Моделирование гидратации белков на основе расчетов площади поверхности, доступной растворителю

Рычков, Георгий Николаевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Моделирование гидратации белков на основе расчетов площади поверхности, доступной растворителю
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Моделирование гидратации белков на основе расчетов площади поверхности, доступной растворителю"

На правах рукописи

РЫЧКОВ Георгий Николаевич

МОДЕЛИРОВАНИЕ ГИДРАТАЦИИ БЕЛКОВ НА ОСНОВЕ РАСЧЁТОВ ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ, ДОСТУПНОЙ РАСТВОРИТЕЛЮ

03 00 02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Санкт-Петербург — 200 /

003161525

Работа выполнена в Лаборатории биофизики макромолекул Отделения молекулярной и радиационной биофизики Петербургского института ядерной физики им Б П Константинова РАН (г Гатчина)

Научный руководитель кандидат физико-математических наук

Петухов Михаил Геннадьевич

Официальные оппоненты доктор физико-математических наук,

ведущий научный сотрудник Тулуб Александр Александрович, Санкт-Петербургский государственный университет, Институт физиологии им А А Ухтомского,

доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Маслов Владимир Григорьевич, Санкт-Петербургский государственный университет информационных технологий, механики и оптики

Ведущая организация Институт цитологии РАН,

Санкт-Петербург -

Защита состоится 30 октября 2007 г в часов на заседании диссертационного совета Д 212 229 25 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет» по адресу

195251, Санкт-Петербург, ул Хлопина, д 5, Факультет медицинской физики и биоинженерии, ауд 395"

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет»

Автореферат диссертации разослан сентября 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физико-математических наук

Власова О Л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Многие современные теоретические исследования направлены на решение таких актуальных задач биофизики, как моделирование процессов сворачивания белков в биологически активную конформацию, предсказание их конфор-мационной стабильности при внесении точечных мутаций, конструирование ферментов с заданными свойствами, анализ белок-белковых взаимодействий, а также докинг потенциальных лекарственных препаратов с гибкими рецепторами Во всех этих процессах гидратация играет важную роль Решения указанных задач предъявляют к моделированию гидратации ряд требований В первую очередь необходимо корректно описывать изменения свободной энергии гидратации разных конформационных состояний одной молекулы - как при крупномасштабных конформационных переходах, так и при небольших локальных изменениях структуры Кроме того, модель должна быть вычислительно эффективна, а используемый в ней потенциал гидратации должен достаточно просто встраиваться в существующие процедуры глобальной минимизации кон-формационной энергии исследуемой биологической системы В частности, многообещающими представляются процедуры глобальной минимизации с использованием эффективных алгоритмов интервального анализа Для успешного применения этих методов необходимо, чтобы энергетические потенциалы были определены с помощью простых дифференцируемых аналитических функций от координат атомов исследуемой молекулярной системы

Из всех используемых моделей гидратации белков наиболее детализованной и точной является модель периодического водного бокса Однако для каждого вычисления энергии гидратации необходимо термодинамически уравновешивать водный бокс в течение длительного времени, а затем усреднять полученные данные по различным конформационным состояниям исследуемой молекулярной системы Поэтому модель периодического водного бокса не может быть применена к исследованию процесса сворачивания белка, где из колоссального количества возможных конформаций белок выбирает всего одну уникальную конформацию, в которой он обладает биологической активностью Для небольшого белка моделирование молекулярной динамики этого процесса в периодическом водном боксе даже на самых мощных кластерах ЭВМ заняло бы нереально долгое время

Применение альтернативных моделей, описывающих воду непрерывной средой, позволяет значительно сократить время, требуемое для вычисления энергии гидратации В наиболее вычислительно эффективных моделях гидра- * тации для расчета различных составляющих энергии гидратации широко используется площадь поверхности белка, доступная растворителю (ПДР) частности, гидрофобная составляющая энергии гидратации считается линей-

но пропорциональной площади ПДР белка Описан метод, позволяющий вычислять Ван-дер-Ваальсову энергию гидратации на основе интегрирования по ПДР белка Однако до сих пор не было предложено достаточно точного способа вычисления энергии образования водородных связей между белком и водой на основе вычислений площади ПДР При этом следует отметить, что для полярных и заряженных групп на поверхности белка наибольший вклад в общую энергию гидратации вносится именно водородными связями между белком и водой Аналитическое выражение, связывающее площадь ПДР полярных и заряженных атомов белка с энергией образования ими водородной связи с водой, имело бы большое значение для усовершенствования моделей непрерывного растворителя

В настоящее время имеются численные, а также аналитические методы точного и приближенного расчета ПДР, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки Точные аналитические методы расчета площади ПДР сложны с математической точки зрения и не позволяют получать производные высших порядков по координатам атомов молекулы Кроме того, описание конформа-ции молекул с помощью математического аппарата интервального анализа исключает применение точных аналитических методов для вычисления площади ПДР, где необходимо построение на поверхности молекулы точного расположения множества вершин, образуемых пересечениями многочисленных атомов Помимо точных аналитических методов в молекулярном моделировании часто применяются аналитические методы приближенного вычисления площади ПДР Основными проблемами опубликованных на данный момент методов этого класса являются недостаточная точность вычислений и наличие большого количества эмпирических параметров, зависящих как от химической природы, так и от конформации исследуемой макромолекулы Поэтому применение таких методов ограничивается лишь узким классом молекул в фиксированной конформации, на котором они были параметризованы Создание нового аналитического метода приближенного вычисления площади ПДР, не использующего эмпирические параметры и обладающего достаточной точностью, позволит расширить границы применимости потенциалов гидратации, основанных на ПДР Цели и задачи исследования

Целью работы являлось создание простой и вычислительно эффективной модели, корректно описывающей взаимодействия белка с водой на основе расчетов его площади поверхности, доступной растворителю (ПДР) Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи

1 Провести молекулярно динамическое исследование гидратации белка крамбин в периодическом водном боксе

2 Проанализировав полученные молекулярно динамические траектории, установить связь между площадью ПДР полярных и заряженных атомов

белка и вероятностью образования ими водородных связей с молекулами воды

3 На основе выявленных функциональных зависимостей получить аналитические выражения, описывающие свободную энергию образования водородных связей полярными и заряженными атомами белка с водой через площадь их ПДР

4 Получить производные от свободной энергии гидратации по ПДР и сравнить их с традиционными атомарными параметрами гидратации (АПГ)

5 Разработать новый непараметрический метод приближенного вычисления площади ПДР для молекул любой химической природы, обладающий достаточной точностью вычислений

6 Получить производные от площади ПДР по координатам атомов рассматриваемой молекулы

Основные положения, выносимые на защиту

1 Для полярных и заряженных атомов белка получены аналитические выражения, определяющие зависимость атомарных параметров гидратации от их площади поверхности, доступной растворителю (ПДР) На основе полученных выражений показана некорректность широко используемых предположений о постоянстве атомарных параметров гидратации для описания взаимодействий белка с водой

2 Получены аналитические выражения, позволяющие на основе площади ПДР полярных и заряженных атомов белка эффективно вычислять свободные энергии образования ими водородных связей с молекулами воды

3 Разработан новый метод приближенного расчета площади ПДР, и получены аналитические выражения для ее первых производных по координатам атомов молекулы Отсутствие в методе эмпирических параметров и достаточно высокая точность вычислений обеспечивают возможность его применения для расчета площади ПДР любых химических соединений независимо от их конформации

Научная новизна

1) Впервые получено аналитическое выражение, определяющее зависимость свободной энергии образования водородной связи молекулами воды с полярными и заряженными атомами белков от площади их ПДР

2) Впервые показана некорректность использования традиционных АПГ, являющихся константами, для описания гидратации полярных и заряженных атомов белков Взамен некорректного представления предложено аналитическое выражение, определяющее зависимость АПГ от площади ПДР

3) Разработан новый метод приближенного вычисления площади ПДР и получены аналитические производные площади ПДР по координатам атомов рассматриваемой молекулы В отличие от известных методов этого класса

в разработанном методе отсутствуют эмпирические параметры, разработанный метод обладает повышенной точностью, которая не зависит от химической природы и конформации исследуемой молекулы

Теоретическая и практическая значимость

Полученные аналитические выражения, описывающие зависимость между площадью ПДР полярных и заряженных атомов белка и свободной энергией образования ими водородной связи с молекулами воды, могут быть успешно использованы во всех моделях растворителя непрерывного типа для создания новых более совершенных потенциалов, основанных на вычислении площади ПДР исследуемой молекулы Разработка таких потенциалов с учетом существования водородных связей между белком и водой будет более полно отражать реальную физическую картину процессов гидратации

Разработанный метод приближенного вычисления площади ПДР в силу своих преимуществ может быть с успехом применен в моделировании молекулярной динамики и в эффективных процедурах глобальной оптимизации кон-формационной энергии молекул различных классов

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на IX Международной Пущинской школе-конференции «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2005), на VI и VII конференциях молодых ученых Отделения молекулярной и радиационной биофизики ПИЯФ РАН (Гатчина, ПИЯФ РАН, 2005, 2006), на II научной конференции «Молекулярная генетика, биофизика и медицина» (Бреслеровские чтения-П) (Санкт-Петербург, СПбНЦ, 2006), на XIV Международной конференции «Ломо-носов-2007» (Москва, МГУ, 2007) и на III Санкт-Петербургской конференции «Современные проблемы науки о полимерах» (Санкт-Петербург, ИБС, 2007)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ (стр 18)

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы Материал иллюстрирован 18 рисунками и 6 таблицами Библиографический указатель включает 209 публикаций

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цель и задачи исследования, приведены основные научные положения, показано научно-практическое значение исследования

Глава 1. Обзор литературы

Рассмотрены две основные модели гидратации модель периодических водных боксов и модель непрерывного растворителя На основе термодинамичес-

кого цикла, описывающего процесс гидратации, учтены и проанализированы все физические вклады в потенциал взаимодействия белка с водой электростатические, гидрофобные, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия и образование водородных связей Рассмотрены различные методы расчета этих энергетических составляющих Отмечается, что энергии основных физических взаимодействий белка с водой в моделях непрерывного растворителя могут быть найдены с помощью расчетов площади поверхности белка, доступной растворителю (ПДР) Описаны известные методы расчета площади ПДР

Глава 2. Материалы и методы

2 1 Моделирование молекулярной динамики (МД) Расчеты проводились с помощью пакета программ для МД AMBER 4 1В качестве объекта исследования был выбран белок крамбин из абиссинской капусты (Crarnbe abyssinica) (код PDB 1 ABl), чья трехмерная кристаллическая структура была получена с разрешением 0,87 А С целью устранения незначительных перекрываний Ван-дер-Ваальсовых оболочек атомов трехмерная структура белка была регуляризована с помощью стандартной процедуры из пакета программ для молекулярного моделирования ICM N-концевая аминогруппа и С-концевая карбоксильная группа белка считались нейтральными Трехмерная структура белка была размещена в октаэдрическом периодическом водном боксе Молекулы воды в водном боксе моделировались потенциалом TIP3P Энергии невалентных взаимодействий отсекались на расстояниях, превышающих 12Á Подготовка системы к МД заключалась в минимизации энергии молекул воды в водном боксе и последующем постепенном нагреве системы от 10 К до 293 К

Моделирование МД проводилось при 293 К на протяжении 350 пс, декартовы координаты атомов системы сохранялись на жесткий диск каждые 0,04 пс Временной интервал молекулярно-динамической траектории был выбран равным 0,002 пс На протяжении всего времени моделирования трехмерная структура крамбина оставалась неподвижной Чтобы сохранять в фиксированном состоянии длины всех ковалентных связей белка, применялся алгоритм SHAKE

Анализ образования водородных связей проводился с помощью модуля CARNAL пакета программ AMBER 4 1 Вероятность образования водородной связи, Рш между молекулой воды и соответствующим атомом белка рассчитывалась как часть времени, в течение которого она существовала Рш вычислялась на последних 250 пс траектории МД, так как на протяжении первых 100 пс происходило уравновешивание водного бокса При анализе траектории МД полагалось, что водородная связь образуется при условии, что расстояние между тяжелыми атомами доноров и акцепторов <3,1 Адля связи NH О и <3,1 Á для связи ОН О, при этом угол донор-Н-акцептор не превышает 30° В случае групп NH2 и карбонильных/карбоксильных атомов кислорода аминокислот Asp, Asn,

Glu и Gin основной цепи, которые могут образовывать две симметрично расположенные водородные связи, накладывалось дополнительное условие, полученное статистическим анализом кристаллических структур из белковой базы данных дв-yi ранныи угол между молекулами воды должен быть больше 120°

2 2 Статистический анализ белковой базы данных Статистический анализ i еомефии образования водородных связей между молекулами воды и соответствующими атомами белка проводился на репрезентативном наборе белков, состоящем и i 42 кристаллических структур, полученных < разрешением менее 1,5 Ä 1Ъмология этих белков составляламенее 25% с R-фактором менее 0,19 (PDB-SELECT) Кристаллические структуры белков из репрезентативного набора были взят ы из Brookhaven Protein Data Bank Стерические условия образования водородной связи были аналогичны условиям, описанным в пункте 2 1

2 3 Репрезентативный набор молекул для тестирования точности приближенных методов расчета площади ПДР Список молекул, использовавшийся при тестировании разработанного нами метода прибчиженного расчета площади ПДР, включал в себя небольшие органические соединения, белки, ДНК, РНК и их комплексы, чьи трехмерные структуры были взяты из Protein Data Bank (PDB) Чтобы ввести в трехмерные структуры молекул атомы водорода, а также чтобы перевести белки в развернутое состояние, использовался пакет программ для молекулярного моделирования ICM Перевод белков в развернутое состояние проводился по следующей схеме двугранным углам ф, i)/ и О были назначены значения 180°, после чего получившиеся структуры были энергетически минимизированы с помощью 200 шагов метода сопряженных градиентов 2 4 Метол сокращения списка соседей С целью увеличения скорости вычислений площади ПДР был использован метод сокращения списка соседей (NLR- neighbor list reduction), описанный в работе Weiser и сотр Список соседей рассматриваемого атома включает в себя номера всех остальных атомов молекулы, имеющих с ним ненулевую площадь пересечения NLR удаляет из списка соседей те атомы, которые не влияют на площадь ПДР рассматриваемого атома При вычислениях площади ПДР список соседей некоторых атомов можег сокращаться на 74% В работе была использована 3NLR версия метода, где принимаются во внимание пересечения не более трех сферических атомов рассматриваемого, кандидата на удаление и одной из оставшихся соседних сфер

ГЛАВА 3. Изучение образования водородных связей молекулами воды с полярными и заряженными группами белка Моделирование МД белка крамбин в периодическом водном боксе (см параграф 21) показало, что отдельные участки его поверхности различаются стабильностью водородных связей белка с водой в зависимости от их химической природы и доступности для молекул воды По данным МД были получены зависимости вероятности образования водородной связи, Ры,

площадь ПДР, А2 площадь ПДР, А2

Рис. 1. Корреляционные графики площади ПДР акцепторных (А) и донорных (Б, В, Г) групп белка и вероятности образования водородных связей этими химическими группами. В секции (А) • и ж— относятся к незаряженным карбонильным группам основной цепи белка и гидроксильным группам боковых цепей аминокислот соответственно; ■ — относятся к заряженным атомам кислорода карбоксильных групп боковых цепей Asp и Glu. (Б) Незаряженные группы NH и NH2 в основной цепи белка и боковых ветвей аминокислот; (В) незаряженные группы ОН в боковых цепях Ser и Thr; (Г) заряженные группы NH* и NH*. Для групп-доноров водородной связи площадь ПДР относится к атомам водорода этих групп. На рисунке приводятся параметры аппроксимации кривой по формуле (2)

основными акцепторными и донорными группами белка с молекулами воды от площади ПДР этих групп (рис. 1). Необходимо отметить, что атомы белка, способные образовывать водные мостики, были исключены из исследования, так как для них не наблюдается простой зависимости величины Phh от площади ПДР (это было показано ранее М.Г. Петуховым и сотр.).

По данным МД были предложены аналитические выражения, позволяющие на основе площади ПДР полярных и заряженных атомов белка вычислять свободные энергии образования ими водородных связей с молекулами воды. Был

проведен сравнительный анализ традиционных атомарных параметров гидратации (АПГ) и АПГ, полученных с помощью предложенного в работе аналитического выражения

Также в главе приводятся результаты статистического анализа репрезентативного набора белков по таким параметрам, как 1) величины двугранных углов между двумя молекулами воды, каждая из которых соединена водородной связью с интересующим (полярным либо заряженным) атомом белка, 2) величины площади ПДР полярных и заряженных атомов белков (см параграф 2 2) 3 1 Случаи, где атомы белка выступают в роли акцептора водородной связи Основными акцепторами водородной связи являются атомы кислорода в карбоксильной (-СОО~), карбонильной (-СО) и гидроксильной (-ОН) химических группах Атомы кислорода этих групп, выступая в качестве акцепторов, могут образовывать две водородные связи с молекулами воды

Из графика на рис 1А видно, что с увеличением площади ПДР атомов кислорода увеличивается и вероятность образования ими водородной связи с молекулами воды При небольших значениях поверхности, доступной растворителю, стабильность водородной связи невысока Зависимость Ркь от ПДР нелинейная и имеет гиперболический вид Стабильность водородных связей, образованных заряженным атомом кислорода карбоксильных групп, выше, чем полярных атомов кислорода карбонильных и гидроксильных групп

3 2 Случаи, где атомы белка выступают в роли донора водородной связи В белках основными донорами протона при образовании водородной связи с водой являются амидо- (-NH-), амино- (-NH2), и гидрдоксильная (-ОН) химические группы В зависимости от величины рН эти группы могут участвовать в образовании от одной до трех водородных связей с водой

На рис 1В, Г и Д проиллюстрировано изменение вероятности образования водородной связи для групп белка, являющихся донором протона, в зависимости от их площади ПДР Общая форма зависимости одинакова для всех рассматриваемых типов доноров и акцепторов, однако, максимальные значения Рш существенно отличаются Величины Рш для гидроксильных групп, а также заряженных групп NH* находятся примерно на одном уровне (=90%), в то время как для незаряженных групп NH и NH2 основной цепи белка и боковых цепей аминокислот достигают только 60% Полученные результаты свидетельствуют о том, что незаряженные группы NH и NH2 образуют относительно слабые водородные связи с водой, и их вклад в общую энергию гидратации белка заметно меньше, чем вклад, вносимый заряженными амино- и гидроксильными группами Это хорошо согласуется с литературными данными, показывающими, что связь ОН О короче и сильнее в сравнении со связью NH О, при этом, водородная связь сильнее, если одна из образующих ее химических групп обладает зарядом

3 3 Образование водородных связей SH и S-СНд группами белка Атомы серы представлены в боковых цепях аминокислот Cys и Met К сожалению, в случае крамбина количества атомов серы было недостаточно, чтобы сделать достоверные выводы о корреляции их площади ПДР с вероятностью образования водородной связи Следует отметить, что такие водородные связи вносят незначительный вклад в общую энергию гидратации белка

3 4 Вклад водородных связей в энергию гидратации В случае образования одной водородной связи между белком и молекулой воды свободная энергия образования этой связи, Д G№, может быть вычислена с помощью классического соотношения между изменением свободной энергии одностадийной химической реакции и ее константой равновесия

(1)

где Л - универсальная газовая постоянная, Т- температура по шкале Кельвина, Рш -вероятность образования водородной связи между белком и молекулой воды Если выразить Р через площадь ПДР химической группы, с которой образована водородная связь, можно достаточно точно и быстро вычислить ее энергетический вклад в энергию гидратации белка

Из рис 1 видно, что форма кривых зависимости Р№ от ПДР напоминает форму кривой насыщения Михаэлиса-Ментен, описывающей кинетику химической реакции С использованием уравнений, задающих кинетику многоцентрового связывания рецептора (полярной либо заряженной группы белка) с лигандом (молекулой воды), была получена формула, связывающая поверхность, доступную растворителю, At, химической группы белка и вероятность образования ею водородной связи с молекулами воды

Phb = А+вуа; (2)

А и В - константы, зависящие от типа донора или акцептора водородной связи

Благодаря простоте функций, используемых в предложенной модели, легко получить первую производную энергии образования водородных связей белка с водой по площади ПДР отдельных атомов молекулы

^t = -RT_1__/«ч

Представлялось интересным провести сравнение производных по ПДР функции гидратации, полученной в нашей работе, с производными функций гидратации, полученных в других моделях Из рис 2 видно, что в нашем случае кривые зависимости производной от ПДР нелинейны и имеют участки быстрого возрастания (до 10 А2) и участки насыщения (более 10 А2)

В традиционной непрерывной модели гидратации предполагается, что свободная энергия гидратации атомов белка, , линейно пропорциональна ПДР этих атомов = АПГХПДР То есть в такой модели производная от Дб^ по

ПДР является константой—АПГ (атомарным параметром гидратации, который выражает среднюю энергию гидратации, приходящуюся на 1 А2 данного типа атома) Непрерывная модель гидратации была параметризована на экспериментальных данных по переносу из неполярного окружения в водное небольших органических молекул, сходных по химической структуре с боковыми цепями аминокислот В таких молекулах атомы имеют максимальные значения площади ПДР, соответствующие району насыщения на наших графиках (рис 2), где величину производной приблизительно можно считать постоянной Отсюда понятно, почему авторы смогли успешно параметризовать непрерывные модели в предположении о постоянных значениях атомарных параметров гидратации

~~~ ' -----ь ---Ч.-.1 I рис 2. Графики первой производной

по площади ПДР функций свободной энергии образования водородных связей пятью основными полярными и заряженными группами белка с водой с использованием коэффициентов параметризации функций, указанных на рис I

-0 05

(о

ОТ -0 15

4 С

5 -02

< -0 25

-0 3

—•— HN нейтральный —■— Н гидроксильный —• — НЫ заряженный - - • - О нейтральный • О заряженный

10 20 30 40 50 60 площадь ПДР, А2

В белках по сравнению с небольшими молекулами экспонированные на поверхность атомы имеют меньшую площадь ПДР Наши расчеты показывают, что средние значения площади ПДР рассматриваемых типов атомов в белках распределены в большей степени в области от 0 А2до 10 А2и, следовательно, попадают в участок быстрого возрастания на графике, где АПГ нельзя считать постоянными Таким образом, удалось объяснить, почему непрерывные модели с постоянными АПГ так неточны при вычислениях энергии гидратации белков

ГЛАВА 4. Расчет площади ПДР биополимеров

с помощью объединения пар атомов (^А)

В этой главе описывается новый метод приближенного вычисления площади ПДР В отличие от известных методов этого класса в разработанном методе отсутствуют эмпирические параметры, метод обладает повышенной точностью, которая не зависят от химической природы и конформации исследуемой молекулы Также глава содержит параграф, в котором подробно описана процедура получения первых производных площади ПДР по координатам атомов

4.1. Алгоритм метода. В предложенном методе площадь НДР отдельного атома рассматриваемой молекулы вычисляется с помощью рекурсивной процедуры, представленной на рис. 3. Общая молекулярная площадь ПДР является суммой площадей ПДР всех её атомов. Так как задача нахождения площади ПДР носит исключительно геометрический характер, то в дальнейшем словосочетание сферический атом, будет заменяться словом сфера.

№

итерационного шага

Рис. 3. Рекурсивный алгоритм объединения соседних пар сфер. Схема иллюстрирует алгоритм вычисления площади ПДР сферы 8.. - сферы из списка соседей сферы в.; индекс / указывает на номер итерационного шага, индекс т обозначает позицию сферы Б,, в списке соседей сферы Я . Работа алгоритма показана в двухмерном представлении на примере семи соседних сфер, распределённых вокруг центральной сферы 5.

Пусть сфера Б., для которой рассчитывается площадь ПДР, имеет семь соседних с ней сфер, обозначенных как Б,в,, и составляющих в совокупности список соседей сферы Б. (рис. 3). Индексы в обозначении соседних сфер указывают на номер текущего шага итерации и на позицию сферы в списке соседей на данном итерационном шаге. На каждом итерационном шаге сферы из списка соседей Я по определённому правилу попарно объединяются в сферу большего радиуса. При этом результирующая сфера вырезает из поверхности Я площадь, равную площади, суммарно вырезаемой двумя объединёнными сферами. В случае, когда число сфер в списке соседей является нечётным, непарная сфера перемещается на следующий итерационный шаг без изменений. Описанная итерационная процедура продолжается до тех пор, пока в списке соседей Э. останется либо одна сфера, либо несколько не пересекающихся друг с другом сфер. Таким образом, площадь поверхности рассматриваемой сферы, оказавшаяся внутри сфер, оставшихся в списке соседей (или внутри единственной оставшейся соседней сферы) на последнем итерационном шаге, будет эквивалентна площади, вырезаемой всеми исходными соседями из поверхности сферы 8..

При объединении пары сфер вычисляются площади, вырезаемые из поверхности рассматриваемой сферы каждой из сфер по отдельности, и площадь, вырезаемая пересечением этих двух сфер.

В п 4 1 1 диссертации приводится формула, описывающая площадь, вырезаемую сферой^ из поверхности сферы 1, А

--2жг

2<1„

(4)

где г и г — радиусы сфер 1 ИJ соответственно, ай- расстояние, разделяющее центры этих сфер

В п 4 1 2 анализируются все возможные варианты пресечения трех сфер, которые условно делятся на «истинные» и" «ложные» пересечения Также описываются аналитические выражения для вычисления площади, вырезаемой из поверхности рассматриваемой сферы парой соседних сфер, в случае «истинных» и «ложных» пересечений Для «истинных» пересечений это выражение имеет вид

Г,Яг

2 со

-Пап

(1-е,)

+ <1,,к (1-£,)1ап

4„ю

(1 + £з)

2т

Чг

(5)

В приведенной формуле £,, е2, £у и ©являются вспомогательными функ-

циями, зависящими от радиусов трех пересекающихся сфер и расстояний между их центрами

Вп 413 и414 объясняется критерий выбора сфер, являющихся кандидатами для объединения, подробно излагается процедура объединения отобранной из списка соседей пары сфер, и описываются условия завершения процесса объединения Методика увеличения точности вычислений на основе фильтрации данных, полученных при вычислении площадей пересечения трех сфер, обсуждается в п 4 1 5

4 2 Результаты работы алгоритма и их обсуждение Для проверки точности метода ^А результаты вычисления приближенной площади ПДР сравнивали с результатами вычислений, выполненных точным аналитическим методом (см табл ) В качестве тестового набора были выбраны молекулы разной химической природы, куда вошли небольшие органические молекулы, РНК, ДНК и белки в свернутой и в развернутой конформациях

Можно заметить, что предложенный метод демонстрирует более высокую точность расчета для многоатомных макромолекул по сравнению с небольшими органическими соединениями Применение метода к белкам в развёрнутой конформации показывает незначительное уменьшение точности по сравнению с их свернутыми формами Присутствие атомов водорода в рассматриваемых молекулах существенно повышает точность вычислений

Таблица. Результаты тестирования точности расчетов

метода ^А, проведенного на трех различных наборах молекул

Репрезентативный набор молекул Средние атомарные отклонения, А2 Максимальн атомарные отклонения, А2 Ошибка вычисления молекулярной площади, %

Мин знач Макс знач Мин знач Макс знач Мин знач Макс знач

Небольшие органические молекулы, РНК, ДНК, белки и их комплексы 1,20 3,47 5,09 18,91 0,05 7,30

Свернутые белки* 0,78 0,97 10,61 14,86 3,0 8,5

Развернутые белки* 1,65 1,87 9,47 16,78 2,37 8,63

* Трехмерная структура белков в полноатомном представлении

На рис 4 изображены графики корреляции между величинами атомарной площади ПДР, вычисленными на тестовом наборе молекул с помощью точного метода и методаХЫА Видно, что коэффициент корреляции между точными и приближенными величинами атомарной площади ПДР во всех случаях очень высок и варьируется в пределах 0,96-0,98 Такой результат свидетельствует о том, что предложенный метод приближенного вычисления площади ПДР с равным успехом может быть применен как к молекулам в свернутых, так и в развернутых конформациях

Графики на рис 5 демонстрируют точность вычислений молекулярной площади ПДР методом ^А на трех наборах молекул Для всех наборов молекул коэффициент корреляции составляет 0,99 Следует отметить, что для свернутых и развернутых белков в полноатомном представлении предложенный метод несколько переоценивает суммарную площадь ПДР Тем не менее, благодаря очень высокому коэффициенту корреляции, точность вычислений можно повысить, проведя простое линейное преобразование

Кроме того, в п 4 2 проводится сравнение точности результатов вычислений метода ^А с точностью двух альтернативных приближенных методов Отмечается, что метод^Арассчитывает средние атомарные величины с существенно меньшей ошибкой, производит меньшие максимальные атомарные отклонения, а суммарная площадь макромолекулярной ПДР вычисляется примерно одинаково точно всеми сравниваемыми методами

4 3 Вычислительная эффективность метода JNA Для оценки скорости расчетов разработанного метода было проведено сравнение с наиболее быстрым

80 70

О.

< 60 л

3 50 (С

£ 40

а 30 га

X 20 10 0 10

X <

■А! ! ! !

• 0,9765 " у = 0,99х - 0,06 "

! !

----

---- Щшг |

1 !

% 70

о.

1= 60

§ 50

о 40

с:

о: 30

ГО

I 20

х 10

X о. 0

с:

г й

9&10

* < § %

О. с с

О 10 20 30 40 50 60 70

Точная площадь ПДР (А2)

■в! \ \ !

■ 11=0,9683 у = 1 озх

(-0,10"" И"

! : ж

\ -М-'

— 4

^ 1

10 О 10 20 30 40 50 60 70

Точная площадь ПДР (А2)

А 1 ! :

- Я= 0,99 74

у = 0,98х + 58,2 -- - —-

•

/ *

•

-10 О 10 20 30 40 50 60 70 80 Точная площадь ПДР (А2)

Рис. 4 Корреляционные графики атомарных площадей ПДР, вычисленных точно и приближенно с помощью метода ^А На графиках приведены величины площади ПДР для каждого атома из двух тестовых наборов молекул (А) — набор органических молекул различной химической природы, (Б) — набор небольших белков в полноатомном представлении в свернутой конфор^а-ции и (В) — тот же набор белков, нов развернутой конформации На графиках приводятся коэффициенты корреляции К и уравнения линии регрессии

го

¡3

£ О-2 <

х « ||

Б! 1 : 1 :

Я =0,9995

у = 1,17х-2 .42,9

•

II 11

свернутые белки ■ развернутые белки

•.......1 . .

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Точная суммарная площадь ПДР х 10"3 (А2;

о 2

8 10 12 14 16 18 20

Точная суммарная площадь ПДР х 10'3 (А2)

Рис 5 Корреляционные графики суммарных площадей ПДР молекул из двух тестовых наборов, вычисленных точно и приближенно с помощью метода JNA (А) — набор молекул различной химической природы, (Б) — набор небольших белков в свернутой и развернутой конформациях

из имеющихся на данный момент точных методов вычисления площади ПДР — GETAREA Тестирование показало, что вычислительная скорость метода JNA сравнима со скоростью GETAREA Вероятно, в дальнейшем производительность разработанного метода может быть существенно увеличена как за счет оптимизации программного алгоритма, так и за счет выбора упрощенных условий попарного объединения соседних сфер

Необходимо отметить, что максимально высокая скорость вычислений не была главной целью разработки этого метода В противоположность большинству методов вычисления площади ПДР был разработан непараметрический метод, который специфически можно использовать в процедурах глобальной оптимизации с применением эффективных алгоритмов интервального анализа 4 4 Аналитические выражения для расчета первых производных площади ПДР по координатам атомов В параграфе подробно излагается алгоритм расчета первых производных площади ПДР по координатам атомов

Выводы

3 Разработан новый непараметрический метод приближенного расчета площади ПДР, основанный на рекурсивной процедуре попарного объединения атомов, и показана его высокая точность, не зависящая от химической природы и конформации рассматриваемых соединений

4 Получены аналитические выражения для первых производных площади ПДР по координатам атомов молекулы, позволяющие использовать разработанный метод в процедурах глобальной минимизации

Работа была поддержана грантами Санкт-Петербургского научного центра РАН (в период 2003-2006 гг), Правительства Санкт-Петербурга для молодых ученых (в период 2004-2007 гг), Российского министерства образования и науки (РНП 2 2 1 1 4663), РФФИ (07-04-00785-а)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 RychkovG and Petukhov М Joint neighbors approximation of macromolecular solvent accessible surface area //J Comp Chem , — 2007 — Vol 28, N 12 — P 1974-1989

2 Рынков Г и Петухов М Модели гидратации биополимеров // Бреслеров-ские чтения Молекулярная генетика, биофизика и медицина, под ред В А Ланцова, — 2007 — Выпуск 2 - В печати

3 Petukhov М , Rychkov G , Firsov L and Serrano L H-bonding in protein hydration revisited // Protein Science, — 2004 - Vol 13, N 8 -P 2120-2129

4 Петухов M , Рычков Г и Серрано Л Теоретическое моделирование гидратации белков // Бреслеровские чтения Молекулярная генетика, биофизика и медицина сегодня, под ред В А Ланцова, — 2002 —Выпуск 1 —СПб Издательство ПИЯФ РАН, - С 148-168

5 Рычков ГН и Петухов М Г Расчет площади поверхности биополимеров, доступной растворителю, с помощью объединения пар атомов // Материалы XIV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», — Москва —2007 —Том 1 —С 51

6 Рычков ГН и Петухов М Г Новый непараметрический метод приблизительного вычисления площади поверхности биополимеров, доступной растворителю (ПДР) // Конференция «Современные проблемы науки о полимерах», —Санкт-Петербург—2007 — С 84

7 Рычков Г Н и Петухов М Г Расчет вероятностей образования водородных связей при гидратации белка на основе поверхности, доступной растворителю / / «Биология - наука XXI века» 9-я международная Путинская школа-конференция молодыхученых Сборник тезисов, —Пущино —2005 —С 330

8 Рычков ГН и Петухов М Г Новый метод приблизительного расчета площади поверхности белка, доступной растворителю // «Биология - наука XXI века» 8-я международная Пущинская школа-конференция молодых ученых Сборник тезисов, — Пущино — 2004 — С 242

9 Рычков ГН и Петухов М Г Новый метод расчета невалентных взаимодействий растворителя с внутренними атомами глобулярных белков // «Молодые ученые промышленности Северо-западного региона» материалы семинаров политехнического симпозиума, — Санкт-Петербург — 2004 - С 72

10 Rychkov G and Petukhov М Based on approximate accessible surface model of protein hydration // 13th European Students' Conference Abstract book, — Humboldt University, Berlin - 2002 - P 21

Отпечатано в типографии ПИЯФ РАН

188300, Гатчина Ленинградской обл , Орлова роща Зак 299, тир 100, уч -изд л 1,11 09 2007 г

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Рычков, Георгий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность исследования.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна.

Теоретическая и практическая значимость.

Апробация работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Список сокращений.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Молекулярное моделирование белков в периодических водных боксах.

1.1.1. Периодические граничные условия.

1.1.2. Преимущества и недостатки модели периодических водных боксов.

1.2. Модели непрерывного растворителя.

1.2.1. Различные определения поверхности молекулы.

1.2.2. Модели, в которых СЭГ рассчитывается исключительно на основе ПДР.

1.2.3. Разложение свободной энергии гидратации на отдельные слагаемые.

1.3. Электростатические взаимодействия белка с растворителем.

1.3.1. Коэффициенты диэлектрической проницаемости системы белок-вода.

1.3.2. Модель Пуассона-Больцмана.

1.3.3. Обобщённая борновская модель гидратации белка.

1.4.Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия белка с растворителем.

1.4.1. Необходимость учёта Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий в расчётах неполярной составляющей энергии гидратации

1.4.2. Потенциал Леннарда-Джонса и его разложение по схеме Уикса-Чандлера-Андерсена.

1.4.3. Методы вычисления Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий

1.5. Энергия образования полости в воде и методы расчёта площади ПДР макромолекул. 1.5.1. Энергия образования полости в воде.

1.5.2. Классификация методов вычисления площади ПДР.

1.5.3. Точные аналитические методы вычисления площади ПДР.

1.5.2. Численные методы расчётов площади ПДР.

1.5.3. Аналитические методы приближённого вычисления площади ПДР.

1.6. Образование водородных связей между белком и водой.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Моделирование гидратации белков на основе расчетов площади поверхности, доступной растворителю"

Актуальность исследования

Многие современные теоретические исследования направлены на решение таких актуальных задач биофизики, как: моделирование процессов сворачивания белков в биологически активную конформацию [1], предсказание их конформационной стабильности при внесении точечных мутаций [2], конструирование ферментов с заданными свойствами [3], анализ белок-белковых взаимодействий [4], а также докинг потенциальных лекарственных препаратов с гибкими рецеп-торами [5]. Во всех этих процессах гидратация играет важную роль [6-8]. Решения указанных задач предъявляют к моделированию гидратации ряд требований. В первую очередь необходимо корректно описывать изменения свободной энергии гидратации разных конформационных состояний одной молекулы, - как при крупномасштабных конформационных переходах, так и при небольших локальных изменениях структуры. Кроме того, модель должна быть вычислительно эффективна, а используемый в ней потенциал гидратации должен достаточно просто встраиваться в существующие процедуры глобальной мипими-зации конформационной энергии исследуемой биологической системы. В частности, многообещающими представляются процедуры глобальной минимизации с использованием эффективных алгоритмов интервального анализа [9, 10]. Для успешного применения этих методов необходимо, чтобы энергетические потенциалы были определены с помощью простых дифференцируемых аналитических функций от координат атомов исследуемой молекулярной системы.

Из всех используемых моделей гидратации белков наиболее детализованной и точной является модель периодического водного бокса [11, 12]. Однако для каждого вычисления энергии гидратации необходимо термодинамически уравновешивать водный бокс в течение длительного времени, а затем усреднять полученные данные по различным конформационным состояниям исследуемой молекулярной системы. Поэтому модель периодического водного бокса не может быть применена к исследованию процесса сворачивания белка, где из колоссального количества возможных конформаций белок выбирает всего одну уникальную конформацию, в которой он обладает биологической активностью [13-15]. Для небольшого белка моделирование молекулярной динамики этого процесса в периодическом водном боксе даже на самых мощных кластерах ЭВМ заняло бы нереально долгое время.

Применение альтернативных моделей, описывающих воду непрерывной средой [16-21], позволяет значительно сократить время, требуемое для вычисления энергии гидратации. В наиболее вычислительно эффективных моделях гидратации для расчёта различных составляющих энергии гидратации широко используется площадь поверхности белка, доступная растворителю (ПДР) [20, 22-26]. В частности, гидрофобная составляющая энергии гидратации считается линейно пропорциональной площади ПДР белка [20, 22, 26]. Описан метод, позволяющий вычислять Ван-дер-Ваальсову энергию гидратации на основе интегрирования по ПДР белка [26, 27]. Однако до сих пор не было предложено достаточно точного способа вычисления энергии образования водородных связей между белком и водой на основе вычислений площади ПДР. При этом следует отметить, что для полярных и заряженных групп на поверхности белка наибольший вклад в общую энергию гидратации вносится именно водородными связями между белком и водой [28, 29]. Аналитическое выражение, связывающее площадь ПДР полярных и заряженных атомов белка с энергией образования ими водородной связи с водой, имело бы большое значение для усовершенствования моделей непрерывного растворителя.

В настоящее время имеются численные [30, 31], а также аналитические методы точного [32-35] и приближённого [36-43] расчёта ПДР, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Точные аналитические методы расчёта площади ПДР сложны с математической точки зрения и не позволяют получать производные высших порядков по координатам атомов молекулы. Кроме того, описание конформации молекул с помощью математического аппарата интервального анализа исключает применение точных аналитических методов для вычисления площади ПДР, где необходимо построение на поверхности молекулы точного расположения множества вершин, образуемых пересечениями многочисленных атомов.

Помимо точных аналитических методов [32-35] в молекулярном моделировании часто применяются аналитические методы приближённого вычисления площади ПДР [3643]. Основными проблемами опубликованных на данный момент методов этого класса являются недостаточная точность вычислений и наличие большого количества эмпирических параметров, зависящих как от химической природы, так и от конформации исследуемой макромолекулы. Поэтому применение таких методов ограничивается лишь узким классом молекул в фиксированной конформации, на котором они были параметризованы. Создание нового аналитического метода приближённого вычисления площади ПДР, не использующего эмпирические параметры и обладающего достаточной точностью, позволит расширить границы применимости потенциалов гидратации, основанных на ПДР.

Цели и задачи исследования

Целью работы являлось создание простой и вычислительно эффективной модели, корректно описывающей взаимодействия белка с водой на основе расчётов его площади поверхности, доступной растворителю (ПДР).

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести молекулярно динамическое исследование гидратации белка крамбин в периодическом водном боксе.

2. Проанализировав полученные молекулярно динамические траектории, установить связь между площадью ПДР полярных и заряженных атомов белка и вероятностью образования ими водородных связей с молекулами воды.

3. На основе выявленных функциональных зависимостей получить аналитические выражения, описывающие свободную энергию образования водородных связей полярными и заряженными атомами белка с водой через площадь их ПДР.

4. Получить производные от свободной энергии гидратации по ПДР и сравнить их с традиционными атомарными параметрами гидратации (АПГ).

5. Разработать новый непараметрический метод приближённого вычисления площади ПДР для молекул любой химической природы, обладающий достаточной точностью вычислений.

6. Получить производные от площади ПДР по координатам атомов рассматриваемой молекулы.

Научная новизна

1. Впервые получено аналитическое выражение, определяющее зависимость свободной энергии образования водородной связи молекулами воды с полярными и заряженными атомами белков от площади их ПДР.

2. Впервые показана некорректность использования традиционных АПГ, являющихся константами, для описания гидратации полярных и заряженных атомов белков. Взамен некорректного представления предложено аналитическое выражение, определяющее зависимость АПГ от площади ПДР.

3. Разработан новый метод приближённого вычисления площади ПДР и получены аналитические производные площади ПДР по координатам атомов рассматриваемой молекулы. В отличие от известных методов этого класса в разработанном методе отсутствуют эмпирические параметры; разработанный метод обладает повышенной точностью, которая не зависит от химической природы и конформации исследуемой молекулы.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные аналитические выражения, описывающие зависимость между площадью ПДР полярных и заряженных атомов белка и свободной энергией образования ими водородной связи с молекулами воды, могут быть успешно использованы во всех моделях растворителя непрерывного типа для создания новых более совершенных потенциалов, основанных на вычислении площади ПДР исследуемой молекулы. Разработка таких потенциалов с учётом существования водородных связей между белком и водой будет более нолно отражать реальную физическую картину процессов гидратации.

Разработанный метод приближённого вычисления площади ПДР в силу своих преимуществ может быть с успехом применён в моделировании молекулярной динамики и в эффективных процедурах глобальной оптимизации конформационной энергии молекул различных классов.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на IX Международной Пущин-ской школе-конференции «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2005), на VI и VII конференциях молодых ученых Отделения молекулярной и радиационной биофизики ПИЯФ РАН, (Гатчина, ПИЯФ РАН, 2005, 2006), на II научной конференции «Молекулярная генетика, биофизика и медицина» (Бреслеровские чтения-П) (Санкт-Петербург, СПбНЦ, 2006), на XIV Международной конференции «Ломоносов-2007» (Москва, МГУ, 2007) и на III Санкт-Петербургской конференции «Современные проблемы науки о полимерах» (Санкт-Петербург, ИВС, 2007).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для полярных и заряженных атомов белка получены аналитические выражения, определяющие зависимость атомарных параметров гидратации от их площади поверхности, доступной растворителю (ПДР). На основе полученных выражений показана некорректность широко используемых предположений о постоянстве атомарных параметров гидратации для описания взаимодействий белка с водой.

2. Получены аналитические выражения, позволяющие на основе площади ПДР полярных и заряженных атомов белка эффективно вычислять свободные энергии образования ими водородных связей с молекулами воды.

3. Разработан новый метод приближённого расчёта площади ПДР, и получены аналитические выражения для её первых производных по координатам атомов молекулы. Отсутствие в методе эмпирических параметров и достаточно высокая точность вычислений обеспечивают возможность его применения для расчёта площади ПДР любых химических соединений независимо от их конформации.

Список сокращений

АВ - аналитическое выражение

АК - аминокислота

АПГ - атомарный параметр гидратации

ВДВП - Ван-дер-Ваальсова поверхность

МД - молекулярная динамика

МП - молекулярная поверхность

ПДР - поверхность, доступная растворителю

СЭГ - свободная энергия гидратации

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

AGBNP -Analytical Generalized Born plus Nonpolar (модель непрерывного растворителя)

JNA -Joint Neighbors Approximation (метод вычисления площади ПДР) МНС - Major Histocompatibility Complex (главный комплекс гисто-I совместимости)

PDB - Protein Data Bank (белковая база данных)

SPC/E - Simple Point Charge / Extended (модель молекулы воды)

TIP3P - модель молекулы воды с тремя зарядами

WCA - разложение Уикса-Чандлера-Андерсена (Weeks-Chandler-Andersen)

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Рычков, Георгий Николаевич

ВЫВОДЫ

3. Разработан новый непараметрический метод приближённого расчёта площади ПДР, основанный на рекурсивной процедуре попарного объединения атомов, и показана его высокая точность, не зависящая от химической природы и конформации рассматриваемых соединений.

4. Получены аналитические выражения для первых производных площади ПДР по координатам атомов молекулы, позволяющие использовать разработанный метод в процедурах глобальной минимизации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Rychkov G. and Petukhov М. Joint neighbors approximation of macromolecular solvent accessible surface area // J. Сотр. Chem. — 2007. - Vol. 28, N. 12. - P. 1974-1989.

2. Рычков Г. и Петухов М. Модели гидратации биоиолимеров // Бреслеровские чтения: Молекулярная генетика, биофизика и медицина; под. ред. В.А. Ланцова, — 2007 — Выпуск 2. - В печати.

3. Petukhov М., Rychkov G., Firsov L. and Serrano L. H-bonding in protein hydration revisited // Protein Science. - 2004. - Vol. 13, N. 8. - P. 2120-2129.

4. Петухов M., Рычков Г. и Серрано, Л. Теоретическое моделирование гидратации белков // Бреслеровские чтения: Молекулярная генетика, биофизика и медицина сегодня; под. ред. В.А. Ланцова, — 2002. -Выпуск. 1. - СПб.: Издательство ПИЯФ РАН, - с. 148-168.

5. Рычков Г.Н. и Петухов М.Г. Расчёт площади поверхности биополимеров, доступной растворителю, с помощью объединения пар атомов // Материалы XIV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», — Москва. — 2007.-Том 1.-С.51.

6. Рычков Г.Н. и Петухов М.Г. Новый непараметрический метод приблизительного вычисления площади поверхности биополимеров, доступной растворителю (ПДР) // Конференция «Современные проблемы науки о полимерах», — Санкт-Петербург. — 2007. — С. 84.

7. Рычков Г.Н. и Петухов М.Г. Расчёт вероятностей образования водородных связей при гидратации белка на основе поверхности, доступной растворителю //«Биология - наука XXI века»: 9-я международная Пущинская школа-конференция молодых учёных. Сборник тезисов, — Пущино. - 2005. - С. 330.

8. Рычков Г.Н. и Петухов М.Г. Новый метод приблизительного расчёта площади поверхности белка, доступной растворителю // «Биология -наука XXI века»: 8-я международная Пущинская школа-конференция молодых учёных. Сборник тезисов, — Пущино. — 2004. — С. 242.

9. Рычков Г.Н. и Петухов М.Г. Новый метод расчёта невалентных взаимодействий растворителя с внутренними атомами глобулярных белков // «Молодые учёные промышленности Северо-западного региона»: материалы семинаров политехнического симпозиума, — Санкт-Петербург. - 2004. - С. 72. 10. Rychkov G. and Petukhov М. Based on approximate accessible surface model of protein hydration // 13th European Students' Conference. Abstract book, - Humboldt University, Berlin. — 2002. — P. 21.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Рычков, Георгий Николаевич, Санкт-Петербург

1. Papoian G.A., UlanderJ., Eastwood M.P., Luthey-Schulten Z. and Wolynes P.G. Water in protein structure prediction // Proc Natl Acad Sci U S A. -2004.-Vol. 101, N. 10.-P. 3352-3357.

2. Guerois R., Nielsen J.E. and Serrano L. Predicting changes in the stability of proteins and protein complexes: a study of more than 1000 mutations / / J Mol Biol. 2002. - Vol. 320, N. 2. - P. 369-387.

3. Dwyer M.A., Looger L.L. and Hellinga H.W. Computational design of a biologically active enzyme // Science. 2004. - Vol. 304, N. 5679. - P. 1967-1971.

4. Jiang L., Kuhlman В., Kortemme T. and Baker D. A «solvated rotamer» approach to modeling water-mediated hydrogen bonds at protein-protein interfaces // Proteins. 2005. - Vol. 58, N. 4. - P. 893-904.V

5. Chilov G.G., Stroganov O.V. and Svedas V.K. Substrate binding in the active site of penicillin acylase: extending X-ray data by combined molecular docking and molecular dynamical studies. // Biochemistry. 2007. -(submitted).

6. Rupley J.A. and Careri G. Protein hydration and function // Adv Protein Chem. 1991. -Vol. 41, P. 37-172.

7. Pal S.K. and Zewail A.H. Dynamics of water in biological recognition // Chem Rev. 2004. - Vol. 104, N. 4. - P. 2099-2123.

8. Лим В.И. and Кляшторный В.Г. Кинетические, энергетические и сте-реохимические факторы, определяющие молекулярное узнавание белков и нуклеиновых кислот. // Молекулярная биология. 2006. - Vol. 40, N. 4. - Р. 572-579.

9. Lavor С. A deterministic approach for global minimization of molecular potential energy functions // Intern J Quant Chem. 2003. - Vol. 95, N. 3. -P. 336-343.

10. Lin Y. and Stadtherr M.A. Deterministic global optimization of molecular structures using interval analysis // J Comput Chem. 2005. - Vol. 26, N. 13.-P. 1413-1420.

11. Case D.A., Cheatham Т.Е., 3rd, Darden Т., Gohlke H., Luo R„ Merz K.M., Jr., Onufriev A., Simmerling C., Wang B. and Woods R.J. The Amber biomolecular simulation programs //J Comp Chem. 2005. - Vol. 26, N. 16.-P. 1668-1688.

12. Van Der Spoel D., Lindahl E., Hess В., Groenhof G., Mark A.E. and Berendsen J.C. GROMACS: Fast, flexible, and free. //J Comp Chem. -2005. Vol. 26, N. 16. - P. 1701-1718.

13. Jahn T. and Radford S. The Yin and Yang of protein folding // FEBS Journal. 2005. - Vol. 272, N. 23. - P. 5962-5970.

14. Onuchic J.N. and Wolynes P.G. Theory of protein folding // Current Opinion in Structural Biology. 2004. - Vol. 14, N. 1. - P. 70.

15. Povarova O.I., Kuznetsova I.M. and Turoverov K.K. Different disturbances -one pathway of protein unfolding. Actin folding-unfolding and mis-folding // Cell Biology International. 2007. - Vol. 31, N. 4. - P. 405.

16. Juffer A.H., Eisenhaber F., Hubbard S.J., Walther D. and Argos P. Comparison of atomic solvation parametric sets: applicability and limitations in protein folding and binding // Protein Sci. 1995. - Vol. 4, N. 12.-P. 2499-2509.

17. Qiu D., Shenkin P.S., Hollinger F.P. and Still W.C. The GB/SA Continuum Model for Solvation. A Fast Analytical Method for the Calculation of Approximate Born Radii //J Phys Chem A. 1997. - Vol. 101, N. 16. -P. 3005 -3014.

18. Lazaridis T. and Karplus M. Effective energy function for proteins in solution // Proteins. 1999. - Vol. 35, N. 2. - P. 133-152.

19. Gallicchio E. and Levy R.M. AGBNP: an analytic implicit solvent model suitable for molecular dynamics simulations and high-resolution modeling //J Comp Chem. 2004. - Vol. 25, N. 4. - P. 479499.

20. Wagoner J .A. and Baker N.A. Assessing implicit models for nonpolar mean solvation forces: the importance of dispersion and volume terms // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. Vol. 103, N. 22. - P. 8331-8336.

21. Still W.C., Tempczyk A., Hawlely R.C. and Hendrickson T. A General Treatment of Solvation for Molecular Mechanics // J Am Chem Soc. -1990.-Vol. 112, P. 6127-6129.

22. Ghosh A., Rapp C.S. and Friesner R.A. Generalized Born Model Based on a Surface Integral Formulation / /J Phys Chem B. -1998. Vol. 102, N. 52. -P. 10983-10990.

23. Gallicchio E., Zhang L.Y. and Levy R.M. The SGB/NP hydration free energy model based on the surface generalized born solvent reaction field and novel nonpolar hydration free energy estimators //J Comp Chem. 2002. -Vol. 23, N. 5.-P. 517-529.

24. Levy R.M., Zhang L.Y., Gallicchio E. and Felts A.K. On the nonpolar hydration free energy of proteins: surface area and continuum solvent models for the solute-solvent interaction energy // J Am Chem Soc. -2003. Vol. 125, N. 31. - P. 9523-9530.

25. Zacharias M. Continuum Solvent Modeling of Nonpolar Solvation: Improvement by Separating Surface Area Dependent Cavity and Dispersion Contributions. //J Phys Chem A. 2003. - Vol. 107, N. 16. - P. 3000 -3004.

26. Floris E and Tomasi J. Evaluation of the dispersion contribution to the solvation energy. A simple computational model in the continuum approximation. //J Comp Chem. 1989. - Vol. 10, N. 5. - P. 616 - 627.

27. Fleming PJ. and Rose G.D. Do all backbone polar groups in proteins form hydrogen bonds? // Protein Sci. 2005. - Vol. 14, N. 7. - P. 1911-1917.

28. Parisien M. and Major F. Ranking the factors that contribute to protein|3-sheet folding // Proteins: Structure, Function, and Bio-informatics. 2007. - Vol. 68, N. 4. - P. 824-829.

29. Bystroff C. MASKER: Improved solvent excluded molecular surface area estimations using Boolean masks. // Prot Eng. 2003. - Vol. 15, N. 12. -P. 959-965.

30. Fraczkiewicz R. and Braun W. Exact and efficient analytical calculation of the accessible surface area and their gradient for macromolecules. // J Comp Chem. 1998. - Vol. 19, P. 319-333.

31. Petitjean M. On the analytical calculation of van der Waals surfaces and volumes: Some numerical aspects. //J Comp Chem. 1994. - Vol. 15, P. 507-523.

32. Liang J., Edelsbrunner H., Fu P., Sudhakar P.V. and Subramaniam S. Analytical shape computation of macromolecules: I. Molecular area and volume through alpha shape // Proteins. 1998. - Vol. 33, N. 1. - P. 1-17.

33. Hayryan S., Ни C.K., Skrivanek J., Hayryane E. and Pokorny I. A new analytical method for computing solvent-accessible surface area of macromolecules and its gradients //J Comput Chem. 2005. - Vol. 26, N. 4. - P. 334-343.

34. Wodak S. and Janin J. Analytical approximation to the accessible surface area of proteins. // Proc Natl Acad Sci USA. -1980. Vol. 77, P. 1736-1740.

35. Hasel W., Hendrickson T.F. and Still W.C. A Rapid Approximation to the Solvent Accessible Surface Areas of Atoms // Tetrahedron Comput Method.-1988.-Vol. 1,N.2.-P. 103-116.

36. Weiser J., Shenkin P.S. and Still W.C. Approximate atomic surfaces from linear combination of pairwise overlaps (LCPO) //J Comput Chem. -1999. Vol. 20, N. 2. - P. 217-230.

37. Vasilyev V. and Purisima E.O. A fast pairwise evaluation of molecular surface area //J Comput Chem. 2002. - Vol. 23, N. 7. - P. 737-745.

38. Guvench O. and Brooks C.L., 3rd. Efficient approximate all-atom solvent accessible surface area method parameterized for folded and denatured protein conformations //J Comput Chem. 2004. - Vol. 25, N. 8. -P. 1005-1014.

39. Grant J.A. and Pickup B.T. A Gaussian Descripton of Molecular Shape // J Phys Chem A. 1995. - Vol. 99, P. 3503-3510.

40. Weiser J., Shenkin P.S. and Still W.C. Optimization of gaussian surface calculations and extension to solvent-accessible areas //J Comput Chem. -1999.-Vol. 20, P. 688-703.

41. Weiser J., Shenkin P.S. and Still W.C. Approximate solvent-accessible surface areas from tetrahedrally directed neighbor densities // Biopolymers. -1999. Vol. 50, N. 4. - P. 373-380.

42. Teeter M.M. Water-protein interactions: theory and experiment // Annu Rev Biophys Chem. 1991. - Vol. 20, P. 577-600.

43. Lee B. The physical origin of the low solubility of nonpolar solutes in water // Biopolymers. 1985. - Vol. 24, N. 5. - P. 813-823.

44. FinneyJ.L. Water? What's so special about it? // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 2004. - Vol. 359, N. 1448. - P. 1145-1163; discussion 1163-1145, 1323-1148.

45. Финкельштейн A.B. and Птицын О.Б., Физика белка, ed., Москва. -Книжный дом «Университет», 2002.

46. Petukhov M., Rychkov G., Firsov L. and Serrano L. H-bonding in protein hydration revisited // Protein Sci. 2004. - Vol. 13, N. 8. - P. 2120-2129.

47. Petukhov M., Cregut D., Soares C.M. and Serrano L. Local water bridges and protein conformational stability // Protein Sci. -1999. Vol. 8, N. 10. -P. 1982-1989.

48. Modig K., Liepinsh E., Otting G. and Halle B. Dynamics of protein and peptide hydration //J Am Chem Soc. 2004. - Vol. 126, N. 1. - P. 102-114.

49. Feig M. and Brooks C.L., 3rd. Recent advances in the development and application of implicit solvent models in biomolecule simulations // Curr Opin Struct Biol. 2004. - Vol. 14, N. 2. - P. 217-224.

50. Prabhu N. and Sharp K. Protein-Solvent Interactions // Chem Rev. 2006. -Vol. 106, N.5.-P. 1616-1623.

51. Kaminski G.A. and Friesner R.A. Evaluation and Reparametrization of the OPLS-AA Force Field for Proteins via Comparison with Accurate Quantum Chemical Calculations on Peptides //J Phys Chem B. 2001. - Vol. 105, N. 28.-P. 6474-6487.

52. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F. and Hermans J., Intermolecular Forces, Pullman, B. ed., Reidel. Dordrecht, 1981.

53. Berweger C.D., van Gunsteren W.F. and Muller-Plathe F. Force field parametrization by weak coupling. Re-engineering SPC water //Chemical Physics Letters. 1995. - Vol. 232, N. 5. - P. 429-436(428).

54. Berendsen H., GrigeraJ.R. and Straatsma T.P. The missing term in effective pair potentials //J Phys Chem. 1987. - Vol. 91, N. 24. - P. 6269-6271.

55. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J. and Madura J.D. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water //J Chem Phys. 1983. -Vol. 79, N. 2. -. P. 926-935

56. Jorgensen W.L. Revised TIPS for simulations of liquid water and aqueous solutions //J Chem Phys. 1982. - Vol. 77, N. 8. - P. 41564163.

57. Sagui С. and Darden Т.A. Molecular dynamics simulations of biomolecules: Long-Range Electrostatic Effects // Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 1999. - Vol. 28, N. 1. - P. 155-179.

58. Koehl P. Electrostatics calculations: latest methodological advances // Curr Opin Struct Biol.-2006.-Vol. 16.N.2.-P. 142-151.

59. Hansson Т., Oostenbrink C. and van Gunsteren W. Molecular dynamics simulations // Curr Opin Struct Biol. 2002. - Vol. 12, P. 190.

60. Allen M. and Tildesley D., Computer simulation of liquids, ed., New York. -Oxford Univ. Press, 1993.

61. Hummer G., Pratt L. and Garcia A. Free energy of ionic hydration //J Phys Chem. 1996. - Vol. 100, P. 1206-1215.

62. Brooks C.L. The influence of long range force truncation on the thermodynamics of aqueous ionic solutions //J Chem Phys. 1987. -Vol. 86, P. 5156-5162.

63. Bader J.S. and Chandler D. Computer simulation study of the mean forces between ferrous and ferric ions in water // J Phys Chem. 1992. - Vol. 96, P. 6423-6427

64. Schutz C.N. and Warshel A. What are the dielectric «constants» of proteins and how to validate electrostatic models? // Proteins. 2001. - Vol. 44, N. 4.-P. 400417.

65. Sham Y.Y., Chu Z.T., Tao H. and Warshel A. Examining methods for calculations of binding free energies: LRA, LIE, PDLD-LRA, and PDLD/ S-LRA calculations of ligands binding to an HIV protease // Proteins. -2000. Vol. 39, N. 4. - P. 393-407.

66. Papazyan A. and Warshell A. Continuum and dipole-lattice models of solvation //J Phys Chem. 1997. - Vol. 101, P. 11254-11264.

67. Honig B. and Yang A.S. Free energy balance in protein folding // Adv Protein Chem. -1995. Vol. 46, P. 27-58.

68. Cramer C.J. and Truhlar D.G. Implicit Solvation Models: Equilibria, Structure, Spectra, and Dynamics. // Chem Rev. 1999. - Vol. 99, N. 8. -P. 2161-2200.

69. Jaramillo A. and Wodak S.J. Computational protein design is a challenge for implicit solvation models // BiophysJ.-2005.-Vol.88,N. l.-P. 156-171.

70. Chothia C. Hydrophobic bonding and accessible surface area in proteins // Nature. 1974. - Vol. 248, N. 446. - P. 338-339.

71. Lee В. and Richards F.M. The interpretation of protein structures: estimation of static accessibility //J Mol Biol. 1971. - Vol. 55, N. 3. -P. 379-400.

72. Richards F.M. Areas, volumes, packing and protein structure // Annu Rev Biophys Bioeng. 1977. - Vol. 6, P. 151-176.

73. Hermann R.B. Theory of hydrophobic bonding. The correlation of hydrocarbon solubility in water with solvent cavity surface area. // J Phys Chem. -1972. Vol. 76, P. 2754-2759.

74. Reynolds J.A., Gilbert D.B. and С. T. Empirical correlation between hydrophobic free energy and aqueous cavity surface area // Proc Natl Acad Sci USA. 1974. - Vol. 71, P. 2925-2927.

75. Eisenberg D. and McLachlan A.D. Solvation energy in protein folding and binding // Nature. 1986. - Vol. 319, N. 6050. - P. 199-203.

76. Ooi Т., Oobatake M., Nemethy G. and Scheraga H.A. Accessible surface areas as a measure of the thermodynamic parameters of hydration of peptides // Proc Natl Acad Sci USA. -1987. Vol. 84, N. 10. - P. 3086-3090.

77. Kauzmann W. Some factors in the interpretation of protein denaturation // Advan Protein Chem. 1959. - Vol. 14, P. 1-63.

78. Fauchere J.L. and Pliska V. Hydrophobic parameters p of amino-acid side chains from the partitioning of N-acetyl-amino-acid amides / / Eur J Med Chem-Chim Ther. 1983. - Vol. 18, P. 369-375.

79. Wolfenden R., Andersson L., Cullis P.M. and Southgate C. Affinities of amino acid side chains for solvent water // Biochemestry. -1981. Vol. 20, P. 849-855.

80. Richmond T.J. Solvent accessible surface area and excluded volume in proteins. Analytical equations for overlapping spheres and implications for the hydrophobic effect //J Mol Biol. 1984. - Vol. 178, N. 1. - P. 63-89.

81. Wesson L. and Eisenberg D. Atomic solvation parameters applied to molecular dynamics of proteins in solution // Protein Sci. -1992. Vol. 1, N. 2. - P. 227-235.

82. Snow C.D., Nguyen H., Pande VS. and Gruebele M. Absolute comparison of simulated and experimental protein-folding dynamics // Nature. -2002. Vol. 420, N. 6911. - P. 102-106.

83. Lazaridis T. and Karplus M. Discrimination of the native from misfolded protein models with an energy function including implicit solvation // J Mol Biol. -1999. Vol. 288, N. 3. - P. 477487.

84. Zhou R., Friesner R.A., Ghosh A., Rizzo R.C.,Jorgensen W.L. and Levy R.M. New Linear Interaction Method for Binding Affinity Calculations Using a Continuum Solvent Model //J Phys Chem B. 2001. - Vol. 105, N. 42. -P. 10388-10397.

85. Sitkoff D., Sharp K.A. and Honig B. Accurate Calculation of Hydration Free Energies Using Macroscopic Solvent Models //J Phys Chem. 1994. -Vol. 98, N. 7.-P. 1978-1988.

86. HunenbergerP.H., Helms V., NarayanaN., Taylor S.S. and McCammonJ.A. Determinants of ligand binding to cAMP-dependent protein kinase // Biochemistry. 1999. - Vol. 38, N. 8. - P. 2358-2366.

87. Pitarch J., Moliner V., Pascual-Ahuir J.L., Silla E. and Tunon I. Can Hydrophobic Interactions Be Correctly Reproduced by the Continuum Models? //J Phys Chem. 1996. - Vol. 100, N. 23. - P. 9955-9959.

88. Ashbaugh H.S., Kaler E.W. and Paulaitis M.E. A «Universal» Surface Area Correlation for Molecular Hydrophobic Phenomena //J Am Chem Soc.1999. Vol. 121, N. 39. - P. 9243-9244.

89. PiteraJ.W. and van Gunsteren W.F. The importance of solute-solvent van der Waals interactions with interior atoms of biopolymers //J Am Chem Soc.-2001.-Vol. 123, N. 13. P. 3163-3164.

90. Su Y. and Gallicchio E. The non-polar solvent potential of mean force for the dimerization of alanine dipeptide: the role of solute-solvent van der Waals interactions // Biophys Chem. 2004. - Vol. 109, N. 2. - P. 251-260.

91. Gallicchio E., Kubo M.M. and Levy R.M. Enthalpy-Entropy and Cavity Decomposition of Alkane Hydration Free Energies: Numerical Results and Implications for Theories of Hydrophobic Solvation //J Phys Chem B.2000. Vol. 104, P. 6271-6285.

92. Irisa M., Nagayama K. and Hirata F. Extended scaled particle theory for dilute solutions of arbitrary shaped solutes. An application to solvation free energies of hydrocarbons // Chem Phys Lett. 1993. - Vol. 207, N. 4-6. -P. 430435.

93. Lum К., Chandler D. and Weeks J.D. Hydrophobicity at Small and Large Length Scales //J Phys Chem B. 1999. - Vol. 103, N. 22. - P. 4570-4577.

94. Huang D.M. and Chandler D. Temperature and length scale dependence of hydrophobic effects and their possible implications for protein folding // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000. Vol. 97, N. 15. - P. 8324-8327.

95. Hummer G., Garde S., Garcia A.E., Paulaitis M.E. and Pratt L.R. Hydrophobic Effects on a Molecular Scale //J Phys Chem B. 1998. -Vol. 102, N. 51. - P. 10469-10482.

96. Wallqvist A. and Berne B. Molecular Dynamics Study of the Dependence of Water Solvation Free Energy on Solute Curvature and Surface Area // J Phys Chem. 1995. - Vol. 99, N. 9. - P. 2885-2892.

97. Sharp K.A. and Honig B. Calculating total electrostatic energies with the nonlinear Poisson-Boltzmann equation //J Phys Chem. 1990. - Vol. 94, N. 19.-P. 7684-7692.

98. Bashford D. and Case D.A. Generalized Born models of macromolecular solvation effects. // Annu Rev Phys Chem. 2000. - Vol. 51, P. 129-152.

99. DzubiellaJ., Swanson J.M. and McCammon J.A. Coupling nonpolar and polar solvation free energies in implicit solvent models //J Chem Phys. -2006. Vol. 124, N. 8. - P. 084905.

100. Simonson T. Macromolecular electrostatics: continuum models and their growing pains // Curr Opin Struct Biol. 2001. - Vol. 11, N. 2. - P. 243-252.

101. Wisz M.S. and Hellinga H.W. An empirical model for electrostatic interactions in proteins incorporating multiple geometry-dependent dielectric constants // Proteins. 2003. - Vol. 51, N. 3. - P. 360-377.

102. Schwarzl S.M., Huang D., Smith J.C. and Fischer S. Nonuniform charge scaling (NUCS): a practical approximation of solvent electrostatic screening in proteins //J Comput Chem. 2005. - Vol. 26, N. 13. - P. 1359-1371.

103. Warwicker J. and Watson H.C. Calculation of the electric potential in the active site cleft due to alpha-helix dipoles //J Mol Biol. 1982. - Vol. 157, N. 4.-P. 671-679.

104. Hoist M., Baker N.A. and Wang F. Adaptive multilevel finite element solution of the Poisson-Boltzmann equation I. Algorithms and examples //J Comp Chem.-2000.-Vol. 21, N. 15.-P. 1319-1342.

105. Cortis C.M. and Friesner R.A. An automatic three-dimensional finite element mesh generation system for the Poisson-Boltzmann equation // J Comp Chem. -1997. Vol. 18, N. 13. - P. 1570-1590.

106. Mierts S., Scrocco E. and Tomasi J. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilizaion of AB initio molecular potentials for the prevision of solvent effects // Chem Phys. 1981. - Vol. 55, N. 1. - P. 117.

107. Gilson M.K., Davis M.E., Luty B.A. and McCammon J.A. Computation of electrostatic forces on solvated molecules using the Poisson-Boltzmann equation //J Phys Chem A. 1993. - Vol. 97, P. 3591-3600.

108. Onufriev A., Bashford D. and Case D.A. Modification of the Generalized Born Model Suitable for Macromolecules //J Phys Chem B. 2000. -Vol. 104, N. 15. - P. 3712-3720.

109. Schaefer M. and Karplus M. A Comprehensive Analytical Treatment of Continuum Electrostatics //J Phys Chem. 1996. - Vol. 100, N. 5. -P. 1578-1599.

110. Lee M.S., Salsbury J.R. and Brooks III C.L. Novel generalized Born methods //J Chem Phys. 2002. - Vol. 116, N. 24. - P. 10606.

111. Weeks J.D., Chandler D. and Andersen H.C. Role of Repulsive Forces in Determining the Equilibrium Structure of Simple Liquids // The Journal of Chemical Physics. 1971. - Vol. 54, N. 12. - P. 5237.

112. Chandler D., Weeks J.D. and Andersen H.C. The van der Waals picture of liquids, solids and phase transformations. // Science. -1983. Vol. 220, P. 787-794.

113. Shrake A. and RupleyJ.A. Environment and exposure to solvent of protein atoms in lyzyzyme and insulin. //J Mol Biol. 1973. - Vol. 79, P. 351-371.

114. LeGrand S.M. and Merz K.M. A Rapid Analytic Approximation to Molecular Surface Area via the Use of Boolean Logic and Look-up Tables //J Comp Chem. 1993. - Vol. 14, P. 349-352.

115. Connolly M.L. Molecular surface Triangulation // J Applied Cryst. -1985. -Vol. 18, P. 499-505.

116. Silla E., Villar F., Nilsson O., Pascual-Ahuir J.L. and Tapia O. Molecular volumes and surfaces of biomacromolecules via GEPOL: a fast and efficient algorithm //J Mol Graph. 1990. - Vol. 8, N. 3. - P. 168-172.

117. Coxeter H.S.M., Introduction to Geometry., ed., New York. John Wiley and Sons, 1961.

118. Connolly M.L. Analytical Molecular Surface Calculation //J Applied Cryst. 1983. - Vol. 16, P. 548-558.

119. Perrot G., Cheng В., Gibson K.D., VilaJ., Palmer K.A., Nayeem A., Maigret B. and Scheraga H.A. MSEED: a program for the rapid analytical determination of accessible surface-areas and their derivatives. // J Comp Chem.-1992.-Vol. 13, N. l.-P. 1-11.

120. Eisenhaber F. and Argos P. Improved strategy in analytic surface calculation for molecular systems: handling of singularities and computational efficiency. //J Comp Chem. 1993. - Vol. 14, P. 1272-1280.

121. Gibson K.D. and Scheraga H.A. Surface area of the intersection of three spheres with unequal radii. A simplified analytical formula. // Mol Phys. -1988. Vol. 64, N. 4. - P. 641-644.

122. Augspurger J.D. and Scheraga H.A. An efficient, differentiable hydration potential for peptides and proteins. //J Comp Chem. 1996. - Vol. 17, P. 1549 -1558.

123. Edelsbrunner H. The union of balls and its dual shape. // Discrete Comp Geom. 1995. - Vol. 13, P. 415-440.131. do Carmo M.P., Differential Geometry of Curves and Surfaces, ed., Prentice-Hall. -1976.

124. Lustig R. Surface and volume of three, four, six and twelve hard fused spheres // Mol Phys. 1985. - Vol. 55, N. 2. - P. 305-317.

125. Gibson K.D. and Scheraga H.A. Exact calculation of the volume and surface area of fused hard -sphere molecules with unequal atomic radii // Mol Phys. 1987. - Vol. 62, N. 5. - P. 1247-1265.

126. Voronoi G.F. Nouvelles applications des parametres continue a la theorie des formes quadratiques. //J Reine Angew Math. 1907. - Vol. 133, P. 97-178.

127. Richards F.M. The interpretation of protein structures: total volume, group volume distributions and packing density. //J Mol Biol. 1974. - Vol. 82, N. l.-P. 1-14.

128. Gerstein M., Tsai J. and Levitt M.T. The volume of atoms on the protein surface: Calculated from simulation, using Voronoi polyhedra. // J Mol Biol. -1995. Vol. 249, P. 955-966.

129. Gerstein M. and Chothia C. Packing at the Protein-Water Interface. // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. - Vol. 93, P. 10167-10172.

130. Edelsbrunner H. and MuckeE.P. Three-dimensional Alpha Shapes./ / ACM Transactions on Graphics. 1994. - Vol. 13, P. 43-72.

131. Abagyan R. and Totrov M. Biased probability Monte Carlo conformational searches and electrostatic calculations for peptides and proteins // J Mol Biol. 1994. - Vol. 235, N. 3. - P. 983-1002.

132. Stouten P.F.W., Froemmel C., Nakamura H. and Sander C. An effective solvation term based on atomic occupancies for use in protein simulations. // Mol Simul. 1993. - Vol. 10, P. 97-120.

133. Hagler А.Т., Scheraga H.A. and Nemethy G. Structure of liquid water. Statistical thermodynamic theory //J Phys Chem. -1972. Vol. 76, N. 22. -P. 3229-3243.

134. Rahman A. and Stillinger F.H. Hydrogen-bond patterns in liquid water // J Am Chem Soc. 1973. - Vol. 95, N. 24. - P. 7943-7948.

135. Speedy R.J., MaduraJ.D. andjorgensen W.L. Network topology in simulated water //J Phys Chem. 1987. - Vol. 91, N. 4. - P. 909-913.

136. Thanki N., Thornton J.M. and Goodfellow J.M. Distributions of water around amino acid residues in proteins //J Mol Biol. 1988. - Vol. 202, N. 3. - P. 637-657.

137. Thanki N., Umrania Y., Thornton J.M. and Goodfellow J.M. Analysis of protein main-chain solvation as a function of secondary structure // J Mol Biol. 1991. - Vol. 221, N. 2. - P. 669-691.

138. Janin J. and Chothia C. Stability and specificity of protein-protein interactions: the case of the trypsin-trypsin inhibitor complexes //J Mol Biol. -1976. Vol. 100, N. 2. - P. 197-211.

139. Bordo D. and Argos P. The role of side-chain hydrogen bonds in the formation and stabilization of secondary structure in soluble proteins // J Mol Biol. 1994. - Vol. 243, N. 3. - P. 504-519.

140. Dill K.A. Dominant forces in protein folding // Biochemistry. 1990. -Vol. 29, N. 31.-P. 7133-7155.

141. Park S. and SavenJ.G. Statistical and molecular dynamics studies of buried waters in globular proteins // Proteins. 2005. - Vol. 60, N. 3. - P. 450-463.

142. Petrone P.M. and Garcia A.E. МНС-peptide binding is assisted by bound water molecules //J Mol Biol. 2004. - Vol. 338, N. 2. - P. 419435.

143. FinneyJ.L., Gellatly B.J., Golton I.C. and GoodfellowJ. Solvent effects and polar interactions in the structural stability and dynamics of globular proteins // Biophys J. 1980. - Vol. 32, N. 1. - P. 17-33.

144. Bizzarri A.R. and Cannistraro S. Molecular Dynamics of Water at the Protein-Solvent Interface //J Phys Chem B. 2002. - Vol. 106, N. 26. - P. 6617-6633.

145. Baker E.N. and Hubbard R.E. Hydrogen bonding in globular proteins // Prog Biophys Mol Biol. 1984. - Vol. 44, N. 2. - P. 97-179.

146. Stickle D.F., Presta L.G., Dill K.A. and Rose G.D. Hydrogen bonding in globular proteins //J Mol Biol. 1992. - Vol. 226, N. 4. - P. 1143-1159.

147. McDonald I.K. and Thornton J.M. Satisfying hydrogen bonding potential in proteins //J Mol Biol. 1994. - Vol. 238, N. 5. - P. 777-793.

148. Fersht A.R. and Serrano L. Principles of protein stability derived from protein engineering experiments // CurrOpin Struct Biol.-1993.-Vol. 3, N. 1.-P.75.

149. Arcangeli C., Bizzarri A.R. and Cannistraro S. Role of interfacial water in the molecular dynamics-simulated dynamical transition of plastocyanin // Chem Phys Lett. 1998. - Vol. 291, N. 1-2. - P. 7.

150. Green J.L., Fan J. and Angell C.A. The protein-glass analogy: New insight from homopeptide comparisons //J. Phys. Chem. -1994.-Vol. 98, N. 51. -P. 13780-13790.

151. Reat V., Dunn R„ Ferrand M., Finney J.L., Daniel R.M. and Smith J.C. Solvent dependence of dynamic transitions in protein solutions // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000. Vol. 97, N. 18. - P. 9961-9966.

152. Fenimore P.W., Frauenfelder H., McMahon B.H. and Parak F.G. Slaving: solvent fluctuations dominate protein dynamics and functions // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. Vol. 99, N. 25. - P. 16047-16051.

153. Demmel F., Doster W., Petry W. and Schulte A. Vibrational frequency shifts as a probe of hydrogen bonds: thermal expansion and glass transition of myoglobin in mixed solvents // Eur Biophys J. 1997. - Vol. 26, N. 4. -P. 327-335.

154. KollmanP.A. Noncovalentinteractions//AccChemRes.-1977.-Vol. 10, N. 10.-P. 365-371.

155. Taylor R. and Kennard O. Hydrogen-bond geometry in organic crystals // Acc Chem Res. 1984. - Vol. 17, N. 9. - P. 320-326.

156. Kortemme Т., Morozov A.V. and Baker D. An orientation-dependent hydrogen bonding potential improves prediction of specificity and structure for proteins and protein-protein complexes // J Mol Biol. 2003. - Vol. 326, N. 4.-P. 1239-1259.

157. Halle B. Protein hydration dynamics in solution: a critical survey // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 2004. - Vol. 359, N. 1448. - P. 1207-1223

158. Nandi N., Bhattacharyya K. and Bagchi B. Dielectric relaxation and solvation dynamics of water in complex chemical and biological systems // Chem Rev. 2000. - Vol. 100, N. 6. - P. 2013-2046.

159. Dellerue S. and Bellissent-Funel M.C. Relaxational dynamics of water molecules at protein surface // Chem Phys. 2000. - Vol. 258, N. 2-3. -P. 315-325.

160. Bagchi B. Water dynamics in the hydration layer around proteins and micelles // Chem Rev. 2005. - Vol. 105, N. 9. - P. 3197-3219.

161. Bellissent-Funel M.C. Hydration in protein dynamics and function //J Mol Liquids. 2000. - Vol. 84, N. 1. - P. 39.

162. Luzar A. and Chandler D. Effect of environment on hydrogen bond dynamics in liquid water // Phys Rev Letters. 1996. - Vol. 76, N. 6. -P. 928-931.

163. Lii,J.-H. and Allinger, N.L. Directional hydrogen bonding in the MM3 force field: II //J Comput Chem. 1998. - Vol. 19, N. 9. - P. 1001-1016.

164. Buck M. and Karplus M. Hydrogen Bond Energetics: A Simulation and Statistical Analysis of N-Methyl Acetamide (NMA), Water, and Human Lysozyme //J Phys Chem B. 2001.-Vol. 105, N. 44.-P. 11000-11015.

165. Fabiola F., Bertram R., Korostelev A. and Chapman M.S. An improved hydrogen bond potential: impact on medium resolution protein structures // Protein Sci. 2002. - Vol. 11, N. 6. - P. 1415-1423.

166. Kabsch W. and Sander C. Dictionary of protein secondary structure: pattern recognition of hydrogen-bonded and geometrical features // Biopolymers. 1983. - Vol. 22, N.l 2. - P. 2577-2637.

167. Garcia A.E. and Stiller L. Computation of the mean residence time of water in the hydration shells of biomolecules //J Comput Chem. -1993. Vol. 14, N. 11.-P. 1396-1406.

168. Hooft R.W., Sander C. and Vriend G. Positioning hydrogen atoms by optimizing hydrogen-bond networks in protein structures // Proteins. -1996. Vol. 26, N. 4. - P. 363-376.

169. Berendsen H.J., Van Gunsteren W.F., Zwinderman H.R. and Geurtsen R.G. Simulations of proteins in water // Ann NY Acad Sci. 1986. - Vol. 482, N. 1.-P. 269-286.

170. Luzar A. and Chandler D. Hydrogen-bond kinetics in liquid water // Nature. 1996. - Vol. 379, N. 6560. - P. 55.

171. Tirado-Rives J. and Jorgensen W.L. Molecular dynamics of proteins with the OPLS potential functions. Simulation of the third domain of silver pheasant ovomucoid in water //J Am Chem Soc. -1990. Vol. 112, N. 7. -P. 2773-2781.

172. Bizzarri A.R., Wang C.X., Chen W.Z. and Cannistraro S. Hydrogen bond analysis by MD simulation of copper plastocyanin at different hydration levels // Chem Phys. 1995. - Vol. 201, N. 2-3. - P. 463.

173. Kuntz I.D., Jr. and Kauzmann W. Hydration of proteins and polypeptides // Adv Protein Chem. 1974. - Vol. 28, P. 239-345.

174. Pearlman D.A., Case D.A., Caldwell J.C., Ross W.S., Cheatham Т.Е., Fergusson D.M., Seibel G.L., Chandra Singh U., Weiner P. and Kollman P.A., AMBER 4.1, ed., San Francisco. University of California, 1995.

175. Thanki N., Thornton J.M. and Goodfellow J.M. Influence of secondary structure on the hydration of serine, threonine and tyrosine residues in proteins // Protein Eng. 1990. - Vol. 3, N. 6. - P. 495-508.

176. Morris A.S., Thanki N. and GoodfellowJ.M. Hydration of amino acid side chains: dependence on secondary structure // Protein Eng. -1992. Vol. 5, N. 8.-P. 717-728.

177. Vriend G. WHAT IF: a molecular modeling and drug design program // J Mol Graph. 1990. - Vol. 8, N. 1. - P. 52-56.

178. Weiser J., Weiser A.A., Shenkin P.S. and Still W.C. Neighbor-list reduction: optimization for computation of molecular van der Vaals and solvent accessible surface area //J Comput Chem. 1998. - Vol. 19, P. 797-808.

179. Otting G., Liepinsh E. and Wuthrich K. Protein hydration in aqueous solution // Science. 1991. - Vol. 254, N. 5034. - P. 974-980.

180. Cheng Y.K. and Rossky PJ. Surface topography dependence ofbiomolecular hydrophobic hydration // Nature. -1998. Vol. 392, N. 6677. - P. 696-699.

181. Ippolito J.A., Alexander R.S. and Christianson D.W. Hydrogen bond stereochemistry in protein structure and function //J Mol Biol. 1990. -Vol.215, N.3.-P.457-471.

182. Gregoret L.M., Rader S.D., Fletterick R.J. and Cohen F.E. Hydrogen bonds involving sulfur atoms in proteins // Proteins. 1991. - Vol. 9, N. 2. -P. 99-107.

183. Armstrong K.M. and Baldwin R.L. Charged histidine affects alpha-helix stability at all positions in the helix by interacting with the backbone charges // Proc Natl Acad Sci USA.- 1993. Vol. 90, N. 23. - P. 11337-11340.

184. Pal S.K., Peon J. and Zewail A.H. Biological water at the protein surface: dynamical solvation probed directly with femtosecond resolution // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. Vol. 99, N. 4. - P. 1763-1768.

185. Jeffrey G.A. and Saenger W., Hydrogen bonding in biological structures, ed., Berlin // New York. Springer-Verlag, — 1991.

186. Walrafen G.E., Raman and infrared spectral investigations of water structure., in Water, a comprehensive treatise, in Franks F., (Ed.), — Plenum Press, New York, 1972. - P. 151-215.

187. EdsallJ.T. and WymanJ., Biophysical chemistry // New York. Academic Press, -1958.

188. Tsai C.S., An introduction to computational biochemistry // New York. -J. Wiley. 2002.

189. Rychkov G. and Petukhov M. Joint neighbors approximation of macro-molecular solvent accessible surface area // J of Comp Chemy. 2007. -Vol. 28, N. 12.-P. 1974-1989.

190. Gibson K.D. and Scheraga H.A. Volume of the Intersection of Three Spheres of Unequal Size. A Simplified Formula //J Phys Chem. 1987. - Vol. 91, N. 15.-P. 41214122.

Информация о работе

Рычков, Георгий Николаевич
кандидата физико-математических наук
Санкт-Петербург, 2007
ВАК 03.00.02

Диссертация

Моделирование гидратации белков на основе расчетов площади поверхности, доступной растворителю - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы