Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс вистар при воздействии информационной нагрузки и липополисахарида

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс вистар при воздействии информационной нагрузки и липополисахарида"

На правах рукописи

Яблонская Анна Михайловна

□□34В1192

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ РЕАКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ КРЫС ВИСТ АР ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ИНФОРМАЦИОННОЙ НАГРУЗКИ И ЛИПОПОЛИСАХАРИДА

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 2009

003461192

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Макарова Ольга Васильевна

доктор биологических наук-,

доцент Кондашевская Марина Владиславовна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук

доктор медицинских наук, профессор

Болтовская Марина Николаевна

Ванько Людмила Викторовна

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «26» февраля 2009 г. в 14.00 час на заседании диссертационного совета (Д.001.004.01) ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу: 117418 Москва, ул. Цюрупы, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Автореферат разослан « » января 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Л.П. Михайлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В механизмах развития адаптивных и дизадаптивных реакций ключевую роль играют генотипические особенности организма, а именно полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости, определяющих силу иммунного ответа, а также замена единичных нуклеотидов (single nucleotide polymorphism - SNP) (Бочков Н.П. и соавт., 2004, Глотов О.С., Баранов B.C., 2007). Генетический полиморфизм индивидов определяет индивидуальные различия реакции организма при воздействии стрессорных факторов и предрасположенность к развитию заболеваний, особенности их патогенетических механизмов, клинических и морфологических проявлений (Середенин С.Б., 2003; Сибиряк C.B. и соавт., 2003, Пирузян Л.А., 2004; Макарова О.В., Михайлова Л.П., 2008).

Анализ генетических основ, обуславливающих индивидуальные различия реакции организма, задача сложная, и, кроме того, генетическая предрасположенность определяет развитие заболеваний только на 20-40%, а 6080% обусловлены фенотипическими особенностями (МакКонки Э., 2008). Индивидуальные различия реакции организма на воздействие стрессорных факторов особенно ярко проявляются при функциональных нагрузках, которые могут вызывать развитие как физиологических, так и патологических стрессорных реакций (Баевский P.M., 1979; Казначеев В.П., 1986).

В связи с постоянным ускорением темпа жизни, компьютеризацией, увеличением коммуникативных связей все большее значение в развитии стрессорных реакций приобретает информационное воздействие. Информационный стресс вызывает изменение функционального состояния организма, развивающееся в условиях неблагоприятного сочетания факторов информационной триады: объема информации, подлежащей обработке с целью принятия решений; фактора времени (дефицит времени); высокой мотивацией принятия оптимального решения (Крыжановский Г.Н., 2002). Однако влияние информационного стресса на иммунную систему изучено недостаточно. В работе М.В. Кондашевской (2005) на основании данных морфологического исследования показано, что информационная нагрузка в условиях многоальтернативного

лабиринта вызывает у крыс активацию морфофункционального состояния органов иммунной системы.

В связи с достижениями иммунологии и расширением представлений о механизмах врожденного и приобретенного иммунитета в последнее десятилетие все больший интерес исследователей привлекает изучение генетической основы индивидуальных различий иммунного ответа при инфекционно-воспалительных заболеваниях (Симбирцев A.C., 2005; Würfel М.М. et al., 2005; Parry С.S., Brooks B.R., 2008). Наиболее продуктивными в этом плане являются исследования различий реакции иммунной системы у особей с преобладанием Тх1 или Тх2-типа иммунного ответа, который, во многом, определяет клинико-морфологические и иммунологические особенности воспалительного процесса (Spellberg В., Edwards J., 2001).

В развитии адаптивных процессов и воспалительных заболеваний важную роль играет эндотоксинемия и состояние антиэндотоксинового иммунитета (Мишнев О.Д. и соавт., 2003; Мешков М.В. и соавт., 2007; Писарев В.Б. и соавт., 2008). Одним из ключевых факторов антиэндотоксинового иммунитета является липополисахарид (ЛПС), который при гибели грамотрицательных бактерий переходит в свободное состояние, что приводит к развитию воспалительного ответа в основном за счет его наиболее токсичной составляющей - липида А (Becker S. et al., 2002). В работах последних лет показано, что выраженность иммунологических и воспалительных реакций на ЛПС генотипически обусловлена (Wang X. et al., 2002). Исследование генома лиц с высокой и низкой продукцией провоспалительных цитокинов выявило индивидуальные различия 80 генов, экспрессирующихся в присутствии ЛПС, и 21 гена, экспрессирующихся в отсутствии ЛПС (Würfel М.М. et al., 2005).

Индивидуальные различия реакции на ЛПС могут быть обусловлены нуклеотидным полиморфизмом генов толл-подобных рецепторов (toll-like receptors - TLR), нарушением экспрессии TLR, трансдукции сигнала, выработки эффекторных молекул и уровнем продукции ИЛ-17. Функциональный полиморфизм генов TLR связан с заменами единичных нуклеотидов (SNP), что приводит к снижению способности распознавания соответствующих лигандов, либо к нарушению проведения внутриклеточных сигналов, и в результате - к менее

выраженной активации клеток после взаимодействия с инфекционными агентами (Симбирцев A.C., 2005). В механизмах противоинфекционного иммунитета и, в частности, иммунного ответа на ЛПС, важную роль играет ИЛ-17, который продуцируется CD4(+) Т-клетками, вызывает нейтрофильную реакцию и стимулирует бактерицидную активность нейтрофилов, активирует остеокласты, повышая уровень ß-дефенсинов (Matsuzaki G., Umemura М., 2007). Также обсуждается роль ИЛ-17 в индукции Тх1 и Тх2-типа иммунного ответа (Matsuzaki G., Umemura М., 2007). Показано, что в результате генетически обусловленного снижения экспрессии рецепторов к ИЛ-17 на ранних стадиях инфицирования наблюдается менее выраженная активация защитных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета (Happel K.I. et al., 2003; Matsuzaki G. et al., 2007).

Основанная на использовании генетических методов оценка индивидуальных различий реакции иммунной системы при адаптивных и дизадаптивных процессах является трудной задачей. В связи с этим необходим поиск маркеров индивидуальных различий реакции иммунной системы, основанный на оценке изменения параметров эффекторной фазы иммунного ответа при стрессорных воздействиях.

Цель исследования - изучить в эксперименте индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы при адаптации к информационной нагрузке и при дизадаптивном воспалительном ответе на введение высокой дозы липополисахарида.

Задачи исследования

1. Провести оценку структурно-функциональных изменений органов иммунной системы и цитокинового профиля крыс Вистар после обучения в многоальтернативном лабиринте.

2. Установить индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар, подвергавшихся информационной нагрузке.

3. Провести оценку структурно-функциональных изменений органов иммунной системы и цитокинового профиля крыс Вистар в ответ на введение высокой дозы липополисахарида.

4. Изучить индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар в ответ на введение высокой дозы липополисахарида.

5. Установить индивидуальные морфофункциональные различия реакции органов-мишеией крыс Вистар в ответ на введение высокой дозы липополисахарида.

Научная новизна

В работе впервые выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы при адаптивном процессе, обусловленном воздействием информационной нагрузки, и при дизадаптивном воспалительном, вызванном воздействием липополисахарида.

Установлено, что обучение крыс Вистар в многоальтернативном лабиринте (информационная нагрузка) вызывает активацию иммунной системы с поляризацией иммунного ответа преимущественно по Тх1-типу, что характеризуется акцидентальной инволюцией тимуса 1-П стадии, гиперплазией белой пульпы селезенки с расширением светлых центров лимфоидных фолликулов и изменением цитокинового профиля с увеличением уровня продукции ИЛ-2 и ФНО-а.

По сравнению с необучаемыми у обучаемых крыс Вистар активация иммунной системы в ответ на информационную нагрузку более выражена, что проявляется в расширении субкапсулярной зоны тимуса, увеличении индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной, повышении уровня ИЛ-12.

При воспалительном процессе, обусловленном воздействием липополисахарида, у крыс Вистар выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы, которые определяются выраженностью поляризации иммунного ответа по Тх1-типу. При поляризации иммунного ответа по Тх1-типу с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов (ИЛ-2, ИНФ-у) выявляется выраженная активация центральных и периферических органов иммунной системы. При низкой продукции Тх1 цитокинов морфофункциональная активация органов иммунной системы менее выражена и сочетается с их альтеративными изменениями.

У крыс с низкой продукцией Тх1 цитокинов воспалительные и дистрофические изменения в органах-мишенях, легких и печени, более выражены по сравнению с группой животных с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов.

Научно-практическая значимость

Выявленные при воздействии физиологического и патологического стрессоров индивидуальные различия реакции органов иммунной системы следует учитывать при прогнозировании течения адаптивных реакций и дизадаптивных воспалительных процессов и их коррекции.

Результаты диссертационного исследования используются в лекционном курсе и при проведении практических занятий на кафедре гистологии, цитологии и клеточной биологии Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы и публикации

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции по инфекционной патологии (Москва, 2007); научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2008); научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2008); Четвертом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2008); межлабораторной конференции в ГУ НИИ морфологии человека РАМН (декабрь, 2008г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 49 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 308 источников, в том числе 219 зарубежных.

Материалы и методы исследования

В работе использованы 94 особи половозрелых крыс-самцов Вистар (питомник «Столбовая»), Масса тела экспериментальных животных составляла 200-230 гг. Все эксперименты выполнены в осенне-зимний период. При работе с экспериментальными животными руководствовались приказом Минздрава СССР №755 от 12.08.1977г. На проведение эксперимента получено разрешение биоэтической комиссии ГУ НИИ морфологии человека РАМН (протокол №5 от 12.03.2007).

Оценку морфофункциональных изменений органов иммунной системы при воздействии информационной нагрузки проводили, используя модель формирования сложного пищедобывательного поведения (обучение) в многоальтернативном лабиринте. Животных опытной группы (п=33) ежедневно в течение 15 сут помещали поодиночке на 13-15 мин в многоальтернативный лабиринт (Никольская К.А., 1978). В условиях свободного выбора крысы Вистар должны были сформировать сложный пищедобывательный навык в циклической форме. Пищевая депривация составляла 23 ч, доступ к воде был свободным.

В процессе обучения регистрировали двигательную активность (число пройденных отсеков), мотивационную активность (число заходов), число и виды ошибочных действий. Регистрацию и первичный анализ данных осуществляли с помощью программы Labyrinth (Никольская К.А. и соавт., 1995).

Используемая модель позволила разделить животных на группы обучаемых и необучаемых. Животные, самостоятельно сформировавшие трех-четырехзвенный условный рефлекс в циклической форме (переход из свободного поля в лабиринт, подкрепление в одной или двух из четырех имеющихся в лабиринте кормушек, выход в свободное поле), считались обученными.

Популяцию крыс контрольной группы (п=22) также подвергали пищевой депривации и ежедневно помещали на 1-2 ч в условия «жилой комнаты» в течение 15 сут, но не подвергали воздействию информационной нагрузки.

С целью изучения индивидуальных различий реакции иммунной системы и органов-мишеней у крыс Вистар моделировали воспалительный процесс. Животным опытной группы (п= 25) вводили ЛПС E.coli штамма 026:В6 ("Sigma", США) в высокой дозе - 20 мг/кг, которая по данным О.Д. Мишнева и соавт. (2003)

является для крыс сублетальной. Крысам контрольной группы (п=14) внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Животных выводили из эксперимента на 1-е (п=10) и 7-е сут (п=15) после введения ЛПС. Выбор сроков забоя определялся тем, что в 1-е сут после введения ЛПС развиваются выраженные патологические изменения органов-мишеней (Писарев В.Б. и соавт., 2008), на 7-е сут острый воспалительный процесс и альтеративные изменения органов-мишеней прогрессируют или подвергаются обратному развитию (Диатроптов М.Е., 2006).

В группе животных, подвергавшихся информационной нагрузке, проводили забор тимуса и селезенки. В группе животных, подвергавшихся воздействию ЛПС, проводили забор печени, почек, тимуса и селезенки; для оценки воспалительных изменений в легких проводили цитологическое исследование бронхоальвеолярного смыва (БАС). В работе использован комплекс морфологических, культуральных, биохимических методов исследования.

Гистологические. Проводили забор печени, почки, тимуса, селезенки. Материал фиксировали в растворе Буэна в течение 24 ч, заливали в парафин, изготовляли гистологические срезы, окрашивали их гематоксилином и эозином. Гистологические срезы печени окрашивали по Маллори.

Гистохимические. Для выявления жировых включений криостатные срезы печени, фиксированной в 10% растворе забуференного формалина, окрашивали Суданом III. Гистологические срезы почек окрашивали на гликопротеиды (ШИК-реакция).

Цитологические. Для получения БАС животным под эфирным наркозом через трахею вводили 5 мл 199 среды. Сразу после интратрахеапьного введения культуральную среду отсасывали. Объем отсасываемой жидкости («возврата») составлял 35-70% введенной. В камере Горяева подсчитывали абсолютное содержание клеточных элементов в 1 мл жидкости БАС. В мазках из жидкости БАС, окрашенных по Романовскому-Гимзе, проводили дифференцированный подсчет клеток на 200 клеточных элементов; полученные данные выражали в процентах (эндопульмональная цитограмма по А.П. Авцыну и соавт., 1982).

Морфометрические. Морфометрическое исследование тимуса и селезёнки проводили в гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином.

Объемную плотность функциональных зон тимуса и селезенки оценивали под световым микроскопом с помощью сетки Г.Г. Автандилова (1973). Ширину субкапсулярного слоя тимуса измеряли в микрометрах при ув. 640.

Легкие, тощую и подвздошную кишку животных фиксировали в 2% уксусной кислоте по методике J. Bienenstock и M.R. McDermott (2005). Через 1824 ч с помощью сетки Г.Г. Автандилова (1973) под лупой проводили подсчет относительной доли лимфоидных фолликулов, ассоциированных с бронхами (БАЛТ), по отношению к поверхности продольно рассеченных бронхов. Площадь неинкапсулированной лимфоидной ткани (агрегированные и солитарные лимфоидные фолликулы), ассоциированной с кишечником (ЛТАК), выражали в процентах по отношению к площади поверхности кишки.

Культуральиые. Для индукции синтеза и секреции цитокинов суспензию клеток селезёнки в концентрации 5х106/мл культивировали 24 ч в 1 мл полной ростовой среды с добавлением конканавалина А (5 мкг/мл) в 24-луночных культуральных планшетах при 37°С в атмосфере 5% СОг- По окончании инкубации отбирали надосадки, которые хранили в течение 1 мес при -20°С. Среда для культивирования спленоцитов состояла из RPMI 1640 (ПанЭко) с 5% инактивированной телячьей эмбриональной сыворотки, 2 мМ глутамина и 50 мкг/мл гентамицина.

Иммуноферментный анализ. В культуральной жидкости методом ИФА (тест-системы фирмы "Bio Source International") определяли концентрацию интерлейкинов (ИЛ) -2, 10, 12, интерферона-у (ИНФ-у), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а). Определение содержания кортикостерона, свободного и связанного (общего) тестостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием наборов фирмы "Bio Source International".

Статистические методы. С целью выявления индивидуальных различий реакции иммунной системы крыс Вистар на введение высокой дозы ЛПС проводили кластерный анализ (Ward's method) по 15 параметрам, характеризующим морфофункциональное состояние иммунной системы.

Достоверность различий между показателями определяли с помощью I-критерия Стыодента и непараметрического и-критерия Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Индивидуальные различия реакции иммунной системы крыс Вистар при

воздействии информационной нагрузки Морфофункциональиые изменения иммунной системы крыс Вистар при воздействии информационной нагрузки

Информационная нагрузка формировалась при обучении животных в многоальтернативном лабиринте, который является модельным вариантом сложной интеллектуальной деятельности человека, требующей высокого уровня интеллекта - прогнозирования результата действия (Никольская К.А., 1978).

В группе животных, подвергавшихся информационной нагрузке, по сравнению с контрольной группой, не было выявлено достоверных различий показателей содержания кортикостерона, тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке крови.

По данным морфологического и морфометрического исследования было установлено, что обучение в многоальтернативном лабиринте (информационная нагрузка) вызывает активацию иммунной системы крыс Вистар. После воздействия информационной нагрузки у крыс Вистар увеличивались индексы отношения объемной плотности коркового слоя тимуса к мозговому и белой пульпы селезенки к красной, расширялись светлые центры лимфоидных фолликулов селезенки. Показатели объемной плотности неинкапсулированной лимфоидиой ткани, ассоциированной с бронхами и кишечником, достоверно не изменялись (табл. 1).

Данные об активации иммунной системы при обучении в многоальтернативном лабиринте согласуются с результатами, полученными М.В. Кондашевской (2005). Информационная нагрузка, которой подвергались обучавшиеся в многоальтернативном лабиринте крысы, приводила к реактивным изменениям тимуса, характеризовавшимся расширением субкапсулярной зоны за счет увеличения числа лимфобластов. Расширение коркового слоя тимуса и светлых центров лимфоидных фолликулов селезенки является неспецифической реакцией иммунной системы, которая развивается в ответ на стрессорные и

Морфометрнческие показатели органов иммунной системы крыс Вистар, подвергавшихся информационной нагрузке, в

зависимости от способности к обучению

^Морфометрнческие \ показатели Группа \ наблюдений \ Тимус Селезенка Неинкапсулированная лимфоидная ткань

Индекс отношения коркового слоя к мозговому, усл. ед. Ширина субкапсулярной зоны, мкм Объемная плотность, % Индекс отношения объемной плотности белой пульпы к красной, усл. ед. Объемная плотность, %

Лимфоидные фолликулы ПАЛМ Светлые центры БАЛТ ЛТАК

Контрольная 1,59+0,09 1* 27,43±0,37 5 19,30+1,03 9 34,57±1,22 13 17,57±1,63 17 1,25±0,07 21 33,22±1,91 25 7,90±0,35 29

Информационная нагрузка 2,13+0,09 2 29,0б±0,39 6 23,00+1,13 10 36,17±1,21 14 32,06±1,30 18 1,66±0,11 22 32,27±1,63 26 7,67±0,48 30

Обучаемые 2,19+0,12 3 31,09±0,49 7 23,89+1,54 11 37,08±1,64 15 32,45±1,55 19 1,80±0,15 23 32,24±2,03 27 7,10±0,52 31

Необучаемые 2,01±0,14 4 24,64±0,53 8 21,46+1,54 12 34,57±1,71 16 31,37±2,37 20 1,42+0,13 24 32,32±2,79 28 8,67±0,81 32

Достоверность различий Р1.2< 0,001 рьз< 0,001 Р1-4< 0,01 рз_4 > 0,05 Рз-б<0,01 р5.7< 0,001 р5.8< 0,001 р7-8< 0,001 Р9-ю < 0,05 р9.„ < 0,05 Р9-12 > 0,05 Рп-12>0,05 Р13-14 > 0,05 Р13-15 > 0,05 Р13-16 > 0,05 Р15-16 > 0,05 Р17-18 < 0,001 Р17-19 < 0,001 Р17-20 < 0,001 Р19-20 > 0,05 Р21-22 < 0,01 Р21-23 < 0,01 Р21-24 > 0,05 Р23-24 < 0,05 Р25-26 > 0,05 Р25-27 > 0,05 Р25-28 > 0,05 Р27-28 > 0,05 Р29-30 > 0,05 Р29-31 > 0,05 Р29-32>0,05 Р31-32 < 0,05

Примечания: * - номер показателя

антигенные воздействия (Селье Г., 1972; Зайратьянц О.В., 1998; Селятицкая В.Г., Обухова Л.А., 2004; Kaiser Н.Е. et al., 2000).

При воздействии информационной нагрузки в цитокиновом профиле крыс Вистар впервые было выявлено увеличение уровня ИЛ-2 в 1,7 раза и ФНО-а в 1,5 раза (табл. 2). Результат оценки цитокинового профиля, как и данные морфологического исследования органов иммунной системы, объективно отражают активацию иммунной системы при воздействии информационной нагрузки. Повышение уровня ИЛ-2 свидетельствует об активации иммунной системы преимущественно по Тх1 (клеточному) типу иммунного ответа (Spellberg В., Edwards J.,2001).

Морфофункциональиые различия реакции иммунной системы обучаемых и необучаемых крыс Вистар

В трех социальных группах крыс Вистар (по 11 особей в каждой), подвергавшихся обучению в условиях многоальтернативного лабиринта, используя метод математического анализа, удалось устойчиво идентифицировать две подгруппы животных, различавшихся по характеру когнитивных процессов, динамике обучения, поведенческой тактике, репертуару психоэмоциональных проявлений. Из 33-х крыс, подвергавшихся обучению по методу свободного выбора, самостоятельно сформировать четырехзвенный пищедобывательный условный рефлекс в циклической форме смогли 23 особи. По данным оценки поведенческих реакций животные, сумевшие выработать в многоальтернативном лабиринте сложный пищедобывательный навык (обучаемые), по сравнению с группой, не справившейся с поставленной задачей (необучаемые), характеризовались более выраженными возбудительными (обучаемые - 13,46 ± 0,57, необучаемые - 7,28 ± 0,12; р<0,001) и менее выраженными тормозными процессами (обучаемые - 10,49 ± 0,46, необучаемые - 12,25 ±0,51; р<0,05), более выраженной двигательной (обучаемые - 625,75 ± 8,80, необучаемые - 183,41 ± 10,02; р<0,001) и мотивационной активностью (обучаемые - 28,59 ± 0,33 необучаемые - 3,25 ± 0,23; р<0,001).

В работе впервые выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы при воздействии информационной нагрузки. По сравнению с необучаемыми обучаемые животные характеризовались более выраженными

Уровень продукции цитокинов спленоцитами крыс Вистар, подвергавшихся информационной нагрузке, в зависимости от

способности к обучению

Показатель, пг/мл Группа наблюдений ИЛ-2 ИЛ-10 ИЛ-12 ФНО-а

Контрольная 86,63+11,03 1* 28,04±2,92 5 5,01±0,68 9 26,74±2,59 13

Информационная нагрузка 144,79±8,84 2 33,24+2,32 6 6,63±0,55 10 41,57+1,14 14

Обучаемые 145,01±11,53 3 31,31+2,68 7 7,24±0,49 11 41,04±1,42 15

Необучаемые 144,41+15,83 4 37,08±4,18 8 5,57±0,98 12 42,49±2,08 16

Достоверность различий Р1-2 < 0,01 Р1-3 < 0,01 рм < 0,05 Рз-4 > 0,05 р5-б > 0,05 р5-7 > 0,05 Р5-8 > 0,05 Р7-8 > 0,05 Р9-ш > 0,05 Р9-П < 0,05 Р9-12 > 0,05 Рп-12 < 0,05 РХЗ-14 < 0,01 Р13-15 < 0,05 Р1Э-16 < 0,05 Р15-16 > 0,05

Примечания: * - номер показателя

признаками активации иммунной системы: расширением субкапсулярной зоны тимуса, увеличением индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной (табл. 1), повышением уровня ИЛ-12 (табл. 2). Известно, что ИЛ-12, являясь иммунорегуляторным цитокином, поляризует иммунный ответ по Txl-типу (Spellberg В., Edwards J., 2001), поэтому повышение показателя этого интерлейкина у обучаемых животных, по-видимому, отражает более выраженную активацию клеточного иммунного ответа.

В отличие от обучаемых, у необучаемых животных было выявлено увеличение объемной плотности ЛТАК (табл. 1), что указывает на «включение» в адаптационные процессы барьерных органов. Гиперплазия ЛТАК обусловлена усилением антигенной стимуляции, в частности, это может быть вызвано изменением состава бактериальной флоры желудочно-кишечного тракта и других биотопов. По данным литературы на начальных этапах дизадаптационного процесса морфофункциональные изменения барьерных органов и тканей сопровождаются нарушением состава микрофлоры (Хромова С.С. и соавт., 2004).

Необучаемые животные еще до начала обучения в многоальтернативном лабиринте характеризовались повышенным (в пределах нормы) уровнем кортикостерона (887,10+152,72 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (662,35 ± 58,41 нг/мл; р<0,05). Между обучаемыми (747,61 ± 58,07 нг/мл) и необучаемыми (887,10±152,72 нг/мл) группами животных выявлены достоверные различия по этому показателю (р < 0,05). В результате воздействия информационной нагрузки уровень кортикостерона в группе необучаемых животных снизился до контрольного значения, а у обучаемых животных была отмечена тенденция к повышению содержания этого гормона в ответ на воздействие информационной нагрузки.

Таким образом, в эксперименте показано, что информационная нагрузка (обучение в многоальтернативном лабиринте) вызывает активацию иммунной системы преимущественно по Тх1 (клеточному) типу. В условиях информационной нагрузки выявлены различия реакции иммунной системы: по сравнению с необучаемыми у обучаемых животных активация иммунного ответа по клеточному типу была более выраженной и сочеталась с повышением концентрации кортикостерона в сыворотке крови.

Механизмы взаимодействия нервной и иммунной системы при воздействии информационной нагрузки изучены недостаточно. Показано, что при воздействии информационной нагрузки происходит активация инсулярной коры (Pacheco-Lopez G. et al., 2005), которая способна модулировать активность гипоталамуса и симпатической нервной системы, тем самым, влияя на морфофункциональное состояние иммунной системы. По данным литературы можно выделить два основных пути, посредством которых информационная нагрузка способна активировать иммунную систему (Elenkov I.J. et al., 2000; Mignini F. et al., 2003; Rogausch H. et al., 2004). Во-первых, активация оси гипоталамус-гипофиз-эндокринные железы приводит к выработке гормонов (глюкокортикоидов, половых гормонов, гормонов щитовидной железы и др.), которые могут воздействовать на иммунную систему и модулировать иммунный ответ (Tausk F. et al., 2008). Во-вторых, информационная нагрузка приводит к активации вегетативной нервной системы, включающей симпатическую, парасимпатическую и пептидэргическую системы (Hermann G. et al., 1994; Dhabhar F.S., McEwen B.S., 1999; Wrona D., 2006), которые реципрокно взаимодействуют между собой и оказывают регуляторное влияние на морфофункциональное состояние органов иммунной системы.

Индивидуальные различия реакции органов-мишеней и иммунной системы крыс Вистар при воздействии липополисахарида Морфологические изменения органов-мишеней и иммунной системы крыс Вистар при воздействии липополисахарида

Проведена оценка реакции на воздействие высокой дозы ЛПС печени, почек и легких, являющимися основными органами-мишенями при остром эндотоксикозе. При введении высокой дозы ЛПС у крыс Вистар наблюдались выраженные дистрофические изменения в органах-мишенях - печени и почке, и нейтрофилез жидкости БАС, что согласуется с данными В.Б. Писарева и соавт. (2008).

По данным морфофункционального исследования органов иммунной системы, на 1-е сут после введения ЛПС в них были выявлены признаки активации, характеризующиеся акцидентальной инволюцией тимуса, опустошением селезенки и ЛТАК, сочетающиеся у части животных (40%) с альтеративными изменениями, проявляющимися гибелью лимфоцитов в корковом слое тимуса и лимфоидных

фолликулах селезеики. По данным литературы механизмы опустошения и гибели лимфоцитов в органах иммунной системы связаны с активацией механизмов апоптоза, обусловленными как прямым действием ЛПС, за счет связывания с рецепторами к эндотоксину на лимфоцитах (Vernooy J.H. et al., 2001), так и опосредованным - через кортикостерон (Gong S.L. et al., 2008), концентрация которого повышалась на 1-е сут после введения ЛПС (контрольная группа -216,52±5,93, 1-е сут после введения ЛПС - 301,08±5,63; р<0,001). Выявленная у крыс Вистар на 1-е сутки после введения высокой дозы ЛПС акцидентальная инволюция тимуса I-III стадии является стереотипной, т.к. характерна для любой стрессорной реакции и антигенной стимуляции (Зайратьянц О.В., 1992).

Показатель объемной плотности БАЛТ крыс Вистар в разные сроки после введения ЛПС не изменялся по сравнению с животными контрольной группы. При воздействии ЛПС наблюдался нейтрофилез жидкости БАС. Миграция нейтрофилов в бронхоальвеолярное пространство обусловлена реакцией респираторного, а не воздухопроводящего отдела легких (Takizawa Н., 2003). При внутрибрюшинном введении ЛПС реагирует, главным образом, респираторный отдел органа-мишени легких, что характеризуется миграцией нейтрофилов через стенки капилляров межальвеолярных перегородок, а воздухопроводящий отдел и БАЛТ реагируют на введение ЛПС в меньшей мере.

На 7-е сут после введения ЛПС отмечалась нормализация содержания кортикостерона, восстановление нормальной морфологической структуры тимуса и селезенки на фоне высокой продукции провоспалительных цитокинов.

Морфологические изменения органов-мишеней и иммунной системы крыс Вистар при воздействии липополисахарида в зависимости от уровня продукции Txl ifumoKiiHoe

При кластерном анализе параметров, характеризующих морфофункциональное состояние иммунной системы крыс контрольной группы, достоверных индивидуальных различий выявлено не было.

В группе крыс, подвергавшихся воздействию высокой дозы ЛПС (патологический стрессор), нами были выделены 2 подгруппы животных, характеризующихся разным уровнем продукции цитокинов, опосредующих Txl

Рис. 1. Продукция цитокинов спленоцитами крыс Вистар в разные сроки после воздействия ЛПС в зависимости от уровня продукции Тх1 цитокинов: а - на 1-е сут после введения ЛПС; б - на 7-е сут после введения ЛПС. Группы

наблюдений: контрольная - с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов -111$; с низким уровнем продукции Тх1 цитокинов - В. Различия достоверны: * - по сравнению с контрольной группой; л - между подгруппами с высоким и низким уровнем продукции Тх1 цитокинов

(клеточный) тип иммунного ответа (рис. 1). В результате морфометрического исследования между подгруппами крыс с высоким и низким уровнем продукции Тх1 цитокинов в ответ на введение высокой дозы ЛПС были выявлены различия реакции иммунной системы (табл. 3) и патологических изменений в органах-мишенях - легких и печени (рис. 2, 3). Так, в подгруппе животных с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов через сутки после воздействия ЛПС выявлялась акцидентальная инволюция тимуса I—II стадии, опустошение белой пульпы селезенки, расширение светлых центров лимфоидных фолликулов, представленных лимфобластами (табл. 3), менее выраженными дистрофическими изменениями печени (рис. 3) и воспалительной реакции в легких (рис. 2). В подгруппе с низким уровнем продукции Тх1 цитокинов воздействие ЛПС приводило к гибели лимфоцитов в корковом слое тимуса и в светлых центрах лимфоидных фолликулов селезенки, к распространенному и более выраженному дистрофическому процессу в печени (рис. 3) и более выраженному воспалительному процессу в легких (рис. 2).

На 7-е сут морфофункциональные различия реакции иммунной системы в сравниваемых подгруппах животных нивелировались (табл. 3) и характеризовались только качественными особенностями светлых центров фолликулов селезенки: у крыс с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов они были представлены лимфобластами, с низким уровнем продукции - эпителиоидными клетками и лимфобластами. Появление эпителиоидноклеточных светлых центров характерно для хронических воспалительных процессов (Вылков И.Н., 1980). Объемная плотность ЛТАК в подгруппе животных с низким уровнем продукции Тх1 цитокинов на 7-е сут после воздействия ЛПС была выше (табл. 3). В органах-мишенях - печени и легких, снижалась выраженность дистрофических и воспалительных изменений (рис. 2, 3). Индивидуальные различия реакции иммунной системы в ответ на воздействие ЛПС генетически детерминированы. Механизмы индукции различного иммунного ответа на введение ЛПС могут заключаться в SNP полиморфизме генов TLR (Симбирцев A.C., Громова А.Ю., 2005; Smirnova I. et al., 2000; O'Brien A. et al., 2005) и различном уровне экспрессии рецепторов к ИЛ-17 на NKT-клетках (Happel K.I. et al., 2003; Matsuzaki G., Umemura M., 2007).

Морфометрнческие показатели органов иммунной системы крыс Вистар при воздействии ЛПС в зависимости от уровня продукции

Тх1 цитокинов

Морфометрнческие ^^ показатели Группа наблюдений Индекс отношения объемной плотности коркового слоя тимуса к мозговому, усл. ед. Селезенка Неинкапсулированная лимфоидная ткань

Объемная плотность, % Индекс отношения объемной плотности белой пульпы к красной, усл. ед. Объемная плотность, %

Лимфоидиые фолликулы ПАЛМ Светлые центры БАЛТ ЛТАК

Контрольная 1,45+0,13 1* 29,11+1,06 6 31,66±0,85 11 25,02±1,57 16 1,72±0,07 21 36,48+1,45 26 10,29±0,98 31

Опытная 1-е сут Высокий 1,35±0,18 2 21,70±1,54 7 21,57+1,60 12 38,62±3,14 17 0,84±0,08 22 34,03±5,54 27 6,52±0,45 32

Уровень продукции Тх1 цитокинов

Низкий 0,65±0,05 3 16,50±1,80 8 24,45±2,32 13 28,50±2,02 18 0,75±0,08 . 23 42,06±4,70 28 6,15±0,44 33

7-е сут Высокий 2,01±0,15 4 20,80+1,93 9 27,10±1,26 14 24,09±1,81 19 0,97±0,07 24 35,05±2,26 29 5,44±0,19 34

Низкий 1,99±0,42 5 17,47±1,31 10 26,80±1,26 15 25,39±2,68 20 0,81±0,05 25 33,72+1,72 30 7,64±0,78 35

Достоверность различий рь2 > 0,05 рьз < 0,001 р2.з< 0,001 Р1.4 <0,01 Р1-5 > 0,05 Р4-5 > 0,05 Рб-7 < 0,001 Рб-8 > 0,05 Р7-8 < 0,05 Рв-9 < 0,001 р6.10< 0,001 Р9-Ю > 0,05 рп-12 < 0,01 рп-13 < 0,01 Р12-13 > 0,05 Ри-14 < 0,05 Ри-15 < 0,05 Рм-15 > 0,05 Ркит < 0,01 Р16-18 > 0,05 Р17-18 < 0,05 Р16-19 > 0,05 Р16-20 > 0,05 Р19-20 > 0,05 Р21-22 < 0,001 Р21-23 < 0,001 Р22-23 > 0,05 Р21-24< 0,001 Р21-25< 0,001 Р24-25 > 0,05 Р26-27 > 0,05 Р26-28 > 0,05 Р27-28 > 0,05 Р26-29 > 0,05 Р26-30 > 0,05 Р29-30 > 0,05 Р31-32< 0,001 Рзьзз < 0,001 Рзг-зз > 0,05 Р31-34 < 0,001 рм.35<0,01 Р34-35 < 0,05

Примечания: * - номер показателя

Рис. 2. Показатели эндопульмональной цитограммы крыс Вистар на 1-е сут после введения высокой дозы ЛПС в зависимости от уровня продукции Тх1 цитокинов. Группы наблюдений: контрольная - с высоким уровнем продукции

щ ш

Тх1 цитокинов - Ж; с низким уровнем продукции Тх1 цитокинов - Различия достоверны: * - по сравнению с контрольной группой; л - между подгруппами с высоким и низким уровнем продукции Тх1 цитокинов

Рис. 3. Выраженность дистрофических изменений в печени крыс Вистар в разные сроки после введения высокой дозы ЛПС. Группы наблюдений: с высоким (□) и низким (И) уровнем продукции Тх1 цитокинов. Различия достоверны: * -между подгруппами крыс с высоким и низким уровнем продукции Тх1 цитокинов.

Индивидуальные различия реакции иммунной системы выявлены нами как в ответ на воздействие информационной нагрузки, вызывающей развитие адаптивных изменений, так и при введении высоких доз ЛПС (дизадаптивная реакция). Одним их эффекторных механизмов, определяющих индивидуальные различия реакции иммунной системы при адаптации и при воспалительном процессе, является поляризация иммунного ответа по Тх1 и/или Тх2-типу. Эти данные согласуются с результатами исследований О.В. Макаровой и Л.П. Михайловой (2008), которые показали, что клинико-морфологические особенности течения воспалительного процесса при туберкулезе определяются поляризацией иммунного ответа преимущественно по Тх1 или Тх2-типу.

Полученные в работе данные позволяют рекомендовать для прогнозирования течения инфекционных воспалительных заболеваний, вызванных грамотрицательной микрофлорой, исследование реакции организма на физиологическую функциональную нагрузку с последующим определением поляризации иммунного ответа по Тх1 или Тх2-типу. При преобладании Тх1-типа иммунного ответа можно предположить, что течение заболевания будет более благоприятным.

Выявленные в зависимости от преобладания Тх1/Тх2 типа иммунного ответа различия реакции иммунной системы на адаптивную и дизадаптивную нагрузки следует учитывать при назначении широко используемых в настоящее время иммуномодулирующих препаратов.

ВЫВОДЫ

1. При воздействии информационной нагрузки (адаптивная реакция) и высокой дозы липополисахарида (дизадаптивная реакция) у экспериментальных животных выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы, характеризующиеся разной выраженностью активации и поляризации иммунного ответа по Тх1 (клеточному) типу.

2. Поведенческие реакции у крыс Вистар при воздействии информационной нагрузки различаются: у животных с преобладанием возбудительных процессов и исследовательских безусловных реакций (обучаемые) обучение сопровождается увеличением в 3,5 раза показателей горизонтальной и вертикальной активности по

сравнению с животными с доминированием тормозных процессов и пассивно-оборонительных реакций (необучаемые).

3. Информационная нагрузка вызывает активацию иммунной системы, которая характеризуется акцидентальной инволюцией тимуса 1-П стадии и гиперплазией белой пульпы селезенки с расширением светлых центров лимфоидных фолликулов. Воздействие информационной нагрузки приводит к изменению цитокинового профиля: уровень ИЛ-2 повышается в 1,7 и ФНО-а в 1,5 раза, что отражает активацию иммунного ответа преимущественно по Тх1 (клеточному) типу.

4. По сравнению с необучаемыми у обучаемых животных информационная нагрузка вызывает более выраженную активацию иммунной системы. При информационной нагрузке у обучаемых животных отмечается расширение субкапсулярной зоны тимуса, увеличение индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной, повышение уровня ИЛ-12, поляризующего иммунный ответ по Тх1-типу. У необучаемых животных активация иммунной системы характеризуется только увеличением индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной.

5. Через сутки после введения высокой дозы липополисахарида в органах иммунной системы выявляются признаки активации и альтерации. Морфологическими проявлениями активации иммунной системы являются акцидентальная инволюция тимуса 1-Ш стадии, опустошение белой пульпы селезенки и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником. Альтеративные изменения иммунной системы характеризуются гибелью лимфоцитов коркового слоя тимуса и светлых центров лимфоидных фолликулов селезенки. Функциональная активация иммунной системы сопровождается увеличением продукции ИЛ-2, ИЛ-12, ИНФ-у, что отражает поляризацию иммунного ответа по Тх1-типу.

6. При кластерном анализе параметров, характеризующих морфофункциональное состояние органов иммунной системы, через сутки после воздействия липополисахарида, выявлены индивидуальные различия, обусловленные выраженностью поляризации иммунного ответа по Тх1 (клеточному) типу. Показатели уровня ИЛ-2 и ИПФ-у в подгруппе с высоким

уровнем продукции Txl цитокинов по сравнению с подгруппой с низким уровнем были соответственно в 9,4 и в 159 раз выше.

7. В подгруппе животных с высоким уровнем продукции Txl цитокинов через сутки после воздействия липополисахарида развивается акцидентальная инволюция тимуса I-II стадии, выявляется опустошение белой пульпы селезенки, расширение светлых центров лимфоидных фолликулов, представленных лимфобластами с большим числом митозов. В подгруппе с низким уровнем продукции Txl цитокинов высокая доза липополисахарида вызывает акцидентальную инволюцию тимуса II-III стадии, гибель лимфоцитов в корковом слое тимуса и в светлых центрах лимфоидных фолликулов селезенки. На 7-е сут морфофункциональные различия реакции иммунной системы в сравниваемых подгруппах животных нивелируются.

8. На 1-е сут после воздействия липополисахарида в подгруппе крыс с высоким уровнем продукции Txl цитокинов воспалительные и дистрофические изменения в органах-мишенях - легких и печени - менее выражены по сравнению с крысами с низким уровнем Txl цитокинов. На 7-е сутки в сравниваемых подгруппах животных различий в выраженности патологических изменений в органах-мишенях не выявлено.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яблонская A.M.. Кондашевская М.В., Сеоебряков С.Н., Макарова О.В. Морфофункциональные различия иммунной системы слизистых оболочек бронхов, тонкой кишки и микробиоты у обучающихся и необучающихся крыс Вистар // Материалы XVI всероссийской конференции «Нейроиммунология. Нейроимидж». С.-Пб. - 2007. - С. 141.

2. Яблонская A.M. Индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар при информационной нагрузке // Материалы научно-практической конференции по инфекционной патологии. Москва. - 2007. -С. 109-110.

3. Яблонская A.M.. Кондашевская М.В. Морфофункциональные изменения иммунной системы крыс Вистар при воздействии информационной нагрузки // В сб. Актуальные вопросы морфогенеза в норме к патологии. Москва. - 2008. - С. 179181.

4. Яблонская A.M.. Солдатов Д.И., Макарова О.В. Морфофункциональные изменения органов иммунной системы, цитокинового и гормонального статуса крыс Вистар при синдроме системного воспалительного ответа, вызванном липополисахаридом // В сб. Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины, С. -Петербург. - 2008. - С.45-47.

5. Яблонская A.M.. Кондашевская М.В., Макарова О.В. Морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар при воздействии информационной нагрузки в зависимости от способности к обучению // В сб. Нейронаука для медицины и психологии, Судак. - 2008. - С. 340-341.

6. Яблонская A.M. Индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар при воздействии информационном нагрузки // Морфологические ведомости. - 2008. - №1-2. - С. 139-142.

7. Кондашевская М.В., Макарова О.В., Михайлова Л.П., Яблонская A.M.. Диатроптов М.Е. Индивидуальные особенности нервной, иммунной и эндокринной систем у крыс Вистар при повышенной психической нагрузке // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т.7, приложение 1.-С. 134.

8. Кондашевская М.В., Макарова О.В., Михайлова Л.П., Яблонская A.M.. Диатроптов М.Е. Взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем при повышенной психической нагрузке, индивидуальные особенности реагирования этих систем у крыс Вистар // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т.7, приложение 1. - С.

9. Яблонская A.M.. Кондашевская М.В., Макарова О.В., Михайлова Л.П., Диатроптов М.Е., Карузин К.А., Машков Д.А. Особенности реагирования нервной, иммунной и эндокринной систем в ответ на повышенную информационную нагрузку в эксперименте // В сб. научных трудов II съезда физиологов СНГ, Кишинэу, Молдова. - 2008. - С. 157.

10. Яблонская A.M.. Кондашевская М.В., Макарова О.В. Влияние информационной нагрузки на морфофункциональное состояние иммунной системы крыс Вистар с различной способностью к обучению // Морфология. - 2008. - №4. - С. 107.

45-50.

Соискатель

A.M. Яблонская

Типография МГУ 119991, ГСП-1, Ленинские горы, д. 1, стр. 15 Заказ № 42 Тираж 100 экз.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Яблонская, Анна Михайловна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Индивидуальные различия реакции иммунной системы при адаптации и дизадаптивных воспалительных процессах.

1.1. Механизмы воздействия стрессоров на иммунную и эндокринную систему.

1.2. Внутривидовые и индивидуальные различия реакции иммунной системы при адаптации и дизадаптивных воспалительных процессах.

1.3. Морфофункциональная характеристика взаимосвязи нервной и иммунной систем при воздействии информационного стресса.

1.4. Поведенческие модели изучения индивидуальных различий.

1.5. Индивидуальные различия реакции иммунной системы при воспалительных процессах.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Морфофункциональные изменения иммунной системы крыс Вистар при обучении в многоальтернативном лабиринте.

3.1. Оценка поведенческих реакций и способности к выработке сложного пищедобывательного поведения (обучение) у крыс Вистар в условиях многоальтернативного лабиринта.

3.2. Морфофункциональная характеристика органов иммунной системы крыс Вистар контрольной группы и подвергавшихся информационной нагрузке.;.

3.3. Уровень продукции цитокинов спленоцитами, активированными конканавалином А, крыс Вистар контрольной группы и подвергавшихся информационной нагрузке.

3.4. Содержание кортикостерона и тестостерона в сыворотке крови крыс Вистар контрольной группы и подвергавшихся информационной нагрузке.

3.5. Морфофункциональная характеристика органов иммунной системы обучаемых и необучаемых крыс Вистар.

3.6. Уровень продукции цитокинов спленоцитами, активированными конканавалином А, обучаемых и необучаемых крыс Вистар.

3.7. Содержание кортикостерона и тестостерона в сыворотке крови обучаемых и необучаемых крыс Вистар.

Глава 4. Морфофункциональные изменения иммунной системы крыс Вистар при воздействии липополисахарида.

4.1. Морфофункциональная характеристика органов-мишеней и иммунной системы крыс Вистар при воздействии липополисахарида.

4.2. Индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар при воздействии липополисахарида.

Глава 5. Обсуяедение результатов исследования.

Выводы.г.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс вистар при воздействии информационной нагрузки и липополисахарида"

Актуальность. В развитии" адаптивных и дизадаптивных реакций, их выраженности и направленности ключевую роль играют генотипические особенности организма, а именно полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости, определяющих силу иммунного ответа, а также замена единичных нуклеотидов (single nucleotide polymorphism - SNP) (Бочков Н.П. и соавт., 2004, Глотов О.С., Баранов B.C., 2007). Генетический полиморфизм индивидов определяет индивидуальные различия реакции организма при воздействии стрессорных факторов и предрасположенность к развитию заболеваний, особенности .их патогенетических механизмов, клинических и морфологических проявлений (Середенин С.Б., 2003; Сибиряк С.В. и соавт., 2003, Пирузян Л.А., 2004; Макарова О.В., Михайлова Л.П., 2008).

Однако анализ генетических основ, обуславливающих индивидуальные различия реакции организма, задача сложная, и, кроме того, генетическая предрасположенность определяет развития заболеваний только на 40%, а 60% обусловлены фенотипическими особенностями. Индивидуальные различия реакции организма на воздействие стрессорных факторов особенно ярко проявляются при функциональных нагрузках, которые могут вызывать г развитие как физиологического, так и патологического стресса (Баевский P.M., 1979; Казначеев В.П., 1986).

В современных условиях в связи с увеличением темпа жизни, компьютеризацией, увеличением коммуникативных связей все большее значение приобретает информационное воздействие. Информационная нагрузка является постоянным фоном, на котором функционирует организм в целом и его интегративные системы, включая иммунную. Информационный стресс вызывает нарушение функционального состояния организма, развивающееся в условиях неблагоприятного сочетания факторов информационной триады: объема информации, подлежащей обработке с целью принятия решений; фактора времени (дефицит времени), отведенного для такой работы мозга; высокой мотивацией принятия оптимального решения (Крыжановский Г.Н., 2002). Однако влияние информационного стресса на иммунную систему изучено недостаточно. В работе М.В. Кондашевской (2005) на основании данных морфологического исследования показано, что информационная нагрузка крыс в условиях многоальтернативного лабиринта вызывает активацию органов иммунной системы.

В связи с достижениями иммунологии и расширением представлений о механизмах врожденного и приобретенного иммунитета, в последнее десятилетие все больший интерес исследователей привлекает изучение генетической основы индивидуальных различий реакции иммунного ответа I при инфекционно-воспалительных заболеваниях (Симбирцев A.C., 2005; Würfel М.М. et al., 2005; Parry C.S., Brooks B.R., 2008). Наиболее продуктивными в этом плане являются исследования особенностей реакции иммунной системы у особей с различным типом (Тх1/Тх2) иммунного ответа. Исследование генома лиц с высокой и ' низкой продукцией провоспалительных цитокинов выявило индивидуальные различия 80 генов, экспрессирующихся в присутствии ЛПС, и 21 гена, экспрессирующегоя в отсутствии ЛПС (Würfel М.М. et al., 2005). Общей чертой функционального полиморфизма генов TLR, связанного с заменами единичных нуклеотидов (SNP), является снижение способности к распознаванию соответствующих лигандов, либо к проведению внутриклеточных сигналов, что приводит к менее выраженной активации клеток после взаимодействия с инфекционными агентами (Симбирцев A.C., 2005). В механизмах противоинфекционного иммунитета важную роль играет ИЛ-17, который

V. продуцируется CD4(+) Т-клетками и вызывает нейтрофильную реакцию и стимулирует бактерицидную активность нейтрофилов, активирует остеокласты, повышая уровень ß-дефенсинов. Также обсуждается роль ИЛ-17 в индукции Тх1 и Тх2-типа иммунного ответа (Matsuzaki G., Umemura М., 2007). Показано, что в результате генетически обусловленного снижения экспрессии рецепторов к ИЛ-17 на ранних стадиях инфицирования наблюдается менее выраженная активация защитных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета (Happel K.I. et al., 2003; Matsuzaki G. et al., 2007). Установлено, что лица, имеющие в генотипе аллели HLA II -DR3, DR4, DR5, предрасположены к развитию аутоиммунных заболеваний (Teh L.S. et al., 2001; Caillier S J. et al., 2008; Parry C.S., Brooks B.R., 2008).

Основанная на использовании генетических методов оценка индивидуальных различий реакции иммунной системы при адаптивных и дизадаптивных процессах является трудной задачей. Поэтому необходим поиск маркеров индивидуальных различий реакции иммунной системы, основанный на оценке изменения параметров эффекторной фазы иммунного ответа при стрессорных воздействиях.

Цель. Изучить в эксперименте индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы при адаптации к информационной нагрузке и дизадаптивном воспалительном ответе на введение липополисахарида. Задачи:

1. Провести оценку структурно-функциональных- изменений органов иммунной системы и цитокинового профиля крыс Вистар при информационной нагрузке, моделируемой обучением в многоальтернативном лабиринте.

2. Установить индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар в ответ на обучение в многоальтернативном лабиринте.

3. Провести оценку структурно-функциональных изменений органов иммунной системы и цитокинового профиля крыс Вистар в ответ на введение высокой дозы липополисахарида

4. Изучить индивидуальные морфофункциональные различия реакции иммунной системы крыс Вистар в ответ на введение высокой дозы липополисахарида

5. Установить индивидуальные морфофункциональные различия реакции органов-мишеней крыс Вистар в ответ на введение высокой дозы липополисахарида

Научная новизна. В работе впервые выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы при адаптивном процессе, вызванном воздействием информационной нагрузки, и при дизадаптивном воспалительном, обусловленном воздействием липополисахарида.

Установлено, что обучение крыс Вистар в многоальтернативном лабиринте (информационная нагрузка) активирует иммунную систему преимущественно по Тх1-типу, что характеризуется акцидентальной инволюцией тимуса 1-И стадии и гиперплазией белой пульпы селезенки с расширением светлых центров лимфоидных фолликулов; изменением цитокинового профиля с увеличением уровня ИЛ-2 и ФНО-а.

Индивидуальные различия реакции иммунной системы, выявленные в ответ на информационную нагрузку, характеризуются более выраженной активацией иммунной системы у обучаемых крыс Вистар по сравнению с необучаемыми, что проявляется в расширении субкапсулярной зоны тимуса, увеличении индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной, повышении уровня ИЛ-12 у обучаемых животных.

При воспалительном процессе, обусловленном воздействием липополисахарида, у крыс выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы, зависящие от выраженности поляризации иммунного ответа по Тх1-типу. При высокой продукции Тх1 цитокинов по данным морфофункционального исследования органов иммунной системы и цитокинового профиля отмечалась активация иммунной системы, при этом воспалительный процесс и дистрофические изменения в органах-мишенях (печени, легких) были менее выражены. При низкой продукции Тх1 цитокинов в органах иммунной системы выявлены признаки активации и альтерации, что сопровождается более выраженными воспалительными и дистрофическими изменениями в органах-мишенях.

Выявленные различия реакции органов иммунной системы следует учитывать при прогнозировании течения адаптивных и дизадаптивных процессов и их коррекции.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Яблонская, Анна Михайловна

выводы

1. При воздействии информационной нагрузки и высокой дозы липополисахарида в эксперименте выявлены индивидуальные различия реакции иммунной системы, характеризующиеся разной выраженностью активации и поляризации иммунного ответа по Тх1 (клеточному) типу.

2. Обучение в многоальтернативном лабиринте (информационная нагрузка) у крыс Вистар с преобладанием возбудительных процессов и исследовательских безусловных реакций (обучаемые) сопровождается увеличением в 3,5 раза показателей горизонтальной и вертикальной активности по сравнению с животными с доминированием тормозных процессов и пассивно-оборонительных реакций (необучаемые).

3. По данным морфометрического исследования информационная нагрузка вызывает активацию иммунной системы, которая характеризуется акцидентальной инволюцией тимуса 1-П стадии и гиперплазией белой пульпы селезенки с расширением светлых центров лимфоидных фолликулов. Воздействие информационной нагрузки изменяет цитокиновый профиль, повышая уровень ИЛ-2 в 1,7 и ФНО-а в 1,5 раза, что отражает активацию иммунного ответа преимущественно по Тх1 (клеточному) типу.

4. По сравнению с необучаемыми у обучаемых животных информационная нагрузка вызывает более выраженную активацию иммунной системы. При информационной нагрузке у обучаемых животных отмечается расширение субкапсулярной зоны тимуса, увеличение индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной, повышение уровня ИЛ-12, поляризующего иммунный ответ по Тх1-типу. У необучаемых животных активация иммунной системы характеризуется только увеличением индекса отношения объемной плотности белой пульпы селезенки к красной.

5. По данным морфофункционального исследования на 1-ые сутки после введения высокой дозы липополисахарида в органах иммунной системы выявляются признаки активации и альтерации. Морфологическими проявлениями активации иммунной системы являются акцидентальная инволюция тимуса I-III стадии, опустошение белой пульпы селезенки и лимфоидной ткани, ассоциированной с-кишечником. Альтеративные изменения иммунной системы характеризуются гибелью лимфоцитов коркового слоя тимуса и светлых центров лимфоидных фолликулов селезенки. Функциональная активация иммунной системы сопровождается увеличением продукции ИЛ-2, ИЛ-12, ИНФ-у, что отражает поляризацию иммунного ответа по Тх1-типу.

6. При кластерном анализе параметров морфофункционального состояния органов иммунной системы через сутки после воздействия липополисахарида, выявлены индивидуальные различия, обусловленные выраженностью поляризации иммунного ответа по Тх1 (клеточному) типу. Показатели уровня ИЛ-2 и ИНФ-у в подгруппе с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов по сравнению с подгруппой с низким уровнем были соответственно в 9,4 и в 159 раз выше.

7. В подгруппе животных с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов через сутки после воздействия липополисахарида развивается акцидентальная инволюция тимуса I-II стадии, опустошение белой пульпы селезенки, расширение светлых центров лимфоидных фолликулов, представленных лимфобластами с большим числом митозов. В подгруппе с низким уровнем продукции Тх1 цитокинов высокая доза липополисахарида вызывает акцидентальную инволюцию тимуса II-III стадии, гибель лимфоцитов в корковом слое тимуса и в светлых центрах лимфоидных фолликулов селезенки. На 7ые сутки морфофункциональные различия реакции иммунной системы в сравниваемых подгруппах животных нивелировались. ✓7 8. На 1-ые сутки после воздействия липополисахарида в х подгруппе крыс с высоким уровнем продукции Тх1 цитокинов воспалительные и дистрофические изменения в органах-мишенях — легких и печени — были менее выражены по сравнению с крысами с низким уровнем Тх1 цитокинов. В сравниваемых подгруппах на 7-ые сутки различий в выраженности патологических изменений в органах-мишенях не выявлено.

Заключение

Таким образом, обучение в многоальтернативном лабиринте (информационная нагрузка) приводит к активации иммунной системы, которая характеризуется по морфологическим данным расширением коркового слоя тимуса, увеличением индексов отношения объемной плотности коркового слоя тимуса к мозговому и белой пульпы селезенки к красной, расширением светлых центров лимфоидных фолликулов селезенки. Повышение уровня опосредующего Тх1-тип иммунного ответа ИЛ-2 и провоспалительного ФНО-а также свидетельствуют о функциональной активации иммунной системы.

По данным морфофункционального исследования реакций иммунной системы, цитокинового и гормонального профиля при адаптации, вызванной воздействием информационной нагрузки, выявлены индивидуальные различия, которые характеризуются разной степенью выраженности активации иммунной системы у обучаемых и необучаемых животных.

При анализе поведенческих реакций крыс, обучавшихся в многоальтернативном лабиринте показано, что обучаемые животные характеризовались более выраженными возбудительными процессами и менее выраженными тормозными, высокой двигательной и мотивационной активностью, что позволило им успешно выработать сложный пищедобывательный рефлекс (табл. 15).

Исследование цитокинового профиля показало, что вследствие воздействия информационной нагрузки поляризация иммунного ответа по Тх1-типу у обучаемых крыс была более выражена, что характеризовалось повышением уровня иммунорегуляторного ИЛ-12 по сравнению с необучаемыми животными.

По данным морфофункционального исследования органов иммунной системы у обучаемых крыс было выявлено расширение субкапсулярного слоя тимуса по сравнению с необучаемыми животными. Субкапсулярный слой тимуса представлен лимфобластами, которые пролиферируют и дифференцируются в популяции зрелых Т-лимфоцитов. Расширение субкапсулярного слоя связывают с активацией процессов пролиферации и созревания Т-лимфоцитов (табл. 15).

По сравнению с необучаемыми животными морфофункциональное состояние селезенки обучаемых животных после воздействия информационной нагрузки характеризовалось более высоким индексом отношения белой пульпы к красной за счет гиперплазии белой пульпы, в частности лимфоидных фолликулов (табл. 15), что отражает активацию периферических органов иммунной системы.

У необучаемых животных в ответ на воздействие информационной нагрузки наблюдалась гиперплазия ЛТАК, что свидетельствует об изменении функционального состояния этого барьерного органа (табл. 15).

Таким образом, в результате адаптации, обусловленной воздействием обучения в многоальтернативном лабиринте, происходит активация как гуморального, так и клеточного иммунитета, причем у обучаемых животных эта реакция более выражена.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Яблонская, Анна Михайловна, Москва

1. Авдеева М. П., Шубич М. Г. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспалительного ответа // Клин, лабор. диагностика. 2003. - №6 - С. 3-10.

2. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. Издательство: М.: Медицина. 1973 г. - 248 с.

3. Авцын А.П. Адаптация и дизадаптация // Клиническая медицина. -1974.-№5.-С. 3-13.

4. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Марачев А.Г., Милованов А.П. Патология человека на Севере // М.: Медицина, 1985. — 416 с.

5. Авцын А.П., Лукомский Г.И., Романова Л.К. и соавт. Эндопульмональная цитограмма // Сов. мед. 1982. - №7. - С. 8-14.

6. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии кнейроиммуноэндокринологии // Бюлл. экспер. биолл. и мед. 2001. - Т. 131, № 1.-С. 22-33.

7. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дизрегуляторной патологии // Патолог, физиология и эксперим. терапия. —2001.—№4.— С. 3-10.

8. Алексеев Л.П., Яздовский В.В., Хаитов P.M. Межэтнические различия в генетическом контроле иммунного статуса человека // Рос. физиол. журн. 2000. - №86. - С. 280-284.

9. Аленова А.Х., Ракишев Г.Б, Исмаилова А.Т., Чаймередов С.Ш. Роль интерлейкина-2 в гомеостазе у больных туберкулезом // Аллергология и иммунология. 2004. - №5. - С.65.

10. Анохин П.К. Проблема центра и периферии в физиологии нервной деятельности. Горький, 1935. 52 с.

11. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М: Наука. 1980.-326 с.

12. Асратян Э.А. Рефлекторная теория высшей нервной деятельности. М.: Наука, 1983.-256 с.

13. Ахутин В.М. Измерительно-вычислительный комплекс контроля состояния оператора // Мед. техника. 1989. - № 3. - С.8-12.

14. Баевский P.M. Прогнозирование состояния на грани нормы и патологии.- М.: Медицина, 1979. —289 с.

15. Банин В.В. Механизмы обмена внутренней среды. М.: Изд-во РГМУ, 2000.- 278с.

16. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика. 2000. 272 с.

17. Баркан А.И. Типы адаптации первоклассников // Педиатрия. 1983. -№5.-С. 40-44.

18. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Гэотар Медицина. 2004. — 480 с.

19. Вальдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979, 360 с.

20. Величковский Б.М. Современная когнитивная психология. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1982, 336 с.

21. Воробьев A.A., Абрамов H.A., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины // Вестн. РАМН. -1997. -№11.-С.12-18.

22. Воронин Л.Г. Физиология высшей нервной деятельности. М.: Высшая школа, 1979.-354 с.

23. Галактионов А.И. Основы инженерно-психологического проектирования АСУ ТП. М.: Энергия, 1978, 208 с.

24. Глотов О.С., Баранов B.C. Генетический полиморфизм, мультифакториальные болезни и долголетие // Мед. генет. 2007. -Т.6, №4. - С. 17-29.

25. Горизонтов П.Д. Гомеостаз. М.: Медицина, 1981. 586 с.

26. Данишевский Г.М. Патология человека и профилактика заболеваний на Севере. М.: Медицина. 1968. - 411 с.

27. Диатроптов М.Е. Морфофункциональные изменения иммунной системы мышей Balb/c и С57Ы/6 при введении липополисахарида. Автореферат дисс. канд. мед. наук. 2006.

28. Дмитриева Н.Г., Хаитова Н.М., Болдырева М.Н. и др. Семейное иммунологическое обследование // Бюлл. экспер. биол. — 1987. — №7. — С. 125.

29. Ещенко О.В., Шпинькова В.Н., Никольская К.А., Костенкова В.Н. Рефлекс осторожности как ограничитель скорости когнитивного процесса // Успехи совр. биол. 1999. - Т. 119, № 3. - С. 303-310.

30. Жаворонок C.B., Мицура В.М., Красавцев Е.Л. Преобладание функции Т-хелперов 2 типа (Тх2) над Тх1 при отсутствии ответа на интерферонотерапию у больных хроническим вирусным гепатитом С // Аллергология и иммунология. 2004. - №5. - С. 115.

31. Завалова Н.Д., Ломов Б.Ф., Пономаренко В.А. Образ в системе психической регуляции деятельности. М.: Наука, 1986, 173 с.

32. Забродский П.Ф., Германчук В.Г., Мандыч В.Г. Роль м-холинорецепторов в регуляции функции Thl и Т1ъ2-лимфоцитов // Эксп. Клинич. Фармакол. 2008. - Т. 71, №1. - С. 47-49.

33. Забродский П.Ф., Тимофеев Д.А. Взаимосвязь психофизиологических характеристик личности и показателей гуморального иммунитета // Воен.-мед. фак. при Сарат. мед. ин-те. Саратов. — 1996, 9с.

34. Зайратьянц О.В. Патология вилочковой железы и аутоиммунные болезни // Автореферат диссертации докт. мед. наук. М., 1992, 34 с.

35. Зайратьянц О.В., Берщанская A.M. Строение и развитие вилочковой железы. В кн. Харченко В.Г. Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы. М., «Триада-Х», 1998, С. 6-46.

36. Игонин A.A., Кукес В.Г., Пальцев М.А. Сепсис: молекулярные механизмы системноговоспаления в качестве модели для изучения перспективных терапевтических мишеней // Молекулярная медицина. — 2004.-№2.-С. 3-12.

37. Исмайлова Х.Ю., Гасанов Г.Г., Семенова Т.П. и др. Исследование поведения в открытом поле и норковой камере крыс с различной предрасположенностью к стрессу // Бюлл. эксп. биол. и мед. —1992. — N8. —С. 130.

38. Казначеев В.П. Клинические аспекты полярной медицины // М.: Медицина. 1986. - 208 с.

39. Калуев A.B. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных). Киев. Центр физиолого-биохимических проблем. — 1998. С. 17-33.

40. Ковальчук JI.B., Хорева М.В., Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии // Журн. Микробиол. 2005. - № 4. - С. 96-104.

41. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии // Спб.: Диалект, 2006. — 304 с.

42. Кондашевская М.В. Влияние интеллектуального напряжения и болевого воздействия на показатели гемостаза и содержание лизосомально-катионных белков нейтрофилов крыс Вистар // Нейроиммунология. 2005. - Т. 3, №. 2. - С. 163-164.

43. Костенкова В.Н., Никольская КА. Влияние 10-минутной клинической смерти на сохранность памятного следа у крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2000. — приложение 2. - С. 14-17.

44. Кравцова О.Ю., Воронина Т.А., Сариев А.К. исследование действия мексидола при «избегаемом» эмоциональном стрессе у мышей инбредных линий Balb\c и С57В1\6 // Эксп. и клинич. фармокология. -2004.-Т. 67, №6.-С. 8-11.

45. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. М.: Медицина, 2002. 632 с.

46. Кушлинский Н.Е., Дегтярь В.Г. Метаболизм и механизм действия андрогенов // М.: РАМН. 2005. - 182 с.

47. Лебедев С.В, Петров С.В., Волков А.И., Чехонин В.П. Транслокация макромолекул через гематоэнцефалический барьер // Вестн. РАМН. -2007. №6. - С. 37-49.

48. Ломов Б.Ф. Методологические и теоретические проблемы психологии. М.: Наука, 1984, 444 с.

49. Малыш И.Р., Козлов В.К., Згржебловская Л.В. Профиль цитокинов в динамике посттравматического периода у пострадавших с тяжелой политравмой // Украин. журнал экстремальной медицины. 2005. - Т.6, №3. - С. 66-77.

50. Маркова Е.В. Особенности иммунного статуса мышей с различным уровнем поведенческих реакций // Росс. Журн. Иммунологии. — 2000. -№ 5. С. 89-94.

51. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации // М.: Hypoxia Medical LTD, 1993. - 331 с.

52. Меницкий Д.Н., Трубачев В.В. Информация и проблемы высшей нервной деятельности: Вероятность и условный рефлекс. — Л.: Медицина, 1974.-231 с.

53. Михайлова Л.П., Макарова О.В. Сравнительная характеристика цитокинового профиля и морфологических проявлений гранулематозного воспаления у мышей С57В1/6 и Ва1Ь/с // Иммунология. 2005. - №2. - С. 95-98.

54. Мишнев О.Д., Щеголев А.И., Лысова Н.Л., Тинькова И.О. Печень и почки при эндотоксинемии// Москва 2003, РГМУ 211 с.

55. Нежинская Г.И., Владыкин А.Л., Сапронов Н.С. Эффекты модуляции холинергической системы при воспалении // Эксп. Клинич. Фармакология. 2008. - Т. 71, №2. - С. 65-69.

56. Никольская К.А., Ещенко О.В., Шпинькова В.Н, Костенкова В.Н. Позитивные и негативные эффекты небольших искажений естественного магнитного поля на познавательную деятельность.//Вестник МГУ, серия 3. 1998. - № 3. - С. 75-79.

57. Никольская К.А., Кондашевская М.В., Еремина Л.В. Индивидуальная чувствительность крыс Вистар к действию пирацетама // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова — 2007. — Т.93, № 11. — С. 1308-1318.

58. Никольская К.А. Переработка проприоцептивной информации в процессе обучения у «алкогольных» крыс.//Журн. высш. нервн. деятельности. 1978. - Т. 28, № 5. - С. 948-955.

59. Никольская К.А., Савоненко А.В., Осипов А.И., Ещенко О.В., Карась А.Я. Информационная роль инстинкта при организации целенаправленного поведения.// Успехи совр. биологии. 1995. - Т. 115, №4.- С. 390-396.

60. Павлов И.П. Исследование высшей нервной деятельности. В кн.: И.П. Павлов. Полное собрание сочинений. Изд-во АН СССР 1951. - Т.З. Часть 1.-С. 253-274.

61. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. -М.: Медицина, 2006. 384 с.

62. Пальцев М.А., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Иммуногенетика человека и биобезопасность. М.: Медицина. 2007. - 144 с.

63. Пирузян Л.А. Метаболический паспорт человека основа новой стратегии в фармакологии // Вест. Росс. Акад. Наук. - 2004. - Т.74, №7. -С. 610-618

64. Пирузян Л.А., Суханов В.А., Калинина Е.В., Саприн А.Н. Медико-биологические аспекты метаболического портретирования // Доклады АН. -2001. -№1. С. 129.

65. Писарев В.Б., Богомолова Н.В., Новочадов В.В. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога. Волгоград: Изд-во Вол.ГМУ, 2008. — 208 с.

66. Самоукина Н.В. Психология и педагогика профессиональной деятельности. М.: Тандем, КМОС, 1999. - 186 с.

67. Селицкая Р.П., Малиев Б.М. Грачева М.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A., Доржиев А.Б. Состояние интерфероновой системы у больных туберкулезом // Аллергология и иммунология. 2004. - №5. - С. 66.

68. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз. 1960. - 254 с.

69. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Наука. 1972. - 212 с.

70. Селятицкая В.Г., Обухова Л.А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов // Новосибирск: СО РАМН, 2001. — 168 с.

71. Сергиев В.П., Филатов H.H. Инфекционные болезни на рубеже веков. Осознание биологической угрозы // М.: Наука, 2006. 572 с.

72. Середенин С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых реакций.//Вестн. РАМН. 2003. -Ж 12 С. 35-37.

73. Сибиряк С.В., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р450 и иммунная система // Уфа: Изд-во Гилем, 2003. 210 с.

74. Сибиряк С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых моиооксигеиаз. Теоретические и прикладные аспекты // Цитокины и воспаление, 2003. Т.2, №2. - С. 12-21.

75. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, № 1.-С. 3-10.

76. Симонов П.В. Рефлекторная теория поведения: Девятые Сеченовские чтения. М., 1984.-31 с.

77. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу // М.: Горизонт, 1998. - 263 с.

78. Судаков К.В. Рефлексы и функциональные системы. Нов. ГУ им. Ярослава Мудрого. Новгород, 1997. 399 с.

79. Трунова Г.В. Морфофункциональная характеристика популяций тучных клеток у мышей BALB/c и С57В1/6 при холодовом воздействии // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 138, № 8 - С. 207-210.

80. Учакин П.Н., Учакина О.Н., Тобин Б.В., Ершов Ф.И. Нейроэндокринная регуляция иммунитета // Вестн. РАМН. 2007. -№9.-С. 26-31.

81. Фролов М.В., Милованова Г.Б. Электрофизиологические помехи и контроль состояния человека-оператора. Едиториал УРСС, 1996. 160 с.

82. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. — М. ВИНИТИ РАН, 2001.-223 с.

83. Хаитов P.M., Лесков В.П. Иммунитет и стресс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2001. — Т.87, №8. - С. 1060-1072.

84. Хромова С.С., Ефимов Б.А., Тарабрина Н.П., Шкопоров А.Н., Кафарская Л.И. Иммунорегуляция в системе микрофлора-интестинальный тракт // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т. 5, №2,-С. 265-271.

85. Чернушенко Е.Ф. Проявления иммунопатологии при туберкулезе // Аллергология и иммунология. 2004. - №5. - С.67.

86. Шнейдер Ю.А., Шаров A.A. Системы и модели. Радио и связь. М. -1982.-С. 42-45.

87. Adcock I.M., Ito К. Molecular mechanisms of corticosteroid actions // Monaldi Arch. Chest. Dis. 2000. - Vol. 55, N 3. - P. 256-66.

88. Ader R., Cohen N. Conditioning and immunity. In Psychoneuroimmunology. (Ader R, Feiten DL, Cohen N, eds), San Diego: Academic., 2000. - P. 3-34.

89. Ader R., Cohen N. Conditioning of the immune response // Neth. J. Med. -1991. Vol. 39, N 3-4. - P. 263-273.

90. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, N 8. - P. 675-80.

91. Angus D.C., Wax R.S. Epidemiology of sepsis: an update // Crit. Care Med. -2001.-Vol. 29, Suppl. 7.-P. S109-16.

92. Antoni F.A. Vasopressinergic control of pituitary adrenocorticotropin secretion comes of age // Front. Neuroendocrinol. 1993. - Vol. 14, N 2. — P. 76-122.

93. Baker C., Richards L.J., Dayan C.M., Jessop D.S. Corticotropin-releasing hormone immunoreactivity in human T and В cells and macrophages: colocalization with arginine vasopressin // J. Neuroendocrinol. — 2003. — Vol. 15, N11.-P. 1070-4.

94. Banks W.A. The blood-brain barrier as a cause of obesity // Curr. Pharm. Des. 2008. - Vol. 14, N 16. - P. 1606-14.

95. Banks W.A., Farr S.A., Morley J.E. Entry of blood-borne cytokines into central nervous system: effects on cognitive processes // Neuroimmunomodulation. 2002-2003. - Vol. 10, N. 6. - P. 319-327.

96. Bartrop R.W., Luckhurst E., Lazarus L., Kiloh L.G., Penny R. Depressed lymphocyte function after bereavement // Lancet. 1977. - Vol. 1, N 8016. -P. 834-6.

97. Bauer M.E. Stress, glucocorticoids and ageing of the immune system // Stress. 2005. - Vol. 8,N l.-P. 69-83.

98. Becker S., Fenton M.J., Soukup J.M. Involvement of microbial components and toll-like receptors 2 and 4 in cytokine responses to air pollution particles // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. 27, N. 5. - P. 611-618.

99. Bellinger D.L., Lorton D., Horn L., Brouxhon S., Felten S.Y., Felten D.L. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) innervation of rat spleen, thymus, and lymph nodes // Peptides. 1997. - Vol. 18, N 8. - P. 1139-49.

100. Bellinger D.L., Millar B.A., Perez S., Carter J., Wood C., ThyagaRajan S., Molinaro C., Lubahn C., Lorton D. Sympathetic modulation of immunity: relevance to disease // Cell Immunol. 2008. - Vol. 252, N 1-2. - P. 27-56.

101. Benveniste E.N. Cytokine actions in the central nervous system // Cytokine Growth Factor Rev. 1998. - Vol. 9, N 3-4. - P. 259-75.

102. Beutler B. Toll-like receptors and their place in immunology. Where does the immune response to infection begin? // Nat. Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 4, N7.-P. 498.

103. Bienenstock J., McDermott M.R. Bronchus- and nasal-associated lymphoid tissues // Immunol. Rev. 2005. - Vol. 206. - P. 22-31.

104. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M., Yang H., Botchkina G.I., Watkins L.R., Wang H., Abumrad N., Eaton J.W., Tracey K.J. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin // Nature. 2000. - Vol. 405. - P. 458-462.

105. Bosshart H., Heinzelmann M, Targeting bacterial endotoxin: two sides of a coin // Ann. N. Acad. Sci. 2007. - N. 1096. - P. 1 -17.

106. Bowers S.L., Bilbo S.D., Dhabhar F.S., Nelson R.J. Stressor-specific alterations in corticosterone and immune responses in mice // Brain Behav. Immun. 2008. - Vol. 22, N l.-P. 105-113.

107. Braus D.F. Neurobiology of learning—the basis of an alteration process // Psychiatr Prax. 2004. - Vol. 31, N.2. - P. 215-223.

108. Butcher K.S., Cechetto D.F. Neurotransmission in the medulla mediating insular cortical and lateral hypothalamic sympathetic responses // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1998. - Vol. 76, N 7-8. - P. 737-746.

109. Calogero A.E., Bagdy G., Szemeredi K., Tartaglia M.E., Gold P.W., Chrousos G.P. Mechanisms of serotonin receptor agonistinduced activationof the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the rat // Endocrinology. -1990.-Vol. 126.-P. 1888-1894.

110. Calogero A.E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corticotropin-releasing hormone neuron // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. — Vol. 771,N. 29.-P. 31-40.

111. Caramalho I., Lopes-Carvalho T., Ostler D., Zelenay S., Haury M., Demengeot J. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide // J. Exp. Med. -2003. Vol. 197, N 4. -P. 403-11.

112. Cavaillon J.-M., Adib-Conquy M. Bench-to-beside review: Endotoxin tolerance as a model of leukocyte reprogramming in sepsis // Critical Care. -2006. Vol.10, N.5.- P. 233-239.

113. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G. Endocrinology of the stress response // Ann. Rev. Physiol. 2005. - Vol. 67. - P. 259-284.

114. Chen C.C., Parcer C.R. Jr. Adrenal androgens and the immune system // Semin. Reprod. Med. 2004. - Vol. 22, N 4. - P. 233-377.

115. Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immunemediated inflammation // N. Engl. J Med. 1995. - Vol. 332, N 20. - P. 1351-62.

116. Chrousus G.P. The stress response and immune function: clinical implication // Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000, - Vol. 917. - P. 38-67.

117. Claudio L., Raine C.S., Brosnan C.F. Evidence of persistent blood-brain barrier abnormalities in chronic-progressive multiple sclerosis // Acta Neuropathol. 1995. - Vol. 90, N. 3. - P. 228-238.

118. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis // Nature. — 2002. Vol. 420, N 6917.-P. 885-91.

119. Cohen N., Moynihan J.A., Ader R. Pavlovian conditioning of the immune system // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. -Vol. 105, N 2. - P. 101-106.

120. Cohen S., Tyrrell D.A., Smith A.P. Psychological stress and susceptibility to the common cold //N. Engl. J. Med. 1991. -Vol. 325, N 9. - P. 606-12.

121. Connor T.J., Leonard B.E. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders // Life Sci. 1998. - Vol. 62, N 7.-P. 583-606.

122. Cubero I., Thiele T.E., Bernstein I.L. Insular cortex lesions and taste aversion learning: effects of conditioning method and timing of lesion // Brain Res. 1999. - Vol. 839, N. 2. - P. 323-330.

123. Cuesta M.C., Quintero .L, Pons H., Suarez-Roca H. Substance P and calcitonin gene-related peptide increase IL-1 beta, IL-6 and TNF alpha secretion from human peripheral blood mononuclear cells // Neurochem. Int. 2002. - Vol. 40, N 4. - P. 301-6.

124. Cutolo M., Capellino S., Sulli A., Serioli B., Secchi M.E., Villaggio B., Straub R.H. Estrogens and autoimmune diseases // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2006.-Vol. 1089.-P. 538-547.

125. Cutolo M. The roles of steroid hormones in arthritis // Br. J. Rheumatol. -1998. Vol. 37. - P. 597-599.

126. Cutolo M., Wilder R.L. Different roles for androgens and estrogens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2000. - Vol. 26. - P. 825-839.

127. Daberkow D.P., Kesner R.P., Keefe K.A. Relation between methamphetamine-induced monoamine depletions in the striatum andsequential motor learning.// Pharmacol. Biochem. Behav. — 2005. — V. 81, № l.-P. 198-204.

128. Dantzer R., Wollman E.E. Relationships between the brain and the immune system // J. Soc.Biol. 2003. - Vol. 197, N. 2. - P. 81-88.

129. De Kloet E.R. About stress hormones and resilience to psychopathology // J. Neuroendocrinol. 2008. - Vol. 20, N. 6. - P. 885-892.

130. Dhabhar F.S., McEwen B.S. Enhancing versus suppressive effects of stress hormones on skin immune function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. — Vol. 96, N 3. - 1059-1064.

131. Dhabhar F.S. Stress-induced augmentation of immune function—the role of stress hormones, leukocyte trafficking, and cytokines // Brain Behav. Immun. 2002. - Vol. 16, N. 6. - P. 785-798.

132. Dorsam G., Voice J., Kong Y., Goetzl E.J. Vasoactive intestinal peptide mediation of development and functions of T lymphocytes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 921.-P. 79-91.

133. Du C., Khalil M.W., Sriram S. Administration of dehydroepiandrosterone suppress experimental allergic encephalomyelitis in SJL/J mice. J. Immunol. -2001.-Vol. 167, N. 12.-P. 7094-7101.

134. Edinger K.L., Frye C.A. Androgens' effects to enhance learning may be mediated in part through actions at estrogen receptor-beta in the hippocampus //Neurobiol. Learn Mem. -2007. Vol. 87, N. 1. - P. 78-85.

135. Elenkov I.J. Glucocorticoids and the Thl/Th2 balance // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2004. Vol. 1024.-P. 138-46.

136. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress, cytokine patterns and susceptibility to disease // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. — Vol. 13,N4.-P. 583-95.

137. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress system—organization, physiology and immunoregulation // Neuroimmunomodulation. 2006. — Vol. 13, N 5-6. -P. 257-267.

138. Elenkov I.J., Iezzoni D.G., Daly A., Harris A.G., Chrousos G.P. Cytokine dysregulation, inflammation and well-being // Neuroimmunomodulation. — 2005. Vol. 12, N 5. - P. 255-269.

139. Elenkov I.J., Wilder R.L., Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve— an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Rev. 2000. - Vol. 52, N 4. - P. 595-638.

140. Eskandari F., Webster J.I., Sternberg E.M. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases // Arthritis Res. Ther. 2003. - N 5.-P. 251-265.

141. Exton M.S., Herklotz J., Westermann J., Schedlowski M. Conditioning in the rat: an in vivo model to investigate the molecular mechanisms and clinical implications of brain-immune communication // Immunol. Rev. -,2001.-Vol. 184.-P. 226-235.

142. Exton M.S., Schult M., Donath S., Strubel T., Bode U., del Rey A., Westermann J., Schedlowski M. Conditioned immunosuppression makessubtherapeutic cyclosporin effective via splenic innervation // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. R1710 -R1717.

143. Ezekowitz B., Hoffman J.A. CD 1-Restricted T-cells. D. Branch Moody. Innate immnity // Humana press // Ed. by Alan R. Totowa, N.J., 2003. - P. 387-402.

144. Fenton M.J., Golenblock D.T. LPS-binding proteins and receptors // ' J.Leukocyte Biol. 1998. - Vol.64 - P. 25-32.

145. Fleshner M., Goehler L.E., Hermann J., Relton J.K., Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-1 beta induced corticosterone elevation and hypothalamic NE depletion is vagally mediated // Brain. Res. Bull. 1995. - Vol. 37, N. 6. -P. 605-10.

146. Florio P., Zatelli M.C., Reis F.M., degli Uberti E.C., Petraglia F. Corticotropin releasing hormone: a diagnostic marker for behavioral and reproductive disorders? // Front Biosci. 2007. - N. 12. - P. 551-560.

147. Frank E., Salchner P., Aldag J.M., Salome N. et al. Genetic predisposition to anxiety-related behavior determines coping style, neuroendocrine responses, and neuronal activation during social defeat // Behav. Neurosci. 2006. -Vol. 120, N 1. -P. 60-71.

148. Gaillard R.C. Interaction between the immune and neuroendocrine systems: clinical implication // J. Soc. Biol. 2003. - Vol. 197, N. 2. - P. 89-95.

149. Galea I., Felton L.M., Waters S., van Rooijen N. et al. Immune-to-brain signaling: The role of cerebral CD 163-positive macrophages // Neurosci. Lett. 2008.

150. Gallowitsch-Puerta M., Pavlov V.A. Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway // Life Sci. 2007. - Vol. 80, N. 24-25.-P. 2325-2329.f200

151. Gerlo S., Verdood P., Hooghe-Peters E.L., Kooijman R. Modulation of prolactin expression in human T lymphocytes by cytokines // J Neuroimmunol. -2005. Vol. 162, N 1-2. - P. 190-3.

152. Gibbs R.B. Testosterone and estradiol produce different effects on cognitive performance in male rats // Horm. Behav. 2005. - Vol. 48, N 3. - P. 26877.

153. Goehler L.E., Gaykema R.P, Hammack S.E, Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-1 induces c-Fos immunoreactivity in primary afferent neurons of the vagus nerve // Brain Res. 1998. - Vol. 804, N 2. - P. 306-10.

154. Gong S.L., Dong L.H., Liu G.W. et al. Effects of corticosterone, cAMP, cGMP, Ca , and protein kinase C on apoptosis of mouse thymocytes induced by X-ray irradiation // Biomed. Environ. Sci. 2008. - Vol. 21, N 2.-P. 167-172.

155. Gosselin D, Rivest S. Role of IL-1 and TNF in the brain: twenty years of progress on a Dr. Jekyll/Mr. Hyde duality of the innate immune system // Brain Behav Immun. 2007. Vol.21, N. 3. - P. 281-289.

156. Grauer E., Ben Nathan D., Lustig S., Kobiler D., Kapon J., Danenberg H.D. Viral neuroinvasion as a marker for BBB integrity following exposure to cholinesterase inhibitors // Life Sci. 2001. - Vol. 68, N. 9. - P. 985-990.

157. Henderson B., Poole S., Wilson M. Bacterial modulins: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing cytokine synthesis // Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 60, N 2. -P. 316-41.

158. Hockey G.R. Varieties of attentional state:-The effects of environment // R. Parasuraman, R. Devies (Ms.); Varieties of attention. New York: Academic, 1984. P. 449-479.

159. Hopkins S.J., Rothwell N.J. Cytokines and the nervous system I: expression and recognition // Trends Neurosci. 1995. — Vol. 18. - P. 83-88.

160. Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y. Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-lbeta expression in the brain and activates HPA axis // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. - Vol. 279, N 1. - P. 141-7.

161. Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y. The mechanisms of immune-to-brain communication in inflammation as a drug target // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2002. - Vol. 1, N. 3. - P. 257-262.

162. Hubbard E. The Cognition Stress System: Attitudes, Beliefs and Expectations / P. L. Pice (Ed.), Stress and Health. Brooks/ Cole Publishing Company, Pacific Grove, California, 1992. P. 61-84.

163. Iwasaka H., Noguchi T. Thl/Th2 balance in systemic inflammatory response syndrome (SIRS) // Nippon. Rinsho. 2004. - Vol. 62, N. 12. - P. 22372243.

164. Janowsky J.S. The role of androgens in cognition and brain aging in men // Neuroscience. 2006. -Vol. 138, N3.-P. 1015-20.

165. Jones B.A., Gores G.J. Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of the liver, pancreas, and intestine // Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 273, N6, Pt 1.-P. G1174-88.

166. Katafuchi T., Okada E., Take S., Hori T. The biphasic changes in splenic natural killer cell activity following ventromedial hypothalamic lesions in rats // Brain Res. 1994. - Vol. 652, N 1. - P. 164-168.

167. Katafuchi T., Kondo T., Take S., Yoshimura M. Brain cytokines and the 5-HT system during poly I:C-induced fatigue // Ann N.Y. Acad. Sci. 2006. -Vol. 1088.-P. 230-237.

168. Kelley K.W., Weigent D.A., Kooijman R. Protein hormones and immunity // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol.21, N 4. - P. 384-392.

169. Kirschbaum, C., Wolf, O. T., May, M.,Wippich, W. & Hellhammer, D. H. Stress- and treatment-induced elevations of Cortisol levels associated with impaired declarative memory in healthy adults // Life Sci. 1996. - Vol. 58. -P. 1475-1483.

170. Kaiser H.E., Krenn M., Bodey B.Jr, Bodey B. Involution and neoplasms of the thymus // In Vivo. 2000. - Vol. 14, N 1. - P. 189-98.

171. Korte S.M., Koolhaas J.M., Wingfield J.C., McEwen B.S. The Darwinian concept of stress: benefits of allostasis and costs of allostatic load and the trade-offs in health and disease // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29, N 1.-P. 3-38.

172. Kubo C. Stress and immune function // JMAJ: Jap. Med. Assoc. J. 2003. -Vol.46, N2,-P. 50-54.

173. Kulkarni-Narla A., Beitz A.J., Brown D.R. Catecholaminergic, cholinergic and peptidergic innervation of gut-associated lymphoid tissue in porcine jejunum and ileum // Cell Tissue Res. 1999. - Vol. 298, N 2. - P. 275-86.

174. Kuo J.S., Chen S.F., Huang H.J., Yang C.S., Tsai P.J., Hsueh C.M. The involvement of glutamate in recall of the conditioned NK cell response // J. Neuroimmunol. 2001. - Vol. 118. - P. 245-255.

175. Landgraf R., Neumann I.D. Vasopressin and oxytocin release within brain: a dynamic concept of multiple and variable modes of neuropeptide communication // Front. Neuroendocrinol. 2004. - Vol. 22, N 1-2. - P. 6371.

176. Landgraf R., Wigger A. Born to be anxious: neuroendocrine and genetic correlates of trait anxiety in HAB rats // Stress. 2003. - Vol. 6, N. 2. - P. 111-119.

177. Larson S.J. Behavioral and motivational effects of immune system activation // J. Gen. Psychol. 2002. - Vol. 129, N 10. - P.410-414.

178. Laudenslager M.L., Ryan S.M., Drugan R.C., Hyson R.L., Maier S.F. Coping and immunosuppression: inescapable but not escapable shock suppresses lymphocyte proliferation // Science. 1983. - Vol. 221, N 4610. -P. 568-70.i

179. Li L. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases // Curr. Drug Targets Inflamm. 2004. - Vol. 3, N 1. — P. 81-86.

180. Li M., Wang Y., Bai Y., Yu Z. Glucocrticoids impair microglia ability to induce T cell proliferation and Thl polarization // Immunol. Lett. 2007. — N 15.-P. 129-137.

181. Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Gender-specific association between 1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity // Genes and Immunity. — 2002.-Vol.3.-P. 30-33.

182. Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Inflammation, genetics and longevity: further studies on the protective effects in men of IL-10 -1082 promoter SNP and its interaction with TNF-a -308 promoter SNP // J. Med. Genet. 2003. -Vol. 40.-P. 296-299.

183. Lupien S.J., McEwen B.S. The acute effects of corticosteroids on cognition: integration of animal and human model studies // Brain Res. Rev. — 1997. -Vol. 24.-P. 1-27.

184. Lyn-Kew K., Standiford T.J. Immunosuppression in sepsis // Curr. Pharm. Des.-2008.-Vol. 14. N 19.-P. 1870-81.

185. Madden K.S. Catecholamines, sympathetic innervation, and immunity // Brain Behav. Immun. 2003. - Vol. 17, N. 1. - P. 5-10.

186. Madden K.S., Felten D.L. Beta-adrenoceptor blockade alters thymocyte differentiation in aged mice // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2001. -Vol. 47, N1.- P. 189-96.

187. Marquez C., Nadal R., Armario A. Influence of reactivity to novelty and anxiety on hypothalamic-pituitary-adrenal and prolactin responses to two different novel environments in adult male rats // Behav. Brain Res. 2006. -Vol. 168, N. 1.-P. 13-22. •

188. Matsumura T., Ito A., Takii T., Hayashi H., Onozaki K. Endotoxin and cytokine regulation of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 gene expression in murine liver and hepatocytes // J. Interferon Cytokine Res. 2000. - Vol. 20,N10.-P. 915-21.

189. Matsuzaki G., Umemura M. Interleukin-17 as an effector molecule of innate and acquired immunity against infections // Microbiol, and Immunol. -2007.-Vol. 51, №12.-P. 1139-1147.

190. Matyszak M.K., Citterio S., Rescigno M., Ricciardi-Castagnoli P. Differential effects of corticosteroids during different stages of dendritic cell maturation // Eur. J. Immunol. 2000. - V.30. - P. 1233-1242.

191. McEwen B.S., De Kloet E.R., Rostene W. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system // Physiol. Rev. 1986. - P. 1121-1188

192. McEwen B.S. Protection and damage from acute and chronic stress: allostasis and allostatic overload and relevance to the pathophysiology of psychiatric disorders // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1032, - P. 1-7.

193. McEwen B.S. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators // Eur. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 583, N. 2-3. - P. 174-85.

194. McEwen B.S., Conrad C.D., Kuroda Y., Frankfurt M., Magarinos A.M., McKittrick C. Prevention of stress-induced morphological and cognitive consequences.// Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. — V. 7, № 3. — P. 323328.

195. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Kopp E., et al. MyD88 is an adapter protein in the hToll/ll-l receptor family signaling pathways // Mol.Cell. — 1998.-Vol.2.-P. 253-258.

196. Mejer O.C., Topic B., Steenbergen P.J., Jocham G. et al. Correlation between hypothalamus-pituitary-adrenal axis parameters depend on age and learning capacity // Endocrinology. 2005. - Vol. 146, N. 3. - P. 13721381.

197. Mellon R.D., Bayer B.M. The effects of morphine, nicotine and epibatidine on lymphocyte activity and hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses // J Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 288, N 2. - P. 635-42.

198. Mignini F., Streccioni V., Amenta F. Autonomic innervation of immune organs and neuroimmune modulation // Auton. Autacoid. Pharmacol. -2003.-Vol. 23, N 1. -P. 1-25.

199. Mizoguchi K., Ishige A., Takeda S., Aburada M., Tabira T. Endogenous glucocorticoids are essential for maintaining prefrontal cortical cognitive function // J Neurosci. 2004. Vol. 24, N 24. - P. 5492-9.

200. Nance D.M., Sanders V.M. Autonomic innervation and regulation of the immune system (1987-2007) // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, N 6. -P. 736-45.

201. Oberbeck R, Schmitz D., Wilsenack K., Schüler M., Pehle B., Schedlowski M., Exton M.S. Adrenergic modulation of survival and cellular immune functions during polymicrobial sepsis // Neuroimmunomodulation. 2004. — Vol. 11, N4.-P. 214-23.

202. O'Brien G.C., Wang J.H., Redmond H.P. Bacterial lipoprotein induces resistance to Gram-negative sepsis in TLR4-deficient mice via enhanced bacterial clearance //. J Immunol. 2005. - Vol. 174, N. 2. - P. 1020-1026.

203. Ohta R., Kanazawa Yu., Shindo T., Furuya M. et al. Immunological characteristics of hatano High- and Low-avoidance rats // Exp. Anim. -2006. Vol. 55, N 4.- P. 369-374.

204. Okamoto S., Ibaraki K., Hayashi S., Saito M. Ventromedial hypothalamus suppresses splenic lymphocyte activity through sympathetic innervation // Brain Res. 1996. - Vol. 739, N 1-2. - P. 308-313.

205. Okamoto S., Kimura K., Kitamura T., Cañas X., Yoshida T., Saito M. Proinsulin C peptide obviates sympathetically mediated suppression of splenic lymphocyte activity in rats // Diabetologia. 2000. - Vol. 43, N 12. -P. 1512-1517.

206. Olsen N.J., Kovacs W.J. Hormones, pregnancy, and rheumatoid arthritis // J. Gend. Specif. Med. 2002. - N 5. - P. 28-37.

207. Oppenheimer S.M., Saleh T.M., Wilson J.X., Cechetto D.F. Plasma and organ catecholamine levels following stimulation of the rat insular cortex // Brain Res. 1992. - Vol. 569. - P. 221-228.

208. Pacheco-Lopez G., Niemi M.B., Kou W., Harting M., Fandrey J., Schedlowski M. Neural substrates for behaviorally conditioned immunosuppression in the rat // J Neurosci. — 2005. Vol. 25, N 9. - P. 2330-7.

209. Pakdel R., Rashidy-Pour A. Glucocorticoid-induced impairment of long-term memory retrieval in rats: an interaction with dopamine D2 receptors // Neurobiol. Learn Mem. 2006. - Vol. 85, N. 3. - P. 300-306.

210. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C., Chrousus G.P. The pathophysiological roles of unterleukin-6 in humans // Ann. Intern. Med. -1998.-Vol. 128.-P. 127-137.

211. Parry C.S., Brooks B.R. A new model defines the minimal set of polymorphism in HLA-DQ and -DR that determines susceptibility and resistance to autoimmune diabetes // Biol. Direct. 2008. -Vol. 3, N. 1. - P. 42.

212. Rettori V. Neuroimmune interactions // Exp Physiol. 2007. - Vol. 92, N. 5.-P. 799-800.

213. Reul J.M.H.M., de Kloet E.R. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation // Endocrinology. -1985.-Vol. 117.-P. 2505-2511.

214. Rittner H.L., Machelska H., Stein C. Leukocytes in the regulation of pain and analgesia // J. Leukoc. Biol. 2005. - Vol. 78, N. 6. - P. 1215-1222.

215. Rogausch H., Bock T., Voigt K.H., Besedovsky H. The sympathetic control of blood supply is different in the spleen and lymph nodes // Neuroimmunomodulation. 2004. - Vol. 11, N 1. - P. 58-64.

216. Roth J., Harre E.M., Rummel C., Gerstberger R., Hiibschle T. Signaling the brain in systemic inflammation: role of sensory circumventricular organs // Front. Biosci. 2004. - Vol. 1, N. 9. - P. 290-300.

217. Sadeharju K., Knip M., Hiltunen M., Akerblom H.K., Hyoty H. The HLA-DR phenotype modulates the humoral immune response to enterovirus antigens // Diabetologia. 2003. - Vol. 46, N 8. - P. 1100-5.

218. Salvendy G. Classification and characteristics of paced work / G. Salvendy, M.J. Smith (Eds.). Machine Pacing and Occupational Stress. Taylor and Francis, London, 1981.

219. Santucci A.C., Knott P.J., Haroutunian V. Excessive serotonin release, not depletion, leads to memory impairments in rats.// Eur. J. Pharmacol. 1996. -V. 295, №1.-P. 7-17.

220. Schindowski K., Fronlich L., Maurer K., et al. Age-related impairment of human T lymphocytes' activation: specific differences between CD4(+) and CD8(+) subsets // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol.123, №4. - P. 375-390.

221. Seamans J.K., Yang C.R. The principal features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex // Prog. Neurobiol. 2004. -Vol. 74, N. l.-P. 1-58.

222. Sewards T.V. Dual separate pathways for sensory and hedonic aspects of taste // Brain Res. Bull. 2004. - Vol. 62. - P. 271-283.

223. Sewards T.V., Sewards M.A. Cortical association areas in the gustatory system // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. - Vol. 25, N 5. - P. 395-407.

224. Sewards T.V., Sewards M.A. Input and output stations of the entorhinal cortex: superficial vs. deep layers or lateral vs. medial divisions? // Brain Res. Brain Res. Rev. 2003. - Vol. 42, N 3. - P. 243-251.

225. Shekelle R.B., Raynor W.J. J.r, Ostfeld A.M., Garron D.C., Bieliauskas L.A., Liu S.C., Maliza C., Paul O. Psychological depression and 17-year riskof death from cancer // Psychosom. Med. 1981. - Vol. 43, N 2. - P. 11725.

226. Shibata K., Yamada H., Hara H., Kishihara K., Yoshikai Y. Resident Vdeltal+ gammadelta T cells control early infiltration of neutrophils after Escherichia coli infection via IL-17 production // J. Immunol. 2007. — Vol. 178, N 7. - P. 4466-72.

227. Shors T.J., Weiss C., Thompson R.F. Stress-induced facilitation of classical conditioning // Science. 1992. - Vol. 24, N 257(5069). - P. 537-9.

228. Smirnova I., Poltorak A., Chan E.K., McBride C., Beutler B. Phylogenetic variation and polymorphism at the toll-like receptor 4 locus (TLR4) // Genome Biol. 2000. - Vol. 1, N 1. - RESEARCH 002.

229. Song C., Phillips A.G., Leonard B. Interleukin 1 beta enhances conditioned fear memory in rats: possible involvement of glucocorticoids // Eur. J. Neurosci.-2003.-Vol. 18, N7.-P. 1739-43.

230. Spellberg B., Edwards J.E.Jr. Type 1/Type 2 immunity in infectious diseases // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32., N. 1. - P. 76-102.

231. Stancampiano R., Cocco S., Cugusi C., Sarais L., Fadda F. Serotonin and acetylcholine release response in the rat hippocampus during a spatial memory task.// Neuroscience. 1999. - V. 89, № 4. - P. 1135-1143.

232. Stark M.A., Huo Y., Burcin T.L., Morris M.A., Olson T.S., Ley K. Phagocytosis of apoptotic neutrophils regulates granulopoiesis via IL-23 and IL-17 // Immunity. 2005. - Vol. 22, N 3. - P. 285-94.

233. Stefanski V., Peschel A., Reber S. Social stress affects migration of blood T cells into lymphoid organs // J Neuroimmunol. 2003. - Vol. 138, N 1-2. -P. 17-24.i

234. Sternberg E.M. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens // Nat. Rev. Immunol. — 2006. Vol. 6, N4.-P. 318-28.

235. Stevens-Felten S.Y., Bellinger D.L. Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid organs // Chem. Immunol. 1997. — Vol. 69. — P. 99-131.

236. Straub R.H., Schaller T., Miller L.E., von Horsten S., Jessop D.S., Falk W., Scholmerich J. Neuropeptide Y cotransmission with norepinephrine in the sympathetic nerve-macrophage interplay // J. Neurochem. 2000. — Vol. 75, N6.-P. 2464-71.

237. Swanson L.W. The amygdala and its place in the cerebral hemisphere // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 985. - P. 174-184.

238. Szelenyi J. Cytokines and the central nervous system // Brain Research Bulletin. -2001. Vol. 54, N. 4. - P. 72-93.

239. Tait A.S., Butts C.L., Sternberg E.M. The role of glucocorticoids and progestins in inflammatory, autoimmune, and infectious disease // J Leukoc. Biol. 2008. - Vol. 84, N 4. - P. 924-31.

240. Takahashi N., Tetsuka T., Uranishi H., Okamoto T. Inhibition of the NF-kappaB transcriptional activity by protein kinase A // Eur. J. Biochem. —2002. Vol. 269, N. 18. - P. 4559-4565.

241. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Annu. Rev. Immunol.2003.-Vol. 21.-P. 335-76.

242. Takizawa H. Role of inflammatory cells in the development of airway inflammation // Nippon. Rinsho. 2003. - Vol.61, N 12. - P. 2107-2112.

243. Tausk F., Elenkov I., Moynihan J. Psyvhoneuroimmunology // Dermatol. Therapy. 2008. - Vol. 21. - P. 22-31.

244. Teeling J.L., Felton L.M., Deacon R.M., Cunningham C. et al. Sub-pyrogenic systemic inflammation impacts on brain and behavior, independent of cytokines // Brain Behav. Immun. 2007. — Vol. 21, N. 6. -P. 836-850.

245. Teh L.S., Moussa K.M., Sanders P.A., Morris J., Hillarby M.C., Freemont A.J., Denton J. HLA class II alleles and synovial fluid cytology in RA // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60, N. 5. - P. 542-544.

246. ThyagaRajan S., Stevens S.Y., Felten D.L. Region-specific alterations in the concentrations of catecholamines and indoleamines in the brains of young and old F344 rats after L-deprenyl treatment // Brain. Res. Bull. — 1999. — Vol. 48, N. 5.-P. 513-20.

247. Tiegs G. Cellular and cytokine-mediated mechanisms of inflammation and its modulation in immune-mediated liver injury // Z. Gastroenterol. — 2007. -Vol. 45, N1.-P. 63-70.

248. Tracey K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway // J Clin Invest.- 2007. Vol. 112, N. 2. - P. 289296.

249. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action // Physiol Rev. 1999. -Vol. 79, N. 1.-P. 1-71

250. Vassiliou E., Jiang X., Delgado M., Ganea D. TH2 lymphocytes secrete functional VIP upon antigen stimulation // Arch. Physiol. Biochem. 2001. -Vol. 109,N4.-P. 365-8.

251. Viswanathan K., Dhabhar F.S. Stress-induced enhancement of leukocyte trafficking into sites of surgery or immune activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2005.-Vol. 102, N. 16.-P. 5808-5813.

252. Wang X., Moser C., Louboutin J.P., Lysenko E.S., Weiner D.J., Weiser J.N., Wilson J.M. Toll-like receptor 4 mediates innate immune responses to Haemophilus influenzae infection in mouse lung // J. Immunol. 2002. -Vol. 168, N2.-P. 810-5.

253. Watanabe H., Numata K., Ito T., Takagi K., Matsukawa A. Innate immune response in Thl- and Th2-dominant mouse strains // Shock. 2004. - Vol. 22, N5.-P. 460-6.

254. Watkins L.R., Maier S.F. Implications of immune-to-brain communication for sickness and pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96, N 14. -P. 7710-3.

255. Watkins L.R., Maier S.F. The pain of being sick: implications of immune-to-brain communication for understanding pain // Annu. Rev. Psychol. 2000. -Vol. 51.-P. 29-57.

256. Watkins L.R., Maier S.F., Goehler L.E. Immune activation: the role of proinflammatory cytokines in inflammation, illness responses and pathological pain states // Pain. 1995. - Vol. 63, N 3. - P. 289-302.

257. Westman P., Leirisalo-Repo M., Partanen J., Koskimies S. A comparative study of HLA genes in HLA-B27 positive ankylosing spondylitis and HLA-B27 positive peripheral reactive arthritis // Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39,N. 6.-P. 943-949.

258. Wheway J., Mackay C.R., Newton R.A., Sainsbury A., Boey D., Herzog H., Mackay F. A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system // J Exp. Med. 2005. - Vol. 202, N 11. - P. 1527-38.

259. Wickens C.D., Frach I.M. Information processing / E. L. Wiener, D. C. Nagel (Eds.), Human Factors in Aviation. Academic Press, New York, 1988. P.111-155.

260. Wiltgen B.J., Sanders M.J., Ferguson C., Homanics G.E., Fanselow M.S. ' Trace fear conditioning is enhanced in mice lacking the delta subunit of the GABAA receptor // Learn. Mem. 2005. - Vol. 12, N. 3. - P. 327-33.

261. Woltman A.M., Massacrier C., de Fijter J.W., Caux C., van Kooten C. Corticosteroids prevent generation of CD34+-derived dermal dendritic cells but not inhibit Langerhans cell development // J. Immunol. — 2002. Vol. 168.-6181-6188.

262. Wrona D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune systems // J Neuroimmunol. 2006. - Vol. 172, N 1-2. - P. 38-58.

263. Wrona D., Jurkowski M.K., Tokarski J. Blood and spleen NK cell cytotoxicity after exposure to open field stress in rats: the effect of spontaneous locomotor activity // J. Neuroimmunol. 2004. - Vol. 150, N. 1-2.-P. 88-97.

264. Wrona D., Sukiennik L., Jurkowski M.K., Jurkowlaniec E. et al. Effects of amphetamine on NK-related cytotoxicity in rats differing in locomotor reactivity and social position // Brain Behav Immun. 2005. - Vol.19, N.l. -P. 69-77.

265. Yang K.H., Lee M.G. Effects of endotoxin derived from Escherichia coli lipopolysaccharide on the pharmacokinetics of drugs // Arch Pharm Res. — 2008. Vol. 31, N. 9.-P. 1073-1086

266. Zacharowski K., Zacharowski P.A., Koch A. et al. Toll-like receptor 4 plays a crucial role in the immune-adrenal response to systemic inflammatory response syndrome // PNAS. 2006. - Vol.103, N.16. - P. 6392-6397.

267. Zhang D.M., Mao B.L. Relationships between LPS-tolerance and TLR4 as well as its signaling pathway // Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 2003. - Vol. 34, N.3.-P. 277-279.

268. Zhang Z., Oppenheimer S.M. Electrophysiological evidence for reciprocal insulo-insular connectivity of baroreceptor-related neurons // Brain Res. -2000. Vol. 863, N 1-2. - P. 25-41.

269. Ziemssen T., Kern S. Psychoneuroimmunology--cross-talk between the immune and nervous systems // J Neurol. 2007. - Vol. 254, Suppl. 2. — P. 118-11.