Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Биологические эффекты пролонгированного антенатального γ-облучения на фоне экспериментально индуцированных тиреопатий

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Изместьева, Ольга Семеновна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности биологических эффектов малых доз ионизирующей радиации при действии в антенатальном периоде развития.

1.2. Радиомодифицирующая способность химических агентов, обладающих тиреомодулирующим действием.

1.3. Радиозащитные свойства тканевого пигмента меланина.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Условия облучения.

2.2. Условия применения и дозировка использованных препартов.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. РАДИОМОДИФИЦИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ТИРЕОПАТИЙ РАЗЛИЧНОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ И АНАЛИЗ РАДИОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ МЕЛАНИНА В УСЛОВИЯХ АНТЕНАТАЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКОГО у-ОБЛУЧЕНИЯ В АНТЕНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ РАЗВИТИЯ.

3.1. Результаты изучения эмбриотоксических эффектов непрерывного низкоинтенсивного у-облучения по показателям физического и психофизиологического развития облученного потомства.

3.2. Результаты изучения радиомодифицирующего действия тиреомодуля-торов.

3.3. Изучение радиопротекторных свойств меланина при антенатальном действии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Биологические эффекты пролонгированного антенатального γ-облучения на фоне экспериментально индуцированных тиреопатий"

Радионуклидное загрязнение больших территорий Беларуси, Украины и России в результате Чернобыльской катастрофы создало многие долговременные проблемы для здоровья населения, проживающего в районах с неблагоприятной радиационной ситуацией (Ца-регородцев А.Д., 1996; Цыб А.Ф. и др., 1996). К числу важнейших из этих проблем могут быть отнесены последствия влияния повышенного радиационного фона на репродуктивную функцию человека и потомство. Эпидемиологические наблюдения показывают, что в загрязненных радионуклидами зонах спустя годы после аварии повышена частота случаев патологии беременности, врожденных анемий, самопроизвольных выкидышей, токсикозов, врожденных пороков развития ЦНС, сердца, сосудистой системы, почек (Авраменко А.И., 1991; Лукьянова Е.М. и др., 1991; Бузунов В.А., 1991; Матвеенко Е.Г. и др., 1992а,б; Милованов А.В. и др., 1992; Омельченко В.Н. и др., 1992; Дзикович И.Б. и др., 1994; Зубович В.К., 1998; Гинзбург Б.Г., 1999). Этиология этих разнообразных аномалий и роль в их происхождении радиационного и нерадиационных факторов пока не ясны.

Эпидемиологические исследования показывают, что районы, подвергшиеся радиоактивному загрязнению, являются зонами умеренной зобной эндемии с низким содержанием йода в почве и воде (Матвеенко Е.Г. и др., 1992; Моршина Т.Н., 1994). Кроме того, большие контингенты людей в этих зонах подверглись при аварии первичному «йодному удару» (Поверенный А. М. И др., 1996). Закономерно поэтому, что у значительной части населения этих зон выявлены расстройства функции щитовидной железы (тиреопатии) различной направленности с очевидным преобладанием гипотиреозов (Акулич Н.С. и др., 1990, Аксенов А.Н. и др., 1992; Матвеенко Е.Г. и др., 1992а,б; Сперанская Н.В. и др., 1992; Бойко Ю.Н. и др., 1992, 1994;

Марченко Л.Ф. и др., 1992; Цыб А.Ф. и др., 1996; Иванов В.К. и др. 1996). Вероятно, еще большая доля функциональных нарушений щитовидной железы, остается не обнаруженной, так как ускользает от лабораторной диагностики в связи с тем, что нормой для тиреоидного баланса по сути являются только индивидуальные показатели гормонального уровня, обеспечивающие эутиреоидизм, а не границы попу-ляционного разброса (Gofman, 1994).

Оценивая совокупность накопленных данных с позиций радиобиологии, эмбриологии и эндокринологии, представляется допустимым, что тиреопатии и радиация могут быть факторами симбатного негативного влияния на репродуктивную функцию человека и развитие потомства. Оба этих фактора, действуя изолированно, могут, как известно, быть причиной тяжелых патологических последствий для развивающегося организма, начиная от индукции уродств и грубых нарушений соматического развития, и заканчивая, например, такими как расстройства тонкой координации процессов формирования мозга, снижение интеллекта, умственная отсталость (Porterfield, Hendrich, 1993).

На загрязненных территориях совместное действие указанных факторов с большой вероятностью может реализовываться в разных количественных и качественных сочетаниях, однако, закономерности их сочетанного влияния на плод и постнатальное развитие, меры профилактики, а также прогноз отдаленных эффектов не могут быть надежно обоснованы исключительно медико-эпидемиологическими исследованиями. Вместе с тем, до сих пор не было создано и не известно попыток поиска приемлемых средств, способных реально ослабить эффекты внутриутробного облучения, и тем самым ограничить популяционное влияние радиационного загрязнения внешней среды.

Таким образом, совокупность эпидемиологических и радиобиологических данных свидетельствует, что экспериментальное изучение сочетанного влияния антенатального облучения и тиреопатий на течение беременности и развитие потомства, а также изыскание эм-бриозащитных средств являются актуальными проблемами радиационной медицины.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить влияние различных форм экспериментально индуцированных тиреопатий и генопротектора меланина на ранние и отдаленные эффекты антенатального облучения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Разработать экспериментальную модель для оценки биологических эффектов хронического антенатального облучения и модифицирующих воздействий различной направленности.

2. Изучить влияние фармакологически индуцированного гипотиреоза на эффекты хронического антенатального облучения.

3. Изучить сочетанное влияние гипертиреоза и антенатального облучения на исход беременности и развитие потомства.

4. Исследовать эмбриопротекторную эффективность меланина и оценить перспективность поиска средств профилактики ра-диоиндуцированных повреждений плода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые экспериментально установлен синергический характер действия малых доз ионизирующего излучения в антенатальном периоде и химических тиреостатиков, проникающих через плаценту. Показано, что по ряду параметров анте- и постнатального онтогенеза, включая такие как жизнеспособность потомства, процессы координированного роста, физическое состояние и работоспособность, а также развитие когнитивных функций мозга, стационарно действующее низкоинтенсивное у-облучение в антенатальном периоде способно усугублять и пролонгировать негативные последствия врожденного гипотиреоза. Введение беременным животным гормонов щитовидной железы в тиреотоксических дозах также негативно сказывается на развитии потомства и может отягощать отдаленные последствия внутриутробного облучения.

На модели хронического антенатального облучения у крыс впервые установлена возможность противорадиационен защиты плода с помощью экзогенно вводимого вещества - меланина животного происхождения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные экспериментальные данные могут иметь прикладное значение для радиобиологии и медицины при разработке мер, направленных на снижение отрицательных последствий Чернобыльской аварии для здоровья и воспроизводства населения, проживающего в экологически неблагоприятных зонах. В районах, пострадавших от аварии, целесообразно вести строгий контроль за функцией щитовидной железы как у беременных женщин, так и новорожденных детей, предпринимая адекватные меры для профилактики тиреопатий и коррекции тиреоидной функции. Учитывая, что на примере генопротектора меланина в настоящей работе продемонстрирована возможность ослабления отрицательных эффектов антенатального облучения на потомство, данное направление исследований по изысканию эффективных эмбриопротекторов приобретает конкретную практическую направленность.

Основные положения, выносимые на защиту. • Тиреоидная недостаточность у крыс, индуцированная в период беременности систематическим введением специфического тирео-статического средства мерказолила, проникающего через плаценту, оказывает негативное влияние на онтогенетическое развитие 8 потомства и потенцирует аналогичное по направленности влияние хронического антенатального облучения.

• Гипертиреоз, вызываемый у беременных крыс тиреотоксическими дозами тиреоидина, приводит к нарушениям внутриутробного и по-стнатального развития потомства, а введение тиреоидина на фоне хронического облучения в период беременности отягощает его отрицательные последствия, усиливая у потомства отдаленные проявления дефицита когнитивных функций.

• Систематическое введение крысам меланина в нетоксичных дозах в период беременности оказывает радиоэмбриопротекторный эффект, ослабляя проявления отрицательного действия хронического антенатального облучения на потомство.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссертации доложены: на Третьем съезде по радиационным исследованиям, Москва, 14-17 октября 1997 г., на Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы противолучевой защиты», Москва, 16-17 ноября, 1998 г., на межлабораторной научной конференции экспериментального радиологического сектора МРНЦ РАМН протокол № 170 от 23 декабря 1999 г.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Изместьева, Ольга Семеновна

ВЫВОДЫ:

1. Хроническое низкоинтенсивное у-облучение у крыс в период беременности с мощностью поглощенной дозы 2,4 - 5,5 мГр/час оказывает дозозависимое влияние на эмбриональную, фетальную и пренаталь-ную фазы развития - повышает эмбриональную гибель и смертность новорожденных, индуцирует физическую астенизацию и нарушения когнитивных функций у потомства.

2. По критериям астенизации и поведенческой тератогенности эффективные пороговые дозы антенатального облучения у крыс для сопоставимых периодов развития (нейрогенеза, органогенеза), близки к таковым для человека.

3. Гипотиреоз у матери и плода, индуцированный систематическим введением мерказолила в течение беременности, оказывает синергиче-ское влияние на эффекты антенатального облучения у крыс, усугубляя гипопластические нарушения морфогенеза внутренних органов, физическую астению и дефицит когнитивных функций у потомства.

4. Гипертиреоз у матери, вызываемый ежедневным введением тиреоток-сических доз тиреоидина в период беременности на фоне хронического облучения, отягощает проявления радиоиндуцированного дефицита способности к обучению у потомства в позднем онтогенезе.

5. Систематическое введение генопротектора меланина на фоне хронического облучения оказывает эмбриопротекторное действие, предотвращая отставание соматического развития, проявления астенизации и дефицит когнитивных функций у потомства.

6. Тиреопатии являются факторами отягощения последствий антенатального облучения и должны быть отнесены к числу контролируемых факторов риска при проживании в радиационно неблагоприятных районах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью данного исследования являлось изучение характера взаимодействия относительно малых доз ионизирующей радиации и агентов с тиреомодулирующим действием на модели эмбриотоксических эффектов, и, как следует из обзора литературы и современной радиоэкологической и социальной ситуации в странах, пострадавших от аварии на ЧАЭС, данная работа имеет не только научное, но и прикладное значение. На первом этапе наших экспериментов мы оценивали по ряду тестов биологическую эффективность непрерывного ионизирующего излучения при малой мощности (2,4 - 5,8 мГр/час) в течение всего срока беременности, при этом суммарная поглощенная доза варьировала от 1,0 до 2,5 Гр. В данных опытах не только оценивалась эффективная доза, но и отбирались тесты наиболее информативные в свете поставленных задач.

Представленные нами результаты свидетельствуют о высокой биологической эффективности непрерывного радиационного воздействия в диапазоне доз 1,0-2,5 Гр при действии в антенатальном периоде развития. Негативное действие ионизирующего излучения по ряду параметров анте- и постнатального развития облученного потомства наблюдалось уже при суммарной поглощенной дозе 1,25 Гр; при ее увеличении до 2,3-2,5 Гр отмечались признаки повышения эффективности. Так, внутриутробная гибель плода (резорбция) и смертность новорожденных выявлены в области максимальных значений изучаемого диапазона доз - 2,32,5 Гр. Поскольку эмбриональное развитие принято подразделять на три периода - преимплантационный, период органогенеза и плодный период, то доза, приходящаяся на каждый период при этом режиме облучения, составила примерно 0,875 Гр. По данным литературы (Романова Л.К., Жорова Е.С., 1994) указываются минимальные дозы, вызывающие гибель эмбриона человека для преимплантационного периода - 0,1 - 0,25 Гр, а для органогенеза - 0,25-1,0 Гр. Учитывая различия по видовой радиочувствительности (Лягинская A.M., и др., 1992), а также снижение биологической эффективности пролонгированного режима облучения (Coppenger C.J. and Brown S.O., 1967), полученные нами результаты вполне согласуются с данными литературы.

Нарушение соматического развития выявлено во всем диапазоне изучаемых доз, при этом наиболее существенное отставание наблюдалось у потомства крыс, облученных в суммарной дозе 2,3-2,5 Гр. У животных этой группы сохранявшийся дефицит веса тела в раннем онтогенезе сопровождался нарушением процесса координированного развития отдельных органов и функциональных систем: головного мозга, сердца, легких. Выявленные эффекты, хотя и в меньшей степени, наблюдались у животных после облучения в дозе 1,0-1,25 Гр. При этом во всех экспериментальных группах по критерию выносливости к физической нагрузке показано снижение адаптивных возможностей организма к условиям экстремальной ситуации. Выносливость к физической нагрузке является тестом, интегрально характеризующим состояние систем организма, обеспечивающих нервно-мышечную и вегето-сосудистую регуляцию, а также биохимизм мышечной работы. В данном случае на модели, использованной в нашем эксперименте, показано возникновение функционального дефицита указанных систем. Между тем, этиология и патогенез нарушений внутриутробного развития при у-облучении, которые могут стать первопричиной многих заболеваний на протяжении всей жизни, в настоящее время изучены недостаточно (Рогов Ю.И, и др., 1993; Jensh R.P., Brent R.L., 1988; Brent R.L., et al., 1986). Согласно исследованиям, проведенным авторами (Рогов Ю.И. и др., 1993), у облученного потомства развивается неравномерная гипоплазия внутренних органов, сочетающаяся с нарушением взаимопоследовательности дифференцировки их структур. В пострадиационном онтогенезе у таких животных выявлено снижение адаптивных возможностей организма, проявляющееся в изменении иммунного статуса, увеличении частоты опухолеобразования и снижении продолжительности жизни (Корнеев Е.Ю., 1988).

Радиационное воздействие в диапазоне суммарных доз 1,0-2,5 Гр обладает и высоким нейротропным эффектом. Уже в раннем периоде онтогенеза в возрасте 2-х месяцев у крыс, не достигших половой зрелости, выявляются признаки подавления условно-рефлекторной деятельности, проявляющиеся в нарушении образования ассоциативных связей, рассогласовании процессов возбуждения и торможения и как следствие -формирование дефицита когнитивных функций головного мозга. Выявленные нарушения психофизиологического развития, по результатам нашего исследования, сохраняются на протяжении длительного времени. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Так, в опытах на мышах (Wang Hong, et al., 1992; 1993) при облучении самок в суммарных дозах 0,1-0,4 Гр с 13 по 18 сутки беременности у потомства выявлена задержка созревания сенсорной системы и угнетение условно-рефлекторной деятельности. Из опыта клинической практики известно замедление функционального созревания высших отделов головного мозга у детей, облученных в антенатальном периоде развития (Балева Л.С., 1989).

Как свидетельствуют экспериментальные и клинические наблюдения, ЦНС в анте- и раннем постнатальном онтогенезе проявляет высокую радиочувствительность, поскольку закладка и созревание системы охватывает продолжительный период времени (Mole R.H.a, 1982; Терещенко Н.Я.,1971). Нарушения, возникающие в разные периоды формирования коры головного мозга, отличаются по своему патогенезу: от гибели нейронов в период органогенеза до возникновения функциональных расстройств при облучении в период гисто- и фетогенеза. По этой причине подавление психофизиологического развития может проявляться как в виде умственной отсталости, так и в виде неуравновешенности нервных процессов (Mole R.H. а, 1982; Jensh R.P., Brent R.L., 1987; Ба-лева Л.С.,1989). Тот и другой вид патологии могут существенно повлиять на психические и поведенческие реакции потомства.

Таким образом, на основании представленных выше результатов экспериментов нами отработана модель хронического облучения и отобраны информативные тесты для анализа биотропных эффектов данного фактора.

Анте- и ранний постнатальный период онтогенеза составляют фе-нокритический период развития по дефициту гормонов щитовидной железы (Dussault J.H.,and Ruel J., 1987). Появление функционально активных ядерных рецепторов тиреоидных гормонов совпадает по времени с активацией процесса нейрогенеза.(Strait К.А., et al., 1990). Отсутствие тиреоидных гормонов в период нейрогенеза ведет к необратимой задержке умственного развития (кретинизм) в сочетании с множественными нарушениями морфологической архитектоники нервной системы (Le-grand J., 1978). На этом основании тиреопатии разной направленности могут существенным образом сказаться на последующем развитии потомства. В настоящее время выделяется множество факторов внешней среды с тиреомодулирующим эффектом, отличающихся как по механизму, так и по силе действия. Наибольшую опасность для развивающегося организма представляют химические агенты, способные ингибировать функцию щитовидной железы. Спектр таких соединений очень широк, они распространены практически во всех сферах деятельности человека: - это анилин и его производные, многие фармакологические препараты, включая сульфамиды, широко распространенные транквилизаторы (бензодиазепины), противосудорожные агенты (фенитоин, карбамазе-пин), пероральные контрацептивы, а также ряд ионов, в частности, нитраты, роданиды, перхлораты. Тиреостатическое действие могут оказывать и растительные гойтрогены, попадающие в молоко при поедании скотом зеленой массы и корнеплодов крестоцветных (Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты, 1998). В отношении щитовидной железы как органа-мишени изотопов йода исключительно важную роль играет йодная недостаточность в воде и продуктах питания; характерная для большинства районов, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС (Матвеенко Е.Г. и др., 1992; Моршина Т.Н. и др., 1994). Как показано, в опубликованных работах, в условиях йодной эндемии нарастает частота диффузного или узлового зоба, риска онкологии щитовидной железы, а также ряда соматических заболеваний (Дедов И.И. и др., 1994; 1996; Мишагин В.А., 1996; Зельцер М.Е., и др., 1994; Касаткина Л.А., и др., 1994). Отсутствие профилактики йодной недостаточности или некорректное ее проведение может способствовать возникновению врожденного гипотиреоза, отличающегося высоким риском развития кретинизма (Дедов И.И. и др., 1994). Дополнительным неблагоприятным фактором в районах, подвергшихся радиоактивному загрязнению, явилось наличие радиоактивных выбросов изотопов с тиреотропным эффектом преимущественно 1311, что сопровождалось захватом щитовидной железой радиойода с последующим разрушением ее структур. Особую опасность могут представлять последствия при инкорпорировании радиоактивного йода беременными женщинами (Овчаренко Е.П., 1969; Бурыкина Л.Н. и др., 1972; Черствой Е.Д., и др., 1988; Лягинская A.M., и др., 1988; 1996), так как трансплацентарный переход 1311 резко повышает риск возникновения врожденного гипотиреоза с последующим необратимым нарушением соматического и психического развития облученного потомства.

Вышеперечисленные факторы свидетельствуют о научной и практической значимости изучения характера взаимодействия при сочетан-ном действии малых доз ионизирующей радиации и химических агентов с тиреомодулирующим эффектом. В соответствии с поставленными задачами в опытах на крысах мы провели несколько серий экспериментов, в которых изучали влияние раздельного, а также в комбинации с ионизирующим излучением эффектов тиреотропных препаратов по ряду параметров анте- и постнатального развития. Выбор фармакопейного препарата мерказолила для изучения его радиомодулирующих свойств был сделан не случайно: во-первых, мерказолил используется в клинике для коррекции гипертиреозов, а по этой причине не исключена возможность его применения в радиационно неблагоприятных районах. Во-вторых, согласно исследованиям Zbinden G. (1988), мерказолил способен блокировать деление тиреоцитов преимущественно на стадиях G2 и S клеточного цикла, что может приводить к повышению радиочувствительности щитовидной железы и тем самым способствовать радиационному разрушению ее структуры. В третьих, он способен проникать через плацентарный барьер и индуцировать гипотиреоз и у плода (Mandel S.J. et al., 1994).

Как свидетельствуют результаты наших исследований, гипотиреоз, индуцированный мерказолилом, негативно сказывается на анте- и пост-натальном онтогенезе. Беременность, отягощенная индуцированным гипотиреозом, сопровождалась снижением плодовитости самок. Поскольку тиреоидные гормоны, стимулируя функцию желтого тела, способствуют поддержанию беременности в ее ранней стадии (Касаткина Э.П. и др., 1997; Зельцер М.Е. и др., 1994), то вызванный гормональный дефицит в данном случае может стать причиной внутриутробной гибели плода. С этими же осложнениями протекает и беременность, отягощенная соче-танным действием у-облучения и мерказолила. Кроме того, в этой группе животных на 1-е сутки жизни зарегистрировано 7 случаев мертворожде-ния из 94 новорожденных крысят.

Характерным оказалось и физическое развитие животных подопытных групп в постнатальном онтогенезе. Так, уже на 1-е сутки жизни у крысят с индуцированным гипотиреозом наблюдалось статистически значимое снижение массы тела, в то время как у-облучение на фоне ти-реопатии углубляло и пролонгировало вызванный эффект. В группе животных, подвергшихся сочетанному действию у-облучения и мерказолила, существенное отставание в наборе массы тела (р < 0,001) наблюдалось на протяжении 7 дней. Анте- и ранний постнатальный период онтогенеза (у крыс это первые 15 дней после рождения) является критическим по дефициту тиреоидных гормонов (Розен В,П., 1980), возникшие нарушения развития по истечению этого времени становятся необратимыми.

Во всех экспериментальных группах при изолированном действии факторов наблюдался дисморфогенез - статистически значимое снижение весовых коэффициентов одних и тех же органов: у самцов - селезенки, тимуса и надпочечников, а у самок - печени и надпочечников. Однотипность реакции организма на воздействующие факторы, по всей вероятности, может свидетельствовать о развитии патологии по единому механизму, и в данном случае мы полагаем, что происходит нарушение процесса морфогенеза по гипопластическому типу в эмбриональном периоде развития. Это согласуется с мнением Ю.И. Рогов и др., 1993.

Выявленные эмбриотоксические эффекты изолированного действия у-облучения и гипотиреоза давали основание говорить о возможности синергического взаимодействия факторов. Данное предположение было проверено по тесту выносливости к физической нагрузке. Выявлено снижение физической работоспособности при изолированном действии факторов (двукратное снижение средней по группе продолжительности бега) существенно усиливалось при сочетанном их применении. Так, в группе облученных крыс-самцов с индуцированным гипотиреозом средняя продолжительность бега снизилась с 43,3±7,8 до 8,2±2,1, а подавляющую часть популяции составили физически неполноценные животные - 85 % с признаками астении.

Аналогичные по направленности результаты были нами получены и при оценке психофизиологического состояния животных после сочетан-ного действия у-облучения и индуцированного гипотиреоза. Известно, что дефицит тиреоидных гормонов в антенатальном периоде развития может негативно сказаться на способности к обучению (Физиология эндокринной системы, 1979; Розен В.П., 1980). Полученные нами результаты свидетельствовали о подавлении образования ассоциативных связей в раннем возрастном периоде (2 месяца) по скоростным и интегра-тивным показателям. Выявленный эффект носил транзиторный характер и со стабилизацией гормонального статуса в более позднем периоде онтогенеза (7 месяцев) способность к обучению полностью восстанавливалась.

Кратковременная депрессия функций головного мозга при антенатальном дефиците тиреоидных гормонов возможна только в том случае, когда восстановление функции щитовидной железы происходит до завершения кортикогенеза (Розен В.П., 1980). Радиационное воздействие на фоне индуцированного гипотиреоза приводит к существенному усилению негативных последствий, что в наших экспериментах выразилось в глубоком подавлении и пролонгировании дефицита когнитивных функций: выявившаяся в возрасте 2-х месяцев депрессия сохранялась на протяжении всего срока наблюдения (7 месяцев). Полученные результаты подтверждают предположение о возможном синергическом усилении биотропных эффектов ионизирующего излучения на фоне недостатка гормонов щитовидной железы. По ряду показателей физической работоспособности коэффициент синергизма составил 1,24-2,04.

Согласно современным представлениям, существует два механизма, позволяющие объяснить синергический тип усиления взаимодействующих факторов (Петин В.Г., Комаров В.П., 1989; Петин В.Г., и др., 1997; Петин В.Г., и др. 1999). Первая, широко распространенная точка зрения, сводится к тому, что механизм синергического усиления при комбинированном действии факторов обусловлен пониженной способностью клетки к восстановлению от повреждений. В данном случае немаловажную роль играют те химические агенты, которые способны ингиби-ровать внутриклеточную репарацию путем нарушения энергетического обмена через разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях клетки, блокируя синтез и накопление макроэргических соединений в виде АТФ (Michel С., et al., 1978; Streffer С., 1982). Так, в опытах на эмбрионах крыс была показана радиомодифицирующая способность антибиотиков тетрациклинового ряда (реверина и ледермицина), относящихся к группе химических агентов-ингибиторов энергетического обмена. Во всех случаях предварительное введение препаратов до острого облучения существенно повышало как количество регистрируемых видов уродств, так и долю животных с выявленными нарушениями.

Известно, что тиреоидные гормоны, являясь полифункциональными, непосредственно на клеточном и субклеточном уровнях оказывают влияние на обмен веществ и энергии, обладают способностью вызывать разобщение окислительного фосфорилирования, регулируют потребление кислорода тканями. На этом основании функциональная недостаточность щитовидной железы становится фактором риска существенного повышения радиочувствительности организма, подтверждением чего и явились результаты, полученные нами в этой работе.

В клинической практике функциональный дефицит щитовидной железы, как правило, коррегируют методом заместительной терапии, и в данном случае возможна ситуация передозировки гормонов вследствие трудностей контроля эутиреоидизма. Кроме того, в радиационно неблагоприятных районах возможно проживание лиц репродуктивного возраста с гипертиреозом. Вышеперечисленные факты дали нам основания для изучения характера взаимодействия непрерывного низкоинтенсивного у-облучения и индуцированного гипертиреоза.

Как показали наши исследования, пероральное введение тиреоидина беременным самкам в ежедневной дозе 100 мг оказывало негативное действие как на физическое, так и на психофизиологическое состояние потомства. Уже в раннем периоде онтогенеза у потомства гиперти-реоидных животных выявлено отставание в физическом развитии, проявляющееся в нарушении процесса координированного роста и снижении физической работоспособности. Выявленные признаки стимуляции психической деятельности носили транзиторный характер и со стабилизацией гормонального фона в более позднем возрасте утрачивались. Индуцированный гипертиреоз по ряду параметров физического развития не вызывает усиления эмбриотоксических эффектов у-облучения. В то же время со стороны условно-рефлекторной деятельности крыс, оцениваемой по способности формирования оборонительного рефлекса избегания в челночной камере у самцов при повторном тестировании в возрасте 7 месяцев обнаружены явления выраженного угнетения образования ассоциативных связей, свидельствующие, вероятно, об ускорении инволютивных процессов.

Таким образом, проведенные нами исследования дают основание рассматривать тиреопатии различной направленности, а особенно гипотиреоз, как фактор особого риска отягощения последствий радиационного воздействия.

С целью поиска возможных путей снижения эмбриотоксических эффектов радиационного воздействия нами был апробирован тканевой пигмент меланин. Имеющиеся в литературе данные свидетельствовали о наличии определенной радиопротекторной активности меланинов различного происхождения, в частности, показана их способность снижать уровень мутаций в половых и соматических клетках мышей, а также культивированных клетках человека при облучении низкими дозами (Моссэ И.Б. и др., 1997). По мнению Моссэ И.Б. (1997), меланины являются естественными радиопротекторами, созданными самой природой. Один из основных механизмов радиозащитного действия меланина сводится к тому, что происходит улавливание, стабилизация и инактивация возникающих при радиационном воздействии свободных радикалов. В настоящее время в литературе сложилась гипотеза, согласно которой меланин обладает электронно-акцепторным механизмом защитного действия, поскольку по своей химической структуре является свободным стабильным радикалом, так как в ячейках его сетчатой структуры фиксированы и длительное время сохраняются свободно радикальные группировки, что и позволяет ему вступать в реакции образования комплекса с переносом заряда и играть при этом роль акцептора электронов (Моссэ И. Б., 1990). Кроме того, показано, что меланин (Святухина М.В. и Ковалева В.Л., 1976) создает буферную систему для избыточной энергии клеток, распределяя ее малыми дозами.

Анализ результатов, полученных на 240 животных, показывает, что в то время как антенатальное облучение в суммарной дозе 1,0-1,25 Гр негативно сказывается на физическом и психофизиологическом развитии потомства, ежедневное пероральное введение меланина беременным самкам в дозе 10 мг/кг в значительной степени устраняло негативные последствия радиационного воздействия по ряду параметров пост-натального развития, включая процессы координированного роста, выносливости к физической нагрузке, а также способности к обучению. Отклонения со стороны психической деятельности в виде эмоциональной неустойчивости и повышенной реактивности у антенатально облученных животных на условный сигнал и болевое подкрепление негативно сказывались на выработке и воспроизведении условного рефлекса. Интерес

117 но, что введение меланина положительно сказывалось и на способности потомства к формированию приобретенного навыка как по сравнению с контрольными, так и антенатально облученными животными.

Таким образом, как свидетельствуют наши исследования, назначение меланина беременным крысам на фоне непрерывного облучения обеспечивает эмбриопротекторный эффект в отношении постнатального функционального дефицита по ряду параметров физического и психофизиологического развития.

По нашему мнению, полученные нами результаты дают основание считать меланин потенциальным радиопротектором, эффективным при малой мощности дозы в условиях антенатального облучения. Как указывалось выше, препараты с подобными возможностями заслуживают большого внимания и представляют, вероятно, практический интерес для радиационной биологии и медицины.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Изместьева, Ольга Семеновна, Обнинск

1. Авраменко А.И. Радиационная ситуация в Киевской области и здоровье населения // Тез. Докл. Республиканской научно-практической конференции «Итоги оценки медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС». М-во здравоохр. УССР Киев. - 1991. - С. 7-8

2. Алексахин P.M. 46-я сессия НК ООН по действию атомной радиации // Радиационная биология Радиоэкология. 1997. - Т.37, № 5. С. 823 - 825

3. Алексахин P.M. 47-я сессия НК ООН по действию атомной радиации // Радиационная биология Радиоэкология. 1998. - Т.38, Вып. 4. С. 631 - 633

4. Амвросьев Р.И., Павленко Е.С. Влияние однократного внешнего у-облучения в дозе 0,5 Гр на развитие зародышей крысы // Радиационная биология Радиоэкология. 1993. - Т. 33, Вып. 2.- С. 623-625

5. Антипенко Е.Н., Стеценко И.П., Юдин Г.И. Влияние тироксина на окислительное фосфорилирование и частоту хромосомных аберраций в клетках печени крыс II Радиобиология. 1974. -Т. 14, Вып. 5. - С. 746 - 749

6. Антипенко Е.Н., Чеботарев Е.Е., Тимченко О.И. О влиянии тироксина на количество клеток с аберрантными хромосомами в печени крыс после рентгеновского и нейтронного облучения II Цитология и генетика. 1983. - Т. 17, № 4. - С. 19-22

7. Ю.Антипенко Е.Н., Ковешникова И.В., Тимченко О.И. О роли щитовидной железы в развитии генетических эффектов микроволн нетепловой интенсивности II Радиобиология. 1984. - Т. 24, Вып. 3. - С. 406 - 408

8. И.Базюкина М.А., Бочарова J1.П. Дозовые и временные зависимости эффектов антенатального облучения экспериментальных животных // Тез. Докл. Конференции «Действие малых доз ионизирующего излучения на гонады и плод»: Обнинск, 1988.- С. 6-7

9. Балева Л.С., Засимова И.В., Яковлева И.Н. Ближайшие и отдаленные эффекты радиационного воздействия на состояние здоровья детского населения II Педиатрия. 1989. № 1. - С. 100-104

10. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека М: Наука, 1984. - 160 с

11. Бодяжина В.И., Кирющенков А.П., Побединский М.Н., Побе-динский Н.М. Влияние ионизирующей радиации на половые железы, беременность и внутриутробный плод. 1962. - 182 с

12. Бойко Ю.Н., Петрва A.M., Мазур В.А. Черевко А.Н. гормоны ги-пофизарно-тиреоидной системы у детей первого года жизни, родившихся через 5 лет после аварии на Чернобыльской АЭС // Здравоохранение Белоруссии. 1992. № 2. - С. 8 - 10

13. Бузунов В.А. Основные итоги и задачи эпидемиологических исследований медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС (результаты 4-летних наблюдений) // Вестник Академии Медицинских наук СССР. 1991. - № 11. - С. 36-38

14. Бурыкина Л.Н., Смирнова Е.И., Курнаева В.Н., Кожевникова Г.Н. Действие 1311 при пролонгированном введении на антенатальное развитие крыс II В кн.: Материалы по токсикологии радиоактивных веществ (иод-131). М.: Медицина, 1972. - С. 202 - 226

15. Гинзбург Б.Г. Динамика врожденных пороков развития до и после аварии на Чернобыльской АЭС: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1999

16. Гофман Д.Ж. Чернобыльская авария: радиационные последствия для настоящего и будущего поколений: Пер. с англ. -Минск: Высшая школа, 1994. 574 с

17. Дедов И.И., Дедов В.И. Чернобыль: радиоактивный йод щитовидная железа. - Москва, 1996. - 236 с.

18. Зыкова И,А., Зеленцова С.А. Показатели физического развития новорожденных у женщин, работающих с источниками ионизирующих излучений // Тез. докл. «Действие малых доз ионизирующих излучений на гонады и плод»: Обнинск, 1988. -С. 24 - 25

19. Ильинских Н.Н., Медведев A.M., Бессуднова С.С., Ильинских М.Н. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма. Томск.: Изд-во Томского Ун-та, 1990. - С. 81 - 83

20. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Федотов В.П., Белослудцева Т.М. Уровень тиреотропного гормона у новорожденных в условиях зобной эндемии и радиационного загрязнения среды // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 5. - С. 8-12

21. Коггл Дж. Биологические эффекты радиации. М.: Энерго-атомиздат, 1986. - 184 с.

22. Конописцев Л.А. Датирование сроков беременности у крыс и влияние яйцеклеток на количество живых плодов // Онтогенез. 1975. - Т. 6, Вып. 4. - С. 411 - 413

23. Кудряшов Ю.Б. О химической защите от ионизирующей радиации низкой интенсивности // Радиационная биология Радиоэкология. 1997. - Т. 37, Вып. 4. - С. 673-675

24. Кудряшов Ю.Б. Современные проблемы и перспективы противолучевой химической защиты организмов и биосистем // Тез. докл. Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы противолучевой защиты»: Москва, 1998. - С. 5

25. Лакин Г.Ф. Биометрия. Москва.: Высшая школа, 1980. - 291 с.

26. Лягинская A.M., Василько И.Я., Терещенко Н.Я., Мохонько Н.Г. Опасность облучения щитовидной железы у детей //Материалы Всесоюзной конференции «Радиационные аспекты Чернобыльской аварии». 1988. Стендовый доклад

27. Лягинская A.M., Василенко И.Я. Актуальные проблемы соче-танного действия на щитовидную железу радиации и эндемии

28. Матвеенко Е.Г. Исследование обмена иода в норме и патологии методом динамической радиометрии всего тела и отдельных органов //Автореф. дисс. доктора мед наук. Обнинск, -1972

29. Мишагин В.А. Поражение щитовидной железы в результате сочетанного воздействия радиационного и эндемического факторов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1996. - Т. 41, № 6. - С. 32 - 35

30. Молдавсий М.И. Особенности постнатального развития надпочечников кроликов после внутриутробного облучения // Радиобиология. 1977. - Т. 17, Вып. 1. - С. 129-133

31. Москалев Ю.А. Актуальные проблемы радиобиологии инкорпорированных изотопов йода // В кн.: Кинетика обмена, биологическое действие радиоактивных изотопов йода. Москва, 1989. - С. 7 - 28

32. Моссэ И.Б. Радиация и наследственность: Генетические аспекты противорадиационной защиты. /Белор. Комитет по программе ЮНЕСКО «Человек и биосфера». Минск.: Университетское, 1990. 208 с.

33. Моссэ И.Б., Плотникова С.И., Кострова Л.Н. Сравнение антимутагенной эффективности токоферола и меланина при однократном и длительном облучении //Тез. Докл. На 3-ем съезде по радиационным исследованиям. Пущино, 1997. - Т. 2. - С. 198-200

34. Павлова Л.Н., Изместьева О.С., Жаворонков Л.П. Условно-рефлекторная деятельность крыс после хронического антенатального у-облучения в сочетании с мерказолилом //Радиационная биология. Радиоэкология. 1998. - Т. 38, Вып. 6. - С. 874 - 882

35. Палыга Г.Ф. Влияние общего у-облучения самок на беременность и постнатальное развитие потомства // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1984. - Т. 87, № 12. - С. 71-76

36. Палыга Г.Ф. Методологические особенности оценки радиационных эмбриологических эффектов // Тез. докл. на Всесоюзной конференции «Действие малых доз ионизирующих излучений на гонады и плод»: Обнинск, 1988. - С. 54-56

37. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности Москва: Энергоатомиздат, 1989. - 192 с.

38. Петин В.Г., Рябченко Н.И., Суринов Б.П. Концепция синергизма в радиобиологии // Радиационная биология Радиоэкология. 1997. - Т. 37, № 4. - С. 482 - 487

39. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Пантюхина А.Г., Рассохина А.В. Малые дозы и проблемы синергического взаимодействия факторов окружающей среды // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39., № 1. - С. 113-126

40. Ракецкая В.В., Евтушенко Т.П., Дубко О.В., Колюбаева С.Н., Комар В.Е. Цитогенетическое исследование больных с нарушением тиреоидного гомеостаза // Радиационная биология Радиоэкология. 1995. - Т. 35, Вып. 2. - С. 157 - 161

41. Рассел Л.Б. Действие излучений на внутриутробное развитие млекопитающих II Радиобиология.: Под ред. А. Холлендера -М.: Медгиз, 1960. 444 с.

42. Раф Роберт. Действие излучения на половые клетки, развивающейся плод и клеточную дифференциацию // Механизмы радиобиологического эффекта: Под ред. Лебединского А.В. -М.: Атомиздат, 1962. 316 с.

43. Рогов Ю.И., Амвросьев А.П., Дорохина Р.И., Жадан С.А., Павленко B.C., Рубченя И.Н., Яцук А.И. Ионизирующая радиация в относительно малых дозах и процессы морфогенеза органов у зародышей крыс // Морфология. 1993. - Вып. 105, № 9-10. -С. 141

44. Розен В.П. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа, 1980. - 344 с.

45. Романова Л.К., Жорова Е. С. Радиационные эффекты малых доз облучения на эмбрионы и плоды человека II Онтогенез. -1994. Т. 25, № 3. - С. 55 - 66

46. Русин В.Я., Барашков В.А. Адаптация белых крыс к холоду в условиях экспериментального гипер- и гипотиреоза // Физиол. Журнал СССР им. Сеченова. 1978. - Т. 64, № 10. - С. 1463 -1467

47. ЭЗ.Сакина Н.Л., Донцов А.Е., Островский М.А. Ингибирование меланином процесса фотоокисления липидов // Биохимия. -1986. Т. 51, Вып. 5. - С. 864 - 868

48. Сахаров Д.Г., Дыгало Н.Н. Эффекты малых доз ионизирующей радиации у пренатально облученных крыс и их потомков. //Тез. Докл. 3-го съезда по радиационным исследованиям. -Пущино, 1997. Т. I. - С. 41 - 42

49. Святухин М.В., Ковалева В.Л. Теоретические и экспериментальные основы терапии меланом. М.: Медицина, 1976. -160 с.

50. Сперанская Н.В., Сокур Т.Н. Состояние функции щитовидной железы у беременных женщин, проживающих на территориях, загрязненных в результате аварии на ЧАЭС // Рос. Вест. Пе-ринатол. и педиатрии. 1993. - № 38. - С. 28 - 30

51. Спиридонов А.В. Влияние модифицирующих факторов на метаболизм и биологические эффекты радионуклидов йода. // В кн.: Кинетика обмена, биологическое действие радиоактивных изотопов йода. М., 1989. С. 115 - 125

52. Терещенко Н.Я. Изучение повреждений нервной системы детей в отдаленные сроки постнатального облучения. // В кн.: Действие малых доз ионизирующей радиации на ЦНС: Под ред. Черкасовой Л.С. и Пикулева А.Т. Минск: Изд-во БГУ, 1971. С. 34 - 40

53. Тимченко О.И., Антипенко Е.Н. Об условии применения тироксина как антимутагена после общего рентгеновского облучения // Радиобилогия. 1981. - Т. 21, Вып. 2. - С. 204 - 210

54. Физиология эндокринной системы. Серия руководство по физиологии. Л.: Наука, 1979. - С. 135-190

55. Фурдуй Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс факторов. - Кишинев: Шни-инца, 1986. - 238 с.

56. Царегородцев А.Д. Чернобыль: медицинские последствия // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1996. - № 2, Т. 41. - С. 3-7

57. Черствой Е.Д., Кириллова И.А., Кравцова Г.И., Лазюк Г.А. Перспективные направления исследований в тератологии II Архив патологии. 1990. - Т. 52, № 4. - С.З - 9

58. Чертков К.С. Основные пути медицинского обеспечения радиационной безопасности при межпланетных полетах II Третий съезд по радиационным исследованиям. Москва, Пущи-но, 1997. - Т. 2. - С 216-217

59. Шрейбер В. Патофизиология желез внутренней секреции. -Прага: Авеценум, 1987. С. 185 - 223

60. Шутова Н.Т., Черникова Е. Д. Патологическая физиология развивающегося организма. Л.: Медицина, 1974. - 152 с.

61. Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Под ред. Кубарко А.И., Yamashita S. Минск, Нагасаки, 1998. - 368 с

62. Щитовидная железа у детей: последствия Чернобыля: Под ред. Проф. Астаховой Л.Н. Минск, 1996. - 216 с.

63. Altman J. In Lajtha A. Handbook of Neurochemistry. -1969. -V. 2. Pp. 137 - 182

64. BBCPY The Biological Basis for the Control of Prenatal Irradiation: Report by a Group of Consultants. Nuclear Energy Agency Organisation for Economic Co-Operation and Development 1988. - 47 p.

65. Brent R.L. Radiations and Other Physical Agents. In: Handbook of Teratology /Eds. by Wilson J.G., F.C. Fraser. New York, London: Plenum Press, 1977. Pp. 153-223

66. Brent R.L. The effects of ionizing radiation, microwaves, and ultrasound on the developing embryo: Clinical interpretations and applications of the data II Curr. Probl. Pediatr. 1980. - 16(9). -p. 443-449

67. Brent R.L., Beckman D.A. and Jensh R.P. Relative Radiosen-sitivity of Fetal Tissues // Advances in Radiat. Biology. 1987. -V. 12. - Pp. 239 - 254

68. Cabello G., Wrutniak C. Thyroid hormone and growth: relationships with groth hormone effects and regulation II Reprod. Nutr. Develop. 1989. - V. 29. - № 4. - P.387-402

69. Coppender C.J. and Brown S.O. The gross Manifestations of Continuous Gamma Irradiation on the Prenatal Rat // Radiation Research. 1967. 31. 230 242

70. Dussault J.H., Ruel J. Thyroid hormones and brain development U Annu Rev Physiol. 1987. - 49. - p. 321 - 334

71. Jensh R.P., Brent R.L. The Effect of Low-Level Pre-Natal X-Irradiation on Postnatal Development in the Wistar Rat (42476) // Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 1987. - V. 187, № 3. - P. 256 -263

72. Judin G.I., Antipenko E.N. Post-Irradiation Restoration of Somatic Cell Chromosomes in Mammals. The Influence of Thyroxine on the Frequency of Chromosome Aberrations in Liver Cells of Rats // Inter. J. Radiat. Biol. 1972. - V. 22, № 5. - P. 501 - 506

73. Kameyama, I. Low-dose radiation as an environmental agent affecting intrauterine development // Environ. Med. 1982. - V. 26. P. 1-15

74. Konermann G. Periodical Compensatory Responses of the Mouse Liver in the Course of Postnatal Growth Following Fractionated X-lrradiation During Embryogenesis // Strahlentherapie. 1976 - 152^-Р. 550-576

75. Konermann G. Premyelin synthesis and myelination of the Brain in Mice after Fractionated X-Ray Treatment in the Prenatal State. // Strahlentherapie. 1980. - 156. - P. 51-56

76. Konermann G. Postimplantation Defects in Development Following Ionizing Irradiation //Advances in Radiation Biology.135. 1987. V.13. - P. 91-167

77. Legrand J. Morphologic and biochemical effects of hormones on the developing nervous system in mammals // Monograph. -1978. pp. 137 -164

78. Mandel S.J., Brent G.A., Larsen P.R. Review of antithyroid drug use during pregnancy and report of a case of aplasia cutis // Thyroid 1994. - 4. - P. 129-133

79. Miki Т., Fukui I., Takeuchi I. Effect of prenatal X-irradiation on synapso-to-neuron ration in the somatosensory cortex // Teratology. -1993. V. 48, № 5. - P. 513 - 516

80. Miller R.W. Delayed Radiation Effects in Atomic Bomb Survivors. (Major observations by the Atomic Bomb Casualty Commission are Evaluated) II Science. - 1969. - V. 166. P. 569 - 574

81. Mole R.H. Consequences of Pre-natal Radiation Exposure for Post-natal Development // I. J. Radiat. Biol. 1982(a). - V. 42, № 1. - P. 1 - 12

82. Mole R. H. Consequences of Prenatal Radiation Exposure for Postnatal Development // In: Developmental Effects of Prenatal Irradiation / Eds. By Kriegel H., Schmahe W., Kistner G., F-E. Stieve . Stuttgart, New York: Gustav Fischer, 1982(b). P. 127 -144

83. Okada S,, Hamilton H.B., Edami N., Okajima S., Russel W., and Takeshita, K. A review of thirty-year study of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors // J. Radiat. Res. 1975. - 16, (suppl.) 1.

84. Otake M. and Schuli W. J. In Utero Exposure to A-bomb Radiation and Mental Retardation: a Reassessment. //The British Journal of Radiology. 1984. - V. 57, № 677. - P. 409 - 414

85. Porterfield S.P., Hendrich C.E. The role of Thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development current perspectives II Endocrine Reviews. - 1993. - V. 14. - № 1. P. 94 -106

86. Silva J. E. and Larsen P.R. Comparison of lodothyronine 5' -deiodinase and other Thyroid-Hormon-dependent Enzyme Activities In the Cerebral Cortex Of Hypothyroid Neonatal Rat II J. Of Clinical Envestigation. 1982. -V. 70, № 5. - P. 1110-1114

87. Speight J.W., Smith E., Baba W.l. and Wilson G.M. Lymphocyte Chromosomes in Untreated and 131 l-treated Thyrotoxic Patients II J. Endocr. 1968. - V. 42. - P. 277-282

88. Surks M.I., Chopra I.J., Mariash C.N., Nicoloff J.Т., Solomon D.H. American Thyroid Association Guidelines for Use of Laboratory Tests in Thyroid Disordes II JAMA. 1990. - V. 263, №11. - P. 1529 - 1532

89. Reyners H. De Reyners E, Giatelici Poortmans F. Crametz A., Coffigny H., Maisin J-R. Brain atrophy after foetal exposure to141very low dose ionizing radiation // Int. J. Radiat. Biol. 1992. -V. 62, № 5. P. 619-626

90. Rugh R., and Wohlfromm M. Prenatal X-lrradiation and Postnatal Mortality II Radiat. Res. 1965. - V. 26. P. 493-506

91. Rugh R. X-Rays and the Retina of the Prime Fetus // Arch. Ophthalmol. 1973. - V. 89. P. 221 - 227

92. Russell L.B., W.L. Russell An Analysis of the Changing Radiation Response of the Developing Mouse Embryo. // J. Cell. Сотр. Physiol. 1954. - V. 43, Suppl. 1. P. 103 - 149

93. UMA Devi P. Prakash Hande M. Effect of Low Dose of 70 kVp X-rays on the Intrauterine Development of Mice // Experientia. -1990. V. 46, № 5. P. 511-513

94. Wang Hong, Chem Deding, Gao Changwen Effects of Low Level Prenatal 60 Co Gamma-Irradiation on postnatal Growth and Behavior in Mice // Chin. J. Radiol. Med. and Prof. 1991. - V. 11, № 5. P. 323 - 326

95. Wang Hong, Chem Deding, Gao Changwen, Zhow Xiangyan Effects of Low Level Prenatal 60 Co Gamma-Irradiation on Postnatal Growth and Behavior in Mice II Teratology. 1993. - V. 48, № 5. P. 451 - 457

96. Zaman M. S., Hupp E.W., Lancaster F. Brain Myelination in Rats Treated with Ionizing Radiation in Utero // J. Environ. Sci. And Health. 1992. - V. 27, № 5. - P. 621-638