Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Деполяризация и реполяризация эпикарда желудочков кролика при гемодинамической перегрузке, вызванной острым стенозом дуги аорты

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Деполяризация и реполяризация эпикарда желудочков кролика при гемодинамической перегрузке, вызванной острым стенозом дуги аорты"

На правах рукописи

С лГ"0^

СЕДОВА КСЕНИЯ АНДРЕЕВНА «

ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ И РЕПОЛЯРИЗАЦИЯ ЭПИКАРДА

ЖЕЛУДОЧКОВ КРОЛИКА ПРИ ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЙ ПЕРЕГРУЗКЕ, ВЫЗВАННОЙ ОСТРЫМ СТЕНОЗОМ ДУГИ АОРТЫ

03 00 13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 6 ОПТ 2008

Сыктывкар 2008

003448817

Работа выполнена в ГУ Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Доктор биологических наук, профессор

Шмаков Дмитрий Николаевич

доктор биологических наук, старший научный сотрудник Прошева Валентина Ивановна,

доктор медицинских наук, профессор

Кобрин Владимир Исаакович

ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г Архангельск)

Защита состоится «13» ноября 2008 г. в час. на заседании диссертационного совета Д 004. 017 01 в ГУ Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук по адресу 167982, Республика Коми, Сыктывкар, ГСП-2, ул. Первомайская, д. 50

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Автореферат разослан « ^ » октября 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Научный руководитель

Официальные оппоненты.

Ведущее учреждение

Н Г Варламова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Изменение механической нагрузки на сердце вследствие увеличения систолического давления или объема циркулирующей крови оказывает значительное влияние на происходящие в миокарде электрические процессы (Lab et al, 1996). Исследование электрофизиологических свойств сердца показало (Eckard et al, 2001), что процесс реполяризации миокарда более чувствителен к изменениям механической нагрузки на сердце по сравнению с процессом деполяризации Установлено, что механическая нагрузка меняет длительность реполяризации кардиомиоцитов (Dean, Lab, 1990, Taggart et al, 1992, Taggart, Sutton, 1999) Вместе с тем, данные о влиянии острой перегрузки на изменение длительности процесса реполяризации весьма противоречивы В ряде исследований показано (Lab, 1978, Lab et al, 1984), что растяжение миокарда укорачивает потенциал действия его клеток Уменьшение длительности реполяризации отмечено при различных видах механической перегрузки желудочков при стенозе аорты или легочной артерии (Franz et al, 1989, Dean, Lab, 1990, Horner et al., 1996, Chen et al, 2004), повышении наполнения левого желудочка (Reiter et al, 1988, Taggart et al, 1988, Zabel et al, 19966, Lerman et al, 2001) и локальном растяжении правого желудочка (Meghji et al, 1997) В то же время, другими авторами при аналогичных воздействиях установлено увеличение длительности процесса реполяризации (Benditt et al, 1985, Sung et al, 2003)

Известно, что процесс реполяризации очень чувствителен к действию самых различных факторов, в том числе температуры После вскрытия грудной клетки сердце охлаждается, что удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов (Düker et al, 1987) и меняет последовательность реполяризации на эпикарде (Азаров, 1997, Azarov et al, 2008) В связи с этим можно предположить, что противоречивость данных о последовательностях реполяризации эпикарда обусловлена температурными воздействиями на миокард во время эксперимента Однако остается неясным вопрос о том, какое влияние на процесс реполяризации эпикарда окажет сочетанное действие перегрузки и локального охлаждения сердца.

Степень и направленность механоэлектрических эффектов в сердце определяются продолжительностью воздействия (Meghji et al, 1997) и изучаемой областью миокарда (Reiter et al, 1988, Dean, Lab, 1990) Большинство работ по изучению влияния механической нагрузки на электрические свойства сердца выполнено на изолированном сердце (Sung et al, 2003), полосках миокарда (Coulshed et al, 1991) или изолированных клетках (Sasaki et al, 1994) Закономерности процесса реполяризации

желудочков сердца in situ и общая последовательность реполяризации эпикарда в условиях острой перегрузки остаются малоизученными

Поскольку перегрузка сердца давлением и/или объемом может привести к электрофизиологическим изменениям, которые являются причиной возникновения аритмий (Ravens,2003, Bode et al, 2006), исследование процесса реполяризации желудочков сердца представляет особый интерес для клинической кардиологии

Исследование закономерностей реполяризации эпикардиальной поверхности желудочков т situ при остром стенозе аорты различной продолжительности в условиях нормотермии, а также при сочетанном воздействии на миокард механической нагрузки и локального охлаждения сердца является актуальным и имеет теоретическое и прикладное значение Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Формирование кардиоэлектрического поля на поверхности тела в зависимости от структурно-функциональной организации сердца» (№ ГР 01.2 00 107402) и «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ ГР 0120 0 602857)

Целью работы является изучение закономерностей процесса реполяризации эпикарда желудочков при гемодинамической перегрузке левого желудочка сердца кролика Задачи:

1 Определить последовательность деполяризации эпикарда желудочков сердца кролика при перегрузке левого желудочка в течение одной и десяти минут

2 Исследовать локальные длительности реполяризации на эпикарде желудочков в условиях острого стеноза аорты в течение одно- и десятиминутной перегрузок

3 Изучить сочетанное влияние перегрузки и гипотермии (33°С) сердца на локальные длительности реполяризации эпикарда желудочков

4. Исследовать корреляцию сократительных свойств левого желудочка (dP/dtи dP/dt^J с изменениями длительности реполяризации эпикарда при остром стенозе аорты различной продолжительности 5 Изучить влияние локальной и межжелудочковой дисперсии реполяризации в условиях острого аортального стеноза при нормальной температуре сердца и гипотермии на желудочковые нарушения ритма сердца

6. С помощью хронотопографических карт, провести визуализацию последовательности реполяризации эпикарда при остром стенозе аорты в течение одной и десяти минут и в условиях сочетанного воздействия перегрузки и локального охлаждения сердца

Научная новизна. Впервые в условиях in situ исследованы последовательности активации и реполяризации эпикардиальной поверхности желудочков сердца кролика при перегрузке левого желудочка в условиях нормотермии и при локальном охлаждении сердца Установлено, что при перегрузке левого желудочка сердца в течение одной минуты локальные длительности реполяризации укорачиваются на латеральной поверхности правого и увеличиваются в области свободной стенки левого желудочка и верхушки сердца Показано, что длительность интервалов активация-восстановление на латеральной поверхности правого желудочка уменьшается после одноминутной перегрузки и увеличивается после десяти минут стенозирования аорты На поверхности левого желудочка после одноминутной перегрузки происходит увеличение длительности реполяризации на верхушке и прилегающей к ней области латеральной стенки левого желудочка, которая значимо увеличивается после десятиминутного стеноза Удлинение процесса реполяризации при десятиминутной перегрузке приводит к снижению сократимости и скорости расслабления левого желудочка Перегрузка в течение одной минуты при гипотермии (33°С) увеличивает межжелудочковую разницу длительностей реполяризации и вызывает желудочковые экстрасистолы, а в условиях нормотермии вызывает лишь локальное увеличение дисперсии в области верхушки сердца без нарушений ритма

Научно-практическая значимость. Результаты работы показывают, что в зависимости от исходного распределения длительностей реполяризации, вызванные перегрузкой элекгрофизиологические изменения, приводят к нарушениям ритма сердца При локальном охлаждении миокарда перегрузка левого желудочка сердца вызывает изменение параметров распределения локальных длительностей реполяризации, которые в свою очередь приводят к возникновению желудочковых экстрасистол Поскольку, дисперсия длительности реполяризации миокарда является одной из детерминант прогнозирования риска возникновения аритмий, результаты исследования могут быть использованы для оценки состояния сердца и его уязвимости к аритмиям при увеличении механической функции сердца Результаты исследования могут быть использованы в кардиохирургии для оценки вероятности возникновения аритмий при операционных вмешательствах, например, при аортокоронарном шунтировании или вальвулопластике, в течение которых происходит увеличение давления и объема полостей сердца

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях острого стеноза дуги аорты кролика происходят гетерогенные и зависимые от продолжительности перегрузки изменения процесса реполяризации на эпикардиальной поверхности желудочков сердца На правом желудочке при одноминутной перегрузке локальные длительности реполяризации уменьшаются, а на левом увеличиваются При десятиминутной перегрузке локальные длительности реполяризации на правом желудочке увеличиваются, а на левом происходит их дальнейший рост.

2 Перегрузка левого желудочка на фоне инверсии последовательности реполяризации вследствие снижения температуры сердца до 33°С увеличивает направленный от основания правого желудочка к верхушке левого контралатеральный градиент реполяризации и вызывает желудочковые нарушения ритма сердца

3 Удлинение процесса реполяризации эпикарда левого желудочка вследствие острого стеноза аорты на десятой минуте сопровождается снижением его сократимости

Апробация работы. Данные диссертационной работы представлены на V молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» (г Сыктывкар, Россия, 2006 г), 34 Международном конгрессе по элекгрокардиологии (г Стамбул, Турция, 2007 г), I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (г. Сыктывкар, Россия, 2008 г), 35 Международном конгрессе по электрокардиологии (г Санкт-Петербург, Россия, 2008 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано шесть работ

Объем и структура диссертации. Работа- изложена на 130 машинописных страницах, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, обсуждение результатов), выводов и списка литературы (179 источников) Диссертация содержит 40 рисунков

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 30 кроликах породы шиншилла обоего пола в возрасте от шести месяцев до одного года, весом от 2.5 до 3.5 кг. Животных наркотизировали уретаном 1,5 г/кг внутрибрюшикно, после чего интубировали, переводили на искусственную вентиляцию легких и вскрывали грудную клетку. Для регистрации униполярных электрограмм на желудочки сердца накладывали множественный электрод-сетку, содержащий 64 макроэлектрода (рис. 1). Кардиоэлектрическое поле исследовали при спонтанном синусовом ритме при температуре в грудной полости 38°С и 33°С.

А Б

Рис. 1. Схема расположения регистрирующих электродов на эпикардиальной поверхности желудочков сердца кролика.

А - вентральная сторона, Б - дорсальная сторона; ПЖ - правый желудочек, ЛЖ - левый желудочек; 1,2,..., 8-продольные ряды электродов; пунктирной линией обозначена проекция межжелудочковой перегородки на соответствующую поверхность желудочков сердца.

Перегрузку желудочков создавали повышением систолического давления в аорте до 150 мм Hg на одну и десять минут путем стенозирования лигатурой дуги аорты.

Пространственно-временные характеристики кардио-электрического поля на эпикарде желудочков исследовали при помощи хронотолографических карт. Начальный зубец комплекса QRS на ЭКГ в отведении от передних конечностей принимали за точку отсчета времени. Момент прихода волны возбуждения в точку регистрации потенциала (время активации, activation time, AT) определяли по минимуму первой производной

потенциала по времени в период комплекса QRS. Момент окончания реполяризации (время реполяризации, repolarization time, RT) устанавливали по максимуму первой производной в период Т волны Длительность состояния возбуждения оценивали по интервалу активация-восстановление (iactivation-recovery interval, ART), который рассчитывали как период между минимумом первой производной потенциала по времени в период комплекса QRS (момент прихода волны возбуждения) и максимумом первой производной в период Г волны (момент окончания реполяризации) (Haws, Lux, 1990) Вычисляли корригированный интервал активация-восстановление по формуле ARIc = ARI/RR"2

Для оценки насосной функции левого желудочка в контроле и при стенозировании аорты рассчитывали максимальную скорость повышения давления (dP/dtnax,) и максимальную скорость снижения давления в левом желудочке (dP/dtmn)

Данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (М±о) Для оценки различий применяли следующие непараметрические критерии критерий Фридмана и критерий Уилкоксона для попарно связанных вариант, критерий Крускала-Уоллиса при сравнении нескольких групп Для множественного сравнения использовали критерий Ньюмена-Кейлса или критерий Даннета. Встречаемость экстрасистол оценивали по критерию %2. Различия признавали значимыми при р<0 05 (Гланц, 1998)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Деполяризация и реполяризация эпикарда желудочков в условиях острого кратковременного стеноза аорты в разных температурных режимах

При стенозировании аорты в течение одной минуты в условиях нормотермии (3 8°С) наблюдается снижение частоты сердечных сокращений от 236±24 до 209±29 уд/мин (р<0.05). Основные закономерности последовательности деполяризации эпикарда остаются без изменений Волна активации в условиях перегрузки, так же как и до таковой, распространяется от медиальной части правого и верхушки левого желудочков к основанию сердца Однако перегрузка левого желудочка в течение одной минуты вызывает уменьшение дисперсии деполяризации на эпикарде желудочков сердца кролика на 2 мс (р<0 05)

Изменения длительностей интервалов активация-восстановление различаются на правом и левом желудочках При острой перегрузке левого

желудочка в течение одной минуты на правом желудочке происходит уменьшение длительности интервалов активация-восстановление в среднем 8±3 мс (р<0 05) В других участках эпикарда изменения данного интервала вариабельны и в среднем значимые эффекты не отмечаются Хотя у семи особей в локальной области эпикарда на верхушке левого желудочка наблюдалось увеличение длительности реполяризации В целом, общая закономерность реполяризационных изменений в ответ на кратковременную перегрузку такова в зоне с наибольшей длительностью реполяризации интервалы активация-восстановление уменьшаются (рис 2), а в области с наименьшими длительностями наблюдается тенденция к их увеличению

Несмотря на то, что на латеральной поверхности правого желудочка длительность реполяризации несколько уменьшается, основание и латеральная поверхность правого желудочка остаются зонами поздней реполяризации эпикардиальной поверхности желудочков сердца кролика Поэтому, общая последовательность реполяризации эпикарда после одноминутной перегрузки левого желудочка сохраняется, верхушечные области реполяризуются раньше основания (р<0 05), а левый желудочек раньше правого (р<0 05)

280 260 240 220 200 180 160 140

АШС, МС

р<005

ИСХОДНО ' 1 мин 10 мин

Рис 2 Локальные изменения длительности (М±о), интервалов активация-восстановление (АШс, мс) на латеральной поверхности правого желудочка (И) и верхушке левого желудочка (•) после одной и десяти минут аортального стеноза

Для оценки эффектов перегрузки левого желудочка при исходно противоположном (по отношению к норме) распределении длительностей реполяризации на эпикарде желудочков мы снижали температуру тела животного до 32-33°С Гипотермия приводит к замедлению частоты сердечных сокращений и инверсии последовательности реполяризации эпикарда вследствие неодинакового изменения локальных длительностей интервала активация-восстановление в различных зонах желудочков сердца, увеличению дисперсии локальных длительностей и времен окончания реполяризации До перегрузки в условиях гипотермии (33°С) наименьшая длительность реполяризации регистрируется в основании правого желудочка, а наибольшая - на верхушке и прилегающей к ней области свободной стенки левого желудочка В данных условиях перегрузка левого желудочка в течение одной минуты вызывает локальные и разнонаправленные изменения реполяризации удлинение интервалов активация-восстановление на верхушке сердца и их укорочение в области средней части переднелатеральной поверхности правого желудочка То есть, в зоне с большей длительностью интервалов активация-восстановление происходит их удлинение, а в области с более короткими интервалами - их укорочение (рис. 3)

ARIc, не

Рис 3 Локальные изменения длительности (М±сг), мс) интервалов активация—восстановление (ARIc) на верхушке сердца (•) и латеральной поверхности правого желудочка (и) при остром стенозе аорты в течение одной минуты

Распределение интервалов активация-восстановление на эпикарде желудочков сердца кролика остается прежним, самые короткие наблюдаются в основании, а самые длинные - на верхушке сердца Следовательно, последовательность реполяризации эпикарда желудочков при одноминушом стенозе аорты остается без изменений Зона наиболее ранней реполяризации на эпикарде желудочков локализуется на дорсальной стороне правого желудочка Чуть позже восстановление возбудимости эпикарда происходит в основании левого желудочка и в области свободной стенки правого желудочка. Область поздней реполяризации охватывает латеральную поверхность и верхушку левого желудочка В целом, основание сердца реполяризуется раньше верхушки {р<0 05), а правый желудочек раньше левого (р<0 05)

Таким образом, охлаждение сердца не меняет направленность злектрофкзиологкческих эффектов перегрузки, ко из-за противоположного исходного распределения длительностей реполяризации приводит к увеличению электрофизиологических неоднородностей в желудочках сердца кролика (рис.3)

Влияние продолжительности стенозирования аорты на параметры деполяризации и реполяризации эпикарда желудочков сердца кролика

Для оценки влияния длительности стеноза аорты на параметры реполяризации мы сравнили эффекты одно- и десятиминутного стеноза аорты Перегрузка левого желудочка не влияет на последовательность активации эпикарда желудочков сердца, как при одноминутном, так и при десятиминутном стенозе аорты Деполяризация эпикарда желудочков начинается в средней части правого желудочка и верхушечной части левого и распространяется по всему эпикарду, деполяризуя сначала основание правого желудочка и среднюю часть левого, а в последнюю очередь основание левого желудочка (рис 4)

В то же время, изменения длительности реполяризации в различных областях эпикарда определяются именно продолжительностью перегрузки. Локальные изменения интервалов активация-восстановление на латеральной поверхности правого желудочка имеют разнонаправленный характер в зависимости от длительности перегрузки левого желудочка. После одноминутного стеноза аорты длительность реполяризации уменьшается, а после десяти минут перегрузки происходит увеличение интервалов активация-восстановление в данной области На верхушке сердца и

прилегающей к ней области свободной стенки левого желудочка значимое увеличение длительности реполяризации происходит после десяти минут перегрузки (рис. 2). В целом, кратковременный стеноз приводит к уменьшению интервалов активация-восстановление, в то время как длительная перегрузка вызывает их увеличение.

О 16 мс 0 14 мс о 14 мс

Рис. 4. Последовательность деполяризации эпикарда желудочков сердца кролика исходно (А) и в условиях одно- (Б) и десятиминутного (В) стеноза аорты при температуре в средостении 38°С (кролик Ш40706).

Развертка на плоскость в соответствии с рис. 1. Отсчет времени в мс от момента обнаружения первичных очагов активации эпикарда.

Основные закономерности последовательности реполяризации эпикарда желудочков сердца кролика после одноминутного стенозирования аорты сохраняются (рис. 5). Как и до перегрузки, в первую очередь реполяризация заканчивается на верхушке левого желудочка. Затем реполяризуются зоны латеральной поверхности и основания левого желудочка. Далее восстановление возбудимости эпикарда происходит в средней части вентральной поверхности правого желудочка. В последнюю очередь реполяризуются области основания и средней части латеральной поверхности правого желудочка. При десятиминутной перегрузке появляется локальная область поздней реполяризации на леволатеральной поверхности верхушки сердца и в целом данная область реполяризуется на 17± 10 мс позже по сравнению с исходной величиной (р<0.05). Поэтому, последовательность реполяризации в данных условиях несколько меняется (рис. 5).

Таким образом, изменение последовательности реполяризации эпикарда желудочков сердца кролика происходит на десятой минуте стенозирования аорты.

Рис. 5. Последовательность реполяризации эпикарда желудочков сердца

кролика исходно (А) и в условиях одно- (Б) и десятиминутного (В) стеноза

аорты при температуре в средостении 38°С (кролик R230507).

Развертка на плоскость в соответствии с рис. 1. Отсчет времени в мс от начала деполяризации

эпикарда.

Дисперсия реполяризации при перегрузке левого желудочка

В литературе нет однозначного ответа на вопрос о том, является ли изменение дисперсии длительностей интервалов активация-восстановление при перегрузке одним из факторов, увеличивающих вероятность возникновения аритмий. По сведениям одних авторов, укорочение потенциалов действия при растяжении миокардиальной ткани сопровождается увеличением дисперсии реполяризации (Reiter et al., 1988; Dean, Lab, 1990; Chen et al., 2004; Bode et al., 2006), тогда как по данным других исследователей (Sung et al., 2003) не существует значимых изменений дисперсии реполяризации на эпикарде желудочков изолированного сердца при его перегрузке.

В наших экспериментах общая дисперсия длительностей реполяризации не изменяется при перегрузке левого желудочка в течение одной и десяти минут, но происходят локальные изменения длительности реполяризации в правом и левом желудочках, которые приводят к изменениям дисперсии длительностей реполяризации в ограниченных небольших по размерам зонах эпикарда. Так, в условиях нормотермии на верхушке сердца в области наиболее раннего завершения реполяризации десятиминутная перегрузка вызывает локальное увеличение длительности интервалов активация-восстановление и задержку реполяризации, вызывая, тем самым, увеличение дисперсии реполяризации в данной зоне.

При снижении температуры в средостении до 33°С происходит инверсия распределения локальных длительностей реполяризации на эпикарде желудочков и увеличение дисперсии интервалов активация-восстановление, и времен окончания реполяризации. Верхушка сердца и

латеральная поверхность левого желудочка становятся зонами более поздней реполяризации по сравнению латеральной поверхностью правого желудочка. Острая перегрузка левого желудочка в таких температурных условиях вызывает локальные изменения длительностей интервалов активация-восстановление на эпикарде желудочков кролика. На верхушке сердца они удлиняются, а на правой свободной стенке укорачиваются, что приводит к увеличению контралатерального градиента длительностей реполяризации.

Таким образом, при нормальной температуре сердца перегрузка приводит к увеличению локальной дисперсии реполяризации на верхушке сердца, а при гипотермии аортальный стеноз ведет к увеличению межжелудочковых различий в длительности реполяризации.

Перегрузка левого желудочка в условиях гипотермии вызывает желудочковые нарушения ритма. В 88% случаев на первой минуте стенозирования возникают желудочковые экстрасистолы (рис. 6) или пароксизмы желудочковой тахикардии. В условиях нормотермии при том же уровне систолического давления в аорте в течение одной, десяти или тридцати минут нарушения ритма происходит только 8% случаев.

Эти данные свидетельствуют не только о том, что охлаждение сердца может быть потенциально аритмогенным фактором, но и о том, что для электрофизиологической оценки функционального субстрата аритмий межжелудочковая дисперсия реполяризации является более информативной по сравнению с локальной дисперсией.

Рис. 6. Желудочковая экстрасистолия при перегрузке левого желудочка в течение одной минуты в условиях гипотермии (кролик Ш 70606). I, II, III - ЭКГ в стандартных биполярных отведениях; РЬУ - кривая давления в левом желудочке.

Сократительные свойства левого желудочка в условиях стеноза дуги аорты

В условиях стеноза аорты максимальная скорость повышения давления (ёР/Ашах) в левом желудочке растет одновременно с увеличением конечно-диасголического давления в нем после одной минуты перегрузки (р<0.05, /?<0.05) (рис. 7). После десяти минут аортального стеноза при дальнейшем росте конечно-диастолического давления в левом желудочке (р<0.05) данный показатель становится ниже, чем при одноминутном стенозе {р<0.05), но остается повышенным по сравнению с исходным состоянием ¿<0.05).

р<0.05

X

5

3500 т

3000 --

2500 -

2000

1500

а

-о

1000 --

500

исходно

1 мин

10 нин

dP/dtmax

■КДД

Рис. 7. Изменение ¿Р/сЦ^ (мм #g/c) (столбики) и конечно-диастолического давления (КДД, мм Н§) (черная линия) в левом желудочке вследствие стеноза аорты течение одной и десяти минут, (М±о).

' /К0.05 по сравнению с контролем; * р<0.05 по сравнению с одной минутой перегрузки.

Считается, что растяжение миокарда вызывает двухфазное увеличение сократимости: немедленное быстрое увеличение сократимости по механизму Франка-Старлинга, в основе которого лежит повышение чувствительности миофиламентов к кальцию, и вторичное медленное увеличение силы сокращения, которое связано с постепенным повышением амплитуды кальциевых переходов (Alvarez et al., 1999). Наблюдаемое в

нашей работе увеличение dP/dt^ после одноминутного стенозирования согласуется с результатами исследований, выполненных на мышах (Reyes et al, 2003) и человеке (Lewinski et al, 2004) Увеличение скорости прироста давления при повышении постнагрузки в течение одной минуты рассматривается (Stelzer et al., 2006) как вторичная реакция миокарда, поскольку первичный ответ происходит в первые секунды перегрузки

Последующее снижение dP/dtmjx к десятой минуте стеноза свидетельствует о спаде сократимости, так как конечно-диастадическое давление в левом желудочке продолжает нарастать (рис 7)

Процесс расслабления в значительной мере определяет условия заполнения камер сердца кровью в диастолу Чтобы оценить лузитропные свойства левого желудочка при его перегрузке в течение одной и десяти минут, нами была вычислена максимальная скорость снижения давления в левом желудочке (dP/dtm¡). После одноминутной перегрузки скорость расслабления левого желудочка повышается (р<0 05), а после десяти минут аортального стеноза снижается (р<0 05), оставаясь выше исходной величины (р<0.05)

Таким образом, аортальный стеноз в течение десяти минут приводит к удлинению реполяризации эпикарда, которое сопровождается снижением сократимости левого желудочка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сердце кролика в условиях т situ в период реполяризации миокарда нами получена полная картина электрофизиологических изменений, происходящих на эпикарде правого и левого желудочков при остром стенозе аорты разной продолжительности. Показано, что изменения длительности реполяризации зависят как от продолжительности перегрузки, так и от электрофизиологической гетерогенности различных областей эпикарда

Известно, что одной из основных причин внезапной смерти больных являются желудочковые аритмии, и между растяжением сердца и риском возникновения аритмий существует определенная связь Результаты исследования показывают, что одним из физиологических механизмов возникновения аритмий при растяжении миокарда является неравномерное изменение длительности реполяризации локальных зон миокарда Снижение температуры сердца приводит к инверсии последовательности реполяризации и увеличению ее дисперсии В условиях гипотермии при температуре в средостении 33 "С перегрузка левого желудочка увеличивает разницу длительности реполяризации между правым и левым желудочком,

что сопровождается возникновением желудочковых экстрасистол. Поскольку при гипертензии в результате повышения артериального давления происходят долговременные изменения последовательности реполяризации миокарда, у больных гипертонией наряду с развитием хронической сердечной недостаточности появляется риск возникновения аритмий

Результаты исследования имеют как теоретическое, так и практическое значение и могут быть использованы для оценки состояния сердца и его уязвимости к аритмиям при увеличении механической функции сердца

ВЫВОДЫ

1 Выявлены гетерогенные и зависимые от продолжительности острого стеноза аорты изменения длительности реполяризации эпикарда желудочков кролика

а) при перегрузке левого желудочка сердца в течение одной минуты на латеральной поверхности правого желудочка локальная длительность процесса реполяризации уменьшается, а на верхушке левого желудочка -увеличивается;

б) десятиминутное стенозирование приводит к увеличению локальной длительность процесса реполяризации на эпикарде правой свободной стенки и к дальнейшему ее увеличению на верхушке левого желудочка по сравнению с одноминутной перегрузкой

в) последовательность реполяризации эпикарда желудочков при десятиминутном стенозе дуги аорты за счет появления зоны поздней реполяризации на верхушке сердца изменяется

2 Одноминутная перегрузка левого желудочка в условиях гипотермии (33°С) приводит к увеличению межжелудочкового градиента реполяризации и развитию желудочковых экстрасистол

3 Увеличение длительности реполяризации эпикарда левого желудочка при систолическом давлении 150 мм Hg к десятой минуте перегрузки сопровождается снижением его сократимости

4 Стенозирование аорты в течение десяти минут не оказывает влияния на последовательность деполяризации эпикарда желудочков сердца кролика.

5 Паттерны реполяризации эпикарда желудочков кролика в условиях нормо- и гипотермии при перегрузке различной продолжительности представлены в виде хронотопографических карт, наглядно отображающих последовательность процесса восстановления возбудимости субэпикардиального слоя

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи:

1. Sedova К. Effects of left ventricular overload on the epicardial repolarization in the rabbit / K. Sedova, V. Vityazev, J. Azarov, D. Shmakov //Anatol. J. Cardiol.- 2007.- V. 7, Suppl. 1.- P. 93-94.

2 Седова K.A. Влияние перегрузки левого желудочка на реполяризацию эпикардиальной поверхности желудочков кролика / К. А. Седова, В. А. Витязев, Я.Э. Азаров, Д.Н. Шмаков // Бюл. эксп. биол. мед. - 2008. - Т. 145, № 8. - С. 144-146.

Тезисы докладов на конференциях:

3 Седова К А Последовательность процессов деполяризации и реполяризации на эпикарде желудочков кролика при перегрузке сердца / К А Седова, А.С Белоголова, Н А. Киблер // Физиология человека и животных (от эксперимента к клинической практике) Тез докл V молодежи науч конф ИФ Коми НЦУрО РАН - Сыктывкар, 2006. - С 43-44.

4 Седова К А Влияние длительности стеноза аорты на реполяризацию и сократимость левого желудочка сердца кролика // Молодежь и наука на Севере Материалы докл IBcepoc молод науч конф -Том II - Сыктывкар, 2008 -С 254-255

5 Sedova К Effects of left ventricular overload on the epicardial repolarization m the rabbit / К Sedova, V Vityazev, J Azarov, D Shmakov // J Electrocardiol: abstracts - 2007 - Vol. 40 - P S2-S3.

6 Sedova К A Phasic response of myocardial repolarization to ventricular overload / К A Sedova, S L Goshka, J E Azarov, V A. Vityazev, D.N. Shmakov // XXXVth Intern Congr on Electrocardiology Abstract book -St. Petersburg, 2008. - P 99

***

Выражаю искреннюю благодарность научному руководителю, доктору биологических наук, профессору Дмитрию Николаевичу Шмакову за приглашение в мир науки и сопровождение на всех этапах работы Отдельное спасибо к б н Владимиру Александровичу Витязеву, к б и, доценту Сергею Николаевичу Харину, к б н, доценту Яну Эрнестовичу

Азарову и д б н Анатолию Федоровичу Симакову за помощь в проведении исследования и обсуждении данной работы Благодарю всех коллег Лаборатории физиологии сердца за всестороннюю поддержку

Лицегоия № 0025 от 20 06 96

Компьютерный набор Формат 60x90 1\16 Бум KymLux Отпечатано на ризографе Услпечл 1

Тираж 150 Заказ №81

Информационно-издательский отдел Института физиологии Коми НЦ УрО РАН

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Седова, Ксения Андреевна

Введение.

Список сокращений и применяемых терминов.

1. Влияние перегрузки на функциональные характеристики миокарда (обзор литературы).

1.1. Электрические свойства желудочков сердца млекопитающих.

1.1.1. Последовательность деполяризации и реполяризации миокарда желудочков.

1.1.2. Гетерогенность реполяризационных свойств миокарда.

1.1.3. Ионные основы гетерогенности электрических свойств миокарда.

1.1.4. Увеличение дисперсии реполяризации как аритмогенный фактор.

1.2. Влияние механического стресса на электрические свойства миокарда.

1.2.1. Влияние перегрузки желудочков сердца на реполяризацию кардиомиоцитов.

1.2.2. Возможные механизмы изменений длительности потенциала действия в ответ на механическое воздействие

1.3. Механические свойства миокарда.

1.3.1. Неоднородность механических характеристик миокарда.

1.3.2. Гомеостаз кальция в клетках миокарда.

1.3.3. Влияние пред- и постнагрузки на механические свойства сердца.

2. Материал и методы исследований.

2.1. Условия проведения экспериментов.

2.2. Создание перегрузки левого желудочка.

2.3. Температурные условия проведения экспериментов.

2.4. Методика регистрации электрических потенциалов на эпикардиальной поверхности желудочков.

2.5. Электрокардиотопографическая система для регистрации внеклеточных электрических потенциалов.

2.6. Оценка насосной функции левого желудочка.

2.7. Статистическая обработка данных.

3. Результаты исследований.

3.1. Последовательность активации и реполяризации эпикарда в различных температурных режимах.

3.1.1. Нормотермия.

3.1.2. Гипотермия.

3.2. Влияние перегрузки левого желудочка на электрические свойства эпикарда в условиях нормотермии.

3.2.1. Деполяризация и реполяризация эпикарда желудочков при стенозе аорты в течение одной минуты.

3.2.2. Деполяризация и реполяризация эпикарда желудочков при стенозе аорты в течение десяти минут.

3.3. Влияние перегрузки левого желудочка на процессы деполяризации и реполяризации в условиях гипотермии (33 °С).

3.4. Сократительные свойства левого желудочка в условиях острого стеноза дуги аорты.

4. Обсуждение результатов.

4.1. Деполяризация эпикарда желудочков при перегрузке сердца.

4.2. Апикобазальная и межжелудочковая гетерогенность длительностей реполяризации кардиомиоцитов.

4.3. Изменения длительности реполяризации миокарда при перегрузке сердца.

4.3.1. Кратковременная нагрузка.

4.3.2. Продолжительная нагрузка.

4.4. Дисперсия реполяризации при перегрузке левого желудочка.

4.5. Изменение сократительных свойств левого желудочка при его перегрузке.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Деполяризация и реполяризация эпикарда желудочков кролика при гемодинамической перегрузке, вызванной острым стенозом дуги аорты"

Актуальность темы. Изменение механической нагрузки на сердце вследствие увеличения систолического давления или объема циркулирующей крови оказывает значительное влияние на происходящие в миокарде электрические процессы (Lab et al., 1996). Исследование электрофизиологических свойств сердца показало (Eckard et al., 2001), что процесс реполяризации миокарда более чувствителен к изменениям механической нагрузки на сердце по сравнению с процессом деполяризации. Установлено, что механическая нагрузка меняет длительность реполяризации кардиомиоцитов (Dean, Lab, 1990; Taggart et al., 1992; Taggart, Sutton, 1999). Вместе с тем, данные о влиянии острой перегрузки на изменение длительности процесса реполяризации весьма противоречивы. В ряде исследований показано (Lab, 1978; Lab et al., 1984), что растяжение миокарда укорачивает потенциал действия его клеток. Уменьшение длительности реполяризации отмечено при различных видах механической перегрузки желудочков: при стенозе аорты или легочной артерии (Franz et al., 1989; Dean, Lab, 1990; Horner et al., 1996; Chen et al., 2004), повышении наполнения левого желудочка (Reiter et al., 1988; Taggart et al., 1988; Zabel et al, 19966; Lerman et al., 2001) и локальном растяжении правого желудочка (Meghji et al., 1997). В то же время, другими авторами при аналогичных воздействиях установлено увеличение длительности процесса реполяризации (Benditt et al., 1985; Sung et al., 2003).

Известно, что процесс реполяризации очень чувствителен к действию самых различных факторов, в том числе температуры. После вскрытия грудной клетки сердце охлаждается, что удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов (Duker et al., 1987) и меняет последовательность реполяризации на эпикарде (Азаров, 1997; Azarov et al., 2008). В связи с этим можно предположить, что противоречивость данных о последовательностях реполяризации эпикарда обусловлена температурными воздействиями на миокард во время эксперимента. Однако остается неясным вопрос о том, какое влияние на процесс реполяризации эпикарда окажет сочетанное действие перегрузки и локального охлаждения сердца.

Степень и направленность механоэлектрических эффектов в сердце определяются продолжительностью воздействия (Meghji et al., 1997) и изучаемой областью миокарда (Reiter et al., 1988; Dean, Lab, 1990). Большинство работ по изучению влияния механической нагрузки на электрические свойства сердца выполнено на изолированном сердце (Sung et al., 2003), полосках миокарда (Coulshed et al., 1991) или изолированных клетках (Sasaki et al., 1994). Закономерности процесса реполяризации желудочков сердца in situ и общая последовательность реполяризации эпикарда в условиях острой перегрузки остаются малоизученными.

Поскольку перегрузка сердца давлением и/или объемом может привести к электрофизиологическ'им изменениям, которые являются причиной возникновения аритмий (Ravens,2003; Bode et al., 2006), исследование процесса реполяризации желудочков сердца представляет особый интерес для клинической кардиологии.

Исследование закономерностей реполяризации эпикардиальной поверхности желудочков in situ при остром стенозе аорты различной продолжительности в условиях нормотермии, а также при сочетанном воздействии на миокард механической нагрузки и локального охлаждения сердца является актуальным и имеет теоретическое и прикладное значение.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Формирование кардиоэлектрического поля на поверхности тела в зависимости от структурно-функциональной организации сердца» (№ ГР 01.2.00 107402) и «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ ГР 0120.0 602857).

Целью работы является изучение закономерностей процесса реполяризации эпикарда желудочков при гемодинамической перегрузке левого желудочка сердца кролика.

Задачи:

1. Определить последовательность деполяризации эпикарда желудочков сердца кролика при перегрузке левого желудочка в течение одной и десяти минут.

2. Исследовать локальные длительности реполяризации на эпикарде желудочков в условиях острого стеноза аорты в течение одно- и десятиминутной перегрузок.

3. Изучить сочетанное влияние перегрузки и гипотермии (33 °С) сердца на локальные длительности реполяризации эпикарда желудочков.

4. Исследовать корреляцию сократительных свойств левого желудочка (dP/dtmsx и <iPMmin) с изменениями длительности реполяризации эпикарда при остром стенозе аорты различной продолжительности.

5. Изучить влияние локальной и межжелудочковой дисперсии реполяризации в условиях острого аортального стеноза при нормальной температуре сердца и гипотермии на желудочковые нарушения ритма сердца.

6. С помощью хронотопографических карт, провести визуализацию последовательности реполяризации эпикарда при остром стенозе аорты в течение одной и десяти минут и в условиях сочетанного воздействия перегрузки и локального охлаждения сердца.

Научная новизна. Впервые в условиях in situ исследованы последовательности активации и реполяризации эпикардиальной поверхности желудочков сердца кролика при перегрузке левого желудочка в условиях нормотермии и при локальном охлаждении сердца. Установлено, что при перегрузке левого желудочка сердца в течение одной минуты локальные длительности реполяризации укорачиваются на латеральной поверхности правого и увеличиваются в области свободной стенки левого желудочка и верхушки сердца. Показано, что длительность интервалов активация-восстановление на латеральной поверхности правого желудочка становится короче после одноминутной перегрузки и увеличивается после десяти минут стенозирования аорты. На поверхности левого желудочка после одноминутной перегрузки происходит увеличение длительности реполяризации на верхушке и прилегающей к ней области латеральной стенки левого желудочка, которая значимо увеличивается после десятиминутного стеноза. Удлинение процесса реполяризации при десятиминутной перегрузке приводит к снижению сократимости и скорости расслабления левого желудочка. Перегрузка в течение одной минуты при гипотермии (33 °С) увеличивает межжелудочковую разницу длительностей реполяризации и вызывает желудочковые экстрасистолы, а в условиях нормотермии вызывает лишь локальное увеличение дисперсии в области верхушки сердца без нарушений ритма.

Научно-практическая значимость. Результаты работы показывают, что в зависимости от исходного распределения длительностей реполяризации, вызванные перегрузкой электрофизиологические изменения, приводят к нарушениям ритма сердца. При локальном охлаждении миокарда перегрузка левого желудочка сердца вызывает изменение параметров распределения локальных длительностей реполяризации, которые в свою очередь приводят к возникновению желудочковых экстрасистол. Поскольку, дисперсия длительности реполяризации миокарда является одной из детерминант прогнозирования риска возникновения аритмий, результаты исследования могут быть использованы для оценки состояния сердца и его уязвимости к аритмиям при увеличении механической функции сердца. Результаты исследования могут быть использованы в кардиохирургии для оценки вероятности возникновения аритмий при операционных вмешательствах, например, при аортокоронарном шунтировании или вальвулопластике, в течение которых происходит увеличение давления и объема полостей сердца.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В условиях острого стеноза дуги аорты кролика происходят гетерогенные и зависимые от продолжительности перегрузки изменения процесса реполяризации на эпикардиальной поверхности желудочков сердца. На правом желудочке при одноминутной перегрузке локальные длительности реполяризации уменьшаются, а на левом - увеличиваются. При десятиминутной перегрузке локальные длительности реполяризации на правом желудочке увеличиваются, а на левом - происходит их дальнейший рост.

2. Перегрузка левого желудочка на фоне инверсии последовательности реполяризации вследствие снижения температуры сердца до 33°С увеличивает направленный от основания правого желудочка к верхушке левого контралатеральный градиент реполяризации и вызывает желудочковые нарушения ритма сердца.

3. Удлинение процесса реполяризации эпикарда левого желудочка вследствие острого стеноза аорты на десятой минуте сопровождается снижением его сократимости.

Апробация работы. Данные диссертационной работы представлены на V молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (г. Сыктывкар, Россия, 2006 г.), 34 Международном конгрессе по электрокардиологии (г. Стамбул, Турция, 2007 г.), I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (г. Сыктывкар, Россия, 2008 г.), 35 Международном конгрессе по электрокардиологии (г. Санкт-Петербург, Россия, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано шесть работ.

Список сокращений и используемых терминов

ЛЖ - левый желудочек ПД - потенциал действия ПЖ - правый желудочек ЭКГ - электрокардиограмма

ARI - интервал активация-восстановление (activation — recovery interval) ARIc - корригированный интервал активация—восстановление

В работе мы применяли следующие группы терминов как синонимы:

1. деполяризация, активация, возбуждение;

2. реполяризация, восстановление возбудимости;

3. интервал активация-восстановление, длительность возбужденного состояния, длительность реполяризации.

Под термином деполяризация (реполяризация) эпикарда, подразумевается деполяризация (реполяризация) субэпикардиального слоя кардиомиоцитов желудочков, непосредственно прилежащего к эпикарду.

Под перегрузкой левого желудочка подразумевается увеличение давления в восходящей части дуги аорты.

Экспериментальные условия, в которых ректальная температура и температура в средостении животного поддерживалась на уровне 38°С, расцениваются как нормотермия. Под гипотермией подразумевается состояние экспериментального животного, когда температура в средостении снижалась до 33°С как следствие работы в условиях открытой грудной клетки.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Седова, Ксения Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Выявлены гетерогенные и зависимые от продолжительности острого стеноза аорты изменения длительности реполяризации эпикарда желудочков кролика: а) при перегрузке левого желудочка сердца в течение одной минуты на латеральной поверхности правого желудочка локальная длительность процесса реполяризации уменьшается, а на верхушке левого желудочка - увеличивается; б) десятиминутное стенозирование приводит к увеличению локальной длительность процесса реполяризации на эпикарде правой свободной стенки и к дальнейшему ее увеличению на верхушке левого желудочка по сравнению с одноминутной перегрузкой; в) последовательность реполяризации эпикарда желудочков при десятиминутном стенозе дуги аорты за счет появления зоны поздней реполяризации на верхушке сердца изменяется.

2. Одноминутная перегрузка левого желудочка в условиях гипотермии (33° С) приводит к увеличению межжелудочкового градиента реполяризации и развитию желудочковых экстрасистол.

3. Увеличение длительности реполяризации эпикарда левого желудочка при систолическом давлении 150 мм Hg к десятой минуте перегрузки сопровождается снижением его сократимости.

4. Стенозирование аорты в течение десяти минут не оказывает влияния на последовательность деполяризации эпикарда желудочков сердца кролика.

5. Паттерны реполяризации эпикарда желудочков кролика в условиях нормо- и гипотермии при перегрузке различной продолжительности представлены в виде хронотопографических карт, наглядно отображающих последовательность процесса восстановления возбудимости субэпикардиального слоя.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Седова, Ксения Андреевна, Сыктывкар

1. Азаров Я.Э. Влияние гипотермии на последовательность реполяризации эпикарда желудочков кролика / Я.Э. Азаров, М.П. Рощевский, Д.Н. Шмаков, В.А. Витязев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. -Т. 87, № Ю.-С. 1309-1317.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998.-459 с.

3. Головко В.А. Влияние ионов и температуры на генерацию ритма сердца позвоночных. JL: Наука, 1989. - 152 с.

4. Камкин А.Г. Механоэлектрическая обратная связь в здоровом сердце и сердце с некоторыми патологиями / А.Г. Камкин, И.С. Киселева // Успехи Физиол. Наук. 2000. - Т. 31, № 2. - С. 51-78.

5. Камкин А.Г. Механоэлектрическая обратная связь в сердце / А.Г.Камкин, Н.В. Ярыгин, И.С. Киселева. М.: Натюрморт: ООО «Млесна», 2003. - 352 с.

6. Кобрин В.И. Миокардиальная гетерогенность и сердечные аритмии // Усп. Физиол. Наук. 1993. - Т. 24, № 4. с. 47-59.

7. Мархасин B.C. Биомеханика неоднородного миокарда / B.C. Мархасин, Л.Б. Кацнельсон, JI.B. Никитина, Ю.Л. Проценко, С.М. Руткевич, О.Э. Соловьева, Г.П. Ясников. — Екатеринбург, 1999. — 354 с.

8. Мархасин B.C. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда / B.C. Мархасин, В.Я. Изаков., В.И. Шумаков. СПб.: Наука, 1994.-256 с.

9. Прошева В.И. Функциональная специфичность пейсмекерной системы сердца // Успехи физиол. наук. 1998. - Т. 29, № 3. - С. 79-91.

10. Флиндт Р. Биология в цифрах. Сборник таблиц, включающих более 10. 000 данных. Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 304 с.

11. Харин С.Н. Трансмуральный градиент восстановления возбудимости миокарда левого желудочка курицы Gallus Domesticus / С.Н. Харин, Н.А. Антонова, Д.Н. Шмаков // Журн. эвол. биохим. физиол. 2007. - Т. 43, № 1.-С. 99-102.

12. Шмаков Д.Н. Активация миокарда / Д.Н. Шмаков, М.П. Рощевский. -Сыктывкар, 1997. — 168 с.

13. Юров А.Ю. Сравнительная характеристика гемодинамики большого и малого кругов кровообращения при изменениях преднагрузки сердца / А.Ю. Юров, А.В. Самойленко // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2001.-Т. 88, № 12.-С. 1559-1566.

14. Abildskov J.A. The sequence of normal recovery of excitability in the dog heart // Circulation. 1975. - Vol. 52. - P. 442-446.

15. Akar F.G. Unique topographical distribution of M cells underlies reentrant mechanism of torsade de pointes in the long QT-syndrome / F.G. Akar, G.X. Yan, C. Antzelevitch, D.S. Rosenbaum // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1247-1259.

16. Antzelevitch C. Electrical heterogeneity, cardiac arrhythmias, and the sodium channel // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 964-965.

17. Antzelevitch C. Electrical heterogeneity within the ventricular wall / C. Antzelevitch, J. Fish // Basic Res. Cardiol. 2001. - Vol. 96. - P. 517-527.

18. Anyukhovsky E.P. Regional differences in electrophysiological properties of epicardium, midmyocardium and endocardium / E.P. Anyukhovsky, E.A. Sosunov, M.R Rosen. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 1981-1988.

19. Arita M. Na,K-ATPase activity and repolarization of ventricular action potentials in simian hearts / M. Arita, S. Imanishi, M. Aomine, T. Kiyosue // Jpn. Heart J. -1986. -Vol. 27, № l.-P. 145-152.

20. Ashamalla S.M. Gradient of current across the left ventricular wall of adult rat hearts / S.M. Ashamalla, D. Navarro, C. A. Ward // J. Physiol. 2001. - Vol. 536, №2.-P. 439-443.

21. Autenrieth G. Sequence of repolarization on the ventricular surface in the dog / G. Autenrieth, B. Surawicz, IC.S. Kuo // Am. Heart J. 1975. - Vol. 89, № 4.-P. 463-469.

22. Azarov J.E. Ventricular repolarization pattern under heart cooling in the rabbit / J.E. Azarov, D.N. Shmakov, V.A. Vityazev, I.M. Roshchevskaya, N.V. Arteyeva, S.N. Kharin, M.P. Roshchevsky // Acta Physiol (Oxf). 2008. In press.

23. Babuty D. Heterogeneous changes of monophasic action potential induced by sustained stretch in atrium / D. Babuty, M. Lab // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2001. - Vol. 12. - P. 323-329.

24. Barry W.H. Intracellular calcium homeostasis in cardiac myocytes / W.H. Barry, J.H. Bridge // Circulation. 1993. - Vol. 87, № 6. - P. 1806-1815.

25. Benditt D.G. Electrophysiological effects of transient aortic occlusion in intact canine heart / D.G. Benditt, J.M. Kriett, H.G. Tobler, C.C. Gornick, B.L. Detloff, R.W. Anderson // Am. J. Physiol. 1985. - Vol. 249. - P. 1017-1023.

26. Bernardo D. Modeling cardiac repolarization for the study of the T wave: effect of repolarization sequence / D. Bernardo, A. Murray // Chaos, Solutions and Fractals. 2002. - Vol. 13.-P. 1743-1748.

27. Bjornstad H. Cardiac electrophysiology during hypothermia. Implications for medical treatment / H. Bjornstad, P.M Tande., H. Refsum // Arctic. Med. Res. -1991.-Vol. 50.-P. 71-75.

28. Boineau J.P. Slow ventricular activation in acute myocardial infarction. A source of re-entrant premature ventricular contractions / J.P. Boineau, J.L. Cox//Circulation. 1973.-Vol. 48, №4. -P. 702-713.

29. Bouchard R.A. Effects of action potential durations on excitation-contraction coupling in rat ventricular myocytes. Action potential voltage-clamp measurements / R.A. Bouchard, R.B. Clark, W.R. Giles // Circ. Res. 1995. -Vol. 76.-P. 790-801.

30. Bouchard R.A. Role of sodium calcium exchange in activation of contraction in rat ventricle / R.A. Bouchard, R.B. Clark, W.R. Giles // J. Physiol. - 1993. - Vol. 472. - P. 391-413.

31. Bryant S.M. Regional differences in electrical and mechanical properties of myocytes from guinea pig hearts with mild left ventricular hypertrophy / S.M. Bryant, S.J. Shipsey, G. Hart // Cardiovasc. Res. - 1997. - Vol. 35. - P. 315-323.

32. Burgess M.J. The sequence of normal ventricular recovery / M.J. Burgess, L.S. Green, K. Millar, R. Wyatt, J.A. Abildskov // Am. Heart J. 1972. - Vol. 84, №5.-P. 660-669.

33. Burnes J.E. Imaging dispersion of myocardial repolarization: comparison of body surface and epicardial measures / J.E. Burnes, R.N. Ghanem, A.L. Waldo, Y. Rudy // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 1299-1305.

34. Burton F.L. Dispersion of ventricular repolarization and refractory period / F.L. Burton, S.M. Cobbe // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 50. - P. 10-23.

35. Calkins H. Effect of acute volume load on refractoriness and arrhythmia development in isolated, chronically infracted canine heart / H. Calkins, W.L. Maughan, H.F. Weisman, S. Sugiura, K. Sagawa, J.H. Levine // Circulation. -1989.-Vol. 79.-P. 687-697.

36. Cazorla O. Length-tension relationships of sub-epicardial and sub-endocardial single ventricular myocytes from rat and ferret hearts / O. Cazorla, J.Y. Le Guennec, E. White // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 35, N 5. - P. 735744.

37. Chan P.S. Epicardial activation and repolarization patterns in patients with right ventricular hypertrophy / P.S. Chan, K.M. Moser, W.P. Dembitsky, W.R. Auge, P.O.Daily, C.M. Calisi, S.W. Jamieson, G.K. Feld // Circulation. 1991.-Vol. 83.-P. 104-118.

38. Chen R.L. Stretch-induced regional mechanoelectric dispersion and arrhythmia in the right ventricle of anesthetized lambs / R.L. Chen D.J., Penny, G. Greve, M.J. Lab // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. -Vol. 286, № 3. - P. 1008-1014.

39. Cheng J.H. Heterogeneous distribution of the two components of delayed rectifier K+ current: a potential mechanism of the proarrhythmic effects of methanesulfonanilide class III agents / J.H. Cheng, K. Kamiya, W.R. Liu, Y.

40. Tsuji, J. Toyama, I. Kodama // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 43. - P. 135147.

41. Cheng Y. Reversal of repolarization gradient does not reverse the chirality of shock-induced reentry in the rabbit heart / Y. Cheng, V.P. Nicolski, I. Efimov // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2000. - Vol. 11, № 9. - P. 998-1007.2+

42. Clark R.B. Action potential duration modulates calcium influx, Na Ca exchange, and intracellular calcium release in rat ventricular myocytes / R.B. Clark, R.A. Bouchard, W.R. Giles // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1996. - Vol. 779.-P. 417-429.

43. Clark R.B. Heterogeneity of action potential waveforms and potassium current in rat ventricle / R.B. Clark, R.A. Bouchard, E. Salinas-Stefanon, J. Sanchez-Chapula, W.R. Giles // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 1795-1799.

44. Clark R.B. Properties of the transient outward current in rabbit atrial cells / R.B. Clark, W.B. Giles, Y. Imaizumi // J. Physiol. 1988. - Vol. 405. - P. 147-168.

45. Cowan J.C. Sequence of epicardial repolarization and configuration of the T wave / J.C. Cowan, C.J. Hilton, C.J. Griffiths, S. Tansuphaswadikul, J.P. Bourke, A. Murray, R.Wf. Campbell // Br. Heart J. 1988. - Vol. 60. - P. 423-433.

46. Dean J.W. Regional changes in ventricular excitability during load manipulation of the in situ pig heart / J.W. Dean, M.J. Lab // J. Physiol. -1990. Vol. 429. - P. 387-400.

47. Di Diego J.M. It0 and action potential notch are smaller in left ventricle vs. right canine ventricular epicardium / J.M. Di Diego, Z.Q. Sun, C. Antzelevitch//Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. 548-561.

48. Dick D.J. Mechanical modulation of stretch-induced premature ventricular beats: induction of a mechanoelectric adaptation period / D.J. Dick, M.J. Lab //Cardiovasc. Res. 1998.-Vol. 38.-P. 181-191.

49. Dong S.J. Independent effects of preload, afiterload, and contractility on left ventricular torsion / S.J. Dong, P.S. Hees, W.M. Huang, S.A. Buffer, Jr., J.L. Weiss, E.P. Shapiro // Am. J. Phisiol.- 1999. Vol. 277. - P. 1053-1060.

50. Downar E. Effect of acute coronary artery occlusion on subepicardial transmembrane potentials in the intact porcine heart / E. Downar, M.J. Janse, D. Durrer // Circulation. 1977. - Vol. 56. - P. 217-224.

51. Duker G. Monophasic action potentials during induced hypothermia in hedgehog and guinea pig hearts / G. Duker, P. Sjoquist, B.W. Johansson // Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 253, № 5 (Pt. 2). - P. H1083-H1088.

52. Durrer D. Total excitation of the isolated human heart / D. Durrer, R. T. Dam, G.E. Freud, M.J. Janse, F.L. Meijler, R.C. Arzbaecher // Circulation. 1970. -Vol. 47.-P. 899-912.

53. Eckard L. Load-induced changes in repolarization: evidence from experimental and clinical data / L. Eckard, P. Kirchhof, G.Breithardt, W. Haverkamp // Basic Res. Cardiol. 2001. - Vol. 96. - P. 368-380.

54. Fedida D. Regional variations in action potentials and transient outward current in myocytes isolated from rabbit left ventricle / D. Fedida, W.R. Giles //J. Physiol. 1991. - Vol. 442. - P. 191-209.

55. Fiset C. A rapidly activating sustained K+ current modulates repolarization and excitation — contraction coupling in adult mouse ventricle / C. Fiset, R.B. Clark, T.S. Larsen, W.R. Giles // J. Physiol. 1997. - Vol. 504. - P. 557-563.

56. Franz M.R. Electrophysiological effects of myocardial determinants of stretch activated arrhythmias / M.R. Franz, R. Cima, D. Wang, D. Profitt, R. Kurz // Circulation. - 1992. - Vol. 86. - P. 968-978.

57. Franz M.R. Mechano-electrical feedback // Cardiovasc. Res. — 2000. Vol. 45.-P. 263-266.

58. Franz M.R. Mechanically induced action potential changes and arrhythmia in isolated and in situ canine hearts / M.R. Franz, D. Burkhoff, T.D. Yue, K. Sagawa // Cardiovasc. Res. 1989. - Vol. 23. - P. 213-223.

59. Ghanem R.N. Imaging dispersion of myocardial repolarization: noninvasive reconstruction of epicardial measures / R.N. Ghanem, J.E. Burnes, A.L.

60. Waldo, Y. Rudy//Circulation.-2001.-Vol. 104.-P. 1306-1312.

61. Gibbons-Kroeker C.A., Tyberg J.V., Beyar R. Effects of load manipulation, heart rate, and contractility on left ventricular apical rotation. An experimental study in anesthetized dogs // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 130-141.

62. Giles W.R. Comparison of potassium currents in rabbit atrial and ventricular cells / W.R. Giles, Y. Imaizumi // J. Physiol. 1988. - Vol. 405. - P. 123-145.

63. Gillis A.M. Cardiac electrophysiological variables in blood-perfused and buffer-perfused, isolated, working rabbit heart / A.M. Gillis, E. Kulisz, H.J. Mathison // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271, № 2 (Pt. 2). - P. 784-789.

64. Gotoh M. Anisotropic repolarizaion in ventricular tissue / M. Gotoh, T. Uchida, W. Fan, M.C. Fishbein, H.S.Karagueuzian, P.S. Chen // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272, № 1 (Pt. 2). - P. 107-113.

65. Hansen D.E. Effect of volume loading, pressure loading, and inotropicstimulation on left ventricular torsion in humans / D.E. Hansen, G.T.

66. Daughters, E.L. Alderman, N.B. Ingels, E.B. Stinson, D.C. Miller // Circulation.-1991.-Vol. 83.-P. 1315-1326.

67. Hawkins J. Effects of increasing afterload on left ventricular output in fetal lambs / J. Hawkins, G.F. Van Hare, K.G. Schmidt, A.M. Rudolph // Circ. Res. 1989. - Vol. 65. - P. 127-134.

68. Haws C.W. Correlation between in vivo transmembrane APDs and activation-recovery intervals from electrograms: effects of interventions that alter repolarization time / C.W. Haws, R.L. Lux // Circulation. 1990. - Vol. 81. -P. 281-288.

69. Horner S.M. Sympathomimetic modulation of load-dependent changes in the action potential duration in the situ porcine heart / S.M. Horner, C.F. Murphy, B. Coen, J.B. Dick, M.J. Lab // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 32. - P. 148157.

70. Idriss S.F. Transmural action potential repolarization heterogeneity develops postnatally in the rabbit / S.F. Idriss, P.D. Wolf // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004. - Vol. 15. - P. 795-801.

71. Jones C.M. Increased afterload reduced monophonic action potential duration in porcine left ventricle in situ / C.M. Jones, M.J. Lab // J. Physiol. 1985. -Vol. 365.-P. 62.

72. Kanai A. Optical mapping reveals that repolarization spreads anisotropically and is guided by fiber orientation in guinea pig hearts / A. Kanai, G. Salama // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 784-802.

73. Kanzaki H. Regional heterogeneity of left ventricular myocardial work quantified using anatomical M mode echocardiography / H. Kanzaki, S. Nakatani, I. Nakasone, K. Katsuki, K. Miyatake // Basic Res. Cardiol. - 2004. -Vol. 99.-P. 204-211.

74. Katra R.P. Intracellular calcium handling heterogeneities in intact guinea pig hearts / R.P. Katra, E. Pruvot, K.R. Laurita // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286. - P. 648-656.

75. Kawakubo T. Characterization of a newly found stretch-activated KCa, atp channel in cultured chick ventricular myocytes / T. Kawakubo, K. Naruse, T. Matsubara, N. Hotta, M. Sokabe // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. H1827-1838.

76. Keung E.C. Calcium current in increased in isolated adult myocytes from hypertrophied rat myocardium // Circ. Res. 1989. - Vol. 64. - P. 753-763.

77. Kharin S.N. Depolarization and repolarization sequence of ventricular epicardum in chickens (Gallus gallus domestcus) // Сотр. Biochem. Physiol. A. 2004. - Vol. 137.-P. 237-244.

78. Kharin S.N. Depolarization pattern of ventricular epicardium in two-kidney one-clip hypertensive rats / S.N. Kharin, V.V. Krandycheva, D.N. Shmakov // Exp. Physiol. 2005. - Vol. 90, № 4. - P. 621-626.

79. Kimura S. Electrophysiological properties and responses to simulated ischemia in cat ventricular myocytes of endocardial and epicardial origin / S. Kimura, A.L. Bassett, T. Furukawa, J. Cuevas, R.J. Myerburg // Circ. Res. -1990.-Vol. 66.-P. 469-477.

80. Kleiman R.B. Electrophysiologic and mechanical properties of single feline RV and LV myocytes / R.B. Kleiman, S.R. Houser // J. Mol. Cell. Cardiol. -1988. Vol. 20. - P. 973-982.

81. Knollman B.C. Monophasic action potential recordings from intact mouse heart: validation, regional heterogeneity, and relation to refractoriness / B.C. Knollman, A.N. Katchman, M.R. Franz // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2001.-Vol. 12.-P. 1286-1294.

82. Kohl P. Effects of mechanosensitive ion channels on ventricular electrophysiology: experimental and theoretical models / P. Kohl, Ch. Bollensdorff, A. Garny // Exp. Physiol. 2006. - Vol. 91. - P. 307-321.

83. Lab M.J. Mechanically dependent changes in action potentials recorded from the intact frog ventricle // Circ. Res. 1978. - Vol. 42, № 4. - P. 519-528.

84. Lab M.J. Mechanoelectric feedback (transduction) in heart: concepts and implications // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 32, № 1. - P. 3-14.

85. Lab M.J. The effects of shortening on myoplasmic calcium concentration and on the action potential in mammalian ventricular muscle / M.J. Lab, D.G. Allen, C.H. Orchard // Circ. Res. 1984. - Vol. 55, № 6. - P. 825-829.

86. Lacroix D. Repolarization abnormalities and their arrhythmogenic consequences in porcine tachycardia-induced cardiomyopathy / D. Lacroix, P. Gluais, Ch. Marquie, Ch. D'Hoirme, M. Adamantidis, M. Bastide // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 54. - P. 42-50.

87. Laurita K.R. Transmural heterogeneity of calcium handling in canine / K.R. Laurita, R. Katra, B. Wible, X. Wan, M.H. Koo // Circ. Res. 2003. - Vol. 96, №6.-P. 668-675.

88. Lewinski D. Functional relevance of the stretch-dependent slow force response in failing human myocardium / D. Lewinski, B. Stumme, F. Fialka, C. Luers, B. Pieske // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 1392-1398.

89. Li G.R. Transmural heterogeneity of action potentials and Itoi in myocytes isolated from the human right ventricle / G.R. Li, J. Feng, M. Carrier // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - P. H369-H377.

90. Li Y. Heterogeneity of action potential and ion currents in the left ventricular myocytes of the rabbit / Y. Li, J. Ma, J.M. Xiao, N. Liu, H.Y. Niu, Z.Y. Lu // Sheng Li Xue Bao. 2002. - Vol. 54, № 5. - P. 369-374.

91. Libbus I. Transmural action potential changes underlying ventricular electrical remodeling / I. Libbus, D.S. Rosenbaum // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2003.-Vol. 14.-P. 394-402.

92. Litovsky S.H. Transient outward current prominent in canine ventricular epicardium but not endocardium / S.H. Litovsky, Ch. Antzelevitch // Circ.

93. Res.- 1988.-Vol. 62.-P. 116-126.

94. Liu D.W. Characteristics of the delayed rectifier current (Ikr and I kS) in canine ventricular epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes / D.W. Liu, C. Antzelevitch // Circ. Res. 1995. - Vol. 76. - P. 351-365.

95. MacGowan G.A. Pressure-calcium relationships in perfused mouse heart / G.A. MacGowan, J.A. Kirk, C. Evans, S.G. Shroff // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. H2614-H2624.

96. Main M.C. Regoinal differences in action potential characteristics and membrane currents of guinea-pig left ventricular myocytes / M.C. Main, S.M. Bryant, G. Hart // Exp. Physiol. 1998. - Vol. 83. - P. 747-761.

97. Mantravadi R. Autonomic nerve stimulation reverses ventricular repolarization sequence in rabbit hearts / R. Mantravadi, B. Gabris, T. Liu, B.R. Choi, W;S. de Groat, G.A. Ng, G. Salama // Circ. Res. 2007. - Vol. 100, №7.-P. 72-80.

98. Mcintosh M.A. Heterogeneous changes in action potential and intracellular Ca in left ventricular myocyte sub-types from rabbits with heart failure / M.A. Mcintosh, S.M. Cobbe, G.L. Smith // Cardiovasc Res. 2000. - Vol. 45.-P. 397-409.

99. Meghji P. Regional workload induced changes in electrophysiology and immediate early gene expression in intact in situ porcine heart / P. Meghji,

100. S.A. Nazir, D.J. Dick, M.E. Bailey, K.J. Johnson, M.J. Lab // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997.-Vol. 29, № 11.-P. 3147-3155.

101. Millar C.K. Correlation between refractory periods and activation-recoveiy intervals from electrograms: effects of rate and adrenergic interventions / C.K. Millar, F.A. Kralios, R.L. Lux // Circulation. 1985. - Vol. 72. - P. 13721379.

102. Moon M.R. Alterations in left ventricular twist mechanics with inotropic stimulation and volume loading in human subjects / M.R. Moon, N.B. Ingels, G.T. Daughters, E.B. Stinson, D.E. Hansen, D.E. Miller // Crculation. 1994. -Vol. 89.-P. 142-150.

103. Morita H. Temperature modulation of ventricular arrhythmogenicity in a canine tissue model of Brugada syndrome / H. Morita, D.P. Zipes, S.T. Morta, J. Wu // Heart Rhythm. 2007. - Vol. 4, № 2. - P. 188-197.

104. Nakayama T. Transient outward current carried by potassium and sodium in quiescent atrioventricular node cells of rabbit / T. Nakayama, H. Irisawa // Circ. Res. 1984. - Vol. 57. - P. 65-73.

105. Ng G.A. Non-uniform prolongation of intracellular Ca transients recorded from the epicardial surface of isolated hearts from rabbits with heart failure / G.A. Ng, S.M. Cobbe, G.L. Smith // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 37. - P. 489-502.

106. Nishimura M. The genesis of T waves: experimental demonstration in isolated perfused rabbit hearts / M. Nishimura, Y. Watanabe, H. Toda // Int. J. Cardiol. 1984.-Vol. 6, № i.p. 1-й.

107. Pandit S.V. A mathematical model of action potential heterogeneity in adult rat left ventricular myocytes / S.V. Pandit, R.B. Clark, W.R. Giles, S.S. Demir //Biophys. J.-2001.-Vol. 81.-P. 3029-3051.

108. Ramanathan Ch. Activation and repolarization of the normal human heart under complete physiological conditions / Ch. Ramanathan, P. Jia, R. Ghanem, K. Ryu, Y. Rudy // PNAS. 2006. - Vol. 103, № 16. - P. 63096314.

109. Ravens U. Mechano-electric feedback and arrhythmias // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. - Vol. 82. - P. 255-266.

110. Reiter M.J. Electrophysiological effects of acute ventricular dilatation in the isolated rabbit heart / M.J. Reiter, D.P. Synhorst, D.E. Mann // Circ. Res. -1988. Vol. 62. - P. 554-562.

111. Rodriguez-Sinovas A. Lack of evidence of M- cells in porcine left ventricular myocardium / A. Rodriguez-Sinovas, J. Cinca, A. Tapias, L. Armadans, M. Tresanchez, J. Soler-Soler // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33. - P. 307-313.

112. Rosati B. Concordant expression of KChIP2 mRNA, protein and transientoutward current throughout the canine ventricle / B. Rosati, F. Grau, S.i

113. Rodriquez, H. Li, J.M. Nerbonne, D. McKinnon // J. Physiol. 2003. - Vol. 503, №3.-P. 815-822.

114. Sachs F. Mechanical transduction by membrane ion cannels: a mini review // Mol. Cell. Biochem. 1991. - Vol. 104. - P. 57-60.

115. Sackin H. Mechanosensitive channels // Annu. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57.-P. 333-353.

116. Sasaki N. Na-K pump currents by hypotonic solutions in suinea pig cardiac myocytes / N. Sasaki, T.Mitsuiye, Z. Wang, A. Noma // Circ. Res. 1994. -Vol. 75.-P. 887-895.

117. Scher A.M. The pathway of ventricular depolarization in the dog / A.M. Scher, A.C. Young // Circ. Res. 1956. - Vol. 4. - P. 461-469.

118. Shimoni Y. Thyroid status and diabetes modulate regional differences in potassium current in rat ventricle / Y. Shimoni, D. Severson, W.R. Giles // J. Physiol. Vol. 488. - P. 673-688.

119. Sedova K. Effects of left ventricular overload on the epicardial repolarization in the rabbit / K. Sedova, V. Vityazev, J. Azarov, D. Shmakov // Anatol. J. Cardiol. 2007. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 93-94.

120. Seeman G. Quantitative reconstruction of cardiac electromechanics in human myocardium: regional heterogeneity / G. Seeman, F.B. Sachse, D.L. Weib, O. Dossel // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003. - Vol. 14. - P. S219-S228.

121. Shibata E.F. Contribution of a transient outward current to repolarization in human atrium / E.F. Shibata, T. Drury, H. Refsum, H. Aldrete, W. Giles // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257. - P. 1773-1781.

122. Sicouri S. Distribution of M cells in the canine ventricle / S. Sicouri, J. Fish,

123. C. Antzelevitch // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1994. - Vol. 5. - P. 824837.

124. Sicouri S. Evidence for the presence of M cells in the guinea pig ventricle / S. Sicouri, M. Quist, C. Antzelevitch // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1996. -Vol. 7.-P. 503-511.

125. Stelzer J.E. Activation dependence of stretch activation in mouse skinned myocardium: implications for ventricular function / J.E. Stelzer, L. Larsson,

126. D.P. Fitzsimons, R.L. Moss // J. Gen. Physiol. 2006. - Vol. 127, № 2. - P. 95-107.

127. Taggart P. Cardiac mechano-electric feedback in man: clinical relevance / P. Taggart, P. Sutton // Prog. Biophys. Mol. Biol. 1999. - Vol. 71. - P. 139154.

128. Taggart P. Electrotonic cancellation of transmural electrical gradients in the left ventricle in man / P. Taggart, P. Sutton, T. Opthof, R. Coronel, P. Kallis // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. - Vol. 82. - P. 243-254.

129. Taggart P. Effect of abrupt changes in ventricular loading on repolarization induced by transient aortic occlusion in humans / P. Taggart, P. Sutton, M. Lab, M. Runnalls, W. O'Brien, T. Treasure // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263.-P. 816-823.

130. Terrenoire C. Autonomic control of cardiac action potentials. Role of potassium channel kinetics in response to sympathetic stimulation / C. Terrenoire, C.E. Clancy, J.W. Cormier, K.J. Sampson, R.S. Kass // Circ. Res. -2005.-Vol. 96.-P. 25-34.

131. Todaka K. Effect of ventricular stretch on contractile strength, calcium transient, and cAMP in intact canine hearts / K. Todaka, K. Ogino, A. Gu, D.

132. Burkhoff// Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 9901000.

133. Toyoshima H. Sequences of early and late phases of repolarization on dog ventricular epicardium / H. Toyoshima, R.L. Lux, R.F. Wyatt, M.J. Burgess, J.A. Abildskov // J. Electrocardiol. 1981. - Vol. 14. - P. 143-152.

134. Vassallo J.A. Nonuniform recovery of excitability in the left ventricle / J.A. Vassallo, D.M. Cassidy, K.E. Kindwall, F.E. Marchlinski, M.E. Josephson // Circulation. 1988.-Vol. 78.-P. 1365-1372.

135. Volders P.G.A. Repolarizing K+ currents Itol and IKs are larger in right than left canine ventricular midmyocardium / P.G.A. Volders, K.R. Sipido, E. Carmeliet, R.L.H.M.G. Spatjens, H.J.J. Wellens, M.A. Vos // Circulation. -1999.-Vol. 99.-P. 206-210.

136. Volk T. Regional alterations of repolarizing K+ current among the left ventricular free wall of rats with ascending aortic stenosis / T. Volk, T.H.D. Nguyen, J.H. Schultz, J. Faulhaber, H. Ehmke // J. Physiol. 2001. - Vol. 530.-P. 443-455.

137. Wan X. Topographical study of mechanical and electrical properties of single myocytes isolated from normal guinea — pig ventricular muscle / X. Wan, S.M. Bryant, G. A Hart // J. Anat. 2003. - Vol. 202. - P. 525-536.

138. Wang H. Calcium channel heterogeneity in canine left ventricular myocytes /

139. H. Wang, I.S. Cohen // J. Physiol. 2003. - Vol. 547. - P. 825-833.• 2 j

140. Wang J.K. Heterogeneity of Na/Ca exchanger current across the left ventricular wall of rabbit / J.K. Wang, C.C. Cui, X.Y. Chen, Q.H. Yao, J.F. Lian // Sichuan. Da Xue xue Bao Yi Xue. 2004. - Vol. 35, N 4. - P. 496499.

141. Wang Z. Cell distension-induced increase of the delayed rectifier K+ current in guinea pig ventricular myocytes / Z. Wang, T. Mitsuiye, A. Noma // Circ. Res. 1996. - Vol. 78. - P. 466-474.

142. Wang Z. Initiation of ventricular extrasystoles by myocardial strech in chronically dilated and failing canine left ventrice / Z. Wang, L.K. Taylor, W.D. Denney, D.E. Hansen // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2022-2031.

143. Watanabe T. Heterogeneity of the action potential in isolated rat ventricular myocytes and tissue / T. Watanabe, L.M. Delbridge, J.O. Bustamante, T.F. McDonald // Circ. Res. 1983. - Vol. 52. - P. 280-290.

144. Wettwer E. Transient outward current in human ventricular myocytes of subepicardial and subendocardial origin / E. Wettwer, G.J. Amos, H. Posival, U. Ravens // Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 473-482.

145. Wilson F.N. Determination and the significance of the areas of the ventricular deflection of the electrocardiogram / F.N. Wilson, A.G. Macleod, P.S. Barker, F.D. Johnston//Am. Heart J. 1934.-Vol. 10.-P. 46-61.

146. Wolk R. Apex-to-base dispersion of refractoriness underlies the proarrhythmic effect of hypokalaemia/hypomagnesaemia in the rabbit heart / R. Wolk, K.A. Kane, S.M. Cobbe, M.N. Hicks // J. Electrocardiol. 2002. -Vol. 35, №3,-P. 245-252.

147. Wyatt R.F. Estimation of ventricular transmembrane action potential durations and repolarization times from unipolar electrograms / R.F. Wyatt, M.J. Burgess, A.K. Evans, J.A. Abildskov, T. Tsutsumi // Am. J. Cardiol. -1981.-Vol. 47.-P. 488.

148. Yan G.X. Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparation / G.X. Yan, W. Shimizu, C. Antzelevitch // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1921-1927.

149. Zabel M. Effect of sustained load on dispersion of ventricular repolarization and conduction time in the isolated intact rabbit heart / M. Zabel, S. Portnoy, M.R. Franz // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 19966. - Vol. 7, № 1. - P. 9-16.

150. Zang Y. Increased coronary flow may prolong transmural ventricular repolarization / Y. Zang, L. Wang // Medical Hypotheses. 2006. - Vol. 67. -P. 957-959.