являющихся азокрасителями, соединений ААФ и ДЭНА.

4) Обнаружено, что гепатоканцерогены, действуя на HNF3-,UHK-связывающую активность, не изменяют содержание факторов транскрипции HNF3 в ядрах клеток печени. Следовательно, снижение HNF3-ДНК-связывающей активности происходит за счет изменения состояния молекул НЫБЗ-белков.

5) Показано, что гепатоканцерогены не взаимодействуют прямо с молекулами ГОчГРЗ-белков: уменьшение способности этих белков взаимодействовать с их сайтами связывания на ДНК под действием гепатоканцерогенов опосредовано через пока неизвестный фактор (факторы), присутствующий в ядре клетки.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кропачев, Константин Юрьевич, Новосибирск

1. Вингендер Э., Классификация транскрипционных факторов эукариот. Молекулярная биология, 31(4), 585-600, 1997.

2. Дэгли С., Никольсон Д., Метаболические пути. Москва, "Мир" 1973. С.223-224.

3. Захарова Н.П., Глазко Т.Т., Каледин В.И., К вопросу о механизме снижения индуцибельности тирозинаминотрансферазы канцерогенными аминоазокрасителями. Отсутствие прямого влияния о-аминоазотолуола на фермент. Биохимия, 45(2), 340-342, 1980.

4. Ильницкая С.И., Васильева Е.Д., Каледин В.И., Различия в глюкокортикоидной индукции тирозин-, аланин- и аспартатаминотрансфераз и во влиянии на нее гепатоканцерогенов у мышей и крыс. Бюллетень СО РАМН, 3-4(93-94), 25-28, 1999.

5. Каледин В.И., Алексеева Г.В., Волкова А.И., Нарушение индукции тирозинаминотрансферазы в печени мышей, получавших о-аминоазотолуол. Бюллетень эксп. биол. и мед., 10, 476-477, 1978.

6. Каледин В.И., Глазко Т.Т., Захарова Н.П., Нарушение индукции тирозинаминотрансферазы в печени мышей, получавших о-аминоазотолуол. Докл. Акад. Наук СССР, 224, 233-237, 1979.

7. Каледин В.И., Захарова Н.П., Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных / под ред. Грунтенко Е.В. Новосибирск: 1984. С. 146-185.

8. Ю.Каледин В.И., Багинская Н.В., Влияние N-диэтилнитрозамина на индукцию гидрокортизоном активности тирозинаминотрансферазы в печени крыс линии Spraque-Dawley и мышей линии DD. Эксп. Онкология, 15(3), 17-20, 1993.

9. Кель О.В., Кель А.Э., Межгенные взаимодействия в регуляции клеточного цикла. Ключевая роль транскрипционных факторов E2F. Мол. Биол., 31, 656-670, 1997.

10. Киселев Ф.Л., Онкогены и их роль в канцерогенезе. Методические вопросы изучения онкогенеза, М., "Медицина", 1988, с.47-58.

11. М.Меркулова Т.И., Меркулов В.М., Митина Р. Л. "Механизмы глюкокортикоидной регуляции и регуляторные зоны генов, контролируемых глюкокортикоидами: описание в базе данных TRRD" // Молекулярная биология 1997. Т.31, С.714-725.

12. Миллер Дж., Миллер Е., Канцерогенные азосоединения. В сб. Успехи изучения рака. Том I, стр.7-71, Москва, изд-во иностранной литературы, под ред. Шабада Л.М., 1955.

13. Тимофеева О.А., Молекулярно-генетические механизмы ранних стадий химически-индуцированного канцерогенеза у мышей. Автореферат дисс. . канд. биол. наук., Новосибирск, 2000.

14. Турусов B.C., Ракитский В.Н., Пестициды как негенотоксические канцерогены. Вопр. онкологии. 45(2), 118-123, 1999.

15. Турусов B.C., Кобляков В.А., Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химическихканцерогенов. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Онкология. 19, 6-75, 1986.

16. Ходосова И.А., Биохимические аспекты канцерогенеза. Изд-во "Наука", Москва, 1976, 208с.

17. Alroy I., Freedman L.P., DNA binding analysis of glucocorticoid receptor specificity mutants. Nucleic Acids Res., 20(5), 1045-1052, 1992.

18. And S.L., Rossant J., HNF3|3 is essential for node and notochord formation in mouse development. Cell, 78, 561-574, 1994.

19. And S.L., Wierda A., wang D., Stevens K.A., Cascio S., Rossant J., Zaret R.S., The formation and maintenanse of the definitive endoderm lineage in mouse: involment of HNF3/forkhead proteins. Development, 119(4), 1301-1315, 1993.

20. Anderson R.A., Raina P.N., Milholland R.J., Altered responses to cortisole in precancerous liver. Oncologia, 20, 153-166, 1966.

21. Auge-Gouillou C., Petropoulos I., Zakin M.M., Liver-enriched HNF3 alpha and ubiquitous factors interact with the human transferrin gene enhancer. FEBS Lett., 323, 4-10, 1993.

22. Baxter J.D., Tomkins G.M. Specific cytoplasmic glucocorticoid hormone receptors in hepatoma tissue culture cells. Proc. Natl. Acad. Sci., 68, 932-937, 1971.

23. Beato M., Chalepakis G., Schauter M., Slater E.P., DNA regulatory elements for steroid hormones. J.Steroid Biochem., 32, 737-747, 1989.

24. Boshart M., Weih F., Schmidt A., Fournier R.E.K., Schutz G., A cyclic AMP response element mediates repression of tyrosine aminotransferase gene transcription by the tissue-spacific extinguisher locus TSE1. Cell, 61, 905-916, 1990.

25. Bouvet P., Dimitrov S., Wolffe A.P., Specific regulation of Xenopus chromosomal 5S RNA gene transcription in vivo by histone HI. Genes and Development, 8, 1147-1159, 1994.

26. Bresnick E.H., Bustin M., Mazsaud V., Richard-Foy H., Hager G.L., The transcriptionally-active MMTV promoters is depleted of histone HI. Nucleic Acids Res., 20, 273-278, 1992.

27. Bresnik E.H., Dalman F.S., Sanches E.R., Pratt W.B., Evidence that 90 kDa heat shock protein is nesessary for the steroid binding conformation of the L cell glucocorticoid receptor. J.Biol.Chem., 264, 4992-4997, 1989

28. Caelles С., Gonzales sancho J.M., Munoz A., Nuclear hormone receptor antagonism with API by inhibition of the JNK pathway. Genes Dev., 11, 33513364, 1997.

29. Carey M., The enhanceosome and transcriptional synergy. Cell, 92, 5-8, 1998.

30. Carlstedt-Duke J., Stromstedt P.O., Wrange O., Bergman Т., Domain strusture of glucocorticoid receptor protein. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 84, 4437-4440, 1987.

31. Cereghini S., Liver-enriched transcription factors and hepatocyte differentiation. FASEB J, 10(2), 267-282, 1996.

32. Chalepakis G., Arcnemann J., Slater E., Sruller H.-J., Gross В., Beato M., Differential gene acteivation by glucocorticoids snd progestins throught the hormone regulatory element of mouse mammary tumor virus. Cell, 53, 371382, 1988.

33. Chen H., Liao W.S.L., Differential acute-phase response of rat kininogen genes involves type I and type II interleukin-6 response elements. J. Biol. Chem., 268, 25311-25319, 1993.

34. Chen S., Sarlis N.J., Simons S.S. Jr., Evidence for a common step in three different processes for modulating the kinetic properties of glucocorticoid receptor-induced gene transcription. J Biol Chem., 275(39), 30106-30117, 2000.

35. Cirillo L.A., McPherson C.E., Bossard P., Stevens K., Cherian S., Shim E.Y., Clark K.L., Burley S.K., Zaret K.S., Binding of the winged-helix transcription factor HNF3 to a linker histone sites on the nucleosome. EMBO J., 17, 244254, 1998.

36. Clark K.L., Halay E.D., Lai E., Burley K., Co-crystal structure of the HNF3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5. Nature, 364, 412-420, 1993.

37. Collignan J., Varlet I., Robertson E.J., Relationship between asymmetric nodal expression and the direction of embrionic turning. Nature, 381, 155-158, 1996.

38. Costa R.H., Grayson D.R., Darnell J.E., Multiple hepatocyte-enriched nuclear factors function in the regulation of transthyretin and alpha 1 -antitrypsin genes. Mol. Cell. Biol., 9(4), 1415-1425, 1989

39. Dahlman-Wright K., Wright A.P., Gustafsson J.A., Determinants of high-affinity DNA binding by the glucocorticoid receptor: evaluation of receptor domains outside the DNA-binding domain. Biochemistry, 31(37), 9040-9044, 1992.

40. Dahlman-Wright К., Grandien К., Nilsson S., Gustafsson J.A., Carlstedt-Duke J., Protein-protein interactions between the DNA-binding domains of nuclear receptors: influence on DNA-binding. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 45(4), 239-250, 1993

41. Danielsen M., Hink L., Ringold G.M., Two aminoacids within the knukle of the first zink finger specify DNA response element activation by the glucocorticoyd receptor. Cell 57, 1131-1138, 1989.

42. Danielsen M. Properties of the hormone binding domain of the glucocorticoid receptor. // Glucocorticoid receptor structure and leukemic cell responses. Gametchu В., ed. Springer-Verlag, Heidelberg, 1995. p.57-74.

43. Danielian P.S., White R., Lees J.A., Parker M.G., Identification of a conserved region required for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone receptors. EMBO J., 11(3), 1025-33, 1992.

44. Denis M., Plellinger L., Wilstrom A.C., Gustafsson J.A., Requirement of hormone for conversion of the glucocorticoid receptor to a DNA-binding state. Nature, 333, 686-688, 1988.

45. DeVack C., Lupp В., Nichols M., Kowenz-Leutz E., Schmid W., Schutz G., Characterization of the nuclear proteins binding the CACCC element of a glucocorticoid-responsive enhancer in the tyrosine aminotransferase gene. Eur.J.Biochem. 211, 459-465, 1993.

46. DiPersio C.M., Jackson D.A., Zaret K.S., The extracellular matrix coordinately modulates liver transcription factors and hepatocyte morphology. Mol. Cell. Biol., 11(9), 4405-4414, 1991.

47. Duncan S.A., Navas M.A., Dufort D., Rossant J., Stoffel M., Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism. Sciense, 281, 692-695, 1998.

48. Evans R.M., The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science, 240(4854), 889-895, 1988.

49. Espinas M.L., Roux J., Ghysdael J., Pictet R., Grange Т., Participation of Ets transcription factors in the glucocorticoid response of the rat tyrosine aminotransferase gene. Mol.Cell.Biol., 14(6), 4116-4125, 1994.

50. Farber E., Sarma D.S.R., Biology of disease. Hepatocarcinogenesis: a dynamic cellular perspective. Laboratory Investigation, 56(1), 4-22, 1987.

51. Felcenfeld G., Chromatin as an essential part of the transcriptional mechanism. Nature, 355, 219-223, 1992.

52. Fiala S., Fiala A.E., Intracellular localization of carcenogen and its relationship to the machanism of carcinogenesis in rat liver. Brit. J. Cancer, 13, 236-250, 1959.

53. Flodby P., Barlow C., Kylefiord H., Ahrlund-Richter L., Xanthopoulos K.G., Increased hepatic cell proliferatin and lung abnormalities in mice deficient in CCAAT/enhancer binding protein a. J. Biol. Chem., 271, 24753-24760, 1996.

54. Ford J., McEvan I.J., Wright A.P.H., Gustafsson J-A., Involvment of the transcription factor IID protein complex in gene activation by the N-terminal domain of the glucocorticoid receptor in vitro. Mol. Endocrinol., 11, 14671475, 1997.

55. Foulds L., Neoplastic development. London, N.Y., Acad. Press. Ink., 1969

56. Freedman L.P., Yoshinaga S.K., Vanderbilt J.N., Yamamoto K.R., In vitro transcription enhancement by purified derivatives of the glucocorticoid receptor. Science, 245(4915), 298-301, 1989

57. Freedman L.P., Luisi B.F., Korszun Z.R., Basavappa R., Sigler P.B., Yamamoto K.R., The function and structure of the metal coordination sites within the glucocorticoid receptor DNA binding domain. Nature, 334(6182), 543-546, 1988.

58. Ganss R., Weih F., Schutz G., The cyclic adenosine 3',5'-monophosphate- and the glucocorticoid-dependent enhancers are targets for insulin repression of tyrosine aminotransferase gene transcription. Mol Endocrinol., 8(7), 895-903, 1994.

59. Gorski K, Carneiro M, Schibler U. Tissue-specific in vitro transcription from the mouse albumin promoter. Cell, 47, 767-776, 1986.

60. Goldsmith D.F., Linking enviromental cancer with occupational epidemiology research: the role of the International Agency for Research on Cancer. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol., 19, 171-175, 2000.

61. Grange Т., Roux J., Fromont-Racine M., Pictet R., Positive and negative regulation of a transfected chimeric tyrosine aminotransferase gene: effect of copy number. Exp Cell Res., 180(1), 220-33, 1989.

62. Grange Т., Roux J., Rigaud G., Pictet R., Two remote glucocorticoid responsive units interact cooperatively to promote glucocorticoid induction of rat tyrosine aminotransferase gene expression. Nucl. Acids Res., 17, 8695-8709, 1991.

63. Granner D.K., Hargrove J.L., Regulation of the synthesis of tyrosine aminotransferase: the relationship to mRNATAT. Mol. Cell. Biochem., 53-54(1-2), 113-128, 1983.

64. Greengard O., In: Mechanisms of hormone action. Vol.1, 53-85. Litwack G., editor. Academic Press, New York. 1970.

65. Greenshtein J.P., Biochemistry of cancer. N.Y., Acad.Press. Inc.

66. Gregori C., Kahn A., Pichard A.L., Activity of the rat liver-specific aldolase В promoter is restrained by HNF3. Nucl. Acids Res., 22(7), 1242-1246, 1994.

67. Gualdi R., Bossard P., Zheng M., Hamada Y., Coleman J.R., Zaret K.S., Hepatic specification of the gut endoderm in vitro: Cell signalling and transcriptional control. Genes and Development, 10, 1670-1682, 1996.

68. Hadjiolov A.A., Dabeva M.D., Loss of tryptophan pyrrolase cofactor from liver cytoplasmic structures of 3'-Methyl-4-dimethylaminobenzene fed rats Experientia, 17, 452-3, 1961.

69. Hai Т., Liu F., Coukos W.J., Green M.R., Transcription factor ATF cDNA clones: an extensive family of leucine zipper proteins able to selectively form DNA-binding heterodimers. Genes Dev., 3, 2083-2090, 1989.

70. Han M., Kim U.J., Kayne P., Grunstein M., deletion of histone H4 and nucleosomes activates the PH05 gene in Sacharomyces cerevisiae. EMBO J., 7, 2221-2228, 1998.

71. Hanausek-Walaszes M., Schumm D.E., Webb Т.Е., The repression and derepression of hepatic tyrosine aminotransferase by carcinogens. Chem. Biol. Interactions, 12(3-4), 391-401, 1976.

72. Herd Т., Hellenbach E., Boclens K., Mailer B.A., Dahlman K., Fredman L.P., Carlstedt-Duke J., Yamamoto K.R., Gustafsson J.A., Kaptein R., Solution structure of the glucocorticoid receptor DNA binding domain. Sciense, 249, 157-159, 1990.

73. Hiemish H., Schutz G., Kaestner K., Transcriptional regulation in endoderm development: characterization of an enhancer controlling HNF3y expression by transgenic and target mutagenesis. EMBO J., 16(3), 3995-4006, 1997.

74. Hittelman A.B., Burakov D., Iniguez-Lluhi J.A., Freedman L.P., Garabedian M.J., Differential regulation of glucocorticoid receptor transcriptional activation via AF-1 associated proteins. EMBO J., 19, 5380-5388, 1999.

75. Hong H., Kohli K., Trivedi A., Jonson D.L., Stallcup M.R., GRIP1, a novel mouse protein that serves as transcriptional coactivator for the hormone binding domain of steroid receptors. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 93, 4948-4952, 1996.

76. Horikoshi N., Tashiro F., Tanaka N., Ueno Y., Modulation of hormonal induction of tyrosine aminotransferase and glucocorticoid receptors by aflatoxin В, and sterigmatocystin an Reuber hepatoma cells. Cancer Res., 48, 5188-5192, 1988.

77. Hromas R., Costa R.H., The hepatocyte nuclear factor 3/fork head transcription regulatory family in developmrnt, inflammation and neoplasia. Crit.Rev. in Oncology/Hematology, 20, 129-140, 1995.

78. Hromas R., Moore L., Johnson Т., Socha C., Klemsz M., Drosophila Forkhead homologoues are expressed in a lineage-restricted manner in human hematopoietic cells. Blood, 81, 2854-2859, 1993.

79. Huang D.-P., Maine A.B., Chiu J.-F., Changes in hepatic levels of tyrosine aminotransferase messenger RNA during chemical hepatocarcinogenesis. Cancer Letters, 22, 143-149, 1984.

80. Hummler E., Cole T.J., Blendy J.A., Ganss R., Aguzzi A., Schmid W., Beermann F., Shautz G., Targeted mutation of the CREB gene: compensation with the CREB/ATF family of transcription factors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,5647-5651, 1994.

81. Jonat C., Ramsdorf H.J., Park K.K., Gebel S., Ponta H., Herrlich P., Antitumor promotion and antiinflammation: down-modulation of API (Fos/Jun) activity by glucocorticoid hormone. Cell, 62, 1189-1204, 1990.

82. Kaestner K.H., Katz J., Liu Y., Drucker D.J., Schutz G., Inactivation of the winged helix transcription factor HNF3a affects glucose homeostasis and islet glucagon gene expression in vivo. Genes Dev., 13, 495-504, 1999.

83. Kaestner K.H., Hiemisch H., Lucow В., Schutz G., The HNF-3 gene family of transcription factors in mice: gene structure, cDNA sequence, and mRNA distribution. Genomics, 20, 377-385, 1994.

84. Kaestner К., Hiemish H., Schutz G., Targeted disruption of the gene encoding hepatocyte nuclear factor 3y results in redused transcription of hepatocyte-specific genes. Mol. Cell. Biol., 18(7), 4245-4251, 1998.

85. Kaido Т., Yamaoka S., Seto S., Funaku N., Kasamatsu Т., Tanaka J., Nakamura Т., Imamura M., FEBS letters., 411, 378-382, 1997.

86. Kamei Y., Xu 1., Heinzel Т., Torchia J., Kurokawa R., Gloss В., Lin S.C., heyman R.A., Rose D.W., Glass C.K., Rosenfeld M.G., А СВР integrator complex mediates transcriptional activation abd API inhibition by nuclear receptors. Cell, 65, 403-404, 1996.

87. Kaufman E., Knochel W., Five years on wings of fork head. Mech.Dev., 57, 3-20, 1996.

88. Keiji F., Induction of tumors in transplacentaj or neonatal mice administered 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene or 4-aminoazobenzene. Cancer Letters, 17, 321-325, 1983.

89. Kilbourne E.J., Evans M.J., Karathanasis S.K., El A represses apolipoprotein Al enhancer activity in liver cells through a pRb- and CBP-independent Pathway. Nucleic Acids Res., 26(7), 1761-1768, 1998.

90. Kizer D.E., Сох В., Howell B.A., Shirley B.C., Effect of hepatocarcinogens on hepatocyte DNA synthesis and cortisone induction of tryptophan oxygenase. Cancer Res., 29, 2039-2046, 1969.

91. Kollee L.A., Monnes L.A., Cejka V., Wilms R.H., Persistent neonatal hypoglycaemia due to glucagon deficiency. Arch. Dis. Child., 53(5), 422-424, 1978.

92. Korppola Т.К., Curran Т., Transcription factor interaction: basics on zipper. Curr. Opin. Structutural Biol. 1, 71-79, 1991.

93. Kouzarides Т., Acetylation a regulatory modification to rival phosphorylation. EMBO J., 19, 1176-1179, 2000.

94. Kumarev VP, Kobzev VF, Kuznedelov KD, Sredin YG. Super-rapid synthesis of oligodeoxyribonucleotides on a micro-scale. Nucleic Acids Symp. Ser., 24, 234, 1991.

95. Lai E., Prezioso V.R., Smith E., Litvin O., Costa R.H., Darnell J.E. Jr., HNF-3A, a hepatocyte-enriched transcription factor of novel structure is regulated transcriptionally. Genes Dev., 4(8), 1427-1436, 1990.

96. Lai E., Prezioso V.R., Tao W.F., Chen W.S., Darnell J.E. Jr., Hepatocyte nuclear factor 3 a belongs to a gene family in mammals that is homologous to the Drosophila homeotic gene fork head. Genes Dev., 5(3), 416-427, 1991.

97. Lee H.-L., Archer Т.К., Prolonged glucocorticoid exposure dephosphorylates histone HI and inactivates the MMTV promoter. EMBO J., 17, 1454-1466, 1998.

98. Leach K.L., Dahmer M.K., Hammond N.D., Sando J.J., Pratt W.B., Molybdate inhibition of glucocorticoid receptor inactivation and transformation. J.Biol.Chem., 254, 11884-11890, 1979.

99. Liu J., DiPersio C.M., Zaret K.S., Extracellular signals thet regulate liver transcription factors during hepatic differentiation in vitro. Mol. Cell. Biol., 11,773-784, 1991.

100. Lowry OH, Rosebrough NY, Farr AL, Randall RJ. Protein measurement with Folin phenol reagent. J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951.

101. Luisi B.F., Xu W.X., Otwinowski Z., Freedman L.P., Yamamoto K.R., Sigler P.B., Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA. Nature, 352(6335), 497-505, 1991.

102. Ma H., Hong H., Huang S.M., Irvine R.A., Webb P., Kushner P.J., Coetzee G.A., Stallcup M.R., Multiple signal input and output domains of the 160-kilodalton nuclear receptor coactivator proteins. Mol.Cell.BioL, 19, 61646173, 1999.

103. Macleod K., Leprince D., Stehelin D., The ets gene family. Trends. Biochem.Sci., 17(7), 251-256, 1992.

104. Mader S., Kumar V., DeVerneuel H., Chambon P., Three amino acids of the oestrogen receptor are essential to its ability to distinguish an oestrogen from glucocorticoid response elements. Nature, 338, 271-274, 1989.

105. Maniatis Т., Goodbourn S., Fisher J.A., Regulation of inducible and tissue-specific gene expression. Science, 236, 1237-1245, 1987.

106. Marhold J., Matrka M., Rambousek V., Ruffer F., Oxydation of carcinogenic azo-dyes. VI. Influence of substitution on the carcinogenic activity of aminoazobenzene. Neoplasma, 16(2), 181-189, 1969.

107. McPherson C.E., Shim E.Y., Friedman D.S., Zaret K.S., An active tissue-specific enhancer and bound transcription factors existing in a precisely positioned nucleosomal array. Cell, 75, 383-398, 1993.

108. Miller M.S., Buzard G.S., McDowell A.E., In vivo inhibition of glucocorticoid-inducible gene expression by dimethylnitrosamine in rat liver. Biochem. Pharmacology 47(7), 1465-1470, 1993.

109. Nakamura Т., Akiyoshi H., Shiota G., Isono M., Nakamura K., Morriyama M., Sato K., Hepatoprotective action of adenovirus-transferred HNF3y gene in acute liver injury caused by CCI4. FEBS Letters, 459, 1-4, 1999.

110. Nakamura Т., Mura Т., Saito K., Ohsawa Т., Akiyoshi H., Sato K., Adenovirus-transferred HNF3y conserves some liver functions in primary cultured hepatocytes of adult rats. Biochem. Biophis. Res. Comm., 253, 352357, 1998.

111. Nemoto Т., Ohara-Nemoto Y., Denis M., Gustafsson J.A., The transformed glucocorticoid receptor has a lower steroid binding affinity than the nontransformed receptor. Biochemistry, 29, 1880-1886, 1990.

112. Nitsch D., Boshart M., Schutz G., Activation of the tyrosine aminotransferase gene is dependent on synergy between liver-specific and hormone-responsive elements. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90, 5479-5483, 1993.

113. Oshima H., Simons S.S. Jr., Sequence-selective interactions of transcription factor elements with tandem glucocorticoid-responsive elements at physiological steroid concentrations. J Biol Chem., 268(36), 26858-26865,1993.

114. Oshima H., Simons S.S. Jr., Modulation of transcription factor activity by a distant steroid modulatory element. Mol Endocrinol., 6(3), 416-428, 1992.

115. Overdier D., Porcella A., Costa R.H., The DNA-binding specificity of the hepatocyte nuclear factor 3/fork head domain is influenced by amino acid residues adjacent to the recognition helix. Mol. Cell. Biol. 14(4), 2755-2766,1994.

116. Pani L., Qian X.B., Clevidence D., Costa R.H., The restricted promoter activity of the liver transcription factor hepatocyte nuclear factor 3 beta involves cell-specific factor and positive autoactivation. Mol. Cell. Biol., 12, 552-562, 1992.

117. Parodi S., Taningher M., Boero P., Santi L., Quantitative correlations amongst alkaline DNA fragmentation, DNA covalent binding, mutagenicity in the Ames test and carcinogenicity for 21 compounds. Mutation Research, 93, 1-24, 1982.

118. Peterson R.S., Clevidence H.Ye., Costa R.H., Hepatocyte Hepatocyte nuclear factor 3a promoter regulation involves recognition by cell-specific factors, thyroid transcription factor-1, and autoactivation. Cell Growth Differ., 8, 6982, 1997.

119. Philippe J., Hepatocyte-nuclear factor 3(3 gene transcripts generate protein isoforms with different transactivation properties on the glucagon gene. Mol.Endocrinol., 9, 368-374, 1995.

120. Philippe J., Morel C., Prezioso V., Glucagon gene expressin is negatively regulated by hepatocyte nuclear factor 3(3. Mol. Cell. Biol., 14, 3514-3523, 1994.

121. Picard D., Yamamoto K.R., Two signals mediate hormone-dependent nuclear localization of the glucocorticoid receptor.EMBO J., 6, 3333-3340, 1987.

122. Pierrou S., Hellqvist M., Samualsson L., Enerback S., Carlsson P., Cloning and characterization of seven human forkhead proteins: binding site specifity and DNA binding. EMBO J., 13, 5002-5012, 1994.

123. Pratt W.B., Toft D.O. "Steroid receptor interactions with heat shock protein and immunophilin chaperones".// Endocr. Rev. 1997. V.18. P.306-360.

124. Pruss D., Bartholomew В., Persinger J., Hayes J., Arents G., Moudrianakis E.N., Wolffe A.P., An asymmetric model for the nucleosome: A binding site for linker histones inside DNA gyres. Science, 274, 614-617,1996.

125. Qian X., Costa R.H., Analysis of hepatocyte nuclear factor 3 beta protein domains required for transcriptional activation and nuclear targeting. Nucleic Acids Res., 23, 1184-1191, 1995.

126. Qian X., Samadani U., Porcella A., Costa R.H., Decreased expression of hepatocyte nuclear factor 3 alpha during the acute-phase response influences transthyretin gene transcription. Nucleic Acids Res., 15, 13641376, 1995.

127. Raaka BM, Finnerty M, Sun E, Samuels HH., Effects of molybdate on steroid receptors in intact GH1 cells. Evidence for dissociation of an intracellular 10 S receptor oligomer prior to nuclearaccumulation. J Biol Chem., 260(26), 14009-15, 1985.

128. Raick A.N., Cell proliferation and promoting action in skin carcinogenesis. Cancer Res., 34(5), 920-926, 1974.

129. Ramakrishnan V., Finch J.Т., Graziano V., Lee P.L., Sweet R.M., Crystal structure of globular domain of histone H5 and its implication for nucleosome binding. Nature, 362, 219-223, 1993.

130. Ray A., LaForge K.S., Sehgal P.B., On the mechanism for efficient repression of the interleukin-6 promoter by glucocorticoids: enhancer, TATA box, and RNA start site (Inr motif) occlusion. Mol. Cell. Biol., 10(11), 5736-5746, 1990.

131. Reddy J., Harris C., Svoboda D., Inhibition by lasiocarpine of RNA synthesis, RNA polymerase and induction of tryptophan pyrrolase activity. Nature, 217, 569-561, 1968.

132. Reichardt H.M., Kaestner K.H., Tuckermann j., Kretz O., Gass P., Schmid W., Herrlich P., Angel P., Schutz G., DNA binding of the glucocorticoid receptor is essential for survival. Cell, 95, 531-541, 1998.

133. Reichardt H.M., Schutz G., Glucocorticoid signalling multiple variations of a common theme. Mol. Cell. Endocrinol., 146(1-2), 1-6, 1998.

134. Reid E., Significant biochemical effects of hepatocarcinogens in the rat: a review. Cancer Res., 22, 398-430, 1962.

135. Robyr D., Wolffe A.P., Wahli W., Nuclear hormone receptor coregulators in action: diversity of steroid tasks. Mol. Endocrinol., 14, 329-347, 2000.

136. Roeder R., The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II. Trends Biochem., 21, 327-335, 1996.

137. Roux J., Pictet R., Grange Т., Hepatocyte nuclear factor 3 determines the amplitude of the glucocorticoid response of the rat tyrosine aminotransferase gene. DNA and Cell Biology, 14(5), 385-396, 1995.

138. Rudinski M.A., Braun Т., Hinuma S., Jaenisch R,m Inactivation of MyoD in mice leads to up-regulation of myogenic HLH hene Myf-5 and results in apparently normal muscle development. Cell., 71, 383-390, 1992.

139. Rudo K., Meyers W.C., Dauterman W., Langenbach R., Comparison of human and rat hepatocyte metabolism and mutagenic activation of 2-acetylaminofluorene. Cancer Res., 47(22), 5861-5867, 1987.

140. Ruiz i Atalba A., Prezioso V.R., Darnell J.E., Jesell T.M., Sequential expression of HNF3 and HNF3 by embrionic organizing centers: the dorsal lips/node, notochord and floor plate. Mech. Dev., 44, 91-108, 1993.

141. Ruiz-Bravo N., Ernest M.J., Induction of tyrosine aminotransferase mRNA by glucocorticoids and cAMP in fetal rat liver. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 365-368, 1982.

142. Saito K., Nakamura Т., Komoda H., Hori N., Adachi K., Ito K., Sato K., Isolation and characterization of the rat hepatocyte nuclear factor 3y (HNF3y) gene. Res. Comm. Biochem. Cell Mol. Biol., 3(3-4), 157-169, 1999.

143. Samadani U., Qian X., Costa R.H., Idetification of a transthyretin enhancer site that selectively binds the hepatocyte nuclear factor 3p isoform. Gene expression, 6, 23-33, 1996.

144. Sasaki H., Hogan B.L., Enhancer analysis of the mouse HNF3(3 gene: regulatory elements for node/notochord and floor plate are independent and consis of multiple sub-elements. Genes to Cells, 1, 59-72, 1996.

145. Sasaki H., Hogan B.L., HNF3(3 as a regulator of floor plate development. Cell, 76, 103-115, 1994.

146. Sasaki H., Hogan B.L., Differential expression of multiple fork head related genes during gastrulation and axial formation in the mouse embrio. Development, 118, 47-59, 1993.

147. Scatchard G. The attraction of proteins for small molecules and ions. Am. N.Y. Acad. Sci. 1949. V. 51. P. 660-664.

148. Scherer E., Steward A.P., Emmelot P., Kinetics of formation of 06-ethylguanine in, and its removal from liver DNA of rats receiving diethylnitrosamine. Chem. Biol. Interact., 19(1), 1-11, 1977.

149. Schmeld S.M., A transcriptional modification motif encoded by homeobox and fork head genes. FEBS Letters, 410, 124-125,1997.

150. Schut H.A., Thorgeirsson S.S., In vitro metabolism and mutagenic activation of 2-acetylaminofluorene by subcellular liver fractions from Cotton rats. Cancer Res., 38(8), 2501-7, 1978.

151. Schule R., Rangarajan P., Kliewer S, Ransone L.J., Bolado J., Yand N., Verma I.M., Evans R.M., Functional antagonism between oncoprotein c-Jun and the glucocorticoid receptor. Cell, 62, 1217-1226, 1990.

152. Schule R., Muller M., Kaltschmidt C., Renkawitz R., Synergistic action of the glucocorticoid receptor with transcription factors. EMBO J., 7, 3389-3395, 1988.

153. Searle P.F., Davidson B.L., Stuart G.V., Recognition lineage and sequense of mMTl and II genes. Mol.Cell.Biol, 4, 1221-1230, 1984.

154. Sell S., Hunt J.M., Harold A.D., Chisari F.V., Synergy between hepatitis В virus expression and chemical hepatocarcinogenesis in transgenic mice. Cancer Res, 51(5), 1278-1285, 1991.

155. Severne Y, Wieland S, Schaffner W, Rusconi S, Metal binding finger structures in glucocorticoid receptor defined by site directed mutagenesis. EMBO J, 7, 2503-2508, 1988.

156. Shapiro DJ, Sharp PA, Wahli WW, Keller MJ. A high-efficiency HeLa cell nuclear transcription extract. DNA, 7, 47-55, 1988.

157. Shaw C.L, Jones H.B, Mechanisms of non-genotoxic carcinogenesis. TiPS, 15, 85-93, 1994.

158. Shih D.Q., Navas M.A., Kuwajima S., Dunkan S.A., Stoffel M., Impaired glucose homeostasis and neonatal mortality in hepatocyte nuclear factor 3a-deficient mice. Pcoc. Natl. Acad. Sci. USA, 96,10152-10157, 1999.

159. Shim E.Y., Woodcock C., Zaret K.S., Nucleosome positioning by the winged helix transcription factor HNF3. Genes Dev., 12, 5-10, 1998.

160. Shimeld S.M., A transcriptional modification motif encoded by homeobox and fork head genes. FEBS Lett., 410(2-3), 124-125, 1997.

161. Shimizu M., Roth S.Y., Szent-Gyorgyi C., Simpson R.T., Nucleosomes are positioned with base pair precision adjacent to the a2 operator in Sacharomyces cerevisiae. EMBO J., 10, 3033-3041, 1991.

162. Sladek F.M., Darnrll J.E., Mechanisms of liver-specific gene expression. Curr. Opin. in Gen. Dev., 2, 256-259, 1992.

163. Steinbach O.C., Wolffe A.P., Rupp R.A.W., Somatic linker histones cause loss of mesodermal competence in Xenopus. Nature, 389, 395-398, 1997.

164. Strahle U., Munsterberg A., Mestril R., Klock G., Ankenbauer W., Schmid W., Schutz G., Cooperative action of the glucocorticoid receptor and transcription factors. Cold Spring Harb Symp Quant Biol., 53 Pt 2, 835-841, 1988.

165. Strahle U., Schmid W., Schutz G., Synergistic action of the glucocorticoid receptor with transcription factors. EMBO J., 7, 3389-3395, 1988.

166. Taylor S.S., Buehler J.A., Yonamoto W., cAMP-depemdent protein kinase: framework for a diverse family of regulatory enzymes. Ann.Rev.Biochem, 59, 971-1005, 1990.

167. Terenzi H., Petropoulas I., Ellouze C., Takahashi M., Zakin M.M., Interaction of DNA binding domain of HNF-3a with its transferrin enhancer DNA specific site. FEBS Letters, 369, 277-282, 1995.

168. Vedeckis W.V. "Subunit dissociation as a possible mechanism of glucocorticoid receptor activation". //Biochemistry 1983. V.22. P.1983-1989.

169. Vidnes J., Oyasaeter S., Glucagon deficiency causing severe neonatal hypoglycemia in a patient with normal insulin secretion. Pediatr. Res., 11, 943-949, 1977.

170. Wade P.A., Pruss D., Wolffe A.P., Histone acetylation: Chromatin in action., Trends Biochem. Sci., 22, 128-132, 1997.

171. Wang J.-C., Stromstedt P.-E., O'Brien R.M., Granner D.K., Hepatic nuclear factor 3 is an accessory factor required for the stimulation of phosphoenolpyruvatc carboxykinase gene transcription by glucocorticoids. Mol. Endocrinol., 10(7), 794-800, 1996.

172. Wang N.D., Finegold M.J., Bradlet A., Ou C.N., Abdelsayed S.V., Wilde M.D., Taylor L.R., Wilson D.R., Dralington G.J., Impaired enrgy homeostasis in C/EBPalpha knockout mice. Science, 269, 1108-1112, 1995.

173. Weih F, Stewart AF, Boshart M, Nitsch D, Schutz G. In vivo monitoring of a cAMP-stimulated DNA-binding activity. Genes Dev., 4(8), 1437-1449, 1990.

174. Weinstein D.C., Ruiz i Altaba A., Chen W.S., Hoodless P., Prezioso V.R., Jessell T.M., Darenell J.R. Jr., The winged-helix transcription factor HNF-3(3 is required for notochord development in the mouse embrio. Cell, 78, 575588, 1994.

175. Whitmarsh A.J., Davis R.J., Regulation of transcription factor function by phosphorylation., Cell. Mol. Life Sci., 57, 1172-1183, 2000.

176. Wilson R.G., Wortham J.S., Gelboin H.V., . The effect of methylcholantrene, phenobarbital and aflatoxin on RNApolimerase of rat liver Adv. Enzyme Regulat., 5, 385-95, 1967.

177. Wogan G.N., Fridman M.A., Inhibition by aflatoxin B! of hydrocortisone induction of rat liver triptophan pyrrolase and tyrosaine aminotransferase. Arch. Biochem. Biophys., 128, 509-516, 1968.

178. Wright A.P., Zilliacus J., McEwan I.J., Dahlman-Wright K., Almlof Т., Carlstedt-Duke J., Gustafsson J.A., Structure and function of the glucocorticoid receptor, .LSteroid Biochem. Molec. Biol., 1-6, 11-19, 1993.

179. Yeoh GC. The effect of 3'-methyl-4-demethyl-aminoazobenzene of foetal rat hepatocytes in culture. Eur J Cancer Clin Oncol. 17(7), 743-52, 1981.

180. Ying T.S., Enomoto K., Sarma D.S., Farber E., Effects of delays in the cell cycle on the induction of preneoplastic and neoplasticlesions in rat liver by 1,2-dimethylhydrazine. Cancer. Res., 42(3), 876-80, 1982.

181. Zaret K., Developmental competence of the gut endoderm: genetic potentiation by GATA and HNF3/fork head proteins. Dev.Biology, 209, 1-10, 1999.

182. Zavel L., Reinberg D., Common themes in assembly and function of eukariotic transcription complexes. Annu. Rev. Biochem., 64, 533-561, 1995.

183. Zhu G., Miller E.G., Amacher S.L., Northrop J.L., Davis T.N., A dose-dependent supressor of a temperature-sensitive calmodulin mutant ecodes a protein related to the fork head family of DNA-bimding proteins. Mol. Cell. Biol., 13, 1779-87, 1993.