Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза

Дубровская, Надежда Михайловна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза"

На правах рукописи

Дубровская Наде5кда МчхаГповна

РАЗВИТИЕ ДВИГАТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ В ОНТОГЕНЕЗЕ КРЫС, ПЕРЕНЕСШИХ ГИПОКСИЮ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ЭМБРИОГЕНЕЗА

03 00 13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург

2007 2 4 май 2007

003060001

Работа выполнена в лаборатории сравнительной физиологии и патологии ЦНС (заведующий - доктор биологических наук И А Журавин) Института эволюционной физиологии и биохимии им И М Сеченова Российской академии наук

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

Доктор биологических наук, ЖУРАВИН Игорь Александрович

Доктор биологических наук, академик РАО, профессор, БАТУЕВ Александр Сергеевич

Доктор медицинских наук, профессор, ТОЛКУНОВ Борис Федорович

Институт физиологии им И П Павлова РАН

Защита состоится _29 мая 2007 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 002 127 01 при Институте эволюционной физиологии и биохимии им И М Сеченова РАН, по адресу 194223, Санкт-Петербург, пр Тореза, д 44, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института эволюционной Ьизиоюгии и биохимии им И М Сеченова РАН

29-

Автореферат разослан_апреля 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Н Маслова

1 Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Несмотря на обширный литературный материал (Tilney, 1933, Altman, Sudarshan, 1975, Kostovic et al, 1995, Massion, 1998, Muir, 2000, и др), посвященный развитию двигательного поведения человека и животных, вопрос о роли наиболее важных возрастных периодов в формировании и развитии центральных механизмов двигательной активности остается весьма актуальным Значение таких периодов для индивидуального развития организмов в целом было изучено и описано П Г Светловым (1978) Он отмечал наиболее частую гибель заоодышей после действия неблагоприятных факторов в период, предшествующий имплантации зародыша в стенку матки, а также возникновение различных патологий при воздействиях во время формирования зачатков органов Дж Доббингом (Dobbing, 1968) была высказана гипотеза о существовании повышенной чувствительности мозга к действию неблагоприятных факторов в периоды его наиболее интенсивного роста В литературе описаны критические периоды влияния внешних факторов на мозг, как в пренатальном, так и в постнатальном онтогенезе (Dickerson et al, 1967, Дмитриева, 1971, Dobbing, Sands, 1973, Кассиль и др, 2000, Отеллин и др, 2007) Однако механизмы возникновения патологии развития, без знания которых невозможна разработка профилактики и коррекции соматических и ментальных нарушений, пока еще недостаточно изучены

В медицинской практике отклонения в развитии нервной системы детей наиболее часто сопряжены с недостатком кислорода во время внутриутробного развития Пренатальная гипоксия может быть вызвана нарушением плодно-плацентарного потока, заболеваниями беременной женщины или плода, а также внешними условиями, зависящими от состояния окружающей среды (Nyakas et ai, 1996) Гипоксические повреждения эмбрионального мозга могут приводить к гибели или увечичивать риск возникновения психических и нейродегенеративных заболеваний с возрастом (Пальчик, Шабалов, 2001, Cannon et al, 2002)

Механизмы действия гипоксии на клетки организма изучены достаточно хорошо В результате гипоксического воздействия изменяется нормальный баланс нейромедиаторов (глутамата, дофамина, серотонина, ацетилхолина и др) и продуктов их обмена в особо чувствительных структурах мозга (Nyakas et al, 1996, Trotti et al, 1998, Lipton 1999, Самойлов, 1999) или нарушаются структурно-функциональные свойства клеточных мембран, что само по себе может приводить к гибети клеток (Наливаева и др, 1998, Самойлов, 1999, Mishra, Delivoria-Papadopoulos, 1999, Boutilier, St-Pierre, 2000) Кроме того, гипоксия изменяет работу

1 * >

\ , ? I

генетического аппарата клетки (Gleadle, Ratchffe, 1998) и может инициировать транскрипцию специфических генов, ответственных за программируемую гибель клетки (Mishra, Delivoria-Papadopoulos, 1999, Mu et al, 1999) При этом патологические изменения в ЦНС зависят о г длитетьности гипоксического воздействия и от этапа онтогенетического развития ЦНС, на котором это воздействие применялось (Кассиль и др , 2000, Журавин, 2000,2002)

В нашем исследовании были выбраны два срока воздействия острой гипоксии на самок крыс во время беременности 13,5-й день, относящийся к предплодному (эмбриональному) периоду, когда в головном мозге активно протекают основные гистогенетические процессы (деление клеток и их миграция), и 18,5-й день, относящийся к плодному (постимплантационному) периоду, когда уровень пролиферации клеток в мозге снижается и ускоряются процессы их созревания и дифференцировки (Волохов, 1968, Резников, 1974)

Центральные механизмы регуляции двигательной активности животных в значительной степени определяются функциональными свойствами сенсомоторных структур мозга, к которым относятся кора больших полушарий и стриатум (Иоффе, 1975, 1991, Батуев, Таиров, 1978, Толкунов 1978, 2002, Шаповалова, 1993) Именно эти структуры страдают в первую очередь при недостатке кислорода в крови как развивающихся, так и взрослых животных (Самойлов, 1985, Burke, Baimbndge, 1993, Nyakas et al, 1996, Jansen, Low, 1996, Schwab et al, 1997, Piantadosi et al, 1997, Журавин и др, 2000-2004) В проведенном в нашей лаборатории комплексном исследовании с применением поведенческих, морфологических и биохимических методов было обнаружено, что пренатальная гипоксия приводит к значительным деструктивным изменениям нервной ткани сенсомотроной коры и стриатума, а также к изменению функциональных свойств холинергической системы этих структур в онтогенезе крыс Эти морфо-функциональные нарушения развития ЦНС могут являться ключевым звеном в формировании поведенческих реакций, обучения и памяти в процессе взросления животных и человека, а также приводить к развитию различных нейродегенеративных заболеваний О степени этих нарушений можно судить на основании изучения особенностей развития поведенческих реакций у животных

Таким образом, представляется важным исследовать последствия нарушений нормального эмбриогенеза в развитии двигательного поведения крыс на разных этапах онтогенеза

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы является изучение особенностей развития врожденных и приобретенных движений на разных этапах онтогенеза крыс в условиях их нормального и нарушенного в результате действия гипоксии эмбриогенеза

Для достижения цели были поставлены следующие задачи

1 Исследовать развитие двигательных и позно-тоничсских реакций крыс линии Вистар в первый месяц постнатального онтогенеза

2 Охарактеризовать процессы обучения инструментальному рефлексу и формирования разных видов памяти у молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) контрольных самцов крыс

3 Выявить особенности развития двигательного поведения в первый месяц постнатального развития у животных, перенесших пренатальную гипоксию на 13,5-е (Е13,5) ити 18,5-е сутки (Е18,5) эмбриогенеза

4 Выявить особенности формирования разных видов памяти у молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) самцов крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза (Е13,5 и Е18,5)

5 Изучить вчияние инъекций агониста (карбахола) и антагониста (скополамина) холинергической системы в сенсомоторную кору и различные области неостриатума мозга на локомоцию и выполнение инструментального рефлекса взрослыми животными

6 Провести анализ влияния инъекций ингибиторов а-секретазы (фермента, вовлеченного в непатогенный процессинг предшественника Р-амилоидного пептида) и нейропептидаз (неприлизина и эндотелин-конвертирующего фермента, обладающих амилоид-деградирующими свойствами) на кратковременную память у крыс

Научная новизна

На применявшейся в нашей работе модели пренатального нарушения развития головного мозга (трехчасовая нормобарическая гипоксическая гипоксия при 7% Ог) показано, что наиболее значительные изменения в физиологическом развитии и формировании двигательного поведения в раннем постнатальном онтогенезе возникают в результате гипоксического воздействия наЕ13,5, но не наЕ18,5

Впервые показано, что гипоксия на Е 13,5 или на Е18,5 приводит к обратимым изменениям врожденных форм двигательного поведения и необратимому нарушению механизмов кратковременной и долговременной памяти

На оригинальной модели выработки инструментального рефлекса впервые обнаружено, что холинергическая система сенсомоторной коры участвует в разнонаправленной регуляции врожденную двигательную активность (локомоция) и выполнение инструментальных движений разной степени сложности (быстрых врожденных и выученных медленных)

Показано, что холинергическая система стриатума участвует в регуляции медленных манипуляторных движений, имеющих дополнительные тактильную и тоническую компоненты

Впервые в экспериментах с интракортикальным (/ с) введением батимастата, ингибитора а-секретазы, показана важная рочь этого фермента в процессах запоминания экспериментальной задачи у взрослых крыс, а также у молодых животных при развитии нейронных сетей неокортекса, необходимых дтя формирования памяти на более поздних сроках развития

В экспериментах с ; с введением фосфорамидона выявлено участие в процессах запоминания у взрослых крыс таких амилоид-деградирующих ферментов, как нейропептидазы неприлизин и эндотелин-конвертирующий фермент

Впервые выявлена взаимосвязь между снижением активности а-секретазы и амилоид-деградирующих ферментов, наблюдаемое после пренатальной гипоксии или г с введения игибиторов этих ферментов, и нарушением процесса запоминания

Положения, выносимые на защиту:

1 Пренатальная гипоксия приводит к задержке физиологического развития и становления двигательного поведения в первый месяц постнатального развития Обнаруженные различия в выполнении движений животными контрольной и экспериментальных групп нивелируются по мере их взросления, тогда как нарушения обучения и памяти, обнаруженные в раннем онтогенезе, сохраняются у взрослых животных

2 13,5-е сутки эмбрионального развития, соответствуя периоду, когда в мо!ге преобладают процессы пролиферации и миграции, являются значимыми как для физиологического развития и становления в раннем онтогенезе врожденных форм двигательного поведения животных, так и для нормального развития когнитивных процессов мозга

3 18,5-е сутки эмбрионального развития, соответствуя периоду, когда в мозге преобладают процессы созревания и дифференцировки, являются важными для развития когнитивных процессов и менее значимыми для развития врожденных форм двигательного поведения

4 Холинергическая система сенсомоторной коры участвует в регуляции как врожденных, так и выученных движений (быстрых и медленных), а в стриатуме она регулирует преимущественно медленные инструментачьные движения, имеющие дополнительные тактильную и тоническую компоненты

5 Пренагальная гипоксия может повышать риск возникновения когнитивных нарушений в результате снижения активности фермента а-секретазы предшественника амилоидного пептида и нейропептидаз - неприлизина и эндотелин-конвертирующего фермента

Теоретическая и практическая значимость

Результаты работы свидетельствуют о том, что на более поздних сроках эмбрионального развития уменьшается восприимчивость организма к повреждающему влиянию гипоксии Подтверждается предположение, что воздействие патогенного фактора в период преимущественной генерации и миграции нейробластов формирующихся структур головного мозга приводит к более существенным нарушениям двигательных реакций, зависящих от их нормального развития Полученные данные важны для понимания процессов формирования мозга и могут найти свое применение в медицинской практике, поскольку пренатальная гипоксия является одним из гтавных патогенных факторов, нарушающих развитие у детей

Выявленные в работе нарушения физиопогического развития, двигательного поведения и когнитивных функций, вызываемые гипоксическим воздействием в определенные периоды эмбриогенеза, позволяют обосновать и найти новые подходы к разработке методов диагностики и профилактики болезней, связанных с пренатальной патологией

Обнаруженное нарушение когнитивных функций после пренатальной гипоксии должно учитываться в дошкольных и школьных учреждениях при обучении и работе с детьми

Результаты исследования и вытекающие из них выводы дополняют существующие представления о механизмах формирования процессов обучения и памяти и могут быть использованы в лекциях по нейробиологии развития и психофизиологии в биологических и медицинских ВУЗах

Апробация работы Материалы диссертации докладывались на XI-XII1 Международных совещаниях и школах по эволюционной физиологии С -Петербург, 1996, 2001 и 2006, XXXIII международном конгрессе физиологических наук С -Петербург, 1997, Meeting of the British Royal Physiological Society Bristol, 1997, XVII и XVIII съездах Всероссийского физиологического общества им И П Павлова Ростов-на-Дону, 1998 и Екатеринбург, 2001, конференции «Механизмы адаптивного поведения» С-Петербург, 1999, XXX Всероссийском совещании по проблемам высшей нервной деятельности, посвященном 150-летию И П Павлова

С -Петербург, 2000, International Workshop "Basal Ganglia and Thalamus in Health and Movement Disorders" Moscow, 2000, XIV International Congress of Neuropathology «Brain Pathology», Birmingham, 2000, IV и V международных конференциях по функциональной нейроморфологии С -Петербург, 2002 и 2006, International Symposium Neuron Differentiation and Plasticity - Regulation by Intercellular Signals 2003, на конференции «Биологические аспекты экологии человека» Архангельск, 2004, конференции «Нейрохимия Фундаментальные и прикладные аспекты» Москва, 2005, Четвертой Российской конференции «Гипоксия Механизмы, адаптация, коррекция» Москва, 2005, I съезде физиологов СНГ Сочи, 2005, Международном симпозиуме «Механизмы адаптивного поведения» Санкт-Петербург, 2005, Ii"1 meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society, «Mo'ecular basis of neurological and Psychiatric disorders» Martin, 2006

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, изложения экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 359 источников Работа, изложенная на 179 страницах машинописного текста, включает 49 рисунков и 3 таблицы

Работа поддержана грантами. Российского фонда фундаментальных исследований (1996-1998, 1999-2001, 2002-2004 и 2006 гг), Российской академии наук для научных проектов молодых ученых РАН по фундаментальным и прикладным исследованиям (2000-2002 гг), Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» (2002-2006 гг ), Санкт-Петербургского научного центра РАН (2005-2006 гг), а также персональными грантами Физиологического общества Великобритании (1995-1998 гг) и правительства С-Петербурга для студентов, аспирантов и молодых ученых (1997 и 1998 гг)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 73 работы 17 статей и 56 тезисов

2 Материалы и методы

Работа проведена на 515 крысах линии Вистар в возрасте с момента рождения до 30 суток и на 402 взрослых крысах-самцах (в возрасте 3-4 месяца) линии Вистар

Для получения потомства, перенесшего пренатальное гипоксическое воздействие, беременных самок (на 13,5-е или 18,5-е сутки беременности) сажали на 3 часа в специальную камеру с пониженной концентрацией Ог до 7,0% Животных контрольной группы содержали в камере при нормальной концентрации О2

Было исследовано потомство контрольных самок и самок, перенесших гипоксию на 13,5-е (группа ГЕ13,5) или 18,5-е (группа ГЕ18,5) сутки беременности В течение 1 месяца с момента

рождения проводи чи ежедневную регистрацию веса тела животных, а также регистрацию основных этапов развития время отделения наружного уха от кожи головы и открытия глаз Для оценки двигательной активности молодых животных контрольной и экспериментальных групп испочьзовали современные методики тестирования позно-тонических реакций (поворот со спины на живот, отрицательный геотропизм, реакция постановки конечности на опору, способность удерживаться на поворачивающейся сетке, горизонтальной проволоке и поворачивающемся стержне) и локомоции

Для тестирования кратковременной памяти взрослых животных использовали радиальный 8-лучевой лабиринт Крысу сажати на середину центральной платформы, к стенке которой крепились пронумерованные лучи, и позволяли выполнить 8 посещений кормушек, располагавшихся в конце каждого луча Повторное посещение луча считали ошибочным и для оценки способности к ориентации вычисляли процент правильных посещений После каждого животного центральную платформу протирали 50% раствором этилового спирта

При обучении молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) животных инструментальным пищедобывающим движениям были использованы две схемы обучения

1 Часть животных обучали только нажимать передней лапой на поршень без длительного давления У этих крыс подкреплялись все 64 движения при заданном времени давчения, равном нулю (1=0)

2 Часть животных обучали замедлять движения и давить на поршень более заданного времени, равного 50мс (Т>50мс) Критерием уровня обучения крысы в этой группе явтятось статистически достоверное изменение среднего времени давления в течение более чем семи циклов тренировки

Обученным инструментальному рефлексу животным билатерально вводили карбахол (Sigma, USA) в дозах 0,03 мкг (2x1010 М), 0,3 мкг (2х109 М), 3 мкг (2x108 М) или скополамин (Sigma, USA) в дозах 0,3 мкг (8,8л10 10 М), 3 мкг (8,8x10 9 М) в 1 мкл физиологического раствора в сенсомоторную кору (АР=-1,5, L=2,5-3,5, Н=0 мм), дорзальный (АР=-1,5, L=3,5, Н=3,5 мм) или вентральный стриатум (АР=-2,0, L=l,5, Н=6,0 мм) по атласу и терминологии Fifkova, Marsalla (1967) Каждую вторую из последующих инъекций проводили на 0,5 мм глубже предыдущей Одно животное получало не более 8 инъекций Процедура введения веществ в мозг животных занимала около 3 минут, после чего через 60, 120, 180 минут, а также в последующие сутки, проводилось по одному циклу тестирования Контроль места введения осуществлялся по трекам на срезах мозга после окончания опытов

В другой серии экспериментов исследовали воздействие i с (АР=-1,5, L=2,5-3,5, Н=0 мм) инъекций 5,2x103 мкг (105 М) ичи 5,2x102 мкг (1С4 М) батимастата (SmithKlme Beecham Pharmaceuticals, Harlow, UK), а также 0,59 мкг (10"3 M) ичи 5,9 мкг (102 M) фосфорамидсна (Sigma, USA) в 1 мкл физиологического раствора на поведение взросчых крыс в радиальном лабиринте В контрольных опытах животным вводили такой же объем физиологического раствора Часть работы была проведена на крысятах-самцах линии Вистар, которым под рауш-наркозом двукратно (на 5-е и 7-е сутки после рождения) были произведены билатеральные инъекции батимастата (2,6x10 мкг (10"4 М) в 0,5 мкл физиологического раствора), фосфорамидона (2,9 мкг (102 М) в 0,5 мкл физиологического раствора) или физиологического раствора непосредственно через незатвердевшую кость черепа в теменную область коры мозга По истечении б месяцев после этой процедуры животных тестировали в радиальном 8-лучевом лабиринте

Обработку полученных результатов проводили с испочьзованием программы Microsoft Exel 7 0 для Windows 98 и программы SigmaStat 3 0 Данные анализировали с помощью описательной статистики, которая оценивала среднее арифметическое значение и ошибку среднего арифметического Проверку гипотезы о равенстве средних в случаях с нормальным распределением осуществляли при помощи критерия Стьюдента В других случаях использовали непараметрический критерий Манна-Уитни-Вилкоксона Оценку качественных признаков проводили по критерию Фишера Различия считали статистически достоверными при 5% уровне значимости

3 Результаты исследования и их обсуждение

31 Влияние пренатальной гипоксии на развитие двигательного поведения в

онтогенезе крыс

3 11 Физиологическое развитие животных, перенесших пренатальную гипоксию

Пренатальная гипоксия на Е13,5 приводит к снижению веса тела, отставанию физиологического развития животных (время отделения наружного уха и открытия глаз) на 1-2 дня и нарушению процесса развития нормальных двигательных реакций во всех использованных тестах в первый месяц постнатального онтогенеза (см таблица) В группе ГЕ18,5, в отличие от группы ГЕ13,5, не наблюдалось статистически достоверного отставания от контроля по времени отделения наружного уха и времени открытия глаз (см таблица) Однако на протяжении всего первого месяца тестирования вес тела крысят из группы ГЕ18,5 был существенно ниже по сравнению с контролем

Таблица Характеристики физиологического развития у крыс контрольной и экспериментальных групп.______

Группы Вес тела новорожденных, г Прибавление веса за сутки, г Время, сут

отделения ушей открытия глаз

Контрольная 5,34±0,07 2,50±0,50 2,29±0,18 15,64±0,41

ГЕ13,5 4,79±0,08** 1,50±0,20 3,14±0,40* 17,32±0,20**

ГЕ18.5 5,00±0,16* 2,05±0,52 2,90±0,24 16,04±0,35

* - достоверные отличия от контроля при р<0,05, ** - р<0,01

Обнаруженное в нашей работе снижение веса животных, перенесших пренатальную гипоксию, вполне согласуется с известными фактами ограничения внутриутробного роста и нарушения нормального развития эмбрионов в результате кислородной недостаточности (Nyakas et al, 1996, Wiktor et al, 2004) В связи с тем, что рост плодов изначально регулируется инсупином и инсулиноподобным фактором роста-1 (Ashton et al, 1985), можно предположить, что изменения в активности одного или обоих этих факторов способствуют развитию ростовой недостаточности эмбрионов и новорожденных, перенесших пренатальную гипоксию в наших экспериментах Это предположение подтверждается данными об изменении уровня содержания инсулиноподобного фактора роста-1 и связанных с ним протеинов в крови пуповины перенесших перинатальную асфиксию детей или пренатальную гипоксию крыс, что коррелирует со снижением веса новорожденных (Huang et а!, 2004, Dmleyici et al, 2006)

3 12 Двигательные и позио-тоиические реакции в первый месяц постнатального развития крыс, перенесших пренатальную гипоксию

Сопоставление развития некоторых позно-тонических реакций и чокомоции у контрольных и экспериментатьных животных представлено на рис 1 Однако наблюдаемые в группе ГЕИ,5 задержки развития двигательного поведения не являются полностью необратимыми и могут со временем компенсироваться В течение 1-го месяца компенсируются реакция отрицательного геотропизма, ротация тела со спины на живот, способность удерживаться на вращающемся бревне, а к 4-м месяцам - вес тела, способность удерживаться на горизонтальной проволоке и локомоция

По ряду тестов животные из группы ГЕ18,5 не отличались от контроля поворот со спины на живот, отрицательный геотропизм, постановка конечности на опору, локомоция (рис 2) Выявленные отличия в тестах, выполнение которых требует помимо координации движений развития определенного усилия мышц (способность удерживаться на горизонтальной проволоке, вращающейся сетке и на вращающемся деревянном стержне )(рис 2), были менее

Отрицательный геотропизм

35 -

Постановка конечности на опору

# # ^ **

3 5 7 возраст в сутках

г? 5 о | ё 15

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 возраст в сутках

Поворачивающаяся сетка

- 210 и

1170 -о.

О 130-

Е 9050 -

# * ##* , 5-* <» с

3 5 7 9 11 13 15 возраст в сутках

Локомоция

Н|»>

г 8 8 & = ю

* " -а-вХВъ'Яг,"*

14 16 18 20 22 24 26 28 30 возраст в сутках

Рис. 1 Развитие двигательного поведения в первый месяц постнатального развития животных контрольной (черные точки) и ГЕ13,5 (белые точки) групп

Для каждого возраста (0, 1, 2, 3 и т д суток) представлены усредненные значения выполнения рефлекса ± ошибка среднего * - достоверные различия при р<0,05, ** - р<0,01, # - р<0,001

Отрицательный геотропизм

9 1 § 2'5"

. Iя

3 5 7 9 возраст в сутках

Поворачивающаяся сетка

§. 210 " 5 170 -£® 130 -

| 90 -" 50

„ ##

3 5 7 9 11 возраст в сутках

Постановка конечности на опору

5 7 9 11 13 15 17 19 возраст в сутках

Локомоция

I § 30 *

III-*И ю

с:

14 16 18 20 22 24 26 28 30 возраст в сутках

Рис. 2. Развитие двигательного поведения в первый месяц посната чьного развития животных контрольной (черные точки) и ГЕ18,5 (белые точки) групп

Для каждого возраста (0, 1, 2, 3 и т д суток) представлены усредненные значения выполнения рефлекса ± ошибка среднего * - достоверные различия при р<0,05, ** - р<0,01, Н - р<0,001

значительными по сравнению с группой ГЕ13.5 К 4-м месяцам в группе ГЕ18,5 исчезали различия с контролем по весу тела и способности удерживаться на горизонтальной проволоке

Таким образом, пренатальное гипоксическое воздействие приводит к отставанию физиологического развития и становления двигательного поведения в раннем постнатальном онтогенезе Наиболее значительные изменения в течение первого месяца постнатального развития возникают в результате гипоксического воздействия на Е13,5, когда в мозге преобладают процессы пролиферации и миграции клеток, но не на Е18,5, когда начинается активный процесс дифференцировки нервных клеток У животных, перенесших пренатальную гипоксию, в процессе взросления нивелируется и полностью исчезает (к 4-месячному возрасту) изначально наблюдавшееся отставание в развитии врожденных двигательных реакции

Для более полной характеристики поведенческого репертуара, помимо врожденных, исследовали приобретенные формы поведения, такие как пигцедобывающие движения, требующие только нажатия (молодые крысы) или длительного давления (взрослые крысы) на поршень одной из передних конечностей, а также способность сохранять инструментальные движения после длительного перерыва, характеризующую долговременную память животных, и способность ориентироваться в радиальном 8-лучевом лабиринте, характеризующую кратковременную память животных

31.3. Выученное пищедобывающие движения у молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) крыс, перенесших пренатальную гипоксию на разных сроках эмбриогенеза

Несмотря на то, что животные из группы ГЕ18,5, в отличие от животных группы ГЕ13,5, демонстрировали большую способность обучаться новым движениям, по окончании обучения они, подобно животным из группы ГЕ13,5, не достигали такого же уровня выполнения приобретенного навыка, как контрольные животные Среднее время давления на поршень у взрослых животных в результате первичного обучения увеличивалось на 26,49±6,90% в группе ГЕ13,5 и 30,90±4,47% в группе ГЕ18.5, что статистически было меньше (р<0,05) изменений, достигнутых в ходе обучения контрольной группы (50,32±6,46%)

Для тестирования долговременной памяти исследовали сохранность выработанного инструментального рефлекса через длительный промежуток времени (5-недельный перерыв) Животные контрольной группы после перерыва сохраняли навык выполнения инструментальных движений с длительным давлением на поршень, те у них среднее время давления до и после перерыва не отличалось и значительно (р<0,001) превышало среднее время

давления, регистрируемое перед началом обучения, У животных, перенесших пренатальную гипоксию, после перерыва наблюдалось снижение среднего времени давления, достигавшее начального уровня, который регистрировался перед началом обучения (рис. 3).

Дальнейшее обучение животных, проведенное после перерыва, показало, что кот рольные животные были способны увеличивать (р<С,05) время давления на поршень по сравнению с уровнем, достигнутым на первом этапе обучения (до перерыва). У животных, перенесших пренатальную гипоксию, повторное обучение (после перерыва) способствовало увеличению среднего времени давления до уровня, достигнутого в результате первоначального обучения, в группе ГЕ!8,5 или превышению этого уровня в группе ГЕ13,5. Таким образом, обучение животных, перенесших гипоксическое воздействие в пренатальный период, после перерыва начинается как бы заново, а то время как в контрольной группе повторное обучение начинается от уровня, достигн>того в результате первичного обучения.

контроль группа ГЕ1Э,5 группа ГЕ18,5

Рис. 3. Обучение и запоминание и и щедобы ва ющего движения передней конечности с давлением на поршень у крыс контрольной, ГЕ13,5 и ГЕ18,5 групп.

По вертикали: среднее значение (± ошибка среднего) времени давления (мс) на поршень-препятсгвие. \ - до обучения; 2 - после обучения; 3 - после пятинедельного перерыва; 4 -обучение после перерыва. # - различия между средними значениями до обучения и после обучения (столбцы 1 и 2) или до обучения и после перерыва (столбцы I и 3) при р<0,001; + -отличие среднего времени давления сразу после перерыва и после повторного обучения (столбцы 3 и 4) при р<0,05.

3.1.4. Кратковременная память в радиальном лабиринте у взрослых (4-месячных) крыс, перенесших пренатальную гипоксию на разных сроках эмбриогенеза.

Исследование кратковременной памяти проводили в восьмилучевом лабиринте. Было обнаружено, что на фоне отсутствия изменений по среднему времени нахождения крысы внутри рукава (составлявшем 19,92±1,81 секунд в контроле и 17,97±3,97 или 18,64±1,67 секунд в

группах ГЕ18,5 или ГЕ13.5, соответственно) процент правильных посещений кормушек по сравнению с контролем (97,57±0,84%) достоверно снижался у животных из групп ГЕ18,5 (р<0,001) до 9i,29±l,34% или ГЕ13,5 (р<0,01) до 89,69+0,99%, что может свидетельствовать о нарушении процессов кратковременной памяти

Результаты чашего исследования касающиеся нарушения развития моторики и когнитивных функций у крыс после пренатальной гипоксии, совпадают с данными, полученными в морфологическом исследовании Эти данные свидетельствуют об отставании созревания нервных клеток, увеличении процессов нейродегенерации и снижении общей плотности расположения клеток в сенсомоторной коре и стриатуме на протяжении первого месяца постнатальной жизни крыс, перенесших иречатальную гипоксию на Е13,5 (Журавин, 2002-2006, Васитьев, 2007) Примечательно, что подобные различия между контрольными и экспериментальными животными, достигавшие максимальных значений на 20-30-е сутки, исчезали к концу второго месяца постнатального онтогенеза На более поздних сроках наблюдалось снижение плотности шипиков в сенсомоторной коре и гиппокампе (Васильев, 2007)

Морфологические изменения коррелировали со снижением в этих же структурах мозга активности растворимой формы АХЭ (Nalivaeva et ai, 1995, Лавренова и др, 2003, Кочкина, 2007), растворимого предшественника амилоидного пептида (sAPP, Наливаева, 2006) и со снижением содержания ганглиозидов (Nalivaeva et al, 1995) Все эти вещества играют важную роль в процессах пролиферации нервных ктеток и развитии нервной ткани (Appleyard, 1992, 1994, Sharma et al, 2001, Caille et al, 2004, Conti Cattaneo, 2005), a также в пластических перестройках нервных сетей, связанных с процессами обучения и памяти (Кругликов, 1981, Dunbar et al, 1986 Fibiger ,1991, Егорушкина и др, 1992, Журавин и др, 1993, Aigner, 1995, Roeser et al, 1997) Недостаток этих веществ может приводить к изменению формирования нервной системы в раннем онтогенезе и нарушению нормальных процессов запоминания у взрослых экспериментальных животных Это предположение подтверждается результатами следующей серии экспериментов

3 2 Участие холинергических систем сенсомоторной коры и стриатума в регуляции двигательного поведения крыс

Холинергическая иннервация в центрачыюй нервной системе играет важную роль в осуществлении разных форм поведения человека и животных, при этом особенно отмечается ее

связь с когнитивными функциями (Perry et al, 1999, Pepeu, Giovannim, 2007) Нарушения холинергической передачи в мозге у человека вызывают такие тяжелые неврологические заболевания, как болезни Паркинсона, Альцгеймера, шизофрению и др (Cummings, Back, 1998, Surter Bruno, 1999) Пренатальная гипоксия сопровождается модификацией холинергической системы основных структур переднего мозга, участвующих в реализации и координации движений, - сенсомоторной коре и неостриатуме (Nalivaeva et al, 1995, Лавренова и др, 2003, Кочкина, 2007) Поэтому представлялось важным исследовать участие холинергической системы этих структур в регуляции двигатель! ого поведения крыс

Было обнаружено, что в результате инъекций агониста холинергической системы карбахола в сенсочоторную кору взрослых самцов <рыс замедляются оба типа исследованных инструментальных движений как простое добывающее, 1ак и с дополнительным тактильным компонентом - длительным давтением на препятствие Это замедление сказывается на возрастании количества медленных (более 50 мс) движений (рис 4) После инъекций антагониста холинергической системы скополамина оба типа добывающих движений передней конечностью выполняются крысами в среднем за более короткое время, что приводит к снижению количества медленных движений (рис 4) Локомоторная активность после введения карбахола в сенсомоторную кору возрастает

Введение карбахола в дорзальный стриатум не выявляет каких-либо достоверных (р<0,05) изменений в котичестве медленных движений по сравнению с контрольными значениями до введения вещества (рис 4, слева), однако наблюдается тенденция к исчезновению новых медленных движений Инъекции карбахола в вентральный стриатум сопровождаются возрастанием количества медленных движений (рис 4, слева) Введение скополамина как в дорзальный, так и в вентральный стриатум приводит к тому, что животные не могут в течение продолжительного времени выполнять длительное давление, что вызывает снижение количества медленных движений У животных, обучившихся нажимать на поршень без давления, после введения исследуемых веществ в вентральный или дорзальный стриатум характеристики движения не изменяются (рис 4, справа) Не обнаружено влияние холинергической системы вентрального или дорзатьного стриатума на локомоторную активность крыс в «открытом поле»

Таким образом, обнаружено, что холинергическая система сенсомоторной коры разнонаправлено регулирует врожденную двигательную активность (локомоция) и выполнение инструментальных движений передней конечности разной степени сложности (обычных быстрых и выученных медленных) Напротив, холинергическая система стриатума участвует

только в выполнении медленных, имеющих дополнительные тактильную и тоническую компоненты, пище добывают, их движений. При этом дорзальный стриатум регулирует, в основном, процесс обучения выполнению новых медленных движений, а вентральный стриатум вовлечен в выполнение медленных хорошо выученных движений.

140п

Т=0

1201

¡ft

100100-

I -1

'ШЩ-

S0-

60-

Т>50мс

~к

Введение карбачола FwjS Введение сколола ми на

Рис. 4. Изменение процента медленных (>50 ме) движений после введения карбахола (темные столбика) и с коп о л амии а (заштрихованные столбики) в се нео моторную кору (1), дорзальный (2) или вентральный (3) стриатум крыс, обученных давить более заданного времени (слева) или нажимать (справа) на поршень.

Ордината - среднее значение (± ошибка среднего). За 100% принято число медленных движений при тестировании крыс непосредственно перед инъекцией. * - отличия от фона (перед инъекцией) при р<0,05.

3.3. Эффекты введения ингибиторов металл он ротс-аз (а-секретазы. неприлизиня и эндотелия-конвертируют его фермента) в сен со моторную кору ни поведение взрослых крыс.

В последнее время в литературных источниках появляется все больше свидетельств о том, что гипоксия/ишемия может приводить к генетическим и молекулярным изменениям, характерным для болезни Альцгеймера (Jendorskael а\., 1995; Bias?, 2001; Peers et al., 2O04). В частности, наблюдаются нарушения Са2+ гомеоетаза, дисфункция митохондрий, продукция активных форм кислорода (Bazan et а!.. 2002), нарушение структуры ДНК, накопление

фосфорилированных тау протеинов (Wen et al, 2004) и иммунореактивных продуктов амилоидного пептида (Ар, Chen et al, 2003) Показано, что гипоксия изменяет метаболизм предшественника амилоидного пептида (АРР), влияет на уровень экспрессии амилоид-деградирующих ферментов - неприлизина (НЕП) и эндотепин-конвертирующего фермента (ЭКФ), а также приводит к снижению активности а-секретазы, участвующей в непатогенном процессинге АРР, и увеличению активности p-секретазы, задействованной в амилоидогенный процессинг АРР, в коре и гиппокампе (Nalivaeva et al, 2003, Wen et al, 2004, Наливаева, 2006)

В наших экспериментах мы исследовали воздействие инъекций батимастата, ингибитора а-секретазы, и фосфорамидона, ингибитора НЕП и ЭКФ, на поведение животных в радиальном лабиринте, который обычно используется для тестирования функции гиппокампа и коры головного мозга, а также связанной с этими структурами кратковременной (пространственной) памяти у животных (Buresova & Bures, 1982, 1985, Markovska et al, 1983, Kaye et al, 1984) и человека (Owen et al, 1995, 1996, Bohbot et al, 2002) Болезнь Альцгеймера является результатом патологических изменений в коре мозга и гиппокампе У пациентов даже на ранних стадиях заболевания нарушается пространственная рабочая память, которую обычно исследуют в модельных экспериментах на животных (Dudkin et al, 2005, Hashimoto et al, 2005, Lovasic et al, 2005, Dong et al, 2005) Известно, что y грызунов аминокислотная последовательность АРР на участке, соответствующем Ар, отличается от человеческой по трем аминокислотам Такое отличие препятствует образованию типичных АР агрегатов в мозге этих животных (Vaughan & Peters, 1981, Shivers et al, 1988) Поэтому грызунов можно использовать для моделирования ранних стадий болезни Альцгеймера, когда еще нет накопления АР, но изменения в ею метаболизме и метаболизме АРР уже происходят

Полученные нами данные о снижении числа правильных побежек в лабиринте уже через 60 мин после г с инъекций взрослым крысам батимастата (рис 5 ) свидетельствуют о том, что образование крупного растворимого белка sAPPa под действием a-секретазы необходимо для формирования памяти и ее ингибирование нарушает нормальное протекание этого процесса Восстановление же способности правильного выполнения поставленной задачи через сутки (или позже) после инъекции батимастата подтверждает имеющиеся данные об обратимом характере действия данного ингибитора (Parvathy et al, 1999) Крысы, перенесшие билатеральные инъекции батимастата в кору больших полушарий на 5-й и 7-й дни постнатального онтогенеза, во взрослом возрасте делали больше ошибок (р<0,001) в простом одноуровневом лабиринте, чем их сверстники, перенесшие введение физиологического раствора, что выражалось

соответственно в 90,92±2,21 и 97,1710,68% правильных побежек. Такое долговременное действие батимасгата при введении его в кору новорожденных животных указывает на то, что дефицит а-секретазы в этот период развития мозга может являться критическим для формирования необходимых иейронаяьных связей, которые в дальнейшие периоды жизни животных вовлекаются в процессы формирования памяти. Эти данные согласуются с результатами наших исследований о действии пренатальной гипоксии у этих животных как на активность а-секретазы (ЫаИуаеуа Л а!., 2004; Наливаева, 2006), так и на способность к обучению, которые были снижены в течение всего постнатал иного онтогенеза.

После инъекций фосфорам идо на также нарушалась кратковременная память крыс, которая тестировалась в радиальном лабиринте (рис.5). Наши данные согласуются с результатами других исследователей, которые наблюдали нарушение когнитивных способностей у крыс после длительного (4-недельного) внутрижелудочкового введения тиорфана - ингибитора неприлизина, но не ЭКФ (5Ыго(аЫ е! а1,, 2001), Повторное тестирование животных через б месяцев после серии инъекций фосфорам идо на взрослым или молодым (на 5-с и 7-е сутки постнатального онтогенеза) животным не выявило изменения в количестве правильных побежек по сравнению с первоначальным уровнем, что свидетельствует о кратковременном обратимом действии этого вещества.

Рис, 5. Результаты тестирования крыс в радиальном лабиринте до и после введения батимастята или фосфорам идо на.

По оси абсцисс указано время, прошедшее с момента введения фосфорам и дона до начала тестирования животных. По оси ординат укгзан процент правильных побежек в лабиринте. * -р<0,01, ** - р<0,001

Таким образом, можно сделать вывод о том, что а-секретаза, неприлизин и ЭКФ вовлекаются в процессы запоминания у крыс, и ингибирование этих ферментов сопровождается ухудшением кратковременной памяти

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных данных можно заключить, что наиболее значимым для физиологического развития животных и становления в раннем онтогенезе врожденных форм двигательного поведения является период, когда в мозге эмбрионов преобладают процессы пролиферации и миграции клеток (выбранный нами срок гипоксии - Е13,5), т е начало третьего триместра беременности Тогда как для нормального развития когнитивных процессов мозга важными являются периоды протаферации и миграции нейробластов (Е13,5), а также их созревания и дифференцировки (Е18,5) Неблагоприятные условия эмбрионального развития во время этих периодов приводят к необратимому нарушению механизмов кратковременной и долговременной памяти у экспериментальных животных В отчичие от чисто моторных, когнитивные нарушения, возникшие в результате пренатальной гипоксии, сохраняются и у взрослых животных Причины подобных нарушений развития моторики и когнитивных функций мозга, полученных в наших экспериментах, могут корениться в изменениях биохимических характеристик и структурной организации нервной ткани сенсомоторной коры, стриатума и гиппокампа

Известно, что растворимая форма АХЭ, неприлизин и крупные растворимые белки 5А РРа и вАРРР, образующиеся в результате действия а- и (3-секретаз, играют важную роль в процессах пролиферации, миграции и созревания нервных клеток, в установлении межклеточных контактов и развитии нервной ткани Недостаток этих биологически активных веществ, обнаруживаемый после пренатальной гипоксии на определенных сроках онтогенетического развития, может вызывать нарушения определенных структур мозга и проявляться в наблюдавшихся изменениях поведения животных Показательно, что менее выраженные последствия пренатальной гипоксии на Е18,5 (по сравнению с гипоксией на Е13,5) в развитии двигательного поведения крыс, выявленные в настоящей работе, коррелируют с менее значительными биохимическими сдвигами, обнаруженными после гипоксии на этом сроке

стриатуме участвует тотько в выполнении медтенных пищедобывающих движений Поэтому более низкие показатели при обучении, выполнении и сохранении инструментальных движений с длительным давлением, наблюдавшиеся у животных, перенесших гипоксическое воздействие, могут быть связаны с их чисто физической неспособностью давить в течение длите тьного времени на поршень или с неспособностью запоминать новый тип движения

Пренатальная гипоксия вызывает как нарушение сохранности выработанного инструментального движения после длительного перерыва, так и снижение кратковременной рабочей памяти в радиальном лабиринте у взрослых крыс, что доказывает влияние гипоксического воздействия на когнитивные функции мозга Принимая во внимание эти данные, а также данные о снижении активности а-секретазы и амилоид-деградирующих ферментов, наблюдаемой после пренатальной гипоксии или после I с введении игибиторов этих ферментов, приводящем к нарушению процесса запоминания, можно предположить, что недостаток кислорода в мозге, наблюдаемый во время пренатальной гипоксии, вызывает возрастание риска возникновения когнитивных нарушений

Таким образом, пренатальная гипоксия на определенных этапах онтогенеза, нарушая деятельность сенсомоторной коры и стриатума, исследованных в нашей работе, изменяет развитие двигательного поведения в первый месяц постнатального поведения и нарушает когнитивные функции у молодых и взрослых животных

ВЫВОДЫ

1 У потомства (группы ГЕ13,5 и ГЕ18,5) самок крыс, перенесших трехчасовую норчобарическую гипоксию (7% Ог) во время беременности на 13,5-е или 18,5-е сутки, при сравнении с потомством контрольных животных выявлено отставание в физиологическом развитии и формировании двигательного поведения в раннем постнатальном онтогенезе Показано, что наиболее значительные изменения в течение первого месяца постнатального развития возникают в результате гипоксического воздействия на 13,5-е сутки внутриутробного развития Обнаруженные различия в выполнении движений крысами контрольной и экспериментальных групп нивелируются по мере взросления

2 В отличие от чисто моторных, когнитивные нарушения после пренатальной гипоксии наблюдаются как у молодых (3-4 недельных, группа ГЕ13,5), так и у взрослых (3-4 месячных, группы ГЕ13,5 и ГЕ18,5) крыс Вне зависимости от срока гипоксического воздействия (Е13,5

или Е18,5) у взрослых животных выявлено ухудшение процесса обучения инструментальному рефлексу, нарушение долговременной и кратковременной памяти

3 Активация холинергической системы сенсомоторной коры карбахолом приводит к разнонаправленному изменению врожденной двигательной активности (локомоции) и приобретенных инструментальных движений передней конечности разной степени сложности -обычных быстрых и вы>ченных медленных

4 При введении агониста (карбахол) или антагониста (скополамин) холинергической передачи в разные отделы стриатума обнаружены изменения в выполнении медленных пищедобывающих движений, имеющих дополнительные тактильную и тоническую компоненты При этом дорзальный стриатум вовлечен, в основном, в процесс обучения новым медленным движениям, а вентральный стриатум участвует в регуляции медленных хорошо выученных движений Эти данные позволяют предположить, что модификация холинергической системы сенсомоторной коры и/или стриатума может являться одним из механизмов нарушения выполнения врожденных и приобретенных движений, наблюдаемых после пренатальной гипоксии

5 В экспериментах с введением в кору мозга ингибитора а-секретазы предшественника амилоидного пептида - батимастата, показано участие а-секретазы в процессах запоминания экспериментальной задачи как у взрослых крыс, а также у молодых животных в раннем постнатальном периоде, когда происходит интенсивное развитие нейронных сетей неокортекса

6 В экспериментах с введением фосфорамидона выявлено участие в процессах запоминания у взрослых крыс таких ачилоид-деградирующих ферментов, как нейропептидазы -неприлизин и эндотелин-конвертирующий фермент На крысах, перенесших пренатальную гипоксию, также обнаружено снижение активности а-секретазы и нейропептидаз и нарушение памяти Можно предположить, что изменение метаболизма амилоидного пептида и его предшественника в результате пренатальной гипоксии приводит к возрастанию риска нарушений когнитивных функций мозга

Список статей, опубликованных по материалам диссертации

1 Журавин И А, Наливаева Н Н , Дубровская Н М Влияние экзогенных ганглиозидов на формирование у крыс инструментальных движений с тактильным контролем II Журн высш нервн деят 1993 Т43, N6 С 1129-1136

2 Журавин И А, Наливаева Н Н , Плеснева С А, Дубровская Н М, Чекулаева У Б, Клементьев Б И Нейрохимические характеристики неостриат/ма и моторной коры после выработки одностороннего манипулятопного рефлекса II Физиол журнал им ИМ Сеченова 1994 Т80, N1 С115-120

3 Шаповалова К Б, Журавин И А, Поминова Е В , Дубровская Н М, Дюбкачева Т А Сенсорные и моторные компоненты разных форм выученного движения при изменении активности холинергической системы неостриаума II Физиол журнал им ИМ Сеченова 1994 Т 80, №12 С 34-44

4 Журавин И А, Наливаева Н Н , Плеснева С А, Дубровская Н М, Чекулаева У Б, Клементьев Б И Активность аденилатциклазы и 5'- нукпеотидазы в сенсомоторных и лимбических структурах мозга крыс после обучения манипуляторному навыку//Физиол журнал им ИМ Сеченова 1995 Т 81, N 1 С 40-47

5 Nalivaeva N, Plesneva S, Chekulaeva U, Zhuravin I, Dubrovskaya N, Klementjev В Hypoxic hypoxia induces different biochemical changes in the cortex of the right and left hemispheres of rat brain II Mol Chem Neuropathol 1995 V 25, N2-3 P 255-263

6 Dubrovskaya NM, Zhuravin IA Role of the striatal cholinergic system in the regulation of learned manipulation In rats II Integrative Physiol Behav Sci 1995 V30, N2 P 127-137

7 N Nalivaeva, S Plesneva, U Chekulaeva, N Dubrovskaya, I Zhuravin Administration of gangliosides changes the properties of adenylate cyclase system in the sensorimotor and limbic structures of rat brain II In Neurochemistry Cellular, Molecular, and Clinical Aspects (Eds A Teelken and J Korf) N -Y - London Plenum Press 1997 P 919-923

8 Дубровская H M, Журавин И А Роль холинергических систем дорсального и вентрального стриатума мозга крысы в регуляции выученного движения II Рос физиол журн им ИМ Сеченова 1997 Т 83, N 1-2 С 83-89

9 Журавин И А, Наливаева Н Н, Плеснева С А, Дубровская Н М Влияние ганглиозидов на двигательную активность, обучение и механизмы регуляции трансдукции сигналов в мозгу у крыс II Журн эвол биох физиол 1999 Т 35, №3 С 229-235

10 Журавин И А, Дубровская Н М Участие холинергической системы сенсомоторной коры мозга крысы в регуляции разных типов движений II Журн высш нервн деят 2000 Т50, №1 С 103-112

11 Дубровская Н М, Потапов Д О, Туманова Н Л Влияние пренатальной гипоксии на развитие крыс в постнатальном онтогенезе//Вестник молодых ученых 2002 N4 Серия Науки о жизни N1 С 9-15

12 IA Zhuravin, N M Dubrovskaya, S A Plesneva Striatal level of regulation of learned forepaw movements in rats//Physiol Res 2002 V 51, Sup! 1 PS67-S76

13 Журавин И A, Дубровская H M, Туманова Н Л Постнатальное физиологическое развитие крыс после острой пренатальной гипоксии II Рос физиол журнал им И М Сеченова 2003 Т 89, № 5 С 522-532

14 И А Журавин, Н Л Туманова, Н М Дубровская, К Н Федосеева Нарушение формирования старой и новой коры при изменении условий эмбрионального развития II Журн эвол биохим физиол 2003 Т 39, №6 С 608-618

15 И А Журавин, Н Л Туманова, Е В Озирская, Д С Васильев, Н М Дубровская Формирование структурной и ультраструктурной организации стриатума в раннем постнатальном онтогенезе крыс при изменении условий их эмбрионального развития II Морфология 2005 Т127, №2 С 31-36

16 Дубровская НМ, Наливаева НН, Тернер ЭДж, Журавин И А Влияние ингибитора а-секретазы, метабилизирующей предшественник амилоидного пептида, на формирование памяти у крыс II Журн высш нервн деят, 2005 Т 55, №6 С 725-728

17 И А Журавин, Н Л Туманова, Е В Озирская, Д С Васильев, Н М Дубровская Формирование структурной и ультраструктурной организации стриатума в постнатальном онтогенезе крыс при изменении условий их эмбрионального развития II Журн эвол биохим физиол 2007 Т 43, №2 С 85-93

Подписано в печать 23 04 2007 Формат 60x84/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСсрвис» Печать ризографическая Заказ № 1/2604 П л 1 0 Уч -изд л 1 0 Тираж 100 экз

ЗАО «КопиСсрвис» Адрес юр 194017, Санкт-Петербург, Скобетевский пр ,д 16 Адрес факт 197376, Санкт-Петербург, ул Проф Попова, д 3 тел (812) 327 5098

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Дубровская, Надежда Михайловна

Список условных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Общие представления об онтогенезе крыс.

1.1.1. Основные принципы развития нервной системы. Критические периоды чувствительности организма к пагубным воздействиям внешней среды.

1.1.2. Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс.

1.1.3. Некоторые аспекты участия сенсомоторной коры и стриатума в организации двигательного поведения.

1.2. Влияние гипоксического воздействия на организм.

1.2.1. Виды гипоксии и возможный физиологический ответ организма на гипоксическое воздействие.

1.2.2. Молекулярно-клеточные механизмы развития гипоксического состояния в головном мозге.

1.2.3. Гипоксия, как фактор, повышающий риск возникновения нейродегенеративных заболеваний.

1.2.4. Влияние гипоксии на поведение животных.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Модель гипоксического воздействия на животных.

2.3. Методы экспериментальных исследований.

2.3.1. Исследование физиологического развития крыс во время раннего постнатального онтогенеза.

2.3.2. Исследование позно-тонических реакций в раннем постнатальном онтогенезе крыс.

2.3.3. Локомоция в "открытом поле".

2.3.4. Обучение инструментальным пищедобывающим движениям.

2.3.5. Ориентация в 8-лучевом радиальном лабиринте.

2.4. Операция по вживлению направляющих канюль в мозг животным.

2.5. Порядок проведения инъекций тестируемых веществ в структуры мозга.

2.6. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс.

3.1.1. Особенности развития двигательных и позно-тонических реакций в первый месяц постнатального развития.

3.1.2. Двигательные и позно-тонические реакции взрослых животных.

3.1.3. Формирование обучения и памяти.

3.1.3.1. Обучение пищедобывающим движениям молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) крыс.

3.1.3.2. Анализ кратковременной памяти в радиальном лабиринте у взрослых (3-4-месячных) крыс.

3.2. Влияние гипоксии на поведение крыс в онтогенезе.

3.2.1. Особенности двигательного поведения животных, перенесших гипоксию на разных сроках эмбриогенеза.

3.2.1.1. Влияние гипоксии на 13,5-е сутки эмбриогенеза на развитие двигательных и позно-тонических реакций в первый месяц постнатального развития.

3.2.1.2. Влияние гипоксии 18,5-е сутки эмбриогенеза на развитие двигательных и позно-тонических реакций в первый месяц постнатального развития.

3.2.2. Двигательные и позно-тонические реакции взрослых животных, перенесших гипоксию на разных сроках эмбриогенеза.

3.2.3.1. Обучение пищедобывающим движениям молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) крыс, перенесших пренатальную гипоксию на разных сроках эмбриогенеза.

3.2.3.2. Анализ кратковременной памяти в радиальном лабиринте у взрослых (3-4-месячных) крыс, перенесших пренатальную гипоксию на разных сроках эмбриогенеза.

3.3. Участие холинергических систем сенсомоторной коры и стриатума в регуляции двигательного поведения крыс.

3.3.1. Эффекты введения агониста (карбахола) и антагониста холинергической передачи (скополамина) в сенсомоторную кору на выполнение выученных движений и локомоции.

3.3.2. Эффекты введения агониста (карбахола) и антагониста холинергической передачи (скополамина) в разные отделы неостриатума на выполнение выученных движений и локомоции.

3.4. Эффекты введения игибиторов а-секретазы и нейропептидаз (неприлизина и эндотелин-конвертирующего фермента) в кору мозга на поведение взрослых крыс.

3.4.1. Эффекты введения батимастата в кору мозга на поведение взрослых крыс в радиальном лабиринте.

3.4.2. Эффекты введения фосфорамидона в кору мозга на поведение взрослых крыс в радиальном лабиринте.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза"

Актуальность проблемы.

Несмотря на обширный литературный материал (Tilney, 1933; Bolles Woods, 1964; Fox, 1964, 1965; Altman, Sudarshan, 1975; Massion, 1994; Muir, 2000; и др.), посвященный развитию двигательного поведения человека и животных, вопрос о роли наиболее важных возрастных периодов в формировании и развитии центральных механизмов двигательной активности остается весьма актуальным. Значение таких периодов для индивидуального развития организмов в целом было изучено и описано П.Г.Светловым (1978). Он отмечал наиболее частую гибель зародышей после действия неблагоприятных факторов в период, предшествующий имплантации зародыша в стенку матки, а также возникновение различных патологий при воздействиях во время формирования зачатков органов. Дж. Доббингом (Dobbing, 1968) была высказана гипотеза о существовании повышенной чувствительности мозга к действию неблагоприятных факторов в периоды его наиболее интенсивного роста. В литературе описаны критические периоды влияния внешних факторов на мозг, как в пренатальном, так и в постнатальном онтогенезе (Dickerson & Walmsley, 1967; Dobbing, Sands, 1973; Клоссовский, 1966; Дмитриева, 1971; Кассиль и др., 2000; Отеллин и др., 2007). Однако механизмы возникновения патологии развития, без знания которых невозможна разработка профилактики и коррекции соматических и ментальных нарушений, пока еще недостаточно изучены.

В медицинской практике отклонения в развитии нервной системы детей наиболее часто сопряжены с недостатком кислорода во время внутриутробного развития. Пренатальная гипоксия может быть вызвана нарушением плодно-плацентарного потока, заболеваниями беременной женщины или плода, а также внешними условиями, зависящими от состояния окружающей среды (Nyakas et al., 1996). Гипоксические повреждения эмбрионального мозга могут приводить к гибели или увеличивать риск возникновения психических и нейродегенеративных заболеваний с возрастом (Пальчик, Шабалов, 2001).

Механизмы действия гипоксии на клетки организма изучены достаточно хорошо. В результате гипоксического воздействия изменяется нормальный баланс нейромедиаторов (глутамата, дофамина, серотонина, ацетилхолина и др.) и продуктов их обмена в особо чувствительных структурах мозга (Nyakas et al., 1996; Lipton 1999; Самойлов, 1999) или нарушаются структурно-функциональные свойства клеточных мембран, что само по себе может приводить к гибели клеток (Наливаева и др., 1998; Самойлов, 1999; Mishra, Delivoria-Papadopoulos, 1999). Кроме того, гипоксия изменяет работу генетического аппарата клетки (Gleadle, Ratcliffe, 1998; Саго, 2001; Semenza, 2001; Рыбникова и др., 2004) и может инициировать транскрипцию специфических генов, ответственных за программируемую гибель клетки (Mishra, Delivoria-Papadopoulos, 1999; Mu et al., 1999). При этом патологические изменения в ЦНС зависят от длительности гипоксического воздействия и от этапа онтогенетического развития ЦНС, на котором это воздействие применялось (Кассиль и др., 2000; Журавин, 2002).

В нашем исследовании были выбраны два срока воздействия острой гипоксии на самок крыс во время беременности: 13,5-й день, относящийся к предплодному (эмбриональному) периоду, когда в головном мозге активно протекают основные гистогенетические процессы (деление клеток и их миграция), и 18,5-й день, относящийся к плодному (постимплантационному) периоду, когда уровень пролиферации клеток в мозге снижается и ускоряются процессы их созревания и дифференцировки (Волохов, 1968; Резников, 1981).

Центральные механизмы регуляции двигательной активности животных в значительной степени определяются функциональными свойствами сенсомоторных структур мозга, к которым относятся кора больших полушарий и стриатум (Иоффе, 1975; 1991; Батуев, Таиров, 1978; Толкунов 1978, 2002; Шаповалова, 1996; Шуваев, Суворов, 2001). Именно эти структуры страдают в первую очередь при недостатке кислорода в крови как развивающихся, так и взрослых животных (Самойлов, 1985; Burke, Baimbridge, 1993; Nyakas et al., 1996; Jansen, Low, 1996; Schwab et al., 1997; Piantadosi et al., 1997; Журавин и др., 2002-2007). В проведенном в нашей лаборатории комплексном исследовании с применением поведенческих, морфологических и биохимических методов было обнаружено, что пренатальная гипоксия приводит к значительным деструктивным изменениям нервной ткани сенсомотроной коры и стриатума, а также к изменению функциональных свойств холинергической системы этих структур в онтогенезе крыс. Эти морфо-функциональные нарушения развития ЦНС могут являться ключевым звеном в формировании поведенческих реакций, обучения и памяти в процессе взросления животных и человека, а также приводить к развитию различных нейродегенеративных заболеваний. О степени этих нарушений можно судить на основании изучения особенностей развития поведенческих реакций у животных.

Таким образом, представляется важным исследовать последствия нарушений нормального эмбриогенеза в развитии двигательного поведения крыс на разных этапах онтогенеза.

Цели и задачи исследования.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать развитие двигательных и позно-тонических реакций крыс линии Вистар в первый месяц постнатального онтогенеза.

2. Охарактеризовать процессы обучения инструментальному рефлексу и формирования разных видов памяти у молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) контрольных самцов крыс.

3. Выявить особенности развития двигательного поведения в первый месяц постнатального развития у животных, перенесших пренатальную гипоксию на 13,5-е (Е13,5) или 18,5-е сутки (Е18,5) эмбриогенеза.

4. Выявить особенности формирования разных видов памяти у молодых (3-4-недельных) и взрослых (3-4-месячных) самцов крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза (Е13,5 и Е18,5).

5. Изучить влияние инъекций агониста (карбахола) и антагониста (скополамина) холинергической системы в сенсомоторную кору и различные области неостриатума мозга на локомоцию и выполнение инструментального рефлекса взрослыми животными.

6. Провести анализ влияния инъекций ингибиторов а-секретазы (фермента, вовлеченного в непатогенный процессинг предшественника амилоидного пептида) и нейропептидаз (неприлизина и эндотелин-конвертирующего фермента, обладающих амилоид-деградирующими свойствами) на кратковременную память у крыс.

Научная новизна.

На применявшейся в нашей работе модели пренатального нарушения развития головного мозга (трехчасовая нормобарическая гипоксическая гипоксия при 7% О2) показано, что наиболее значительные изменения в физиологическом развитии и формировании двигательного поведения в раннем постнатальном онтогенезе возникают в результате гипоксического воздействия на Е 13,5, но не на Е18,5.

Впервые показано, что гипоксия на Е13,5 или на Е18,5 приводит к обратимым изменениям врожденных форм двигательного поведения и необратимому нарушению механизмов кратковременной и долговременной памяти.

На оригинальной модели выработки инструментального рефлекса впервые обнаружено, что холинергическая система сенсомоторной коры участвует в разнонаправленной регуляции врожденной двигательной активности (локомоция) и выполнения инструментальных движений разной степени сложности (быстрых врожденных и выученных медленных).

Показано, что холинергическая система стриатума участвует в регуляции медленных манипуляторных движений, имеющих дополнительные тактильную и тоническую компоненты.

Впервые в экспериментах с интракортикальным (i.e.) введением батимастата, ингибитора а-секретазы, показана важная роль этого фермента в процессах запоминания экспериментальной задачи у взрослых крыс, а также у молодых животных при развитии нейронных сетей неокортекса, необходимых для формирования памяти на более поздних сроках развития.

В экспериментах с i.e. введением фосфорамидона выявлено участие в процессах запоминания у взрослых крыс таких амилоид-деградирующих ферментов, как нейропептидазы неприлизин и эндотелин-конвертирующий фермент.

Впервые выявлена взаимосвязь между снижением активности а-секретазы и амилоид-деградирующих ферментов и нарушением процесса запоминания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пренатальная гипоксия приводит к задержке физиологического развития и становления двигательного поведения в первый месяц постнатального развития. Обнаруженные различия в выполнении движений животными контрольной и экспериментальных групп нивелируются по мере их взросления, тогда как нарушения обучения и памяти, обнаруженные в раннем онтогенезе, сохраняются у взрослых животных.

2. 13,5-е сутки эмбрионального развития, соответствуя периоду, когда в мозге преобладают процессы пролиферации и миграции, являются значимыми как для физиологического развития и становления в раннем онтогенезе врожденных форм двигательного поведения животных, так и для нормального развития когнитивных процессов мозга.

3. 18,5-е сутки эмбрионального развития, соответствуя периоду, когда в мозге преобладают процессы созревания и дифференцировки, являются важными для развития когнитивных процессов и менее значимыми для развития врожденных форм двигательного поведения.

4. Холинергическая система сенсомоторной коры участвует в регуляции как врожденных, так и выученных движений (быстрых и медленных), а в стриатуме она регулирует преимущественно медленные инструментальные движения, имеющие дополнительные тактильную и тоническую компоненты.

5. Когнитивные нарушения, наблюдаемые после пренатальной гипоксии, могут возникать в результате снижения активности фермента а-секретазы предшественника амилоидного пептида и нейропептидаз -неприлизина и эндотелин-конвертирующего фермента.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты работы свидетельствуют о том, что на более поздних сроках эмбрионального развития уменьшается восприимчивость организма к повреждающему влиянию гипоксии. Подтверждается предположение, что воздействие патогенного фактора в период преимущественной генерации и миграции нейробластов формирующихся структур головного мозга приводит к более существенным нарушениям двигательных реакций, зависящих от их нормального развития. Полученные данные важны для понимания процессов формирования мозга и могут найти свое применение в медицинской практике, поскольку пренатальная гипоксия является одним из главных патогенных факторов, нарушающих развитие у детей.

Выявленные в работе нарушения физиологического развития, двигательного поведения и когнитивных функций, вызываемые гипоксическим воздействием в определенные периоды эмбриогенеза, позволяют обосновать и найти новые подходы к разработке методов диагностики и профилактики болезней, связанных с пренатальной патологией.

Обнаруженное нарушение когнитивных функций после пренатальной гипоксии должно учитываться в дошкольных и школьных учреждениях при обучении и работе с детьми.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на: XI-XIII Международных совещаниях и школах по эволюционной физиологии. С.-Петербург, 1996, 2001 и 2006; XXXIII международном конгрессе физиологических наук. С.-Петербург, 1997; Meeting of the British Royal Physiological Society. Bristol, 1997; XVII и XVIII съездах Всероссийского физиологического общества им. И.П.Павлова. Ростов-на-Дону, 1998 и Екатеринбург, 2001; конференции «Механизмы адаптивного поведения». С.Петербург, 1999; XXX Всероссийском совещании по проблемам высшей нервной деятельности, посвященном 150-летию И.П.Павлова. С.-Петербург, 2000; International Workshop: "Basal Ganglia and Thalamus in Health and Movement Disorders." Moscow, 2000; XIV International Congress of Neuropathology «Brain Pathology», Birmingham, 2000; IV и V международных конференциях по функциональной нейроморфологии. С.-Петербург, 2002 и 2006; International Symposium Neuron Differentiation and Plasticity - Regulation by Intercellular Signals. 2003; на конференции «Биологические аспекты экологии человека». Архангельск, 2004; конференции «Нейрохимия: Фундаментальные и прикладные аспекты». Москва, 2005; Четвертой Российской конференции «Гипоксия: Механизмы, адаптация, коррекция». Москва, 2005; I съезде физиологов СНГ. Сочи, 2005; Международном симпозиуме «Механизмы адаптивного поведения». Санкт-Петербург, 2005; 11th meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society, «Molecular basis of neurological and psychiatric disorders». Martin, 2006.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, изложения экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 359 источников. Работа, изложенная на 179 страницах машинописного текста, включает 49 рисунков и 3 таблицы.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Дубровская, Надежда Михайловна

ВЫВОДЫ

1. У потомства (группы ГЕ13,5 и ГЕ18,5) самок крыс, перенесших трехчасовую нормобарическую гипоксию (7% Ог) во время беременности на 13,5-е или 18,5-е сутки, при сравнении с потомством контрольных животных выявлено отставание в физиологическом развитии и формировании двигательного поведения в раннем постнатальном онтогенезе. Показано, что наиболее значительные изменения в течение первого месяца постнатального развития возникают в результате гипоксического воздействия на 13,5-е сутки внутриутробного развития. Обнаруженные различия в выполнении движений крысами контрольной и экспериментальных групп нивелируются по мере взросления.

2. В отличие от чисто моторных, когнитивные нарушения после пренатальной гипоксии наблюдаются как у молодых (3-4 недельных, группа ГЕИ,5), так и у взрослых (3-4 месячных, группы ГЕИ,5 и ГЕ18,5) крыс. Вне зависимости от срока гипоксического воздействия (Е13,5 или Е 18,5) у взрослых животных выявлено ухудшение процесса обучения инструментальному рефлексу, нарушение долговременной и кратковременной памяти.

3. Активация холинергической системы сенсомоторной коры карбахолом приводит к разнонаправленному изменению врожденной двигательной активности (локомоции) и приобретенных инструментальных движений передней конечности разной степени сложности - обычных быстрых и выученных медленных.

4. При введении агониста (карбахол) или антагониста (скополамин) холинергической передачи в разные отделы стриатума обнаружены изменения в выполнении медленных пищедобывающих движений, имеющих дополнительные тактильную и тоническую компоненты. При этом дорзальный стриатум вовлечен, в основном, в процесс обучения новым медленным движениям, а вентральный стриатум участвует в регуляции медленных хорошо выученных движений. Эти данные позволяют предположить, что модификация холинергической системы сенсомоторной коры и/или стриатума может являться одним из механизмов нарушения выполнения врожденных и приобретенных движений, наблюдаемых после пренатальной гипоксии.

5. В экспериментах с введением в кору мозга ингибитора а-секретазы предшественника амилоидного пептида - батимастата, показано участие а-секретазы в процессах запоминания экспериментальной задачи как у взрослых крыс, а также у молодых животных в раннем постнатальном периоде, когда происходит интенсивное развитие нейронных сетей неокортекса.

6. В экспериментах с введением фосфорамидона выявлено участие в процессах запоминания у взрослых крыс таких амилоид-деградирующих ферментов, как нейропептидазы - неприлизин и эндотелин-конвертирующий фермент. Можно предположить, что одним из механизмов нарушения когнитивных функций мозга после пренатальной гипоксии является изменение метаболизма амилоидного пептида и его предшественника.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных данных можно заключить, что наиболее значимым для физиологического развития животных и становления в раннем онтогенезе врожденных форм двигательного поведения является период, когда в мозге эмбрионов преобладают процессы пролиферации и миграции клеток (выбранный нами срок гипоксии - Е13,5), т.е. начало третьего триместра беременности. Тогда как для нормального развития когнитивных процессов мозга важными являются периоды пролиферации и миграции нейробластов (Е13,5), а также их созревания и дифференцировки (Е18,5). Неблагоприятные условия эмбрионального развития во время этих периодов приводят к необратимому нарушению механизмов кратковременной и долговременной памяти у экспериментальных животных. В отличие от чисто моторных, когнитивные нарушения, возникшие в результате пренатальной гипоксии, сохраняются и у взрослых животных. Причины подобных нарушений развития моторики и когнитивных функций мозга, полученных в наших экспериментах, могут корениться в изменениях биохимических характеристик и структурной организации нервной ткани сенсомоторной коры, стриатума и гиппокампа.

Известно, что растворимая форма АХЭ, неприлизин и крупные растворимые белки sAPPa и sAPPp, образующиеся в результате действия а-и p-секретаз, играют важную роль в процессах пролиферации, миграции и созревания нервных клеток, в установлении межклеточных контактов и развитии нервной ткани. Недостаток этих биологически активных веществ, обнаруживаемый после пренатальной гипоксии на определенных сроках онтогенетического развития, может вызывать нарушения определенных структур мозга и проявляться в наблюдавшихся изменениях поведения животных. Показательно, что менее выраженные последствия пренатальной гипоксии на Е18,5 (по сравнению с гипоксией на Е13,5) в развитии двигательного поведения крыс, выявленные в настоящей работе, коррелируют с менее значительными биохимическими сдвигами, обнаруженными после гипоксии на этом сроке.

В работе показано, что холинергическая система в сенсомоторной коре принимает участие в регуляции как врожденной двигательной активности, так и выполнения инструментальных движений разной степени сложности, а холинергическая система в стриатуме участвует только в выполнении медленных пищедобывающих движений. Поэтому более низкие показатели при обучении, выполнении и сохранении инструментальных движений с длительным давлением, наблюдавшиеся у животных, перенесших гипоксическое воздействие, могут быть связаны с их чисто физической неспособностью давить в течение длительного времени на поршень или с неспособностью запоминать новый тип движения.

Пренатальная гипоксия вызывает как нарушение сохранности выработанного инструментального движения после длительного перерыва, так и снижение кратковременной рабочей памяти в радиальном лабиринте у взрослых крыс, что доказывает влияние гипоксического воздействия на когнитивные функции мозга. Принимая во внимание эти данные, а также данные о снижении активности а-секретазы и амилоид-деградирующих ферментов, наблюдаемой после пренатальной гипоксии или после i.e. введении игибиторов этих ферментов, приводящем к нарушению процесса запоминания, можно предположить, что недостаток кислорода в мозге, наблюдаемый во время пренатальной гипоксии, вызывает возрастание риска возникновения когнитивных нарушений.

Таким образом, пренатальная гипоксия на определенных этапах онтогенеза, нарушая деятельность коры и стриатума, исследованных в нашей работе, изменяет двигательное поведение в первый месяц постнатального развития и нарушает когнитивные функции у молодых и взрослых животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Дубровская, Надежда Михайловна, Санкт-Петербург

1. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития: основы негэнтропийной теории онтогенеза. М.: Наука. 1982.270 с.

2. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М.: Наука. 1981.222 с.

3. Баев К.В. Конвергенция кортико- и рубро-спинальных влияний на мотонейронах шейного отдела спинного мозга II Нейрофизиология. 1971. Т.З. №.6. С. 599-608.

4. Баев К.В. Нейробиология локомоций. М.: Наука, 1991.199 с.

5. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология II М.: Медицина, 1988.176. с.

6. Батуев А.С., Таиров О.П. Мозг и организация движений. Концептуальные модели. Л.: Наука. 1978.140 с.

7. Батуев А.С., Полякова О.Н., Александров А.А. Эффект «социального стресса» во время беременности на уровень тревожности потомства II Журн. Высш. Нервн. Деят. 2000. Т.50, №2. С.281-286.

8. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991.399 с.

9. Бурсиан А.В. Ранний онтогенез моторного аппарата теплокровных. Л.: Наука. 1983.165 с.

10. Ватаева Л.А. Адаптивное поведение и эффекты стресса в ювинильном, препубертатном и пубертатном периодах развития. Автореферат докторской диссертации. 2005.

11. Васильев Д.С. Формирование конечного мозга крыс после нарушения эмбрионального развития, вызванного пренатальной гипоксией. Автореферат кандидатской диссертации. 2007.

12. Васильева Л.А., Зотова Е.Г., Воробьев В.М. Формирование условных рефлексов на комплексный сигнал в онтогенезе в условиях альтернативного выбора II Журн. Высш. нервн. Деят. 1995. Т.45, №2. С.289-296.

13. Войно-Ясенецкий А.В. Первичные ритмы возбуждения в онтогенезе. Л.: Наука. 1974.147 с.

14. Волохов А.А. Очерки по физиологии нервной системы в раннем онтогенезе. Л.: Медицина. 1968.312 с.

15. Гомазков О.А. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регуляторная специфика и терапевтический потенциал II Успехи Физиол. Наук. 2005. Т.36, №2. С.22-40.

16. Гусев П.А. Динамика реактивности корковых нейронов к повторяющемуся изолированному действию L-глутамата и ацетилхолина II Журн. высш. нервн. деят., 1994. Т.44. №.1. С. 135-142.

17. Дмитриева Н.И. Динамика роста мозга и его отделов в постнатальном онтогенезе у некоторых лабораторных животных. В кн.: Биология лабораторных животных. М. 1971.

18. Дмитриева Н.И. О периодах развития структур головного могза в онтогенезе крысы //Журн. эвол. биохим. физиол. 1981. Т.17, №3. С.287-292.

19. Дубровская Н.М., Потапов Д.О., Туманова Н.Л. Влияние пренатальной гипоксии на развитие крыс в постнатальном онтогенезе II Вестник молодых ученых. 2002. №4. Серия: Науки о жизни. №1. С.9-15.

20. Дудкин К.Н., Чуева И.В., Макаров Ф.Н., Бич Т.Г., Рохер Ф.Е. Нарушения процессов обучения и памяти у обезьян в модели болезни Альцгеймера: роль ассоциативных областей коры мозга II Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 2005, Т.91, №8. С.857-871.

21. Егорушкина Н.В., Ратушняк А.С., Егорушкин И.В. Вляние экзогенных ганглиозидов на динамику развития длительной посттетанической потенциации II Журн. высш. нервн. деят. 1992. Т.42. С.729-733.

22. Жаботинский Ю.М. Нормальная и патологическая морфология нейрона. Л.: Медицина, 1965.

23. Журавин И.А., Браха В., Буреш Я. Влияние неостриатума на движения с разной степенью сенсорного контроля. В сб.:"Стриарная система и поведения в норме и патологии". Л. 1988. С. 32-34.

24. Журавин И.А., Наливаева Н.Н., Дубровская Н.М. Влияние экзогенных ганглиозидов на формирование у крыс инструментальных движений с тактильным контролем //Журн. высш. нервн. деят. 1993. Т.43, №3. С.1129-1136.

25. Журавин И.А. Формирование центральных механизмов регуляции двигательных функций млекопитающих в зависимости от условий эмбрионального развития II Журнал, эвол. биохим. физиол. 2002. Т.38. №5. С.478-484.

26. Журавин И.А., Дубровская Н.М., Туманова Н.Л. Постнатальное физиологическое развитие крыс после острой пренатальной гипоксии II Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 2003, а. Т.89, №5. С.522-532.

27. Журавин И.А., Туманова Н.Л., Дубровская Н.М., Федосеева К.Н. Нарушение формирования старой и новой коры при изменении условий эмбрионального развития II Журн. эвол. биохим. физиол. 2003, б. Т.39, №6. С.608-618.

28. Журавин И.А., Дубровская Н.М., Кочкина Е.Г., Наливаева Н.Н., Плеснева С.А. Роль условий эмбрионального развития в формировании механизмов обучения в онтогенезе млекопитающих// Рос. физиол. журн. 2004. №8. Т. 90. С. 173-174.

29. Ивантер Э.В., Коросов А.В. Основы биометрии. Издательство ПГУ, Петрозаводск, 1992.168 с.

30. Иоффе М.Е. Кортико-спинальные механизмы инструментальных двигательных реакций. М.: Наука. 1975.204 с.

31. Иоффе М.Е. Механизмы двигательного обучения. М.: Наука. 1991.136 с.

32. Кассиль В.Г., Отеллин В.А., Хожай Л.И., Косткин В.Б. Критические периоды развития головного мозга II Российский физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. Т.86. №11. С.1418-1425.

33. Клоссовский Б.Н. Развитие плода, новорожденного и ребенка в условиях действия вредных факторов II Вестн. Акад. Мед. Наук. 1966. Т.21, №6, С.43-53.

34. Крутиков Р.И. Нейрохимические основы обучения и памяти. М.: Наука. 1981. 211с.

35. Крутиков Р.И. Нейрохимические основы обучения и памяти. Неробиология обучения и памяти. М.: Наука. 1990. С.174-191.

36. Кольчинская А.З. Классификация гипоксических состояний II Патол. Физиол. Эксп. Тер. 1981. Т.4. С.3-10.

37. Кочкина Е.Г. Активность холинэстераз в сенсомоторной коре мозга крыс и в культуре клеток нейробластомы II Вестник молодых ученых. 2007. (в печ.).

38. Лавренова С.М., Наливаева Н.Н., Журавин И.А. Активность ацетилхолинестеразы разных фракций сенсомоторной коры в раннем онтогенезе крыс, перенесших пренатальную гипоксию II Ж. эвол. биохим. физиол. 2003. Т.39, №2, с. 154-159.

39. Лепехина Л.М. Адаптационно-трофическое влияние шейных симпатических ганглиев в онтогенезе. Л.: Наука. 1984.170 с.

40. Майоров В.И. Механизмы формирования реакций нейронов моторной коры у кошки, связанных с запуском условного рефлекса постановки конечности на опору: гипотеза II Журн. высш. нервн. деят. 1994. Т.44. № 6. С. 963-973.

41. Максимова Е.В. Онтогенез коры больших полушарий II Москва. Наука. 1990. 184 С.

42. Медникова Ю.С. Роль ацетилхолина в регуляции функциональных свойств нейронов моторной коры. В сб.: Нейрохимические основы обучения и памяти / Ред. Крутиков Р.И. М.: Наука. 1989. С. 47-68.

43. Милейковский Б.Ю. Участие фронтальных отделов коры в регуляции функций тормозных двигательных центров ствола мозга II Физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 1991. Т. 77. № 1. С. 3-8.

44. Наливаева Н.Н., Клементьев Б.И., Плеснева С.А., Чекулаева У.Б., Журавин И.А. Влияние гипоксии на состояние клеточных мембран правого и левого полушарий мозга эмбрионов крыс II Ж. эвол. биох. физиол. 1998. Т.34, №4. С.485-491.

45. Наливаева Н.Н. Роль гипоксии и ишемии мозга а метаболизме амилоидного пептида и патогенезе болезни Альцгеймера. Автореф. Докторской диссертации. 2006.

46. Оленев С.Н. Развивающийся мозг. Л.: Наука. 1978.222 с.

47. Отеллин В.А. Формирование патологий головного мозга в эмбриональный период// Природа. 2003. №9. С. 1-7.

48. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Гилерович Е.Г., Коржевский Д.Э., Гуцаева Д.Р., Демченко И.Т., Косткин В.Б., Григорьев И.П. Клеточные и тканевые реакции эмбрионального головного мозга животных на гипоксию II Докл. Акад. Наук. 2003. Т.393., №5. С.703-705.

49. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Коржевский Д.Э., Павлова Н.Г., Старорусская А.Н. Клинико-морфологическое исследование плацентарной недостаточности II Тезисы докладов конференции «Фундаментальные науки медицине» 2006, Москва С. 43-44.

50. Отеллин В А, Хожай Л.И., Ордян Н.Э. Пренатальные стрессорные воздействия на развивающийся мозг. СПб.: Изд. «Десятка». 2007.240 с.

51. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорождённых: руководство для врачей. СПб: Питер. 2001.224 С.

52. Панченкова Э.Ф. Развитие условных рефлексов у белых крыс в онтогенезе II Журн. высш. нервн. деят. 1956. Т.6, №2. С.312.

53. Пигарева З.Д. Биохимия развивающегося мозга М.: Медицина. 1972.312 С.

54. Попова Э.Н., Вавилов A.M. Развитие хвостатого ядра крыс в постнатальном онтогенезе и становление холинергической медиации в нем II Архив анат. гист. эмбр. 1975. Т.68. №3. С.65-71

55. Раевский В.В. Онтогенез мидиаторных систем мозга. М., 1991.144 с.

56. Резников К.Ю. Пролиферация клеток мозга позвоночных в условиях нормального развития мозга и при его травме. М.; Наука. 1981.149 с.

57. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Дживелегова Г.Д., Шалина Г.И. Перинатальные гипоксические поражения ЦНС у новорожденных II Вестник рос. акад. мед. наук. 1994. Т.1. С.20-23.

58. Самойлов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. Л., 1985.

59. Самойлов М.О., Семенов Д.Г., Тюлькова И.Е., Болехан Е.А. Молекулярно-клеточные механизмы протектирующего эффекта краткосрочной аноксии II Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1994. Т.80, №12. С.71-75.

60. Самойлов М.О. Мозг и адаптация. Молекулярно-клеточные механизмы. СПб.: Ин-т физиологии им И.П.Павлова. 1999.272 с.

61. Светлов П.Г. Физиология (механика) развития (в 2т.). Л.:Наука. 1978.279,263 с.

62. Сепп Е.К. История развОтиО нервной системы позвоночнОо. 1959.128с.

63. Соколов В.Е., Квашнин С.А. Онтогенез поведения. Серая крыса. М.: Наука. 1985. С.230-247.

64. Суворов Н.Ф. Стриарная система и поведение. Л.: Наука. 1980.280 С.

65. Толкунов Б.Ф. Стриатум и сенсорная специализация нейронной сети. Л.: Наука, 1978.

66. Толкунов Б.Ф. Роль нейронной сети в функциональной эволюции конечного мозга млекопитающих//Журн. эвол. биохим. физиол. 2002. Т.38. №5. С.469-477.

67. Чижов А.Я., Филимонов В.Г., Караш Ю.М., Стрелков Р.Б. Биоритм кислородного напряжения в маточной и эмбриональной ткани II Бюл. эксп. биол. мед. 1981. Т.91, №10. С.392-394.

68. Шаповалов А.И. Эволюция нейронных систем надсегментарного моторного контроля (обзор) // Нейрофизиология. 1972. Т.4. С. 453-470.

69. Шаповалов А.И. Механизмы синаптической передачи (избранные труды). СПб.: Наука, 1997. С. 329-346.

70. Шаповалова К.Б. Существующие концепции нейрофармакологии и нейрохимии холинергической системы стриатаума и ее роль в регуляции дувижений II Журн. высш. нервн. деят. 1996. Т.46, №4. С.656-673.

71. Шмидт Г.А. Эмбриология животных. Общая эмбриология, часть 1.1951.

72. Шуваев В.Т., Суворов Н.Ф. Базальные ганглии и поведение. СПб.: Наука. 2001. 278 с.

73. Эфуни С.Н.и Шпектор В.А. Гипоксические состояния и их классификация II Анестезиол. реаниматол. 1981. Т.2. С.3-12.83. .Aigner T.G. Pharmacology of memory: cholinergic-glutamatergic interactions II Current Opinion in Neurobiology. 1995. V.5. P.155-160.

74. Aitken P.G., Jing J., Young J., Somjen G.G. Ion channel involvement in hypoxia-induced spreading depression in hipp;campal slices //Brain Res. 1991. V. 541, N.1. P.7-11.

75. Alberch J, Carman-Krzan M, Fabrazzo M, Wise ВС. Chronic treatment with scopolamine and physostigmine changes nerve growth factor (NGF) receptor density and NGF content in rat brain II Brain Res. 1991. V.542. P.233-240.

76. Albin L.R. The pathophysiology of chorea/ballism and parkinsonism II Parkinsonism & Related Disorders. 1995. M.1, N.1. P.3-11.

77. Algan 0., Rakic P. Radiation-induced area- and lamina-specific deletion of neurons in the primate visual cortex//J. Сотр. Neurol. 1997. V.381. P.335-352.

78. Alexander, G.E., Crutcher, M.D. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing //Trends Neurosci. 1990. V.13. P.267-271.

79. Altman J, Sudarshan K. Postnatal development of locomotion in the laboratory rat II Anim Behav. 1975. V.23. P.896-920.

80. Ang E.S., Gluncic V., Duque A., Schafer M.E., Rakic P. Prenatal exposure to ultrasound waves impacts neuronal migration in mice II Proc Natl Acad Sci USA. 2006. V.103, N.34. P.12903-12910.

81. Antonelli I.R., Marra C., Giordano A., Calcagni M.L., Cappa A., Basso S., Pagliari G., Fuso L. Cognitive impairment in chronic abstructive pulmonary disease a neuropsychological and spect study //J. Neurol. 2003. V.250, N.3. P.325-332.

82. Armand J., Olivier E.,Edgley S.A., Lemon R.N. Postnatal development of corticospinal projections from motor cortex to the cervical enlargement in the macaque monkey//J. Neurosci. 1997. V. 17. N. 1. P. 251-266.

83. Armstrong D.M., Bruce G., Hersh L.B., Gage F.H. Development of cholinergic neurons of the septal I diagonal band complex of the rat II Devel. Brain Res. 1987. V. 36. P. 249-256.

84. Appleyard M.E. Secreted Acetylcholinesterase nonclassical aspects of a classical enzyme//Trends in Neurosci. 1992. V.15. P.485-490.

85. Appleyard M.E. Noncholinergic funcions of AchE II Biochem. Soc. Trans. 1994. V.22. P.749-755.

86. Ashton IK, Zapf J, Einschenk I, MacKenzie IZ. Insulin-like growth factors (IGF) 1 and 2 in human foetal plasma and relationship to gestational age and foetal size during midpregnancy//Acta Endocrinol. (Copenh). 1985. V.110, N.4. P.558-563.

87. Bard P, Macht MB. The behavior of chronically decerebrate cat. In Neurological Basis of Behavior. Edited by Wolstenholme GEW, O'Connor CM. London: Churchill; 1958. P.55-71.

88. Barker JL, Behar T, Li YX, Liu DY, Ma W, Marie D, Marie I, Schaffner AE, Serafini R, Smith SV, et al. GABAergic cells and signals in CNS development II Perspect Dev Neurobiol 1998. V.5. P.305-322.

89. Barinaga M. Is apoptosis key in Alzheimer's disease? II Science. 1998. V.81. P.1303-1304.

90. Bayer SA, Altman J. Neocortical Development. New York: Raven Press, 1991.

91. Bazan N.G., Palacios-Pelaez R., Lukiw E.J. Hypoxia signaling to genes: significance Alzheimer's desease II Mol. Neurobiol. 2002. V.26, N.2-3. P.283-298.

92. Beart P.M. Transmitters and receptors in the basal ganglia. In: The basal ganglia (Structure and function) I Eds. McKenzie J.S., Kemm R.E., Wilcock L.N. N.Y. Plenum press. 1984. P.261-296.

93. Bekoff A., Lau B. Interlimb coordination in 20-day old tar fetuses II J. Exp. Zool. 1980. V.214. P.173-175.

94. Blanck A., Hard E., Larsson K. Ontogenetic development of orienting behavior in the rat//J. Сотр. Psychol. 1967. V.63. P.327-328.

95. Blaschke AJ, Weiner JA, Chun J. Programmed cell death is a universal feature of embryonic and postnatal neuroproliferative regions throughout the central nervous system II J Comp Neurol. 1998. V.396. P.39-50.

96. Blass J.P. Brain metabolism and brain desease: is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? II J. Neurosci. Res. 2001. V.66, N.5. P.851-856.

97. Bolles R.S. & Woods P.S. The ontogeny of behavior in albino rat II Anim. Behav. 1964. V.12. P.427-441.

98. Boutilier R.G. and St-Pierre J. Surviving hypoxia without really dying II Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology. 2000. V.126, N.4. P.481 -490.

99. Bracha V., Zhuravin I.A., Bures J. The reaching reaction in the rat: a part of the digging pattern?// Behav. Brain Res. 1990. V.36. P.53-64.

100. Brierley J.B. Cerebral hypoxia. In: Greenfield's Neuropathology. Blackwood W. and Corsellis A. (Eds.), London: Arnold. 1976. P. 43-85.

101. Brooks C.M. Studies on the cerebral cortex II Am. J. Physiol. 1933. V.105, N.1. P.162-171.

102. Brooks V.B. The neural basis of motor control. N.Y.: Oxford Univ. press. 1986.

103. Bour A., Little S., Dodart J.C., Kelche C., Mathis C. A secreted form of the beta-amyloid precursor protein (sAPP695) improves spatial recognition memory in OF1 mice II Neurobiol. Learn. Mem. 2004. V.81. P.27-38.

104. Boutilier R.G. and St-Pierre J. Surviving hypoxia without really dying II Сотр. Biochem. Physiol. Part A: Molecular & Integrative Physiology. 2000. V.126, N.4. P.481-490.

105. Bures J., Buresova O., Krivanek J. Brain and behavior. Paradigms for research in neuronal mechanisms. Prague: Academia. 1988.304 p.

106. Buresova, О & Bures, J. Radial maze as a tool for assessing the effect of drugs on the working memory of rats II Psychopharm. 1982. V.77, N.3. P.268-271.

107. Burke RE, Baimbridge KG. Relative loss of the striatal striosome compartment, defined by calbindin-D28k immunostaining, following developmental hypoxic-ischemic injury II Neuroscience. 1993, V.56, N.2. P.305-315.

108. Burke RE, Kholodilov NG. Programmed cell death: does it play a role in Parkinson's disease?//Ann. Neurol 1998. V.44. P.S126-S133.

109. Buznikov GA, Shmukler Y, Lauder JM. Changes in the physiological roles of neurotransmitters during individual development II Neurosci Behav Physiol. 1999. V.29 P.11-21.

110. Caille I., Allinquant В., Dupont E., Bouillot C., Langer A., Muller U., Prochiantz A. Soluble form of amyloid precursor protein regulates proliferation of progenitors in the adult subventricular zone II Devel. 2004. V.131. P.2173-2181.

111. Campbell CG, Seidler FJ, Slotkin ТА. Chlorpyrifos interferes with cell development in rat brain regions// Brain Res Bull. 1997. V.43. P.179-189.

112. Capsoni S., Ugolini G., Comparini et al., Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice IIPNAS USA. 2000. V.97, N.12. P.6826-6831.

113. Caro J. Hypoxia regulation of gene transcription II High Alt. Med. Biol. 2001. V.2. P. 145-154.

114. Chen G.J., Xu J., Lahousse S.A., Caggiano N.L., de la Monte S.M. Transient hypoxia causes Alzheimer-type molecular and biochemical abnormalities in cortical neurons: potential strategies for neuroprotection II J. Alzh Dis. 2003. V.5, N.3. P.209-228.

115. Child C.M. The physiological significance of the cephalocaudal differential in vertebrate development // Anat Rec. 1925. V.31. P.369-383.

116. Clarac F., Vinay L., Cazaletz J-R., Fady J-C., Jamon M. Role gravity in the development of p;sture and locomotion in the neonatal rat II Brain Res Rev. 1998. V.28. P.35-43.

117. Choi ВН. The effects of methylmercury on the developing brain II Prog. Neurobiol. 1989. V.32. P.447-470.

118. Choi D.W. Cerebral hypoxia: some new approaches and unanswered questions II J. Neurosci. 1990. V.10. P.2493-2501.

119. Conti L., Cattaneo E. Controlling neural stem cell division within the adult subventricular zone: an APPealing job II Trends Neurosci. 2005. V.28. P.57-59.

120. Cuadros MA, Navascues J. The origin and differentiation of microglial cells during development II Prog Neurobiol 1998. V.56. P.173-189.

121. Cummings JL, Back C. The cholinergic hypothesis of neuropsychiatry symptoms in Alzheimer's disease II Am. J. Geriatr. Psychiatry. 1998. V.6, N. 2. S64-S78.

122. Cummings J.L. Alzheimer's disease II N. Engl. Med. 2004. V.351, N.1. P.56-67.

123. Das KP, Lassiter TL, Lau C, Barone S Jr. Alterations of rat brain DNA and neurotrophin levels by prenatal exposure to chlorpyrifos II Toxicol. Sci. 1999. Suppl.48. P.86.

124. Deliagina TG, Beloozerova IN, Sirota MG, Swadlow H, Orlovsky GN. Activity of different classes of neurons in the rabbit motor cortex related to postural corrections II Soc. Neurosc.i Abstr. 2000. V.26. P.1484.

125. Dickerson JW, Walmsley AL. The effect of undernutrition and subsequent rehabilitation on the growth and composition of the central nervous system of the rat II Brain. 1967. V.90,N.4. P.897-906.

126. Dickerson J.W.T. & Merat A. The effect oh development on the gangliosides of rat brain II Biochem. 1971. V.125, N.2. P.40.

127. Di Legge S. & Hachinski V. Prospects for prevention and treatment of vascular cognitive impairment II Curr. Opin. Invest. Drugs. 2003. V.4. P.1082-1087.

128. Dinleyici E.C., Tekin N., Colak O., Aksit M.A. Cord blood IGF-1 and IGFBP-3 levels in asphyxiates term newborns II Neuroendocrinol Lett. 2006. V.27, N.6. P.745-747.

129. Dobbing J. Vulnerable periods in developing brain. In: Applied neurochemystry. Oxford, Blackwell. 1968. P.287-316.

130. Dobbing J. & Sands J. Quantitative growth and development of human brain II Arch Dis Child. 1973 Oct;48(10):757-67.

131. Doi Y., Kudo H., Nischino Т., Yamamoto O., Nagata Т., Nara S., Morta M., Fujimoto S. Enhanced expression of endothelin-1 and endothelin-converting enzyme-1 in acute hypoxic rat aorta. II Histol. Histopathol. 2002. V.17. P.97.

132. Donatelle J.M. Growth of the corticospinal tract and development of placing reactions in the postnatal rat//J. Сотр. Neurol. 1977. V.175, N.2. P.207-232.

133. Dong H., Csernansky C.A., Martin M.V., Bertchume A., Vallera D., Cernansky J.G. Acetylcholinesterase inhibitors ameliorate behavioral deficits in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease II Psychopharm. 2005. V.181, N.1. P.145-152.

134. Dubovicky M., Ujhazy E., Kovacovsky P., Navarova J., Jurani M.f Soltes L. Effect melatonin on neurobehavioral dysfunctions induced by intrauterine hypoxia in rats II Cent. Eur. J. Public. Health. 2004. V.12. S.23-25.

135. Dunnett S.B., Whishaw I.Q., Jones G.H., Bunch S.T. Behavioural, biochemical and histochemical effects of different neurotoxic amino acids injected into nucleus basalis magnocellularis of rats II Neurosci. 1987. V.20. N.2. P.653-669.

136. Dwyer Т., Blizzard L., Morley R., Ponsonby A.L. Within pair association between birth weight and blood pressure at age 8 in twins from a cohort study II Brit. Med. J. 1999. V.319. P.1325-1329.

137. Eckman E.A., Reed D.K., Eckman C.B. Degradation of the Alzheimer's amyloid p peptide by endotelin-converting enzyme II J. Biol. Chem. 2001. V.276. P.24540-24548.

138. Eckman E.A., Watson M.f Malow L., Sambamurti K., and Eckman C.B. Alzheimer's disease (3-amyloid peptide is increased in mice deficient in endothelinconverting enzyme II J. Biol. Chem. 2003.278:2081-2084.

139. Egashira N., Iwasaki K., Ishibashi M., Hatip-AI-Khatib I., Wolozin В., Mishima K., Irie K., Fujiwara M. Hypoxia enhances p-amyloid-induced apoptosis in rat cultured hippocampal neurons II Jpn. J. Pharmacol. 2002. V.90. P.321-327.

140. El-Agnaf O.M., Mahil D.S., Patel B.P., Austen B.M. Oligomerization and toxity p-amyloid-42 implicated in Alzheimer's desease II Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V.273. P.1003-1007.

141. Ellenbroek B.A., Van Den Hoven J. and Cools A.R. The nucleus accumbens and forelimb muscular rigidity in rats II Exp. Brain Res. 1988. V.72, N.2 P.299-304.

142. Evarts E.V. Pyramidal tract activity associated with a conditioned hand movement in the monkey 111 Neurophys. 1966. V.29. N.6. P.1011-1027.

143. Evarts E.V. Relation of pyramidal tract activity to force exerted during movement II J. Neurophys. 1968. V.31, N.1. P.14-27.

144. Ferraro L., Tahganelli S., Beani L. Muscarinic (M2) mediated inhibition of the electrically evoked endogenous GABA release from guinea pig cerebral cortex slices II Polish J. Pharmacol. 1994. V. 46. P.308-309.

145. Fibiger H.C. Cholinergic mechanisms in learning, memory and dementia: a review of recent evidence II Trends Neurosci. 1991. V.14. P.220-223.

146. Fifkova E., Marsalla J. Stereotaxic atlases for the cat, rabbit and rat. In: Bures J., Petran M., Zahar J. Electrophysiological methods in biological research. Prague: Academia. 1967.

147. Filigramo G., Marchisio P.C. Acetylcholine system and neural development II Neurosci. Res. 1971. V.4. P.389-398.

148. Fosslien E. Review: Mitochondrial medicine molecular pathology of defective oxidative phosphorylation II An.of Clin. & Lab. Sci. 2001. V.31, N.1. P.25-67.

149. Fox M.W. Ontogeny behaviour and neurologic responses in the dog II Anim. Behav. 1964. V.12. P.301-310.

150. Fox M.W. Rflex ontogeny and behavioural development of the mouse II Anim. Behav. 1965. V.13. P.234-241.

151. Garcia-Rill, E. The pedunculopontine nucleus II Prog. Neurobiol. 1991. V.36. P.363-389.

152. Geisler H.C., Westerga J., Gramsbergen A. Development posture in the rat II Acta Neurobiol Exp (Warsz). 1993. V.53. P.517-523.

153. Gleadle J.M. and Ratcliffe P.J. Hypoxia and the regulation of gene expression II Mol. Med. Today. 1998. V.4, N.3. P.122-129.

154. Gleason EL, Spitzer NC. AMPA and NMDA receptors expressed by differentiating Xenopus spinal neurons IIJ Neurophysiol 1998. V.79. P.2986-2998.

155. Gluckman P.D. & Harding J.E. The physiology and pathophysiology of intrauterine growth retardation // Hormone Res. 1997. V.48, Suppl 1. P. 11-16.

156. Giardino L, Zanni M, Pignataro O. DA1 and DA2 receptor regulation in the striatum of young and old rats after peripheral vestibular lesion II Brain Res. 1996. V.736, N.1-2. P.111-117.

157. Godfrey K.M. Maternal regulation of fetal development and health in adult life II Eur. J. Obstetrics Gynecol. Reprod. Biol. 1998. V.78. P.141-150.

158. Golan H., Huleihel M. The effect of prenatal hypoxia on brain development: short-and long-term consequences demonstraed in rodent models II Dev. Sci. 2006. V.9, N.4. P.338-349.

159. Gramsbergen A. Posture and locomotion in the rat: independent or interdependent development?//Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. V.22, N.4. P.547-553.

160. Graseman H., Lu В., Jiao A., Boudreau J., Gerard N.P. II Appl. Phusiol. 1999. V.87. P.1266.

161. Graybiel A.M. and Ragsdale C.W. Biochemical anatomy of the striatum. In: Chemical Neuroanatomy/ Ed. P.C.Empson. Raven Press. N.Y. 1983. P.427-504.

162. Graybiel A.M. The basal ganglia II Trends Neurosci. 1995. V.18, N.1. P.60-62.

163. Gregory G.C. & Halliday G.M. What is the dominant Ap species in human brain tissue? A review// Neurotox. Res. 2005. V.7. P.29-41.

164. Grillner S. Locomotion in vertebrates: central mechanisms and reflex interaction II Physiol. Revs. 1975. V.55. N.2. P.247-304.

165. Grillner S., Georgopoulos A.P., Jordan, L.M. Selection and initiation of motor behavior. MIT Press, Boston. 1997.

166. Groves P.M. A theory of the functional organization of the neostriatum and the neostriatal control of voluntary movement// Brain Res. Rev. 1983. V.5. N.1. P.109-132.

167. Gwag B.J., Won S.J., Kim D.Y. Excitotoxicity, oxidative stress, and apoptosis in ischemic neuronal death. In New Concepts in Cerebral Ischemia, ed. Lin R.C.S. CRC Press. 2002. V.13. P. 34

168. Hansen A.J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain II Physiol. Rev. 1985. V.65, N.1. P.101-148.

169. Hashimoto M., Tanabe Y., Fujii Y., Kikuta Т., Shibata H., Shido 0. Chronic administration of docosahexaenoic acid ameliorates the impairment of spatial cognition learning ability in amyloid (5 infused rats II Nutr. Neurocsi. 2004. V. 57. P.549-555.

170. Heimer L., Switzer R.D., Van Hoesen G.W. Ventral striatum and ventral pallidum. Components of the motor system? II Trends Neurosci. 1982. V.5, N.1 P.83-87.

171. Hermans RH, McGivern RF, Chen W, Longo LD. Altered adult sexual behavior in the male rat following chronic prenatal hypoxia II Neurotoxicol. Teratol. 1993. V.15, N.6. P.353-363.

172. Hikosaka 0., Takikawa Y., Kawgoe R. Role of the basal ganglia in the control of purposive saccadic eye movements II Physiol. Rev. 2000. V.80. P.954-978.

173. Hoang M.V., & Turner A.J. Novel activity for endothelin-converting enzyme: hydrolysis of bradykinin II Biocem. J. 1997. V.327. P.23-26.

174. Hoffman PL, Tabakoff B. To be or not to be: how ethanol can affect neuronal death during development//Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. V.20. P.193-195.

175. Hooper N.M. & Turner A.J. The search for a-secretase and its potentialas a therapeutic approach to Alzheimer's desease II Curr. Med. Chem. 2002. V.9. P.1107-1119.

176. Houser C.R., Crawford G.D., Salvaterza P.M., Vaughn J.E. Immunocytochemical localization of choline acetyltransferase in rat cerebral cortex: a study of cholinergic neurons and synapses II Сотр. Neurol. 1985. V.234, N.1. P.17-35.

177. Huang S.-T.J., Vo K.C.T., Lyell D.J., Faessen G.H., Tulac S., Tibshirani, Giaccia A.J., Giudice L.C. Developmental responce to hypoxia IIFASEB. 2004. V.18. P.1348-1365.

178. Huisinga C.T., Oudejans C.B.M., Steiner R.A., Clifton D.K., Delemarre-van de Waal. Cha. Ex in the growth hormone axis after d Inoptosion II J. Endocrinology. 2001. V.168. P.273-281.

179. Ilyutchenok R.Y., Dubrovina N.I. Memory retrieval enhancement by kappa opioid agonist and mu, delta antagonists II Pharmacol. Biochem. Behav. 1995 V.52, N.4. P.683-687.

180. Ikonomovic M.D., Mufson E.J., Wuu J., Bennett D.A., DeKosky S.T. Reduction of choline acetyltransferase activity in primary visual cortex in mild to moderate Alzheimer's disease//Arch. Neurol. 2005. V.62, N.3. P.425-430.

181. Iwata N., Higuchi H. and Saido T.C. Metabolism of amyloid р-peptide and Alzheimer's disease II Pharmacol. Ther. 2005. V.108. P. 129-148.

182. Iwata N., Takaki Y., Fukami S., Tsubuki S., and Saido T.C. Region-specific reduction of Ар-degrading endopeptidase, neprilysin, in mouse hippocampus upon aging //J Neurosci Res 2002. V.70. P.493-500.

183. Iwata N., Tsubuki S., Takaki Y., Shirotani K., Lu В., Gerard N.P., Gerard C., Hama E., Lee H.J. and Saido T.C. () Metabolic regulation of brain Ap by neprilysin II Science. 2001. V.292. P.1550-1552.

184. Jacobson M. Formation of dendrites and development of synaptic connections. In: Developmental Neurobiology. New York:Plenum Press.1991. P.223-284.

185. Janak P.H., Martinez J.L. Only tyrosine-containing metabolites of Leu.enkephalin impair active avoidance conditioning in mice II Pharmacol. Biochem. Behav. 1990. V.37. P.655-659.

186. Janicke B. & Coper H. The effect of prenatal exposure to hypoxia on the behaviour rats during their life spine// Pharmacoll. Biochem. Behav. 1994. V.48. P.863-873.

187. Jansen E.M. and Low W.C. Quantitative analysis of contralateral hemisphere hypertrophy and sensorimotor performance in adult rat following unilateral neonatal ischemic-hypoxic brain injury// Brain Res. 1996. V.708. P.399 403.

188. Johnston M.V., McKinney M., Coyle J.T. Neocortical cholinergic innervation: a description of extrinsic and intrinsic components in the rat II Exp. Brain. Res. 1981. V.43. P.159-172.

189. Jonson J.D., Stevenson Т., Ahn К. Hydrolysis of peptide hormones by endotelin-converting enzyme-1. A comparison with neprilysin II J. Biol. Chem 1999. V.274. P.4053-4058.

190. Joosten E.A., Gribnau A.A., Dederen P.J. An anterograde tracer study of the developing corticospinal in the rat: three components II Develop. Brain Res. 1987. V.36. P.121-132.

191. Kaether C., Haass C.A. A lipid boundary separates APP and secretases and limits amyloid (3-peptide generation II J. Cell Biol. 2004. V.167. P.809-812.

192. Kanemitsu H., Tomiyama Т., and Mori H. Human neprilysin is capable of degrading amyloid (3 peptide not only in the monomeric form but also the pathological oligomeric form // Neurosci. Lett. 2003.350:113-116.

193. Kaye H., BuresovaO., Bures J. Hippocampal afterdischarge interfers with storage of spatial information in a working memory test II Physiol. Bohemoslov. 1984. V.33, N.2. P.205-213.

194. Kernell D. The final common pathway in postural control developmental perspective II Neurosci Biobehav Rev. 1998. V.22. P.479-484.

195. Kirby R.H. Acquisition? Extinction and retention of an avoidance response in rats as a function of age//J. Сотр. Physiol. Psychol. 1963. V.56. P.158-162.

196. Klein R. Role of neurotrophins in mouse neuronal development II FASEB J. 1994. V.8. P.738-744.

197. Koudinov A.R. & Beresov T.T. Alzheimer's amyloid-p (Ap) in an essential synaptic protein, not neurotoxic jank // Acta Neurobiol. Exp. 2004. V.64. P.71-79.

198. Krajnc D., Wemlinger T.A., Neff N.H., Hadjiconstantinou M. Neonatal hypoxia: early neurotransmitter responses and the consequences of treatment with GM1 ganglioside II J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V.271, N.3. P. 1299-1305.

199. Krnjevic K., Phillis J. W. Acetylcholine sensitive cells in the cerebral cortex II J. Physiol. 1963. V. 166. N.2. P.296-327.

200. Krnjevic K, Leblond J. Changes in membrane currents of hippocampal neurons evoked by brief anoxia. Ill Neurophysiol. 1989. V.62, N.1. P.15-30.

201. Kudo N., Furukawa F., Ocado N. Development of descending fibers to the rat embryonic spinal cord II Neurosci. Res. 1993. V.16, N.2. P.131-141.

202. Kumar G.K. II Brain Res. 1997. V.748. P.39.

203. Kuperstein F., Brand A., Yavin E. Amyloid Армо preconditions nonapoptotic signals in vivo and protects fetal rat brain from intrauterine ischemic stress II J. Neurochem. 2004. V.91. P.965-974.

204. Kuypers H.G.J.M. Anatomy of the descending pathways. In: V.E.Brooks (Ed.), Handbook of Physiology, Section 1, The Nervous System, V.2, Motor Control. Washington: American Physiological Society. 1981.

205. Lai Y.Y., Siegel J.M. Muscle tone suppression and stepping produced by stimulation of midbrain and rostral pontine reticular formation II J. Neurosci. 1990. V.10. P.2727-2734.

206. Lashley K.S. II Brain. 1921. V.225. P.128-134.

207. Lauder JM. Ontogeny of the serotonergic system in the rat: serotonin as a developmental signal //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990. V.600. P.297-313.

208. Lazarov O, Lee M, Peterson DA, and Sisodia SS () Evidence that synaptically released p-amyloid accumulates as extracellular deposits in the hippocampus of transgenic mice //J Neurosci 2002. V.22. P.9785-9793.

209. Lidsky T.I., Manetto C., Schneider J.S. A consideration of sensory factors involved in motor functions of the basal ganglia//Brain Res. Rev. 1985. V.9. N.2. P.133-146.

210. Linden D., Martinez J.L. Leu-enkephalin impairs memory of an appetitive maze response in mice// Behav. Neurosci. 1986. V.100, N.1. P.33-38.

211. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons II Physiol. Rev. 1999. V.79. P. 14311568.

212. Lichtenthaler S.F., Haass C. Amyloid at the cutting edge: activation of a-secretase prevents amyloidogenesis in an Alzheimer disease mouse model II J. Clin. Invest. 2004. V.113. P.1384-1387.

213. Lovasic L., Bauschke H., Janus C. Warking memory impairment in a transgenic amyloid precursor protein TgCRND8 mouse model of Alzheimer's disease II Genes Brain Behav. 2005. V.4, N.3. P.197-208.

214. Lubics A., Reglodi D., Tamas A., Kiss P., Szalai M., Szalontay L., Lengvari I. Neurological reflexes and early motor behavior in rats subjected to neonatal hypoxic-ischemic injury//Behav. Brain Res. 2005. V.157, N.1. P.157-165.

215. Lysakovski A., Wainer B.H., Bruce G., Hersh L.B. An atlas of the regional and laminar distribution of choline acetyltransferase immunoreactivity in rat cerebral cortex II Neurosci. 1989. V28.N.2. P.291-336.

216. Markovska A., Buresova O., Bures J. An attempt to account for controversial estimates of working memory persistence in the radial maze II Behav. Neural. Biol. 1983. V.38, N.1. P.97-112.

217. Massion J. Postural control system II Сип О pin Neurobiol. 1994. V.4, N.6. P.877-87

218. Masuda К. & Yamaguchi Т. Abnormal air-righting in striatal rats II Japanese Journal of Phusiology. 2000. V.50, N.1. P.163-166.

219. Matsumura M., Nambu A., Yamaji Y., Watanabe K., Imai H., Inase M., Tokuno H., Takada M. Organization of somatic motor inputs from the frontal lobe to the pedunculopontine tegmental nucleus in the macaque monkey II Neurosci. 2000. V.98. P.97-110.

220. Matsuyama K., Drew T. The organization of the projection from the pericruciate cortex to the pontomedullary brainstem of the cat: a study using the anterograde tracer. Phaseolus vulgaris leucoagglutinin II J. Сотр. Neurol. 1997. V.389 P.617-641.

221. Matsas R., Kenny A.J., Turner A.J. An immunohistochemical study of endopeptidase-24.11 ("enkefalinase") in the pig nervous system II Neurosci. 1986. V.18. P.991-1012.

222. Mattson V.P. Cellular action of p-amyloid precursor protein and soluble and fibrillogenic derovatives II Physiol. Rev. 1999. V.77. P.1081-1132.

223. McCormic D., Prince D.A. Mechanisms of action of acetylcholine in the guinea-pjg cerebral cortex in vitro//J. Physiol. 1986. V.375. P. 169-194.

224. Middleton, F.A., Strick, P.L. Basal ganglia and cerebellar loops: motor and cognitive circuits II Brain Res. Rev. 2000. V.31. P.236-250.

225. Miller MW. Limited ethanol exposure selectively alters the proliferation of precursor cells in the cerebral cortex//Alcohol Clin Exp Res. 1996. V.20. P.139-143.

226. Miller M.W. II J. Сотр. Neurol. 1981. V 287. P.326-338

227. Mishra O.P. and Delivoria-Papadopoulos M. Cellular mechanisms of hypoxic injury in the developing brain II Brain Res. Bull. 1999. V.48. P.233 -238.

228. Mission J.P., Takahashi Т., Caviness V.S.J. Ontogeny of radial and other astroglial cells in murine cerebral cortex II Glia. 1991. V.4. P.138-148.

229. Mogenson J.G., Jones D.L., Yim C.Y. From motivation to action: functional interface between the limbic system and the motor system II Progr. Neurobiol. 1980. V.14, N.1. P.69-97.

230. Mouri A., Zou L., Iwata N., Saido Т., Dayong Wang D., Wang MW., Nodaa Y., Nabeshima T. Inhibition of neprilysin by thiorphan (i.c.v.) causes an accumulation of amyloid (3 and impairment of learning and memory II Behav. Brain Res. 2006. V.168. P.83-91

231. Muir G.D. Early ontogeny of locomotor behaviour: a comparison between altrical and precocial animals II Brain Res Bui. 2000. V.53, N.5. P.719-726.

232. Mundy WR, Parran DK, Barone S Jr. Gestational exposure to methylmercury alters the developmental pattern of neurotrophin- and neurotransmitter-induced phosphoinositide (PI) hydrolysis // Neurotox. Res. 2000. V.1, N.4. P.271-283.

233. Murer M.G., Boissiere F., Yan Q. et al. An immunohistochemical study of the distribution of brain-derived nourotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimer's decease // Neurosci. 1999. V.88, N.4. P.1015-1032.

234. Murer M.G., Yan Q., Rasmanvozari R. Brain-derived nourotrophic factor in the control human brain, and in Alzheimer's decease Parkinson's decease II Prog. Neurobiol. 2001. V.63, N.1. P.71-124.

235. Nagashima K. A review of experimental methylmercury toxicity in rats: neuropathology and evidence for apoptosis II Toxicol. Pathol. 1997. V.25. P.624-631.

236. Nalivaeva N.N., Fisk L., Canet Aviles R.M., Plesneva S.A., Zhuravin I A, Turner A.J. Effect of prenatal hypoxia on expression of amyloid precursor protein and metallopeptidases in the rat brain II Lett. Peptide Sci. 2004. V.10. P.455-462.

237. Narayanan C.H., Fox M.W., Hamburger V. Prenatal development of spontaneous and evoked activity in the rat II Behav. 1971. V.40, N.1. P100-134.

238. Nyakas C., Buwalda В., Luiten P.D.M. Hrly ia and brain development II Prog. Ne cobpal. 1996. V.49, N.1. P.1-51.

239. Norton W.T., Aquino D.A., Hozumi I., Chiu F.C., Brosnan C.F. Quantitative aspects of reactive gliosis: a review// Neurochem. Res. 1992. V. 17. P.877-885.

240. Oberto A, Marks N, Evans HL, Guidotti A. Lead (Pb+2) promotes apoptosis in newborn rat cerebellar neurons: pathological implications II J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. V.279. P.435-442.

241. Oddo S., CaccamoA., Kitazawa M., Tseng BP., LaFerla F.M. Amyloid deposition precedes tangl formation in triple transgenic model of Alzheimer's disease II Neurobiol. Aging. 2003. V.24. P.1063-1070.

242. O'Rourke NA, Dailey ME, Smith SJ, McConnell SK. Diverse migratory pathways in the developing cerebral cortex II Science. 1992. V.258. P.299-302.

243. Owen A, Bird M. Acetylcholine as a regulator of neurite outgrowth and motility in cultured embryonic mouse spinal cord II Neuroreport 1995. V.6. P.2269-2272.

244. Palmer A.M. & DeKosky S.T. Monoamine neurons in aging and Alzheimer's disease II J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1993. V.91. P.135-159.

245. Parvathy S., Hussain I., Karran E.H., Turner A.J., Hooper N.M. Cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by alpha-secretase occurs at the surface of neuronal cells II Biochem. 1999. V.38. P.9728-9734.

246. Parent A. and Nazrati L.-N. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia- thalamocortical loop II Brain Res. Rev. 1995. V.20, N.1. P.91-127.

247. Patin V., Vincent A., Lordi В., Caston J. Does prenatal stress affect the motoric development of rat pups? II Brain Res Dev Brain Res. 2004. V.149, N.2. P85-92.

248. Patel AJ, Barochovsky 0, Lewis PD. Psychotropic drugs and brain development: effects on cell replication in vivo and in vitro// Neuropharm 1981. V.20. P.1243-1249.

249. Peers С., Smith I.F., Boyle J.P., Pearson H.A. Remodeling of Ca2+ homeostasis in type I cortical astocytes by hypoxia: evidance for association with Alzheimer's desease II Biol. Chem. 2004. V.385, N.3-4. P.285-289.

250. Pepeu G, Giovannini M.G. Changes in acetylcholine extracellular levels during cognitive processes II Learning & Memory. 2007. P.21-27.

251. Perret C. Neural control of locomotion in decorticate cat. In: Neural Control of Locomotion II Ed. R.M. Herman etal. New York-London: Plenum Press. 1976. P. 587-615.

252. Peters T. Calcium in physiological and pathological cell function II Eur. Neurol. 1986. V.25. P.27-44.

253. Petit T.L., LeBoutillier J.C. Effects of lead exposure during development on neocortical dendritic and synaptic structure II Exp. Neurol. 1979. V.64. P.482-492.

254. Piantadosi CA, Zhang J, Levin ED, Folz RJ, Schmechel DE. Apoptosis and delayed neuronal damage after carbon monoxide poisoning in the rat II Exp. Neurol. 1997. V.147, N.1. P.103-114.

255. Pighetti M., Tommaselli G.A., D'Elia A, Di Carlo C., Marano A., Di Carlo A., Nappi C., Maternal serum and umbilical cord blood leptin concentrations with fetal growth restriction II Obstet. Ginecol. 2003. V.102. P.535-543.

256. Prada J.A. & Tsang R.C. Biological mechanisms of environmentally induced causes of IUGRII Eur. J. Clin. Nutrition 1998. V.52. P.S21-S28.

257. Price J. Glial cell lineage and development II Cur. Opin. Neurobiol. 1994. V.4. P.680-686.

258. Qi Y. & Xue Q.M. Ganglioside levels in hypoxic brains from neonatal and premature infants//Mol. Chem. Neuropatol. 1991. V.14, N2. P.87-97

259. Rahman H., Rosner H., Kortje K.H. et al. Ca2+-Ganglioside interaction in neuronal differentiation and development. In: Biological function of gangliosides/ Eds L.Svenerholm et al. Progress in Brain Res. 1994. V.101. P. 127-145.

260. Rakic P. Mode of cell migration to the superficial layers of fetal monkey neocortex II J. Сотр. Neurol. 1972. V.145. P.61-83.

261. Rakic P, Caviness VSJ. Cortical development: view from neurological mutants two decades later II Neuron. 1995. V.4. P.1101-1104.

262. Rice D. & Barone S.J. Critical periods of vulnerability for the developing nervous system: tvidence from humans and animal models II Environ. Health Perspect. 2000. V.108. P.511-533.

263. Richardson R., DeLong M. A. reappraisal of the functions of the nucleus basalis of Meynert//Trends Neurosci. 1988. V. 11, N.6. P.264-267.

264. Ridley, R. M., Bowes, P. M., Baker, H. F. and Crow, T. J. An involvement of acetylcholine in object discrimination learning and memory in the marmoset II Neuropsychologia. 1984. V.22. P.253-263.

265. Rizzo G. & Arduini D. Fetal cardiac function in intrauterine growth retardation II Am. J. Obstetrics Gynecol 1991. V.165. P.876-882.

266. Roeser C., Cassel J.C., Kelche C. Behavioral effects of GM1 ganglioside treatment and intrahippocampal septal grafts in rats with fimbria-fornix lesions II Exp. Brain Res. 1997. V.115, N.3. P.520-530.

267. Rothenberg S.J., Poblano A., Garza-Morales S. Prenatal and perinatal low level lead exposure alters brainstem auditory evoked responses in infants II Neurotoxicol. 1994 V.15. P.695-699.

268. Rodier P.M., Aschner M., Sager P.R. Mitotic arrest in the developing CNS after prenatal exposure to methylmercury II Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1984. V.6. P.379-385.

269. Roques B.P., Noble F., Dauge V., Fournie-Zaluski M.C., Beaumont A. Neutral endopeptidase 24.11: Structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology II Pharmacol. Rev. 1993. V.45. P.87-146.

270. Rorke L.B., Anatomical features of the developing brain implicated in pathogenesis of hypoxic-ischemic injury//Brain pathology. 1992. V.2. P.211-221.

271. Roy T.S., Andrews J.E., Seidler F.J., Slotkin T.A. Chlorpyrifos elicits mitotic abnormalities and apoptosis in neuroepithelium of cultured rat embryos II Teratol. 1998. V.58. P.62-68.

272. Sadiq H.F., Das U.G., Tracy T.F., Devaskar S.U. Intrauterine growth restriction differentially regulates perinatal brain and skeletal muscle glucose transporters II Brain Res. 1999. V.823 P.96-103.

273. Saido T.C. and Nakahara H. Proteolytic degradation of A by neprilysin and other peptidases. In A(3 Metabolism and Alzheimer's Disease (Saido T.C. eds) Landes Bioscience, Georgetown, TX.2003. P.61-80,

274. Saito Т., Takaki Y., Iwata N., Trojanovski J., Saido T.C. Alzheimer's disease, neuropeptides, neuropeptidase, and amyloid-p peptide metabolism II Sci. Aging Knowlege Environ. 2003. V.3. P.E1.

275. Santucci D., Rankin J., Laviola G., Aloe L., Alleva E. Early exposure to aluminium affects eight-arm maze performance and hippocampal nerve growth factor levels in adult mice II Neurosci. Lett. 1994. V.166. P.89-92.

276. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zwiener U. Morphofunctional effects of moderate forebrain ischemia combined with short-term hypoxia in rats-protective effects of Cerebrolysin. Exp. Toxicol. Pathol. 1997,49 (1-2): 29 37.

277. Sedlacek J. Vysham neopallio pro vyvoj reflexni cinnosti u krys II Sbornik lekarsky. 1959. V.64. f.11-12. P.352-358.

278. Sedlacek J. Notes on the characteristics of the temporary connection in chick embryos 111 Physiol. Bohemosloven. 1962. V.11, N.4. P.307-312.

279. Sedlacek J. Problems in ontogenetic formation of the mechanism of temporary connection II Acta Univ. Carolina Med. 1963. V.4. P.265-319.

280. Sheng J.G., Price D.L., and Koliatsos V.E. Disruption of corticocortical connections ameliorates amyloid burden in terminal fields in a transgenic model of A(3 amyloidosis IIJ Neurosci 2002 V.22. P.9794-9799.

281. Selkoe DJ. Altered structural proteins in plaques and tangles: ehat do they tell us about the biology of Alzheimer's disease? II Neurobiol. Aging. 1986. V.7. P.425-432.

282. Semenza G.L. HIF-1 and machanisms of hypoxia sensing II Curr. Opin. Cell Biol. 2001. V.13. P.167-171.

283. Sharma K.V., Koenigsberger C., Brimijoin S., Bigbee J.W. Direct evidence for an adhesive function in the noncholinergic role of acetylcholinesterase in neurite outgrowth II J.Neurisci. Res. 2001. V.64. P. 165-175.

284. Shivers B.D., Hilbich C., Multhaup G., Salbaum M., Beyreuther K., Seeburg P.H. Alzheimer's disease amyloidogenic glycoprotein: expression pattern in rat brain suggests a role in cell contact IIEMBO J. 1988. V.7. P.1365-1370.

285. Siesjo B.K. & Bengtsson F. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglicemia, and spreading depression: a unifying hypothesis //J. Cereb. Blood FlowMetab. 1989. V.9, N.2. P.127-140.

286. Slawinska U., Kasicki S. Theta-like rhythm in depth EEG activity of hypothalamic area during spontaneous or electrically-induced locomotion in the rat // Brain Res. 1995. V.678. P.117-126.

287. Slotkin ТА, Lappi SE, Seidler FJ. Impact of fetal nicotine exposure on development of rat brain regions: critical sensitive periods or effects of withdrawal? II Brain Res Bull. 1993. V.31. P.319-328.

288. Smart I. Proliferative characteristics of the ependymal layer suring the earlu development of the mouse neonatal cortex: a pilot study based on recording the number, location and of cleavage of mitotic figures IIJ Anat 1973. V.116. P.67-91.

289. Smith A.D. Bolam I.P. The neuronal network of the basal ganglia as revealed by the study of synaptic connections of identified neurons II Trends Neurosci. 1990. V.13, N.3. P.259-265.

290. Smith С. M. and Swash M., Possible biochemical basis of memory disorder in Alzheimer disease//Ann Neurol., 1978,3,471-473.

291. Souren L.E., Franssen E.H., Reisberg B. Neuromotor changes in Alzheimer's disease: implications for patient care IIJ J. Geriatr. Psychiatry. Neurol. 1997. V.10. P. 93-98.

292. Srter M., Bruno J.P. Abnormal regulation of corticopetal cholinergic neurons and impaired information processing in neuropsuchiatric disorders II Trends neurosci. 1999. V.22. P.67-74.

293. Stone T.W. Cholinergic mechamisms in the rat somatosensory cerebral cortex II J. Physiol. Lond. 1972. V. 225. N2. P.485-499.

294. Sundstrom R, Karlsson B. Myelin basic protein in brains of rats with low dose lead encephalopathy//Arch Tyyicol. 1987. V.59. yy341-345.

295. Swaminath P.V., Ragothaman M., Muthane U.B., Udupa S.A.H., Rao S.L., Govindappa S.S. Parkinsonism and Personality Changes Following an Acute Hypoxic Insult During Mountaineering II Movement Disorders. 2006. Vol.21, N.8. P.1296-1297.

296. Szatko Vki M. & Attwell D. Triggering and execution of neuronap death in brain ischemia: two phases of glutamate release by different mechanisms II TINS. 1994. V.17, N.10. P.359-365.

297. Takakusaki K., Satoh K., Harada H., Kashiwayanangi M. Role of basal ganglia -brainstem pathways in the control of motor behaviors II Neurosci. Res. 2004. V.50 P. 137151.

298. Tang Y., Shimizu. E. Dube G.R., Rampon C., Kerchner G.A., Zhuo M., Liu G., Nsien J.Z. Genetic enhancement of learning and memory in mice II Nature. 1999. V.401, N.2. P.63-69.

299. Temple S. The development of neural stem cells II Nature. 2001. Vol.414, №11. P.112-117.

300. Thullier F., Lalonde R., Cousin X., Lestienne F. Neurobehavioral evaluation of lusher mutant mice during ontogeny II Dev. Brain Res. 1997. V.100. P.22-28.

301. Tilney F. Behavior in its relation to the development of the brain II Bull. Neurol. Inst. N.Y.1933. V.3. P.252-358.

302. Tremblay N., Warren R.A., Dykes R.W. Electrophysiological studies of acetylcholine and the role of the basal forebrain in the somatosensory cortex of the cat. I. Cortical neurons excited by glutamate 111 Neurophysiol. 1990. V. 64, №4. P. 1199-1211.

303. Turner A.J. & Tanzava K. Mammalian membrane metallopeptidases: NEP, ECE, KELL, and PEX// FASEB J. 1997. V.11. P.355-364.

304. Turner AJ, Fisk L, Nalivaeva NN Targeting amyloid-degrading enzymes as therapeutic strategies in neurodegeneration II Ann N Y Acad Sci. 2003 V.1035. P.1-20

305. Turner P.R., O'Connor K., Tate W.P., Abraham W.C, Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory II Prog. Neurobiol. 2003. V.70. P.1-32.

306. Turski L., Havemann U., Kuschinsky K. GABAergic mechanism in mediating muscular rigidity, catalepsy and postural asymmetry in rats: differences between dorsal and ventral striatum// Brain Res. 322 (1): 49-57.1984.

307. Uylings HB, van Eden CG. Qualitative and quantitative comparison of the prefrontal cortex in rat and in primates, including humans. Prog Brain Res 85:31-62 (1990).

308. Valles S, Pitarch J, Renau-Piqueras J, Guerri C. Ethanol exposure affects glial fibrillary acidic protein gene expression and transcription during rat brain development IIJ Neurochem 1997. V.69. P.2484-2493.

309. Vassar R. & Citron M. Ар-generation enzymes: recent advances in p- and y-secretases research II Neuron. 2000. V.27. P.419-422.

310. Vernadakis A. Glia-neuron intercommunications and synaptic plasticity II Prog Neurobiol. 1996.V.49. P.185-214.

311. Volpe J.J. Neurology of the newborn. Philadelphia, Saunders. 1995.

312. Vrijmoed de Vries M., Cools A. Differential effects of striatal injections of dopaminergic, cholinergic and GABAergic drugs upon swimming behavior of rats II Brain Res. 364(1): 77-96.1986.

313. Wen Y., Onyewuchi O., Yang Sh., Uiu R., Simpkins J.W. Increased p-secretase activity and expression in rats following transient cerebral ischemia II Brain Res. 2004. V.1009. P.1-8.

314. Wen Y., Yang S., Liu R., Brun-Zinkernagel A.M., Koulen P., Simpkins J.W. Transient cerebral ischemia indoces aberrant neuronal cell cycle re-entry and Alzheimer's diseaselike tauopathy in female rats II J. Biol. Chem. 2004. V.279, N.21. P.22684-22692.

315. Westerga J. & Gamsbergen A. Development of locomotion in the rat: the significance of early movement// Early Hum Dev. 1993. V.34. P.89-100.

316. Widdowson E.M. & McCance R.A. The effect of finite periods of undernutrition at different ages on the composition and subsequent development of the rat II Proceedings of the Royal Society, London. 1963. V.185. P.329-342.

317. Widdowson E.M. & McCance R.A. The determinants of growth and form II Proceedings of the Royal Society, London. 1974. V.185. P.1-17.

318. Whishaw I.Q., O'Connor W.T., Dunnett S.B. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat II Brain. 1986. V. 109. N. 5. P. 805-843.

319. Whishaw I.Q., Pellis S.M., Gorny B, Kolb В., Tetzlaff W. Proximal and distal impairments in rat forelimb use in reaching follow unilateral pyramidal tract lesions II Behav. Brain Res. 1993. V. 56. N.1.P. 59-76.

320. Windle W.F., BaxterR.E. Development of reflex mechanisms in the spinal cord of albino rat embrion II J. Сотр. Neurol. 1936. V.63, N.2. P.189-210.

321. Wise S.P., Donoghue P.J. Motor cortex of rodent. In: Sensory-Motor Areas and Aspects of Cortical Connectivity. Jones E.G., Peters A. (Eds.), N.Y. & London: Plenum Press. 1986. V.5. P.243-270.

322. Xie Y.Z., Zhang В., Yang X.M., Yin Z.Y., Bai J.W., Yang H.X. Protective effects of gangliosides on cerebral neuronal damage of rat during acute hypoxia II Space Med Med Eng. V.13, N.3. P.191-195.

323. Xu M., Mizobe F., Yamamoto T. and Kato T. Differential effects of Mi and M2 -muscarinic drugs on striatal dopamine release and metabolism in freely moving rats II Brain Res. 1989. V.495 N.2. P.232-242.

324. Yasuoka N. Nakajima W., Ishido A., Takada G. Neuroprotection of edaravone on hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats II Develop. Brain Res. 2004. Vol.151. P.129-139.

325. Yasojima K., Akiyama H., McGeer E.G., and McGeer P.L. Reduced neprilysin in high plaque areas of Alzheimer brain: a possible relationship to deficient degradation of (5-amyloid peptide// Neurosci Lett 2001. V.297. P.97-100.

326. Zagon IS, McLaughlin PJ. Endogenous opioid systems regulate cell proliferation in the developing rat brain //Brain Res 1987. V.412. P.68-72.

327. Zhuravin I.A. and Bures J. Changes of cortical and caudatal unit activity accompanying operant slowing of the extension phase of reaching in rats II Intern. J. Neurosci. 1988. V.39. P. 147-152.

328. Zhuravin I.A. and Bures J. Activity of cortical and caudatal neurons accompanying instrumental prolongation of the extension phase of reaching in rats II Intern. J. Neurosci. 1989 V. 49. P. 213-220.

329. A.Н.Ветошу и А.А.Попову за помощь в проведении эксперимента по созданию условий нормобарической гипоксической гипоксии для животных,

Информация о работе

Дубровская, Надежда Михайловна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Развитие двигательного поведения в онтогенезе крыс, перенесших гипоксию на разных этапах эмбриогенеза - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы