Онтогенез норадренергической системы мозга и его модификация глюкокортикоидами

Калинина, Татьяна Сергеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Онтогенез норадренергической системы мозга и его модификация глюкокортикоидами
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Онтогенез норадренергической системы мозга и его модификация глюкокортикоидами"

На правах рукописи

КАЛИНИНА Татьяна Сергеевна

онтогенез норадренергической системы мозга и его модификация глюкокортикоидами

03.00.13 ФИЗИОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

□□ЗОВ4728

Новосибирск - 2007

003064728

Работа выполнена в Институте цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск

Научный консультант: доктор биологических наук,

профессор

Дыгало Николай Николаевич

Официальные оппоненты: академик РАМН,

доктор биологических наук, профессор

Ляхович Вячеслав Валентинович

доктор биологических наук, профессор

Маркель Аркадий Львович

доктор биологических наук Гилинский Михаил Абрамович

Ведущая организация

ГУ Научно-исследовательский институт биохимии СО РАМН, г. Новосибирск

Защита состоится _2007 г.

на заседании диссертационного совета Д 001.014.01 при ГУ Научно-исследовательском Институте физиологии СО РАМН (6300117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института

физиологии СО РАМН л р —

Автореферат разослан ^ ь п/С^Я-—_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Бузуева И.И.

Актуальность проблемы. Программирование функций взрослого организма воздействиями в раннем онтогенезе в настоящее время не вызывает сомнения. Несмотря на то, что возможность длительных эффектов воздействий в критические периоды раннего развития была впервые продемонстрирована полвека назад (Levine, 1957), механизмы, их обеспечивающие, в полной мере не выяснены до сих пор. Вновь вспыхнувший интерес в данной области связан с появлением в последние годы значительного числа эпидемиологических доказательств, ясно свидетельствующих, что низкий вес новорожденных является сопутствующим признаком последующего развития ожирения, гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета второго типа (Levitt et al., 2000; Barker, 2002; Ward et al., 2004b; Ward et al., 2004a; Phillips et al., 2005). Взаимосвязь между весом тела при рождении и развитием с возрастом различных отклонений обнаружена и в экспериментах на животных (Langley et al., 1994; Levitt et al., 1996; Lindsay et al., 1996b; O'Regan et al., 2001). Полученная аналогия свидетельствует о возможном сходстве механизмов, лежащих в основе выявленных патологий. Ключевая роль в программировании функций взрослого организма принадлежит стероидным гормонам. Если половые стероиды детерминируют развитие систем с выраженным половым диморфизмом (Угрюмов, 1989; McEwen et al., 1997; Шишкина, Дыгало, 1999), то гормоны надпочечников - глюкокортикоиды - обеспечивают координацию развития в конкретных условиях среды, регулируя экспрессию гормон-зависимых генов "и многие метаболические процессы организма (Дыгало, 1993; Welberg, Seckl, 2001; Weinstock, 2005; Kapoor et al., 2006; Seck), Meaney, 2006). Сниженный вес тела новорожденных указывает на задержку их общего развития (Barker et al., 1990; Hales et al., 1991; Fall et al., 1995; Curhan etal., 1996), хорошо известную при избытке глюкокортикоидов (Meyer, 1985; Hochberg, 2002). В пре- и ранний постнатальный периоды онтогенеза плоды и новорожденные особенно подвержены действию эндогенных и экзогенных глюкокортикоидов. Причиной повышения эндогенных гормонов могут быть любые стрессирующие факторы, активирующие собственную или материнскую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС). Кроме того, глюкокортикоиды используются в педиатрической практике для ускорения созревания сурфактанта в легких и предотвращения респираторного дистресс синдрома при угрозе преждевременных родов (NIH, 1994; Crowley, 1995), а после рождения - для терапии аутоиммунной гемолитической анемии, гипогликемии, травм ЦНС, менингита (Huang et al., 1999; Edwards, Burnham, 2001; Kapoor et al., 2006). Глюкокортикоидные гормоны достаточно свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, способны менять развитие и функционирование головного мозга. Известно, что стресс и его гормоны в раннем онтогенезе приводят к

долговременным изменениям поведения и нейроэндокринных функций, регулируемых норадреналином (Науменко et al., 1979; Peters, 1982; Дыгало, Науменко, 1983; Peters, 1984; Дыгало, 1986; Дыгало и др., 1986; Дыгало, Науменко, 1988; Matthews et al., 2001; Kreider et al., 2006). Исследование механизмов, определяющих состояние и функционирование медиаторных систем взрослого мозга после неблагоприятных воздействий в раннем онтогенезе, остается наименее изученным и, вместе с тем, наиболее важным аспектом проблемы. Обусловлено это ролью медиаторных систем мозга в регуляции функций. Так, норадренергическая система принимает непосредственное участие в регуляции многих физиологических систем - кардиоваскулярной, нейрозндокринной, различных форм поведения, включая стрессорные реакции, половое поведение, психоэмоциональные состояния депрессии и тревожности (Kable et al., 2000; Ressler, Nemeroff, 2000; Шишкина, Дыгало, 2002; Carson, Robertson, 2002; Berrldge, Waterhouse, 2003; Marien et al., 2004). Таким образом, актуальность проводимого исследования определяется необходимостью выявления неизвестного на сегодняшний день механизма гормональной модификации норадренергической медиаторной системы мозга в онтогенезе.

Глюкокортикоидные гормоны являются генетическими индукторами, регулирующими уровень генной активности. «Программирующие» эффекты глюкокортикоидов на норадренергическую систему головного мозга могут быть обусловлены неясным в настоящее время влиянием гормонов на экспрессию генов, обеспечивающих активность нейрохимической системы, а также генов, участвующих в процессах морфогенеза мозга в целом.

Формирование норадренергической медиаторной системы в мозге грызунов начинается с середины эмбрионального развития и завершается, в основном, к полуторамесячному возрасту (Раевский, 1991). В онтогенезе любой системы существуют периоды активного формирования, в течение которых темпы развития системы опережают происходящий в эти же сроки быстрый рост организма в целом. Однако до настоящего времени такие периоды в онтогенезе норадренергической системы мозга не определены. Вместе с тем, именно в сроки высокой активности специфических процессов развития система, согласно концепции Скотта, как правило, наиболее чувствительна к регуляторным факторам и внешним воздействиям и потому эти периоды могут быть "критическими" для ее онтогенеза (Scott et al., 1974). Возможное изменение уровня генной экспрессии в чувствительные периоды развития под действием глюкокортикоидов способно оказывать длительное и даже постоянное изменение функционирования норадренергической системы головного мозга.

Ключевому ферменту биосинтеза норадреналина - тирозингидроксилазе (ТГ) и адренергическим рецепторам альфа2А-подтипа (альфа2А-АР), регулирующим выброс медиатора в синаптическую щель, принадлежит определяющая роль в функционировании норадренергической системы. В зрелом мозге активность ТГ позитивно, а экспрессия альфа2А-АР негативно соотносятся с уровнем активности норадренергических нейронов. Периоды установки внутрисистемной регуляторной взаимосвязи уровня биосинтеза, содержания норадреналина и его ауторецепторов в процессе развития остаются невыясненными и до последнего времени не выделялись в качестве предмета для самостоятельного направления исследований.

Изучение уровня экспрессии генов, определяющих активность норадренергической системы и генов, участвующих в процессах морфогенеза мозга, в период быстрого формирования нейрохимической системы и установки внутрисистемных регуляторных связей, под действием глюкокортикоидов важно для понимания закономерностей регуляции онтогенеза и выяснения механизма ранних воздействий для функционирования взрослого организма. Изучение поставленных вопросов необходимо для поиска средств управления развитием медиаторной системы и связанных с нею функций.

Цель и задачи исследования. Основная цель проведенных исследований состояла в изучении механизма регуляции глюкокортикоидами онтогенеза норадренергической системы мозга.

Для решения поставленной цели было необходимо:

1. Определить периоды наиболее активного формирования норадренергической системы мозга и установки внутрисистемных регуляторных связей медиаторной системы в онтогенезе;

2. Изучить онтогенез норадренергической системы мозга после введения глюкокортикоидов в критический период формирования нейрохимической системы;

3. Исследовать влияние глюкокортикоидов на уровень экспрессии генов, определяющих активность норадренергической системы и генов, связанных с процессами морфогенеза мозга, в раннем онтогенезе;

4. Оценить возможный вклад наследственных особенностей животных в модифицирующее действие глюкокортикоидов в развивающемся мозге.

Научная новизна. В работе впервые установлено, что в основе длительного модифицирующего действия глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга находится изменение экспрессии генов, детерминирующих активность медиаторной системы, и генов, обеспечивающих процесс морфогенеза формирующегося мозга, в критический период раннего онтогенеза.

Впервые определены ранее неизвестные внутрисистемные закономерности развития норадренергической системы головного мозга. Обнаружены периоды наиболее активного формирования медиаторной системы в онтогенезе, которые приходятся у крыс на конец внутриутробного периода онтогенеза и четвертую неделю после рождения. В эти сроки онтогенеза темп роста показателя активности медиаторной системы, ключевого фермента синтеза норадреналина тирозингидроксилазы - превышает скорость развитая мозга в целом, оцененную по увеличению содержания общего белка. В последнюю треть внутриутробного онтогенеза устанавливается регуляция альфа2А-адренорецепторами уровня норадреналина в мозге. Обратная регуляция медиатором экспрессии альфа2А-адренорецепторов не выявляется в головном мозге плодов и формируется в раннем постнатальном онтогенезе.

Исследован онтогенез норадренергической системы мозга крыс после повышения уровня глкжокортикоидов в пренатальный период активного формирования медиаторной системы. Показано, что введение кортикостерона самкам крыс линии Вистар на 16 и 18 дни беременности вызывает последовательные фазные изменения пресинаптических маркеров медиаторной системы в постнатальном онтогенезе: повышение активности тирозингидроксилазы и содержания дофамина и норадреналина в коре 7-дневных, активности фермента в коре 16-дневных, но снижение содержания норадреналина в коре 1б-дневных, дофамина в стволе 21-дневных и активности фермента в стволе 35-дневных крысят.

Впервые установлено активирующее действие глкжокортикоидов на экспрессию тирозингидроксилазы в развивающемся мозге крыс. Гормон увеличивал уровень мРНК и активность фермента в стволе головного мозга плодов. Изменение экспрессии тирозингидроксилазы под действием гормона проявляется только в определенный в работе критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза. Активирующее влияние глюкокортикоидов на норадренергическую систему сопровождается угнетением общего развития и повреждающим действием гормона на развитие мозга, которое проявляется индукцией мРНК основного фермента апоптоза нейронов каспазы-3 и усилением фрагментации ДНК.

животных. Линия агрессивных серых крыс с преобладающим активирующим действием гормона на норадренергическую систему в раннем онтогенезе имеет повышенный уровень тирозингидроксилазы во взрослом мозге, в отличие от линии ручных серых крыс, у которых превалирует повреждающее действие глюкокортикоидов на развитие мозга и организма в целом.

Взаимодействие между противоположными - стимулирующим и повреждающим - эффектами глюкокортикоидов в критический период онтогенеза, в основе которых лежит изменение экспрессии генов, определяет активность норадренергической системы мозга и активность процессов морфогенеза мозга в целом, что обусловливает зависимое от генотипа итоговое направление развития мозга и нейрохимической системы, обеспечивая изменения в регуляции медиаторной системой функций взрослого организма.

Положения, выносимые на защиту.

1. В конце внутриутробного периода развития и четвертую неделю жизни темп формирования норадренергической системы опережает общий темп развития мозга. В последнюю треть внутриутробного онтогенеза формируются внутрисистемные регуляторные связи норадренергической медиаторной системы - экспрессия альфа2А-адренорецепторов начинает контролировать уровень норадреналина. Обратная регуляция медиатором экспрессии альфа2А-адренорецепторов не'выявляется в головном мозге плодов и устанавливается в раннем постнатальном онтогенезе.

2. Модифицирующее действие глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга определяется соотношением действия гормона на экспрессию генов, определяющих активность медиаторной системы, и генов, обеспечивающих процессы морфогенеза мозга, в чувствительный период раннего онтогенеза. Глкжокортикоиды повышают уровень мРНК и активность ключевого фермента биосинтеза норадреналина - тирозингидроксилазы в стволе головного мозга плодов. Изменение экспрессии тирозингидроксилазы под действием глюкокортикоидов происходит только в определенный в работе критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза. Активирующее влияние на норадренергическую систему сопровождается угнетением общего развития и повреждающим действием глюкокортикоидов на развитие мозга, которое проявляется индукцией мРНК основного фермента апоптоза нейронов каспазы-3 и усилением фрагментации ДНК.

3. Интенсивность проявления повреждающего и стимулирующего эффектов гормона детерминирована генотипом животных. Соотношение стимулирующего

и повреждающего действия глюкокортикоидов в критический период онтогенеза, в основе которого лежит изменение уровня генной активности, определяет итоговое направление развития мозга и активность норадренергической системы, обеспечивая изменения в регуляции медиаторной системой функций взрослого организма.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе данные не только развивают необходимые теоретические представления о механизмах регуляции онтогенеза одной из основных нейрохимических систем головного мозга после повышения уровня глюкокортикоидных гормонов, что является обычным следствием действия стресса и(или) гормональной терапии, но и представляют определенное практическое значение в педиатрии и акушерстве. Использование глюкокортикоидов в перинатальной медицине при различных патологиях требует обоснования целесообразности их применения с учетом длительных изменений функционирования мозга. В случае неизбежности гормональной терапии необходима оценка и коррекция возможных неблагоприятных последствий, что будет способствовать поиску средств управления развитием медиаторной системы и связанных с нею функций.

Апробация работы. Материалы данной работы были доложены или представлены на 1-5 съездах физиологов Сибири (Новосибирск: 1986, 1995, 1997, 2002, Томск: 2005); 10 Всесоюзной конференции "Фундаментальные достижения нейрохимии медицине" (Горький, 1987); Всесоюзном совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988); Международном совещании "Онтогенетические и генетико - эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса" (Новосибирск, 1988); 3 школе по эволюции биосистем (Ленинград, 1989); 3 школе семинаре по генетики и селекции животных (Алтайский край, 1989); 5 Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990); 7 симпозиуме "Катехоламины" (Амстердам, 1992); Международном симпозиуме "Физиологические и биохимические основы функций мозга" (Санкт-Петербург, 1994); Всероссийских конференциях "Нейроэндокринология" (Санкт-Петербург, 1995, 2005); б-ом симпозиуме «Катехоламины и стресс» (Братислава, 1995); 4 и б конгрессах IBRO (Киото, Япония, 1995; Прага, 2003); конференции "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций" (Санкт-Петербург,1995); 1 и 2 конференциях «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 1997, 2002); Международном симпозиуме «Genetic and Developmental Psychoneuroendocrinology» (Novosibirsk, 1999); 7-ом Международном симпозиуме «Catecholamines and other neurotransmitters in stress» (Slovakia, 1999); VIII всероссийской конференции «Физиология нейротрансмиттеров» (Москва,

2000); 18 и 19 Съездах Физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004); Международной конференции "RNA as Therapeutic and genomics Target" (Novosibirsk, 2001); The 5-th Internationa! congress of Neuroendocrinology (Bristol, 2002); Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, Россия, 2003); Международном симпозиуме «Neuron Differentiation and Plasticity - Regulation by Intercellular Signals» (Москва, 2003); Международной конференции «Targeting RNA: Artificial Ribonucleases, Conformational Traps and RNA interference» (Новосибирск, 2003); 33-м и 35 собрании общества нейронаук (Новый Орлеан, Вашингтон, США, 2003, 2005); конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005); Международной конференции "Basic Science for Biotechnology and Medicine" (Новосибирск, 2006), а также на отчетных сессиях Института цитологии и генетики СО РАН 1988,1994, 1997, 2003, 2006 гг.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 94 научные работы, из них статей - 36, в том числе в зарубежной печати - 12.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов, результатов, обсуждения, заключения и списка литературы, который содержит 762 источника. Работа изложена на 240 страницах машинописного текста, включая 43 рисунка, 5 схем и 14 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные. Работа проведена на 18-21-дневных плодах, крысятах обоего пола 2-35-дневного возраста и 1,5-4 месячных самцах крыс линии Вистар, а также 20-21-дневных плодах и взрослых самцах ручных и агрессивных серых крыс пасюков 2628 поколения селекции на соответствующий тип поведения. Животных содержали в стандартных условиях вивария ИЦиГ СО РАН. Первым днем беременности считали день обнаружения спермы во влагалищном мазке, а день родов - первым днем жизни. Период вскармливания длился 21-24 дня, после чего самок и самцов одного помета метили и размещали отдельно.

Экспериментальные воздействия:

1. Глюкокортикоидные гормоны вводили подкожно самкам крыс двукратно на 16 и 18 дни беременности или однократно на 20 день беременности в дозе 50 мг/кг для гидрокортизона «Гедеон Рихтер» или 25 мг/кг для кортикостерона «Calbiochem». Крысята получали гидрокортизон в дозе 5 мг/кг двукратно на 3 и 5 дни или однократно на 8 день жизни. Контрольные группы состояли из самок и крысят, которых оставляли интактными или вводили эквивалентный объем физ. раствора (для гидрокортизона) или дистил. воды (для кортикостерона). Животных

с однократным введением гормона забивали через б часов после введения, с двукратным введением в раннем постнатальном онтогенезе - на 8 день жизни. После двукратного введения гормона на 16 и 18 дни беременности исследовали 21-дневные плоды, крысят обоего пола 2-35-дневного возраста, а также 1,5-4-месячных самцов.

2. б-Гидроксидофамин «Serva» вводили in utero 18-дневным эмбрионам крыс (50 мкг/5 мкл) и под Холодовым наркозом (Danneman, Manderell, 1997) 2-дневным крысятам (100 мкг/5 мкл) в ствол мозга. Исследовали 21-дневных плодов и 5-дневных крысят. Контрольные группы состояли из интактных и получавших в аналогичных условиях инъекцию физ.раствора одновозрастных животных.

3. Антисмысловой олигонуклеотид (антисенс), комплементарный области старта трансляции гена альфа2А-адренорецептора (от -11 до +7; 5'-agcccatgggcgcaaaagc-З'), в дозе 0.35 мг/5 мкл физ.раствора вводили в область синего пятна ствола мозга 18-дневных плодов in utero или крысят на 2, 3 и 4 дни жизни под холодовым наркозом. Контрольные плоды и крысята оставались интактными или получали инъекции контрольного олигонуклеотида - 5'-gacgacccagtgagcacg-З' (рэндома), состоящего из того же набора оснований, но в случайной последовательности и не имеющего гомологии с геномом грызунов (Gene Bank, NCBI). Исследовали 21-дневных плодов и 5-дневных крысят.

Диссекция отделов мозга. У плодов и новорожденных животных мозг рассекали по плоскости, проходящей от эпифиза к перекресту зрительных нервов, на стволовую и фронтальную части. Стволовая часть включала в себя задний и средний мозг, а также гипоталамическую область промежуточного; фронтальная -конечный мозг и надгипоталамическую область промежуточного. Начиная с 5 дня жизни, у животных выделяли ствол, включающий продолговатый мозг и область моста - весь блок ткани каудальнее задних бугров четверохолмия и ростральнее овального отверстия без мозжечка, гипоталамус, полосатое тело, гиппокамп и фронтальную кору, которая включала фронтальную половину верхней поверхности полушарий толщиной 1.5-3.0 мм. Оставаясь в постоянных для всех возрастов анатомических границах, блоки ткани ствола и фронтальной коры увеличивались в массе по мере роста мозга.

Уровни мРНК определяли в суммарной РНК, выделенной одностадийным гуанидин-изотиоционатным методом из образцов ткани мозга (Chomczynski, Sacchi, 1987). Для получения кДНК использовали 01|'до(с1Т)праймер и MuLV ревертазу (СибЭнзим, Россия).

Амплификацию специфичных для каждого гена участков кДНК проводили по стандартной методике полуколичественной ревертивной ПЦР (Калинина и др., 1998) со специфическими прямым и обратным праймерами для генов

тирозингидроксилазы (Phillips et al., 2001), альфа2А-адренорецепторов (Kobilka et al., 1987), каспазы-3 (Suzuki, Farbman, 2000), нейрональной триптофангидроксилазы - ТрН2 (Sugden, 2003) или ß-акгина (Nudel et al., 1983). Для каждой пары праймеров количество циклов амплификации при выбранном температурно-временном режиме всегда соответствовало экспоненциальной фазе нарастания оптически выявляемого продукта ПЦР. При выбранном количестве циклов амплификации между количеством взятой кДНК и количеством ПЦР-продукта всегда наблюдалась зависимость, аппроксимируемая линейно. Уровень мРНК целевых генов оценивали относительно уровня мРНК ß-актина после сканирования в УФ продуктов ПЦР, разделенных электрофорезом в 1.5% агарозном геле, окрашенном бромистым этидием («BioDoc II», «Biometra GmbH», Германия), с последующей денситометрией (www.scioncorp.com, «Scion Image», США). Доля мРНК ß-актина в суммарной РНК не различалась между сравниваемыми группами, которые анализировались одновременно, на одном геле, в равных условиях УФ освещения.

ПЦР в реальном времени для генов каспазы-3, нейрональной триптофангидроксилазы (ТрН2) и эндогенного контроля - ß-актина проводили с использованием наборов TaqMan® Gene Expression Assays («Applied Biosystems», США) на амплификаторе AB Prism 7000 в соответствии с протоколом фирмы-производителя.

Целостное формирование мозга оценивали по содержанию в нем ДНК (Labarca, Paigen, 1980) и белка (Lowry et al., 1951).

Индекс фрагментации ДНК оценивали методом агарозного гель-электрофореза. На дорожку наносили 4.5 мкг суммарной ДНК, выделенной стандартным методом (Sambrook, Russell, 2001) с использованием протеиназы К (СибЭнзим, Росиия). Свечение ДНК в геле сканировали в ультрафиолете и денситометрировали («Scion Image», США). Индекс фрагментации ДНК рассчитывали как сумму оптических плотностей ДНК-фрагментов, нормированную относительно высокомолекулярной ДНК того же образца, в процентах (Калинина и др., 2001).

Активность тирозингидроксилазы in vitro определяли флюориметрически по скорости образования конечного продукта ферментативной реакции - ДОФА (Yamauchi, Fujisawa, 1978; Дыгало, 1987), активность тирозин- и триптофангидроксилазы in vivo - по степени накопления ДОФА или 5-гидрокситриптофана в мозге после блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот введением NSD-1015 (Carlsson et al., 1972).

Содержание моноаминов в ткани мозга определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (Shishkina, 2004) или флюориметрически (Jacobowitz, Richardson, 1978).

Плотность альфа2-адренорецепторов в мембранных препаратах ткани мозга определяли радиолигандным методом с использованием 0.4-6.4 нМ 3Н-клонидина (Sigma, США) или 0.1-1.6 нМ 3H-RX821002 (Amersham, Англия) в присутствии (неспецифическое связывание) или отсутствии (общее связывание) 100 мкМ адреналина (Koch-Light, Англия) (Shishkina et al., 2001). Специфичность связывания (фмоль/мг белка) определяли как разность неспецифического и общего связывания. Концентрацию белка определяли по Лоури (Lowry et al. 1951). Расчет кинетических характеристик проводили по стандартной методике, используя линейное преобразование Скэтчарда (Bennet, Yamamura, 1985).

Содержание кортикостерона в плазме крови определяли методом конкурентного белкового связывания (Тинников, Бажан, 1984).

Статистическую обработку результатов проводили одно- и двухфакторным дисперсионным анализом (ANOVA, пакет STATISTICA 6.0, StatSoft Inc., США). Достоверность различий между группами оценивали по LSD критерию Фишера. Все данные приведены как М±пл.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Онтогенетические закономерности развития норадренергической системы мозга крыс (1, 3, 5, 12 - 14, 16 - 18, 20, 24 - 28, 30, 32, 33, 36 *) Формирование норадренергической системы мозга начинается у крыс с середины эмбриогенеза и продолжается до 1.5 - 2 - месячного возраста (Coyle, Axelrod, 1972; Раевский, 1985, 1991; Herlenius, Lagercrantz, 2004). В этот период развития должны установиться неизвестные к началу нашего исследования регуляторные взаимосвязи между всеми участниками процесса трансмиссии -синтезом норадреналина, его накоплением, выделением и плотностью ауторецепторов, контролирующих выброс медиатора.

Основным показателем активности норадренергических нейронов является ключевой фермент биосинтеза норадреналина - тирозингидроксилаза (ТГ) (Nagatsu et al., 1964; Masserano et al., 1989; Kumer, Vrana, 1996). В стволе мозга -области локализации клеточных тел норадренергических нейронов - уровень мРНК кодирующего ТГ гена резко возрастает в конце эмбриогенеза, возвращается после родов к прежнему уровню и существенно не меняется до 35 дня жизни (Рис.1). Активность ТГ за исследованный период онтогенеза повышается в 6 раз (Рис. 1). При этом наиболее быстрое возрастание активности фермента наблюдается между

*) номера списка основных публикаций, в которых представлены материалы данного раздела

20-м и 21-м днями эмбриогенеза (в 1,7 раза), а также в период со 2 по 7 дни жизни (в 2,2 раза), и после 21 дня развития. Рост активности фермента в стволе мозга согласуется с данными ряда исследователей (Coyle, Axelrod, 1972; Porcher, Heller, 1972; Roux et al., 2003) и обусловлен увеличением количества молекул ТГ, а не изменением его каталитических свойств, поскольку Константа Михаэлиса в наших опытах не различалась для фермента из мозга плодов и взрослых животных.

3 30

1 25 É

£. 20-

И g 10

g 5-|

S <

Активность ТГ

ВОЗРАСТ, ДНИ

14 21 28 35

<г

-I

0.9 ;;(

o.ef

0.3g о

Рис.1. Активность ТГ (сплошная линия) и количественная оценка уровня мРНК ТГ относительно мРНК р-актина (пунктирная линия) в стволе мозга крыс в онтогенезе.

Здесь и далее: нулевой день - день родов. *, ♦ - р < 0.05 по сравнению с предыдущим возрастом.

Динамика изменения в стволе мозга содержания дофамина и норадреналина отражает изменение в онтогенезе активности ТГ (Рис. 2).

0 7 14 21 28 35

Рис.2. Активность ТГ (толстая сплошная линия), содержание норадреналина (НА, тонкая сплошная линия) и дофамина (ДА, пунктирная линия) в стволе мозга крыс в онтогенезе.

Корреляции: ТГ-НА: г = 0.69, р<0.001; ТГ-ДА: г = 0.53, р<0.001; НА-ДА: г = 0.70, р<0.001.

Рост активности ТГ и уровня катехоламинов происходит на фоне быстрого роста мозга. В исследованный период онтогенеза количество белка, приходящееся на одну клетку ствола мозга, оцененное по отношению белка к ДНК, возрастает в 4 раза, при постоянном числе клеток, оцененном по содержанию ДНК. С целью выявления периодов активного формирования норадренергической системы в работе впервые было сопоставлено изменение активности фермента с показателями общего развития мозга.

Количество ТГ, приходящееся на клетку, согласно отношению активности фермента к ДНК, в онтогенезе поступательно возрастает (Рис.ЗА). При этом отношение активности ТГ к общему количеству белка, отражающее долю фермента

в структуре, резко возрастает только в конце внутриутробного периода развития и в течение четвертой недели жизни, не изменяясь в первые три недели постнатального онтогенеза (Рис. ЗБ). Следовательно, в конце внутриутробного онтогенеза и после 21 дня жизни формирование норадренергической системы превышает общий темп развития ствола мозга, в отличие от первых недель после рождения, когда наблюдаемый рост активности фермента параллелен увеличению количества белка в структуре мозга.

Рис.3. Отношение активности TT ствола мозга к содержанию ДНК (А) и общего белка (Б) в онтогенезе. * - р < 0.05 по сравнению с предыдущим возрастом.

В области терминалей норадренергических нейронов - коре мозга - активность TT", высокая у плодов и новорожденных, снижается у недельных крысят и падает до практически нулевого уровня к 16 дню онтогенеза, что является биохимическим подтверждением данных иммуногистохимии об эктопической экспрессии ТГ в передних отделах мозга плодов и неонатальных животных, исчезающей к третьей неделе жизни (Berger et al., 1985; Guthrie, Leon, 1989; Nagatsu et al., 1990; Satoh, Suzuki, 1990). Понижение активности ТГ в коре мозга происходит вопреки прогрессивному развитию структуры и росту клеточных элементов, оцененному по содержанию белка и ДНК. Следовательно, скорость формирования медиаторной системы в области терминалей норадренергических нейронов отстает от темпов их биохимического развития. Нарастание активности ТГ в коре мозга, наблюдаемое после 16 дня жизни, по-видимому, обусловлено развитием собственных терминалей медиаторной системы ствола мозга.

В целом, на основании полученных в работе результатов, впервые определены периоды интенсивного формирования норадренергической системы головного мозга крыс, которые приходятся на конец внутриутробного развития и четвертую неделю жизни.

В процессе формирования полноценной норадренергической нейротрансмиссии должны установиться не только необходимые регуляторные взаимосвязи между синтезом медиатора и его содержанием в клетке, но и выбросом медиатора в

синаптическую щель. Основными регуляторами высвобождения норадреналина являются пресинаптические альфа2А-адренорецепторы (альфа2А-АР) (Шишкина, Дыгало, 1997; Lee et al., 1998а; Callado, Stamford, 1999; Ihalainen, Taniia, 2002, 2004).

Предпосылкой для существования возможного взаимовлияния и функциональной связи плотности альфа2-АР и уровня норадреналина в онтогенезе является обнаруженная в работе отрицательная корреляция между плотностью альфа2-АР ствола и содержанием медиатора в стволе и коре мозга (Рис.4).

10080 60 40 20-О

НОРАДРЕНАЛИН,СТВОЛ

........-5

НОРАДРЕНАЛИН, КОРА

ВОЗРАСТ. ДНИ

Рис.4. Плотность альфа2-АР ствола мозга (сплошная линия) и содержание норадреналина в стволе и коре мозга (пунктирные линии) в процессе развития.

Корреляции: альфа2-АР - НА ствола г = -0.72, р < 0.04; альфа2-АР - НА коры г = -0.88, р < 0.004.

7 14 21 28 35 42 49 56 63 70

Весь норадреналин мозга синтезируется в телах норадренергических нейронов ствола, поступая по отросткам во все области ЦНС, в том числе и кору. Пик плотности альфа2-АР в первую неделю жизни способен сдерживать повышение содержания в мозге медиатора. Снижение с возрастом плотности рецепторов ослабляет их угнетающее влияние на синтез норадреналина, что приводит к повышению активности ТГ и, как следствие, росту содержания медиатора. Какой из параметров - медиатор или рецепторы к нему играют приоритетную роль в обеспечении необходимого уровня нейротрансмиссии в раннем онтогенезе, когда уровень норадреналина и активность основного фермента его биосинтеза быстро нарастают, а плотность рецепторов превышает дефинитивный уровень, до проведения наших исследований было не установлено. Поиск периода образования таких взаимосвязей важен для выяснения закономерностей развития медиаторной системы и связанных с нею функций, особенно принимая во внимание возможное участие альфа2А-АР в регуляции структурного созревания мозга (Wang, Limbird, 1997; Winzer-Serhan et al., 1997; Naqul et al., 1999; Davies et al., 2003).

Для выяснения этого вопроса исследовали взаимовлияние уровня норадреналина и экспрессии альфа2А-АР в раннем онтогенезе.

Снижение уровня норадреналина вызывали введен «ее, на 1& день эмбриогенеза ил/ 2 день жизни нейротоксина - 6-гидрокеидофамина (б-ОНДА), разрушающего терминали катехоламинергических нейронов. Введение нейротоксина понижало уровень норадреналина в терминзлях нейронов - коре головного мозга - у 21-дневных плодов и 5-дневных крысят до 30-40% от уровчя контрольных животных. Уменьшение содержания медиатора приводило к повышению уровня мРНК альфа2А-АР и числа мест связывания а гон иста рецепторов 3Н-клонидина в мозге 5-дневных крысят, не изменив экспрессию альфа2А-АР у 21-дневных плодов (Рис.5). Следовательно, регуляция норадренашном экспрессии альфа2-АР не проявляется в конце внутриутробного периода развитая и устанавливается после рождения.

Рис.5, Содержание норадреналина (А), уровень мРНК альфа2А-АР относительно мРНК р-актина (Б) и число мест связывания аг он иста эльфа2-АР - 3Н-клонидина (В) в коре головного моэгэ 21-дневных плодов и 5-дневных крысят после введения 6-ОНДА. *р<0.05 по сравнению с контрольными группами.

ИНТАКТНЫЕ ФИЗ. РАСТВОР

11-ДН. ПЛОДЫ 5-ДНг КРЫСЯТА

% Б

Для изучение влияния экспрессии альфа2-АР на уровень норадреналина в раннем онтогенезе в работе использовали ант/сенс-подход, основанный на ожвенс-специфичной гибридизации синтетического олигонуклеотида с определенным участком мРНК гена-мишени, что препятствует нормальному синтезу белкового продукта (Stein, 2001). Ант/сенс-технология является единственно возможным избирательным воздействием на альфа2А-подтип-АР, не имеющим в настоящее время селективных агонистов или антагонистов (Mizobe et al., 1996; Robinson et al., 2000). В отличие от трансгенных и нокзутных животных, имеющих необратимую гипер- или, наоборот, нулевую экспрессию генэ-мишени на протяжении всего онтогенеза (Roth, Y armush, 1999), что не исключает онтогенетической и(или) функциональной компенсации генетического дефекта, воздействие антисенсом приводит к временному избирательному снижению

21-ДН. ПЛОДЫ 6-ДН. КРЬЮЯТ*

экспрессии гена-мишени в определенной группе клеток в течение нескольких часов или дней.

Введение антасмыслового 18-буквенного олигонуклеотида (антисенса) в область синего пятна ствола мозга на 18 день эмбриогенеза или на 2, 3 и 4 дня жизни крысят специфично снизило уровень мРНК гена-мишени - агьфз2А-АР в стволовой части мозга 21-дневных плодов и 5-дневных животных по сравнению с группами, получавшими инъекции физ. раствора или контрольного олигонуклеотида - рэндома (Рис, $А) и сопровождалось снижением плотности альфа2-АР, которое определяли по числу мест специфического связывания их антагониста 3Н-ЯХ821002 в стволе мозга 21-дневных плодов и 5-дневных крысят (Рис. 66), Специфическое снижение экспрессии альфа2А-АР в стволе головного мозга и плодов, и неонатальных животных приводило к увеличению содержания норадреналина з стволе мозга (Рис. 6В).

I I ФИЗ.РАСТВОР МРЭНДОМ ■ШЗ АНТИСЕНС _

nJ-

II -ДН. ПЛОДЫ 5да. КРЫСЯТА

1С.

Д-

21-ДН. ПЛОДЫ ».ДН. КРЫСЯТА

21-ДН. ППОДЫ 5-ДН КРЬ'СЯТА

Рис.6. уровень мРНК альфа 2 А-АР относительно иРНК р-актина (А), число мест связывания антагониста зльфа2-ДР -;Н-РХ821002 (Б) и содержание норадреналина (В) в стволе головного мозга 21-дневных плодов и 5-дневных крыта1! после введения антисенса к альфа2А-АР. *р<0.05 по сравнению с контрольными группами.

Снижение экспрессии альфа2А-АР уже в период внутриутробного развития, когда система лишь начинает свое развитие, а уровень медиатора не достигает еще и трети дефинитивного, приводит к увеличению содержания в мозге норадреналина. Следовательно, альфаЗА-АР принадлежит ведущая роль в формировании баланса рецептор - медиатор в ходе нормального онтогенеза.

Таким образом, в работе впервые получены экспериментальные доказательства значимости последней трети внутриутробного развития для формирования норадренергической медиаторной системы. До нашего исследования выделение этого периода в онтогенезе при использования разнообразных модифицирующих

воздействий проводилось эмпирически - по наличию выраженного эффекта (Дыгало, 1986; Slotkin et al., 1992; Дыгало, 1993; Slotkin et al., 2006). На основании полученных в работе результатов доказано, что в конце пренатального онтогенеза темп формирования норадренергической системы преобладает над общим темпом созревания мозга. Кроме того, именно в этот период внутриутробного развития устанавливается регуляторная функция альфа2А-ауторецепторов по контролю уровня норадреналина. В критический период развития система, как известно, обладает повышенной чувствительностью к внешним воздействиям (Scott et al., 1974), изменяющим ее онтогенез и последующую функцию. Важным модифицирующим фактором являются глюкокортикоиды, которые способны вызывать долговременное изменение норадренергической системы, а само повышение уровня гормонов в раннем онтогенезе является обычным следствием стресса или гормональной терапии.

2. Онтогенез норадренергической системы мозга при повышении уровня

глюкокортикоидов в период активного формирования медиаторной

системы (1, 3,4, 6,9,15, 20, 24, 29)

Введение кортикостерона на 16 и 18 дни беременности в использованной дозе не изменило вес тела, содержание в мозге белка, ДНК и их отношения в раннем постнатальном онтогенезе. Пренатальное гормональное воздействие не влияло на динамику нарастания в крови содержания кортикостероидов. Вместе с тем, у крысят, матерям которых во время беременности вводили гормон, обнаружены волнообразные, фазные, затухающие с возрастом, отклонения в активности ТГ и содержании катехоламинов в мозге по сравнению с потомками контрольных самок. Пренатальное введение кортикостерона привело к повышению активности ТГ и содержания дофамина и норадреналина в коре 7-дневных, активности фермента в коре и содержания дофамина в полосатом теле 16-дневных, а также снижению содержания норадреналина в гипоталамусе 7-дневных, коре 16-дневных, дофамина в стволе 21-дневных и активности фермента в стволе 35-дневных крысят.

В целом, гормон в большей степени изменял онтогенез медиаторной системы в структурах мозга, имеющих преимущественно норадренергическую (ствол, кора), а не дофаминергическую (полосатое тело) или смешанную (гипоталамус) иннервацию. При этом наибольшее количество отклонений з развитии медиаторной системы под действием гормона происходило в первые 3 недели жизни крысят. Вместе с тем, нарушение онтогенеза сохранялись и у взрослых 70-дневных животных. Модификация онтогенеза норадренергической системы мозга после пренатального введения гормона может лежать в основе изменения функционирования этой системы и регулируемых ею функций у взрослых

животных. Динамика изменения пресинаптических маркеров норадренергической системы мозга в онтогенезе свидетельствует о действии гормона на ранние стадии формирования медиаторной системы. Поскольку глюкокортикоиды являются известными регуляторами генной активности, можно предполагать, что в основе модифицирующего действия гормонов лежит изменение экспрессии генов, определяющих активность норадренергической системы, и процессов, связанных с морфогенезом мозга.

3. Эффекты глюкокортикондов на экспрессию генов, определяющих

активность норадренергической системы, и процессов, связанных с

морфогенезом мозга в раннем онтогенезе (4, б, И, 12, 19, 22, 29, 31, 35)

Введение двух сходных по своим фармако-кинетическим характеристикам глюкокортикоидных гормона - кортикостерона (25 мг/кг) и гидрокортизона (50 мг/кг) не изменяло за б часов вес тела 20-дневных плодов, но приводило к нивелировавшемуся в последующие сроки развитая 10-15% снижению веса тела 21-дневных плодов при двукратном введении на 16 и 18 дни беременности. Снижение веса тела является проявлением известного катаболического действия гормонов (Meyer, 1985). Введение глюкокортикондов не влияло на абсолютный вес мозга 20- и 21-дневных плодов, а также содержание в нем белка и ДНК.

Неотъемлемым процессом

нормального развития, нервной системы, в результате которого погибает более половины изначально заложенных нервных клеток, является программируемая гибель (апоптоз). Основную роль в апоптозе нейронов играет эффекторная протеаза - каспаза-3 (Yakovlev et al., 1997; Kuan et al., 2000; Roth, D'Sa, 2001). Уровень мРНК этого фермента, как впервые определено в наших исследованиях, высок в головном мозге плодов и неонатальных крысят (Рис.7). Запуск апоптоза приводит к межнуклеосомным разрывам молекулы ДНК с образованием фрагментов, кратных 180 парам нуклеотидов (Wyllie, 1980), наличие которых является надежным индикатором апоптоза, отражает количество клеток, запустивших программу самоуничтожения и широко используется как качественный показатель их гибели (Hacker, 2000; Nath et al., 2000).

Рис.7. Уровень мРНК каспазы-3 в стволе (сплошная линия) и коре (пунктирная линия) мозга крыс в онтогенезе.

*р<0.05; #р<0.1 по сравнению с предыдущим возрастом

Однократное введение гидрокортизона на 20 день беременности уже через б часов приводит к повышению количества транскрипта каспазы-3 и индекса фрагментирозанной ДНК в стволовой части мозга плодов по сравнению с плодами интактных самок (Рис.8). Повышение уровня мРНК каспазы-3 и количества фрагментированной ДНК обнаружено и после двукратного введения гормона на 16 и 18 дни беременности в стволовой части мозга 21-дневных плодов по сравнению с интактными и получавшими физ.раствор (Рис.8).

мРНК ДНК мРНК ДНК

Рис.8. Влияние гидрокортизона на уровень мРНК каспазы-3 и фрагментацию ДНК в головном мозге 20- и 21-дневных плодов. *р<0.05 по сравнению с контролем.

I IИНТАКТНЫЕ У77Л ФИЗ.РАСТВОР ГОРМОН

Активация каспазы-3 под действием глюкокортикоидов в мозге плодов была подтверждена проведением ПЦР в реальном времени.

Следовательно, повышение уровня глюкокортикоидов в период внутриутробного развития оказывает повреждающее действие на формирующийся мозг, запуская в головном мозге плодов процесс апоптоза, что проявляется в увеличении количества транскрипта основного медиатора апоптоза нейронов -каспазы-3 и индекса фрагментированной ДНК. Индукция клеточной гибели под действием глюкокортикоидов в различных органах и тканях способна, наряду с известным катаболическим действием гормона, затормозить общее развитие плодов, снизив их вес тела.

Одновременно с активацией генов, участвующих в морфогенезе мозга, введение глюкокортикоидов в чувствительный период онтогенеза норадренергической системы индуцирует экспрессию гена ключевого фермента биосинтеза медиатора - ТГ. Гормон повышал уровень мРНК гена ТГ (Рис.9), не изменяя количество транскриптов для альфа2А-АР и ТрН-2. Зависимость экспрессии гена ТГ от уровня глюкокортикоидов in vivo продемонстрирована впервые. Несмотря на использование гормональной индукции при определении нуклеотидной последовательности ТГ в культуре феохромацитомы (Lewis et al., 1983), вопрос о гормональной регуляции гена фермента In vivo оставался спорным (Sabban, Kvetnansky, 2001). Молекулярной основой индукции гена ТГ под

действием глкжокортикоидов может являться обнаруженный в промоторе гена фермента мыши гормон-зависимый элемент (НадеЛу е1 а1., 2001).

fe 1.5

га

É 1,2

ш ÍO

fe °'9

§ 0,6

ci 0,3-ш

5 о.о

20-ДН. ПЛОДЫ

A 1.S

° 1,2

0 0,8

с±0,4

5 о.о

21-ДН. ПЛОДЫ

Рис.9. Уровень мРНК ТГ в стволе мозга плодов под действием глюкокортикоидов. *р<0.05 по сравнению с контролем. С=1 ИНТАКТНЫЕЕИ ФИЗРАСТВОРтаГОРМОН

Усиление экспрессии гена ТГ сопровождалось увеличением in vivo и in vitro активности фермента в стволовой части мозга плодов как через б часов после введения гормона на 20 день эмбриогенеза, так и в мозге 21-дневных плодов после введения гормона на 16 и 18 дни беременности (Рис.10). Поскольку каталитические свойства фермента в процессе развития не меняются, повышение активности фермента под действием глюкокортикоидов обусловлено синтезом de novo молекул ТГ. Повышение активности ключевого фермента биосинтеза норадреналина под действием глюкокортикоидов в пренатальном онтогенезе увеличивало содержание медиатора в стволе мозга 20- и 21-дневных плодов. Изменение экспрессии основных регуляторов выброса норадреналина - альфа2-АР после пренатального гормонального воздействия наблюдалось лишь после рождения животных (Дыгало и др., 1991; Kalinina et al., 1999; Калинина, 2001).

2 80

t О d

ill

20-ДН. ПЛОДЫ

21-ДН. ПЛОДЫ

Рис.10. Активность ТГ ¡п и/из в стволе мозга плодов под действием глюкокортикоидов, оцененная по степени накопления ДОФА в результате блокады ДОФА-декарбоксилазы введением N50-1015. Пунктирной линией обозначен уровень ДОФА в мозге плодов без введения N50-1015. *р<0.05 по сравнению с контрольными группами. I-1ИНТАКТНЫЕ ФИЗРАСТВОР Е933 ГОРМОН

В целом, повышение уровня глюкокортикоидов в пренатальный чувствительный период развития норадренергической системы мозга вызывает два

противоположных по значению эффекта - индукцию экспрессии ключевого фермента биосинтеза норадреналина, с одной стороны, и активацию процесса гибели нервных клеток, с другой.

Усиление активности норадренергической системы мозга под действием гормона происходит только в определенный в работе период ее активного формирования. Ни б-часовое действие гидрокортизона, ни двукратное введение гормона на 3 и 5 дни постнатального развития не сказалось на уровне мРНК фермента, определенной in vivo активности ТГ и содержании норадреналина в стволе мозга 8-дневных животных.

Вместе с тем, двукратное введение глюкокортикоидов в первую неделю жизни снижало вес тела и абсолютный, но не относительный вес мозга крысят, оказывая выраженное катаболическое действие на общее развитие организма, аналогичное действию гормона в пренатальном онтогенезе. Кроме того, повышение уровня глюкокортикоидов и в раннем постнатальном онтогенезе активировало процессы, связанные с морфогенезом мозга: введение гормона повышало уровень мРНК каспазы-3 и индекс фрагментации ДНК уже через б часов после инъекции в стволе мозга 8-дневных крысят, что свидетельствует об универсальном повреждающем действии гормона на морфогенетические процессы развивающегося мозга на протяжении всего перинатального периода развития.

Отсутствие эффекта глюкокортикоидов на активность норадренергической системы мозга в ранний постнатальный период онтогенеза не является следствием нечувствительности нейротрансмитгерных систем мозга к гормону в этот период развития. Дзукратное введение гидрокортизона изменило экспрессию ключевого фермента биосинтеза серотонина - нейрональной триптофангидроксилазы (ТрН2) в мозге 8-дневных крысят (Табл.1). Введение гормона снизило уровень мРНК в стволе мозга - области максимальной экспрессии гена фермента (Dygaio et al., 2006), а также активность фермента в стволе, гиппокампе и коре мозга, определенную in vivo. Снижение интенсивности биосинтеза под действием гормона привело к уменьшению концентрация основного метаболита серотонина -Бгидроксииндолуксусной кислоты (5ГИУК) и ее отношения к уровню серотонина (ГИУК/ГТ) в стволе, где располагаются тела серотонинергических нейронов, а также в гиппокампе и коре, содержащих терминали нейронов ствола (Табл.1).

Снижение уровня мРНК ТрН2 под действием дексаметазона показана для мозга взрослых мышей (Clark et al., 2005). Наши данные указывают на аналогичную регуляцию гидрокортизоном уровня мРНК ТрН2 и в неонатальном мозге на 8 день жизни. Угнетение глюкокортикоидами экспрессии ключевого фермента синтеза медиатора может лежать в основе наблюдаемого снижения обмена медиатора и

уровня метаболита после стрессорных воздействий в раннем онтогенезе (КеЬое et а1., 2001; Рара1оаппои е1 а1., 2002).

Таблица 1.

Серотонинергическая медиаторная системы мозга 8-дневных крысят после

ИНТАКТНЫЕ ФИЗ. РАСТВОР ГОРМОН

ТрН2 мРНК, усл. ед. ствол 1.02±0.10 0.95±0.04 0.60±0.13*

(ПЦР в реальном времени)

ТрН2 активность in vivo ствол 415±57 405±39 290±22*

(накопление 50ТФ после гиппокамп 4б±б 42±4 34±2*

введения NSD-1015, нг/г) кора 34±2 30±3 20±3*

5ГИУК, нг/г ствол 423±20 465±33 339±34*

гиппокамп 129±12 129±10 98±8*

кора 3б±3 33±3 25±2*

ГИУК/ ГТ ствол 0.85±0.0б 0.94±0.05 0.68±0.03*

гиппокамп 0.62±0.04 0.55±0.02 0.42±0.04*

кора 0.39±0.03 0.42±0.04 0.30±0.03*

*р<0.05 по сравнению с контрольными группами

Таким образом, активация норадренергической системы мозга под действием глюкокортикоидов происходит только в определенный в работе критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза. Повышение уровня глюкокортикоидов в ранний постнатальный период развития, когда скорость формирования норадренергической системы соответствует общей скорости развития мозга, не проявляется изменением основных показателей функционирования медиаторной системы. При этом введение глюкокортикоидов в первую неделю жизни оказывает аналогичное внутриутробному периоду развития повреждающее действие на головной мозг, запуская в нем программу апоптоза, и, кроме того, меняет экспрессию ключевого фермента биосинтеза другой моноаминергической системы мозга - серотонинергической.

Изменение под действием глюкокортикоидов экспрессии генов, детерминирующих активность норадренергической системы и процессы морфогенетического развития мозга в чувствительный период раннего онтогенеза, способно играть ключевую роль в гормональной модификации нейрохимической системы. Противоположные для функционирования мозга эффекты гормона проявляются уже в период внутриутробного развития и их соотношение может зависеть от наследственных особенностей животных.

4. Действие глюкокортикоидов на активность норадренергической системы мозга генетически различных животных (2, 4, 7, 8,10,15, 29)

Модифицирующее действие глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга взрослых животных неодинаково у разных линий мышей и крыс (Дыгало,

1986; Дыгало и др., 1986; Оуда1о, 1989). Однако механизм, обеспечивающий зависимость эффектов гормона от генотипа, остается неясным. Можно предполагать зависимое от наследственных особенностей животных различное соотношение выявленных в работе противоположных для функционирования мозга эффектов глюкокортикоидов в раннем онтогенезе. Для изучения возможных генотип-зависимых особенностей действия гормона на формирование норадренергической системы мозга, в работе, помимо линии Вистар, использовали ручных и агрессивных серых крыс-пасюков - линий, генетически различающихся по чувствительности к модифицирующему действию гормона. Известно, что введение гормонов во время беременности модифицирует регулируемую норадреналином адренокортикальную реакцию взрослых животных агрессивной линии крыс, не изменяя ее у ручных (Дыгало, 1986; Дыгало и др., 1986).

Две линии серых крыс различаются по активности норадренергической системы мозга уже в период внутриутробного развития: активность ТГ в мозге 20- и 21-дневных плодов ручной линии выше, чем у агрессивной. Кроме того, плоды ручной линии на 20 день внутриутробного развития имеют больший, по сравнению с агрессивной, вес тела и мозга. Межлинейные различия по весовым параметрам исчезают к 21-дню пренатального онтогенеза. Активность ТГ мозга у линий серых крыс значительно возрастала, как и у плодов Вистар, между 20 и 21 днями эмбриогенеза - в 3-3.5 раза. Следовательно, уже в период внутриутробного развития, когда темп формирования норадренергической медиаторной системы происходит с наибольшей скоростью, проявляются межлинейные различия в активности нейрохимической системы.

Способность глюкокортикоидов индуцировать ТГ в перикарионах норадренергических нейронов головного мозга зависит от генотипа. Введение кортикостерона повышает через б часов активность ТГ в стволовой части мозга 20-дневных плодов агрессивных, но не влияет на активность фермента в мозге плодов ручных крыс (Рис.11).

Рис.11. Активность ТГ в мозге агрессивных и ручных 20-дневных плодов серых крыс-пасюков через 6 часов после введения их матерям кортикостерона.

*р<0.05 по сравнению с плодами интактных самок.

2,52,0 1.31,0 0,5

0,0

АКТИВНОСТЬ ТГ МОЗГА 20-ДН.ПЛОДОВ

АГРЕССИВНЫЕ РУЧНЫЕ

I-!ИНТДКТНЫР ГЯЯ ГОРМОН

ВЕС ТЕЛА 21-ДН. ПЛОДОВ

Вес тела плодов агрессивной и более легких плодов ручной линии крыс под действием гормона не менялся.

Реакция на двукратное введение гормона на 16 и 18 дни беременности у исследуемых линий также была различна. Введение кортикостерона не изменило веса тела 21-дневных плодов агрессивной линии, но привело к проявлению катаболического действия гормона у одновозрастных плодов ручной линии серых крыс - плоды самок, которым вводили кортикосгерон и даже растворитель имеют достоверно сниженный вес тела (Рис.12), что свидетельствует о задержке их

общего развития под действием экзогенных или эндогенных глюкокор-тикоидов, выделяющихся при инъекционном стрессе. При этом непосредственное введение гормона вызывает более выраженную задержку общего развития 21-дневных плодов ручных пасюков, чем введение растворителя. Снижение веса тела после двукратного введения гормона сопровождалось у плодов ручных крыс уменьшением абсолютного веса мозга, но не его биохимических параметров, таких как концентрация белка и ДНК. У плодов агрессивных серых крыс вес мозга и его биохимические маркеры оставались без изменения Двукратное введение кортикостерона, как и однократное, активировало ТГ в мозге 21-дневных плодов агрессивной линии, не влияя на активность фермента у ручных (Рис.13).

Гормональная индукция ТГ в мозге 21-дневных плодов агрессивной линии серых крыс сопровождалась увеличением содержания норадреналина в их головном мозгу, в отличие от одновозрастных плодов ручной линии.

Таким образом, проявление как стимулирующего действия повышенного уровня глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга, так и угнетающего действия гормона на общее развитие плодов детерминированы генотипом. По

агрессивные ручные

I IИНТАКТ ът ВОДА Р^я ГОРМОН

Рис.12. Вес тела 21-дневных плодов агрессивных и ручных серых крыс-пасюков после введения кортикостерона на 16 и 18 дни беременности. *р<0.05 по сравнению с интактными; # р<0.05 по сравнению с введением физраствора.

АКТИВНОСТЬ ТГ

21-ДН. ПЛОДОВ *

агрессивные ручные

I I ичт&гтГ77^ яппд Р^а трмпч

Рис.13. Активность ТГ мозга 21-днезных плодов агрессивных и ручных серых крыс-пасюков после введения кортикостерона на 16 и 18 дни беременности.

*р<0.05 по сравнению с контрольными группами.

каждому из выявленных гормональных эффектов наблюдается наследственная изменчивость. Зависимое от генотипа соотношение одновременно протекающих двух противоположных по значению эффектов гормона а критический для развивающегося мозга период определяет длительную модификацию норадренергической системы при действии неблагоприятных факторов раннего онтогенеза.

Подтверждением тому является активность норадренергической системы мозга взрослых животных после пренатально введенных гл кжо корти ко и до в (Рис. 14).

ГТ7П ИНТАКТНЫЕ^З РАСТВОРИТЕЛЬ Е23 ГОРМОН

Рис.14. Активность ТГ ствола и коры головного мозга взрослых крыс разных линий после введения глюкокорта кондов на 16 и 18 дни внутриутробного развития. *р<0.05 по сравнению с обеими контрольными группами; # р<0.05 по сравнению с введением растворителя.

Взрослые животные ручной популяции серых крыс, как и 20- и 21-дневные плоды этих линий имеют повышенную, по сравнению с агрессивными и крысами линии Вистэр, бззальную активность ТГ норадренергической системы головного мозга а стволе и фронтальной коре. Сходный характер изменения активности фермента в результате действия отбора обнаружен и у серебристо-черных лисиц, селектированных на доместикационный тип поведения. У ручных лисиц, как и у серых крыс, повышена активность ТГ б синем пятне и во фронтальной коре мозга по сравнению с агрессивными особями (Дыгзло и др., 1988). Следовательно, селекция на неагрессивное поведение отрядов хищных и грызунов.

сопровождается повышением активности ТГ норадренергической системы головного мозга (Оуда1о, КаПгнпа, 1994).

Введение кортикостерона на 16 и 18 дни беременности приводит к повышению активности ТГ в коре головного мозга взрослых 3-месячных крыс линии Вистар, а также в стволе и коре мозга агрессивных серых крыс, где расположены соответственно перикарионы и терминали норадренергических нейронов (Рис.14). У ручных крыс пренатальное гормональное воздействие, напротив, снижает активность ТГ в стволе мозга по сравнению с контрольными группами, а также в коре мозга по сравнению с животными, получавшими растворитель.

Иными словами, линия животных с преобладающим активирующим действием гормона на активность норадренергической системы мозга в раннем онтогенезе (агрессивные серые крысы) демонстрирует повышенный уровень активности ТГ и во взрослом состоянии, в отличие от линии с преобладанием повреждающего общее развитие эффектом гормона в пренатальном онтогенезе (ручные серые крысы). Взаимодействие противоположных для формирующегося мозга эффектов глюкокортикоидов, в зависимости от генотипа, обеспечивает весь спектр эффектов гормона: угнетение, стимуляцию или отсутствие действия на норадренергическую систему мозга. Судя по агрессивным и ручным серым крысам, выведенных от выловленных в природе особей, преобладание стимулирующего или угнетающего эффекта глюкокортикоидов могут изменяться в результате селекции. Соотношение между противоположными эффектами гормона в период активного формирования медиаторной системы изменяет ее функционирование вплоть до взрослого состояния, проявляясь разнонаправленными изменениями активности фермента в их мозге.

Модификация глюкокортикоидами норадренергической системы головного мозга плодов и взрослых животных разных линий сопровождается изменениями регулируемых этой медиаторной системой функций организма: стрессорной реакции (Дыгало, Науменко, 1983), эмоционального (Дыгало, 1982) и агрессивного поведения (йуда1о, КаПшпа, 1994). Эти свойства пренатально введенного гормона проявляются у агрессивных серых крыс (Дыгало, 1986) и крыс линии Вистар (Дыгало, 1982), то есть именно у тех линий, у которых гормон повышал в эмбриогенезе и взрослом состоянии активность тирозингидроксилазы.

Основой для возникновения противоположных эффектов гормона, судя по результатам проведенного исследования, является изменение экспрессии генов, участвующих в процессах морфогенеза мозга в целом и определяющих специфические для нейрохимической системы характеристики. Для того, чтобы изменение уровня генной экспрессии детерминировало функционирование медиаторной системы на протяжении длительного периода онтогенеза, эти

изменения должны происходить в критический для формирования норадренергической системы период развития, который на основании изученных в работе закономерностей, приходится у крыс на последние дни внутриутробного развития.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе установлено, что длительное модифицирующее действие глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга определяется соотношением действия гормона на экспрессию генов, детерминирующих активность медиаторной системы, и генов, участвующих в процессах морфогенеза мозга, в чувствительный период раннего онтогенеза.

Впервые установлено, что в конце внутриутробного периода развития и четвертую неделю жизни темп формирования норадренергической системы опережает общий темп формирования мозга. В сроки высокой активности специфических процессов развития система, как известно, становится наиболее чувствительной к регуляторным факторам (БсоИ: е1 а1., 1974). Глюкокортикоиды, введенные в конце внутриутробного онтогенеза, изменяют зависимую от функционирования норадренергической системы стрессорную реактивность взрослых животных (Дыгало, Науменко, 1983). Введение гормона в первую неделю жизни (Муакаэ, 1980; МуакаБ е1 а1., 1981; Огс1уап е1 а1., 2001) не приводит к подобным эффектам. Кроме того, введение 1-ДОФА гипертензивным крысам в течение 4-й недели жизни, но не в предшествующие сроки развития, изменяет активность тирозингидроксилазы в их мозгу и снижает артериальное давление (№итепко е1 а1., 1989).

Впервые определен период формирования внутрисистемных регуляторных связей норадренергической медиаторной системы: в последнюю треть внутриутробного онтогенеза устанавливается функция альфа2А-аутореЦепторов как регуляторов уровня норадреналина в мозге. Выявление приоритетной значимости экспрессии альфа2А-адренорецепторов в раннем онтогенезе позволило в дальнейших исследованиях доказать программирующую функцию рецептора нейромедиатора для нейрохимического и поведенческого статуса взрослых животных (Б^Икта е1 а!., 2004а; БЫзИМпа et а1., 2004Ь).

временной задержкой общего развития и повреждающим действием глюкокортикоидов на развитие мозга, которое проявляется индукцией мРНК основного фермента апоптоза нейронов каспазы-3 и усилением фрагментации ДНК. Интенсивность проявления повреждающего и стимулирующего эффектов гормона детерминирована генотипом животных. Соотношение стимулирующего и повреждающего действия глюкокортикоидов в критический период онтогенеза, основанного на изменении уровня экспрессии генов, определяет итоговое направление развития мозга и активность норадренергической системы, обеспечивая изменения в регуляции медиаторной системой функций взрослого организма. Предложенная в работе схема взаимодействия наследственных особенностей животных и действия глюкокортикоидов на формирование медиаторной системы мозга и, следовательно, на зависимые от норадреналина адаптивные функции взрослого организма способна обеспечить высокую пластичность механизма гормональной модификации развития.

Определяющее значение уровня экспрессии генов в критический период развития для функционирования нейрохимических систем взрослого мозга подтверждается и обнаруженным в работе изменением количества транскрипта ключевого фермента синтеза другой моноаминергической системы серотонинергической под действием глюкокортикоидов в период раннего постанатального онтогенеза. Снижение уровня экспрессии гена триптофангидроксилазы-2 под действием гормона в мозге неонатальных крысят может являться определяющим для модификации активности данной моноаминергической системы у взрослых животных после сгрессирующих воздействий в первую неделю жизни (Gartside et а!., 2003; Daniels et al., 2004).

В целом, полученные результаты свидетельствуют, что глюкокортикоиды, уровень которых в раннем онтогенезе повышается под влиянием стрессовых факторов и(или) гормонотерапии, участвуют в регуляции онтогенеза норадренергической системы мозга. Действие гормона обусловлено не модификацией внутрисистемной физиологической регуляции медиаторной системы, а является следствием изменения уровня генной экспрессии в критический период раннего развития.

ВЫВОДЫ

1. Определены периоды онтогенеза норадренергической системы головного мозга, характеризующиеся наибольшей скоростью формирования, которые приходятся у крыс на конец пренатального онтогенеза и четвертую неделю жизни. В эти периоды развития рост активности ключевого фермента синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы - преобладает над общим темпом

созревания мозга. В конце внутриутробного периода развития устанавливается регуляция альфа2А-адренорецепторами уровня норадреналина.

2. Увеличение содержания глюкокортикоидов в пренатальный период активного формирования норадренергической системы мозга модифицирует постнатальный онтогенез медиаторной системы. Введение кортикостерона самкам крыс линии Висгар на 16 и 18 дни беременности вызывает последовательные фазные колебания активности тирозингидроксилазы, содержания дофамина и норадреналина в отделах головного мозга потомков разного возраста.

3. Установлено, что глюкокортикоиды в период внутриутробного развития индуцируют экспрессию ключевого фермента биосинтеза норадреналина -тирозингидроксилазы. Гормон повышает уровень мРНК и определенную in vivo и in vitro активность фермента в области локализации перикарионов норадренергических нейронов - стволе головного мозга. Изменение экспрессии тирозингидроксилазы под действием глюкокортикоидов происходит только в критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза, определенный в работе.

4. Повышение уровня глюкокортикоидов в раннем онтогенезе сопровождается временной задержкой общего развития и повреждающим действием гормона на развитие мозга. Введение глюкокортикоидов индуцирует уровень мРНК основного фермента апоптоза нейронов - каспазы-3 и усиливает степень фрагментации ДНК в головном мозге плодов и неонатальных крысят.

5. Степень проявления повреждающего и стимулирующего эффектов действия глюкокортикоидов детерминирована генотипом. Линия агрессивных серых крыс с преобладающим активирующим действием гормона на норадренергическую систему в раннем онтогенезе имеет повышенный уровень тирозингидроксилазы во взрослом мозге, в отличие от линии ручных серых крыс, у которых превалирует повреждающее действие глюкокортикоидов на развитие мозга и организма в целом.

6. Взаимодействие между противоположными - стимулирующим и повреждающим - эффектами глюкокортикоидов в критический период онтогенеза определяет итоговое направление развития мозга и активность норадренергической системы, обеспечивая изменения в регуляции медиаторной системой функций взрослого организма.

7. Реализация эффектов глюкокортикоидов в раннем онтогенезе осуществляется вследствие изменения экспрессии геноз, детерминирующих активность норадренергической системы, и генов, определяющих процессы морфогенетического формирования мозга, в критический для нейрохимической системы период онтогенеза.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Быкова Т.С. (Калинина Т.С.) Становление катехоламинергической системы головного мозга крыс при нарушении баланса глюкокортикоидов. // Материалы 25 Всесоюзной научной студенческой конференции. - Новосибирск. - 1987. -С.39-43.

2. Дыгало H.H., Быкова Т.С. (Калинина Т.С.), Науменко Е.В. Активность тирозингидроксилазы головного мозга у селектируемых по поведению серебристо-черных лисиц. // ЖурнЗвол.Биох.Физиол. - 1988. - Т.24. - №4. -С.503-507.

3. Шишкина Г.Т., Быкова Т.С. (Калинина Т.С.) Постнатальное развитие половой системы самцов 'крыс после пренатального введения кортикостерона. // Онтогенез. - 1989. - Т.20. - №4. - С.431-434.

4. Дыгало H.H., Юдин Н.С., Калинина Т.С., Науменко Е.В. Генетико-физиологические механизмы гормональной модификации стрессорной реактивности. // Онтогенетические и генетико - эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. - Новосибирск: Наука. - 1990. - С. 136147.

5. Калинина Т.е., Дыгало H.H. Онтогенез мозга и пресинаптических маркеров катехоламиновой системы крыс. // Сиб.Биол.Журн. - 1991. -Т.2. - №2. - С.61-65.

6. Дыгало H.H., Калинина Т.е., Науменко Е.В. Катехоламиновая система мозга плодов крыс при нарушении баланса кортикостероидов. // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. - 1991. - Т.112. - №10. - С.353-355.

7. Дыгало H.H., Калинина Т.С. Эффекты взаимодействия генотипа и глюкокортикоидов на активность тирозингидроксилазы мозга плодов крыс. // Генетика. - 1993. - Т.29 - №9. - С.1453-1459.

8. Dygalo N.N., Kalinina T.S. Tyrosine Hydroxylase Activities in the Brains of Wild Norway Rats and Silver Foxes Selected for Reduced Aggressiveness Towards Humans. // Aggressive Behavior. - 1994. - V.20. - P.453-460.

9. Дыгало H.H., Калинина T.C., Шишкина Г.Т. Влияние возраста, пола и пренатального воздействия глюкокортикоидами на уровень кортикостерона в

крови крыс. // Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. - 1995. -Т.81. - №10. - С.83-88.

10. Dygalo N.N., Kalinina, T.S. Tyrosine hydroxylase activity in the brain of grey rats and their adrenocortical response to stress. // In Stress: Molecular Genetic and Neurobiological Advances. R.McCarty, G.Aguilera, E.Sabban, R.Kvetnansky (eds), New York, Gordon and Breach Sci.Publ.S.A. - 1996. - P.561-568.

11. Дыгало H.H., Калинина T.C., Носова A.B., Юшкова A.A., Сурнина Н.Ю., Шишкина Г.Т. Регуляция экспрессии адренергических рецепторов стероидными гормонами. // Физиол, Журн. им. И.М. Сеченова. - 1998. - Т.84. - №10. -С.1115-1120.

12. Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Шишкина Г.Т., Дыгало H.H. Применение метода ОТ-ПЦР для анализа экспрессии а2А-адренергических рецепторов в головном мозге крыс. // Мол. биология. - 1998. -Т.32. - №2. - С.367.

13. Дыгало H.H., Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Носова A.B., Шишкина Г.Т. Концентрация мРНК альфа2А - адренергических рецепторов и числа мест специфического связывания их агониста в отделах голового мозга. // Доклады Академии Наук. - 1999. -Т.364. - №3. - С.417-419.

14. Мельникова Л.Б., Юшкова A.A., Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Дыгало H.H. Взаимосвязь плотности бета-адренорецепторов с уровнем норадреналина в коре головного мозга неонатальных крысят. // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. - 1999. -Т.128. - №12. - С.616-618.

15. Дыгало H.H., Сахаров Д.Г., Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Поведенческие эффекты однократного неблагоприятного воздействия в ряду поколений млекопитающих: роль глюкокортикоидов матери. // Журн.Высш.Нервн.Деят. -

1999. - Т.49. - С.489-494.

16. Дыгало H.H., Юшкова A.A., Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Мельникова Л.Б., Шишкина Г.Т. Онтогенетические корреляции уровня норадреналина и плотности адренергических рецепторов в головном мозгу крыс. // Онтогенез. -

2000.-Т.31. - №1. - С.53-56.

17. Калинина Т.С., Сурнина Н.Ю., Мельникова Л.В., Дыгало H.H. Экспрессия альфа2-адренорецепторов в коре головного мозга зависит от уровня норадреналина. // Доклады Академии Наук. - 2000. - Т.373. - №4. - С.559-560.

18. Дыгало H.H., Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Анализ поведенческих эффектов нейромедиатора путем антисенс нокдауна экспрессии его гена. // Росс. Физиол. Журн. им И.М. Сеченова. - 2000. - Т.86. - №10. - С.1278-1282.

19. Калинина Т.С., Баннова A.B., Дыгало H.H. Уровень мРНК фермента апоптоза -каспазы-3 в стволе и коре головного мозга крыс в постнатальном онтогенезе. // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. - 2001. -Т.131. - №8. - С.161-163.

20. Dygalo N.N., Kalinlna T.S., Shishkina G.T. Regulation of alpha2A-adrenergic receptor expression in the rat brain by testosterone. // Trabajos del Institute Cajal. - 2001. -V.78. - P.76-77.

21. Shishkina G.T., Kalinina T.S., Sournina N.Y., Dygalo N.N. Effects of antisense to the alpha2A-adrenoceptors administered into the region of the locus ceruleus on behaviors in plus-maze and sexual behavior tests in sham-operated and castrated male rats. // J.Neurosci. - 2001. - V.21. - P.726-731.

22. Калинина Т.е., Баннова A.B., Дыгало H.H. Количественное определение степени фрагментации ДНК. // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. - 2002. - Т.134. - №12. - С.641-644.

23. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Биологическая эффективность антисмыслового олигонуклеотида, комплиментарного перекрывающимся участкам мРНК мишени. // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 2002. - Т.51. - №7. - С. 1031-3034.

24. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Sournina N.Y., Shishkina G.T. Effects of testosterone on alpha2A-adrenergic receptor expression in the rat brain. // Psychoneuroendocrjnology. - 2002. - V.27. - P.585-592.

25. Shishkina G.T., Kalinina T.S., Sournina N.Y., Saharov D.G., Kobzev V.F., Dygalo N.N. Effects of antisense oligodeoxynucleotide to the alpha2A-adrenoceptors on the plasma corticosterone level and on elevated plus-maze behavior in rats. // Psychoneuroendocrjnology. - 2002. - V.27. - P.593-601.

26. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Sournina N.Y., Melnikova L.B. Effects of neonatal treatment with antisense oligodeoxynucleotide to alpha2A-adrenergic receptor on noradrenergic system of rat brain. // In: Stress: Neural, Endocrine and Molecular Studies. R. McCarty, G. Agulera, E. Sabban, R. Kvetnansky (eds), Taylor & Francis Group, London, New York, Philadelphia, Singapore. - 2002. - P.205-209.

27. Шишкина Г.Т., Дыгало H.H., Калинина T.C., Маснавиева Л.Б. Ген альфа-2А-адренергического рецептора влияет на устойчивость крысят к холодовому наркозу. // Доклады Академии Наук. - 2003. -Т.388. - №4. - С.571-573.

28. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Маснавиева Л.Б., Дыгало Н.Н. Альфа2А-адренорецепторы головного мозга угнетают двигательную активность новорожденных крысят. // Журн.Высш.Нервн.Деят. - 2003. - Т.53. - №5. -С.637-640.

29. Калинина Т.С., Дыгало Н.Н. Эффекты глюкокортикоидов на развитие норадренергической системы головного мозга. // Росс. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т.90. - №8. - С.89-90.

30. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Shishklna G.T. Expression of alpha 2A-adrenergic receptors in the brain involved In neonatal programming of anxiety in adult rats. // Behavioral Pharmacology. - 2004. - V.15. - P.22.

31. Dygalo N.N., Bannova A.V., Kalinina T.S., Shlshkina G.T. Clonidine Increases caspase-3 mRNA level and DNA fragmentation in the developing rat brainstem. // Brain Res Dev Brain Res. - 2004. - V.152. - P.225-231.

32. Shishklna G.T., Kalinina T.S., Dygalo N.N. Attenuation of alpha(2A)-adrenergic receptor expression in neonatal rat brain by RNA interference or antisense oligonucleotide reduced anxiety in adulthood. // Neuroscience. - 2004. - V.129. -P.521-528.

33. Shishkina G.T., Kaiinina T.S., Popova N.K., Dygalo N.N. Influence of neonatal short-term reduction in brainstem alpha2A-adrenergic receptors on receptor ontogenesis, acoustic startle reflex, and prepulse inhibition in rats. // Behav Neurosci. - 2004. -V.118. - P.1285-1292.

34. Баннова A.B., Меньшанов П.Н., Ильиных Ф.А., Калинина Т.С., Дыгало Н.Н. Уровень мРНК белков апоптоза - Вах и Bcl-XL в стволе и коре головного мозга крыс в онтогенезе. // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. - 2005. -Т.139. - №6. - С.669-671.

35. Dygalo N.N., Shishkina G.T., Kalinina T.S., Yudina A.M., Ovchinnikova E.S. Effect of repeated treatment with fluoxetine on tryptophan hydroxylase-2 gene expression in the rat brainstem. // Pharmacol Biochem Behav. - 2006. - V.85. - P.220-227.

36. Меньшаноз П.Н., Баннова A.B., Ильиных Ф.А., Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Дыгало Н.Н. Антисенс-технология выявления «скрытой» функции гена рецептора нейротрансмиттера в регуляции апоптоза клеток формирующегося мозга. // Вестник ВОГИС. - 2006. - Т. 10. - №2. - С.366-372.

Подписано к печати 03.05.2007 г.

Формат бумаги 60x90 1/16. Печ. л. 2. Уч.-изд. л. 1,4

Тираж 100 экз. Заказ 49._

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 10

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Калинина, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Норадреиергическая система мозга в условиях нормального и модифицированного глгококортикоидами развития.

1.1. Морфофункциональная организация норадренергической системы мозга.

1.1.1. Метаболизм норадреналина в нейроне.

1.1.2. Тирозингидроксилаза: структура гена, белка, локализация.

1.1.3. Регуляция экспрессии тирозингидроксилазы.

1.1.4. Строение, локализация, механизмы трансдукции альфа2-адреноре-цепторов мозга - основных регуляторов выброса норадреналина.

1.1.5. Регуляция экспрессии альфа2-адренорецепторов.

1.2. Норадренергическая система мозга в онтогенезе.

1.2.1. Морфогенез норадренергической системы.

1.2.2. Экспрессия тирозингидроксилазы головного мозга в онтогенезе.

1.2.3. Уровень норадреналина головного мозга в онтогенезе.

1.2.4. Экспрессия в онтогенезе альфа2А-адренорецепторов.

1.2.5. Значение норадренергической системы мозга в раннем онтогенезе.

1.3. Влияние глюкокортикоидов на формирование и функцию норадренергической системы.

1.3.1. Глюкокортикоиды: рецепторы, механизм действия, онтогенез.

1.3.2. Действие глюкокортикоидов на общее развитие мозга и организма.

1.3.3.Действие глюкокортикоидов на развивающуюся норадренергическую систему.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные.

2.2. Экспериментальные воздействия.

2.2.1.Введение глюкокортикоидов.

2.2.2. Введение 6-гидроксидофамина.

2.2.3. Введение сиквенс-специфичного антисмыслового олигонуклеотида к альфа2А-адренорецепторам.

2.3. Диссекция отделов мозга.

2.4. Определение уровня мРНК исследуемых генов в ткани мозга.

2.4.1. Выделение суммарной РНК.

2.4.2. Синтез кДНК.

2.4.3. Определение уровня мРНК методом полуколичественной ПЦР.

2.4.4. Определение уровня мРНК методом ПЦР в реальном времени.

2.5. Определение в мозге содержания ДНК и белка.

2.6. Определение индекса фрагментации ДНК.

2.7. Определение активности тирозингидроксилазы in vitro.

2.8. Определение активности ферментов биосинтеза моноаминов in vivo.

2.9. Определение плотности альфа2-адренорецепторов.

2.10. Определение содержания моноаминов в ткани мозга.

2.10.1. Флюориметрическое определение катехоламинов.

2.10.2. Определение моноаминов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

2.11. Определение содержания кортикостерона в плазме крови методом конкурентного белкового связывания.

2.12. Реактивы.

2.13. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Закономерности формирования норадренергической системы мозга крыс в онтогенезе.

3.1.1. Норадреналин.

3.1.2. Тирозингидроксилаза.

3.1.3. Альфа2А-адренорецепторы.

3.1.4. Поиск периодов активного формирования норадренергической системы мозга.

3.1.5. Поиск периодов установки внутрисистемных регуляторных взаимосвязей норадренергической системы мозга.

3.1.5.1. Регуляция норадреналином экспрессии альфа2А-АР в онтогенезе.

3.1.5.2. Регуляция альфа2А-адренорецепторами уровня норадреналина

3.2. Онтогенез норадренергической системы мозга после повышения глюкокортикоидов в период внутриутробного развития.

3.2.1. Влияние пренатального введения глюкокортикоидов на общее развитие животных.

3.2.2. Активность ТГ и содержание медиаторов мозга после повышения уровня гормонов в пренатальном онтогенезе.

3.3. Эффекты глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга в период внутриутробного развития.

3.3.1. Действие глюкокортикоидов на развитие плодов крыс линии Вистар.

3.3.2. Действие глюкокортикоидов на активность процессов морфогенетического формирования мозга.

3.3.2.1. Уровень мРНК каспазы-3 в головном мозге крыс в онтогенезе

3.3.2.2. Действие глюкокортикоидов на уровень мРНК каспазы-3 в пренатальном онтогенезе.

3.3.2.3. Действие глюкокортикоидов на фрагментацию ДНК в пренатальном онтогенезе.

3.3.3. Действие глюкокортикоидов на экспрессию ТГ в мозге плодов.

3.4. Эффекты глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга в ранний постнатальный период развития.

3.4.1. Влияние глюкокортикоидов на вес тела, мозга и надпочечников в неонатальном онтогенезе.

3.4.2. Влияние глюкокортикоидов на процессы, связанные с морфогенезом мозга в раннем постнатальном онтогенезе.

3.4.3. Влияние глюкокортикоидов на экспрессию ТГ в раннем постнатальном онтогенезе.

3.5. Действие глюкокортикоидов на активность норадренергической системы мозга плодов генетически различных животных.

3.6. Действие глюкокортикоидов на активность норадренергической системы мозга генетически различных взрослых животных.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Онтогенез норадренергической системы мозга и его модификация глюкокортикоидами"

Актуальность проблемы. Программирование функций взрослого организма воздействиями в раннем онтогенезе в настоящее время не вызывает сомнения. Несмотря на то, что возможность длительных эффектов воздействий в критические периоды раннего развития была впервые продемонстрирована полвека назад (Levine, 1957), механизмы, их обеспечивающие, в полной мере не выяснены до сих пор. Вновь вспыхнувший интерес в данной области связан с появлением в последние годы значительного числа эпидемиологических доказательств, ясно свидетельствующих, что низкий вес новорожденных является сопутствующим признаком последующего развития ожирения, гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета второго типа (Levitt et al., 2000; Barker, 2002; Ward et al., 2004b; Ward et al., 2004a; Phillips et al., 2005). Взаимосвязь между весом тела при рождении и развитием с возрастом наблюдаемых отклонений обнаружена и в экспериментах на животных (Langley et al., 1994; Levitt et al., 1996; Lindsay et al., 1996b; O'Regan et al., 2001). Полученная аналогия свидетельствует о возможном сходстве механизмов, лежащих в основе выявленных патологий. Ключевая роль в программировании функций принадлежит стероидным гормонам. Если половые стероиды детерминируют развитие систем с выраженным половым диморфизмом (Угрюмов, 1989; McEwen et al., 1997; Шишкина, Дыгало, 1999), то гормоны надпочечников - глюкокортикоиды - обеспечивают координацию развития в конкретных условиях среды, регулируя экспрессию гормон-зависимых генов и многие метаболические процессы организма (Дыгало, 1993; Welberg, Seckl, 2001; Weinstock, 2005; Kapoor et al., 2006; Seckl, Meaney, 2006). Сниженный вес тела новорожденных указывает на задержку их общего развития (Barker et al., 1990; Hales et al., 1991; Fall et al., 1995; Curhan et al., 1996), хорошо известную при избытке глюкокортикоидов (Meyer, 1985; Hochberg, 2002). В пре- и ранний постнатальный периоды онтогенеза плоды и новорожденные особенно подвержены действию эндогенных и экзогенных глюкокортикоидов. Причиной повышения эндогенных гормонов могут быть любые стрессирующие факторы, активирующие собственную или материнскую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГТНС). Кроме того, глюкокортикоиды используются в педиатрической практике для ускорения созревания сурфактанта в легких и предотвращения респираторного дистресс синдрома при угрозе преждевременных родов (NIH, 1994; Crowley, 1995), а после рождения - для терапии аутоиммунной гемолитической анемии, гипогликемии, травм ЦНС, менингита (Huang et al., 1999; Edwards, Burnham, 2001; Kapoor et al., 2006). Глюкокортикоидные гормоны достаточно свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, способны менять развитие и функционирование головного мозга. Известно, что стресс и его гормоны в раннем онтогенезе приводят к долговременным изменениям поведения и нейроэндокринных функций, регулируемых норадреналином (Науменко et al., 1979; Peters, 1982; Дыгало, Науменко, 1983; Peters, 1984; Дыгало, 1986; Дыгало и др., 1986; Дыгало, Науменко, 1988; Matthews et al., 2001; Kreider et al., 2006). Исследование механизмов, определяющих состояние и функционирование медиаторных систем взрослого мозга после неблагоприятных воздействий в раннем онтогенезе, остается наименее изученным и, вместе с тем, наиболее важным аспектом проблемы. Обусловлено это ролью медиаторных систем мозга в регуляции функций. Так, норадренергическая система принимает непосредственное участие в регуляции многих физиологических систем -кардиоваскулярной, нейроэндокринной, различных форм поведения, включая стрессорные реакции, половое поведение, психоэмоциональные состояния депрессии и тревожности (Kable et al., 2000; Ressler, Nemeroff, 2000; Шишкина, Дыгало, 2002; Carson, Robertson, 2002; Berridge, Waterhouse, 2003; Marien et al., 2004). Таким образом, актуальность проводимого исследования определяется необходимостью выявления неизвестного на сегодняшний день механизма гормональной модификации норадренергической медиаторной системы мозга в онтогенезе.

Для решения поставленной цели было необходимо:

3. Исследовать влияние глюкокортикоидов на уровень экспрессии генов, детерминирующих активность норадренергической системы и генов, связанных с процессами морфогенеза мозга, в раннем онтогенезе;

Впервые определены ранее неизвестные внутрисистемные закономерности развития норадренергической системы головного мозга.

Обнаружены периоды наиболее активного формирования медиаторной системы в онтогенезе, которые приходятся у крыс на конец внутриутробного периода онтогенеза и четвертую неделю после рождения. В эти сроки онтогенеза темп роста показателя активности медиаторной системы, ключевого фермента синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы - превышает скорость развития мозга в целом, оцененную по увеличению содержания общего белка. В последнюю треть внутриутробного онтогенеза устанавливается регуляция альфа2А-адренорецепторами уровня норадреналина в мозге. Обратная регуляция медиатором экспрессии альфа2А-адренорецепторов не выявляется в головном мозге плодов и формируется в раннем постнатальном онтогенезе.

Исследован онтогенез норадренергической системы мозга крыс после повышения уровня глюкокортикоидов в пренатальный период активного формирования медиаторной системы. Показано, что введение кортикостерона самкам крыс линии Вистар на 16 и 18 дни беременности вызывает последовательные фазные изменения пресинаптических маркеров медиаторной системы в постнатальном онтогенезе: повышение активности тирозингидроксилазы и содержания дофамина и норадреналина в коре 7-дневных, активности фермента в коре 16-дневных, но снижение содержания норадреналина в коре 16-дневных, дофамина в стволе 21-дневных и активности фермента в стволе 35-дневных крысят.

Впервые установлено активирующее действие глюкокортикоидов на экспрессию тирозингидроксилазы в развивающемся мозге крыс. Гормон увеличивал уровень мРНК и активность фермента в стволе головного мозга плодов. Изменение экспрессии тирозингидроксилазы под действием гормона проявляется только в определенный в работе критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза. Активирующее влияние глюкокортикоидов на норадренергическую систему сопровождается угнетением общего развития и повреждающим действием гормона на развитие мозга, которое проявляется индукцией мРНК основного фермента апоптоза нейронов каспазы-3 и усилением фрагментации ДНК.

Впервые обнаружена зависимость интенсивности проявления стимулирующего и повреждающего действия гормона от наследственных особенностей животных, что предопределяет направление долговременных изменений норадренергической системы мозга после нарушения баланса глкжокортикоидов в раннем онтогенезе и обеспечивает угнетение, стимуляцию или отсутствие действия гормона на интенсивность биосинтеза и уровень медиатора в мозге плодов и взрослых животных. Линия агрессивных серых крыс с преобладающим активирующим действием гормона на норадренергическую систему в раннем онтогенезе имеет повышенный уровень тирозингидроксилазы во взрослом мозге, в отличие от линии ручных серых крыс, у которых превалирует повреждающее действие глкжокортикоидов на развитие мозга и организма в целом.

Положения, выносимые на защиту.

1. В конце внутриутробного периода развития и четвертую неделю после рождения темп формирования норадренергической системы опережает общий темп развития мозга. В последнюю треть внутриутробного онтогенеза формируются внутрисистемные регуляторные связи норадренергической медиаторной системы - экспрессия альфа2А-адренорецепторов начинает контролировать уровень норадреналина. Обратная регуляция медиатором экспрессии альфа2А-адренорецепторов не выявляется в головном мозге плодов и устанавливается в раннем постнатальном онтогенезе.

2. Модифицирующее действие глюкокортикоидов на норадренергическую систему мозга определяется соотношением действия гормона на экспрессию генов, определяющих активность медиаторной системы, и генов, обеспечивающих процессы морфогенеза мозга, в чувствительный период раннего онтогенеза. Глкжокортикоиды повышают уровень мРНК и активность ключевого фермента биосинтеза норадреналина -тирозингидроксилазы в стволе головного мозга плодов. Изменение экспрессии тирозингидроксилазы под действием глюкокортикоидов происходит только в определенный в работе критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза. Активирующее влияние на норадренергическую систему сопровождается угнетением общего развития и повреждающим действием глюкокортикоидов на развитие мозга, которое проявляется индукцией мРНК основного фермента апоптоза нейронов каспазы-3 и усилением фрагментации ДНК.

3. Интенсивность проявления повреждающего и стимулирующего эффектов гормона детерминирована генотипом животных. Соотношение стимулирующего и повреждающего действия глюкокортикоидов в критический период онтогенеза, в основе которого лежит' изменение уровня генной активности, определяет итоговое направление развития мозга и активность норадренергической системы, обеспечивая изменения в регуляции медиаторной системой функций взрослого организма.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе данные не только развивают необходимые теоретические представления о механизмах регуляции онтогенеза одной из основных нейрохимических систем головного мозга после повышения уровня глюкокортикоидных гормонов, что является обычным следствием действия стресса и(или) гормональной терапии, но и представляют определенное практическое значение в педиатрии и акушерстве. Использование глюкокортикоидов в перинатальной медицине при различных патологиях требует обоснования целесообразности их применения с учетом длительных изменений функционирования мозга. В случае неизбежности гормональной терапии необходима оценка и коррекция возможных неблагоприятных последствий, что перспективно для поиска средств управления развитием медиаторной системы и связанных с нею функций.

Апробация работы. Материалы данной работы были доложены или представлены на 1, 2, 3, 4 и 5 съездах физиологов Сибири (Новосибирск: 1986, 1995,1997,2002, Томск: 2005); 10 Всесоюзной конференции "Фундаментальные достижения нейрохимии медицине" (Горький, 1987); Всесоюзном совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988); Международном совещании "Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса" (Новосибирск, 1988); региональной конференции «Актуальные проблемы медицинской эмбриологии» (Иркутск, 1988); 3 школе по эволюции биосистем (Ленинград, 1989); 3 школе семинаре по генетики и селекции животных (Алтайский край, 1989); 5 Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990); 7 симпозиуме "Катехоламины" (Амстердам, 1992); Международном симпозиуме "Физиологические и биохимические основы функций мозга" (Санкт-Петербург, 1994); Всероссийских конференциях "Нейроэндокринология" (Санкт-Петербург, 1995, 2005); 6-ом симпозиуме «Катехоламины и стресс» (Братислава, 1995); Fourth IBRO World Congress of Neuroscience (Киото, Япония, 1995); конференции "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций" (Санкт-Петербург, 1995); 1 и 2 конференциях «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 1997, 2002); Международном симпозиуме «Genetic and Developmental Psychoneuroendocrinology» (Novosibirsk, 1999); 7-м Международном симпозиуме «Catecholamines and other neurotransmitters in stress» (Slovakia, 1999); VIII всероссийской конференции «Физиология нейротрансмиттеров» (Москва, 2000); 18 и 19 Съездах Физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004); International Conferens "RNA as Therapeutic and genomics Target" (Novosibirsk, 2001); The 5-м Международном конгрессе

International congress of Neuroendocrinology» (Bristol, 2002); Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, Россия, 2003); Международном симпозиуме «Neuron Differentiation and Plasticity -Regulation by Intercellular Signals» (Москва, 2003); Международной конференции «Targeting RNA: Artificial Ribonucleases, Conformational Traps and RNA interference» (Новосибирск, 2003); 6 конгрессе IBRO (Прага, 2003); 33-м собрании общества нейронаук (Новый Орлеан, США, 2003); конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005); 35-собрании общества нейронаук (Вашингтон, США, 2005), Международной конференции "Basic Science for Biotechnology and Medicine" (Новосибирск, 2006), а также на отчетных сессиях Института цитологии и генетики СО РАН 1988,1994, 1997,2003,2006 гг.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Калинина, Татьяна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Определены периоды онтогенеза норадренергической системы головного мозга, характеризующиеся наибольшей скоростью формирования, которые приходятся у крыс на конец пренатального онтогенеза и четвертую неделю после рождения. В эти периоды развития рост активности ключевого фермента синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы - преобладает над общим темпом созревания мозга. В конце внутриутробного онтогенеза устанавливается регуляция альфа2А-адренорецепторами уровня норадреналина.

2. Увеличение содержания глюкокортикоидов в пренатальный период активного формирования норадренергической системы мозга модифицирует постнатальный онтогенез медиаторной системы. Введение кортикостерона самкам крыс линии Вистар на 16 и 18 дни беременности вызывает последовательные фазные колебания активности тирозингидроксилазы, содержания дофамина и норадреналина в отделах головного мозга потомков разного возраста.

4. Повышение уровня глюкокортикоидов в раннем онтогенезе сопровождается временной задержкой общего развития и повреждающим действием гормона на формирование мозга. Введение глюкокортикоидов индуцирует уровень мРНК основного фермента апоптоза нейронов - каспазы-3 и усиливает степень фрагментации ДНК в головном мозге плодов и неонатальных крысят.

7. Реализация эффектов глюкокортикоидов в раннем онтогенезе осуществляется вследствие изменения экспрессии генов, детерминирующих активность норадренергической системы, и генов, определяющих процессы морфогенетического формирования мозга, в критический для нейрохимической системы период онтогенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые установлено, что в конце внутриутробного периода развития и четвертую неделю жизни темп формирования норадренергической системы опережает общий темп формирования мозга. В сроки высокой активности специфических процессов развития система, как известно, становится наиболее чувствительной к регуляторным факторам (Scott et al., 1974). Глюкокортикоиды, введенные в конце внутриутробного онтогенеза, изменяют зависимую от функционирования норадренергической системы гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему взрослых животных (Дыгало, Науменко, 1988). Введение гормона в первую неделю жизни (Nyakas, 1980; Nyakas et al., 1981; Ordyan et al., 2001) не приводит к подобным эффектам. Кроме того, введение 1-ДОФА гипертензивным крысам в течение 4-й недели жизни, но не в предшествующие сроки развития, изменяет активность тирозингидроксилазы в их мозгу и снижает артериальное давление (Naumenko et al., 1989).

Впервые определен период формирования внутрисистемных регуляторных связей норадренергической медиаторной системы: в последнюю треть внутриутробного онтогенеза устанавливается функция альфа2А-адренорецепторов как регуляторов уровня норадреналина в мозге. Выявление приоритетной значимости экспрессии альфа2А-адренорецепторов в раннем онтогенезе позволило в дальнейших исследованиях доказать программирующую функцию рецептора нейромедиатора для нейрохимического и поведенческого статуса взрослых животных (Shishkina et al., 2004а; Shishkina et al., 2004b).

Глюкокортикоиды индуцируют экспрессию ключевого фермента биосинтеза норадреналина - тирозингидроксилазы в стволе головного мозга плодов, повышая уровень мРНК и активность фермента. Изменение экспрессии тирозингидроксилазы под действием глюкокортикоидов происходит только в определенный в работе критический для нейрохимической системы период пренатального онтогенеза. Активирующее влияние на норадренергическую систему сопровождается угнетением общего развития и повреждающим действием глюкокортикоидов на развитие мозга, которое проявляется индукцией мРНК основного фермента апоптоза нейронов каспазы-3 и усилением фрагментации ДНК. Интенсивность проявления повреждающего и стимулирующего эффектов гормона детерминирована генотипом животных. Соотношение стимулирующего и повреждающего действия глюкокортикоидов в критический период онтогенеза, основанного на изменении уровня экспрессии генов, определяет итоговое направление развития мозга и активность норадренергической системы, обеспечивая изменения в регуляции медиаторной системой функций взрослого организма. Предложенная в работе схема взаимодействия наследственных особенностей животных и действия глюкокортикоидов на формирование медиаторной системы мозга и, следовательно, на зависимые от норадреналина адаптивные функции взрослого организма способна обеспечить высокую пластичность механизма гормональной модификации развития.

Определяющее значение уровня экспрессии генов в критический период развития для функционирования нейрохимических систем взрослого мозга подтверждается и обнаруженным в работе изменением количества транскрипта ключевого фермента синтеза другой моноаминергической системы -серотонинергической под действием глюкокортикоидов в период раннего постанатального онтогенеза. Снижение уровня экспрессии гена триптофангидроксилазы-2 под действием гормона в мозге неонатальных крысят может являться определяющим для модификации активности данной моноаминергической системы у взрослых животных после стрессирующих воздействий в первую неделю жизни (Gartside et al., 2003; Daniels et al., 2004).

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Калинина, Татьяна Сергеевна, Новосибирск

1. Беляев Д.К., Бородин П.М. Влияние стресса на наследственную изменчивость и его роль в эволюции. Л.: Эволюционная генетика: 1982, С. 35-59.

2. Буданцев АЛО. Моноаминергические системы мозга. М.: Наука. 1976, С. 193.

3. Будко К.П., Гладкович Н.Г., Максимова Е.В., Раевский В.В., Шулейкина К.В. Основные этапы дифференцировки нервных клеток. Нейроонтогенез. М.: Наука. 1985, С. 186-205.

4. Дыгало Н.Н. Пренатальное влияние гидрокортизона на эмоциональную реактивность взрослых самцов белых крыс // Журнал высшей нервн. деят. — 1982. —Т. 32. — №1. с. 116-119.

5. Дыгало Н.Н. Роль норадренергической системы головного мозга в преобразовании стрессорной реактивности серых крыс, селектируемых на доместикационные свойства поведения. // Журнал общей биологии. — 1986. — Т. 47. — № 4. — С. 455-457.

6. Дыгало Н.Н. Простая чувствительная модификация флюориметрического метода определения активности тирозингидроксилазы в ткани головного мозга.//Вопросы мед. химии. — 1987. — Т. 33. — №4. — С. 126-129.

7. Дыгало Н.Н. Приобретение стероидами гормональных функций в эволюции и их эффекты в раннем онтогенезе. // Успехи совр. биологии. — 1993. —Т. 113. —№2. —С. 162-175.

8. Дыгало Н.Н. Формирование в онтогенезе мозга регуляторных соотношений альфа2А-адренорецепторов с норадреналином: последствия временного выключения гена рецепторов. /18 Съезд Физиологов России, Казань, 2001. -С. 81.

9. Дыгало Н.Н., Науменко Е.В. Роль глюкокортикоидов матери во время беременности в определении реакции гипоталамо-адренокортикальной системы взрослого потомства при эмоциональном стрессе. // Доклады Академии Наук. — 1983. — Т. 271. — № 4. — С. 1003-1006.

10. Дыгало Н.Н., Науменко Е.В. Модификация гидрокортизоном в период внутриутробного развития активности тирозингидроксилазы мозга взрослых белых крыс. // Онтогенез. — 1988. — Т. 19. — № 3. — С. 319-322.

11. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С. Эффекты взаимодействия генотипа и глюкокортикоидов на активность тирозингидроксилазы мозга плодов крыс. // Генетика. — 1993. — Т. 29. — № 9. — С. 1453-1459.

12. Дыгало Н.Н., Быкова Т.С., Науменко Е.В. Активность тирозингидроксилазы головного мозга у селектируемых по поведению серебристо-черных лисиц. // Журнал эвол. биохимии и физиологии. — 1988. — Т. 24. — № 4. — С. 503-507.

13. Дыгало Н.Н., Милова А.А., Шишкина Г.Т. Онтогенез альфа2- и бета-адренорецепторов мозга после воздействия кортикостероном в период внутриутробного развития. // Онтогенез. — 1991. — Т. 22. — № 4. — С. 606-611.

14. Дыгало Н.Н., Милова А.А., Шишкина Г.Т. Бета адренорецепторы коры головного мозга крысят после воздействий, изменяющих уровень норадреналина. // Онтогенез. — 1993. — Т. 24. — № 2. — С. 93-97.

15. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Влияние возраста, пола и пренатального воздействия глюкокортикоидами на уровень кортикостерона в крови крыс. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 1995. — Т. 81. — № 10. —С. 83-88.

16. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Шишкина Г.Т. Биологическая эффективность антисмысловых олигонуклеотидов, комплементарных перекрывающимся участкам мРНК-мишени // Известия Академии Наук. Серия химическая. — 2002. —Т. 50. — №7. — С. 1031-1034.

17. Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Носова А.В., Юшкова А.А., Сурнина Н.Ю., Шишкина Г.Т. Регуляция экспрессии адренергических рецепторов стероидными гормонами. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 1998. — Т. 84. —№ 10. —С. 1115-1120.

18. Дыгало Н.Н, Юшкова А.А, Калинина Т.С, Сурнина Н.Ю, Мельникова Л.Б, Шишкина Г.Т. Онтогенетические корреляции уровня норадреналина и плотности адренергических рецепторов в головном мозгу крыс. // Онтогенез. — 2000. — Т. 31. — № 1. — С. 53-56.

19. Калинина Т.С. Онтогенез катехоламинергической системы мозга крыс после пренатального повышения уровня глюкокортикоидов. / Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии, Новосибирск, 1997.-С. 66.

20. Калинина Т.С., Дыгало Н.Н. Онтогенез мозга и пресинаптических маркеров катехоламиновой системы крыс. // Сиб. биол. журн. — 1991. — Т. 2,—№2. —С. 61-65.

21. Калинина Т.С, Дыгало Н.Н. Эффекты глюкокортикоидов на развитие норадренергической системы головного мозга. // Росс. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2004. — Т. 90. — № 8. — С. 89-90.

22. Калинина Т.С, Баннова А.В, Дыгало Н.Н. Уровень мРНК фермента апоптоза каспазы-3 в стволе и коре головного мозга крыс в постнатальном онтогенезе. // Бюлл Эксп Биол Мед. — 2001. — Т. 131. — № 8. — С. 161163.

23. Калинина Т.С, Баннова А.В, Дыгало Н.Н. Количественное определением степени фрагментации ДНК. // Бюлл Эксп Биол Мед. — 2002. — Т. 134. — №12. —С. 641-644.

24. Калинина Т.С, Сурнина Н.Ю, Шишкина Г.Т, Дыгало Н.Н. Применение метода ОТ-ПЦР для анализа экспрессии а2А-адренергических рецепторов в головном мозге крыс. // Мол. биология. — 1998. — Т. 32. — № 2. — С. 367.

25. Калинина Т.С, Сурнина Н.Ю, Мельникова Л.Б, Дыгало Н.Н. Экспрессия,; альфа2-адренорецепторов в коре головного мозга зависит от уровня норадреналина. // Доклады Академии Наук. — 2000. — Т. 373. — № 4. — С. 559-560.

26. Калинина Т.С, Дыгало Н.Н. Регуляция глюкокортикоидами экспрессии мРНК тирозингидроксилазы головного мозга крыс в раннем онтогенезе. / Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии, Новосибирск, 2002. С. 62.

27. Калинина Т.С, Сурнина Н.Ю, Юшкова А.А, Шишкина Г.Т. Эффекты стероидных гормонов на экспрессию альфа2А адренорецепторов головного мозга крыс. /18 Съезд Физиологов России, Казань, 2001. С. 107.

28. Калинина Т.С, Шишкина Г.Т, Дыгало Н.Н. Экспрессия альфа2А адренорецепторов мозга детерминирует уровень норадреналина в раннем онтогенезе. / «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты», 1416 марта 2005 г, Москва, 2005. С. 56.

29. Мельникова Л.Б, Юшкова А.А, Калинина Т.С, Сурнина Н.Ю, Дыгало Н.Н. Взаимосвязь плотности бета-адренорецепторов с уровнемнорадреналина в коре головного мозга неонатальных крысят. // Бюлл Эксп БиолМед.— 1999. —Т. 128. —№ 12. —С. 616-618.

30. Науменко Е.В., Дыгало Н.Н., Кудрявцева Н.Н. Норадренергические механизмы мозга взрослых крыс после воздействия гидрокортизоном в пренатальный период. // Доклады Академии Наук. — 1979. — Т. 248. — № 4. —С. 1004-1006.

31. Раевский В.В. Формирование основных медиаторных систем головного мозга. М.: Наука. 1985, С. 199-238.

32. Раевский В.В. Онтогенез медиаторных систем мозга. М.: Наука. 1991, С. 144.

33. Резников К.Ю. Пролиферация клеток мозга позвоночных в условиях нормального развития мозга и при его травме. М.: Наука. 1981, С. 148.

34. Розен В.Б. Основы эндокринологии. Высшая Школа. 1984, С. 336.

35. Сапронова А.Я., Прошлякова, Е.В., Угрюмов, М.В. Формирование катехоламинергической системы гипоталамуса у крыс. Захват и выделение дофамина. // Журнал эвол.биох.физиол.—1991. — Vol. 27. — Р. 453-458.

36. Теппермен Д., Теппермен, X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Мир. 1989, С. 655.

37. Тинников А.А., Бажан Н.М. Определение глюкокортикоидов в плазме крови и инкубатах надпочечников методом конкурентного связывания гормонов белками без предварительной экстракции. // Лаб. Дело. — 1984.1. Т. 12. —№2. —С. 61-65.

38. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе. М.: Наука. 1989, С.247.

39. Шишкина Г.Т., Быкова Т.С. Постнатальное развитие половой системы самцов крыс после пренатального введения кортикостерона. // Онтогенез.1989. — Т. 20. — № 4. — С. 431-434.

40. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Молекулярная физиология адренергических рецепторов. // Усп. физиол. наук. — 1997. — Т. 28. — № 2. — С. 61-74.

41. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Гены, гормоны и факторы риска формирования мужского фенотипа. // Усп. физиол. наук. — 1999. — Т. 30.3. —С. 49-61.

42. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа2-адренорецепторов. // Усп. физиол. наук. — 2002. — Т. 33.2. —С. 30-40.

43. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н., Калинина Т.С., Маснавиева Л.Б. Ген альфа-2А-адренергического рецептора влияет на устойчивость крысят к холодовому наркозу. // Доклады Академии Наук. — 2003а. — Т. 388. — № 4. —С. 571-573.

44. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Маснавиева Л.Б., Дыгало Н.Н. Альфа2А-адренорецепторы головного мозга угнетают двигательную активность новорожденных крысят. // Журнал высшей нервн. деят. — 20036. — Т. 53.5. —С. 637-640.

45. Шишкина Г.Т., Дыгало, Н.Н. Молекулярная физиология адренергических рецепторов. // Усп. физиол. наук. — 1997. — Vol. 28. — Р. 61-74.

46. Шишкина Г.Т., Дыгало, Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа2-адренорецепторов. // Усп. физиол. наук. — 2002. — Vol. 33. —Р. 30-40.

47. Юшкова А.А., Дыгало Н.Н. Изменения числа альфа-2- и бета-адренорецепторов ствола и коры головного мозга крыс в онтогенезе. // Физиологический журнал. — 1995. — Т. 81. — №2. — С. 7-11.

48. Aantaa R., Marjamaki A., Scheinin М. Molecular pharmacology of alpha 2-adrenoceptor subtypes. // Ann Med. — 1995. — Vol. 27. — P. 439-449.

49. Abe M., Thomson A.W. Dexamethasone preferentially suppresses plasmacytoid dendritic cell differentiation and enhances their apoptotic death. // Clin Immunol.2006. — Vol. 118. — P. 300-306.

50. Abraham I.M., Harkany Т., Horvath K.M., Luiten P.G. Action of glucocorticoids on survival of nerve cells: promoting neurodegeneration or neuroprotection? // J Neuroendocrinol. — 2001. — Vol. 13. — P. 749-760.

51. Acheson A.L., Zigmond M.J. Short and long term changes in tyrosine hydroxylase activity in rat brain after subtotal destruction of central noradrenergic neurons. //JNeurosci. — 1981. — Vol. 1. — P. 493-504.

52. Agarwal A.K., Monder C., Eckstein В., White P.C. Cloning and expression of rat cDNA encoding corticosteroid 11 beta-dehydrogenase. // J Biol Chem. —' 1989. —Vol.264. —P. 18939-18943.

53. Ahlquist R.P. Historical perspective. Classification of adrenoreceptors. // J Auton Pharmacol. — 1980. — Vol. 1. —P. 101-106.

54. Akama K.T., McEwen B.S. Gene therapy to bet on: protecting neurons from stress hormones. // Trends Pharmacol Sci. — 2005. — Vol. 26. — P. 169-172.

55. Akhtar R.S., Ness J.M., Roth K.A. Bcl-2 family regulation of neuronal development and neurodegeneration. // Biochim Biophys Acta. — 2004. — Vol. 1644. —P. 189-203.

56. Akhtar S., Agrawal S. In vivo studies with antisense oligonucleotides. // Trends Pharmacol Sci. —1997. —Vol. 18, —P. 12-18.

57. Albiston A.L, Obeyesekere V.R, Smith R.E, Krozowski Z.S. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme. //Mol Cell Endocrinol. — 1994. — Vol. 105. — P. R11-17.

58. Allen J.M, Abrass I.B, Palmiter R.D. Beta 2-adrenergic receptor regulation after transfection into a cell line deficient in the cAMP-dependent protein kinase. // Mol Pharmacol. — 1989. — Vol. 36. — P. 248-255.

59. Altman J.D, Trendelenburg A.U, MacMillan L, Bernstein D, Limbird L, Starke K, Kobilka B.K, Hein L. Abnormal regulation of the sympathetic nervous system in alpha2A-adrenergic receptor knockout mice. // Mol Pharmacol. — 1999. — Vol. 56. — P. 154-161.

60. Altmann C.R, Brivanlou A.H. Neural patterning in the vertebrate embryo. // Int Rev Cytol. — 2001. — Vol. 203. — P. 447-482.

61. Amsterdam A, Tajima K, Sasson R. Cell-specific regulation of apoptosis by glucocorticoids: implication to their anti-inflammatory action. // Biochem Pharmacol. — 2002. — Vol. 64. — P. 843-850.

62. Anisman H, Zaharia M.D, Meaney MJ, Merali Z. Do early-life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors? // Int J Dev Neurosci. — 1998. —Vol. 16. —P. 149-164.

63. Antonow-Schlorke I, Schwab M, Li C, Nathanielsz P.W. Glucocorticoid exposure at the dose used clinically alters cytoskeletal proteins and presynaptic terminals in the fetal baboon brain. // J Physiol. — 2003. — Vol. 547. — P. 117123.

64. Aranyi T, Faucheux B.A, Khalfallah O, Vodjdani G, Biguet N.F, Mallet J, Meloni R. The tissue-specific methylation of the human tyrosine hydroxylase gene reveals new regulatory elements in the first exon. // J Neurochem. — 2005. — Vol. 94. —P. 129-139.

65. Ashwell J.D, Lu F.W, Vacchio M.S. Glucocorticoids in T cell development and function*. // Annu Rev Immunol. — 2000. — Vol. 18. — P. 309-345.

66. Bacopoulos N.G, Bhatnagar R.K. Correlation between tyrosine hydroxylase activity and catecholamine concentration or turnover in brain regions. // J Neurochem. — 1977. — Vol. 29. — P. 639-643.

67. Baertschi A.J. Antisense oligonucleotide strategies in physiology. // Mol Cell Endocrinol. — 1994. — Vol. 101. — P. R15-24.

68. Baker H, Joh Т.Н., Reis D.J. Time of appearance during development of differences in nigrostriatal tyrosine hydroxylase activity in two inbred mouse strains.//Brain Res. — 1982. —Vol. 256. —P. 157-165.

69. Bakker J.M, van Bel F, Heijnen C.J. Neonatal glucocorticoids and the developing brain: short-term treatment with life-long consequences? // Trends Neurosci. — 2001. — Vol. 24. — P. 649-653.

70. Balazs R., Patel A.J. Factors affecting the biochemical maturation of the brain. Effect of undernutrition during early life. // Prog Brain Res. — 1973. — Vol. 40. — P. 115-128.

71. Bamberger C.M., Schulte H.M., Chrousos G.P. Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. // Endocr Rev. — 1996. — Vol. 17. — P. 245-261.

72. Bancroft J. Are the effects of androgens on male sexuality noradrenergically mediated? Some consideration of the human. // Neurosci Biobehav Rev. — 1995. —Vol. 19. —P. 325-330.

73. Bannova A.V., Menshanov P.N., Ilinykh F.A., Kalinina T.S., Dygalo N.N. Bax and Bcl-XL Apoptosis Protein mRNA in Rat Brain Stem and Cortex during Ontogeny. // Bull Exp Biol Med. — 2005. — Vol. 139. — P. 700-702.

74. Barbazanges A., Piazza P.V., Le Moal M., Maccari S. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress. // J Neurosci. — 1996. — Vol. 16. —P. 3943-3949.

75. Barker D.J. Fetal programming of coronary heart disease. // Trends Endocrinol Metab. —2002. —Vol. 13. —P. 364-368.

76. Barker D.J., Bull A.R., Osmond C., Simmonds S.J. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life. // Bmj. — 1990. — Vol. 301. — P. 259-262.

77. Barth K.A., Kishimoto Y., Rohr K.B., Seydler C., Schulte-Merker S., Wilson S.W. Bmp activity establishes a gradient of positional information throughout the entire neural plate. // Development. — 1999. — Vol. 126. — P. 4977-4987.

78. Bear M.F., Singer W. Modulation of visual cortical plasticity by acetylcholine and noradrenaline. // Nature. — 1986. — Vol. 320. — P. 172-176.

79. Beato M., Herrlich P., Schutz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. // Cell. — 1995. — Vol. 83. — P. 851-857.

80. Becker E.B., Bonni A. Cell cycle regulation of neuronal apoptosis in development and disease. // Prog Neurobiol. — 2004. — Vol. 72. — P. 1-25.

81. Bellingham D.L., Sar M., Cidlowski J.A. Ligand-dependent down-regulation of stably transfected human glucocorticoid receptors is associated with the loss of functional glucocorticoid responsiveness. // Mol Endocrinol. — 1992. — Vol. 6. — P. 2090-2102.

82. Benediktsson R., Calder A.A., Edwards C.R., Seckl J.R. Placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: a key regulator of fetal glucocorticoid exposure. // Clin Endocrinol (Oxf). — 1997. — Vol. 46. — P. 161-166.

83. Benediktsson R., Lindsay R.S., Noble J., Seckl J.R., Edwards C.R. Glucocorticoid exposure in utero: new model for adult hypertension. // Lancet. — 1993. — Vol. 341. — P. 339-341.

84. Benesova 0., Pavlik A. Perinatal treatment with glucocorticoids and the risk of maldevelopment of the brain. // Neuropharmacology. — 1989. — Vol. 28. — P. 89-97.

85. Berger-Sweeney J., Hohmann C.F. Behavioral consequences of abnormal cortical development: insights into developmental disabilities. // Behav Brain Res. —1997. —Vol. 86. —P. 121-142.

86. Berger В., Verney C., Gaspar P., Febvret A. Transient expression of tyrosine hydroxylase immunoreactivity in some neurons of the rat neocortex during postnatal development. // Brain Res. —1985. — Vol. 355. — P. 141-144.

87. Berridge C.W., Waterhouse B.D. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. // Brain Res Brain Res Rev. — 2003. — Vol. 42. — P. 33-84.

88. Bertrand N., Castro D.S., Guillemot F. Proneural genes and the specification of neural cell types. // Nat Rev Neurosci. — 2002. — Vol. 3. — P. 517-530.

89. Best J.A., Chen Y., Piech K.M., Tank A.W. The response of the tyrosine hydroxylase gene to cyclic AMP is mediated by two cyclic AMP-response elements.//J Neurochem. — 1995. —Vol. 65. —P. 1934-1943.

90. Bezin L., Marcel D., Rousset C., Pujol J.F., Weissmann D. Quantitative study of tyrosine hydroxylase protein levels within the somatic area of the rat locus coeruleus during postnatal development. // J Neurosci. — 1994a. — Vol. 14. — P. 7502-7510.

91. Bian X., Seidler F.J., Slotkin T.A. Fetal dexamethasone exposure interferes with establishment of cardiac noradrenergic innervation and sympathetic activity. // Teratology. — 1993. —Vol.47. —P. 109-117.

92. Bibel M., Barde Y.A. Neurotrophins: key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system. // Genes Dev. — 2000. — Vol. 14. — P. 29192937.

93. Black I.B, Joh Т.Н., Rcis D.J. Accumulation of tyrosine hydroxylase molecules during growth and development of the superior cervical ganglion. // Brain Res. — 1974. — Vol. 75. — P. 133-144.

94. Blondeau B, Lesage J, Czernichow P, Dupouy J.P, Breant B. Glucocorticoids impair fetal beta-cell development in rats. // Am J Physiol Endocrinol Metab. — 2001. — Vol. 281. — P. E592-599.

95. Bloom S.L, Sheffield J.S, Mclntire D.D., Leveno K.J. Antenatal dexamethasone and decreased birth weight. // Obstet Gynecol. — 2001. — Vol. 97. — P. 485-490.

96. Blue M.E, Parnavelas J.G. The effect of neonatal 6-hydroxydopamine treatment on synaptogenesis in the visual cortex of the rat. // J Comp Neurol. — 1982. — Vol.205. —P. 199-205.

97. Bohn M.C, Dean D, Hussain S, Giuliano R. Development of mRNAs for glucocorticoid and mineralocorticoid receptors in rat hippocampus. // Brain Res Dev Brain Res. — 1994. — Vol. 77. — P. 157-162.

98. Bowman R.E, MacLusky N.J, Sarmiento Y, Frankfurt M, Gordon M, Luine V.N. Sexually dimorphic effects of prenatal stress on cognition, hormonal responses, and central neurotransmitters. // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. —P. 3778-3787.

99. Braems G. Fetal hypoxemia on a molecular level: adaptive changes in the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the lungs. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2003. — Vol. 110 Suppl 1. — P. S63-69.

100. Breese G.R, Traylor T.D. Developmental characteristics of brain catecholamines and tyrosine hydroxylase in the rat: effects of 6-hydroxydopamine. // Br J Pharmacol. — 1972. — Vol. 44. — P. 210-222.

101. Broaddus W.C, Bennett J.P, Jr. Postnatal development of striatal dopamine function. I. An examination of D1 and D2 receptors, adenylate cyclase regulation and presynaptic dopamine markers. // Brain Res Dev Brain Res. — 1990a. — Vol. 52. —P. 265-271.

102. Brown R.W., Chapman K.E., Edwards C.R., Seckl J.R. Human placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: evidence for and partial purification of a distinct NAD-dependent isoform. // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132. — P. 2614-2621.

103. Bucheler M.M., Hadamek K., Hein L. Two alpha(2)-adrenergic receptor subtypes, alpha(2A) and alpha(2C), inhibit transmitter release in the brain of gene-targeted mice. //Neuroscience. — 2002. — Vol. 109. — P. 819-826.

104. Bullard W.P., Capson T.L. Steady-state kinetics of bovine striatal tyrosine hydroxylase. // Mol Pharmacol. — 1983. — Vol. 23. — P. 104-111.

105. Burgunder J.M., Young W.S., 3rd Ontogeny of tyrosine hydroxylase and cholecystokinin gene expression in the rat mesencephalon. // Brain Res Dev Brain Res. — 1990. — Vol. 52. — P. 85-93.

106. Buss R.R., Oppenheim R.W. Role of programmed cell death in normal neuronal development and function. // Anat Sci Int. — 2004. — Vol. 79. — P. 191 -197.

107. Bustin S.A., Mueller R. Real-time reverse transcription PCR (qRT-PCR) and its potential use in clinical diagnosis. // Clin Sci (Lond). — 2005. — Vol. 109. — P. 365-379.

108. Buznikov G.A. The biogenic monoamines as regulators of early (pre-nervous) embryogenesis: new data. // Adv Exp Med Biol. — 1991. — Vol. 296. — P. 3348.

109. Bylund D.B. Pharmacological characteristics of alpha-2 adrenergic receptor subtypes. // Ann N Y Acad Sci. — 1995. — Vol. 763. — P. 1-7.

110. Callado L.F., Stamford J.A. AIpha2A- but not alpha2B/C-adrenoceptors modulate noradrenaline release in rat locus coeruleus: voltammetric data. // Eur J Pharmacol. — 1999. — Vol. 366. — P. 35-39.

111. Callado L.F., Stamford J.A. Spatiotemporal interaction of alpha(2) autoreceptors and noradrenaline transporters in the rat locus coeruleus: implications for volume transmission. // J Neurochem. — 2000. — Vol. 74. — P. 2350-2358.

112. Cameron H.A., Woolley C.S., McEwen B.S., Gould E. Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat. // Neuroscience. — 1993. —Vol. 56. —P. 337-344.

113. Carlos R.Q., Seidler F.J., Slotkin T.A. Fetal dexamethasone exposure alters macromolecular characteristics of rat brain development: a critical period for regionally selective alterations? // Teratology. — 1992. — Vol. 46. — P. 45-59.

114. Carlsson A., Falck В., Hillarp N.A. Cellular localization of brain monoamines. // Acta Physiol Scand Suppl. — 1962. — Vol. 56. — P. 1-28.

115. Carson R.P., Robertson D. Genetic manipulation of noradrenergic neurons. // J Pharmacol Exp Ther. — 2002. — Vol. 301. — P. 410-417.

116. Cash R., Raisman R., Lanfumey L., Ploska A., Agid Y. Cellular localization of adrenergic receptors in rat and human brain. // Brain Res. — 1986. — Vol. 370. — P. 127-135.

117. Caviness V.S., Jr., Korde M.G. Monoaminergic afferents to the neocortex: a developmental histofluorescence study in normal and Reeler mouse embryos. // Brain Res. — 1981. — Vol. 209. — P. 1 -9.

118. Cervoni N., Szyf M. Demethylase activity is directed by histone acetylation. // J Biol Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 40778-40787.

119. Chalberg S.C., Duda Т., Rhine J.A., Sharma R.K. Molecular cloning, sequencing and expression of an alpha 2-adrenergic receptor complementary DNA from rat brain. // Mol Cell Biochem. — 1990. — Vol. 97. — P. 161-172.

120. Challis J.R.G., Matthews S.G., Gibb W., Lye S.J. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm. //Endocr Rev. — 2000. — Vol. 21. — P. 514-550.

121. Chamba G., Renaud B. Distribution of tyrosine hydroxylase, dopamine-beta-hydroxylase and phenylethanolamine-N-methyltransferase activities in coronal sections of the rat lower brainstem. // Brain Res. — 1983. — Vol. 259. — P. 95102.

122. Chao H.M., Sakai R.R., Ma L.Y., McEwen B.S. Adrenal steroid regulation of neurotrophic factor expression in the rat hippocampus. // Endocrinology. — 1998. —Vol. 139. —P. 3112-3118.

123. Chao M.V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways. // Nat Rev Neurosci. — 2003. — Vol. 4. — P. 299-309.

124. Chauhan D, Pandey P, Ogata A, Teoh G, Treon S, Urashima M, Kharbanda S, Anderson K.C. Dexamethasonc induccs apoptosis of multiple myeloma cells in a JNK/SAP kinase independent mechanism. // Oncogene. — 1997. — Vol. 15. — P. 837-843.

125. Chen J, Nagayama T, Jin K., Stetler R.A, Zhu R.L., Graham S.H, Simon R.P. Induction of caspase-3-like protease may mediate delayed neuronal death in the hippocampus after transient cerebral ischemia. // J Neurosci. — 1998. — Vol. 18. —P. 4914-4928.

126. Chiodo L.A, Acheson A.L, Zigmond M.J, Strieker E.M. Subtotal destruction of central noradrenergic projections increases the firing rate of locus coeruleus cells.//Brain Res. — 1983. — Vol.264. — P. 123-126.

127. Chomczynski P, Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal Biochem. — 1987. —Vol. 162. —P. 156-159.

128. Chordikian F.J, Tabakoff B, Alivisatos S.G. Ontogeny of multiple forms of monoamine oxidase in mouse brain. // Brain Res. — 1975. — Vol. 93. — P. 301-308.

129. Ciaranello R.D, Barchas R, Kessler S, Barchas J.D. Catecholamines: strain differences in biosynthetic enzyme activity in mice. // Life Sci I. — 1972. — Vol. 11. —P. 565-572.

130. Clark C.V, Vernadakis A. Sex differences in brain deoxyribonucleic acid and cholinesterase activity in rats. // Am J Physiol. — 1971. — Vol. 220. — P. 17751778.

131. Clark J.A, Pai L.Y, Flick R.B, Rohrer S.P. Differential hormonal regulation of tryptophan hydroxylase-2 mRNA in the murine dorsal raphe nucleus. // Biol Psychiatry. — 2005. — Vol. 57. — P. 943-946.

132. Coker G.T, 3rd, Vinnedge L, O'Malley K.L. Characterization of rat and human tyrosine hydroxylase genes: functional expression of both promoters in neuronal and non-neuronal cell types. // Biochem Biophys Res Commun. — 1988. — Vol. 157. —P. 1341-1347.

133. Collins S., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Beta-adrenergic receptors in hamster smooth muscle cells are transcriptionally regulated by glucocorticoids. // J Biol Chem. — 1988. — Vol. 263. — P. 9067-9070.

134. Costa M., Ernko O., Eranko L. Hydrocortisone-induced increase in the histochemically demonstrable catecholamine content of sympathetic neurons of the newborn rat. // Brain Res. — 1974. — Vol. 67. — P. 457-466.

135. Costas M.A., Muller Igaz L., Holsboer F., Arzt E. Transrepression of NF-kappaB is not required for glucocorticoid-mediated protection of TNF-alpha-induced apoptosis on fibroblasts. // Biochim Biophys Acta. — 2000. — Vol. 1499. —P. 122-129.

136. Coulon J.F., Biguet N.F., Cavoy A., Delacour J., Mallet J., David J.C. Gene expression of tyrosine hydroxylase in the developing fetal brain. // J Neurochem.1990. —Vol. 55. —P. 1412-1417.

137. Cox G., Austin R.C. Dexamethasone-induced suppression of apoptosis in human neutrophils requires continuous stimulation of new protein synthesis. // J Leukoc Biol. — 1997. — Vol. 61. — P. 224-230.

138. Coyle J.T. Tyrosine hydroxylase in rat brain-cofactor requirements, regional and subcellular distribution. // Biochem Pharmacol. — 1972. — Vol. 21. — P. 1935-1944.

139. Coyle J.T., Axelrod J. Tyrosine hydroxylase in rat brain: developmental characteristics.//J Neurochem.— 1972. —Vol. 19. — P. 1117-1123.

140. Coyle J.T., Henry D. Catecholamines in fetal and newborn rat brain. // J Neurochem. — 1973. —Vol. 21. —P. 61-67.

141. Coyle J.T., Campochiaro P. Ontogenesis of dopaminergic-cholinergic interactions in the rat striatum: a neurochemical study. Hi Neurochem. — 1976.1. Vol.27. —P. 673-678.

142. Coyle J.T., Molliver M.E. Major innervation of newborn rat cortex by monoaminergic neurons. // Science. — 1977. — Vol. 196. — P. 444-447.

143. Crowley P.A. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to 1994. // Am J Obstet Gynecol. — 1995. — Vol. 173.1. P. 322-335.

144. Csaba G. Receptor ontogeny and hormonal imprinting. // Experientia. — 1986.1. Vol. 42, — P. 750-759.

145. Curhan G.C., Willett W.C., Rimm E.B., Spiegelman D., Ascherio A.L., Stampfer M.J. Birth weight and adult hypertension, diabetes mellitus, and obesity in US men. // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 3246-3250.

146. Czock D., Keller F., Rasche F.M., Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. // Clin Pharmacokinet. — 2005. — Vol. 44. — P. 61 -98.

147. Czyzyk-Krzeska M.F., Furnari B.A., Lawson E.E., Millhorn D.E. Hypoxia increases rate of transcription and stability of tyrosine hydroxylase mRNA in pheochromocytoma (PC 12) cells. // J Biol Chem. — 1994a. — Vol. 269. — P. 760-764.

148. Dassesse D., Hemmens В., Cuvelier L., Resibois A. GTP-cyclohydrolase-1 like immunoreactivity in rat brain. // Brain Res. — 1997. — Vol. 777. — P. 187-201.

149. Daunt D.A., Hurt C., Hein L., Kallio J., Feng F., Kobilka B.K. Subtype-specific intracellular trafficking of alpha2-adrenergic reccptors. // Mol Pharmacol. — 1997. —Vol. 51. —P. 711-720.

150. Dausse J.P., Le Quan-Bui K.H., Meyer P. Alpha 1- and alpha 2-adrenoceptors in rat cerebral cortex: effects of neonatal treatment with 6-hydroxydopamine. // Eur J Pharmacol. — 1982. — Vol. 78. — P. 15-20.

151. Daval J.L., Vert P. Apoptosis and neurogenesis after transient hypoxia in the developing rat brain. // Semin Perinatol. — 2004. — Vol. 28. — P. 257-263.

152. Davis E.C., Popper P., Gorski R.A. The role of apoptosis in sexual differentiation of the rat sexually dimorphic nucleus of the preoptic area. // Brain Res. — 1996. —Vol. 734. —P. 10-18.

153. DeKosky S.T., Nonneman A.J., Scheff S.W. Morphologic and behavioral effects of perinatal glucocorticoid administration. // Physiol Behav.— 1982. — Vol. 29.1. P. 895-900.

154. Demarque M., Represa A., Becq H., Khalilov I., Ben-Ari Y., Aniksztejn L. Paracrine intercellular communication by a Ca2+- and SNARE-independentrelease of GABA and glutamate prior to synapse formation. // Neuron. — 2002. — Vol. 36.— P. 1051-1061.

155. Dent G.W, Smith M.A, Levine S. Rapid induction of corticotropin-releasing hormone gene transcription in the paraventricular nucleus of the developing rat. //Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. —P. 1593-1598.

156. Dent G.W, Smith M.A, Levine S. Stress-induced alterations in locus coeruleus gene expression during ontogeny. // Brain Res Dev Brain Res. — 2001. — Vol. 127. —P. 23-30.

157. Derer P, Derer M. Cajal-Retzius cell ontogenesis and death in mouse brain visualized with horseradish peroxidase and electron microscopy. // Neuroscience. — 1990. — Vol. 36. — P. 839-856.

158. Di Porzio U, Zuddas A, Cosenza-Murphy D.B, Barker J.L. Early appearance of tyrosine hydroxylase immunoreactive cells in the mesencephalon of mouse embryos. // Int J Dev Neurosci. — 1990. — Vol. 8. — P. 523-532.

159. Diaz R, Fuxe K, Ogren S.O. Prenatal corticosterone treatment induces long-term changes in spontaneous and apomorphine-mediated motor activity in male and female rats. //Ncuroscience. — 1997. — Vol. 81. — P. 129-140.

160. Diez J.A, Sze P.Y, Ginsburg B.E. Effects of hydrocortisone and electric footshock on mouse brain tyrosine hydroxylase activity and tyrosine levels. // Neurochem Res. — 1977. — Vol. 2. — P. 161-170.

161. Dix T.A, Kuhn D.M, Benkovic S.J. Mechanism of oxygen activation by tyrosine hydroxylase. // Biochemistry. — 1987. — Vol. 26. — P. 3354-3361.

162. Dodic M, Peers A, Coghlan J.P, May C.N, Lumbers E„ Yu Z, Wintour E.M. Altered cardiovascular haemodynamics and baroreceptor-heart rate reflex in adult sheep after prenatal exposure to dexamethasone. // Clin Sci (Lond). — 1999. —Vol. 97, —P. 103-109.

163. Dodic M, Hantzis V, Duncan J, Rees S, Koukoulas I, Johnson K, Wintour E.M, Moritz K. Programming effects of short prenatal exposure to Cortisol. // Faseb J. —2002. —Vol. 16. —P. 1017-1026.

164. Doetsch F., Alvarez-Buylla A. Network of tangential pathways for neuronal migration in adult mammalian brain. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1996. — Vol.93. —P. 14895-14900.

165. Dohler K.D. The pre- and postnatal influence of hormones and neurotransmitters on sexual differentiation of the mammalian hypothalamus. // Int Rev Cytol. — 1991. —Vol. 131. —P. 1-57.

166. Dorner G., Gotz F., Rohde W., Plagemann A., Lindner R., Peters H., Ghanaati Z. Genetic and epigenetic effects on sexual brain organization mediated by sex hormones. // Neuro Endocrinol Lett. — 2001. — Vol. 22. — P. 403-409.

167. Dorner G., Geier Т., Ahrens L., Krell L., Munx G., Sieler H., Kittner E., Muller H. Prenatal stress as possible aetiogenetic factor of homosexuality in human males. // Endokrinologie. — 1980. — Vol. 75. — P. 365-368.

168. Dreyfus C.F. Neurotransmitters and neurotrophins collaborate to influence brain development. // Perspect Dev Neurobiol. — 1998. — Vol. 5. — P. 389-399.

169. Dunkley P.R., Bobrovskaya L., Graham M.E., von Nagy-Felsobuki E.I., Dickson P.W. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences. // J Neurochem. — 2004. — Vol. 91. — P. 1025-1043.

170. Dupouy J.P. Sites of the negative feedback action of corticosteroids on the hypothalamo-hypophisial system of the rat fetus. // Neuroendocrinology. — 1974. —Vol. 16. —P. 148-155.

171. Dupouy J.P., Coffigny H., Magre S. Maternal and foetal corticosterone levels during late pregnancy in rats. // J Endocrinol. — 1975. — Vol. 65. — P. 347352.

172. Dygalo N.N., Kalinina T.S. Tyrosine Hydroxylase Activities in the Brains of Wild Norway Rats and Silver Foxes Selected for Reduced Aggressiveness Towards Humans. // Aggressive Behavior. — 1994. — Vol. 20. — P. 453-460.

173. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Shishkina G.T. Regulation of alpha2A-adrenergic receptor expression in the rat brain by testosterone. . // Trabajos del Instituto Cajal. — 2001. — Vol. 78. — P. 76-77.

174. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Shishkina G.T. Biological efficacy of antisense oligonucleotides complementary to overlapping regions of the mRNA target. // Russian Chemical Bulletin, International Eddition. — 2002a. — Vol. 51. — P. 1118-1121.

175. Dygalo N.N., Kalinina T.S., Sournina N.Y., Shishkina G.T. Effects of testosterone on alpha2A-adrenergic receptor expression in the rat brain. // Psychoneuroendocrinology. — 2002b. — Vol. 27. — P. 585-592.

176. Dygalo N.N., Bannova A.V., Kalinina T.S., Shishkina G.T. Clonidine increases caspase-3 mRNA level and DNA fragmentation in the developing rat brainstem. // Brain Res Dev Brain Res. — 2004. — Vol. 152. — P. 225-231.

177. Dygalo N.N, Shishkina G.T, Kalinina T.S, Yudina A.M., Ovchinnikova E.S. Effect of repeated treatment with fluoxetine on tryptophan hydroxylase-2 gene expression in the rat brainstem. // Pharmacol Biochem Behav. — 2006. — Vol. 85. —P. 220-227.

178. Edwards H.E, Burnham W.M. The impact of corticosteroids on the developing animal. // Pediatr Res. — 2001. — Vol. 50. — P. 433-440.

179. Eldadah B.A, Yakovlev A.G, Faden A.I. The role of CED-3-rclated cysteine proteases in apoptosis of cerebellar granule cells. // J Neurosci. — 1997. — Vol. 17. — P. 6105-6113.

180. Eldadah B.A, Ren R.F, Faden A.I. Ribozyme-mediated inhibition of caspase-3 protects cerebellar granule cells from apoptosis induced by serum-potassium deprivation. // J Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — P. 179-186.

181. Elfahime E.L, Plante M, Rene F, Felix J.M, Koch B. Biosynthesis of hepatic corticosteroid-binding globulin: ontogeny and effect of thyroid hormone. // J Steroid Biochem Mol Biol. — 1992. — Vol. 41. — P. 135-140.

182. Elias M, Deacon T, Caviness V.S, Jr. The development of neocortical noradrenergic innervation in the mouse: a quantitative radioenzymatic analysis. // Brain Res. — 1982. — Vol. 255. — P. 652-656.

183. Eranko O, Pickel V.M, Harkonen M„ Eranko L„ Joh Т.Н., Reis D.J. Effect of hydrocortisone on catecholamines and the enzymes synthesizing them in the developing sympathetic ganglion. // Histochem J. — 1982. — Vol. 14. — P. 461-478.

184. Erinoff L, Heller A. Functional ontogeny of nigrostriatal neurons. // Brain Res.1978. — Vol. 142. — P. 566-569.

185. Falck B, Hillarp N.A, Thieme G, Torp A. Fluorescence of catechol amines and related compounds condensed with formaldehyde. // Brain Res Bull. — 1982. — Vol. 9. — P. xi-xv.

186. Fall C.H, Osmond C, Barker D.J, Clark P.M., Hales C.N, Stirling Y, Meade T.W. Fetal and infant growth and cardiovascular risk factors in women. // Bmj.1995. — Vol. 310. — P. 428-432.

187. Farach-Carson M.C., Davis P.J. Steroid hormone interactions with target cells: cross talk between membrane and nuclear pathways. // J Pharmacol Exp Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 839-845.

188. Felszeghy K., Sasvari M., Nyakas C. Behavioral depression: opposite effects of neonatal dexaniethasone and ACTH-(4-9) analogue (ORG 2766) treatments in the rat. // Horm Behav. — 1993. — Vol. 27. — P. 380-396.

189. Felszeghy K., Bagdy G., Nyakas C. Blunted pituitary-adrenocortical stress response in adult rats following neonatal dexamethasone treatment. // J Neuroendocrinol. —2000. —Vol. 12. —P. 1014-1021.

190. Fenoglio K.A., Brunson K.L., Avishai-Eliner S., Chen Y., Baram T.Z. Region-specific onset of handling-induced changes in corticotropin-releasing factor and glucocorticoid receptor expression. // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 2702-2706.

191. Ferguson S.A., Holson R.R. Neonatal dexamethasone on day 7 causes mild hyperactivity and cerebellar stunting. // Neurotoxicol Teratol. — 1999. — Vol. 21. —P. 71-76.

192. Ferguson S.A., Kennaway D.J. The ontogeny of induction of c-fos in the rat SCN by a 5-HT(2A/2C) agonist. // Brain Res Dev Brain Res. — 2000. — Vol. 121. —P. 229-231.

193. Ferguson S.A., Paule M.G., Holson R.R. Neonatal dexamethasone on day 7 in rats causes behavioral alterations reflective of hippocampal, but not cerebellar, deficits. // Neurotoxicol Teratol. — 2001. — Vol. 23. — P. 57-69.

194. Fiedler E.P., Marks M.J., Collins A.C. Postnatal development of cholinergic enzymes and receptors in mouse brain. // J Neurochem. — 1987. — Vol. 49. — P. 983-990.

195. Fitzpatrick P.F. Studies of the rate-limiting step in the tyrosine hydroxylase reaction: alternate substrates, solvent isotope effects, and transition-state analogues. // Biochemistry. — 1991. — Vol. 30. — P. 6386-6391.

196. Fitzpatrick P.F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases. // Annu Rev Biochem. — 1999. — Vol. 68. — P. 355-381.

197. Fitzpatrick P.F. The aromatic amino acid hydroxylases. // Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol. — 2000. — Vol. 74. — P. 235-294.

198. Flagel S.B., Vazquez D.M., Watson S.J., Jr., Neal C.R., Jr. Effects of tapering neonatal dexamethasone on rat growth, neurodevelopment, and stress response. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. — 2002. — Vol. 282. — P. R55-63.

199. Flatmark Т. Catecholamine biosynthesis and physiological regulation in neuroendocrine cells. //Acta Physiol Scand. — 2000. — Vol. 168. — P. 1-17.

200. Flugge G., Brandt S., Fuchs E. Postnatal development of central nervous alpha 2-adrenergic binding sites: an in vitro autoradiography study in the tree shrew. // Brain Res Dev Brain Res. — 1993a. — Vol. 74. — P. 163-175.

201. Flugge G., Fuchs E., Kretz R. Postnatal development of 3H-rauvvolseine binding sites in the dorsal lateral geniculate nucleus and the striate cortex of the tree shrew (Tupaia belangeri). // Anat Embryol (Berl). — 1993b. — Vol. 187. — P. 99-106.

202. Fossom L.H., Sterling C.R., Tank A.W. Regulation of tyrosine hydroxylase gene transcription rate and tyrosine hydroxylase mRNA stability by cyclic AMP and glucocorticoid. // Mol Pharmacol. — 1992. — Vol. 42. — P. 898-908.

203. Foster G.A., Sundstrom E., Helmer-Matyjek E., Goldstein M., Hokfelt T. Abundance in the embryonic brainstem of adrenaline during the absence of detectable tyrosine hydroxylase activity. // J Neurochem. — 1987. — Vol. 48. — P. 202-207.

204. Frank L., Roberts R.J. Effects of low-dose prenatal corticosteroid administration on the premature rat. // Biol Neonate. — 1979. — Vol. 36. — P. 1-9.

205. Franks L.M., Wilson P.D., Whelan R.D. The effects of age on total DNA and cell number in the mouse brain. // Gerontologia. — 1974. — Vol. 20. — P. 2126.

206. French N.P., Hagan R., Evans S.F., Godfrey M., Newnham J.P. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. II Am J Obstet Gynecol. — 1999. — Vol. 180. — P. 114-121.

207. French T.A., Masserano J.M., Weiner N. Activation of tyrosine hydroxylase in the frontal cortex by phentolamine and prazosin. // J Pharm Pharmacol. — 1983. — Vol. 35. —P. 618-620.

208. Friedman W.J., Ibanez C.F, Hallbook F., Persson H., Cain L.D., Dreyfus C.F., Black I.B. Differential actions of neurotrophins in the locus coeruleus and basal forebrain. // Exp Neurol. — 1993. — Vol. 119. — P. 72-78.

209. Fujinaga M., Scott J.C. Gene expression of catecholamine synthesizing enzymes and beta adrenoceptor subtypes during rat embryogenesis. // Neurosci Lett. — 1997. —Vol. 231. —P. 108-112.

210. Fujioka Т., Fujioka A., Tan N., Chovvdhury G.M., Mouri H., Sakata Y., Nakamura S. Mild prenatal stress enhances learning performance in the non-adopted rat offspring. // Neuroscience. — 2001. — Vol. 103. — P. 301-307.

211. Funder J.W. Glucocorticoid and mineralocorticoid receptors: biology and clinical relevance. // Annu Rev Med. — 1997. — Vol. 48. — P. 231 -240.

212. Funder J.W. The nongenomic actions of aldosterone. // Endocr Rev. — 2005. — Vol.26. —P. 313-321.

213. Furukawa Y. Genetics and biochemistry of dopa-responsive dystonia: significance of striatal tyrosine hydroxylase protein loss. // Adv Neurol. — 2003.1. Vol.91. —P. 401-410.

214. Fuxe K. Evidence for the Existence of Monoamine Neurons in the Central Nervous System. Iv. Distribution of Monoamine Nerve Terminals in the Central Nervous System. // Acta Physiol Scand Suppl. — 1965. — Vol. — P. SUPPL 247:237+.

215. Gal E.M., Sherman A.D. Biopterin.il Evidence for cerebral synthesis of 7,8-dihydrobiopterin in vivo and in vitro. // Neurochem.Res. — 1976. — Vol. 1. — P. 627-639.

216. Gartside S.E., Johnson D.A., Leitch M.M., Troakes C., Ingram C.D. Early life adversity programs changes in central 5-HT neuronal function in adulthood. // Eur J Neurosci. — 2003. — Vol. 17.— P. 2401-2408.

217. Gascoyne D.M., Kypta R.M., Vivanco M.M. Glucocorticoids inhibit apoptosis during fibrosarcoma development by transcriptionally activating Bcl-xL. // J Biol Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 18022-18029.

218. Gaspar P., Berger В., Febvret A., Vigny A., Krieger-Poulet M., Borri-Voltattorni C. Tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the human cerebral cortex: a novel catecholaminergic group? // Neurosci Lett. — 1987. — Vol. 80. — P. 257-262.

219. Gewirtz A.M., Sokol D.L., Ratajczak M.Z. Nucleic acid therapeutics: state of the art and future prospects. // Blood. — 1998. — Vol. 92. — P. 712-736.

220. Gilad G.M., Kopin I.J. Neurochemical aspects of neuronal ontogenesis in the developing rat cerebellum: changes in neurotransmitter and polyamine synthesizing enzymes. //J Neurochem. — 1979. — Vol. 33. — P. 1195-1204.

221. Gizang-Ginsberg E., Ziff E.B. Nerve growth factor regulates tyrosine hydroxylase gene transcription through a nucleoprotein complex that contains c-Fos. // Genes Dev. — 1990. — Vol. 4. — P. 477-491.

222. Goridis C., Rohrer H. Specification of catecholaminergic and serotonergic neurons. //Nat Rev Neurosci. — 2002. — Vol. 3. — P. 531-541.

223. Gottlicher M., Heck S., Herrlich P. Transcriptional cross-talk, the second mode of steroid hormone receptor action. // J Mol Med. — 1998. — Vol. 76. — P. 480-489.

224. Gould E., Cameron H.A., Daniels D.C., Woolley C.S., McEvven B.S. Adrenal hormones suppress cell division in the adult rat dentate gyrus. // J Neurosci. — 1992. — Vol. 12. — P. 3642-3650.

225. Griffith L.C., Schulman H. The multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase mediates Ca2+-dependent phosphorylation of tyrosine hydroxylase. // J Biol Chem. — 1988. — Vol. 263. — P. 9542-9549.

226. Grima В., Lamouroux A., Blanot F., Biguet N.F., Mallet J. Complete coding sequence of rat tyrosine hydroxylase mRNA. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1985. —Vol. 82. —P. 617-621.

227. Grima В., Lamouroux A., Boni C., Julien J.F., Javoy-Agid F., Mallet J. A single human gene encoding multiple tyrosine hydroxylases with different predicted functional characteristics. //Nature. — 1987. — Vol. 326. — P. 707-711.

228. Gross C.G. Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma. // Nat Rev Neurosci. — 2000. — Vol. 1. — P. 67-73.

229. Guidotti A., Costa E. Involvement of adenosine 3',5'-monophosphate in the activation of tyrosine hydroxylase elicited by drugs. // Science. — 1973. — Vol. 179. —P. 902-904.

230. Gumbinas M., Oda M., Huttenlocher P. The effects of corticosteroids on myelination of the developing rat brain. // Biol Neonate. — 1973. — Vol. 22. — P. 355-366.

231. Guo S, Brush J, Teraoka H, Goddard A, Wilson S.W., Mullins M.C., Rosenthal A. Development of noradrenergic neurons in the zebrafish hindbrain requires BMP, FGF8, and the homeodomain protein soulless/Phox2a. // Neuron. — 1999. — Vol. 24. — P. 555-566.

232. Guthrie K.M, Leon M. Induction of tyrosine hydroxylase expression in rat forebrain neurons. // Brain Res. — 1989. — Vol. 497. — P. 117-131.

233. Hacker G. The morphology of apoptosis. // Cell Tissue Res. — 2000. — Vol. 301. —P. 5-17.

234. Hadcock J.R, Malbon C.C. Down-regulation of beta-adrenergic receptors: agonist-induced reduction in receptor mRNA levels. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1988. — Vol. 85. — P. 5021-5025.

235. Hadcock J.R, Wang H.Y, Malbon C.C. Agonist-induced destabilization of beta-adrenergic receptor mRNA. Attenuation of glucocorticoid-induced up-regulation of beta-adrenergic receptors. // J Biol Chem. — 1989. — Vol. 264. — P. 1992819933.

236. Hagerty T, Morgan W.W, Elango N, Strong R. Identification of a glucocorticoid-responsive element in the promoter region of the mouse tyrosine hydroxylase gene. //J Neurochem. — 2001a. — Vol. 76. — P. 825-834.

237. Hagg T. Neurotrophins prevent death and differentially affect tyrosine hydroxylase of adult rat nigrostriatal neurons in vivo. // Exp Neurol. — 1998. — Vol. 149. —P. 183-192.

238. Hales C.N, Barker D.J, Clark P.M., Cox L.J., Fall C„ Osmond C„ Winter P.D. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. // Bmj. — 1991. —Vol. 303. —P. 1019-1022.

239. Happe H.K, Bylund D.B, Murrin L.C. AIpha-2 adrenergic receptor functional coupling to G proteins in rat brain during postnatal development. // J Pharmacol Exp Ther. — 1999. — Vol. 288. — P. 1134-1142.

240. Happe H.K, Coulter C.L, Gerety M.E, Sanders J.D, O'Rourke M„ Bylund D.B, Murrin L.C. Alpha-2 adrenergic receptor development in rat CNS: an autoradiographic study. //Neuroscience. — 2004. — Vol. 123. — P. 167-178.

241. Harrington C.A, Lewis E.J, Krzemien D, Chikaraishi D.M. Identification and cell type specificity of the tyrosine hydroxylase gene promoter. // Nucleic Acids Res. — 1987. — Vol. 15. — P. 2363-2384.

242. Harsing L.G, Jr., Kapocsi J., Vizi E.S. Possible role of alpha-2 and alpha-1 adrenoceptors in the experimentally-induced depression of the central nervous system. // Pharmacol Biochem Behav. — 1989. — Vol. 32. — P. 927-932.

243. Harvey P.W, Chevins P.F. Deleterious effects of adrenocorticotrophic hormone administration during late pregnancy upon offspring somatic, neurological, and sexual development in mice. // Teratology. — 1987. — Vol. 35. — P. 229-238.

244. Hashimshony T, Zhang J, Keshet I, Bustin M, Cedar H. The role of DNA methylation in setting up chromatin structure during development. // Nat Genet.2003. —Vol. 34. —P. 187-192.

245. Hayashi A, Nagaoka M, Yamada K, Ichitani Y, Miake Y, Okado N. Maternal stress induces synaptic loss and developmental disabilities of offspring. // Int J Dev Neurosci. — 1998. — Vol. 16. — P. 209-216.

246. Haycock J.W. Species differences in the expression of multiple tyrosine hydroxylase protein isofonns. // J Neurochem. — 2002. — Vol. 81. — P. 947953.

247. Heck D.A, Bylund D.B. Mechanism of down-regulation of alpha-2 adrenergic receptor subtypes. // J Pharmacol Exp Ther. — 1997. — Vol. 282. — P. 12191227.

248. Heidenreich K.A. Molecular mechanisms of neuronal cell death. // Ann N Y Acad Sci. — 2003. — Vol. 991. — P. 237-250.

249. Hein L, Kobilka B.K. Adrenergic receptor signal transduction and regulation. // Neuropharmacology. — 1995. — Vol. 34. — P. 357-366.

250. Helene C. Rational design of sequence-specific oncogene inhibitors based on antisense and antigene oligonucleotides. // Eur J Cancer. — 1991. — Vol. 27. — P. 1466-1471.

251. Hellstrom S, Koslow S.H. Effects of glucocorticoid treatment on catecholamine content and ultrastructure of adult rat carotid body. // Brain Res. — 1976. — Vol. 102, —P. 245-254.

252. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. // Nature. — 2000. — Vol. 407.1. P. 770-776.

253. Henry C, Kabbaj M, Simon H, Le Moal M, Maccari S. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response in young and adult rats. Hi Neuroendocrinol. — 1994. — Vol. 6. — P. 341-345.

254. Herdegen T, Leah J.D. Inducible and constitutive transcription factors in the mammalian nervous system: control of gene expression by Jun, Fos and Krox,and CREB/ATF proteins. // Brain Res Brain Res Rev. — 1998. — Vol. 28. — P. 370-490.

255. Herkenham M. Mismatches between neurotransmitter and receptor localizations in brain: observations and implications. //Neuroscience. — 1987. — Vol. 23. — P. 1-38.

256. Herlenius E., Lagercrantz H. Development of neurotransmitter systems during critical periods. // Exp Neurol. — 2004. — Vol. 190 Suppl 1. — P. S8-21.

257. Herman J.P., Cullinan W.E. Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. // Trends Neurosci. — 1997. — Vol. 20. — P. 78-84.

258. Herradon G., Ezquerra L., Morales L., Franklin В., Silos-Santiago I., Alguacil L.F. Lewis and Fischer 344 strain differences in alpha2-adrenoceptors and tyrosine hydroxylase expression. // Life Sci. — 2006. — Vol. 78. — P. 862-868.

259. Herrlich P. Cross-talk between glucocorticoid receptor and AP-1. // Oncogene. — 2001. — Vol. 20. — P. 2465-2475.

260. Hervonen A., Kanerva L., Korkala O., Partanen S. Effects of hypoxia and glucocorticoids on the histochemically demonstrable catecholamines of the newborn rat carotid body. // Acta Physiol Scand. — 1972. — Vol. 86. — P. 109114.

261. Hippenmeyer S., Kramer I., Arber S. Control of neuronal phenotype: what targets tell the cell bodies. // Trends Neurosci. — 2004. — Vol. 27. — P. 482488.

262. Hirsch M.R., Tiveron M.C., Guillemot F., Brunet J.F., Goridis C. Control of noradrenergic differentiation and Phox2a expression by MASH1 in the central and peripheral nervous system. // Development. — 1998. — Vol. 125. — P. 599608.

263. Hochberg Z. Mechanisms of steroid impairment of growth. // Horm Res. — 2002. — Vol. 58 Suppl I. — P. 33-38.

264. Hoeldtke R., Kaufman S. Bovine adrenal tyrosine hydroxylase: purification and properties. // J Biol Chem. — 1977. — Vol. 252. — P. 3160-3169.

265. Hoijman E., Rocha Viegas L., Keller Sarmiento M.I., Rosenstein R.E., Pecci A. Involvement of Bax protein in the prevention of glucocorticoid-induced thymocytes apoptosis by melatonin. // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145. — P. 418-425.

266. Holm P.C., Rodriguez F.J., Kele J., Castelo-Branco G., Kitajewski J., Arenas E. BMPs, FGF8 and Wnts regulate the differentiation of locus coeruleusnoradrenergic neuronal precursors. // J Neurochem. — 2006. — Vol. 99. — P. 343-352.

267. Hopwood S.E., Stamford J.A. Noradrenergic modulation of serotonin release in rat dorsal and median raphe nuclei via alpha(l) and alpha(2A) adrenoceptors. // Neuropharmacology. — 2001. — Vol. 41. — P. 433-442.

268. Howard E. Reductions in size and total DNA of cerebrum and cerebellum in adult mice after corticosterone treatment in infancy. // Exp Neurol. — 1968. — Vol. 22. —P. 191-208.

269. Howard E. Absence of effects of corticosterone given at 22 days. // Dev Psychobiol. — 1976. — Vol. 9. — P. 25-29.

270. Howard E., Benjamins J.A. DNA, ganglioside and sulfatide in brains of rats given corticosterone in infancy, with an estimate of cell loss during development. // Brain Res. — 1975. — Vol. 92. — P. 73-87.

271. Huang W.L., Dunlop S.A., Harper C.G. Effect of exogenous corticosteroids on the developing central nervous system: a review. // Obstet Gynecol Surv. — 1999. — Vol. 54. — P. 336-342.

272. Hufton S.E., Jennings I.G., Cotton R.G. Structure and function of the aromatic amino acid hydroxylases. // Biochem J. — 1995. — Vol. 311 ( Pt 2). — P. 353366.

273. Hutchins J.B., Barger S.W. Why neurons die: cell death in the nervous system. // Anat Rec. — 1998. — Vol. 253. — P. 79-90.

274. Ihalainen J.A., Tanila H. In vivo regulation of dopamine and noradrenaline release by alpha2A-adrenoceptors in the mouse prefrontal cortex. // Eur J Neurosci. —2002. —Vol. 15. —P. 1789-1794.

275. Ihalainen J.A., Tanila H. In vivo regulation of dopamine and noradrenaline release by alpha2A-adrenoceptors in the mouse nucleus accumbens. // J Neurochem. — 2004. — Vol. 91. — P. 49-56.

276. Ishibashi M. Molecular mechanisms for morphogenesis of the central nervous system in mammals. // Anat Sci Int. — 2004. — Vol. 79. — P. 226-234.

277. Jacobowitz D.M., Richardson J.S. Method for the rapid determination of norepinephrine, dopamine, and serotonin in the same brain region. // Pharmacol Biochem Behav. — 1978. — Vol. 8. — P. 515-519.

278. Jimenez A.E., Meyer D.C., Murphy P.J. Developmental patterns of tyrosine hydroxylase activity in discrete central nervous system regions and serum LH and prolactin in the prepubertal rat. // Neuroendocrinology. — 1984. — Vol. 38. — P. 134-138.

279. Joh Т.Н., Son J.H., Tinti C., Conti В., Kim S.J., Cho S. Unique and cell-type-specific tyrosine hydroxylase gene expression. // Adv Pharmacol. — 1998. — Vol.42. —P. 33-36.

280. Johnson E.W., Wolfe B.B., Molinoff P.B. Regulation of subtypes of beta-adrenergic receptors in rat brain following treatment with 6-hydroxydopamine. // J Neurosci. — 1989. — Vol. 9. — P. 2297-2305.

281. Jonakait G.M., Bohn M.C., Black I.B. Maternal glucocorticoid hormones influence neurotransmitter phenotypic expression in embryos. // Science. — 1980. —Vol.210. —P. 551-553.

282. Kable J.W., Murrin L.C., Bylund D.B. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-adrenergic receptors. // J Pharmacol Exp Ther. —2000. —Vol. 293. —P. 1-7.

283. Kajta M. Apoptosis in the central nervous system: mechanisms and protective strategies. // Pol J Pharmacol. — 2004. — Vol. 56. — P. 689-700.

284. Kalsbeek A., Feenstra M.G., van Galen H., Uylings H.B. Monoamine and metabolite levels in the prefrontal cortex and the mesolimbic forebrain following neonatal lesions of the ventral tegmental area. // Brain Res. — 1989. — Vol. 479. —P. 339-343.

285. Kamphuis P.J., Croiset G., Bakker J.M., Van Bel F., Van Ree J.M., Wiegant V.M. Neonatal dexamethasone treatment affects social behaviour of rats in later life. // Neurophannacology. — 2004. — Vol. 47. — P. 461-474.

286. Kapoor A., Dunn E., Kostaki A., Andrews M.H., Matthews S.G. Fetal programming of hypothalamo-pituitary-adrcnal function: prenatal stress and glucocorticoids. // J Physiol. — 2006. — Vol. 572. — P. 31-44.

287. Karasinska J.M., George S.R., O'Dowd B.F. Family 1 G protein-coupled receptor function in the CNS. Insights from gene knockout mice. // Brain Res Brain Res Rev. — 2003. — Vol. 41. — P. 125-152.

288. Karst H., Karten Y.J., Reichardt H.M., de Kloet E.R., Schutz G., Joels M. Corticosteroid actions in hippocampus require DNA binding of glucocorticoid receptor homodimers. // Nat Neurosci. — 2000. — Vol. 3. — P. 977-978.

289. Kaufman J., Plotsky P.M., Nemeroff C.B., Charney D.S. Effects of early adverse experiences on brain structure and function: clinical implications. // Biol Psychiatry. — 2000. — Vol. 48. — P. 778-790.

290. Kedzierski W., Porter J.C. Quantitative study of tyrosine hydroxylase mRNA in catecholaminergic neurons and adrenals during development and aging. // Brain Res Mol Brain Res. — 1990. — Vol. 7. — P. 45-51.

291. Kehoe P., Mallinson K., Bronzino J., McCormick C.M. Effects of prenatal protein malnutrition and neonatal stress on CNS responsiveness. // Brain Res Dev Brain Res. — 2001. — Vol. 132. — P. 23-31.

292. Kessler M.A., Yang M., Gollomp K.L., Jin H., lacovitti L. The human tyrosine hydroxylase gene promoter. // Brain Res Mol Brain Res. — 2003. — Vol. 112. — P. 8-23.

293. Kessler S., Ciaranello R.D., Shire J.G., Barchas J.D. Genetic variation in activity of enzymes involved in synthesis of catecholamines. // Proc Natl Acad Sci U S

294. A. — 1972. — Vol. 69. — P. 2448-2450.

295. Khan Z.P., Ferguson C.N., Jones R.M. alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Their pharmacology and therapeutic role. // Anaesthesia. — 1999. — Vol. 54. —P. 146-165.

296. Kim H.S., Hong S.J., LeDoux M.S., Kim K.S. Regulation of the tyrosine hydroxylase and dopamine beta-hydroxylase genes by the transcription factor AP-2. // J Neurochem. — 2001. — Vol. 76. — P. 280-294.

297. Kim K.S., Lee M.K., Carroll J., Joh Т.Н. Both the basal and inducible transcription of the tyrosine hydroxylase gene are dependent upon a cAMP response element.//J Biol Chem.— 1993. — Vol. 268. —P. 15689-15695.

298. Kim Т.Е., Park M.J., Choi E.J., Lee H.S., Lee S.H., Yoon S.H., Oh C.K., Lee

299. B.J., Kim S.U., Lee Y.S., Lee M.A. Cloning and cell type-specific regulation of the human tyrosine hydroxylase gene promoter. // Biochem Biophys Res Commun. — 2003. — Vol. 312. — P. 1123-1131.

300. King J.A., Edwards E. Early stress and genetic influences on hypothalamic-pituitary-adrenal axis functioning in adulthood. // Horm Behav. — 1999. — Vol. 36. —P. 79-85.

301. Kitamura Y., Mochii M., Kodama R., Agata K., Watanabe K., Eguchi G., Nomura Y. Ontogenesis of alpha 2-adrenoceptor coupling with GTP-bindingproteins in the rat telencephalon. // J Neurochem. — 1989. — Vol. 53. — P. 249-257.

302. Knorr A.M., Wolf M.E, Roth R.H. K+-dependent stimulation of tyrosine hydroxylation in striatal slices: role of Ca2+/calmodulin and Ca2+/phospholipid-dependent mechanisms. // Biochem Pharmacol. — 1986. — Vol. 35. — P. 19291932.

303. Kobayashi K, Kobayashi T. Genetic evidence for noradrenergic control of long-term memory consolidation. // Brain Dev. — 2001. — Vol. 23 Suppl 1. — P. SI 6-23.

304. Kobilka B.K. Amino and carboxyl terminal modifications to facilitate the production and purification of a G protein-coupled receptor. // Anal Biochem. — 1995. — Vol. 231. — P. 269-271.

305. Kolb B, Whishaw I.Q, van der Kooy D. Brain development in the neonatally decorticated rat. // Brain Res. — 1986. — Vol. 397. — P. 315-326.

306. Kotelevtsev Y„ Brown R.W, Fleming S„ Kenyon C„ Edwards C.R, Seckl J.R, Mullins J.J. Hypertension in mice lacking 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2. // J Clin Invest. — 1999. — Vol. 103. — P. 683-689.

307. Kream J, Mulay S, Fukushima D.K, Solomon S. Determination of plasma dexamethasone in the mother and the newborn after administration of the hormone in a clinical trial. // J Clin Endocrinol Metab. — 1983. — Vol. 56. — P. 127-133.

308. Kristt D.A, Molliver M.E. Synapses in newborn rat cerebral cortex: a quantitative ultrastructural study. // Brain Res. — 1976. — Vol. 108. — P. 180186.

309. Kuan C.Y, Roth K.A, Flavell R.A, Rakic P. Mechanisms of programmed cell death in the developing brain. // Trends Neurosci. — 2000. — Vol. 23. — P. 291-297.

310. Kuczenski R. Striatal tyrosine hydroxylases with high and low affinity for tyrosine: implications for the multiple-pool concept of catecholamines. // Life Sci. — 1973a. — Vol. 13. — P. 247-255.

311. Kuczenski R. Soluble, membrane-bound, and detergent-solubilized rat striatal tyrosine hydroxylase. pH-dependent cofactor binding. // J Biol Chem. — 1973b. — Vol. 248. — P. 5074-5080.

312. Kuczenski R. Effects of phospholipases on the kinetic properties of rat striatal membrane-bound tyrosine hydroxylase. // J Neurochem. — 1983. — Vol. 40. — P. 821-829.

313. Kuczenski R.T, Mandell A.J. Regulatory properties of soluble and particulate rat brain tyrosine hydroxylase. // J Biol Chem. — 1972. — Vol. 247. — P. 31143122.

314. Kuida K„ Zheng T.S, Na S, Kuan C„ Yang D, Karasuyama H, Rakic P„ Flavell R.A. Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice. // Nature. — 1996. — Vol. 384. — P. 368-372.

315. Kumer S.C., Vrana K.E. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression. // J Neurochem. — 1996. — Vol. 67. — P. 443-462.

316. Kurosawa A., Kageyama H., John T.M., Hirota R., Itoh S. Effect of neonatal hydrocortisone treatment on brain monoamines in developing rats. // Jpn J Pharmacol. — 1980. — Vol. 30. — P. 213-220.

317. Kvetnansky R., Sabban E.L. Stress and molecular biology of neurotransmitter-related enzymes. // Ann N Y Acad Sci. — 1998. — Vol. 851. — P. 342-356.

318. Labarca C., Paigen K. A simple, rapid, and sensitive DNA assay procedure. // Anal Biochem. — 1980. — Vol. 102. — P. 344-352.

319. Lakshmi V., Monder C. Purification and characterization of the corticosteroid 11 beta-dehydrogenase component of the rat liver 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase complex. // Endocrinology. — 1988. — Vol. 123. — P. 23902398.

320. Lambert G.W. Central nervous system norepinephrine metabolism in hypertension. // Curr Hypertens Rep. — 2000. — Vol. 2. — P. 302-310.

321. Lambert K.G., Kinsley C.H., Jones H.E., Klein S.L., Peretti S.N., Stewart K.M. Prenatal stress attenuates ulceration in the activity stress paradigm. // Physiol Behav. — 1995. — Vol. 57. — P. 989-994.

322. Langer S.Z. Presynaptic regulation of the release of catecholamines. // Pharmacol Rev. — 1980. — Vol. 32. — P. 337-362.

323. Langley S.C., Browne R.F., Jackson A.A. Altered glucose tolerance in rats exposed to maternal low protein diets in utero. // Comp Biochem Physiol Physiol. — 1994. — Vol. 109. — P. 223-229.

324. Laniece P., Le Hir H., Bodeau-Pean S., Charon Y., Valentin L., Thermes C., Mallet J., Dumas S. A novel rat tyrosine hydroxylase mRNA species generated by alternative splicing. // J Neurochem. — 1996. — Vol. 66. — P. 1819-1825.

325. Lauder J.M. Neurotransmitters as growth regulatory signals: role of receptors and second messengers. // Trends Neurosci. — 1993. — Vol. 16. — P. 233-240.

326. Lauder J.M., Bloom F.E. Ontogeny of monoamine neurons in the locus coeruleus, Raphe nuclei and substantia nigra of the rat. I. Cell differentiation. // J Comp Neurol. — 1974. —Vol. 155. — P. 469-481.

327. Lawen A. Apoptosis-an introduction. // Bioessays. — 2003. — Vol. 25. — P. 888-896.

328. Lazaroff M., Qi Y., Chikaraishi D.M. Differentiation of a catecholaminergic CNS cell line modifies tyrosine hydroxylase transcriptional regulation. // J Neurochem. — 1998. — Vol. 71. — P. 51 -59.

329. Lee M.C., Wee G.R., Kim J.H. Apoptosis of skeletal muscle on steroid-induced myopathy in rats.//J Nutr. —2005. —Vol. 135. —P. 1806S-1808S.

330. Lefkowitz R.J., Hausdorff W.P., Caron M.G. Role of phosphorylation in desensitization of the beta-adrenoceptor. // Trends Pharmacol Sci. — 1990. — Vol. 11. —P. 190-194.

331. Leret M.L., Gonzalez M.I., Arahuetes R.M. Effect of maternal adrenal deprivation on the content of catecholamines in fetal brain. // Life Sci. — 1993.1. Vol. 52. —P. 1609-1615.

332. Levine R.A., Kuhn D.M., Lovenberg W. The regional distribution of hydroxylase cofactor in rat brain. // J Neurochem. — 1979. — Vol. 32. — P. 1575-1578.

333. Levine S. Infantile experience and resistance to physiological stress. // Science.1957. —Vol. 126. —P. 405.

334. Levine S. Maternal and environmental influences on the adrenocortical response to stress in weanling rats. // Science. — 1967. — Vol. 156. — P. 258-260.

335. Levitt P., Moore R.Y. Origin and organization of brainstem catecholamine innervation in the rat. // J Comp Neurol. — 1979a. — Vol. 186. — P. 505-528.

336. Levitt P., Moore R.Y. Development of the noradrenergic innervation of neocortex. // Brain Res. — 1979b. — Vol. 162. — P. 243-259.

337. Lewis E.J., Harrington C.A., Chikaraishi D.M. Transcriptional regulation of the tyrosine hydroxylase gene by glucocorticoid and cyclic AMP. // Proc Natl Acad Sci USA.— 1987. — Vol. 84. — P. 3550-3554.

338. Li E. Chromatin modification and epigenetic reprogramming in mammalian development. // Nat Rev Genet. — 2002. — Vol. 3. — P. 662-673.

339. Liaw J.J., He J.R., Barraclough C.A. Temporal changes in tyrosine hydroxylase mRNA levels in Al, A2 and locus ceruleus neurons following electrical stimulation of Al noradrenergic neurons. // Brain Res Mol Brain Res. — 1992. — Vol. 13. —P. 171-174.

340. Lidov H.G., Molliver M.E., Zecevic N.R. Characterization of the monoaminergic innervation of immature rat neocortex: a histofluorescence analysis. // J Comp Neurol. — 1978. — Vol. 181. — P. 663-679.

341. Liley H.G., White R.T., Benson B.J., Ballard P.L. Glucocorticoids both stimulate and inhibit production of pulmonary surfactant protein A in fetal human lung. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1988. — Vol. 85.— P. 9096-9100.

342. Lim J., Yang C., Hong S.J., Kim K.S. Regulation of tyrosine hydroxylase gene transcription by the cAMP-signaling pathway: involvement of multiple transcription factors. // Mol Cell Biochem. — 2000. — Vol. 212. — P. 51-60.

343. Lindsay R.S., Lindsay R.M., Edwards C.R., Seckl J.R. Inhibition of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in pregnant rats and the programming of blood pressure in the offspring. // Hypertension. — 1996a. — Vol. 27. — P. 12001204.

344. Liu J, Merlie J.P, Todd R.D, O'Malley K.L. Identification of cell type-specific promoter elements associated with the rat tyrosine hydroxylase gene using transgenic founder analysis. // Brain Res Mol Brain Res. — 1997. — Vol. 50. — P. 33-42.

345. Liu Y, Wada H, Takada S, Uetani Y, Itoh H, Nakamura H. Preventive effects of dexamethasone on hypoxic-ischemic brain damage in the neonatal rat. // Brain Dev.— 1995. —Vol. 17. —P. 186-192.

346. Lledo P.M., Alonso M, Grubb M.S. Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits. //Nat Rev Neurosci. — 2006. — Vol. 7. — P. 179-193.

347. Loizou L.A. The postnatal ontogeny of monoamine-containing neurones in the central nervous system of the albino rat. // Brain Res. — 1972. — Vol. 40. — P. 395-418.

348. Lomasney J.W, Cotecchia S, Lefkowitz R.J, Caron M.G. Molecular biology of alpha-adrenergic receptors: implications for receptor classification and for structure-function relationships. // Biochim Biophys Acta. — 1991. — Vol. 1095. —P. 127-139.

349. Loren I, Bjorklund A, Lindvall O. The catecholamine systems in the developing rat brain: improved visulaizatiori by a modified glyoxylic acid-formaldehyde method.//Brain Res. — 1976. —Vol. 117. —P. 313-318.

350. Lorton D, Bartolome J, Slotkin T.A, Davis J.N. Development of brain beta-adrenergic receptors after neonatal 6-hydroxydopamine treatment. // Brain Res Bull. — 1988. —Vol.21. —P. 591-600.

351. Lossi L, Merighi A. In vivo cellular and molecular mechanisms of neuronal apoptosis in the mammalian CNS. // Prog Neurobiol. — 2003. — Vol. 69. — P. 287-312.

352. Loughlin S.E, Foote S.L, Bloom F.E. Efferent projections of nucleus locus coeruleus: topographic organization of cells of origin demonstrated by three-dimensional reconstruction. //Neuroscience.— 1986. — Vol. 18. — P. 291-306.

353. Low S.C, Chapman K.E, Edwards C.R, Seckl J.R. 'Liver-type' 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase cDNA encodes reductase but not dehydrogenase activity in intact mammalian COS-7 cells. // J Mol Endocrinol. — 1994a. — Vol. 13. —P. 167-174.

354. Low S.C., Chapman K.E., Edwards C.R., Wells Т., Robinson I.C., Seckl J.R. Sexual dimorphism of hepatic 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the rat: the role of growth hormone patterns. // J Endocrinol. — 1994b. — Vol. 143. — P. 541-548.

355. Lowiy O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J Biol Chem. — 1951. — Vol. 193. — P. 265-275.

356. Lucas P.C., Granner D.K. Hormone response domains in gene transcription. // Annu Rev Biochem. — 1992. — Vol. 61. — P. 1131 -1173.

357. MacDonald E., Scheinin M. Distribution and pharmacology of alpha 2-adrenoceptors in the central nervous system. // J Physiol Pharmacol. — 1995. — Vol.46. —P. 241-258.

358. MacDonald E., Kobilka B.K., Scheinin M. Gene targeting-homing in on alpha 2-adrenoceptor-subtype function. // Trends Pharmacol Sci. — 1997. — Vol. 18.1. P. 211-219.

359. Maeda Т., Toyama M., Shimizu N. Modification of postnatal development of neocortex in rat brain with experimental deprivation of locus coeruleus. // Brain Res. — 1974, —Vol.70. —P. 515-520.

360. Mager D.E., Lin S.X., Blum R.A.,.Lates C.D., Jusko W.J. Dose equivalency evaluation of major corticosteroids: pharmacokinetics and cell trafficking and Cortisol dynamics. // J Clin Pharmacol. — 2003. — Vol. 43. — P. 1216-1227.

361. Malberg J.E., Eisch A.J., Nestler E.J., Duman R.S. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. // J Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — P. 9104-9110.

362. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. // Endocr Rev.2000. —Vol.21. —P. 115-137.

363. Marien M.R., Colpaert F.C., Rosenquist A.C. Noradrenergic mechanisms in neurodegenerative diseases: a theory. // Brain Res Brain Res Rev. — 2004. — Vol.45. —P. 38-78.

364. Markey K.A., Towle A.C., Sze P.Y. Glucocorticoid influence on tyrosine hydroxylase activity in mouse locus coeruleus during postnatal development. // Endocrinology. —1982. —Vol. 111. —P. 1519-1523.

365. Mateo Y, Meana J.J. Determination of the somatodendritic alpha2-adrenoceptor subtype located in rat locus coeruleus that modulates cortical noradrenaline release in vivo. // Eur J Pharmacol. — 1999. — Vol. 379. — P. 53-57.

366. Matsuoka Y, Okazaki M, Kitamura Y, Taniguchi T. Developmental expression of P-glycoprotein (multidrug resistance gene product) in the rat brain. // J Neurobiol. — 1999. — Vol. 39. — P. 383-392.

367. Matthews K, Dalley J.W., Matthews C, Tsai Т.Н., Robbins T.W. Periodic maternal separation of neonatal rats produces region- and gender-specific effects on biogenic amine content in postmortem adult brain. // Synapse. — 2001. — Vol.40. —P. 1-10.

368. Matthews S.G. Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS. // Pediatr Res. — 2000. — Vol. 47. — P. 291-300.

369. Matthews S.G. Early programming of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. // Trends Endocrinol Metab. — 2002. — Vol. 13. — P. 373-380.

370. McCune S.K, Voigt M.M. Regional brain distribution and tissue ontogenic expression of a family of alpha-adrenergic receptor mRNAs in the rat. // J Mol Neurosci. — 1991. —Vol.3. —P. 29-37.

371. McCune S.K, Voigt M.M, Hill J.M. Expression of multiple alpha adrenergic receptor subtype messenger RNAs in the adult rat brain. // Neuroscience. — 1993, —Vol. 57, —P. 143-151.

372. McDougall S.J, Widdop R.E, Lawrence A.J. Differential gene expression in WKY and SHR brain following acute and chronic air-puff stress. // Brain Res Mol Brain Res. — 2005. — Vol. 133. — P. 329-336.

373. McEwen B.S. Glucocorticoid-biogenic amine interactions in relation to mood and behavior. // Biochem Pharmacol. — 1987. — Vol. 36. — P. 1755-1763.

374. McEwen B.S. Early life influences on life-long patterns of behavior and health. //Ment Retard Dev Disabil Res Rev. — 2003. — Vol. 9. — P. 149-154.

375. McEwen B.S, De Kloet E.R, Rostene W. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system. // Physiol Rev. — 1986. — Vol. 66. — P. 1121 -1188.

376. McEwen B.S, Alves S.E, Bulloch K, Weiland N.G. Ovarian steroids and the brain: implications for cognition and aging. // Neurology. — 1997. — Vol. 48.1. P. S8-15.

377. Meaney M.J., Szyf M. Maternal care as a model for experience-dependent chromatin plasticity? // Trends Neurosci. — 2005. — Vol. 28. — P. 456-463.

378. Meaney M.J., Aitken D.H., Viau V., Sharma S., Sarrieau A. Neonatal handling alters adrenocortical negative feedback sensitivity and hippocampal type II glucocorticoid receptor binding in the rat. // Neuroendocrinology. — 1989. — Vol.50. —P. 597-604.

379. Meijer A. Child psychiatric sequelae of maternal war stress. // Acta Psychiatr Scand. — 1985. — Vol. 72. — P. 505-511.

380. Meijer O.C., de Lange E.C., Breimer D.D., de Boer A.G., VVorkel J.O., de Kloet E.R. Penetration of dexamethasone into brain glucocorticoid targets is enhanced in mdrlA P-glycoprotein knockout mice. // Endocrinology. — 1998. — Vol. 139. —P. 1789-1793.

381. Meyer J.S. Early adrenalectomy stimulates subsequent growth and development of the rat brain. // Exp Neurol. — 1983. — Vol. 82. — P. 432-446.

382. Meyer J.S. Biochemical effects of corticosteroids on neural tissues. // Physiol Rev. — 1985. — Vol. 65. — P. 946-1020.

383. Meyer J.S., Fairman K.R. Early adrenalectomy increases myelin content of the rat brain. // Brain Res. — 1985. — Vol. 349. — P. 1-9.

384. Miller A.H., Spencer R.L., hassett J., Kim C., Rhee R., Ciurea D., Dhabhar F., McEwen В., Stein M. Effects of selective type I and II adrenal steroid agonists on immune cell distribution. // Endocrinology. — 1994. — Vol. 135. — P. 19341944.

385. Milligan G., Svoboda P., Brown C.M. Why are there so many adrenoceptor subtypes? // Biochem Pharmacol. — 1994. — Vol. 48. — P. 1059-1071.

386. Milner T.A., Lee A., Aicher S.A., Rosin D.L. Hippocampal alpha2a-adrenergic receptors are located predominantly presynaptically but are also found postsynaptically and in selective astrocytes. // J Comp Neurol. — 1998. — Vol. 395. —P. 310-327.

387. Mitchell J.В., Iny L.J., Meaney M.J. The role of serotonin in the development and environmental regulation of type II corticosteroid receptor binding in rat hippocampus. // Brain Res Dev Brain Res. — 1990. — Vol. 55. — P. 231-235.

388. Moisan M.P., Edwards C.R., Seckl J.R. Ontogeny of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat brain and kidney. // Endocrinology. — 1992. — Vol. 130. — P. 400-404.

389. Molinoff P.B., Axelrod J. Biochemistry of catecholamines. // Annu Rev Biochem. — 1971. — Vol. 40. — P. 465-500.

390. Monder C. Heterogeneity of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat tissues. //J Steroid Biochem Mol Biol. — 1991a. — Vol. 40. — P. 533-536.

391. Monder C. Corticosteroids, receptors, and the organ-specific functions of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. // Faseb J. — 1991b. — Vol. 5. — P. 30473054.

392. Moore R.Y., Bloom F.E. Central catecholamine neuron systems: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systems. // Annu Rev Neurosci. — 1979. — Vol. 2. — P. 113-168.

393. Morin X., Cremer H., Hirsch M.R., Kapur R.P., Goridis C., Brunet J.F. Defects in sensory and autonomic ganglia and absence of locus coeruleus in mice deficient for the homeobox gene Phox2a. // Neuron. — 1997. — Vol. 18. — P. 411-423.

394. Moritz K.M., Johnson K., Douglas-Denton R., Wintour E.M., Dodic M. Maternal glucocorticoid treatment programs alterations in the renin-angiotensin system of the ovine fetal kidney. // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143. — P. 4455-4463.

395. Motoyama N., Wang F., Roth K.A., Sawa H., Nakayama K., Nakayama K., Negishi I., Senju S., Zhang Q., Fujii S., et al. Massive cell death of immature hematopoietic cells and neurons in Bcl-x-deficient mice. // Science. — 1995. — Vol.267. —P. 1506-1510.

396. Mueller R.A., Thoenen H., Axelrod J. Increase in tyrosine hydroxylase activity after reserpine administration. // J Pharmacol Exp Ther. — 1969. — Vol. 169. — P. 74-79.

397. Muller A.R., Gerstberger R. Ontogenesis of the alpha2-adrenergic receptor system in the hypothalamo-limbic system of the Pekin duck. // Cell Tissue Res. — 1997. — Vol. 287. — P. 61-68.

398. Munck A., Guyre P.M., Holbrook N.J. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. // Endocr Rev. — 1984. — Vol. 5. — P. 25-44.

399. Muneoka K., Mikuni M., Ogawa Т., Kitera K., Kamei K., Takigawa M., Takahashi K. Prenatal dexamethasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring. // Am J Physiol. — 1997. — Vol. 273. — P. R1669-1675.

400. Nagatsu Т., Levitt M., Udenfriend S. Tyrosine Hydroxylase, the Initial Step in Norepinephrine Biosynthesis. // J Biol Chem. — 1964. — Vol. 239. — P. 29102917.

401. Naqui S.Z., Harris B.S., Thomaidou D., Parnavelas J.G. The noradrenergic system influences the fate of Cajal-Retzius cells in the developing cerebral cortex. // Brain Res Dev Brain Res. — 1999. — Vol. 113. — P. 75-82.

402. Nath R., Scott M., Nadimpalli R., Gupta R., Wang K.K. Activation of apoptosis-linked caspase(s) in NMDA-injured brains in neonatal rats. // Neurochem Int. — 2000. —Vol.36. —P. 119-126.

403. Neal C.R., Jr., Weidemann G., Kabbaj M., Vazquez D.M. Effect of neonatal dexamethasone exposure on growth and neurological development in the adult rat. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. — 2004. — Vol. 287. — P. R375-385.

404. Nestler E.J., McMahon A., Sabban E.L., Tallman J.F., Duman R.S. Chronic antidepressant administration decreases the expression of tyrosine hydroxylase in the rat locus coeruleus. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1990. — Vol. 87. — P. 7522-7526.

405. Nicholas A.P, Hokfelt T, Pieribone V.A. The distribution and significance of CNS adrenoceptors examined with in situ hybridization. // Trends Pharmacol Sci.— 1996. — Vol. 17. —P. 245-255.

406. NIH Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. // NIH Consens Statement. — 1994. — Vol. 12. — P. 1-24.

407. Noctor S.C, Palmer S.L, Hasling T, Juliano S.L. Interference with the development of early generated neocortex results in disruption of radial glia and abnormal formation of neocortical layers. // Cereb Cortex. — 1999. — Vol. 9.1. P. 121-136.

408. Noctor S.C, Martinez-Cerdeno V, Ivic L, Kriegstein A.R. Cortical neurons arise in symmetric and asymmetric division zones and migrate through specific phases. // Nat Neurosci. — 2004. — Vol. 7. — P. 136-144.

409. Noctor S.C, Flint A.C, Weissman T.A, Dammerman R.S, Kriegstein A.R. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex. // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 714-720.

410. Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Regional changes in monoamine content and uptake of the rat brain during postnatal development. // Brain Res. — 1976. —-Vol. 101. —P. 305-315.

411. Nomura Y, Kawai M, Mita K, Segawa T. Developmental changes of cerebral cortical 3H.clonidine binding in rats: influences of guanine nucleotide and cations. //J Neurochem. — 1984. — Vol. 42. — P. 1240-1245.

412. Norbury C.J, Zhivotovsky B. DNA damage-induced apoptosis. // Oncogene. — 2004. — Vol. 23. — P. 2797-2808.

413. Nudel U, Zakut R, Shani M„ Neuman S, Levy Z, Yaffe D. The nucleotide sequence of the rat cytoplasmic beta-actin gene. // Nucleic Acids Res. — 1983.1. Vol. 11. —P. 1759-1771.

414. Nyakas C, Endroczi E. Effect of neonatal corticosterone administration on behavioural and pituitary-adrenocortical responses in the rat. // Acta Physiol Acad Sci Hung. — 1972. — Vol. 42. — P. 231 -241.

415. Nyakas C, Levay G, Viltsek J, Endroczi E. Effects of neonatal ACTH4-10 administration on adult adaptive behavior and brain tyrosine hydroxylase activity. // Dev Neurosci. — 1981. — Vol. 4. — P. 225-232.

416. Ohkawa Т., Takeshita S., Murase Т., Okinaga S., Arai K. The effect of an acute stress in late pregnancy on hypothalamic catecholamines of the rat fetus. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. — 1991. — Vol. 43. — P. 783-787.

417. Oka K., Kojima K., Nagatsu T. Characterization of tyrosine hydroxylase from bovine adrenal medulla. // Biochem Int. — 1983. — Vol. 7. — P. 387-393.

418. Okada Y., Saika S., Shirai K., Ohnishi Y., Senba E. Expression of AP-1 (c-fos/c-jun) in developing mouse corneal epithelium. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2003. — Vol. 241. — P. 330-333.

419. Okuno S., Fujisawa H. A comparative study of tyrosine 3-monooxygenase from rat adrenal and brainstem. // J Biochem (Tokyo). — 1985. — Vol. 97. — P. 265273.

420. Okuse K., Matsuoka I., Kurihara K. Tissue-specific methylation occurs in the essential promoter element of the tyrosine hydroxylase gene. // Brain Res Mol Brain Res. — 1997. — Vol. 46. — P. 197-207.

421. Olli-Lahdesmaki Т., Kallio J., Scheinin M. Receptor subtype-induced targeting and subtype-specific internalization of human alpha(2)-adrenoceptors in PC 12 cells.//JNeurosci. — 1999. —Vol. 19. —P. 9281-9288.

422. Olson L., Seiger A. Early prenatal ontogeny of central monoamine neurons in the rat: fluorescence histochemical observations. // Z Anat Entvvicklungsgesch.1972. —Vol. 137. —P. 301-316.

423. Onteniente В., Konig N., Sievers J., Jenner S., Klemm H.P., Marty R. Structural and biochemical changes in rat cerebral cortex after neonatal 6-hydroxydopamine administration. //Anat Embryol (Berl). — 1980. —Vol. 159.1. P. 245-255.

424. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous system. // Annu Rev Neurosci. — 1991. —Vol. 14. —P. 453-501.

425. Ordway G.A. Effect of noradrenergic lesions on subtypes of alpha 2-adrenoceptors in rat brain. // J Neurochem. — 1995. — Vol. 64. — P. 11181126.

426. Ordyan N.E, Pivina S.G, Rakitskaya V.V, Shalyapina V.G. The neonatal glucocorticoid treatment-produced long-term changes of the pituitary-adrenal function and brain corticosteroid receptors in rats. // Steroids. — 2001. — Vol. 66. —P. 883-888.

427. Orti E, Bodwell J.E, Munck A. Phosphorylation of steroid hormone receptors. //Endocr Rev. — 1992. — Vol. 13. —P. 105-128.

428. Otten (J, Thoenen H. Circadian rhythm of tyrosine hydroxylase induction by short-term cold stress: modulatory action of glucocorticoids in newborn and adult rats. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1975. — Vol. 72. — P. 1415-1419.

429. Otten U, Thoenen H. Selective induction of tyrosine hydroxylase and dopamine beta-hydroxylase in sympathetic ganglia in organ culture: role of glucocorticoids as modulators. // Mol Pharmacol. — 1976. — Vol. 12. — P. 353-361.

430. Owen D, Andrews M.H, Matthews S.G. Maternal adversity, glucocorticoids and programming of neuroendocrine function and behaviour. // Neurosci Biobehav Rev. — 2005. — Vol. 29. — P. 209-226.

431. Owens D.F, Kriegstein A.R. Developmental neurotransmitters? // Neuron. — 2002. — Vol. 36. — P. 989-991.

432. Papaioannou A, Dafni U, Alikaridis F, Bolaris S, Stylianopoulou F. Effects of neonatal handling on basal and stress-induced monoamine levels in the male and female rat brain. // Neuroscience. — 2002. — Vol. 114. — P. 195-206.

433. Papanikolaou N.A, Sabban E.L. Spl/Egrl motif: a new candidate in the regulation of rat tyrosine hydroxylase gene transcription by immobilization stress. // J Neurochem. — 1999. — Vol. 73. — P. 433-436.

434. Papanikolaou N.A, Sabban E.L. Ability of Egrl to activate tyrosine hydroxylase transcription in PC12 cells. Cross-talk with AP-1 factors. // J Biol Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 26683-26689.

435. Park D.H., Park H.S, Joh Т.Н., Anwar M„ Ruggiero D.A. Strain differences between albino and pigmented rats in monoamine-synthesizing enzyme activitiesof brain, retina and adrenal gland. // Brain Res. — 1990. — Vol. 508. — P. 301304.

436. Parnavelas J.G., Edmunds S.M. Further evidence that Retzius-Cajal cells transform to nonpyramidal neurons in the developing rat visual cortex. // J Neurocytol. — 1983. — Vol. 12. — P. 863-871.

437. Patankar S., Lazaroff M., Yoon S.O., Chikaraishi D.M. A novel basal promoter element is required for expression of the rat tyrosine hydroxylase gene. // J Neurosci. — 1997. — Vol. 17. — P. 4076-4086.

438. Patrick R.L., Barchas J.D. Regulation of catecholamine synthesis in rat brain synaptosomes. // J Neurochem. — 1974. — Vol. 23. — P. 7-15.

439. Pattyn A., Goridis C., Brunet J.F. Specification of the central noradrenergic phenotype by the homeobox gene Phox2b. // Mol Cell Neurosci. — 2000. — Vol. 15. —P. 235-243.

440. Perrin D., Mamet J., Scarna H., Roux J.C., Berod A., Dalmaz Y. Long-term prenatal hypoxia alters maturation of brain catecholaminergic systems and motor behavior in rats. // Synapse. — 2004. — Vol. 54. — P. 92-101.

441. Peruzovic M., Milkovic K. Prenatal ACTH and corticosteroids, development and behavior in rat. // Monogr Neural Sci. — 1986. — Vol. 12. — P. 103-111.

442. Peters D.A. Prenatal stress: effects on brain biogenic amine and plasma corticosterone levels. // Pharmacol Biochem Behav. — 1982. — Vol. 17. — P. 721-725.

443. Peters D.A. Prenatal stress: effect on development of rat brain adrenergic receptors. // Pharmacol Biochem Behav. — 1984. — Vol. 21. — P. 417-422.

444. Peters D.A. Prenatal stress: effect on development of rat brain serotonergic neurons. // Pharmacol Biochem Behav. — 1986. — Vol. 24. — P. 1377-1382.

445. Pettmann В., Henderson C.E. Neuronal cell death. // Neuron. — 1998. — Vol. 20. —P. 633-647.

446. Phillips D.I., Bennett F.I., Wilks R., Thame M., Boyne M., Osmond C., Forrester Т.Е. Maternal body composition, offspring blood pressure and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. // Paediatr Perinat Epidemiol. — 2005. — Vol. 19. — P. 294-302.

447. Phillips J.K., Goodchild A.K., Dubey R., Sesiashvili E., Takeda M., Chalmers J., Pilowsky P.M., Lipski J. Differential expression of catecholamine biosynthetic enzymes in the rat ventrolateral medulla. // J Comp Neurol. — 2001. — Vol. 432. —P. 20-34.

448. Pickel V.M., Joh Т.Н., Reis D.J. Ultrastructural localization of tyrosine hydroxylase in noradrenergic neurons of brain. // Proc Natl Acad Sci USA. —1975. —Vol. 72. —P. 659-663.

449. Pickel V.M., Joh Т.Н., Reis D.J. Monoamine-synthesizing enzymes in central dopaminergic, noradrenergic and serotonergic neurons. Immunocytochemical localization by light and electron microscopy. // J Histochem Cytochem. —1976. — Vol. 24. — P. 792-306.

450. Pickel V.M., Beckley S.C., Joh Т.Н., Reis D.J. Ultrastructural immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in the neostriatum. // Brain Res. — 1981. — Vol. 225. — P. 373-385.

451. Piech-Dumas K.M., Tank A.W. CREB mediates the cAMP-responsiveness of the tyrosine hydroxylase gene: use of an antisense RNA strategy to produce CREB-deficient PC12 cell lines. // Brain Res Mol Brain Res. — 1999. — Vol. 70. —P. 219-230.

452. Piech-Dumas K.M., Sterling C.R., Tank A.W. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression by muscarinic agonists in rat adrenal medulla. // J Neurochem. — 1999. — Vol. 73. — P. 153-161.

453. Piech-Dumas K.M., Best J.A., Chen Y., Nagamoto-Combs K., Osterhout C.A., Tank A.W. The cAMP responsive element and CREB partially mediate the response of the tyrosine hydroxylase gene to phorbol ester. // J Neurochem. — 2001. —Vol. 76. —P. 1376-1385.

454. Pierce E.T. Time of origin of neurons in the brain stem of the mouse. // Prog Brain Res. — 1973. — Vol. 40. — P. 53-65.

455. Podkletnova I., Alho H. Neonatal noradrenaline depletion prevents the transition of Bergmann glia in the developing cerebellum. // J Chem Neuroanat. — 1998. — Vol. 14. —P. 167-173.

456. Pollock R.J., Kapatos G., Kaufman S. Effect of cyclic AMP-dependent protein phosphorylating conditions on the pH-dependent activity of tyrosine hydroxylase from beef and rat striata. //J Neurochem. — 1981. — Vol. 37. — P. 855-860.

457. Poltyrev Т., Keshet G.I., Kay G., Weinstock M. Role of experimental conditions in determining differences in exploratory behavior of prenatally stressed rats. // Dev Psychobiol. — 1996. — Vol. 29. — P. 453-462.

458. Popovik E, Haynes L.W. Survival and mitogenesis of neuroepithelial cells are influenced by noradrenergic but not cholinergic innervation in cultured embryonic rat neopallium. // Brain Res. — 2000. — Vol. 853. — P. 227-235.

459. Porcher W, Heller A. Regional development of catecholamine biosynthesis in rat brain. // J Neurochem. — 1972. — Vol. 19. — P. 1917-1930.

460. Pralong E, Magistretti P, Stoop R. Cellular perspectives on the glutamate-monoamine interactions in limbic lobe structures and their relevance for some psychiatric disorders. // Prog Neurobiol. — 2002. — Vol. 67. — P. 173-202.

461. Pratt W.B, Toft D.O. Steroid receptor interactions with heat shock protein and immunophilin chaperones. // Endocr Rev. — 1997. — Vol. 18. — P. 306-360.

462. Puymirat J, Faivre-Bauman A, Bizzini B, Tixier-Vidal A. Prenatal and postnatal ontogenesis of neurotransmitter-synthetizing enzymes and 125I.tetanus toxin binding capacity in the mouse hypothalamus. // Brain Res. — 1982. — Vol. 255. — P. 199-206.

463. Qian X., Shen Q., Goderie S.K, He W„ Capela A, Davis A.A, Temple S. Timing of CNS cell generation: a programmed sequence of neuron and glial cell production from isolated murine cortical stem cells. // Neuron. — 2000. — Vol. 28. — P. 69-80.

464. Qian Y, Fritzsch B, Shirasawa S, Chen C.L, Choi Y, Ma Q. Formation of brainstem (noradrenergic centers and first-order relay visceral sensory neurons is dependent on homeodomain protein Rnx/Tlx3. // Genes Dev. — 2001. — Vol. 15, —P. 2533-2545.

465. Raff M.C, Barres B.A, Burne J.F., Coles H.S., Ishizaki Y, Jacobson M.D. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system. // Science. — 1993. — Vol. 262. — P. 695-700.

466. Rajan V, Edwards C.R, Seckl J.R. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase in cultured hippocampal cells reactivates inert 11-dehydrocorticosterone, potentiating neurotoxicity. // J Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — P. 65-70.

467. Reichardt H.M, Kaestner K.H, Tuckermann J, Kretz O, Wessely O, Bock R, Gass P, Schmid W, Herrlich P, Angel P, Schutz G. DNA binding of the glucocorticoid receptor is not essential for survival. // Cell. — 1998. — Vol. 93. — P. 531-541.

468. Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development. // Science. — 2001. — Vol. 293. — P. 1089-1093.

469. Reiriz J, Holm P.C, Alberch J, Arenas E. BMP-2 and cAMP elevation confer locus coeruleus neurons responsiveness to multiple neurotrophic factors. // J Neurobiol. — 2002. — Vol. 50. — P. 291-304.

470. Ressler K.J, Nemeroff C.B. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders. // Depress Anxiety. — 2000. — Vol. 12 Suppl 1. — P. 2-19.

471. Reul J.M., de Kloet E.R. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation. // Endocrinology. — 1985. — Vol. 117. —P. 2505-2511.

472. Reul J.M., Pearce P.T., Funder J.W., Krozowski Z.S. Type I and type II corticosteroid receptor gene expression in the rat: effect of adrenalectomy and dexamethasone administration. // Mol Endocrinol. — 1989. — Vol. 3. — P. 1674-1680.

473. Reul J.M., Gesing A., Droste S., Stec I.S., Weber A., Bachmann C., Bilang-Bleuel A., Holsboer F., Linthorst A.C. The brain mineralocorticoid receptor: greedy for ligand, mysterious in function. // Eur J Pharmacol. — 2000. — Vol. 405. —P. 235-249.

474. Reutter M.A., Richards E.M., Sumners C. Regulation of alpha 2A-adrenergic receptor mRNA in rat astroglial cultures: role of cyclic AMP and protein kinase C. // J Neurochem. — 1997. — Vol. 68. — P. 47-57.

475. Rios M., Habecker В., Sasaoka Т., Eisenhofer G., Tian H., Landis S., Chikaraishi D., Roffler-Tarlov S. Catecholamine synthesis is mediated by tyrosinase in the absence of tyrosine hydroxylase. // J Neurosci. — 1999. — Vol. 19. —P. 3519-3526.

476. Rivest S., Rivier C. Stress and interleukin-l beta-induced activation of c-fos, NGFI-B and CRF gene expression in the hypothalamic PVN: comparison between Sprague-Dawley, Fisher-344 and Lewis rats. // J Neuroendocrinol. — 1994. —Vol. 6. —P. 101-117.

477. Robinson E.S., Hudson A.L. In vitro and in vivo effects of antisense on alpha 2-adrenoceptor expression. // Methods Enzymol. — 2000. — Vol. 314. — P. 6176.

478. Robinson E.S., Nutt D.J., Jackson H.C., Hudson A.L. Behavioural and physiological effects induced by an infusion of antisense to alpha(2D)-adrenoceptors in the rat. // Br J Pharmacol. — 2000. — Vol. 130. — P. 153-159.

479. Robson A.C., Leckie C.M., Seckl J.R., Holmes M.C. 11 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in the postnatal and adult rat brain. // Brain Res Mol Brain Res. — 1998. —Vol.61. —P. 1-10.

480. Roland B.L., Li K.X., Funder J.W. Hybridization histochemical localization of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in rat brain. // Endocrinology. — 1995. —Vol. 136, —P. 4697-4700.

481. Rosenberg R.C., Lovenberg W. Determination of some molecular parameters of tyrosine hydroxylase from rat adrenal, rat striatum, and human pheochromocytoma. //J Neurochem. — 1983. — Vol. 40. — P. 1529-1533.

482. Roskoski R., Jr., Roskoski L.M. Activation of tyrosine hydroxylase in PC12 cells by the cyclic GMP and cyclic AMP second messenger systems. // J Neurochem. — 1987. — Vol. 48. — P. 236-242.

483. Roth C.M., Yarmush M.L. Nucleic acid biotechnology. // Annu Rev Biomed Eng. — 1999. — Vol. 1. — P. 265-297.

484. Roth K.A., D'Sa C. Apoptosis and brain development. // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. — 2001. — Vol. 7. — P. 261-266.

485. Roux J.C., Mamet J., Perrin D., Peyronnet J., Royer C., Cottet-Emard J.M., Pequignot J.M., Dalmaz Y. Neurochemical development of the brainstem catecholaminergic cell groups in rat. // J Neural Transm. — 2003. — Vol. 110.1. P. 51-65.

486. Roy M., Sapolsky R.M. The exacerbation of hippocampal excitotoxicity by glucocorticoids is not mediated by apoptosis. // Neuroendocrinology. — 2003.1. Vol. 77. —P. 24-31.

487. Sabban E.L., Kvetnansky R. Stress-triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events. // Trends Neurosci. — 2001. — Vol. 24. — P. 91-98.

488. Sabban E.L., Hebert M.A., Liu X., Nankova В., Serova L. Differential effects of stress on gene transcription factors in catecholaminergic systems. // Ann N Y Acad Sci. — 2004. — Vol. 1032. — P. 130-140.

489. Sakaue M., Hoffman B.B. cAMP regulates transcription of the alpha 2A adrenergic receptor gene in HT-29 cells. // J Biol Chem. — 1991a. — Vol. 266.1. P. 5743-5749.

490. Sakaue M., Hoffman B.B. Glucocorticoids induce transcription and expression of the alpha IB adrenergic receptor gene in DTT1 MF-2 smooth muscle cells. // J Clin Invest. — 1991b. — Vol. 88. — P. 385-389.

491. Sallinen J., Haapalinna A., Viitamaa Т., Kobilka B.K., Scheinin M. Adrenergic alpha2C-receptors modulate the acoustic startle reflex, prepulse inhibition, and aggression in mice. // J Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 3035-3042.

492. Sambrook J., Russell D.W. Molecular cloning : a laboratory manual. — Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. — 2001.

493. Sanchez M.M., Young L.J., Plotsky P.M., Insel T.R. Distribution of corticosteroid receptors in the rhesus brain: relative absence of glucocorticoid receptors in the hippocampal formation. // J Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — P. 4657-4668.

494. Sanders J.D., Happe H.K., Murrin L.C. A transient expression of functional alpha2-adrenergic receptors in white matter of the developing brain. // Synapse.2005. —Vol. 57. —P. 213-222.

495. Sands J., Dobbing J., Gratrix C.A. Cell number and cell size: organ growth and development and the control of catch-up growth in rats. // Lancet. — 1979. — Vol.2. —P. 503-505.

496. Santiago M., Machado A., Reinoso-Suarez F., Cano J. Changes in biogenic amines in rat hippocampus during development and aging. // Life Sci. — 1988.1. Vol.42. —P. 2503-2508.

497. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. Prolonged glucocorticoid exposure reduces hippocampal neuron number: implications for aging. // J Neurosci. — 1985, —Vol.5. —P. 1222-1227.

498. Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. // Endocr Rev. — 2000. — Vol. 21. — P. 55-89.

499. Sato A., Suzuki H., Murakami M., Nakazato Y., Iwaita Y., Saruta T. Glucocorticoid increases angiotensin II type 1 receptor and its gene expression. // Hypertension. — 1994. — Vol. 23. — P. 25-30.

500. Satoh J., Suzuki K. Tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the mouse cerebral cortex during the postnatal period. // Brain Res Dev Brain Res. — 1990.1. Vol. 53.—P. 1-5.

501. Schapiro S. Some physiological, biochemical, and behavioral consequences of neonatal hormone administration: Cortisol and thyroxine. // Gen Comp Endocrinol. — 1968. — Vol. 10. — P. 214-228.

502. Scheibner J, Trendelenburg A.U, Hein L, Starke K. AIpha2-adrenoceptors modulating neuronal serotonin release: a study in alpha2-adrenoceptor subtype-deficient mice. // Br J Pharmacol. — 2001 a. — Vol. 132. — P. 925-933.

503. Scheinin M, Lomasney J.W, Hayden-Hixson D.M, Schambra U.B, Caron M.G, Lefkowitz R.J, Fremeau R.T, Jr. Distribution of alpha 2-adrenergic receptor subtype gene expression in rat brain. // Brain Res Mol Brain Res. — 1994. —Vol. 21. —P. 133-149.

504. Schlumpf M, Shoemaker W.J, Bloom F.E. Innervation of embiyonic rat cerebral cortex by catecholamine-containing fibers. // J Comp Neurol. — 1980.1. Vol. 192. —P. 361-376.

505. Schmidt M, Enthoven L, van Woezik J.H, Levine S„ de Kloet E.R, Oitzl M.S. The dynamics of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during maternal deprivation. // J Neuroendocrinol. — 2004a. — Vol. 16. — P. 52-57.

506. Schmidt S, Rainer J, Ploner C, Presul E„ Riml S, Kofler R. Glucocorticoid-induced apoptosis and glucocorticoid resistance: molecular mechanisms and clinical relevance. // Cell Death Differ. — 2004b. — Vol. 11 Suppl 1. — P. S45-55.

507. Schmittgen T.D., Zakrajsek B.A, Mills A.G, Gorn V, Singer M.J, Reed M.W. Quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction to study mRNA decay: comparison of endpoint and real-time methods. // Anal Biochem. — 2000. — Vol. 285. — P. 194-204.

508. Schneider M.L, Сое C.L. Repeated social stress during pregnancy impairs neuromotor development of the primate infant. // J Dev Behav Pediatr. — 1993.1. Vol. 14. —P. 81-87.

509. Schneider M.L, Clarke A.S, Kraemer G.W, Roughton E.C, Lubach G.R, Rimm-Kaufman S, Schmidt D, Ebert M. Prenatal stress alters brain biogenicamine levels in primates. // Dev Psychopathol. — 1998. — Vol. 10. — P. 427440.

510. Schwartz M.L., Vaccarino F., Chacon M., Yan W.L., Ment L.R., Stewart W.B. Chronic neonatal hypoxia leads to long term decreases in the volume and cell number of the rat cerebral cortex. // Semin Perinatol. — 2004. — Vol. 28. — P. 379-388.

511. Scott J.P., Stewart J.M., De Ghett V.J. Critical periods in the organization of systems. // Dev Psychobiol. — 1974. — Vol. 7. — P. 489-513.

512. Scrocchi L.A., Orava M., Smith C.L., Han V.K., Hammond G.L. Spatial and temporal distribution of corticosteroid-binding globulin and its messenger ribonucleic acid in embryonic and fetal mice. // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132. —P. 903-909.

513. Seckl J.R. Glucocorticoids, feto-placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, and the early life origins of adult disease. // Steroids. — 1997. — Vol. 62. — P. 89-94.

514. Seckl J.R. Glucocorticoid programming of the fetus; adult phenotypes and molecular mechanisms. // Mol Cell Endocrinol. — 2001. — Vol. 185. — P. 6171.

515. Seckl J.R. Prenatal glucocorticoids and long-term programming. // Eur J Endocrinol. — 2004. — Vol. 151 Suppl 3. — P. U49-62.

516. Seckl J.R., Walker B.R. Minireview: 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1- a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action. // Endocrinology. — 2001.1. Vol. 142. —P. 1371-1376.

517. Seckl J.R., Meaney M.J. Glucocorticoid "Programming" and PTSD Risk. // Ann N Y Acad Sci. — 2006. — Vol. 1071. — P. 351-378.

518. Segal D.S., Kuczenski R.T., Mandell A.J. Strain differences in behavior and brain tyrosine hydroxylase activity. // Behav Biol. — 1972. — Vol. 7. — P. 7581.

519. Seiger A., Olson L. Late prenatal ontogeny of central monoamine neurons in the rat: Fluorescence histochemical observations. // Z Anat Entwicklungsgesch. — 1973. —Vol. 140. —P. 281-318.

520. Semenenko F.M., Cuello A.C., Goldstein M., Lee K.Y., Sidebottom E. A monoclonal antibody against tyrosine hydroxylase: application in light and electron microscopy. // J Histochem Cytochem. — 1986. — Vol. 34. — P. 817821.

521. Seo H., Hong S.J., Guo S., Kim H.S., Kim C.H., Hwang D.Y., Isacson O., Rosenthal A., Kim K.S. A direct role of the homeodomain proteins Phox2a/2b in noradrenaline neurotransmitter identity determination. // J Neurochem. — 2002.1. Vol. 80. —P. 905-916.

522. Shi В, Rabin S.J, Brandoli C, Mocchetti I. Dexamethasone induces hypertrophy of developing medial septum cholinergic neurons: potential role of nerve growth factor. // J Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 9326-9334.

523. Shindler K.S, Latham C.B, Roth K.A. Bax deficiency prevents the increased cell death of immature neurons in bcl-x-deficient mice. // J Neurosci. — 1997.1. Vol. 17. —P. 3112-3119.

524. Shindler K.S, Yunker A.M., Cahn R, Zha J, Korsmeyer S.J, Roth K.A. Trophic support promotes survival of bcl-x-deficient telencephalic cells in vitro. // Cell Death Differ. — 1998. — Vol. 5. — P. 901-910.

525. Shishkina G.T, Kalinina T.S, Dygalo N.N. Attenuation of alpha(2A)-adrenergic receptor expression in neonatal rat brain by RNA interference or antisense oligonucleotide reduced anxiety in adulthood. // Neuroscience. — 2004a. — Vol. 129. —P. 521-528.

526. Shores M.M, White S.S, Veith R.C, Szot P. Tyrosine hydroxylase mRNA is increased in old age and norepinephrine uptake transporter mRNA is decreased in middle age in locus coeruleus of Brown-Norway rats. // Brain Res. — 1999.1. Vol.826. —P. 143-147.

527. Shreve P.E, Toews M.L, Bylund D.B. Alpha 2A- and alpha 2C-adrenoceptor subtypes are differentially down-regulated by norepinephrine. // Eur J Pharmacol. — 1991. — Vol. 207. — P. 275-276.

528. Sibley D.R, Lefkowitz R.J. Molecular mechanisms of receptor desensitization using the beta-adrenergic receptor-coupled adenylate cyclase system as a model. // Nature. — 1985. — Vol. 317. — P. 124-129.

529. Siebe H, Baude G, Lichtenstein I, Wang D, Buhler H, Hoyer G.A, Hierholzer K. Metabolism of dexamethasone: sites and activity in mammalian tissues. // Ren Physiol Biochem. — 1993. — Vol. 16. — P. 79-88.

530. Simerly R.B. Wired for reproduction: organization and development of sexually dimorphic circuits in the mammalian forebrain. // Annu Rev Neurosci. — 2002.1. Vol. 25. —P. 507-536.

531. Simon H.H., Scholz C., O'Leary D.D. Engrailed genes control developmental fate of serotonergic and noradrenergic neurons in mid- and hindbrain in a gene dose-dependent manner. // Mol Cell Neurosci. — 2005. — Vol. 28. — P. 96105.

532. Slotkin T.A., Cho H., Whitmore W.L. Effects of prenatal nicotine exposure on neuronal development: selective actions on central and peripheral catecholaminergic pathways. // Brain Res Bull. — 1987. — Vol. 18. — P. 601611.

533. Slotkin T.A., Seidler F.J., Kavlock R.J., Bartolome J.V. Fetal dexamethasone exposure impairs cellular development in neonatal rat heart and kidney: effects on DNA and protein in whole tissues. // Teratology. — 1991. — Vol. 43. — P. 301-306.

534. Slotkin T.A., Zhang J., McCook E.C., Seidler F.J. Glucocorticoid administration alters nuclear transcription factors in fetal rat brain: implications for the use of antenatal steroids. // Brain Res Dev Brain Res. — 1998. — Vol. 111. — P. 1124.

535. Slotkin T.A., Kreider M.L., Tate C.A., Seidler F.J. Critical prenatal and postnatal periods for persistent effects of dexamethasone on serotonergic and dopaminergic systems. // Neuropsychopharmacology. — 2006. — Vol. 31. — P. 904-911.

536. Smeets W.J., Gonzalez A. Catecholamine systems in the brain of vertebrates: new perspectives through a comparative approach. // Brain Res Brain Res Rev.2000. — Vol. 33. — P. 308-379.

537. Smink J.J., Gresnigt M.G., Hamers N., Koedam J.A., Berger R., Van Buul-Offers S.C. Short-term glucocorticoid treatment of prepubertal mice decreases growth and IGF-I expression in the growth plate. // J Endocrinol. — 2003. — Vol. 177, —P. 381-388.

538. Smith C.L., Hammond G.L. Ontogeny of corticosteroid-binding globulin biosynthesis in the rat. // Endocrinology. — 1991. — Vol. 128. — P. 983-988.

539. Smith M.A., Brady L.S., Glowa J., Gold P.W., Herkenham M. Effects of stress and adrenalectomy on tyrosine hydroxylase mRNA levels in the locus ceruleus by in situ hybridization. // Brain Res. — 1991. — Vol. 544. — P. 26-32.

540. Song Z.M., Abou-Zeid O., Fang Y.Y. alpha2a adrenoceptors regulate phosphorylation of microtubule-associated protein-2 in cultured cortical neurons. // Neuroscience. — 2004. — Vol. 123. — P. 405-418.

541. Specht L.A., Pickel V.M., Joh Т.Н., Reis D.J. Light-microscopic immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in prenatal rat brain. I. Early ontogeny.// J Comp Neurol. — 1981a. — Vol. 199. —P. 233-253.

542. Specht L.A., Pickel V.M., Joh Т.Н., Reis D.J. Light-microscopic immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in prenatal rat brain. II. Late ontogeny. //J Comp Neurol. — 1981b. — Vol. 199. —P. 255-276.

543. Sporn J.R., Harden Т.К., Wolfe B.B., Molinoff P.B. beta-Adrenergic receptor involvement in 6-hydroxydopamine-induced supersensitivity in rat cerebral cortex. // Science. — 1976. — Vol. 194. — P. 624-626.

544. Starke K. Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha2-adrenoceptors. // J Neurochem. — 2001. — Vol. 78. — P. 685-693.

545. Stefan M.D., Murray R.M. Schizophrenia: developmental disturbance of brain and mind? // Acta Paediatr Suppl. — 1997. — Vol. 422. — P. 112-116.

546. Stein C.A. The experimental use of antisense oligonucleotides: a guide for the perplexed. //J Clin Invest. —2001. — Vol. 108. — P. 641-644.

547. Steindler D.A., Trosko B.K. Two types of locus coeruleus neurons born on different embryonic days in the mouse. // Anat Enibryol (Berl). — 1989. — Vol. 179. —P. 423-434.

548. Steinfelder H.J., Quentin I., Ritz V. A fast and sensitive technique to study the kinetics and the concentration dependencies of DNA fragmentation during drug-induced apoptosis. // J Pharmacol Toxicol Methods. — 2000. — Vol. 43. — P. 79-84.

549. Stewart P.M., Whorwood C.B., Mason J.I. Type 2 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in foetal and adult life. // J Steroid Biochem Mol Biol. — 1995. — Vol. 55. —P. 465-471.

550. Stohr Т., Schulte Wermeling D., Szuran Т., Pliska V„ Domeney A., Welzl H., Weiner I., Feldon J. Differential effects of prenatal stress in two inbred strains of rats. // Pharmacol Biochem Behav. — 1998. — Vol. 59. — P. 799-805.

551. Stott D.H. Follow-up study from birth of the effects of prenatal stresses. // Dev Med Child Neurol. — 1973. — Vol. 15. —P. 770-787.

552. Sugden D. Comparison of circadian expression of tryptophan hydroxylase isoform mRNAs in the rat pineal gland using real-time PCR. // J Neurochem. — 2003. —Vol.86. —P. 1308-1311.

553. Sun В., Tank A.W. Overexpression of c-Fos is sufficient to stimulate tyrosine hydroxylase (TH) gene transcription in rat pheochromocytoma PC 18 cells. // J Neurochem. — 2002. — Vol. 80. — P. 295-306.

554. Sun В., Tank A.W. c-Fos is essential for the response of the tyrosine hydroxylase gene to depolarization or phorbol ester. // J Neurochem. — 2003. — Vol. 85. —P. 1421-1430.

555. Sun В., Chen X., Xu L., Sterling C., Tank A.W. Chronic nicotine treatment leads to induction of tyrosine hydroxylase in locus ceruleus neurons: the role of transcriptional activation. // Mol Pharmacol. — 2004. — Vol. 66. — P. 10111021.

556. Sundstrom E., Kolare S., Souverbie F., Samuelsson E.B., Pschera H., Lunell N.O., Seiger A. Neurochemical differentiation of human bulbospinal monoaminergic neurons during the first trimester. // Brain Res Dev Brain Res. — 1993. —Vol. 75. —P. 1-12.

557. Suzuki Y., Farbman A.I. Tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis in olfactory epithelium in vitro: possible roles of caspase 1 (ICE), caspase 2 (ICH-1), and caspase 3 (CPP32). // Exp Neurol. — 2000. — Vol. 165. — P. 35-45.

558. Szklarczyk A., Kaczmarek L. Antisense oligodeoxyribonucleotides: stability and distribution after intracerebral injection into rat brain. // J Neurosci Methods. — 1995. —Vol.60. —P. 181-187.

559. Szyf M., Weaver I.C., Champagne F.A., Diorio J., Meaney M.J. Maternal programming of steroid receptor expression and phenotype through DNA methylation in the rat. // Front Neuroendocrinol. — 2005. — Vol. 26. — P. 139162.

560. Takahashi L.K., Turner J.G., Kalin N.H. Prenatal stress alters brain catecholaminergic activity and potentiates stress-induced behavior in adult rats. //Brain Res. — 1992. —Vol. 574. —P. 131-137.

561. Takahashi L.K., Turner J.G., Kalin N.H. Prolonged stress-induced elevation in plasma corticosterone during pregnancy in the rat: implications for prenatal stress studies. // Psychoneuroendocrinology. — 1998. — Vol. 23. — P. 571-581.

562. Tellez S., Colpaert F., Marien M. Alpha2-adrenoceptor modulation of cortical acetylcholine release in vivo. //Neuroscience. — 1999. — Vol. 89. — P. 10411050.

563. Towle A.C., Sze P.Y., Lauder J.M. Cytosol glucocorticoid binding in monoaminergic cell groups. // Dev Neurosci. — 1982. — Vol. 5. — P. 458-464.

564. Trendelenburg A.U., Klebroff W., Hein L., Starke K. A study of presynaptic alpha2-autoreceptors in alpha2A/D-, alpha2B- and alpha2C-adrenoceptor-deficient mice. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. — 2001. — Vol. 364. —P. 117-130.

565. Trendelenburg A.U., Philipp M., Meyer A, Klebroff W., Hein L., Starke K. All three alpha2-adrenoceptor types serve as autoreceptors in postganglionic sympathetic neurons. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. — 2003. — Vol.368. —P. 504-512.

566. Turner N., Scarpace P.J., Baker H.V., Larochelle J.S. AP-1 transcription factor binding activity in rat adrenal medulla and hypothalamus with age and cold exposure. // Neuropharmacology. — 1997. — Vol. 36. — P. 1065-1069.

567. U'Prichard D.C., Reisine T.D., Mason S.T., Fibiger H.C., Yamamura H.I. Modulation of rat brain alpha- and beta-adrenergic receptor populations by lesion of the dorsal noradrenergic bundle. // Brain Res. — 1980. — Vol. 187. — P. 143-154.

568. Ugrumov M.V., Tixier-Vidal A., Taxi J., Thibault J., Mitskevich M.S. Ontogenesis of tyrosine hydroxylase-immunopositive structures in the rat hypothalamus. Fiber pathways and terminal fields. // Neuroscience. — 1989a. — Vol.29. —P. 157-166.

569. Ugrumov M.V, Taxi J, Tixier-Vidal A, Thibault J, Mitskevich M.S. Ontogenesis of tyrosine hydroxylase-immunopositive structures in the rat hypothalamus. An atlas of neuronal cell bodies. // Neuroscience. — 1989b. — Vol.29. —P. 135-156.

570. Uhlen S, Lindblom J, Johnson A, Wikberg J.E. Autoradiographic studies of central alpha 2A- and alpha 2C-adrenoceptors in the rat using 3H.MK912 and subtype-selective drugs. // Brain Res. — 1997a. — Vol. 770. — P. 261-266.

571. Uhlen S, Lindblom J, Tiger G, Wikberg J.E. Quantification of alpha2A and alpha2C adrenoceptors in the rat striatum and in different regions of the spinal cord. // Acta Physiol Scand. — 1997b. — Vol. 160. — P. 407-412.

572. Vekrellis K„ McCarthy M.J, Watson A, Whitfield J, Rubin L.L, Ham J. Bax promotes neuronal cell death and is downregulated during the development of the nervous system.//Development.—1997. —Vol. 124. —P. 1239-1249.

573. Velazquez P.N, Romano M.C. Corticosterone therapy during gestation: effects on the development of rat cerebellum. // Int J Dev Neurosci. — 1987. — Vol. 5.1. P. 189-194.

574. Venkataraman V, Duda T, Sharma R.K. alpha2D/A-adrenergic receptor gene induction in the retina by phorbol ester: involvement of an AP-2 element. // Genes Cells. — 1999. — Vol. 4. — P. 161-173.

575. Verhage M, Maia A.S, Plomp J.J, Brussaard A.B, Heeroma J.H, Vermeer H, Toonen R.F, Hammer R.E, van den Berg Т.К., Missler M, Geuze H.J, Sudhof

576. T.C. Synaptic assembly of the brain in the absence of neurotransmitter secretion. // Science. — 2000. — Vol. 287. — P. 864-869.

577. Vernadakis A., Woodbury D.M. Influence of Cortisol on brain and spinal excitability in developing rats. // UCLA Forum Med Sci. — 1972. — Vol. 15. — P. 35-42.

578. Vetter M. A turn of the helix: preventing the glial fate. // Neuron. — 2001. — Vol. 29. — P. 559-562.

579. Viegas L.R., Vicent G.P., Baranao J.L., Beato M., Pecci A. Steroid hormones induce bcl-X gene expression through direct activation of distal promoter P4. // J Biol Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 9831 -9839.

580. Vogel-Hopker A., Rohrer H. The specification of noradrenergic locus coeruleus (LC) neurones depends on bone morphogenetic proteins (BMPs). // Development. — 2002. — Vol. 129. — P. 983-991.

581. Vrana K.E., Roskoski R., Jr. Tyrosine hydroxylase inactivation following cAMP-dependent phosphorylation activation. // J Neurochem. — 1983. — Vol. 40. —P. 1692-1700.

582. Vyas S., Faucon Biguet N., Mallet J. Transcriptional and post-transcriptional regulation of tyrosine hydroxylase gene by protein kinase C. // Embo J. — 1990. — Vol.9. —P. 3707-3712.

583. Wahlestedt C. Antisense oligonucleotide strategies in neuropharmacology. // Trends Pharmacol Sci. — 1994. — Vol. 15. — P. 42-46.

584. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. // Biochem Pharmacol. — 2003. — Vol. 66. — P. 1673-1680.

585. Walther D.J., Peter J.U., Bashammakh S., Hortnagl H., Voits M., Fink H., Bader M. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. // Science. — 2003. — Vol. 299. — P. 76.

586. Wang F, Lidow M.S. Alpha 2A-adrenergic receptors are expressed by diverse cell types in the fetal primate cerebral wall. // J Comp Neurol. — 1997. — Vol. 378. —P. 493-507.

587. Wang J.Y. DNA damage and apoptosis. // Cell Death Differ. — 2001. — Vol. 8. — P. 1047-1048.

588. Wang R.X, Limbird L.E. Distribution of mRNA encoding three alpha 2-adrenergic receptor subtypes in the developing mouse embryo suggests a role for the alpha 2A subtype in apoptosis. // Mol Pharmacol. — 1997. — Vol. 52. — P. 1071-1080.

589. Ward A.J. Prenatal stress and childhood psychopathology. // Child Psychiatiy Hum Dev. — 1991. — Vol. 22. — P. 97-110.

590. Ward A.M., Syddall H.E, Wood P.J, Chrousos G.P, Phillips D.I. Fetal programming of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis: low birth weight and central HPA regulation. // J Clin Endocrinol Metab. — 2004a. — Vol. 89. —P. 1227-1233.

591. Ward A.M., Moore V.M, Steptoe A, Cockington R.A, Robinson J.S, Phillips D.I. Size at birth and cardiovascular responses to psychological stressors: evidence for prenatal programming in women. // J Hypertens. — 2004b. — Vol. 22, —P. 2295-2301.

592. Ward I.L, Weisz J. Differential effects of maternal stress on circulating levels of corticosterone, progesterone, and testosterone in male and female rat fetuses and their mothers. // Endocrinology. — 1984. — Vol. 114. — P. 1635-1644.

593. Warner M, Gustafsson J.A. Nongenomic effects of estrogen: why all the uncertainty? // Steroids. — 2006. — Vol. 71. — P. 91 -95.

594. Watanabe Y, Gould E, McEwen B.S. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. // Brain Res. — 1992. — Vol. 588. — P. 341-345.

595. Weaver I.C, Meaney M.J, Szyf M. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2006. — Vol. 103. — P. 34803485.

596. Webster J.C., Jewell C.M., Bodwell J.E., Munck A., Sar M., Cidlowski J.A. Mouse glucocorticoid receptor phosphorylation status influences multiple functions of the receptor protein. // J Biol Chem. — 1997. — Vol. 272. — P. 9287-9293.

597. Wehling M. Specific, nongenomic actions of steroid hormones. // Annu Rev Physiol. — 1997. — Vol. 59. — P. 365-393.

598. Weinstock M. Does prenatal stress impair coping and regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis? // Neurosci Biobehav Rev. — 1997. — Vol.21. —P. 1-10.

599. Weinstock M. The potential influence of maternal stress hormones on development and mental health of the offspring. // Brain Behav Immun. — 2005.1. Vol. 19. —P. 296-308.

600. Weinstock M., Matlina E., Maor G.I., Rosen H., McEwen B.S. Prenatal stress selectively alters the reactivity of the hypothalamic-pituitary adrenal system in the female rat. // Brain Res. — 1992. — Vol. 595. — P. 195-200.

601. Welberg L.A., Seckl J.R. Prenatal stress, glucocorticoids and the programming ofthe brain.//JNeuroendocrinol. —2001. —Vol. 13. — P. 113-128.

602. Wendlandt S., Crow T.J., Stirling R.V. The involvement of the noradrenergic system arising from the locus coeruleus in the postnatal development of the cortex in rat brain. // Brain Res. — 1977. — Vol. 125. — P. 1-9.

603. Wilke D.L., Tseu S.R., Rhees R.W., Fleming D.E. Effects of environmental stress or ACTH treatment during pregnancy on maternal and fetal plasma androstenedione in the rat. // Horm Behav. — 1982. — Vol. 16. — P. 293-303.

604. Williams L.R., Sandquist D., Black A.C., Jr., Williams Т.Н. Glucocorticoids increase tyrosine hydroxylase activity in cultured murine neuroblastoma. // J Neurochem. — 1981. — Vol. 36. — P. 2057-2062.

605. Winzer-Serhan U.H., Leslie F.M. Alpha2B adrenoceptor mRNA expression during rat brain development. // Brain Res Dev Brain Res. — 1997. — Vol. 100.1. P. 90-100.

606. Winzer-Serhan U.H., Raymon H.K., Broide R.S., Chen Y., Leslie F.M. Expression of alpha 2 adrenoceptors during rat brain development--!. Alpha 2Amessenger RNA expression. // Neuroscience. — 1997a. — Vol. 76. — P. 241260.

607. Winzer-Serhan U.H., Raymon H.K., Broide R.S., Chen Y., Leslie F.M. Expression of alpha 2 adrenoceptors during rat brain development--II. Alpha 2C messenger RNA expression and 3H.rauwolscine binding. // Neuroscience. — 1997b. — Vol. 76. — P. 261-272.

608. Wong S.C., Moffat M.A., O'Malley K.L. Sequences distal to the AP1/E box motif are involved in the cell type-specific expression of the rat tyrosine hydroxylase gene. //J Neurochem. — 1994. — Vol. 62. — P. 1691-1697.

609. Woolley C.S., Gould E., McEwen B.S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons. // Brain Res. — 1990. — Vol. 531. — P. 225-231.

610. Wozniak M., Limbird L.E. The three alpha 2-adrenergic receptor subtypes achieve basolateral localization in Madin-Darby canine kidney II cells via different targeting mechanisms. // J Biol Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 5017-5024.

611. Wurst W., Bally-Cuif L. Neural plate patterning: upstream and downstream of the isthmic organizer. // Nat Rev Neurosci. — 2001. — Vol. 2. — P. 99-108.

612. Wyllie A. Apoptosis. An endonuclease at last. // Nature. — 1998. — Vol. 391. — P. 20-21.

613. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. // Nature. — 1980. — Vol. 284. — P. 555556.

614. Yakovlev A.G., Knoblach S.M., Fan L., Fox G.B., Goodnight R., Faden A.I. Activation of CPP32-like caspases contributes to neuronal apoptosis and neurological dysfunction after traumatic brain injury. // J Neurosci. — 1997. — Vol. 17. —P. 7415-7424.

615. Yamauchi Т., Fujisawa H. A simple and sensitive fluorometric assay for tyrosine hydroxylase. // Anal Biochem. — 1978. — Vol. 89. — P. 143-150.

616. Yoon S.O., Chikaraishi D.M. Tissue-specific transcription of the rat tyrosine hydroxylase gene requires synergy between an AP-1 motif and an overlapping E box-containing dyad. // Neuron. — 1992. — Vol. 9. — P. 55-67.

617. Young J.B. Programming of sympathoadrenal function. // Trends Endocrinol Metab. —2002. —Vol. 13. —P. 381-385.

618. Young W.S., 3rd, Kuhar M.J. Noradrenergic alpha 1 and alpha 2 receptors: light microscopic autoradiographic localization. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1980. — Vol. 77. — P. 1696-1700.

619. Yuan J., Yankner B.A. Apoptosis in the nervous system. // Nature. — 2000. — Vol.407. —P. 802-809.

620. Zagon I.S., McLaughlin P.J. Perinatal methadone exposure and brain development: a biochemical study. // J Neurochem. — 1978. — Vol. 31. — P. 49-54.

621. Zaharia M.D., Kulczycki J., Shanks N., Meaney M.J., Anisman H. The effects of early postnatal stimulation on Morris water-maze acquisition in adult mice: genetic and maternal factors. // Psychopharmacology (Berl). — 1996. — Vol. 128. —P. 227-239.

622. Zaidi A.U., D'Sa-Eipper C., Brenner J., Kuida K., Zheng T.S., Flavell R.A., Rakic P., Roth K.A. Bcl-X(L)-caspase-9 interactions in the developing nervous system: evidence for multiple death pathways. // J Neurosci. — 2001. — Vol. 21. —P. 169-175.

623. Zarrow M.X., Philpott J.E., Denenberg V.H. Passage of 14C-4-corticosterone from the rat mother to the foetus and neonate. // Nature. — 1970. — Vol. 226. — P. 1058-1059.

624. Zecevic N., Verney C. Development of the catecholamine neurons in human embryos and fetuses, with special emphasis on the innervation of the cerebral cortex. // J Comp Neurol. — 1995. — Vol. 351. — P. 509-535.

625. Zeng D.W., Lynch K.R. Distribution of alpha 2-adrenergic receptor mRNAs in the rat CNS. // Brain Res Mol Brain Res. — 1991. — Vol. 10. — P. 219-225.

626. Zhang L.I., Poo M.M. Electrical activity and development of neural circuits. // Nat Neurosci. — 2001. — Vol. 4 Suppl. — P. 1207-1214.

627. Zhang L.X., Levine S., Dent G., Zhan Y., Xing G., Okimoto D., Kathleen Gordon M., Post R.M., Smith M.A. Maternal deprivation increases cell death in the infant rat brain. // Brain Res Dev Brain Res. — 2002. — Vol. 133. — P. 111.

628. Zhou Q.Y., Quaife C.J., Palmiter R.D. Targeted disruption of the tyrosine hydroxylase gene reveals that catecholamines are required for mouse fetal development. // Nature. — 1995. — Vol. 374. — P. 640-643.

629. Zigmond M.J, Hastings T.G, Abercrombie E.D. Neurochemical responses to 6-hydroxydopamine and L-dopa therapy: implications for Parkinson's disease. // Ann N Y Acad Sci. — 1992. — Vol. 648. — P. 71-86.

630. Zigmond R.E, Schon F, Iversen L.L. Increased tyrosine hydroxylase activity in the locus coeruleus of rat brain stem after reserpine treatment and cold stress. // Brain Res. — 1974. — Vol. 70. — P. 547-552.

631. Zivkovic B, Guidotti A. Changes of kinetic constant of striatal tyrosine hydroxylase elicited by neuroleptics that impair the function of dopamine receptors. // Brain Res. — 1974. — Vol. 79. — P. 505-509.

632. Zyzek E, Richard F, Bouilloux J.P, Pujol J.F. Ontogeny of tyrosine hydroxylase concentration in locus coeruleus of newborn rats: long-term effects of RU24722. // J Neurochem. — 1990. — Vol. 55. — P. 849-853.

Информация о работе

Калинина, Татьяна Сергеевна
доктора биологических наук
Новосибирск, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Онтогенез норадренергической системы мозга и его модификация глюкокортикоидами - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы