Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метод кросс-релаксационной спектроскопии в магнитно-резонансной томографии головного мозга

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Куприянов, Дмитрий Алексеевич

Введение.

Глава I. Теория и экспериментальные методы изучения протонной магнитной кросс-релаксации в биологических системах.

1.1. Теория кросс-релаксации.

1.1.1. Введение в теорию кросс-релаксации.

1.1.2. Общие модели кросс-релаксации в биологических тканях.

1.1.2. Динамика намагниченности в двухкомпонентной системе в присутствии кросс

1.1.4. ^нли^ацациаваер1Ш£н.тахбь1£трыл1.пав.торей8ем им пуль

1.2. Методы изучения кросс-релаксации.

1.2.1.Кросс-релаксометри я.

1.2.2. Тгнасыщение.

1.2.3. ¿-спектроскопия.

1.2.4. МРТ с переносом намагниченности.

1.2.5. Импульсная ¿-спектроскопия.

1.3. Перспективы измерения кросс-релаксационных параметров в клинических исследованиях.

1.3.1. Клинические аспекты применения переноса намагниченности.

1.3.2. Количественное изучение переноса намагниченности.

1.3.3. Физиологические основы рассеянного склероза головного мозга.

1.3.4. Проблема интерпретации результатов исследования с переносом намагниченности.

Глава II. Методика проведения эксперимента.

Глава III. Численное моделирование 2^спектров биологических тка

3.1. Моделирование эксперимента с переносом намагниченности.

Глава IV. Экспериментальные результаты: анализ и обсуждение.

4.1. Фантомные исследования.

4.2.Исследования больных рассеянным склерозом.

4.3 Обсуждение результатов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Метод кросс-релаксационной спектроскопии в магнитно-резонансной томографии головного мозга"

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является одним из наиболее информативных методов биомедицинских исследований. Высокая чувствительность и низкая радиочастотная (РЧ) нагрузка на пациента позволяют считать МРТ оптимальным методом для диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) и, в частности, головного мозга. МРТ основана на регистрации сигнала ядерного магнитного резонанса (ЯМР) от ядер водорода в биологических тканях и позволяет получать изображения высокого разрешения тканей и внутренних органов. Контраст тканей на томографическом изображении обуславливается разным содержанием ядер водорода ХН в тканях, а также различием их магнитно-релаксационных свойств.

В ряде случаев стандартные методики медицинских исследований, применяемые в МРТ, не позволяют оценить характер патологических изменений ткани. Для решения более узких задач используются исследовательские методики, позволяющие получить специфические типы контраста изображений. Одной из таких методик является метод переноса намагниченности.

Эффект переноса намагниченности в биологических тканях обусловлен явлениями кросс-релаксации и химического обмена между фракциями протонов с различными релаксационными свойствами. Количество фракций, их удельная величина и релаксационные характеристики представляют собой важную информацию для оценки типа биологической ткани и степени конформационных изменений белковых макромолекул при ее дегенерации.

Методика переноса намагниченности широко используется в клинической томографии как средство управления контрастом изображения. Перенос намагниченности позволяет существенно уменьшить сигнал ткани, затрудняющий локализацию области патологии на томографическом изображении; перенос намагниченности применяется также для насыщения сигнала неподвижной ткани при визуализации кровотока (MP-ангиография). Помимо управления контрастом изображения, перенос намагниченности позволяет количественную ха-рактеризацию тканей посредством оценки их кросс-релаксационных параметров. В настоящее время разработаны методики оценки параметров кросс-релаксации тканей в условиях стационарного насыщения для спектроскопических исследований. Исследования такого рода позволяют изучение мелких лабораторных животных и образцов биологических тканей in vitro. Однако, стационарное состояние недостижимо в условиях томографического эксперимента, что существенно затрудняет математическое моделирование процессов кросс-релаксации в тканях. В настоящее время вопрос о методике оценки кросс-релаксационных параметров биоглогических тканей in vivo остается открытым.

Изучение кросс-релаксации проводилось для тканьэквивалентных фантомов, имитирующих релаксационные свойства вещества мозга, здоровых добровольцев и больных рассеянным склерозом головного мозга. Цели и задачи работы.

1. Разработка математической модели кросс-релаксации тканей в условиях томографического эксперимента.

2. Апробация разработанной математической модели и оценка параметров кросс-релаксации в фантомных исследованиях.

3. Оптимизация экспериментальных протоколов переноса намагниченности для исследований фантомов и головного мозга человека.

4. Исследование процессов кросс-релаксации и оценка кросс-релаксационных параметров в нормальном и патологически измененном веществе мозга человека.

Научная новизна работы.

Разработана математическая модель динамики намагниченности в условиях импульсного стационарного состояния, исследована ее корректность для различных условий томографического эксперимента с переносом намагниченности. Предложена новая методика кросс-релаксационной спектроскопии с томографической регистрацией сигнала, пригодная для клинических МРТ исследований. Изучены кросс-релаксационные характеристики нормального вещества мозга и зон поражения тканей при рассеянном склерозе головного мозга. Результаты измерений согласуются с результатами спектроскопических исследований. Отмечено существенное различие кросс-релаксационных характеристик нормального вещества мозга и ткани склеротических бляшек. Практическая ценность работы.

До настоящего времени не было предложено упрощенной модели кросс-релаксации в условиях импульсного стационарного состояния, не требующей для расчетов большого количества экспериментальных точек. Наиболее популярная модель Пайка требует 40-60 экспериментальных точек, что не позволяет ее использовать в клинических исследованиях из-за значительной длительности исследования. При помощи предложенной методики кросс-релаксационной спектроскопии проведена серия медицинских исследований больных множественным склерозом головного мозга. Получены значения кросс-релаксационных параметров для нормального и патологически измененного вещества мозга.

Защищаемые положения.

1. Предложенная математическая модель динамики намагниченности в приближении импульсного стационарного состояния корректна во внере-зонансной области (отстройка насыщающего импульса более 2000 Гц).

2. Разработанный метод количественной оценки кросс-релаксационных характеристик тканей с томографической регистрацией сигнала позволяет получить информацию о состоянии воды в биологических тканях in vivo. Показана принципиальная возможность прецизионных измерений кросс-релаксационных параметров тканей в томографическом эксперименте.

3. На основании проведенной серии исследований больных рассеянным склерозом головного мозга показана пригодность разработанной методики для клинической диагностики.

4. Обнаруженное различие значений кросс-релаксационных параметров для здорового и патологически измененного вещества мозга объясняется изменением биофизических свойств тканей при воспалительном процессе и демиелинизации. Разброс значений кросс-релаксационных параметров для зон поражения вещества мозга связан с различием типов патологии ткани в склеротических бляшках.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 104 стр., содержит 28 рисунков и 28 таблиц. Список литературы содержит 80 библиографических ссылок. Содержание работы:

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Куприянов, Дмитрий Алексеевич

ВЫВОДЫ:

1. Предложена новая математическая модель процессов кросс-релаксации в биологических тканях, основанная на приближенном решении матричного релаксационного уравнения в условиях импульсного стационарного состояния. Осуществлено численное моделирование томографического эксперимента с переносом намагниченности. Исследована корректность модели при различных значениях отстройки насыщающего импульса, определена область ее применимости (2000-30000 Гц).

2. Для оптимизации методики кросс-релаксационной спектроскопии разработан фантом на основе агарозных гелей различной концентрации с включением парамагнитного контрастного вещества Gd-DTPA «Магне-вист». Измерены времена релаксации фантома, рассчитаны его кросс-релаксационные характеристики. Определены оптимальные параметры для методик МРТ с переносом намагниченности.

3. Проведена серия клинических исследований больных рассеянным склерозом головного мозга Измерены кросс-релаксационные характеристики тканей головного мозга in vivo. Отмечено выраженное снижение значений кросс-релаксационных параметров в областях склеротических бляшек по сравнению с нормальным белым веществом мозга, что связано с дегенеративными изменениями белого вещества в области поражения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ключевая проблема, которая была решена в настоящей работе, заключалась в разработке технологии получения приемлемых для количественного анализа Z-спектров при жестких временных ограничениях, неизбежных в исследованиях in vivo. Предлагаемый метод позволяет получать принципиально новую информацию о кросс-релаксации в тканях in vivo. Данные настоящей работы показывают, что параметры кросс-релаксации имеют важное диагностическое значение. Измеренные значения кросс-релаксационных параметров тканей находятся в хорошем соответствии с приведенными данными спектроскопических исследований in vitro. Показано существенное различие кросс-релаксационных параметров для нормальной и патологически измененной ткани мозга. Существенный разброс значений параметров кросс-релаксации склеротических бляшек может быть объяснен различием типов поражения вещества мозга в бляшках. Весьма перспективной представляется кросс-релаксационная спектроскопия с введением контрастирующих агентов для контроля характера поражения ткани в бляшке.

Разработанный теоретический формализм создает основу для оптимизации методик и интерпретации результатов МРТ с переносом намагниченности. Недостатком предложенного метода является относительно сложная процедура обработки данных. Дальнейшие перспективы усовершенствования и клинического применения кросс-релаксационной спектроскопии связаны с разработкой методик построения изображений, отражающих распределение кросс-релаксационных параметров в тканях, аналогично релаксационному картированию.

Мне хотелось бы поблагодарить людей, которые очень мне помогли: научных руководителей Пирогова Юрия Андреевича и Ярных Василия Леонидовича, патриарха кафедры биофизики Льва Александровича Блюмен-фельда и всю кафедру биофизики в целом, Анисимова Николая Викторовича и Губского Леонида Васильевича в особенности и всех сотрудников Центра Томографии и Спектроскопии вообще, студентов и аспирантов, которые работали рядом со мной и вообще всех, причастных к данной работе. Спасибо!

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Куприянов, Дмитрий Алексеевич, Москва

1. A. Szhent-Gyorgyi, Bioenergetics, 1957.

2. H.J.C. Berendsen, J. Chem. Phys., 36, 3297,1962.

3. W W. Beeman, P. Geli, M. Shurman, A G. Malmon, Acta Cryst., 10, 818,1957.

4. G.N. Ling, J. Gen. Physiol., 43,149,1960.

5. S.G. McLaughlin, J.A. Hmke, Canad. J. Physiol. Pharmacol., 44, 837,1966.

6. F.W. Cope. NMR evidence for complexing of Na+ in muscle, kidney, and brain, and by actomyosin. The relation of cellular complexing of Na+ to water structure and to transport kinetics. J.Gen. Physiol., 50, 1353,1967.

7. G. Chapman, K.A. McLaughlin,Nature, 215, 391,1967.

8. O.G. Fritz, T.J. Swift, A proton spin-echo study of the state of water in frog nerves. Biophysics, 29, 583,1967.

9. C.F. Hazlewood, B.L. Nichols, In vitro investigation of resting muscle membrane potential in preweanling and weanling rat. Nature, 222, 747,1969.

10. H.T. Edzes, E.T. Samulski, Nature, Cross relaxation and spin diffusion in the proton NMR or hydrated collagen. 265, 521,1977.

11. H.T. Edzes, E.T. Samulski. The Measurement of cross-relaxation effects in the proton NMR spinlattice relaxation of water in biological systems: hydrated collagen and muscle. J. Magn. Res., 31, 207,1978.

12. Эрнст P., Боденхаузен Дж., Вокаун А. ЯМР в одном и двух измерениях. М., 1990. с. 160, 167.

13. Э. Дерроум, «Современные методы ЯМР для химических исследований», 1992.

14. Энциклопедия ЯМР, 2000, т. 3, 3290.

15. Куприянов Д.А., «Оптимизация методов MP-исследований на основе переноса намагниченности», 1998, Москва, физ.ф-т МГУ.

16. Kimmich, Noak, Naturforsch, 25а, 1680,1970.

17. J. Zhong, J.C. Gore, I.M. Armitage,Quantitative studies of hydrodynamic effects and cross-relaxation in protein solutions and tissues with proton and deuteron longitudinal relaxation times. Magn. Res. Med., 13, 192,1990.

18. S.H. Koenig, R.D. Brown, A molecular theory of relaxation and magnetization transfer: application to cross-linked BSA, a model for tissue-Mag«. Res. In Med., 30, 685,1993.

19. Энциклопедия ЯМР, 2000, т. 5,4430.

20. D. F. Gochberg,R. P. Kennan, M. J. Maryanski, J. C. Gore The role of specific side groups and pH in magnetization transfer in polymers. J. Magn. Res., 131, 191-198, 1998.

21. S. H. Koenig, Classes of hydration sites at protein-water interfaces: the source of contrast in magnetic resonance imaging. Biophys. J.69, 593,1995.

22. S. Forsen, R. Hoffman, Study of moderately rapid chemical exchange reactions by means of nuclear magnetic double resonance. J. Chem. Phys., 40, №5, 1189,1963.

23. K. Ugurbil, Magnetization transfer measurements of individual rate constants in the presence of multiple reactions. J. Magn. Res., 64,207,1985.

24. P. B. Kingsley, W. G. Monahan,Correcting for incomplete saturation and off-resonanceeffects in multiple-site saturation-transfer kinetic measurements J. Magn. Res., 146, 100-109, 2000.

25. Toni Ceckler, James Maneval, Brian Melkowits, Modeling magnetization transfer using a three-pool model and physically meaningful constraints on the fitting parameters. J. Magn. Res.,151,9-27,2001.

26. Stanisz GJ, Kecojevic A, Bronskill MJ, Henkelman RM., Characterizing white matter with magnetization transfer and T(2). Magn Reson Med, 42:1128-1136,1999.

27. J. Grad, R. Bryant, Nuclear magnetic Cross-Relaxation Spectroscopy. J. Magn. Res., 90, 1-8,1990.

28. X.Wu, Lineshape of magnetization transfer via cross-relaxation. J. Magn. Res., 94,186190,1991.

29. G. Herbert Caines, T. Schleich, Jan M. Rydzewski, J. Magn. Res., 95, 558-566,1991.

30. J.G. Li, S.J. Graham, R. Mark Henkelman, A flexible magnetization transfer line shape derived from tissue experimental data. Magn. Res. Med., 37, 866-871,1997.

31. Graham SJ, Henkelman RM.A flexible magnetization transfer line shape derived from tissue experimental data. J Magn Reson Imaging 7,903-912,1997

32. G.B.Pike, Pulsed magnetization transfer contrast in gradient echo imaging: a two-pool analytic description of signal response. Magn. Reson. Med. , 36, 95,1996.

33. Listerud J.Off-resonance pulsed magnetization transfer in clinical MR imaging: optimization by an analysis of transients.Magn. Reson. Med., 37,693,1997.

34. Ярных,Медицинская радиофизика, 3, 2000.

35. Эрнст Р., Боденхаузен Дж., Вокаун А. ЯМР в одном и двух измерениях. М., 1990. с. 160, 167.

36. Ярных B.JL, Куприянов Д.А. Численное моделирование импульсного переноса намагниченности в магнитно-резонансной томографии. Вести. Моск. Ун-та. Физ. Астрон., Сер.З, №3, 2000.

37. Hua J., Hurst G.C., Analysis of on- and off-resonance magnetization transfer techniques. J. Magn. Reson. Imaging, v.5,113,1995.

38. Haase A., Frahm, J., Matthaei D. Methods and importance of the separation of lipids and water in NMR tomography. J. Magn. Reson., v.67,258,1986.

39. J.Sled, G.B. Pike, Quantitative interpretation of magnetization transfer in spoiled gradient echo MR! sequences. J. Magn. Reson., 145, 24-36, 2000.

40. Gochberg DF, Kennan RP, Gore JC. Quantitative imaging of magnetization transfer using multiple selective pulses. Magn Reson Med, 38:224-231,1997.

41. Wang Y, Grist T.M, Mistretta C.A. Dispersion in magnetization transfer contrast at a given specific absorption rate due to variations of RF pulse parameters in the magnetization transfer preparation. Magn. Reson. Med., 37, 957,1997.

42. R.M.Henkelman, X.Huang, Q-S.Xiang, C.J.Stanitz, S.Swanson . Quantitative interpretation of magnetization transfer Magn. Reson. Med., 29, 759,1993.

43. Prager, Rosenblum, Halbach, Verma, Mojtahedi, Ramsey. Abs. Book. Soc. Magn. Reson. Med., 10th Annu. Meet., August 10-16, 1002,1991.

44. R.S. Balaban, S. Chesnick, K. Hedges, F. Samaha, F.W. Heineman.Magnetization transfer contrast in MR imaging of the heart. Radiology, 180, 671,1991.

45. Pierce, Harmes, Flamig, Griffey, Evans, Hagans. Three-dimensional gadolinium-enhanced MR imaging of the breast: pulse sequence with fat suppression and magnetization transfer contrast. Radiology, 181, 757,1991.

46. Магнтный резонанс в медицине: Ринк П.А., Blackwell Scientific Publication, 1993.

47. Коновалов A.H., Корниенко В.Н., Пронин И. Н. Магнитно-резонансная томография в нейрохирургии. -М.: Видар. 1997.

48. С. В. Grossman, «Magnetic Resonance Imaging and Computed Tomography of the Head and Spine», W&W, 2000.

49. Brown, Schneider, Nissenbaum, Song, Bradley, Radiology, 185(P), 148,1992.

50. E. Mehta, B. Pike, M. Enzmann. Improved detection of enhancing and nonenhancing lesions of multiple sclerosis with magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol. AJNR Am J Neuroradiol. , 16, 1771,1995.

51. M. Filippi, A. Campi, V. Dousset, et al. A magnetization transfer imaging study of normal-appearing white matter in multiple sclerosis. Neurology, 45,478,1995.

52. V Dousset, C.B. Grossman, K.N. Ramer, Schnall MD, Young LH, Gonzalez-Scarano F, Lavi E, Cohen JA.Experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis: lesion characterization with magnetization transfer imaging. Radiology, 182,483,1992.

53. R.I. Grossman. Magnetization transfer in multiple sclerosis. Ann. Neurol., 36, S97-S99,1994.

54. E. Mehta, В. Pike, M. Enzmann. Measure of magnetization transfer in multiple sclerosis demyelinating plaques, white matter ischemic lesions, and edema. AJNR Am JNeuroradiol., 17,1051,1996.

55. S.E.Kasner, S.L.Galetta, J.C.McGowan, R.I.Grossman.Magnetization transfer imaging in progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology, 48,534,1997.

56. K.T. Wong, R.I. Grossman, J.M Boorstain, E. Lexa.Magnetization transfer imaging of periventricular hyperintense white matter in the elderly. AJNR Am J Neuroradiol. , 16,253, 1995.

57. J.M Boorstain, K.T.Wong, R.I.Grossman, L, Bologna, J.C. McGowan. Metastatic lesions of the brain: imaging with magnetization transfer.Radiology, 191, 799,1994.

58. J.F. Kurzki, N. Lundbom, M.Komu, M. Kormano. Tissue characterization of intracranial tumors by magnetization transfer and spin-lattice relaxation parameters in vivo. JMRI, 6,573,1996.

59. Bagley, Grossman, McGowan, Sinson. ISMRM(abstract), 76, Vancouver, 1997.

60. Adams. Br Med. Bull., 1997, 33, 15; Trapp, at al. N Eng J Med., 338,278,1998.

61. Бойко A.H., «Рассеянный склероз», Москва, 1998.

62. Bozzao A., Bastinello S., Ferone E., Guigni E., Paolillo A., Bozzao L., Enhanced and unenhanced MR with magnetization transfer in multiple sclerosis. Am. J. Neurol., 17, 1837,1996.

63. Mathews V.P., King J.C., Elser A.D., Hamilton C.A., Cerebral infarction: effects of dose and magnetization transfer saturation at gadolinium-enhanced MR imaging. Radiology, 190, 547, 1994.

64. Vavasour, Whittal, MacKay, Li, Vorobeychik, Paty., A comparison between magnetization transfer ratios and myelin water percentages in normals and multiple sclerosis patients. Magn. Reso. Med., 40, 763,1998.

65. R. Mathur-De Vre, R. Grimee, F. Parmentier, J. The use of agar gel as a basic reference material for calibrating relaxation times and imaging parameters. Binet, Magn. Reson. In Med., 1985,2:176-179

66. Yarnykh V.L. Quantitative pulsed steady-state Z-spectroscopy: theory and MRI applications. // 19-th Ann. Meet. Magn. Res. In Med. Pans 2000.

67. Gore JC, Brown MS, Zhong J, Mueller KF, Good W. NMR relaxation of water in hydrogel polymers: a model for tissue.Magn Reson Med. 1989 Mar;9(3):325-32.

68. A. Grass, G. Barber, D. Kidd, J.W. Thorpe, C. Davie, G. Newcombe, D. Macmanys, A. Brennan, W.I. McDonald, D.H. Muller. Abs. Book Soc Magn Med. Reson. Med. 12 Ann. Meet., August 1993, p.327.

69. R.J. Orlidge, J.A.Helpern, R.A. Knight, Z.X. Quing, K.M.A. Welch. Magn. Res. Imag., 9, 895, 1991

70. J.M. Prager, J.D. Rosenblum, RE. Halbach, S. Verma, R. Mojtahedi. R.G. Ramseg. Abs. Book SocMagn Med. Reson. Med. 10 Ann. Meet., August 1991, p. 1002.

71. S.D.Wolff, S. Chesnick, J.A.Frank, K.O. Lim, R.S.Balaban. Magnetization transfer contrast: MR imaging of the knee. Radiology, 179, 623, 1991.

72. D.H. Miller, R.I. Grossman, SC. Reingold, H.F. McFarland.The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis. Brain, 121, 3,1998.

73. D.L. Arnold, P.M. Mattews, G.S. Francis, J. O'Connor, J.P. Antel.Proton magnetic resonance spectroscopic imaging for metabolic characterization of demyelinating plaques. Ann. Neurol., 31, 235,1992.

74. B. De Coene, J.V. Hajnal, P. Gatehouse, D.B. Longmore, S.J. White, A. Oatridge MR of the brain using fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) pulse sequencesXWK Am J Neuroradiol., 13, 1555,1992.

75. M. Filippi, M.A. Horsefield, S.P. Morrissey, D.G. MacManus, P. Rudge, W.I. McDonald.Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Neurology, 44, 635,1994.

76. R. Rudick, J. Antel, at all.Clinical outcomes assessment in multiple sclerosis. AnnNeurol, 40, 469, 1996.

77. M. Filippi, T. Yousry, C. Baratty, S. Mammi. Quantitative assessment of MRI lesion load in multiple sclerosis. A comparison of conventional spin-echo with fast fluid-attenuated inversion recovery. Brain, 119, 1349,1996a.

78. Kermode A.G., Thomson A.J., J.Tofts at al. Breakdown of the blood-brain barrier precedes symptoms and other MRI signs of new lesions in multiple sclerosis: pathogenetic and clinical implications. Brain, 1477-1789,1990.