Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Роль эндогенного карнитина в механизме действия ряда кардиотропных средств принормо- и гипоксии

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Роль эндогенного карнитина в механизме действия ряда кардиотропных средств принормо- и гипоксии"

РТ5 06

2 4 «ИТ й.-

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РЯЗАНСКИЙ ГОСУЙАРСТЗЕНННЯ МЕШ1ИНСКВЯ УНИВЕРСИТЕТ имени академике И.П.ПАВ/,СЗА

Н<з правах рукописи

Савмлов Константин Владимирович

РОЛЬ ЭНДОГЕННОГО КАРНИТИЯА В КЕХАНИЗИЕ ДЕЙСТВИЯ РЯДА ГАРЯИТРОПНИХ СРЕДСТВ ПРИ КОРЯО -.И ГИПОКСИИ.

03.00.С4 - бшахинчл 14.00.23 - Фармакологил

АВТОРЕОЕРАТ лиссертсикм на соисканиз ученой степени кавлимта медицинских наук

РЯЗАНЬ, 1994.

4 и

Работа вявоян£иа ка каФелрз ¿армааологш! ( • '

с курсом Фармакотерапии Ряэемсасго государственного медицинского унигерсатата имени ахадвмхха И.П.Павлова

н ь v ч н ц 0 рукэводитель-

доктор издицинскик наук, проФесгос З.Г.Нсхарова.

официальные оплоненты-

Аоктэр 1*.ед;:ци1!сккх наук .профессор В.П.Лчвлиацео. кандидат ке-ииаанекюс паук,«мнт В.М.Ерпксв.

В Е Л У Ц А Я С Р Г й Н И 3 Д 11 ¡1 -Институт Питания РАЕН.

Защита состоится " *_____ 1994 г.В " " час.

на заселении Диссертационного Совета Л 064.6?.02. при Рязанском гссударстгенкон иодьздинскон уыияерсктете инзни акадсника И.П.Павлова.

С 391ооо, РФ, г.Рязань, уя.Еисохсвольткзя. д.9.).

Двтор«§ерс-у разослан * "_______ 1994 г.

С д*4сеерташюй к©»нз ознакомиться э библиотеке

рязанского госудсоствонного иоднцияского университете.

Учений секретарь Диагаруавдомыаго Совета.

кандидат биологических наук Е.А. Рязанова.

05КАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМИ.Гипоксичаские состояния.зозника.-сзие в результате ограничения поступления кислорода з клетку,либо в сзязи с потерей способности последней утн.чизирсоать его в реакциях биологического окисления, играют чрезЕичзйио важную роль в жиэка-гоятельности организма.Характерной особенность: гипоксичвских состояний «яяется то,что они сопутствуют практически лвеой патологмм.Спеии+ическую группу ;>т>.х состояний составдяйт ивемия раэлмчигос органов:сердца,козгб и лр.Ггшск-сия сопутствует инфекционным ззболзг-слилм,трсвг.ам,еоксм.кли-кическоЯ смерти.Решение проблан старения.стрессовых нагрузок, работоспособности оргсиизмз в конечной счете саязано с устранением гипзкснческкх состояний и их последствия.В последнее Ермя ::.'ггерес в гс-локсто» усилью* и сзкги с осяоеюгем заеоко-гершгх рййоков.косиосс,глубин Кирового океана.

7скик об разом, вопросч ,ез**зйннвв с гмюксмсй.сготгэвятея социальной проблемен вервоетепекют'о эн шэти я.ьтяа внвгстолг-стоо Форигкологов дееявтси !«0!*>!0Я1т?). Соэгсму в настоян«.-время актуальным является поиск ноакх витягипоксвктов ,а так». Фармакологическое обоснование использований у»<8 икэдаиусл яе-карствзкных средств г.си гипоксическшс порсяекичх различнее органов и систем.

Фармакологической коррекции гнпокси:? посэлгеия нсисгрс-Фии и обзоры отечественных и заруАеянкх учетосГ-.К.гии^р.-лопа.К. Н. Кондретаовой ,0.3. Нверсома. Л. Д. Лу к^лиое;»*« . £. а .Сгроолй , В.Г.Макаровой,В.В.Гацурк,Р.Роо1-В11гсм,Л.Нее¡у и др.

известно,что акр око мстользуемкэ в клинике серя&чняь гликоэилы и внтогокчсти. каяшмя обладают лктигипоксическин э+Фектом,одкско, нахашюн действия этих првпйратсе кельэя

объяснить только через изменение уровня ионов кальция.Пенсе изучено влияние этих препаратов на липидяий обком в тканях. Известно,что при нормоксии основным источником энергии ДЛЯ гтаскарда являются жирные к налоги .транспорт которых к мостам окисления осуцествлязтся переносчиком - карнитином.Одиако.и условиях гипоксии нарушается процесс ^-окисленил и это ведет к аккумуляции ациякаркитинов.что усиливает кальциевув перегрузку кардиомиоцитов.В связи с этим весьма ваяно изучение плияния сердечлкх гликозидоз и антагонистов кальция на уровень эндогенного кариити.ча и его взаимосвязь с балансом электролитов (кальция и магния) в р&зтмчпих тканях организма к си с целью уточнения механчзма доЛствия препаратоз.так и изучения возможности Фармакологической коррекции биохимических нарувзний в тканях при гипоксии.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.Целью настоящей работа является изучение роли зидсгешюго карнигчка.кальция.магния в нехацизг.е дэйстпия ссрдечшгх гликозидсв (строфантина.дигоь-сипа > и антагонистов кальция (зерапамила ,н»4<здияииа> при кор-мо- и гипоксии,а токае оценка воэнояиости использования указанных средсто длл Фармахокоррокции метаЗоличаских нарушений при гипоксической гипоксии.

3 конкретные задачи исследования входилоЗоценить роль, эндогенного карнитина в механизме действия сардечных глико-зидоо и антагокмстоз кальция; 2)изучить Еоздеистзие острой и хронической гкг.сксической гипоксия на содержание о&иигго кар-нитина,баланс канииа и маг;г.!л в различных тканях,а такие на показатели ЗКГ> 5 )о&основать возможность использования препаратов с кардиотоническим и кардиодепрессигнын действием для

коррекции нарушений карвитинопого и электролитного обиоиоз в тканях при гипоксии! АЭпрсввсти сравнение Фармакотерапевти-чесхой эффективности строфантина,дигоксина.перапсмила и ни -Федипина при острой и хронической гипоксии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.Впергие оценена роль эндогенного карнитина в механизмз действия препаратов с кардие-токнческим и кардиодгпрессивиик действием.Изучено влияние сердечник гдикозидоп и антагонистое кальция на уропень обеэ-го карнитина в разхичких тканях интдктнкх крыс.Впервяе изучено влияние различных моделей гипоксическоя гипоксии на со-деряакие обкзго карниткна з соотношении с уровней кальция и кагния в тканях,с покаааатеяями ЭКГ.Впсрацо дан сравнительный саа?.\'/-з Фаркакотерапэвтичасксй активности строфснтика .д:;-гоксина.горспсмкла и нифад1;пина по вдплни» на нарушения баланса обаего карннтина и злскгрозитсв при острой и хронической "еисотноЯ" гипоксяи .1Ьксзй!!я гзозмо>.иесть Фаркакояогичег.-кой коррекции каруиеиий кернигииоаого обмена при гикоксиче:-¿<ой гипоксии сердечными гяихозидамн.Установлено,что строфантин наиболее э<-4актиБНО устраняет биохимические нарушения при хронической гипоксии.Впервые установлена связь антиаритинчес-кого и антибрадикардического эффекта сердечных гликозидо» со снижением иии аккумуляции карнитина б ниоксрде.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИЯОСТЬ.Получении« рэзуяьтаты доказввают значительную роль баланса эндогенного карнитина г. пеханизие действия кардиоТрспкых средств.Пояно рекомендовсть проФилактичяскса введение сердечках глихоэидов для предотвращения обменных нарушения при гипоксии.Результаты ра&отн сви-дательствувт о целесообразности исггол»эоэяния Езрспакила.по

не нифедютика для профилактики гипоксичвского повреждения миокард.строфантин рекомендуется для коррекции метаболизма миокарда в условиях хронической гипоксия.Применение остальных изучаемых препаратов при хронической гипоксии нецелесообразно .

СТРУКТУРА РАБОТЫ.Диссертация изложена на 238 страницах, содержит 31 таблицу и 11 рисунков,состоит из введения.обзора литература,описания маториалоо и катодов ислледоаакия.трех глав собственных данных.обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя.включающего 97 источников отечественной и 92 источника зарубежной литературц.

АПР5АЦИЯ РДБОТЫ.Материалы исследования доложены на международной научно-практической конференции по Фармакологии и Фармации (Пермь,1993),на Российской конференции "Аитигипок-саити и актопротехторы:итоги к перспактивц" <Санкт-Петербург, 1994).По тона диссертации опубликованы 4 работн о центральной пичатл.

СН2Л?£К'.1Е РЕЗУЛЬТАТОВ. Результата исследования внедрены в учабнай процесс и используется для чтения лекций и проведения практических занятий на кафедрах Фсриакологии.биохимии и госпитальной терапии с курсом клинической Фармакологии Рязанского государственного ^.здчц>тского университета.

КАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Опыта проведены на 216 беспородна» крысах-самцах массой 130-200 г. .разделенных на 27 серий опытов.

Острую гипокспчеслув гигюксии воспроизводили экспозицией животных в вентилируемой барокамере с остаточиим давлением.

соответствующий высоте 8 ООО метров з тачочме 6 часов.

в режиме хронической гипоксии у.мх подпаргоаи баро-

канврной тренировке с постепенным пгмиеясн до еысоты 6 ООО метров по 6 часов в сутки в течение 13 д;;';й.Ка 14-й д«нь вызывали декомпенсацию содервакили ¡п-ссгийу. г.<1 »«соте & ООО «строи в течение 6 часов.

Уровень обоего хариитииа п г-.и;-,-':: крови,кпскардэ,скелетной нывце и лечеки опрелелййя мэто^оч газовой зсро«втогр<з-*ии СЬеи1п ей а 1 -, 1975>,солгрг.*21;иэ тотллыгого кальция и нагни* в плазне кроси,эритрав.;так,сэрдачной.с,хегетноЯ кияцв м печени - методом агото~абеср^й''Ч>кноа сй<м?~йоФэт«::отрии <Ар-Х№№*в О.Г.и лр. ,19В&>.Пз!саэ:ггел-л СКГ $егнс*р«з>оаазд го 2 стандартной отведении аяпгратск ПСЧ?-4 пг>д з^ирн^м иар*.аэек.

Строфантин и дчгоксии < рваднгя зкут-

рикшечио в яззат- 1 «р/« и 2.3 «г/яг овтеитсгсвгио.£ «ид (4юю!ггки,Ф;-<;1.'.*>*!«8 > и 5 > взэ-и» -

ли в желудок Я ечлл рол'«',; с>спс<»я!'к 3 дэ4«}. 1с

кг/кг и 3,3 к/кг ссгот-гетставиио• Лреявк»*« вводили олиокрст-но.курсом 3 с гякзе косзедебстзие препаратов че-

рез 3 дней после их отквны.

Лан:^« оЗраС'п*«,'« натомни гврийцнокисЯ втсгокггикч с определенен «■влго»"»»»««''» пааяачмЯ по *риу*рио Стьщента.

рнзугьтхтн йгсг^аовАНкя и ах оштенин.

Острая гипс*: сия рмэйййда идкоплетгв с>бшвго каричтм» & пчззи*; и скелетной ямг-цз Ска 64%,4А» и 34«

соот»етстеакно.Прячкя«!^и суаестоокиого изгсгяониг. сояаряа-

ния карнитина в тканях может быть как снижение транспорта свободных жирных кислот чераэ мембрану митохондрий на Фоне изменения их утилизации сердечной и скелетной мышцей (К.К. Кськович и др., 1969;В .Л.Сакс, 1992<УозЫу 1за е1 а!. ,1991 ),так и интенсивность синтеза ацилкарнитина (X.В.^угенко и др., 1992|0р1с.19863.

Повышение концентрации общего карнитина э ниокарде <по-видимому, за счет аиилкарнитина> вполне согласуется с результатами исследования Б.З.Симхоаича и соавт1991), в котором обнаружено 5-кратное увеличение содержания длинноцопочгэчнОгб аиилкарнитина при моделировании изадриновой миокардмопаТии у ;;рыс. Аккумуляция общего карнитина а скелетной мыац® при острой гипоксии (также .по-видимому,за счет ацилкарнгггпна) соответствует данным.полученным 5аЫ1п (1990) ,который обнаружил увеличение уровня ацилкарнитуна при интенсивной физической нагрузке а пиитах голеии человека.

Несколько мсньалй процент накопления' эндогенного карнитика с сколет:ноИ мцице по сравнении с миокардом-' связан,вероятно,с особенностями ■{ерментативког'о еяект-ра- иссйедуомых тканей, который позволлет поперечнополосатой мышце активнее ноби-*" лизоватъ углеводы в качестве источника энергии в эксТ'реийл'ь5-3" нах ситуациях СЮ.Г.Бобков и др. ,1964,3.Б .Гацура,1993 ).■

Существенный рост тотального кальция как в миокарде,та'к-и а скелетной мышце (на 75* и 43Х соответственно) связан в определенной мере с нарушением са-кальмодулинзависимого про-' теинФосФорилирования в саркоплазматическом ретикулуме . Извест'-" ко.что избыток ацилов харнитина <особенно-пальмитоилкарнити-на) ннгибирует этот процесс <КопаМ ег а1. ,1981 ¡А.Е.Антипенко и др.,1992).

При существенном повышении концентрации общего кальция не удивляет заметное падение в миокарде.скелетной ныице,печени уровня тотального кагиил Сна 341. 22* и 48« соответственно ) .взаимоотношение которого с кальцием при различных видах ишемии основательно изучено <И.С.Чекнвн,1991»И.С.Чекмак ц др. .l992.Relniiard.l991

На ЭКГ животных.подвергнутых острой гипоксии.в 38* случаев были зарегистрирована аритмии < зкстрссистоляя,нзрцатель-иця <зритния>,а также обнаружено уменьшение ЧСС на 25*.Причиной аритмий моазт бить,с одной сторона.нарушение баланса электролитов - как кальциевая пзрегрузка миокарда (Иейлер.Дейли, 1938 1 Д.Б.Антипенко и др. ,1992|Т1!Зош~ а1 . .1992).так и сни-ЯЗИИе уровня магния в миокарде СМ.3.Луод*вгиноке и др..1937| Н.С.Чохкан и др. ,1992 Ьа с другой сторона,упеличенио содержания эндогенного карнитнна в миокарде.яяииноиепочечнае аак-лз которого дастабинизиругт кхаточнкв мембраны. икгибируг: адениннукяеотидтраксдоказу.погрегдаит энергетический осм г»; киокарда (КоЬауазШ et а!. .1969,Кезгагоз,1991 ).Б пользу последнего механизма ариткии свидетельствует также брадикардил, обусловленная,скорее всего.накоплением апстилксркктина.обла-давлего мускариноподобимн действкек ка синусовый узел проводящей системы сердца (У<ета Кепа.гьапс Ые111е ,1992).

Хроническая гипоксия по степени и направленности выраженности метаболических иарумениП заметно отличалась от острой, патологии в результате включения механизмов адаптации.

Уменьшение акунуляции обаего карнитина в миокарде и скелетной мышце крыс при хронической гипоксии свидетельствует, по-видимому.о снижации удельного веса свободных жирных кис-

лот ы метаболизме тгеечной ткани,что связано с уменьшением интенсивности JJ-окисления в условиях недостатка кислорода (Б.Б.Гацура.1993).Снижение уровня эндогенного карнитина в печени связано.скорее всего,с нарушением его синтеза в гепато-цитах вследствие падения активности Ферментнах систем при хронической гипоксии CSouich et al . .1990).Уменьшение av. уму-ляаии кальция в нывечнзх тканях обусловлено.вероятно,активацией Са-насоса сарколлаэматичесхого. ретикулума (¡C.B. Аргипек-ко и др..1992).Отсутствиэ аритмий при хронической гипоксии связано.скорез всего,с нормализацией обмена карнитииа и калг-ция в миокарде.

Тенденция к нормализации всех изучаемых показателей подтверждает интенсивно разрабатываемое положение об адаптирующем влиянии прерывистого режима хронической гипоксии,повиша-окего резистентность организма к патогенным Факторам.в том числе и к острой ииении <В.Г,Макарова.1967,Ф.З.Меерсон и др., 1939,И.А.Алешин и др..1992 и др.).

Для исследования возможности профилактики нарушений метаболизма при острой гипоксии визотние подвергались гипокси-ческому воздействии г.осде курсового введения исследуемых пре-паратов.а также на Фоне их последействия.

При острой гипоксии ни верапамил,ни ниФедипин при всех режимах введения не влияет на баланс общего карнигина в тканях крыс,что не противоречит данным других авторов СБ.З.Сим-хович и др.,1991).получивших аналогична результаты на модели изадриновой миокардиодистроФии.

Предварительное курсовое введение строфантина снижало содержание кавнитина в плазно крови, сердечной и скелетной

мнице (на 41*.46* и 15* соответственно). Лигоксин оказывал аналогичное действие Сснияеяив на 29*,38* и 18* соответсвен-но), причем эффект его сохранялся и через 3 дней после отмены. Возможно. понижение общего карнитина происходит вследствие усиления окисления в тканях жирных кислот.поскольку известна способность сердечных гликоэидов стимулировать утилизации последних миокардом <И.С.Чекман,1991¡В.З.Гацура.1993),кроме того,обнаружена способность оубаина < структурного аналога строфантина ) стимулировать окисление жирных кислот в митохондриях CFerranlul el al..19835.

Предотвращая накопление карнитина при острой гипоксии, строфантин и дигоксин практически не предупреждают аккумуляции калшия в миокарде животных. Это в определенной мере объясняется способность» препаратов сгияулировать транспорт Са в клетку з результате активации Na-Са-обкена <И.Б.Михайлов. 1983 j 199Q i Xfta t ter. et al . .1989),путем образования лабильных комплексов с катионами Са <И.С.Чехман,1991 У,а такх;з секвестрировать Са з саркоаг.азматичесхом ретикулуме s 4азу расслабления (М.Р.Мукунов и др.,1989).

В то же время предварительное введение верапамила и ни-Федипина предотвращает кальциевую перегрузку миокарда при острой гипоксии С*29* и -21* по'отношении к контроле соответственно ).Зто, вероятно, связано со способность» препаратов блокировать медленные кальциеБые каналы.уменьиать распад макроэргов .препятствовать структурным повреждениям клетки СРоопсе-Ногпоз et al .с^990:йизчзи et ai . .1990sFraiicoi3.3eny.l992>.

Наиболее активным в этом плане является нифедипин.что. возможно,связано со способность» препарате блокировать азеол

ка.чьиия в- клетку воздействием на систему На-Са-обмена,а так-к-с стимулировать выход кальиил из клетки (Г.Н.Хмель-Дунай. ?.3.Наруиевичус,1982).

Значите л ьный. рост COAS ржзжя кальция в эритроцитах поя влиянием верапанила и нифедилина Сна 329* и 145% соответственно) подтверждает предположение, что эффект антикальциевых препаратов реализуется не только на уровне внутриклеточного го-неостаза кальция, но и осувествляется вследствие связывания ионов кальция,находящихся во внеклеточной жидкости С \eob et а!..1989,Коаск,1989). *

■ Поскольку дефицит Ид в ткани при острой гипог.Сии приво-~~ " ^»эиитеграции энергопродукции СИ.С.Чекман и др., 1991), в последние годи при изучении механизма"действия атикаяыди-евых препаратов большое внинание уделяется их влиянию иа обком магния СИ.С.Чекман и др..1992, Barbarlno et al.,1990),В связи с этим, при курсовом введении верапамида особое значение приобретает нормализация уровня tlfl в миокарде.а также рост содержания биометалла в плазме крови и эритроцитах Сна 119* и 500» соответственно).НиФедипин же при курсовом введении усиливает потер» электролита ниокардон животных, подвергнутых острой гипоксии Сна 38* по сравнению с контролен),что по-видимому ,обусловлено усилением выброса катехолакинов In vivo под влиянием препарата с последующей стимуляцией образования ц-АМФ, усилением ФосФорилирования мембранных белков вблизи медленных кальциевых каналов и вытесиениен ионов На с менб-раны CFleciensteln,FIecIcensteln-Grun,19eei Laurent.1992).

Курсовое введение строфантина и дигоксина повышает содержание Но в плазме крови <на 191* и 196* соответственно> и в эритроцитах <328* и 528X5,не предотвращая при этом потере биометалла миокардом при острой гипоксии.

Анализ ЭКГ показал.что предварительное курсовое введение строфантина и дигоксина способствует нормализации сердечного ритма животных,подвергнутых острой гипоксии.Это,возможно,связано как со снижением аккумуляции ацилов карнитина а пл'аэм'^ крови и миокарде С Мезгагоз,'1991 >.так и с повышением уровня Мд в плазме крови и эритроцитах С М.В.Яуодяюкинене и •ЧУ.- ,.1-967').

Зе^апакИл' при курсовом введении также предотвращал развитие браликардйй ериткии при острой гипоксии.Протективния эффект верапамила связан.скорее всего, с влиянием на здектро-литний компонент аритмии.Препарат препятствует кальциевой перегрузке р. ног ар да, а также способствует удержании Мд в сердечной ммыае и повышает его уровень в эритроцитах.Нормализация ЧСС обусловлена аптикальциеикм эффектом оерапамил'а п условиях' активации блуждающего нерва.

Несмотря на снижение содержания" тотального кальция в миокарде .курсовое введение ниФедипина нй предотвращает разйи- .. тия аритмии и брадикардии.при острой гипоксии.что,возмЬлно. связано с потерей магния миокардом.

Тахин образом,результаты работы лохазивают,что препарата с кардиотоническин действием, нормализуют в болъсен степени' карнитинови? обмен при острой гипоксии, препараты с карД55о-депрессивнвн эффектом - обмен электролитов.Ло влияний на уровень эндогенного карнитина при острой' гипоксии изучаемое- препараты можно располоаить еледукакн' образен": дигсксгла > стсо^

♦антик > верааакия « ниФедипин.По степени коррекции электролитного обмена:верапсмил > ниФедилин > строфантин > дигоксин.

Для коррекции биохимических нарушений при хронической \ гипоксии било предпринято,однократное введение исследуемых препаратов животным сразу ее прсле выхода из барокамеры.

В условиях хронической гипоксии введение строфантина и дигоксина эффективно корригирует обмен карнитина.снижая его уровень в плазме крови Сна 22« и 1S* сойТ5£7СГ5внно) и в миокарде Сна 12* и 9%> по сравнении с контролем.тогда как ве-рапаиил и ниФедипин не вйиявт на аккумуляцию каричтина тканями крвс.

В то же время.применение дигоксина и антагонистов калъ-ш не способствует коррекции электролитного баланса при хро-" -тачесзсой с-шюксии.Так.при ввеАенйй Дигоксина отмечается рост уровня кадь кия я плаэка крови, эритроцитах, миокарде, и печени Сна 169%.307*.93* и 15в* соответственно ) .Ъеоапамил увеличивает содержание биометалла в миокарде, эритроцитах, печени (на 2е5х,105*,104*).НиФедипин снижает уровень электролита в ииокарде н плазме крови С ка.31* и 2£Л ).увеличивая его в эритроцитах, скелетной мыяие и печени .< на 10<*.2в* и 19SS ).Стро-Фантнн ке сохраняет содержание кальция в миокарде на уровне контрольных значений.хотя в плазма крови и печени усиливается накопление электролита (на 230* и 105* соответственно).

В то se время,строфантин на оказывает значимого влияния на содержание магния в миокарде крыс при хронической гипоксии, . тогда как дигоксин.верапамия и ниФедипин усиливает потерю Си-

скэталда <на -4SÍ,43* и 54% соответственно).выэквая его накоп-

- *

леиие в плазме и эритроцитах.

Текии образом, из исследуеных препаратов строфантин наиболее адекватно корригирует биохимические изменения в миокарде .при хронической гипоксии.Дигоксин,нормализуя уровень кар-HtrrMta„<!S улучшает электролитный баланс миокарда.Антагонисты кальция не нормализуют ни уровень карнитина.ии обмен электролитов в сердечной мисще.Го есть по степени коррекции нарушений карнитинового и электролитного обмена а миокарде при хронической гипоксии изучаемые препарата располагаются следун-ким образом: строфантин >> дигоксин » верапамил = ниФедипин.

Полученные результата подтверждают существующее предположение,что источником энергии,обеспечивающим кардиотоничес-хий эффект сердечных гликоэидов является,в основном, карпи-тин-эависимое ß -окисление жирных кислот < И.С.Чекман.1991, Rlehie.Berelter-Hahn,1991 ).Возможно это связано с активацией липопротеидной липаза ионами кальция,вход которых в кар-диомиоцит стимулируется сердечными гликозидами (Я.С.Чекман, 1991).При этом оценка влияния строфантина и дигоксина на активность карнитиновах трансФераз нуждается в дальнейшем изучении .

Усиление сердечными гликозидани карнитиц-зацисимого ß -окисления жирных кислот проливает свет на неоднозначное дозо-зависимое влияние препаратов на углеводный обмен и процесса потребления миокардом кислорода.Так.обнаруженная ранее способность терапевтических доз строфантина усиливать глеконао-генез и восстанавливать содержание гликогена в там кардо при гипоксии <Л.£»Бударин и др..19355И.С.Чекман.1991¡В.З.Гсцура. 1993) объяснязтся участие« эндогенного карантина в уггееодпоя обмене через изменение баланса ХоЛ/ацгтия-?.оА з тхляжх <~-л—

гап1п! еЬ а1.,1988). Применение же гликозидов в токсических дозах способно.по-видимому.вызывать выраженное снижение содержания эндогенного карнитина и нарушение каркитин-зависи-мого окисления свободных жирных кислот на Фоне активации гликолиза <Л.И.Бударин и др.,1933(Н.Сперелакис,1986).Этот процесс усиливается также пассивным поступлением в кардиомиоцит ионов кальция,активируюанх ФосФорилазу В (В.В.Гаиура.А.Н.Кудрин, 1983).

Процесс потребления кислорода сердечной мышцей тесно связан с соотношением углеводного и липидного обменов в миокарде. До сих пор нет единого мнвя™" о влиянии сердечных гликозидов на потребление миокардом кислорода С В.И.Метелица, 195?;!!.Спе-ре^аКйО,19831С.К.Лемхина .1.994).Полученное нами дсзозависикое снижение эндогенного карнитина при введении строфантина и ди-гоксмна позволяет объяснить двухфазное действие препаратов на потребление кислорода ниокардом (С.И.Ленкина.1994): терапевтические дозы гликозидов.усиливая окисление свободных жирных кислот, увеличивают потребление кислорода, токсические дозы, уменьшая запаса эндогенного карнитина и стимулируя гликолиз, снижают потребление кислорода сердечной ныЕцей.

Таким образом, нави результаты не противоречат ннени» других авторов С Н.Сперелакис.1968 ) о невозможности полного разделения терапевтического и токсического действия сердечных гликозидов-Исследования позволяют предположить значение, баланса' эндогенного карнитина при гликазидной интоксикации.

Сохранение уровня эндогенного карнитина в тканях яри введении антагонистов кальция не противоречит данным других авторов об дтсутст&яя смачного влияния препаратов на лияид-

ный обмен в организме <И.А.БороховаЛ9881Т.В.Норугова и др.. 1993,Р1ес1гепз1е1и.р]ескепз1е1п-Егип,1988>.

внвояы.

1.Острая гипоксическал гипоксия вызывает аккумуляция общего карнитина.кальция и потеря) магния в тканях нивотних.а такяе развитие брадикардии и аритмии.Наиболее чувствителен к воздействии острой гипоксии карнитиновкй обмен миокарда.

2.Предварительное введение сердечных гликозидоэ предотвращает накопление общего карнитина при острой гипоксии з плазме крови.сердечной и скелетной мьшце,причем наиболее эффективен дигоксии.

3.Строфантин и дигоксин предотвращают развитие аритнии при острой гипоксии вследствие снижения аккумуляции обззго карнитина з миокарде и позитивного влияния на баланс нсгпмя в системе плазма-эритроцит.-

■Д.0ерап<зиил предотвращает развитие брадихардии и аритмии при острой гипоксии вследствие снижения аккумуляции хальция и восстановления уровня магния в миокарде.Нормализация тотального кальция в сердечной кншце ниФедипином не устраняет аритлии при острой гипоксии.

3.Хроническая гипоксия снижает аккумуляцию карнитина и кальция.а также восстанавливает уровень магния в миокарде, что способствует нормализации ритма и частоты сердечпих сохранений.

6.Строфантин наиболее адекватно нормализует уровень кар— 0>

китина и не вызывает дисбаланс электролитов при хронической гипоксии.

7.Антагонисты кальция не способны корригировать ни об-

1Б

йен карнипша.ии баланс электролитов в миокарде крыс при хронической гипоксии.

СПИСОК РАБОТ.ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕПЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1-Накарова В.Г.,Савилов К.В.,Романов Б.К.Влияние лани-коро и верапамила на уровень эндогенного карнитина и активность лизосокальных Ферментов при острой гипоксии...//6арндцил и Фармакология : Тезисы докладов йеждунараднай; научно-практической конференции.-Пермь,1993.-С.98.

2.Севидов К-В.Возможность Фармакологического влияния на обмен карнитина при острой гипоксической гипоксии.-Рязань,

1993.-6 с.-Яеп. в ВИНИТИ 02.02.94. К.298-Е94.

3.Савилов К.В.Влияние разных моделей гипог.снческой- гипоксии на содержание эндогенного карнитина в тканях. -Рязсг». .,

1994.-4 с.-Леп. в ВИНИТИ 02.02.94. К.299-В94.

4.Савилон К.В.Особенности механизмов кардиопротективко-го действия сердечных гяикозидов и антагонистов кальция при острой гипоксической гипоксии.//"Антигипоксанты и ахтопротск-тора : итоги и перспективы' : Материалы Российской конференции .-Санкт-Петербург л994.

¿¿ад. /соЭ лг ое (оз)_

Рязкедвнституг. Ротапринт. Заказ ¿¿3$3: ¡994г. Тираж70 «кз.