Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик приобретенного поведения с различной мотивационной основой у крыс

Прожерина, Юлия Александровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик приобретенного поведения с различной мотивационной основой у крыс
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик приобретенного поведения с различной мотивационной основой у крыс"

На правах рукописи

ПРОЖЕРИНА Юлия Александровна

ИССЛЕДОВАНИЕ УЧАСТИЯ АНГИОТЕНЗИНАIIИ АНГИОТЕНЗИНА IV В РЕАЛИЗАЦИИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК

ПРИОБРЕТЕННОГО ПОВЕДЕНИЯ С РАЗЛИЧНОЙ МОТИВАЦИОННОЙ ОСНОВОЙ У КРЫС

03.00.13. - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

□03 1633Э6 Москва - 2007

003163396

Работа выполнена в лаборатории физиологии мотиваций (заведующий - д.м.н., профессор A.B. Котов) и в лаборатории системных механизмов боли (заведующий - д.м.н. Ю.Б. Абрамов) ГУ НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН (директор Института - академик РАМН К.В. Судаков)

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук БАЗЯН Ара Саакович

доктор медицинских наук, профессор

ЮМАТОВ Евгений Антонович

Ведущая организация: Биологический факультет

Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова

Защита состоится «3"<9» 2008 г. в У^/ часов

на заседании Диссертационного совета Д 002.044.01 при Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН по адресу: г. Москва, ул. Бутлерова, д. 5а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН.

Автореферат разослан « ¿¿3 » декабря 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук

В.В. Раевский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) - одна из обширных систем организма, обладающая широким спектром физиологической активности. Эффекторными компонентами РАС являются ангиотензи-ны (Savaskan Е., 2005; von Bohlen und Halbach О., 2003, 2006).

Ангиотензин II (A-II) - основной физиологически активный пептид РАС. Имеются данные (Thomas W.G. and Mendelsohn F A.O,

2003) о наличии специфических АТГ и АТ2-рецепторов к A-II. А-И вовлекается в механизмы жажды и солевого аппетита (Власенко Р.Я., 2003, Котов А.В с соавт., 2002, 2005; Fitzsimons J.T., 1998), вызывает повышение симпатотонуса (Lu N. et al, 2004), вазоконстрикцию сосудов (Kim S. and Iwao H., 2001; Touyz RM. and Schiffrin E.L., 2000), выделение антидиуретического гормона, альдостерона и др. (Camargo L A.A. et al., 2002; Savaskan E., 2005). Кроме того, А-П участвует в реализации оборонительного и питьевого поведения животных (Braszko J.J. et al., 1988, 2003, 2004, 2006; Wright J W. et al., 2002,

2004). По данным разных авторов А-И способен как затруднять, так и облегчать реализацию оборонительного поведения на моделях пассивного и активного избегания (Wnght J.W. et al., 2002). На модели «tail-flick» показано, что A-II либо повышает (Raghavendra V. et al., 1999; Torna N. et al., 1997), либо не изменяет (Cridland R.A., Henry J.L., 1988) величины ноцицептивных порогов. На моделях питьевого поведения A-II участвует в инициации жажды и реализации приобретенного навыка (Власенко Р.Я., 2003; Котов A.B. с соавт., 2002, 2005).

Ангиотензин IV (A-IV) представляет собой 3-8 фрагмент окта-пептида A-II и долгое время считался неактивным метаболитом. Имеются данные (Thomas W G and Mendelsohn F.A.O., 2003) о наличии специфических АТ4-рецепторов к A-IV. Однако остается до конца неизвестным каскад внутриклеточных процессов, запускаемый при активации АТ4-рецепторов (von Bohlen und Halbach 0 , 2003). К настоящему времени значение A-IV в физиологическом плане в полной мере не определено (Albiston A.L. et al., 2004) Недостаточно изучено влияние A-IV на кровоток. Показано, что A-IV расширяет сосуды мозга, а на периферии может действовать и как вазоконстриктор, и как вазодилататор (von Bohlen und Halbach О., 2003, 2006). Иссле-

дования поведенческих эффектов A-IV немногочисленны. По данным J. Lee et al. (2001, 2004), E.S Pederson et al. (2001), J.W. Wright et al. (1999, 2002) A-IV улучшает способность к решению пространственных задач у крыс, облегчает выполнение навыков в реакциях пассивного и активного избегания (Wright J.W., Harding J.W., 1997; von Bohlen mid Halbach О., 2003, 2006). По сравнению с A-II введение A-IV в физиологических дозах не вызывает жажду у необученных животных (Wright J.W. et al., 1988, 1993), а данных о влиянии A-IV на реализацию приобретенного питьевого поведения нами не обнаружено.

Таким образом, A-II и A-IV регулируют водно-солевой баланс организма, деятельность сердечно-сосудистой системы и влияют главным образом на оборонительное и питьевое поведение. Участие A-II и A-IV в реализации оборонительного и питьевого поведения изучено не окончательно и представляет интерес. В связи с тем, что в основе указанных форм поведения лежат разные мотивации, направленность эффектов одного и того же пептида в этих ситуациях может быть различной. В литературе обычно исследуются лишь отдельные дозозависимые эффекты ангиотензинов на ту или иную функцию организма. Работ, посвященных исследованию системного действия A-II с учетом индивидуальных реакций животных на его введение, в литературе крайне мало (например, Власенко Р.Я., 2003), а для A-IV нами вообще не обнаружено. В связи с этим, использование индивидуального подхода (Симонов П.В., 1993) и рассмотрение поведения каждой особи с системных позиций (Анохин П.К.,1968, Судаков К.В., 1997) представляется актуальным и может дать наиболее полное представление об участии A-II и A-IV в регуляции поведения.

Целью работы явилось проведение исследования участия A-II и A-IV в реализации индивидуальных характеристик приобретенного поведения с различной мотивационной основой у крыс. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ участия A-II и A-IV (при их внутрибрюшинном (в/б) и внутрижелудочковом (в/ж) введении) в реализации индивидуальных характеристик оборонительного поведения у крыс с применением «tail-flick»-TecTa.

2. Изучить влияние A-II и A-IV (при их в/б и в/ж введении) на динамику артериального давления (АД) и показатели работы сердца у крыс с выявленными индивидуальными характеристиками реализации оборонительного поведения

3. Определить общие и специфические черты участия А-П и A-IV в индивидуальных механизмах приобретенного питьевого поведения крыс.

Научная новизна работы

Впервые исследовано участие A-II и A-IV на модели оборонительного поведения в «tail-flick»-TecTe при одновременной регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) и оценке психоэмоциональных проявлений у крыс. Впервые показано, что A-IV обладает способностью облегчать реализацию поведения крыс на модели «tail-flick» Исследовано участие A-II и, впервые, A-IV при пролонгированном и в/ж введении в индивидуальных механизмах реализации приобретенного питьевого навыка, психоэмоциональных проявлений и жажды у крыс. Впервые показано, что A-IV вовлекается в реализацию приобретенного поведения крыс, не влияя на потребление воды при «допаивании». Впервые проведен анализ участия A-II и A-IV в реализации поведения с оборонительной и питьевой мотивационной основой у крыс с применением индивидуального подхода. Обнаружено, что эффекты A-II и A-IV могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей животных, в частности, от уровня их мотивации.

Научно-практическая значимость работы

Тема диссертации является составной частью плановых работ лаборатории физиологии мотиваций ГУ НИИ НФ им. П.К Анохина РАМН. Результаты настоящего исследования расширяют представления о роли A-II и A-IV в организме. Новые данные об эффектах A-II могут способствовать лучшему пониманию показаний к применению, противопоказаний и побочного действия препарата Гипертен-зин (синтетический аналог A-II), а также созданию новых фармакологических средств на основе этого пептида. Полученные данные показывают, что A-IV является перспективным в плане разработки новых лекарственных средств для направленной коррекции психических функций Научно-теоретические положения работы могут быть использованы в учебном процессе в высших учебных заведениях медицинского и биологического профиля.

Основные положения, выносимые на защиту 1. A-IV оказывает более выраженное облегчающее влияние, чем A-II, на ноцицептивное оборонительное поведение животных в «tail-flick»-TecTe.

2. На питьевой модели А-П влияет на приобретенное поведение особей и потребление воды при «допаивании», а А-1У вовлекается исключительно в реализацию приобретенного поведения крыс.

3. Физиологические эффекты А-П и А-1У могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей крыс, в частности, от уровня их мотивации.

Апробация работы

Результаты работы были доложены и обсуждались на научной конференции «Опыт интеграции научных исследований НИИ - ВУЗ -клиника» в ГУ НИИ НФ им. П.К. Анохина РАМН (Москва, 2002, 2004); на стендовых научных сессиях ГУ НИИ НФ им. ПК. Анохина РАМН (Москва, 2002-2006); на научной неформальной конференции молодых ученых и кружковцев кафедры нормальной физиологии ММА им. И.М. Сеченова, посвященной 100-летию студенческого научного общества им. Н.И. Пирогова «Ступени в физиологию» (Москва, 2003); на конференциях молодых ученых ИВНД и НФ РАН (Москва, 2004-2006); на совместном заседании лабораторий физиологии мотиваций, функциональной нейрохимии, общей физиологии функциональных систем ГУ НИИ НФ им. П.К. Анохина РАМН и кафедр нормальной физиологии и технологии лекарственных форм ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2004); на конференции «Актуальные вопросы фармации глазами молодых ученых» (Москва, 2004), на конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Великий Новгород, 2004); на совместном заседании лабораторий физиологии мотиваций, функциональной нейрохимии и отдела социальной физиологии ГУ НИИ НФ им. П.К. Анохина РАМН и кафедры нормальной физиологии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2007); на совместном заседании лабораторий клеточной нейробиологии обучения, нейрохимических механизмов обучения и памяти и лаборатории ней-роонтогенеза ИВНД и НФ РАН (Москва, 2007). По одному из подразделов диссертации защищена дипломная работа (Москва, 2004). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ

Структура и объем диссертации

бота иллюстрирована 58 рисунками и 6 таблицами. Список литературы включает 272 источника, из них 191 - на иностранных языках.

Благодарности

Автор выражает благодарность д.м.н., профессору A.B. Котову, д м.н Ю.Б. Абрамову, к.м н. С.М Толпыго, к.б.н. Е.И. Певцовой, к.б н. М.Ф Обуховой, к м.н Р.Я Власенко, Е.М. Рычихиной, к.б.н. А.Ю.Козлову и О Н. Коновалову.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 80 крысах-самцах популяции Вис-тар с исходной массой тела 200-230 г. Эксперименты проводили с соблюдением этических принципов (Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Под общ. ред Белоусова Ю.Б., 2005).

В работе использовали стерильные синтетические ацетаты A-II и A-IV («Sigma», USA), которые растворяли в физиологическом растворе. В экспериментах на модели «tail-flick»-TecT A-II и A-IV вводили в/б в дозе 350 мкг/кг и в/ж в дозе 300 нг в 3 мкл. В исследованиях на питьевой модели A-II и A-IV вводили системно пролонгирование (осмотические мини-насосы фирмы «Alzet» (USA), суммарная доза вещества 350 мкг/кг, срок действия 7 сут) и в/ж (300 нг в 3 мкл). Дозы для А-П были ранее определены как эффективные (Котов A.B. с со-авт., 2002, Котов A.B., Шестаков П.А., 1998), A-IV брали в тех же дозах для сопоставления результатов. В исследованиях питьевого поведения проводили серию опытов с использованием комплекса A-II с бычьим сывороточным альбумином (А-И-БСА), который вводили в/ж и системно пролонгирование (дозы по A-II как для нативного A-II). А-П-БСА рассматривали как модельное соединение - аналог эндогенного белково-пептидного комплекса (БПК), так как ранее было показано (Котов A.B. с соавт., 2002, 2005), что если в инициации жажды ведущая роль принадлежит свободному А-П, то в реализации приобретенного питьевого поведения более важное значение отводится гипотетически образующимся в процессе обучения БПК A-II.

С целью исследования эффектов в/ж введения ангиотензинов крысам под эфирным наркозом вживляли одну канюлю в боковой желудочек мозга в соответствии со следующими координатами сте-реотаксического атласа мозга крыс (Pellegrino LJ. et al,, 1979)-АР + 1 0; L 2 0, Н 2.5, канюлю закрывали специальным мандреном.

Послеоперационный период обычно составлял два дня. Микроинъекции исследуемых веществ выполняли при помощи микрошприца объемом 10 мкл ("Hamilton", USA) со специальным ограничителем. По окончании экспериментов проводили физиологический (потребление воды крысами в ответ на в/ж введение A-II (Власенко Р.Я., 2003) и морфологический контроль правильной локализации канюль (Макаренко Е.Ю. с соавт., 2003). Крысам, которым осуществляли системное пролонгированное введение ангиотензинов, под эфирным наркозом в межлопаточную область имплантировали осмотические мини-насосы, заполненные растворами ангиотензинов. На следующие сутки после операции животных брали в эксперимент.

Исследование индивидуальных характеристик оборонительного поведения животных на модели «tail-flick»-mecm Для оценки индивидуальных характеристик оборонительного поведения у крыс (40 животных) использовали оригинальную методику «tail-flick»-TecT (прибор DS20 Socrel, Ugo basile, Italy, раздражитель - луч света в ИК-диапазоне) с одновременной регистрацией ЭКГ (Абрамов Ю.Б. с соавт, 2006). Исследование проводили по схеме, составленной автором диссертации. Животных тестировали дважды. Как в 1-ом (контрольном), так и во 2-ом (экспериментальном) тестированиях крысу помещали в плексигласовый «домик» с отверстием для хвоста и со встроенными датчиками для регистрации ЭКГ (II стандартное отведение), окрашивали срединную часть хвоста черными чернилами (для наиболее быстрого и равномерного нагрева, Abe К. et al., 2003) и оставляли на 20-25 минут для адаптации. Затем животному выполняли инъекцию физиологического раствора (в 1-ом, контрольном тестировании) или раствора ангиотензина (во 2-ом, экспериментальном тестировании). В последующие 23 минуты осуществляли 7 предъявлений ноцицептивного раздражения в «tail-flick»-TecTe через 2, 4, 7, 10, 16, 20 и 23 минуты от момента инъекции. В каждом случае измеряли латентный период реакции отведения хвоста (ЛП РОХ, с). Погрешность измерения составляла ± 1 минуту. Если в течение 15 с крыса не избавлялась от раздражителя самостоятельно, хвост животного убирали с целью предотвращения возможного повреждения тканей. После каждого предъявления «домик» с крысой вручную сдвигали по отношению к лампе прибора так, чтобы ни одно из последующих раздражений не попадало на участок хвоста, подвергшийся воздействию предыдущего стимула. Во время 2-го, 4-го и 6-го предъявлений

ноцицептивного раздражения хвоста записывали ЭКГ с помощью самописца («Биотест РК-М»). ЭКГ представляли в виде кардиоинтерва-лограммы, в которой выделяли 3 участка, до начала раздражения хвоста (RR1), от начала раздражения до момента отведения хвоста (RR2) и в период последействия (RR3). Кардиоинтервалограмму рассматривали в качестве вегетативного компонента оборонительного поведения Показатели ЛП РОХ и кардиоинтервалограммы для каждого животного сравнивали с его собственными контрольными данными.

В отличие от общепринятого подхода, при котором «tail-flick» рассматривается только как методика для оценки порогов болевой чувствительности, в данной работе (аналогично Никольской К.А., Кондашевской М.В, 2003; Espejo EF., Mir D., 1993; King Т.Е. et al., 1997) предпринята попытка рассмотреть «tail-flick»-TecT как форму оборонительного поведения, в основе которой лежит избавление от болевого раздражения. Известно, что «степень мотивации можно оценивать по порогу реакции на подходящие стимулы» и показано, что чем выше у животного мотивация, тем ниже у него порог поведенческой реакции (Вилли К., Детье В., 1974). Автор диссертации предположил, что если порогом поведенческой реакции оборонительного поведения в «tail-flick» можно считать величину ЛП РОХ, то у особей, у которых отмечается тенденция к сокращению значений ЛП РОХ от 1-го к 7-му предъявлению мотивация выше, чем у тех крыс, у которых таких изменений не наблюдается. На этом основании животных делили на крыс с исходно высокой и низкой оборонительной мотивацией. Во время «tail-flick» у животных также регистрировали поведенческие показатели, которые были разделены автором на общую активность (груминг, лизание, грызение, стучание зубами, вздрагивание, попытки вырваться и покинуть «домик», отказы класть хвост под лампу прибора), застывание и вокализацию (аналогично -Костенкова В.Н , Никольская К.А., 2004; Espejo Е F., Mir D., 1993).

Исследование влияния ангиотензина II и ангиотензина IV на показатели систолического АД (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у крыс Регистрацию САД и ЧСС (прибор NIBP Controller ADInsruments, model ML 125, Австралия) на корне хвоста проводили у тех же 40 крыс (находящихся во время измерения в «домике») вне «tail-flick»-TecTa Оценивали исходные величины САД и ЧСС (контрольные значения), а затем - на фоне в/б или в/ж введений A-II или A-IV (экспериментальные значения).

Обучение животных приобретенному навыку добывания воды в специальном автоматизированном устройстве (АУ) и анализ индивидуальных характеристик его реализации. Животных 3-5 месяцев обучали сложному навыку добывания воды в АУ (рис. 1). Для формирования питьевой мотивации крысы находились в условиях 23-часовой водной депривации, но имели свободный доступ к пище. Принцип работы АУ был неоднократно описан ранее (Варлаков B.C. с соавт., 1992; Власенко Р.Я., 2003; Котов A.B. с соавт., 2002, 2005). После помещения в стартовый отсек АУ мотивированная обученная крыса преодолевала шторку, расположенную между стартовым отсеком и тредбаном, и перебегала через выключенный тредбан в мани-пуляторный бокс, где путем вращения передними лапами горизонтально расположенного диска со встроенной в него поилкой, перемещала поилку к себе. При повороте диска на определенный угол в поилку подавалась порция воды (2 мл). После завершения потребления воды специальная передвижная шторка преграждала животному доступ к диску. Затем крыса возвращалась в стартовый отсек по движущемуся в том же направлении тредбану. После выхода животного в стартовый отсек тредбан выключался, шторка занимала исходное положение и у крысы появлялась возможность вновь повторить целостный поведенческий акт.

. N

\ - ч Prf. —

/И

Рис. 1. Схема автоматизированной установки. 1 — стартовый отсек; 2 - блок «тредбан»; 3 - «манипуляторный» бокс; 4 - заслонка; 5 - вращающийся диск; 6 — поилка с расположенной рядом с ней сигнальной лампой; 7 - передвижная шторка. Объяснения в тексте (по A.B. Котов с соавт., 2002).

За время тестирования в АУ (8 минут) у животных регистрировали число результативных и нерезультативных (сопровождающихся и не сопровождающихся приемом воды) актов. Согласно (Вилли К., Детье В., 1974) мотивация может оцениваться по конечному результату какой-либо деятельности и представляться в виде «количествен-

ных показателей мотивации». В связи с этим, в зависимости от числа выполняемых во время контрольного тестирования в АУ результативных актов выделяли животных с исходно высоким (более 5 актов), средним (3-5 актов) и низким (менее 3 актов) уровнями питьевой мотивации. Наряду с этим, в АУ визуально регистрировали поведение особей: число вертикальных стоек, инициаций груминга, застываний, лизаний, стучаний зубами, чесаний и болюсов дефекаций (Костенко-ва В.Н., Никольская К А., 2004), число обращений к шторке, быстрых покиданий стартового отсека, катаний на диске и на тредбане (Вла-сенко Р.Я., Котов A.B., 2006). После работы в АУ крысам в течение 15 минут предоставляли свободный доступ к воде, определяя объем ее потребления (Власенко Р.Я., 2003; Котов A.B. с соавт., 2002).

Эксперимент проводили по следующей схеме. У обученных вод-нодепривированных животных регистрировали исходные показатели питьевого поведения (контрольное тестирование, 6 дней). Затем имплантировали им осмотические мини-насосы или вживляли канюли в боковые желудочки мозга. После этого крыс тестировали на фоне пролонгированного или в/ж введения A-II или A-IV сначала в водно-депривированном (3-5 дней), а затем в воднонасьпценном состоянии (2-4 дня). Далее у тех же животных оценивали показатели питьевого поведения вновь в воднодепривированном состоянии без введения ангиотензинов (последействие, 2-4 дня)

Статистическую обработку проводили с применением непараметрических Т-критерия Вилкоксона (для парных сравнений) и U-критерия Манна-Уитни (для межгрупповых сравнений) (Лапач С Н. с соавт., 2001; Сапегин А.Г , 2005), так как в большинстве случаев распределение изучаемых признаков отличалось от нормального (Зайцев В.М. с соавт., 2006). Различия считали достоверными при р<0.05. Данные приводятся в виде средних значений со стандартным отклонением (М±ш). Число животных обозначали п.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ участия ангиотензина II и ангиотензина IV (при их внутрибрюшинном и внутрижелудочковом введении) в реализации индивидуальных характеристик оборонительного поведения у крыс с применением «tail-fiick»-TecTa. При анализе в среднем по 4 группам крыс контрольные значения ЛП РОХ характеризовались

значительным индивидуальным разбросом, а в среднем составили 5.92±1 32 с. Согласно литературным данным, как системное, так и центральное введение A-II не изменяет, либо повышает ЛП РОХ у животных на модели «tail-flick»-TecT (Котов A.B. с соавт., 2005; Toma N. et al., 1997). Наши исследования показали, что А-И при в/ж введении не влияет на величину ЛП РОХ (р>0.05, п=10, ЛП РОХ снижался у 2 крыс из 10), что находится в соответствии с результатами других авторов. В то же время нами обнаружено, что в/б введение А-И, напротив, приводит к снижению ЛП РОХ у крыс в среднем на 1.82±1.10 с (п=10, р<0.01, ЛП РОХ снижался у 6 крыс из 10), что несколько отличается от данных, полученных при тестировании по другой схеме в «tail-flick»-TecTe (Котов A.B. с соавт., 2005). По-видимому, это связано как с методическими различиями, так и с особенностями выборки животных. В литературе данные о влиянии A-IV на показатели в «tail-flick»-TecTe нам не встречались. В то же время установлено, что A-IV обладает уникальной способностью облегчать ноцицептивное оборонительное поведение животных (Wright J.W, Harding J.W., 1997; von Bohlen und Halbach O., 2003, 2006). В наших экспериментах обнаружено, что A-IV при в/б и в/ж введениях снижал ЛП РОХ у крыс на 2.56±0.98 с (п-10, р<0.01, ЛП РОХ снижался у 9 крыс из 10) и на 1.54±1.84 с (п=10, р<0.05, ЛП РОХ снижался у 6 крыс из 10) соответственно. По-видимому, сокращение ЛП РОХ на фоне в/б введения A-II, а также в/б и в/ж введений A-IV обусловлено снижением порогов болевой чувствительности, в основе которого лежит процесс сенситизации рецепторов (Василенко А М., 1997).

На основании анализа динамики ЛП РОХ по результатам контрольного тестирования была предпринята попытка выделения крыс с исходно высокой (по 4 крысы в каждой группе) и низкой (по 6 крыс в каждой группе) оборонительной мотивацией. Как видно из рис. 2 (А, Б), крысы с исходно высокой и низкой мотивацией характеризовались одинаковой величиной болевых порогов, но различались по динамике изменения ЛП РОХ от 1-го к 7-му предъявлению- у крыс с высокой мотивацией отмечалось постепенное достоверное (по сравнению с крысами с низкой мотивацией) возрастание величины изменения ЛП РОХ относительно 1-го предъявления в «tail-flick».

„ Б **

вм нм

Л 1-2 Л 1-3 Л 1-4 Л 1-5 Д 1-6 Л 1-7

Рис. 2. Контрольные значения и динамика ЛП РОХ для крыс с высокой (ВМ, п=16) и низкой (НМ, п=24) оборонительной мотивацией в «tail-flick». А - средние значения ЛП РОХ (с) у крыс с ВМ и НМ. Б - изменения ЛП РОХ относительно значения, полученного в 1 -ом предъявлении для крыс с ВМ (светлые столбики) и НМ (темные столбики). Достоверность различий по U-критерию Манна-Уитни: * -р<0.05; ** -р<0.01.

Как видно из графиков (рис. 3), у крыс с исходно высокой и низкой мотивацией в/б введение A-II и A-IV и в/ж введение A-IV вызывало снижение значений ЛП РОХ по отношению к данным контрольного тестирования. При этом у крыс с исходно низкой мотивацией в большинстве случаев отмечалось более выраженное снижение значений ЛП РОХ, чем у крыс с исходно высокой мотивацией, что особенно отчетливо проявлялось на фоне в/б введения A-IV (рис. 3 Б). Анализ динамики ЛП РОХ показал, что на фоне в/б введения А-И и A-IV и в/ж введения A-IV тенденция к сокращению значений ЛП РОХ от 1 -го к 7-му предъявлению отмечалась не только у крыс с исходно высокой мотивацией (у которых данная тенденция являлась критерием высокого уровня мотивации), но и у большинства особей с исходно низкой мотивацией. Данное наблюдение позволяет сделать предположение о способности А-И и A-IY при в/б введении, а также A-IV при в/ж введении повышать уровень оборонительной мотивации у крыс с низким уровнем мотивации. Таким образом, у особей с исходно низкой мотивацией эффекты системного введения A-II и A-IV и центрального введения A-IV на величины и динамику ЛП РОХ проявлялись в большей степени, чем у крыс с исходно высокой мотивацией. В/ж введение A-II, напротив, не влияло на динамику значений ЛП РОХ у особей как с высокой, так и с низкой мотивацией (рис. ЗВ).

Рис. 3. Кривые изменения ЛП РОХ в «tail-flick»-TecTe. А - системное введение A-1I, Б - системное введение A-IV, В - в/ж введение A-II, Г - в/ж введение A-IV. На а, б, в и г - средние значения контрольного и экспериментального тестирований для п=10. Кривые с чёрными квадратами - контрольные значения для крыс с высоким уровнем мотивации (п=4); кривые с белыми квадратами -экспериментальные значения для крыс с высоким уровнем мотивации (п=4); пунктирные линии с чёрными треугольниками - контрольные значения для крыс с низким уровнем мотивации (п=6); пунктирные линии с белыми треугольниками - экспериментальные значения для крыс с низким уровнем мотивации (п=6). По оси абсцисс - номер предъявления в «tail-flick»-TecTe; по оси ординат - ЛП РОХ, с. Достоверность различий по Т-критерию Вилкок-сона по отношению к контрольному тестированию: * - р<0.05; ** - р<0.01.

Выше было отмечено, что сокращение ЛП РОХ на фоне в/б введения A-II, а также в/б и в/ж введений A-IV, по-видимому, обусловлено снижением порогов болевой чувствительности, в основе которого лежит процесс сенситизации рецепторов. В свою очередь, так как состояние рецепторов находится под контролем центральной нервной системы (Василенко A.M., 1997; Калюжный Л.В., 1984; Судаков К.В., 1997, 2004), а действие олигопептидов имеет много аспектов, предположение не только о периферическом, но и о центральном механизме воздействия ангиотензинов на величины ЛП РОХ имеет основание.

Полученные нами данные подтверждают это. Так, было выявлено, что при в/б введении A-II, а также при в/б и в/ж введениях A-IV тенденция к сокращению значений ЛП РОХ от 1-го к 7-му предъявлению отмечалась не только у крыс с исходно высокой, но и у большинства особей с исходно низкой мотивацией. Данное наблюдение позволяет предположить, что, возможно, ангиотензины изменяют порог болевой чувствительности, вызывая сенситизацию не только по периферическому, но и, в какой-то степени, по центральному механизму посредством повышения уровня мотивации животных.

Изменения вегетативного компонента оборонительного поведения в «tail-flick»-TecTe на фоне введений A-II и A-IV проявлялись индивидуально у каждого животного, но были и общие черты (таблица).

Показатели вегетативного обеспечения оборонительного поведения на модели «1а11-Я1ск»-тест у крыс на фоне введения ангиотензинов

Вещество, способ введения Исходный уровень мотивации / CP ЗН Участок кардиоинтервалограммы

Д RR1 Д RR2 Д RR3

А-П, в/б ВМ (п=4) НМ (п=6) CP ЗН.(п=10) 29 07±10 37 23 91±21 62 25 97±17.39** 28 26±7 77 25 28±21 15 26 47± 16.46** 16 78±4 38 22.51±24 89 20 22±18 96**

А-1У, в/б ВМ (п=4) НМ (п=6) CP ЗН(п=10) 13 88±12 92 6 92±8 16 9.7<Ш0 27** 17 30±11 80 8 27±9 67 11 88±10 96** 13 97±9 91 9 16±8 46 11.08±8 87**

А-П, в/ж ВМ (п=4) НМ (п=6) СР. ЗН.(п=10) 12 12±14.25 3 90±19 04 7 1Ш6 94 9 82±14.95 7 38±22.21 8 36±18 71 9 48±21.69 6 79±18 51 7 87±18 68

А-1У, в/ж ВМ (п=4) НМ (п=6) CP ЗН(п=10) 7 28±8 11 1 16±13 44 3 61±11 50 8 44±10 15 2 44±11 96 4 84±11 11 9 77±14 78 0 78±Ц 13 4 37±12 77

Примечание СР. ЗН - среднее значение, ВМ - высокая мотивация, НМ - низкая мотивация. А - разность между экспериментальными и контрольными значениями Д ИЛ интервалы на участке до начала стимуляции хвоста в «га11-ШсЬ>-тесте, Д Ш*2 - интервалы на участке от начала стимуляции до момента отведения хвоста, Д М13 - ГШ. интервалы на участке от момента отведения хвоста (последействие). Достоверность различий по Т-критерию Вилкоксона по отношению к контрольному тестированию ** - р<0.01.

Как видно из таблицы, в/б введение А-П (р<0.01) и А-1У (р<0.01) и в/ж введение А-П (р>0.05) и А-Г/ (р>0.05) сопровождались смеще-

нием значений RR интервалов в сторону брадикардии. При этом бра-дикардия является хорошо известным побочным эффектом A-II, связанным с активацией барорефлексов вследствие прессорного действия этого пептида (Vaile J.C., 1998), а литературных данных о влиянии A-IV на вариабельность ритма сердца нами не обнаружено. В то же время, так как смещение RR интервалов в сторону брадикардии наиболее отчетливо проявлялось у крыс с высокой мотивацией и при успешной реализации оборонительного поведения, можно предположить, что этот эффект связан не только с активацией барорефлексов, но и представляет собой вегетативное сопровождение реакции отведения хвоста. Это согласуется с представлениями (Ванециан Г.Л., Павлова И.В., 2003; Судаков К.В., 1997, 2004) о том, что в работе сердца может отражаться результат деятельности индивидуума.

A-II при в/б введении и A-IV при в/б и в/ж введениях статистически достоверно не изменяли поведение крыс во время «tail-flick»-TecTa по показателям общей активности, застывания и числа вокализаций. В то время как в/ж введение A-II, не влияя на показатели ЛП РОХ, повышало общую активность (р<0.01) и увеличивало число вокализаций (р<0.05) у крыс во время «tail-flick»-TecTa. Таким образом, эффективная реализация реакции отведения хвоста соответствовала меньшему беспокойству крыс и наоборот.

2. Изучение влияния ангиотензина II и ангиотензина IV (при их внутрибрюшинном и внутрижелудочковом введении) на динамику артериального давления и показатели работы сердца у крыс с выявленными индивидуальными характеристиками реализации оборонительного поведения. Измерение САД и ЧСС у тех же крыс вне «tail-flick»-TecTa позволило выявить, что А-П и при в/б, и при в/ж введениях вызывал у животных повышение САД в среднем на 52.74±14.86 мм.рт.ст. (р<0.01, п=10) и на 36.59±24.60 мм. рт. ст. (р<0.01, п=10) соответственно. Установлено, что гипертензивное действие A-II реализуется через взаимодействие с центральными и периферическими AT]-рецепторами (Faure S. et al, 2006; Von Bohlen und Halbach O., 2003). Введение A-IV приводило к развитию индивидуально выраженных эффектов гипер- и гипотензии. При этом в/б введение A-IV (п=10) повышало САД у 6 крыс (в среднем на 39.36±14.02 мм.рт.ст.), а у 4 крыс САД снижалось в среднем на 25.67±10.88 мм.рт.ст.. При в/ж введении A-IV (п=10) повышал САД у

5 животных (в среднем на 42.86±19.65 мм.рт.ст.), а у 5 других крыс САД снижалось в среднем на 17.24±7.91 мм.рт.ст.. Полученные нами результаты находятся в согласии с данными (Rowe В.Р., Dixon В., 2000) о том, что A-1V может оказывать не только гипертензивные эффекты, но и способен снижать величину САД. При этом эффекты A-IV могут опосредоваться его взаимодействием как с собственными АТ4-, так и с рецепторами к A-II - АТГ и АТ2-рецепторами (хотя его сродство к ним не велико), также A-IV может действовать опосредованно, например, в случае вазодилататорного эффекта через высвобождение NO (Faure S. et al„ 2006; von Bohlen und Halbach O., 2003). Кроме того, при в/б введении A-II и A-IV ЧСС практически не изменялась, а при в/ж введении - возрастала (р<0.05).

На уровне тенденции было выявлено, что в большинстве случаев у крыс с гипотензивным действием A-IV эффективность реализации оборонительного поведения оказывалась ниже, чем у крыс с ги-пертензивным действием A-IV, что согласуется с представлением о системном характере действия ангиотензинов. Кроме того, выявленная нами закономерность подтверждает данные, полученные в исследованиях B.K. Taylor et al. (2001) о том, что у гипертензивных крыс величины ЛП РОХ в «tail-flick»-TecTe были ниже, чем у нормотензив-ных. Закономерности между исходным уровнем мотивации животных и величинами изменения САД и ЧСС обнаружено не было.

3. Определение общих и специфических черт участия ангио-теизииа II и ангиотензина IV в индивидуальных механизмах сложного питьевого поведения крыс. Как было отмечено выше, по результатам контрольного тестирования выделяли животных с исходно высокой, средней и низкой мотивацией (рис. 4).

20 и 16 12 -8 -4 -0

20 л 16 -12 8 -I 4 0

ВМ

СМ

НМ

ВМ

см

Рис. 4. Показатели потребления воды в АУ (А) и при «допаивании» (Б) у крыс с высокой (ВМ, п=23), средней (СМ, п=11) и низкой (НМ, п=6) мотивацией. Достоверность различий по и-критерию Манна-Уитни: ** - р<0.01 (по сравнению со СМ);&& - р<0.01 (по сравнению с НМ).

Как видно из рис. 4 А, крысы с высокой мотивацией потребляли большие количества воды в АУ (р<0.01), чем животные со средней мотивацией, а особи со средней мотивацией - большие (р<0.01), чем крысы с низкой мотивацией. При этом животные не различались по количеству воды, потребляемой при «допаивании» (рис. 4 Б).

Результаты исследований приобретенного питьевого поведения крыс представлены на рис. 5.

Группы крыс, которым вводили:

Ш-А-Н

8-А-11-БСА

¡-A-IV

К ВД ВН П

К ВД ВН п

Рис. 5. Основные характеристики питьевого поведения крыс на фоне системного пролонгированного (А, Б и В) и в/ж (Г, Д и Е) введения А-И (п=4-6), А-И-БСА (п=7-8) и A-IV (n=7-8). На А-Е по оси абсцисс: К - контрольное тестирование; ВД - тестирование воднодепривированных крыс на фоне введения A-II, А-П-БСА или A-IV; ВН - тестирование воднонасыщенных крыс на фоне введения A-II, А-П-БСА или A-IV; П - последействие. По оси ординат: на А и Г - число результативных актов; на Б и Д - число нерезультативных актов; на В и Е - объем воды, потребляемой при «допаивании», мл. Достоверность различий по Т-критерию Вилкоксона по отношению к контрольному тестированию: * - р<0.05; ** - р<0.01; по U-критерию Манна-Уитни: # - р<0.05; ## - р<0.01 (по отношению к A-II, пролонгированное введение) и && - р<0.01 (по отношению к A-II, в/ж введение).

Было выявлено (рис. 5, А и Г), что у воднодепривированных животных пролонгированное введение А-Н (р<0.05) и А-ГУ (р<0.01) и в/ж введение А-П (р>0.05) и А-1У (р<0.01) ухудшало реализацию приобретенного поведения в АУ по сравнению с контрольными зна-

чениями. Ухудшение реализации питьевого поведения крыс на фоне введения А-И можно объяснить развитием десенситизации AT!-рецепторов (Wright J.W., Harding J.W., 1997). Снижение числа результативных актов при введении A-IV можно гипотетически объяснить тем, что, так как этот пептид является ингибитором ангиотен-зин-превращающего фермента и способен блокировать реакцию превращения A-I в A-II (Fruitier-Arnaudin I. et al., 2002), введение A-IV может снижать уровень эндогенного A-II, косвенно уменьшая мотивацию жажды у крыс. Наряду с этим, не исключено, что в какой-то степени снижение активности животных в АУ может быть связано с развитием гипертензивных эффектов A-II и гипер- или гипотензивных эффектов A-IV (Suhr J.A et al, 2004). Введение А-П-БСА практически не изменяло реализацию приобретенного поведения у водно-депривированных животных по сравнению с контрольными значениями (рис. 5 А, Г), что согласуется с данными (Котов A.B. с соавт., 2002) о способности БПК A-II обеспечивать сохранность и воспроизведение приобретенного питьевого навыка. Во всех группах крыс отмечалось появление небольшого числа нерезультативных актов (рис. 5 Б, Д). Анализ индивидуальных характеристик питьевого поведения показал, что описанные выше эффекты проявлялись у водноде-привированных особей независимо от исходного уровня мотивации.

У этих же крыс в воднонасыщенном состоянии (рис. 5 А, Б, Г, Д) пролонгированное и в/ж введение A-II инициировало воспроизведение навыка как в виде результативных, так и в виде нерезультативных актов (р>0 05), а А-П-БСА - в большей степени в виде результативных актов (р<0.01). Таким образом, результаты тестирования животных в воднонасыщенном состоянии подтвердили данные Р.Я. Власенко (2003) о способности A-II (через AT i-рецепторы) инициировать жажду и питьевое поведение. Более выраженная способность А-П-БСА, по сравнению с A-II, инициировать приобретенное поведение крыс, подтверждает предположение A.B. Котова с соавт. (2002) о способности БПК A-II активировать «энграммы» приобретенного навыка. Пролонгированное и в/ж введение A-IV воднонасы-щенным крысам вызывало воспроизведение навыка преимущественно в виде нерезультативных актов (рис. 5 А, Б, Г, Д), что можно гипотетически объяснить тем, что практически лишенный дипсогенной активности A-IV, обладая уникальной способностью влиять на процессы научения и памяти (von Bohlen und Halbach О., 2003;

Wright J.W., Harding J.W., 1997), может активировать «энграммы» ранее приобретенного мотивированного поведения и, таким образом, вызывать воспроизведение навыка «в чистом виде» без потребления воды. Результаты настоящих исследований подтверждают представление о новом свойстве олигопептидов выступать в качестве «рюга-зинг-факторов мотивированного поведения» (Судаков К В., 2004).

При анализе индивидуальных характеристик поведения водно-насыщенных крыс на уровне тенденций были выявлены следующие различия. При пролонгированном введении А-П, А-П-БСА и A-IV наиболее выраженный эффект воспроизведения приобретенного навыка проявлялся у крыс со средним уровнем мотивации. У этих животных интенсивность приобретенного поведения (по сумме результативных и нерезультативных актов) в воднонасыщенном состоянии практически достигала исходных контрольных значений, что свидетельствует о мотивациогенных свойствах исследованных ангиотензи-нов При этом, как отмечалось выше, A-II инициировал приобретенное поведение в равной степени как в виде результативных, так и в виде нерезультативных актов, А-П-БСА преимущественно в виде результативных, a A-IV - в виде нерезультативных актов. У крыс с высокой и низкой мотивацией эти эффекты проявлялись в меньшей степени. При в/ж введении A-II воднонасыщенным крысам отмечен слабый эффект инициации питьевого поведения, который проявлялся у особей с высокой мотивацией. А-П-БСА, напротив, вызывал воспроизведение приобретенного поведения у всех крыс, особенно, с высокой мотивацией (у этих особей число актов было сопоставимо с исходными контрольными значениями). A-IV при в/ж введении инициировал приобретенное поведение лишь у 2 крыс из 8 (со средней и высокой мотивацией) исключительно в виде нерезультативных актов.

При «допаивании» (рис. 5 В, Е) у воднодепривированных животных пролонгированное введение дипсогенного A-II (р<0.05) и А-П-БСА (р>0.05) уменьшало объем потребляемой воды, что может быть объяснено развитием десенситизации рецепторов к A-II на фоне длительного поступления в организм этого пептида (Wright JW, Harding J.W., 1997). В/ж введение A-II и А-П-БСА (р<0 05) усиливало жажду у воднодепривированных крыс. Пролонгированное и в/ж введение A-IV не влияло на этот показатель. У воднонасыщенных крыс пролонгированное и в/ж введение A-II и А-П-БСА инициировало жажду, a A-IV не изменял потребление воды крысами при «допаивании»

(рис 5 В, Е), что согласуется с данными о том, что A-IV практически лишен дипсогенной активности (Fitzsimons J.T., 1998, Wright J.W. et al., 1988). При анализе индивидуальных характеристик было показано, что на уровне тенденций пролонгированное введении A-II вызывало наибольший дипсогенный эффект у крыс с высокой мотивацией (в среднем 5 мл), у животных со средней и низкой мотивацией объем потребляемой воды был значительно меньше (в среднем 1-2 мл).

В последействии до уровня контрольных значений восстановились только те крысы, которым пролонгирование вводили A-II, А-П-БСА, A-IV и особи, которым в/ж вводили А-П-БСА (рис. 5).

Анализ психоэмоциональных проявлений показал, что A-IV обладает более широким спектром действия на психоэмоциональные проявления, чем A-II и А-П-БСА, вызывая не только достоверное возрастание числа инициаций груминга, но и числа вертикальных стоек и реакций чесания.

Полученные данные расширяют представления о роли A-II и A-IV в системной организации оборонительного и питьевого поведения крыс. Обнаружено, что A-IV оказывает более выраженное облегчающее влияние, чем A-II, на ноцицептивное оборонительное поведение животных в «tail-flick»-TecTe. На питьевой модели A-II влияет на приобретенное поведение особей и потребление воды при «допаивании», a A-IV вовлекается исключительно в реализацию приобретенного поведения крыс. Кроме того, как было показано на оборонительной модели, A-II и A-IV изменяют вегетативный компонент поведения животных. Выявлено, что поведенческие эффекты A-II и A-IV могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей крыс, в частности, от уровня их мотивации.

ВЫВОДЫ

1. A-IV оказывает более выраженное облегчающее влияние, чем A-II, на мотивированное оборонительное поведение животных в «tail-flick»-TecTe. A-IV оказывает облегчающее влияние на поведение как при системном, так и при внутримозговом введении, а A-II - только при системном введении. 2 A-II и A-IV при системном и внутрижелудочковом введениях изменяют вегетативный компонент оборонительного поведения (по показателям работы сердца) в «tail-flick»-TecTe, вызывая сме-

щение RR интервалов в сторону брадикардии. Величины изменения значений RR интервалов кардиоинтервалограммы на фоне введений A-II и A-IV индивидуальны у каждого животного.

3. Введение A-II и A-IV изменяет величину систолического артериального давления у крыс. А-И оказывает гипертензивные эффекты, a A-IV вызывает как гипертензивные, так и гипотензивные реакции.

4 A-II и A-IV в различной степени участвуют в системных механизмах мотивированного питьевого поведения крыс A-II влияет на приобретенное поведение особей и потребление воды при свободном доступе к ней, a A-IV вовлекается исключительно в реализацию приобретенного поведения крыс.

5. Введение A-II и A-IV сопровождается индивидуально выраженными изменениями психоэмоциональных проявлений у крыс на оборонительной и питьевой моделях. На оборонительной модели центральное введение A-II повышает общую активность и увеличивает число вокализаций у крыс, в то время как A-II при в/б и A-IV при в/б и в/ж введениях достоверно не изменяют эти показатели. На питьевой модели A-IV обладает более широким спектром действия на психоэмоциональные проявления у крыс, чем A-II.

6. Поведенческие эффекты A-II и A-IV могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей крыс, в частности, от уровня их мотивации.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности участия конъюгированного с белком ангиотензина II в центральных механизмах питьевого поведения крыс / С.М Толпыго, Е.И. Певцова, Ю.А. Прожерина // Труды Научного совета РАМН по экспериментальной и прикладной физиологии. -М., 2002. - Т.П.—С. 241-242.

2 Различные формы ангиотензина II в центральных механизмах питьевого инструментального поведения крыс / Ю.А. Прожерина, Е.М. Рычихина, Р.Я. Власенко // Научная конференция молодых учёных ИВНД и НФ РАН 9-10 октября 2002 г. - М., 2002. -С. 11-12.

3 Анализ эффектов пролонгированного введения нативного и связанного с белком ангиотензина II на питьевое инструментальное

поведение крыс / Ю.А. Прожерина // Актуальные проблемы современной медицины / Материалы XI научной конференции ИМО НовГУ 2004 г. - В.Новгород: ИМО, 2004. - С. 76-78.

4. Питьевое инструментальное поведение крыс в условиях внутри-мозгового и пролонгированного введения нативного и связанного с белком ангиотензина II / Ю.А. Прожерина // Научная конференция молодых учёных ИВНД и НФ РАН 6 октября 2004 г. - М., 2004. -С. 22-23

5. Питьевое инструментальное поведение крыс в условиях пролонгированного введения нативного и связанного с белком ангиотензина II / Ю.А. Прожерина, С.М. Толпыго, Е.И. Певцова // Труды Научного совета РАМН по экспериментальной и прикладной физиологии. -М., 2004. - Т.12. - С. 419-421.

6. Анализ участия ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик оборонительного поведения и сердечно-сосудистой реактивности у крыс / Ю.А. Прожерина // Научная конференция молодых учёных 12-13 октября ИВНД и НФ РАН

2005 г. - М., 2005. - С. 53-54

7. Влияние ангиотензина II и ангиотензина IV на реакции пассивного избегания у крыс при ноцицептивной стимуляции / Ю.А. Прожерина, А.Ю Козлов, А.В. Котов, Ю.Б. Абрамов // Патогенез: материалы конференции. - 2005. - Т.З -№ 1. - С. 21-22.

8. Индивидуальные профили сердечно-сосудистой реактивности крыс при системном введении ангиотензина II и ангиотензина IV / Ю.А. Прожерина // Актуальные проблемы современной медицины / Материалы XII научной конференции ИМО НовГУ 2005 г. -В.Новгород: ИМО, 2005. - С. 52-53.

9. Ангиотензин II и IV в индивидуальных характеристиках оборонительного и питьевого поведения крыс / Ю.А Прожерина // Научная конференция молодых учёных ИВНД и НФ РАН 11-12 октября

2006 г. - М., 2006. - С. 15-16.

10. Участие ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик оборонительного и питьевого поведения крыс / Ю А. Прожерина // Журнал высшей нервной деятельности. - 2007. - Т. 57. - № 4. - С. 489-500.

ПРОЖЕРИНА Юлия Александровна

ИССЛЕДОВАНИЕ УЧАСТИЯ АНГИОТЕНЗИНА IIИ АНГИОТЕНЗИНАIV В РЕАЛИЗАЦИИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК

ПРИОБРЕТЕННОГО ПОВЕДЕНИЯ С РАЗЛИЧНОЙ МОТИВАЦИОННОЙ ОСНОВОЙ У КРЫС

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25 09 2000 г Подписано в печать 25 12 07 Тираж 100 экз Уел пл 1,43 Печать авторефератов (495) 730-47-74, 778-45-60

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Прожерина, Юлия Александровна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА.

2.1.1. Общая характеристика ренин-ангиотензиновой системы

2.1.2. Центральная и периферическая ренин-ангиотензиновая система.

2.1.3. Общая характеристика физиологической активности и механизм действия ангиотензина II и ангиотензина IV.

2.1.4. Пути и способы введения ангиотензина II и ангиотензина IV в организм с целью исследования физиологической роли этих пептидов.

2.1.5. Тахифилаксис при введении ангиотензина II и ангиотензина IV.

2.2. АНГИОТЕНЗИН II И АНГИОТЕНЗИН IV В РАБОТЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.

2.2.1. Ангиотензин II и ангиотензин IV в регуляции тонуса сосудов и уровня артериального давления.

2.2.2. Ангиотензин II и ангиотензин IV в регуляции работы сердца.

2.3. АНГИОТЕНЗИН IIИ АНГИОТЕНЗИН IV

В РЕГУЛЯЦИИ ПОВЕДЕНИЯ.

2.3.1. Ангиотензин II и ангиотензин IV в регуляции питьевого поведения.

2.3.2. Ангиотензин II и ангиотензин IV в регуляции поведения на модели «1аП-Шск»-тест.

2.3.3. Ангиотензин II и ангиотензин IV в других поведенческих моделях.

2.4. ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДХОД В ИССЛЕДОВАНИЯХ ПОВЕДЕНИЯ.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1.1. Экспериментальные животные.

3.1.2. Исследуемые вещества.

3.1.3. Пути и способы введения ангиотензина II и ангиотензина IV в организм.

3.1.4. Канюли, их вживление в боковые желудочки мозга крыс и микроинъекции исследуемых веществ.

3.1.5. Контроль локализации канюль.

3.1.6. Осмотические мини-насосы, их подготовка и имплантация экспериментальным животным.

3.1.7. Исследование индивидуальных характеристик животных на модели оборонительного поведения с применением «1аП-Шск»-теста.

3.1.8. Исследование влияния ангиотензина II и ангиотензина IV на динамику артериального давления и показатели работы сердца у крыс.

3.1.9. Обучение животных сложному приобретенному навыку добывания воды в специальном автоматизированном устройстве и анализ индивидуальных характеристик его реализации

3.1.10. Методы статистической обработки данных.

3.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.2.1. Анализ участия ангиотензина II и ангиотензина IV (при их внутрибрюшинном и внутрижелудочковом введении) в реализации индивидуальных характеристик оборонительного поведения у крыс с применением «1аП-Шск»-теста

3.2.1.1. Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV при системном введении в индивидуальных механизмах оборонительного поведения у крыс на модели «1аП-Шск»-тест.

3.2.1.2. Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV при внутрижелудочковом введении в индивидуальных механизмах оборонительного поведения у крыс на модели «1аП-Аюк»-тест.

3.2.1.3. Общее заключение.

3.2.2. Изучение влияния ангиотензина II и ангиотензина IV (при их внутрибрюшинном и внутрижелудочковом введении) на динамику артериального давления и показатели работы сердца у крыс с выявленными индивидуальными характеристиками реализации оборонительного поведения

3.2.2.1. Влияние ангиотензина II и ангиотензина IV (при внутрибрюшинном введении) на динамику артериального давления и показатели работы сердца у крыс с выявленными индивидуальными характеристиками реализации оборонительного поведения.

3.2.2.2. Влияние ангиотензина II и ангиотензина IV (при внутрижелудочковом введении) на динамику артериального давления и показатели работы сердца у крыс с выявленными индивидуальными характеристиками реализации оборонительного поведения.

3.2.2.3. Реализация оборонительного поведения на модели «1аП-Шск»-тест и величины артериального давления и частоты сердечных сокращений у крыс.

3.2.2.4. Общее заключение.

3.2.3. Определение общих и специфических черт участия ангиотензина II и ангиотензина IV в индивидуальных механизмах приобретенного питьевого поведения крыс.

3.2.3.1. Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV при системном пролонгированном введении в реализации индивидуальных характеристик сложного питьевого поведения крыс.

3.2.3.2. Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV при внутрижелудочковом введении в реализации индивидуальных характеристик сложного питьевого поведения крыс.

3.2.3.3. Общее заключение.

3.3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4. ВЫВОДЫ.

5. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование участия ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик приобретенного поведения с различной мотивационной основой у крыс"

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) одна из обширных систем организма, обладающая широким спектром физиологической активности. Эффекторными компонентами РАС являются ангиотензины [Е. Savaskan, 2005; О. von Bohlen und Halbach, 2003, 2006].

Ангиотензин II (A-II) - основной физиологически активный пептид РАС. Имеются данные о наличии специфических АТГ и АТг-рецепторов к A-II [D. T. Dinh et al., 2001; M. D. de Gasparo et al., 2000; W. G. Thomas and F. A. O. Mendelsohn, 2003]. Как известно, A-II - основной эффекторный пептид РАС. Он вовлекается в механизмы жажды и питьевого поведения [Р. Я. Власенко, 2003; А. В. Котов с соавт., 2002, 2005; J. Т. Fitzsimons, 1998], в регуляцию солевого аппетита [J. Т. Fitzsimons, 1998], облегчает реакции избегания при стимуляции эмоциогенных зон гипоталамуса [В. В. Шерстнев, В. И. Бадиков, 1978], участвует в механизмах эмоционального стресса [I. Armando et al., 2001], становлении алкогольной зависимости [К. В. Судаков, 2004], а также вовлекается в процессы научения и памяти [J. J. Braszko et al., 1988, 2003, 2004, 2006; J. W. Wright et al., 2002, 2004]. На уровне вегетативных функций А-И вызывает повышение симпатотонуса [M. D. Hendel and J. P. Collister, 2005; N. Lu et al., 2004], вазоконстрикцию сосудов [S. Kim and H. Iwao, 2001; R. M. Touyz and E. L. Schiffrin, 2000], снижение тонуса блуждающего нерва [С. Wicher et al., 1999], выделение антидиуретического гормона, синтез и секрецию альдостерона [L. A. A. Camargo et al., 2002; E. Savaskan, 2005], усиливает пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток в стенках сосудов [R. M. Touyz and E. L. Schiffrin, 2000] и др.

Ангиотензин IV (A-IV) представляет собой 3-8 фрагмент октапептида A-II и долгое время считался неактивным метаболитом [J .L. Lavoie and

С. D. Sigmund, 2003; J. W. Wright, J. W. Harding, 1997; O. von Bohlen und Halbach, 2003]. Данные последних лет свидетельствуют о том, что A-IV обладает самостоятельной активностью и вызывает уникальные эффекты [J. W. Wright and J. W. Harding, 1997; О. von Bohlen und Halbach, 2003; O. von Bohlen und Halbach, D. Albrecht, 2006]. Однако к настоящему времени A-IV изучен недостаточно, его функции в физиологическом плане в полной мере не определены [A. L. Albiston et al., 2004]. Установлены лишь пути образования и деградации A-IV [D. Chansei et al., 1998], обнаружены рецепторы к нему и показано, что АТ^рецепторы являются регулированной инсулином аминопептидазой (IRAP) [A. L. Albiston et al., 2001; W. G. Thomas, F. A. O. Mendelsohn, 2003], определена их локализация в мозге млекопитающих [S. Y. Chai et al., 2001; J. W. Wright, J. W. Harding, 1997]. Структура самого АТ4-рецептора окончательно не ясна, остается до конца неизвестным каскад внутриклеточных процессов, запускаемый при активации АТ4-рецептора [Е. Savaskan, 2005; О. von Bohlen und Halbach, 2003].

Исследования поведенческих эффектов A-IV также немногочисленны. По данным J. Lee et al. (2001, 2004), Е. S. Pederson et al. (2001), J. Tchekala-rova et al. (2001), J. W. Wright et al. (1999, 2002), A-IV при внутрижелудоч-ковом (в/ж) введении улучшает способность к решению пространственных задач у крыс и влияет на память. J. J. Braszko et al. (1988, 2004, 2006) показали, что в/ж введение A-IV стимулирует исследовательское локомоторное поведение, облегчает запоминание, например, в реакциях пассивного избегания. В основе этого лежат конкретные нейрофизиологические процессы, протекающие с участием A-IV. Так, например, было обнаружено, что A-IV усиливает долговременную потенциацию в поле С AI гип-покампа [Е. А. К ramar et al., 2001], а также в зубчатой извилине [M. J. Wayner et al., 2001]. Показано, что по сравнению с A-II, в/ж введение A-IV в физиологических дозах не вызывает жажду у необученных животных [J. W. Wright et al., 1988, 1993]. Недостаточно изучено влияние A-IV на мозговой и периферийный кровоток. Показано лишь, что A-IV усиливает мозговой кровоток, вызывая вазодилатацию сосудов [Е. A. Kramar et. al., 1997, 1998]. A-IV при в/ж и системном введении способен вызывать кратковременное повышение системного артериального давления (АД) у крыс [A. D. Кауе et al., 1996; J. A. D. M. Tonnaer et al., 1982]. Эффекты A-IV на периферийный кровоток неоднозначны. Согласно литературным данным, на периферии A-IV может действовать и как вазодилататор [S. Chen et al., 2000; T. A. Hamilton et al., 2001; I. Moelleret al., 1999; J. M. Patel et al., 1998], и как вазоконстриктор [S. M. Fitzgerald et al., 1999; Q. Li et al., 1997; L. Loufrani et al., 1999].

Таким образом, A-II и A-IV обладают широким спектром физиологической активности, эти олигопептиды не только регулируют водно-солевой баланс организма и деятельность сердечно-сосудистой системы (ССС), но и влияют главным образом на оборонительное и питьевое поведение. В связи с тем, что в основе указанных форм поведения лежат разные мотивации, направленность эффектов одного и того же пептида в этих ситуациях может быть различной. Так, установлено, что A-II затрудняет реализацию ноцицеп-тивного оборонительного поведения [J. W. Wright, J. W. Harding, 1997]. На модели «tail-flick» показано, что A-II либо повышает [V. Raghavendra et al., 1999; N. Torna et al., 1997], либо не изменяет [R. A. Cridland, J. L. Henry, 1988; А. В. Котов с соавт., 2005] величины болевых порогов. В то же время А-И инициирует жажду и приобретенное питьевое поведение животных. A-IV, напротив, облегчает оборонительное поведение [J.W.Wright, J.W.Harding, 1997; О. von Bohlen und Halbach, 2003], однако данные о влиянии A-IV на показатели в «tail-flick»-TecTe в литературе нам не встречались. Также не было обнаружено данных о влиянии A-IV на реализацию сложного питьевого навыка. Таким образом, участие A-II и A-IV в реализации оборонительного и питьевого поведения изучено не окончательно и представляет интерес.

В литературе обычно исследуются лишь отдельные дозозависимые эффекты ангиотензинов на ту или иную функцию организма. Работ, посвященных исследованию системного действия А-П с учетом индивидуальных реакций животных на их введение, в современной литературе крайне мало (например, Р. Я. Власенко, 2003), а для А-1У нами вообще не обнаружено. В связи с этим, использование индивидуального подхода [П. В. Симонов, 1993; К. В. Судаков, 1997] и рассмотрение поведения каждой особи с системных позиций [П. К. Анохин, 1968; К. В. Судаков, 1997] представляется актуальным и может дать наиболее полное представление об участии вазо-активных пептидов А-Н и А-1У в регуляции поведения.

Цель работы

Провести исследование участия А-Н и А-1У в реализации индивидуальных характеристик приобретенного поведения с различной мотивацион-ной основой у крыс. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ участия А-Н и А-1У (при их внутрибрюшинном (в/б) и в/ж введении) в реализации индивидуальных характеристик оборонительного поведения у крыс с применением «1аП-Шск»-теста.

2. Изучить влияние А-П и А-1У (при их в/б и в/ж введении) на динамику АД и показатели работы сердца у крыс с выявленными индивидуальными характеристиками реализации оборонительного поведения.

3. Определить общие и специфические черты участия А-П и А-1У в индивидуальных механизмах приобретенного питьевого поведения крыс.

Научная новизна работы

Впервые исследовано участие А-П и А-1У на модели оборонительного поведения в «1аП-£Пск»-тесте при одновременной регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) и оценке психоэмоциональных проявлений у крыс. Впервые показано, что A-IV обладает способностью облегчать реализацию поведения крыс на модели «tail-flick». Исследовано участие A-II и, впервые, A-IV при пролонгированном и в/ж введении в индивидуальных механизмах реализации приобретенного питьевого навыка, психоэмоциональных проявлений и жажды у крыс. Впервые показано, что A-IV вовлекается в реализацию приобретенного поведения крыс, не влияя на потребление воды при «допаивании». Впервые проведен анализ участия A-II и A-IV в реализации поведения с оборонительной и питьевой мотивационной основой у крыс с применением индивидуального подхода. Обнаружено, что эффекты A-II и A-IV могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей животных, в частности, от уровня их мотивации.

Научно-практическая значимость работы

Тема диссертации является составной частью плановых работ лаборатории физиологии мотиваций ГУ НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина РАМН. Результаты настоящего исследования расширяют представления о роли А-И и A-IV в организме. Новые данные об эффектах A-II могут способствовать лучшему пониманию показаний к применению, противопоказаний и побочного действия препарата Гипертензин (синтетический аналог A-II), а также созданию новых фармакологических средств на основе этого пептида. Полученные данные показывают, что A-IV является перспективным в плане разработки новых лекарственных средств для направленной коррекции психических функций. Научно-теоретические положения работы могут быть использованы в учебном процессе в высших учебных заведениях медицинского и биологического профиля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. А-1У оказывает более выраженное облегчающее влияние, чем А-П, на но-цицептивное оборонительное поведение животных в «1аП-Шск»-тесте.

3. Физиологические эффекты А-И и А-1У могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей крыс, в частности, от уровня их мотивации.

Апробация работы

Результаты работы были доложены и обсуждались на научной конференции «Опыт интеграции научных исследований НИИ - ВУЗ - клиника» в ' ГУ НИИ НФ им. П. К. Анохина РАМН (Москва, 2002, 2004); на стендовых научных сессиях ГУ НИИ НФ им. П. К. Анохина РАМН (Москва, 2002-2006); на научной неформальной конференции молодых ученых и кружковцев кафедры нормальной физиологии ММА им. И. М. Сеченова, посвященной 100-летию студенческого научного общества им. Н. И. Пирогова «Ступени в физиологию» (Москва, 2003); на конференциях молодых ученых ИВНД и НФ РАН (Москва, 2004-2006); на совместном заседании лабораторий физиологии мотиваций, функциональной нейрохимии, общей физиологии функциональных систем ГУ НИИ НФ им. П. К. Анохина РАМН и кафедр нормальной физиологии и технологии лекарственных форм ММА им. И. М. Сеченова (Москва, 2004); на конференции «Актуальные вопросы фармации глазами молодых ученых» (Москва, 2004); на конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Великий Новгород, 2004); на совместном заседании лабораторий физиологии мотиваций, функциональной нейрохимии и отдела социальной физиологии ГУ НИИ НФ им. П. К. Анохина РАМН и кафедры нормальной физиологии ММА им. И. М. Сеченова (Москва, 2007); на совместном заседании лабораторий клеточной нейробиологии обучения, нейрохимических механизмов обучения и памяти и лаборатории нейроонтогенеза ИВНД и НФ РАН (Москва, 2007). По одному из подразделов диссертации защищена дипломная работа (Москва, 2004). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 277 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 58 рисунками и 6 таблицами. Список литературы включает 272 источника, из них 191 - на иностранных языках.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Прожерина, Юлия Александровна

4. ВЫВОДЫ

2. A-II и A-IV при системном и внутрижелудочковом введениях изменяют вегетативный компонент оборонительного поведения (по показателям работы сердца) в «tail-flick»-TecTe, вызывая смещение RR интервалов в сторону брадикардии. Величины изменения значений RR интервалов кардио-интервалограммы на фоне введений A-II и A-IV индивидуальны у каждого животного.

4. А-П и А-1У в различной степени участвуют в системных механизмах мотивированного питьевого поведения крыс. А-П влияет на приобретенное поведение особей и потребление воды при свободном доступе к ней, а А-ГУ вовлекается исключительно в реализацию приобретенного поведения крыс.

5. Введение А-П и А-1У сопровождается индивидуально выраженными изменениями психоэмоциональных проявлений у крыс на оборонительной и питьевой моделях. На оборонительной модели центральное введение А-П повышает общую активность и увеличивает число вокализаций у крыс, в то время как А-П при в/б и А-1У при в/б и в/ж введениях достоверно не изменяют эти показатели. На питьевой модели А-1У обладает более широким спектром действия на психоэмоциональные проявления у крыс, чем А-П.

6. Поведенческие эффекты А-П и А-1У могут различаться в зависимости от индивидуальных особенностей крыс, в частности, от уровня их мотивации.

5. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности участия конъюгированного с белком ангиотензина II в центральных механизмах питьевого поведения крыс / С.М. Толпыго, Е.И. Певцова, Ю.А. Прожерина // Труды Научного совета РАМН по экспериментальной и прикладной физиологии. - М., 2002. - Т.П. -С. 241-242.

2. Различные формы ангиотензина II в центральных механизмах питьевого инструментального поведения крыс / Ю.А. Прожерина, Е.М. Рычихина, Р.Я. Власенко // Научная конференция молодых учёных ИВНД и НФ РАН 9-10 октября 2002 г. - М., 2002. - С. 11-12.

3. Анализ эффектов пролонгированного введения нативного и связанного с белком ангиотензина II на питьевое инструментальное поведение крыс / Ю.А. Прожерина // Актуальные проблемы современной медицины / Материалы XI научной конференции ИМО НовГУ 2004 г. - В.Новгород: ИМО, 2004. - С. 76-78.

4. Питьевое инструментальное поведение крыс в условиях внутримозгового и пролонгированного введения нативного и связанного с белком ангиотензина II / Ю.А. Прожерина // Научная конференция молодых учёных ИВНД и НФ РАН 6 октября 2004 г. - М., 2004. - С.22-23.

6. Анализ участия ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик оборонительного поведения и сердечнососудистой реактивности у крыс / Ю.А. Прожерина // Научная конференция молодых учёных 12-13 октября ИВНД и НФ РАН 2005 г. - М., 2005. -С. 53-54.

7. Влияние ангиотензина II и ангиотензина IV на реакции пассивного избегания у крыс при ноцицептивной стимуляции / Ю.А. Прожерина, А.Ю. Козлов, A.B. Котов, Ю.Б. Абрамов // Патогенез: материалы конференции.-2005.-Т. 3, № 1.-С. 21-22.

9. Ангиотензин II и IV в индивидуальных характеристиках оборонительного и питьевого поведения крыс / Ю.А. Прожерина // Научная конференция молодых учёных ИВНД и НФ РАН 11-12 октября 2006 г. - М., 2006. -С. 15-16.

Ю.Участие ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик оборонительного и питьевого поведения крыс / Ю.А. Прожерина // Журнал высшей нервной деятельности. - 2007. -Т. 57.-№4.-С. 489-500.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Прожерина, Юлия Александровна, Москва

1. Абрамов, Ю.Б. Анализ порогов болевой реакции у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу / Ю. Б. Абрамов, А. Ю. Козлов, Л. А. Мезенцева // Боль: научно-практический журнал. 2006. - № 3. -С. 12-15.

2. Абуладзе, Г. В. Эмоциональная регуляция приобретения условной реакции избегания / Г. В. Абуладзе // Поисковая активность, мотивация и сон. Баку: Элм, 1986. - С. 74-77.

3. Алипов, Н. Н. Роль симпатической и парасимпатической нервных систем в управлении ритмом сердца у кошек / Н. Н. Алипов, О. В. Сергеева, Т. Е. Кузнецова, Н. А. Боброва, Н. 3. Абдулкеримова // Бюл. эксперим. биол. мед. 2005. - Т. 140. - № 11. - С. 484-489.

4. Анохин, К.В. Экспрессия ранних генов в механизмах памяти / К. В. Анохин // Вестник РАМН. 1998. -№ 12. - С. 58-61.

5. Анохин, П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П. К. Анохин. М.: Медицина, 1968. - 547 с.

6. Анохин, П. К. Очерки по физиологии функциональных систем / П. К. Анохин. М., 1975. - С. 17-62.

7. Анохин, П. К. Кибернетика функциональных систем: избранные труды / П. К. Анохин. М.: Медицина, 1998. - 400 с.

8. Ашмарин, И. П., Нейропептиды / И. П. Ашмарин, Е. П. Каразеева // Биохимия мозга. Л.: Изд-во С.-Петербургского Университета, 1999. -С. 232-260.

9. Ашмарин, И. П. Прогнозируемые и неожиданные физиологические эффекты олигопептидов (глипролинов, аналогов АКТГ4 ю, тафцина и ти-ролиберина) / И. П. Ашмарин // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2001.-Т. 87.-№ 11.-С. 1471-1476.

10. Базян, А. С. Кодирование эмоциональных состояний мозгом животных: молекулярно-химический код / А. С. Базян // Перспективные информационные технологии и интеллектуальные системы. 2004. - № 3. -С. 36-41.

11. Балабанова, Л. М. Судебная патопсихология (вопросы определения нормы и отклонения) / Л. М. Балабанова. Д.: 1998. -125 с.

12. Ванециан, Г. Л. Функциональная асимметрия фронтальной коры и латерального гипоталамуса кошек при инструментальном пищевом рефлексе / Г. Л. Ванециан, И. В. Павлова // Журн. высш. нерв. деят. 2003. - Т. 53. -№3.- С. 313-320.

13. Варлаков В. С., Щербина А. П., Швадченко А. В., Котов А. В., Лебедев А. С. Автоматизированная установка для изучения инструментального поведения животных. А. с. Би 1813384 А 1, 1992.

14. Василенко, А. М. Тензоалгометрия / А. М. Василенко // Боль и ее лечение. 1997.-№6.-С. 8-13.

15. Вилли, К. Биология (биологические процессы и законы): Пер. с англ. / К. Вилли, В. Детье. М.: Мир, 1974. - 822 с.

16. Власенко, Р. Я. Ангиотензин-П, ангиотензин-Ш и ёез-азр1.-ангиотензин-1 в механизмах инициации врожденного и приобретенного питьевого поведения у крыс / Р. Я. Власенко // Воронеж: ВГУ. 2003. -№6. -С. 7-13.

17. Власенко, Р. Я. Сравнительный анализ участия компонентов ренин-ангиотензиновой системы в реализации питьевой мотивации у крыс: дис. канд. мед. наук / Власенко Роман Яковлевич. -М., 2003. 126 с.

18. Власенко, Р. Я. Эффекторные пептиды ренин-ангиотензиновой системы в центральных механизмах приобретенного и врожденного поведения при жажде у крыс / Р. Я. Власенко, А. В. Котов // Журн. высш. нерв, деят. 2006. - Т. 56.-№ 1.-С. 102-110.

19. Воронина, Т. А. Новые направления поиска ноотропных препаратов / Т. А. Воронина // Вестник РАМН. 1998. - № 11. - С. 16-21.

20. Григорьев, Н. Р. Функциональная организация поисковой активности при пищевом и оборонительном поведении / Н. Р. Григорьев // Журн. высш. нерв. деят. 1998.-Т. 48.-№ 1.-С. 75-83.

21. Григорьев, Н. Р. Параметры поисковой активности в структуре пищевого, оборонительного и питьевого поведения (сравнительный анализ) / Н. Р. Григорьев, С. Ф. Артемчук, Г. Е. Чебрикова // Журн. высш. нерв, деят.-2001.-Т. 51.-№3.-С. 383-385.

22. Гудвин, Дж. Исследование в психологии: методы и планирование. 3-е изд.: Пер с англ. / Дж. Гудвин. -М.: «Питер», 2003. 560 с.

23. Дворников, А. В. Изменение вариабельности сердечного ритма в условиях эмоционального стресса у крыс на фоне введения блокатора Ы-адренорецепторов / А. В. Дворников, И. В. Мухина, В. Н. Крылов // Нижегородский медицинский журнал. 2003. - № 1. - С. 8-12.

24. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. - 432 с.

25. Зорина, 3. А. Зоопсихология. Элементарное мышление животных: Учебное пособие / 3. А. Зорина, И. И. Полетаева. М.: Аспект Пресс, 2003. -320 с.

26. Калюжный, Л. В. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности / Л. В. Калюжный. М.: Медицина, 1984. - 216 с.

27. Каменский, А. А. Зависимость физиологических эффектов ряда нейро-пептидов от пути введения / А. А. Каменский, О. Г. Воскресенская, В. А. Дубынин, Н. Г. Левицкая // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2001.-Т. 87. № 11.-С. 1493-1501.

28. Козловский И. И. Оптимизирующее действие синтетического пептида селанка на условный рефлекс активного избегания у крыс / И. И. Козловский, Н. Д. Данчев // Журн. высш. нерв. деят. 2002. -Т. 52.-№5.-С. 579-584.

29. Костандов, Э. А. Психофизиология установки и теория доминанты / Э. А. Костандов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. -Т. 86.-№8.-С. 928-934.

30. Костенкова, В. Н. Психоэмоциональные проявления у гипокампэктоми-рованных крыс / В. Н. Костенкова, К. А. Никольская // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2003. - Т. 89. - № 7. - С. 868-878.

31. Костенкова, В. Н. Сравнительная характеристика психоэмоциональных проявлений у беспородных крыс и крыс линии Вистар / В. Н. Костенкова, К. А. Никольская // Журн. высш. нерв. деят. 2004. -Т. 54.-№5.-С. 620-631.

32. Котов, А. В. Ангиотензин-П в системных механизмах жажды / А. В. Котов, П. А. Шестаков // Вестн. новых мед. технологий. 1998. -Т. 5.-№ 1.-С. 75-77.

33. Котов, А. В. Белково-пептидные комплексы ангиотензинов в механизмах мотивации жажды / А. В. Котов, С. М. Толпыго, Е. И. Певцова, М. Ф. Обухова // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. - Т. 88. -№6.-С. 686-698.

34. Котов, А. В. Регуляторные пептиды в системных механизмах целенаправленного поведения: опыт изучения физиологической активности / А. В. Котов, С. М. Толпыго, Е. И. Певцова, М. Ф. Обухова // Вестник РАМН. 2005. - № 8. - С. 30-36.

35. Куликов, Г. А. Нейробиологические основы высшей нервной деятельности человека (Иллюзии специфичности высшей нервной деятельности человека) / Г. А. Куликов // Соросовский образовательный журнал. -1998.-№6.-С. 9-15.

36. Лоскутова, Л. В. Сравнительный анализ сохранения условной реакции пассивного избегания у крыс с разными формами наследственной артериальной гипертензии / Л. В. Лоскутова, Н. И. Дубровина, А. Л. Маркель

37. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2006. - Т. 92. - № 4. -С. 440-448.

38. Лучинин, А. С. Психофизиология. Конспект лекций / А. С. Лучинин. -Ростов н / Д: «Феникс», 2004. 320 с.

39. Мак-Фарленд, Д. Поведение животных: Психобиология, этология и эволюция: Пер. с англ. / Д. Мак-Фарленд. М.: Мир, 1998. - 520 с.

40. Макаренко, Е. Ю. Влияние фрагмента кортиколиберина (СКР4. 6) на частоту сердцебиений и поведение крыс / Е. Ю. Макаренко, Л. А. Андреева, А. С. Боровик, А. А. Мартьянов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2003. - Т. 89. - № 8. - С. 943-950.

41. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., пе-рераб., испр. и доп. / М. Д. Машковский. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. - 540 с.

42. Мельников, А. В. Выбор показателей поведенческих тестов для оценки типологических особенностей поведения крыс / А. В. Мельников, М. А. Куликов, М. Р. Новикова, Е. В. Шарова // Журн. высш. нерв. деят. 2004. - Т. 54. -№ 5. - С. 712-717.

43. Мержанова, Г. X. Организация фронто-гиппокампальных нейронных сетей у кошек при разных формах целенаправленного поведения / Г. X. Мержанова, Э. Е. Долбакян, В. Н. Хохлова // Журн. высш. нерв, деят. 2004. - Т. 54. - № 4. - С. 508-518.

44. Мокрушин, А. А. Пептид-зависимые механизмы долговременной по-сттетанической потенциации (факты и гипотеза) / А. А. Мокрушин, М. О. Самойлов // Успехи физиол. наук. 1999. - Т. 30. - № 1. - С. 3-28.

45. Мокрушин, А. А. Участие эндогенных нейропептидов в регуляции функциональной пластичности мозга / А. А. Мокрушин, Л. И. Павлинова // Успехи физиол. наук. 2001. - Т. 32. -№ 2. - С. 16-28.

46. Никольская, К. А. Психостимулирующие эффекты высокомолекулярного гепарина при внутрибрюшинном введении крысам линии Вистар / К. А. Никольская, М. В. Кондашевская // Журн. высш. нерв. деят. -2001. Т. 51.-№ 2. - С. 213-219.

47. Никольская, К. А. Особенности активного контроля, используемого в фармакологических исследованиях / К. А. Никольская, М. В. Кондашевская // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. - Т. 89. - № 9. -С. 1095-1107.

48. Павлов, И. П. Физиологическое учение о типах нервной системы, темпераментах / И. П. Павлов. Полное собрание сочинений. M.-JL: Изд-во АН СССР, 1951. - Т. 3. - Ч. 2. - С. 77-88.

49. Певцова, Е. И. Сравнительный анализ эффектов пролонгированного периферического и внутримозгового введений ангиотензина II у крыс / Е. И. Певцова, С. М. Толпыго // Бюл. эксперим. биол. мед. 1994. -Т. CXVIII. - № 10.-С. 352-354.

50. Прожерина, Ю. А. Участие ангиотензина II и ангиотензина IV в реализации индивидуальных характеристик оборонительного и питьевого поведения крыс / Ю. А. Прожерина // Журн. высш. нерв. деят. 2007. -Т. 57.-№4.-С. 489-500.

51. Роуз, С. Устройство памяти. От молекул к сознанию: Пер. с англ. / С. Роуз. -М.: Мир, 1995. 384 с.

52. Рябыкина, Г. В. Вариабельность ритма сердца. Монография / Г. В. Рябыкина, А. В. Соболев. М.: издательство «Оверлей», 2001. -200 с.

53. Салей, А. П. Роль оксида азота в формировании мотивационного поведения и обучения / А. П. Салей, М. И. Рецкий // Вестник ВГУ. Серия химия, биология, фармация. 2003. - № 1. - С. 75-80.

54. Сапегин, А. Г. Психологический анализ в среде Excel. Математические методы и инструментальные средства / А. Г. Сапегин. М.: Ось-89,2005.-144 с.

55. Семенов, С. Н. Некоторые вопросы применения статистического анализа в современных биологических и медицинских исследованиях / С. Н. Семенов, Н. Д. Полякова-Семенова, А. Ю. Рыжков // Воронеж: ВГУ. -2003. -№ 6.-С. 135-141.

56. Сергеев, П. В. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография / П. В. Сергеев, Н. JI. Шимановский, В. И. Петров. Волгоград: Изд-во «Семь ветров», 1999. - 640 с.

57. Симонов, П. В. Мотивированный мозг / П. В. Симонов. М.: Наука, 1987.-270 с.

58. Ставровская, А. В. Влияние нейротензина на поведенческие эффекты некоторых стрессорных воздействий у крыс с повреждением серотони-нергических нейронов мозга: автореф. дис. . канд. биол. наук / Ставровская Алла Вадимовна. М., 2006. - 22 с.

59. Судаков, К. В. Рефлекс и функциональная система / К. В. Судаков. -Новгород, 1997. 399 с.

60. Судаков, К. В. Устойчивость к психоэмоциональному стрессу как проблема биобезопасности / К. В. Судаков // Вестник РАМН. 2002. -№ 11.-С. 15-17.

61. Судаков, К. В. Доминирующая мотивация / К. В. Судаков. М.: Издательство РАМН, 2004. - 236 с.

62. Судаков, К. В. Доминирующая мотивация в формировании целеустремленной личности / К. В. Судаков // Вестник РАМН. 2006. - № 9-10. -С. 114-121.

63. Федюкович, Н. И. Внутренние болезни: Учебное пособие / Н. И. Федюкович. Ростов н/Д.: «Феникс», 2001. - 576 с.

64. Хайнд, Р. Поведение животных / Р. Хайнд. М.: Мир, 1975. - 855 с.

65. Чилингарян, Л. И. Особенности дифференцировочного торможения во время выбора между пищевой и оборонительной реакцией / Л. И. Чилингарян, Л. А. Преображенская // Журн. высш. нерв. деят. -2006. Т. 56. - № 5. - С. 629-640.

66. Шабанов, П. Д. Нерохимическая организация подкрепляющих систем мозга / П. Д. Шабанов, А. Д. Ноздрачев, А. А. Лебедев, В. А. Лебедев //

67. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86. - № 8.1. C. 935-945.

68. Индивидуальный мозг: Структурные основы индивидуальных особенностей поведения / Под ред. П. В. Симонова. М.: Наука, 1993. - 127 с.

69. Физиология. Основы и функциональные системы: Курс лекций / Под ред. К.В.Судакова. М.: Медицина, 2000. - 784 с.

70. Физиология человека. В 3-х томах. Т. 2. Пер с англ. / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. -М.: Мир, 1996.-313 с.

71. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации / Под общ. ред. Ю. Б. Белоусова. М, 2005. - 156 с.

72. Abe, К. Effects of microinjected carbachol on the antinociceptive response to noxious heat stimuli / K. Abe, J. Kikuta, M. Kato, K. Ishida, T. Shigenaga, K. Taguchi, T. Miyatake // Biol. Pharm. Bull. 2003. - V. 26. - N. 2. -P. 162-165.

73. Abhold, R. H. Metabolism of A-II and A-III by membrane-bound peptidases in rat brain / R. H. Abhold, J. W. Harding // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. -V. 245.-N. l.-P. 171-177.

74. Albiston, A. L. Evidence that the angiotensin IV (AT4) receptor is the enzyme insulin-regulated aminopeptidase / A. L. Albiston, S. G. McDowall,

75. D. Matsacos, P. Sim, E. Clune, T. Mustafa, J. Lee, F. A. O. Mendelsohn, R. J. Simpson, L. M. Connolly, S. Y. Chai // J. Biol. Chem. 2001. -V. 276. - N. 52. - P. 48623-48626.

76. Albiston, A. L. Alzheimer's, angiotensin IV and an aminopeptidase / A. L. Albiston, R. Fernando, S. Ye, G. R. Peck, S. Y. Chai // Biol. Pharm. Bull. 2004. - V. 27. - N. 6. - P. 765-767.

77. Abrahamsen, C. T. Effects of angiotensins II and IV on blood pressure, renal function, and PAI-1 expression in the heart and kidney of the rat /

78. C. T. Abrahamsen, M. A. Pullen, C. G. Schnackenberg, E. T. Grygielko, R. M. Edwards, N. J. Laping, D. P. Brooks // Pharmacology. 2002. -V. 66.-N. l.-P. 26-30.

79. Albrecht, D. Various effects of angiotensin II on amygdaloid neuronal activity in normotensive control and hypertensive transgenic TGR(mREN-2)27. rats /

80. D. Albrecht, T. Nitschke, O. Von Bohlen und Halbach // FASEB J. 2000. -V. 14.-P. 925-931.

81. Baltatu, O. Alterations in blood pressure and heart rate variability in transgenic rats with low brain angiotensinogen / O. Baltatu, B. J. Janssen, G. Bricca, R. Plehm, J. Monti, D. Ganten, M. Bader // Hypertension. 2001. — V. 37 part 2.-P. 408-413.

82. Baranowska, D. Effect of angiotensin II and vasopressin on acquisition and extinction of conditioned avoidance in rats / D. Baranowska, J. J. Braszko, K. Wisniewski //Psychopharmacology. 1983. -V. 81. - P. 247-251.

83. Barnes, J. M. Angiotensin II inhibits the release of 3H.acetylcholine from rat entorhinal cortex / J. M. Barnes, N. M. Barnes, B. Costall, Z. P. Horovitz and R. J. Nay lor // Brain. Res. 1989. - V. 491. - P. 136-143.

84. Barnes, J. M. Angiotensin II inhibits acetylcholine release from human temporal cortex: implications for cognition / J. M. Barnes, N. M. Barnes, B. Costall, Z. P. Horovitz, J. W. Ironside and R. J. Naylor // Brain. Res. 1990. - V. 507. -P. 341-343.

85. Bealer, S. L. Increased dietary sodium alters neural control of blood pressure during intravenous ANG II infusion / S. L. Bealer // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V. 284. - P. H559-H565.

86. Berk, B. C. Angiotensin II receptors and angiotensin II-stimulated signal transduction / B. C. Berk // Heart Failure Rev. 1998. - V. 3. - P. 87-99.

87. Braszko, J. J. Effective angiotensin II and saralasin on motor activity in the passive avoidance behavior of rats / J. J. Braszko, K. Wisniewski // Peptides. 1988. -V. 9.-P. 475-479.

88. Braszko, J J. The 3-7 fragment of angiotensin II is probably responsible for its psychoactive properties / J. J. Braszko, J. Wlasienko, W. Koziolkiewicz, A. Janecka, K. Wisniewski // Brain Res. 1991. - V. 542. - P. 49-54.

89. Braszko, J. J. Effects of angiotensin II and its receptor antagonists on motor activity and anxiety in rats / J. J. Braszko, A. Kulakowska, M. M. Winnicka // J. Physiol. Pharmacol. 2003. - V. 54. - N. 2. - P. 271-281.

90. Braszko, J. J. Involvement of D1 dopamine receptors in the cognitive effects of angiotensin IV and des-Phe6 angiotensin IV / J. J. Braszko // Peptides. -2004. V. 25. - N. 7. - P. 1195-1203.

91. Braszko, J. J. D(2) dopamine receptor blockade prevents cognitive effects of Ang IV and des-Phe(6) Ang IV / J. J. Braszko // Physiol. Behav. 2006. -V. 88.-N. 1-2.-P. 152-159.

92. Braszko, J.J. Cognitive effects attributed to angiotensin II may result from its conversion to angiotensin IV / J. J. Braszko, A. Walesiuk, P. Wielgat // JRAAS. -2006. V. 7. - P. 168-174.

93. Brau, A. C. S. Cine magnetic resonance microscopy of the rat heart using car-diorespiratory-synchronous projection reconstruction / A. C. S. Brau, L. W. Hedlund, G. A. Johnson // J. Magn. Reson. Imaging. 2004. - V. 20. -P. 31-38.

94. Brown, A. J. Comparison of fast and slow pressor effects of angiotensin II in the conscious rat / A. J. Brown, J. Casals-Stenzel, S. Gofford, A. F. Lever, J. J. Morton // Am. J. Physiol. 1981. - V. 241. - P. H381-H388.

95. Carey, R. M. Newly recognized components of the rennin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation / R. M. Carey, H. M. Siragy // Endocrine Rev. 2003. - V. 24. - N. 3. - P. 261-271.

96. Champion, H. C. Analysis of responses to angiotensin I and angiotensin I-(3-10) in the mesenteric vascular bed of the cat / H. C. Champion, E. A. Garrison, L. S. Estrada, J. M. Potter, P. J. Kadowitz // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V. 309. - P. 251-259.

97. Champion, H. C. Responses to angiotensin peptides are mediated by ATj receptors in the rat / H. C. Champion, M. A. Czapla, P. J. Kadowitz // Am. J. Physiol. 1998. - V. 274. - P. El 15-E123.

98. Chansel, D. Characterization of angiotensin IV-degrading enzymes and receptors on rat mesangial cells / D. Chansel, S. Czekalski, S. Vandermeersch, E. Ruffet, M. C. Fournie-Zaluski, R. Ardaillou // Am. J. Physiol. 1998. -V. 275.-P. F535-F542.

99. Chen, J.-K. Angiotensin IV induces tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase and paxillin in proximal tubule cells / J.-K. Chen, J. Zimpelmann, R. C. Harris, K. D. Burns // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. -V. 280.-P. F980-F988.

100. Chen, S. Angiotensin IV-mediated pulmonary artery vasorelaxation is due to endothelial intracellular calcium release / S. Chen, J. M. Patel, E. R. Block //

101. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000. - V. 279. - N. 5. -P. L849-L856.

102. Cheng, Z. J. Angiotensin II and vascular inflammation / Z. J. Cheng, H. Vapaatalo, E. Mervaala // Med. Sei. Monit. 2005. - V. 11. - N. 6. -P. RA 194-205.

103. Cooling, M. J. Drinking behavior in the cat induced by rennin, angiotensin I, II and isoprenaline / M. J. Cooling, M. D. Day // J. Physiol. 1975. -V. 244.-P. 325-336.

104. Cridland, R. A. Effects of intrathecal administration of neuropeptides on a spinal nociceptive reflex in the rat: VIP, galanin, CGRP, TRH, somatostatin and angiotensin II / R. A. Cridland, J. L. Henry // Neuropeptides. 1988. -V. 11.-N. 1,-P. 23-32.

105. De Mello, W. C. Angiotensin II and the heart. On the intracrine rennin-angiotensin system / W. C. De Mello, A. H. J. Danser // Hypertension. 2000. -V. 35.-P. 1183-1188.

106. Denton, D. A. Hypothalamic integration of body fluid regulation / D. A. Denton, M. J. McKinley, R. S. Weisinger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 7397-7404.

107. Dinh, D. T. Angiotensin receptors: distribution, signaling and function / D. T. Dinh, A. G. Frauman, C. I. Johnston, M. E. Fabiani // Clin. Sci. 2001. -V. 100.-P. 481-492.

108. Domeney, A. M. Angiotensin converting enzyme inhibitors as potential cognitive enhancing agents / A. M. Domeney // J. Psychiatr. Neurosci. 1994. -V. 19.-N. l.-P. 46-50.

109. Egleton, R. Development of neuropeptide drugs that cross the blood-brain barrier / R. D. Egleton, T. P. Davis // J. Am. Soc. Exp. NeuroTher. 2005. -V. 2.-P. 44-53.

110. Espejo E.F. Structure of rat's behaviour in the hot plate test / E. F. Espejo, D. Mir//Behav. Brain. Res.- 1993. V. 56. -N. 2. P. 171-176.

111. Evered, M. D. Drinking and changes in blood pressure in response to precursors, fragments and analogues of angiotensin II in the pigeon Columba livia / M. D. Evered, J. T. Fitzsimons // J. Physiol. 1981. -V. 310. - P. 353-366.

112. Faure, S. Vasoconstrictive effect of angiotensin IV in isolated rat basilar artery independent of ATj and AT2 receptors / S. Faure, J. Javellaud, J. M. Achard, N. Oudart // J. Vase. Res. 2006. - V. 43. - P. 19-26.

113. Fedosiewicz-Wasiluk, M. L-AP4, a potent agonist of group III metabotropic glutamate receptor, decreases central action of angiotensin II / M. Fedosiewicz-Wasiluk, Z. Z. Holy, K. Wisniewski // Pol. J. Pharmacol. -2002.-V. 54.-P. 415-422.

114. Fitzsimons, J. T. The effect on drinking of peptide precursors and of shorter chain peptide fragments of angiotensin II injected into the rat's diencephalon / J. T. Fitzsimons// J. Physiol. 1971. -V. 214. - P. 295-303.

115. Fitzsimons, J. T. Systemic angiotensin-induced drinking in the dog: a physiological phenomenon / J. T. Fitzsimons, J. Kucharczyk, G. Richards // J. Physiol. 1978. - V. 276. - P. 435-448.

116. Fitzsimons, J. T. Angiotensin, thirst and sodium appetite / J. T. Fitzsimons // Physiol. Rev. 1998. -V. 78. -N. 3. - P. 583-686.

117. Fruitier-Arnaudin, I. Comparative effects of angiotensin IV and two hemor-phins on angiotensin-converting enzyme activity / I. Fruitier-Arnaudin, M. Cohen, S. Bordenave, F. Sannier, J. Piot // Peptides. 2002. - V. 23. -P. 1465-1470.

118. Gallistel, C. R. The learning curve: implications of a quantitative analysis / C. R. Gallistel, S. Fairhurst, P. Balsam // Proc. Natl. Acad. Sci. 2004. -V. 101.-N. 36.-P. 13124-13131.

119. Ganong, W. F. Origin of the angiotensin II secreted by cells / W. F. Ganong // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994. -V. 205. - P. 213-219.

120. Gard, P. R. The role of angiotensin II in cognition and behaviour / P. R. Gard // J. Pharmacol. 2002. - V. 438. - P. 1-14.

121. Garrison, E. A. Analysis of responses to angiotensin peptides in the hindquarters vascular bed of the cat / E. A. Garrison, J. A. Santiago, S. Y. Osei, P. J. Kadowitz // Am. J. Physiol. 1995. - V. 268. - P. H2418-H2425.

122. Gautam, C. S. Effect of captopril on pain perception in rats / C. S. Gautam, S. Bhanwra, N. K. Goel // Indian J. Pharmacol. 2003. - V. 35. - P. 59-60.

123. Georgiev, V. Participation of angiotensin II in learning and memory: I. Interaction of angiotensin II with saralasin / V. Georgiev and D. Yonkov // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.- 1985. -V. 7.-P. 415-418.

124. Georgiev, V. P. Further evidence for the interactions between angiotensin II and GABAergic transmission in pentylenetetrazol kindling seizures in mice / V. P. Georgiev, M. B. Lazarova and T. S. Kambourova // Neuropeptides. -1995.-V. 28.-P. 29-34.

125. Gillis, G. B. Effects of surface grade on proximal hindlimb muscle strain and activation during rat locomotion / G. B. Gillis, A. A. Biewener // J. Appl. Physiol. 2002. - V. 93. - P. 1731-1743.

126. Goldsmith, S. R. Subpressor angiotensin II infusions do not stimulate sympathetic activity in humans / S. R. Goldsmith, G. J. Hasking // Am. J. Physiol. -1990.-V. 258.-P. H179-H182.

127. Gonzalez-Villalobos, R. Megalin binds and internalizes angiotensin II / R. Gonzalez-Villalobos, R. B. Klassen, P. L. Allen, L. G. Navar, T. G. Hammond // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005. - V. 288. -P. F420-F427.

128. Goodfriend, T. L. Angiotensin receptors and their antagonists / T. L. Goodfriend, M. E. Elliott, K. J. Catt // Drug therapy. 1996. - V. 334. -N. 25.-P. 1649-1654.

129. Graeff, F. G. Lever-pressing behavior caused by intraseptal angiotensin II in water satiated rats / F. G. Graeff, C. G. Gentil, V. L. Peres, M. R. Covian // Pharm. Biochem. Behav. 1973. -N. 1. - P. 357-359.

130. Haas, J. A. Low-dose angiotensin II increases free isoprostane levels in plasma / J. A. Haas, J. D. Krier, R. J. Bolterman, L. A. Juncos, J. C. Romero // Hypertension. 1999. - V.34 part 2. - P. 983-986.

131. Hamilton, T. A. A role for the angiotensin IV/AT4 system in mediating natri-uresis in the rat / T. A. Hamilton, R. K. Handa, J. W. Harding, J. W. Wright // Peptides. 2001. - V. 22. - N. 6. - P. 935-944.

132. Han, J.-S. Acupuncture: neuropeptide release produced by electrical stimulation of different frequencies / J.-S. Han // Trends Neurosci. 2003. - V. 26. -N. l.-P. 17-22.

133. Handa, R. K. Angiotensin IV AT4-receptor system in the rat kidney / R. K. Handa, L. T. Krebs, J. W. Harding, S. E. Handa // Am. J. Physiol. -1998.-V. 274. P. F290-F299.

134. Handa, R. K. Characterization and signaling of the AT(4) receptor in human proximal tubule epithelial (HK-2) cells / R. K. Handa // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - V. 12. -N. 3. - P. 440-449.

135. Hardy, J. D. Responses of the rat to thermal radiation / J. D. Hardy, A. M. Stoll, D. Cunningham, W. M. Benson, L. Greene // Am. J. Physiol. -1957.-V. 189.-P. 1-5.

136. Haulica, I. Possible opioid participation in the analgesic effects of the renin-angiotensin system /1. Haulica, C. Neamtu, G. Petrescu, A. Cringy, C. Nacu,

137. F. Topoliceanu, S. Lozneanu // Physiologie. 1983. - V. 20. - N. 3. -P. 149-156.

138. Head, G. A. Angiotensin and baroreflex control of the circulation /

139. G. A. Head, T. Saigusa, D. N. Mayorov // Braz. J. Med. Biol. Res. 2002. -V.35.-N. 9.-P. 1047-1059.

140. Heagerty, A. M. Influence of changes of blood pressure on vascular angiotensin II receptor subtype expression / A. M. Heagerty // Circulation. -2005.-V. 111.-P. 956-957.

141. Hendel, M. D. Contribution of the subfornical organ to angiotensin II-induced hypertension / M. D. Hendel, J. P. Collister // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - V. 288. - P. H680-H685.

142. Hollenberg, N. K. Implications of species difference for clinical investigation: studies on the rennin-angiotensin system / N. K. Hollenberg // Hypertension. -2000.- V. 35part2.-P. 150-154.

143. Jackson, E. K. Regional vascular selectivity of angiotensin II / E. K. Jackson, W. A. Herzer // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - V. 297. - N. 2.-P. 736-745.

144. Jackson, E. K. Renal extraction of angiotensin II / E. K. Jackson, W. A. Herzer // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - V. 307. - N. 3. -P. 1001-1006.

145. Jensen, T. S. Comparison of antinociceptive action of morphine in the periaqueductal gray, medial and paramedial medulla in the rat / T. S. Jensen, T. L. Yaksh // Brain. Res. 1986. - V. 363. - P. 99-113.

146. Kaneko, S. Intracerebroventricular administration of angiotensin II attenuates morphine-induced analgesia in mice / S. Kaneko, A. Mori, S. Tamura, M. Satoh, H. Takagi // Neuropharmacology. 1985. -V. 24. - P. 1131-1134.

147. Kawada, N. A mouse model of angiotensin II slow pressor response: role of oxidative stress / N. Kawada, E. Imai, A. Karber, W. J. Welch, C. S. Wilcox // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - V. 13. - P. 2860-2868.

148. Kim, S. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases / S. Kim, H. Iwao // Pharmacol. Rev. 2001. -V. 52.-N. l.-P. 12-34.

149. King, T. E. Tail-flick test: the role of supraspinal systems and avoidance learning / T. E. King, R. L. Joynes, J. W. Grau // Behav. Neurosci. 1997. -V. 111.-N. 4.-P. 754-767.

150. Koller, M. Endogenous brain angiotensin II disrupts passive avoidance behavior in rats / M. Koller, H. P. Krause, F. Hoffmeister, D. Ganten // Neurosci. Lett. 1979. - V. 14. - N. 1. - P. 71-75.

151. Konishi, H. Novel subtype of human angiotensin II type 1 receptor: cDNA cloning and expression / H. Konishi, S. Kuroda, Y. Inada, Y. Fujisawa // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. -V. 199. - P. 467-474.

152. Kono, T. Responses of patients with Bartter's syndrome to angiotensin III and angiotensin II-(3-8)-hexapeptide / T. Kono, F. Ikeda, A. Taniguchi, H. Imura, F. Oseko, M. Yoshioka, M. C. Khosla // Acta Endocrinol. 1985. - V. 109. -P. 249-253.

153. Kramar, E. A. Angiotensin II- and IV-induced changes in cerebral blood flow. Roles of ATI, AT2 and AT4 receptor subtypes / E. A. Kramar, J. W. Harding, J. W. Wright//Regul. Pept. 1997. -V. 68. - P. 131-138.

154. Kramar, E. A. Role of nitric oxide in angiotensin IV-induced increases in cerebral blood flow / E. A. Kramar, R. Krishnan, J. W. Harding, J. W. Wright // Regul. Pept. 1998. - V. 74. - P. 185-192.

155. Kulakowska, A. Lozartan influences behavioural effects of angiotensin II in rats / A. Kulakowska, W. Karwowska, K. Wisnieski and J. J. Braszko // Pharmacol. Res. 1996. - V. 34. - P. 109-115.

156. LaGrange, L. P. Effect of intravenous angiotensin II infusion on responses to hypothalamic PVN injection of bicuculline / L. P. LaGrange, G. M. Toney, V. S. Bishop // Hypertension. 2003. - V. 42. - P. 1124-1129.

157. Lavoie, J. L. Minireview: overview of the rennin-angiotensin system an endocrine and paracrine system / J. L. Lavoie, C. D. Sigmund // Endocrinology. -2003. -V. 144.-N. 6.-P. 2179-2183.

158. Le, M. T. Angiotensin IV is a potent agonist for constitutive active human ATi receptors / M. T. Le, P. M. L. Vanderheyden, M. Szaszâk, L. Hunyady, G. Vauquelin // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - N. 26. - P. 23107-23110.

159. Le Bars, D. Animal Models of Nociception / D. Le Bars, M. Gozariu, S. W. Cadden // Pharmacol. Rev. 2001. - V. 53. - N. 4. - P. 597-652.

160. Lee, E. H. Impaired retention by angiotensin II is mediated by the ATI receptor / E. H. Lee, Y. L. Ma, M. J. Wayner, D. L. Armstrong // Peptides. 1995. -V. 16. - P. 1069-1071.

161. Lee, J. Potentiation of cholinergic transmission in the rat hippocampus by angiotensin IV and LVV-hemorphin-7 / J. Lee, S. Y. Chai, F. A. Mendelsohn, M. J. Morris, A. M. Allen // Neuropharmacology. 2001. - V. 40. - N. 4. -P. 618-623.

162. Li, Q. Comparative vasoconstrictor effects of angiotensin II, III, and IV in human isolated saphenous vein / Q. Li, M. Feenstra, M. Pfaffendorf, L. Eijsman, P. A. van Zwieten // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - V. 29. -N. 4.-P. 451-456.

163. Li, X. C. ATI receptor-activated signaling mediates angiotensin IV-induced renal cortical vasoconstriction in rats / X. C. Li, D. J. Campbell, M. Ohishi, S. Yuan, J. L. Zhuo // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006. - V. 290. -N. 5. -P. F1024-1033.

164. Li, Y. D. Activation of multiple signaling modules is critical in angiotensin IV-induced lung endothelial cell proliferation / Y. D. Li, E. R. Block, J. M. Patel // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2002. - V. 283. -L707-L716.

165. Li, Z. Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake / Z. Li, M. Iwai, L. Wu, T. Shiuchi, T. Jinno, T.-X. Cui, M. Horiuchi // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V. 284. -P. H116-H121.

166. Loufrani, L. Functional evidence for an angiotensin IV receptor in rat resistance arteries / L. Loufrani, D. Henrion, D. Chansel, R. Ardaillou, B. I. Levy //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. -V. 291. -N. 2. - P. 583-588.

167. Lu, N. Central Tempol alters basal sympathetic nerve discharge and attenuates sympathetic excitation to central ANG II / N. Lu, B. G. Helwig, R. J. Fels, S. Parimi, M. J. Kenney // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. -V. 287. - P. H2626-H2633.

168. Luoh, S. H. F. Inhibition of baroreflex by angiotensin II via Fos expression in nucleus tractus solitarii of the rat / S. H. F. Luoh, S. H. H. Chan // Hypertension.-2001.-V. 38.-P. 130-135.

169. McLin, D. E. III. Induction of behavioral associative memory by stimulation of the nucleus basalis / D. E. Ill McLin, A. A. Miasnikov, N. M. Weinberger // PNAS. 2002. - V. 99. - N. 6. - P. 4002-4007.

170. Melo, J. C. Effects of intracerebroventricular bradykinin and related peptides on rabbit operant behavior / J. C. Melo, F. G. Graeff // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975. - V. 193. - N. 1. - P. 1-10.

171. Millatt, L. J. Angiotensin II and nitric oxide: a question of balance / L. J. Millatt, E. M. Abdel-Rahman, H. M. Siragy // Regul. Pept. 1999. -V. 81. -P. 1-10.

172. Misumi, J. Vascular effects and metabolism of angiotensins and their metabolites in the isolated perfused rat kidney / J. Misumi, M. F. Gonzales, T. Ogihara, P. Corvol, J. Menard // Clin. Exp. Hypertens A. 1983. - V. 5. -N. 7-8.-P. 1151-1162.

173. Miura, S.-i. Molecular analysis of the structure and function of the angiotensin II type 1 receptor / S. Miura, K. Saku, S. S. Karnik // Hypertens. Res. 2003. -V. 26.-P. 937-943.

174. Moeller, I. Up regulation of AT4 receptor levels in carotid arteries following balloon injury / I. Moeller, E. F. Clune, P. A. Fennessy, J. A. Bingley, A. L. Albiston, F. A. Mendelsohn, S. Y. Chai // Regul. Pept. 1999. -V. 83.-N. l.-P. 25-30.

175. Mogil, J. S. The genetic mediation of individual differences in sensitivity to pain and its inhibition / J. S. Mogil // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. - V. 96. -P. 7744-7751.

176. Morgan, J. M. Angiotensin injected into the neostriatum after learning disrupts retention performance / J. M. Morgan, A. Routtenberg // Science. -1977. V. 196. - P. 87-89.

177. Mustafa, T. Characterization of the AT4 receptor in a human neuroblastoma cell line (SK-N-MC) / T. Mustafa, S. Y. Chai, F. A. O. Mendelsohn, I. Moeller, A. L. Albiston // J. Neurochem. 2001. - V. 76. - P. 1679-1687.

178. Nossaman, B. D. Analysis of responses to Ang IV: Effects of PD-123319 and DUP-753 in the pulmonary circulation of the rat / B. D. Nossaman, C. J. Feng, A. D. Kayeand P. J. Kadowitz // Am. J. Physiol. 1995. - V. 268. -P. L302-L308.

179. Patel, J. M. Angiotensin IV receptor-mediated activation of lung endothelial NOS is associated with vasorelaxation / J. M. Patel, J. R. Martens, Y. D. Li, C. H. Gelband, M. K. Raizada, E. R. Block // Am. J. Physiol. 1998. -V. 275. -P. L1061-L1068.

180. Pawlikowski, M. Angiotensin II and IV stimulate the rat adrenocortical cell proliferation acting via different receptors / M. Pawlikowski, A. Gruszka, S. Mucha, G. Melen-Mucha // Endocrine Reg. 2001. - V. 35. - P. 139-142.

181. Pederson, E. S. A role for the angiotensin AT4 receptor subtype in overcoming scopolamine-induced spatial memory deficits / E. S. Pederson, R. Krishnan, J. W. Harding, J. W. Wright // Regul. Pept. 2001. - V. 102. -N. 2-3.-P. 147-156.

182. Quirk, W. S. Tachyphylaxis of dipsogenic activity to intracerebroventricular administration of angiotensins / W. S. Quirk, J. W. Harding, J. W. Wright // Brain Res. 1988. - V. 452. - P. 73-78.

183. Raghavendra, V. Involvement of cholinergic system in losartan-induced facilitation of spatial and short-term working memory / V. Raghavendra, K. Chorpa, S. K. Kulkarni // Neuropeptides. 1998. - V. 32. - P. 417-421.

184. Raghavendra, V. Brain renin angiotensin system in stress-induced analgesia and impaired retention / V. Raghavendra, K. Chopra, S. K. Kulkarni // Peptides. 1999. - V. 20. - N. 3. - P. 335-342.

185. Rajagopal, K. When 7 transmembrane receptors are not G protein-coupled receptors / K. Rajagopal, R. J. Lefkowitz, H. A. Rockman // J. Clin. Invest. -2005.-V. 115.-N. 11.-P. 2971-2974.

186. Roberts, K.A. Autoradiographic identification of brain angiotensin IV binding sites and differential c-Fos expression following intracerebroventricular injection of angiotensin II and IV in rats / K. A. Roberts, L. T. Krebs,

187. E. A. Kramar, M. J. Shaffer, J. W. Harding, J. W. Wright // Brain Res. -1995.-V. 682.-P. 13-21.

188. Rolls, B. J. A comparison of the motivational properties of thirst / B. J. Rolls,

189. B. P. Jones, D. J. Fallows // Physiol. Behav. 1972. - V. 9. - P. 777-782.

190. Rowe, B. P. Angiotensin III depressor action in the conscious rabbit is blocked by losarían but not PD 123319 / B. P. Rowe, B. Dixon // Hypertension. 2000. - V. 35. - P. 130-134.

191. Sandi, C. Neurobiological and endocrine correlates of individual differences in spatial learning ability / C. Sandi, M. I. Cordero, J. J. Merino, N. D. Kruyt,

192. C. M. Regan, K. J. Murphy // Learning & memory. 2004. - V. 11. -P. 244-252.

193. Savaskan, E. The role of the brain rennin-angiotensin system in neurodegenerative disorders / E. Savaskan // Current Alzheimer Res. 2005. - V. 2. -P. 29-35.

194. Schepherd, J. Effects of the selective angiotensin II receptor antagonists losar-tan and PD 123177 in animal models of anxiety and memory / J. Schepherd,

195. D. J. Bill, C. T. Dourish, S. S. Grewal, A. McLenachan, K. J, Stanhope // Psychopharmacology. 1996. - V. 126. - P. 206-218.

196. S. De Boer, E. Musso, J. Koolhaas // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. -V. 29.-N. l.-P. 59-66.

197. Shi, L. Intravenous angiotensin induced brain c-fos expression and vasopressin release in the near-term ovine fetus / L. Shi, F. Hu, P. Morrissey, J. Yao, Z. Xu // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 285. -P. E1216-E1222.

198. Slinker, B. K. Angiotensin IV has mixed effects on left ventricle systolic function and speeds relaxation / B. K. Slinker, Y. Wu, A. J. Brennan, K. B. Campbell, J. W. Harding // Cardiovasc. Res. 1999. - V. 42. - N. 3. -P. 660-669.

199. Smith, A. C. Analysis and design of behavioral experiments to characterize population learning / A. C. Smith, M. R. Stefani, B. Moghaddam, E. N. Brown // J. Neurophysiol. 2005. - V. 93. - P. 1776-1792.

200. Suhr, J. A. The relationship between blood pressure and cognitive performance in the third national health and nutrition examination survey (NHANES III) / J. A. Suhr, J. C. Stewart, C. R. France // Psychosomatic medicine. 2004. - V. 66. - P. 291-297.

201. Sun, C. NAD(P)H oxidase inhibition attenuates neuronal chronotropic actions of angiotensin II / C. Sun, K. W. Sellers, C. Sumners, M. K. Raizada // Circ. Res. 2005. - V. 96. - P. 659-666.

202. Tagawa, T. The physiological role of ATI receptors in the ventrolateral medulla / T. Tagawa, M. A. P. Fontes, P. D. Potts, A. M. Allen, R. A. L. Dampney // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. - V. 33. - N. 6. -P. 643-652.

203. Taylor, B. K. Hypoalgesia and hyperalgesia with inherited hypertension in the rat / B. K. Taylor, R. E. Roderick, E. S. Lezin, A. I. Basbaum // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2001. - V. 280. -P. R345-R354.

204. Tchekalarova, J. Interaction between angiotensin IV and adenosine A(l) receptor related drugs in passive avoidance conditioning in rats / J. Tchekalarova, T. Kambourova, V. Georgiev // Behav. Brain. Res. 2001. -V. 123.-N. l.-P. 113-116.

205. Thomas, W. G. Angiotensin receptors: form and function and distribution / W. G. Thomas, F. A. O. Mendelsohn // Int. J. Biochem. & Cell Biol. 2003. -V. 35. - P. 774-779.

206. Thunhorst, R. L. Effects of subfornical organ lesions on acutely induced thirst and salt appetite / R. L. Thunhorst, T. G. Beltz, A. K. Johnson // Am. J. Physiol. 1999. - V. 277. - P. R56-R65.

207. Toma, N. Effect of angiotensin II on a spinal nociceptive reflex in the rat: receptor and mechanism of action / N. Toma, V. Sgambato, R. Couture // Life Sci. 1997. -V. 61. -N. 5. - P. 503-513.

208. Tonnaer, J. A. D. M. Central effects of angiotensins on drinking and blood pressure: structure-activity relationships / J. A. D. M. Tonnaer, V. M. Wiegant, W. De Jong, D. De Wied // Brain Res. 1982. - V. 236. -P. 417-428.

209. Touyz, R. M. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth musclecells / R. M. Touyz, E. L. Schiffrin // Pharmacol. Rev. 2000. - V. 52. -N. 4.-P. 639-672.

210. Tsuda, A. Effects of angiotensin II on behavioral responses of defensive burying paradigm in rats II A. Tsuda, M. Tanaka, V. Georgiev and H. Emoto // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - V. 43. - P. 729-732.

211. Usinger, P. HOE 288: indications on the memory enhancing effects of a peptidase inhibitor / P. Usinger, F. J. Hock, G. Wiemer, H. J. Gerhards, R. Henning, H. Urbach II Drug. Dev. Res. 1988. - V. 14. - P. 315-324.

212. Wayner, M. J. Angiotensin IV enhances LTP in rat dentate gyrus in vivo / M. J. Wayner, D. L. Armstrong, C. F. Phelix, J. W. Wright, J. W. Harding // Peptides. -2001. V. 22. - P. 1403-1414.

213. Wicher, C. Left-ventricular dysfunction, heart vagus influences and angiotensin II effects after doxorubicin perfusion in isolated rat hearts / C. Wicher, G.-A. Biewald // J. Clin. Basic Cardiol. 1999. - V. 2. - P. 259-266.

214. Wright, J. W. Drinking to intracerebroventricularly infused angiotensin II, III, and IV in the SHR / J. W. Wright, K. A. Roberts, J. W. Harding // Peptides. -1988.-V. 9.-N.5.-P. 979-984.

215. Wright, J. W. Important roles for angiotensin III and IV in the brain rennin-angiotensin system / J. W. Wright, J. W. Harding // Brain Res. Rev. 1997. -V. 25.-P. 96-124.

216. Wright, J. W. Contributions of the brain angiotensin IV-AT4 receptor subtype system to spatial learning / J. W. Wright, L A. Stubley, E. S. Pederson, E. A. Kramâr, J. M. Hanesworth, J. W. Harding // J. Neurosci. 1999. -V. 19.-N. 10.-P. 3952-3961.

217. Wright, J. W. Extracellular matrix molecules, long-term potentiation, memoiy consolidation and the brain angiotensin system / J. W. Wright, E. A. Kramar, S. E. Meighan, J. W. Harding // Peptides. 2002. - V. 23. - P. 221-246.

218. Wright, J. W. Conversion of brain angiotensin II to angiotensin III is critical for pressor response in rats / J. W. Wright, E. Tamura-Myers, W. L. Wilson,

219. B. P. Roques, C. Llorens-Cortes, R. C. Speth, J. W. Harding // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. - V. 284. - P. R725-R733.

220. Wright, J. W. The brain angiotensin system and extracellular matrix molecules in neural plasticity, learning, and memory / J. W. Wright, J. W. Harding // Prog. Neurobiol. 2004. - V. 72. - N. 4. - P. 263-293.

221. Wu, W. Development of hypertension induced by subpressor infusion of angiotensin II. Role of sensory nerves / W. Wu, Y. Zhang, J. R. Ballew, G. Fink, D. H. Wang // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 549-552.

222. Yang, C. C. H. Unsustained dipsogenic response to chronic central infusion of angiotensin-III in spontaneously hypertensive rats / C. C. H. Yang, J. Y. H. Chan, S. H. H. Chan // Endocrinology. 1993. - V. 132. - N. 1. -P. 405-409.

223. Yoshida, M. Modulation by nitric oxide and prostaglandin of the renal vascular response to angiotensin II (3-8) / M. Yoshida, M. Kikukawa, H. Hisa and S. Satoh // Br. J. Pharmacol. 1996. - V. 117. - P. 885-890.

224. Yu, Y. Effects of peptides, with emphasis on feeding, pain, and behavior. A 5-year (1999-2003) review of publications in Peptides / Y. Yu, A. Jawa, W. Pan, A. J. Kastin // Peptides. 2004. - V. 25. - P. 2257-2289.

225. Zhang, J.-H. Structural analysis of angiotensin IV receptor (AT4) from selected bovine tissues / J.-H. Zhang, J. M. Hanesworth, M. F. Sardinia, J. A. Alt, J. W. Wright, J. W. Harding // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. -V. 289.-N. 2.-P. 1075-1083.

226. A-I ангиотензин I (аналогично - A-II, A-III, A-IV и т.д.)

227. А-П-БСА ангиотензин II, связанный с бычьим сывороточным альбумином1. АД артериальное давление

228. АПФ ангиотензин-превращающий фермент

229. АУ автоматизированная установка

230. БСА бычий сывороточный альбумин

231. БПК белково-пептидный комплексв/б внутрибрюшинныйв/ж внутрижелудочковый

232. ГЭБ гемато-энцефалический барьер

233. ДПП долговременная посттетаническая потенциация

234. ЛП РОХ латентный период реакции отведения хвоста

235. РАС ренин-ангиотензиновая система1. РП регуляторный пептид

236. САД систолическое артериальное давление

237. ССС сердечно-сосудистая система