Особенности азотистого обмена плаценты при разных вариантах развития беременности

Саллум, Айман Мохамад

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Особенности азотистого обмена плаценты при разных вариантах развития беременности
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Особенности азотистого обмена плаценты при разных вариантах развития беременности"

На правахрукописи

САЛЛУМ Айман Мохамад

ОСОБЕННОСтАЗОТИСТОЮ ОБМЕНА ПЛАЦЕНТЫ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ РАЗВИТИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском

университете

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Микашинович Зоя Ивановна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Горошинская Ирина Александровна

доктор медицинских наук, профессор Терентьев Владимир Петрович

Ведущая организация: Ростовский научно-исследовательский

институт акушерства и педиатрии

Защита состоится «|!р> ^ 2004 Г. В «||5<? » часов на

заседании диссертационного совета Д 208.082.01 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский,29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «]3_» ((_ 2004 Г.

Учёный секретарь диссертационного совета, профессор

Корганов Н.Я.

Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

Несмотря на значительное количество работ, посвященных таким патологическим состояниям беременности, как невынашивание беременности (Колесникова Л.И., 1993; Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Н.И. и др., 1994), плацентарная недостаточность (Савельева Г.М. и соавт., 1991; Милованов А.П., 1999; Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001), гестозы (Кустаров В.Н., Линде В.А., 2000; Шифман Е.М., 2002), вопросы патогенеза, лечения и профилактики этих состояний остаются открытыми. Нельзя ожидать существенного прогресса в решении прикладных медицинских задач без глубокого изучения патогенетических основ формирования той или иной патологии (Шифман Е.М., 2002).

Схожесть нарушения плацентации у пациенток с ранним выкидышем, гестозом, синдромом задержки развития плода позволяет предполагать общность этих патологических процессов (Gregorini G., Setti G., Remuzzi G., 1986, Labarerre C.A., Althabe O.H., 1986, Chianchiani N., Rossi C, Bertolino G., 1991), в основе которых могут лежать нарушения метаболической регуляции в динамике беременности.

С точки зрения эволюционной биохимии плацента является уникальным объектом исследования, т.к. проходит в своем развитии ряд стадий от бластоцисты до органа с высочайшим уровнем дифференцировки. Несмотря на более чем столетнюю историю биогенетического закона Геккеля о повторении филогенеза в онтогенезе, его молекулярно-биологическая доказательная база остается крайне фрагментарной (Карлсон Б., 1983). Эволюционно по характеру конечных продуктов азотистого обмена организмы классифицируются на несколько типов: аммониотелический, урикотелический и уреотелический.

Можно предположить, что в процессе формирования плаценты и зародыша эти типы азотистого обмена при физиологическом течении беременности последовательно сменяют друг друга. Другая ситуация возможна при нарушении интеграции обменных процессов в системе «мать-плацента-плод». В этой связи интересным представляется изучение особенностей пуринового обмена в развивающейся плаценте, которые неоднократно привлекали внимание исследователей (Wells H.G., Corper H.J.,

1909; Погорелова Т.Н., Орлов В.И., Друккер Н.А., Крукиер И.И., 1997).

В организме приматов конечным продуктом окисления аденина и гуанина является мочевая кислота, которая играет важную роль в обеспечении адекватного церебрального кровотока и развития высшей нервной деятельности (Orowan E., 1955). У собак, кроликов и других животных (за исключением приматов) мочевая кислота далее окисляется в аллантоин под действием уриказы. В бактериях аллантоин превращается в аллантоиновую кислоту под действием аллантоиназы, далее образуется глиоксилат, который окисляется в глиоксилатном цикле. В этой метаболической цепи наиболее интересен аллантоин - активный антиоксидант (Гуськов Е.П., 2002), вещество с выраженным регенерирующим и противовоспалительным эффектом. В организме человека аллантоин не синтезируется, однако он может образовываться в результате неферментативной деградации мочевой кислоты, пополняя пул минорных метаболитов азотистого обмена. Исходя из концепции антиоксидантного значения конечных продуктов азотистого метаболизма, аллантоин, по всей вероятности, участвует в регуляции процессов перекисного окисления, которые в свою очередь являются метаболическим регулятором пролиферации, апоптоза, т.е. обеспечивает процесс развития плаценты. Следовательно, можно полагать, что нарушения образования аллантоина в процессе формирования плаценты и недостаточность системы низкомолекулярных антиоксидантов изменяют регуляцию пролиферативных процессов в трофобласте.

В последние годы рядом авторов показаны неблагоприятные последствия алиментарного дефицита аргинина на процессы формирования плаценты, рост и развитие эмбриона (Wu G., et al., 1998, 1999). Обмен L-аргинина и орнитина ставит множество неразгаданных вопросов о роли этих веществ в динамике формирования плаценты.

Известно, что, во-первых, L-аргинин, окисляясь NO-синтазой, является источником NO-радикала, играющего ключевую роль в регуляции плацентарного кровообращения. В то же время N0-радикал является молекулой как с апоптогенным, так и с антиапоптогенным эффектами, что зависит от типа ткани, на

которую он действует. Характер регуляции NO-радикалом системы пролиферация-апоптоз в трофобласте неясен.

Во-вторых, при гидролизе L-аргинина под действием аргиназы образуется орнитин и мочевина. С одной стороны, это конечная реакция уреогенеза (уреотелический тип обмена). С другой - при декарбоксилировании орнитина образуется путресцин, из которого далее синтезируются полиамины -спермидин и спермин - активаторы пролиферативных процессов. По мнению А.А. Кричевской с соавт. (1983), мочевина и полиамины являются природными адаптогенами. Их действие в физиологических и особенно в экстремальных условиях существования организма направлено на поддержание гомеостаза через влияние на ключевые реакции метаболизма и стабилизацию биологических структур. Вероятно, нарушения, связанные с обменом аргинина, приведут не только к нарушению детоксикации аммиака, но и к изменению регуляции пролиферации, а соответственно - к дефектам развития плаценты. Выбранное направление исследований уточняет представления о молекулярных механизмах патогенеза нарушений плацентации, выявляет общие и специфические особенности изменения метаболической регуляции при разных вариантах течения беременности.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящей работы: выяснить закономерности изменения метаболизма пуринов и аргинина в процессе формирования плаценты на различных этапах физиологически протекающей беременности и при ее патологии. Задачи исследования:

1. Определить содержание гипоксантина, ксантина, мочевой кислоты и аллантоина в плацентах на протяжении физиологической беременности и при некоторых формах ее патологии.

2. Оценить влияние аллантоина на активность эффекторного фермента апоптоза - зндонуклеазы in vitro.

3. Выявить динамику активности аргиназы в тканях плаценты на разных этапах ее развития в норме и при патологии.

4. Определить содержание полиаминов в тканях плаценты на протяжении физиологической беременности и при некоторых формах ее патологии.

5. Выявить особенности молекулярного обеспечения формирования плаценты при самопроизвольном прерывании беременности и при плацентарной недостаточности.

Научная новизна.

Научная новизна работы состоит в том, что в ней выявлены особенности изменения азотистого обмена в процессе формирования плаценты человека. Дополнены и расширены сведения о содержании пуриновых метаболитов - гипоксантина, ксангина и мочевой кислоты в плаценте в динамике физиологической беременности. Впервые выявлен различный характер нарушений содержания пуриновых дериватов при неразвивающейся беременности, при ранних и поздних самопроизвольных абортах, при плацентарной недостаточности. Впервые определено содержание аллантоина в плаценте на различных этапах физиологически протекающей беременности, проведено исследование влияния аллантоина на активность Са27М^ -зависимой эндонуклеазы - фермента, участвующего в расщеплении ДНК до олигонуклеосомных фрагментов в процессе апоптотической гибели клеток - in vitro. Установлено значительное подавление эндонуклеазной активности аллантоином, что позволяет рассматривать его в перспективе как препарат с антиапоптогенными свойствами. Исследована активность аргиназы, содержание полиаминов - путресцина и спермидина в плаценте как показателей, отражающих состояние пролиферативных процессов. В результате сопоставления полученных результатов дополнена картина регуляции клеточных процессов в плаценте при физиологически протекающей беременности и при ее патологии.

Научно-теоретическая и практическая значимость работы.

Работа вносит вклад в углубленное понимание биохимических механизмов, лежащих в основе функционирования плаценты человека на различных этапах ее формирования. Полученные данные совершенствуют представления об особенностях метаболической регуляции в плаценте при разных вариантах осложненного течения беременности.

Одним из практических приложений работы является определение новых подходов к целенаправленной, патогенетически обоснованной терапии невынашивания беременности. Теоретически обоснована перспективность назначения пациенткам с высоким риском развития неразвивающейся беременности, самопроизвольного прерывания беременности, плацентарной недостаточности препаратов аргинина. Полученные данные свидетельствуют о перспективности разработки методов применения аллантоина с целью профилактики неразвивающейся беременности и самопроизвольных абортов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Физиологическое течение беременности сопровождается фазными изменениями содержания пуриновых метаболитов.

2. На протяжении физиологической беременности выявлена взаимосвязь между уменьшением активности аргиназы и содержания полиаминов и снижением активности пролиферативных процессов.

3. Аллантоин in vitro обладает антиапоптогенной активностью, на что указывает угнетение им активности Ca2+/Mg2+-зависимой эндонуклеазы.

4. Патологическое формирование плаценты сопровождается изменением содержания пуриновых метаболитов в сравнении с интактной плацентой и нарушением метаболической регуляции процессов пролиферации.

Апробация работы и публикации:

Основные положения диссертации представлены на научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы медицины» (Ростов-на-Дону, 2003), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ростов-на-Дону, 2003), на III межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2004).

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14

таблицами и 15 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава № 1), общей характеристики материала и методов исследования (глава № 2), изложения полученных результатов (главы № 3, № 4, № 5), обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 306 источника, в том числе 69 отечественных и 237 зарубежных.

Содержание работы

Материалы исследования.

Был исследован материал, полученный от 102 женщин. Объектом исследования послужили абортивный материал (52 пациентки), плаценты II триместра беременности (25 пациенток), доношенные плаценты (25 пациенток). В I триместре были исследованы биохимические показатели в тканях формирующейся плаценты, полученных от беременностей, протекавших физиологически, прерванных медицинским абортом в сроки 4-12 недель беременности. Был исследован абортивный материал, полученный при прерывании неразвивающейся беременности (10 случаев), а также материал 10 повторных ранних самопроизвольных абортов.

Были исследованы 10 случаев поздних самопроизвольных абортов. Группой сравнения послужили плаценты практически здоровых женщин, беременность которых была прервана по социальным показаниям во II триместре (15 случаев).

В III триместре были исследованы доношенные плаценты, полученные путем естественных родов. Были исследованы 15 плаценты от беременностей, осложнившихся хронической плацентарной недостаточностью (ПН) и 10 плацент от физиологически протекающих беременностей. Основанием для включения в группу ПН служили клиническая картина, результаты кардиотокографии и допплерометрического исследования сосудов фетоплацентарного комплекса с последующим подтверждением гистологическим исследованием плаценты. Для исследования брали фрагменты плацент из их центральной части.

Определение продуктов пуринового катаболизма было проведено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по Iris F.F. Benzie, Chung W. and Tomlinson B. (1999). Анализ был произведен на жидкостном хроматографе Thermo Quest, Inc. Spectra System LC.

Содержание аллантоина было определено

спектрофотометрическим методом (ChenХ.В., Gomes M.J., 1992).

Активность Ca2+/Mg2+-3aBHCHM0ñ эндонуклеазы определяли по методу, описанному Баснакьян А.Г. и соавт 1989 в модификации Кожура В.Л. и соавт., 1991, 1998. Активность аргиназы в гомогенатах тканей плацент определялась по методу, описанному TerjesenB.F.etal.,2001.

Содержание полиаминов в гомогенатах плацент было определено высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) с обращенной фазой (Wu G. et al., 1998), с предварительной дериватизацией аминов с о-фталевым диальдегидом. Содержание белка в гомогенатах плацент определяли по методу Lowry O.H., 1951, в модификации Hartrec E.F., 1972.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась согласно общепринятым методом с определением средней арифметической, ошибки средней. Статистическая обработка данных была произведена с использованием компьютерной программы STATISTICA (Statsoft). Достоверность различий между исследуемыми группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента после проверки распределения на нормальность. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие величине ошибки достоверности Р<0,05.

Результаты и их обсуждение.

На протяжении беременности изменяется молекулярное обеспечение функционирования плаценты.

В процессе физиологической беременности от 1-го ко второму триместру в плаценте вдвое повышаются уровени гипоксантина и ксантина - на 96% и 100,8%(Р<0,05) соответственно (рис.1). Также следует отметить достоверное, но не столь значительное возрастание концентрации мочевой кислоты на 58,8%(Р<0,05). Однако к концу беременности направленность изменения уровня продуктов деградации пуринов меняется, и в третьем триместре содержание ксантина, гипоксантина и мочевой кислоты значительно снижается на 66%, 59,2% и 55%(Р<0,01) соответственно, достигая значений ниже данных первого триместра. Эти данные согласуются с данными Т.Н. Погореловой с соавт. (1997) и свидетельствуют о высоком уровне процессов деградации пуринов в плаценте во втором триместре беременности

шпоксантич г ксэнтин мочевая аллантоин кислота срок беременности

е 1 ' 1 »вми————■ I -........ л

Рис. 1. Содержание пуриновых дериватов в гомогенатах

плаценты в динамике физиологической беременности.

Уровень аллантоина в гомогенатах плаценты в динамике физиологической беременности не претерпевает достоверных изменений.

Результаты исследования активности аргиназы в плаценте в разные сроки физиологической беременности показали, что в 1-м триместре физиологической беременности отмечается максимальный уровень активности аргиназы в гомогенатах трофобласта. К середине 2-го триместра беременности активность аргиназы достоверно падает на 64,4%(Р<0,05). В дальнейшем активность аргиназы возрастает относительно значения 2-го триместра, однако ее уровень остается достоверно ниже показателей 1-го триместра. Так, в рожденных плацентах активность аргиназы составляет лишь 73% от соответствующих показателей 1-го триместра (рис.2).

Рис.2. Активность аргиназы плаценты в динамике беременности.

Исследование полиаминов в плаценте в динамике физиологической беременности (рис.3) показало, что максимальное содержание аргинина и полиаминов в плаценте наблюдается в 1-м триместре и с увеличением гестационного срока их уровень достоверно снижается. Так, во втором триместре беременности уровень аргинина, путресцина и спермидина в плаценте минимален и составляет 18,25%, 38% и 24,5%(Р<0,05) соответственно от их содержания в плацентах в первом триместре беременности. К родам содержание аргинина и полиаминов достоверно возрастает, однако остается ниже значений 1-го триместра на 11,2%, 26,3% и 46%(Р<0,05) соответственно.

Эти данные согласуются с данными Sturman I, GauИ С. (1976), выявившими снижение содержания полиаминов в эмбриональр:ых печени и мозге в процессе онтогенетического развития.

Рис.3. Содержание полиаминов в плаценте в динамике физиологической беременности.

В I триместре беременности происходит имплантация бластоцисты, интенсивный рост ворсин и формирование плаценты, что требует высокой пролиферативной активности трофобласта. Инвазия трофобласта является удивительным примером строго дозированного опухолеподобного роста. (Damsky С^ et в1., 1992). Поэтому особенности содержания азотистых метаболитов в трофобласте в этот период характеризуют его как низкодифференцированную ткань с высокой пролиферативной активностью. Это документируется выявленными нами высоким уровнем аргинина, путресцина и спермидина на фоне наивысшей степени активности аргиназы при относительно среднем (в сравнении с другими сроками гестации) содержании пуриновых дериватов - гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты -индикаторов ремоделирования и белкового синтеза.

Таким образом, для успешной имплантации и плацентации необходимо накопление полиаминов, которые способны влиять на пролиферативный рост трофобласта. Это приводит к

преобладанию пролиферации в ткани плаценты и подавлению апоптотических процессов, что подтверждается низкой активностю Са^/М^-зависимой эндонуклеазы и цитохромоксидазы в этот период гестации (Шестопалов А.В., 2004).

Второй триместр беременности характеризуется увеличением размеров плаценты и перестройкой гистологической структуры ее ворсин (Милованов А.П., 1999). В связи с этим метаболическое обеспечение этого периода должно способствовать, с одной стороны - относительно высокому уровню пролиферативной активности и процессов биосинтеза белка, с другой -осуществлению процессов апоптоза клеток.

Во II триместре беременности нами выявлено возрастание продукции пуриновых метаболитов на фоне значительного снижения активности аргиназы и содержания полиаминов. Это свидетельствует о высоком уровне процессов клеточного обновления и белкового синтеза, в том числе молекул адгезии, являющихся триггером внутрисосудистой цитотрофобластической инвазии, активизирующейся на 16 - 18 нед. беременности (Милованов А.П., Кириченко А.К., 2001; Bowen J.A., Hunt J.S., 2000; Droge W., 2002). Кроме того, снижение активности аргиназы приводит, во-первых, к уменьшению содержания полиаминов в ткани плаценты и поэтому может способствовать ослаблению пролиферативной активности в плаценте относительно I триместра беременности, а во-вторых, снижению образования мочевины и соответственно ослаблению ее стабилизирующего эффекта в отношении биополимеров, что необходимо для лабилизации клеточных структур.

Последний триместр беременности сопровождается относительным замедлением роста плаценты, наиболее выраженным в 36-40 недель, однако плацента продолжает обеспечивать потребности быстро растущего плода (Милованов А.П., 1999).

В этот период зарегистрированы наименьшие уровни гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты, что отражает снижение процессов синтеза белка и ремоделирования структуры плаценты. Однако активность аргиназы и образование полиаминов в этот период выше, чем во втором триместре, что не позволяет

говорить о торможении пролиферативных процессов, редуцировании участия плаценты в детоксикации аммиака. Напротив, по-видимому, процессы обновления, а соответственно процессы апоптоза и пролиферации клеток сохраняются в плаценте вплоть до отторжения в родах.

Для решения вопроса о возможном участии аллантоина в регуляции процессов пролиферации и апоптоза нами проведены эксперименты in vitro (рис.4) по влиянию аллантоина на активность Са2+/М^2+-зависимых эндонуклеаз в ядерных экстрактах клеток трофобласта, которые показали, что 1 ммолярные концентрации аллантоина значительно подавляют активность данных ферментов, в то время как 10 ммолярные концентрации практически полностью нивелируют их активность.

Столь выраженное влияние аллантоина на эффекторные ферменты апоптоза, вероятно, связаны с его антиоксидантными свойствами. Являясь хорошо растворимым низкомолекулярным антиоксидантом, аллантоин, по-видимому, предотвращает активацию транскрипционных факторов nFkB, P53, каспазного каскада и таким образом подавляет активность эндонуклеаз. Не исключено и прямое ингибирование эндонуклеаз аллантоином.

Рис. 4. Влияние аллантоина на активность эндонуклеаз.

Ранний самопроизвольный аборт характеризуется рядом биохимических изменений (рис.5).

Рис.5. Биохимические показатели в плаценте при раннем самопроизвольном аборте.

При этой патологии в плацентах выявлено падение содержания гипоксантина и ксантина на 42,7%(Р<0,05) и 34,9%(Р>0,05) соответственно.

Напротив, концентрация мочевой кислоты в плацентах при данной патологии возрастает на 236,3%(Р=0,01). Вероятно, эти результаты свидетельствуют о снижении процессов синтеза белка и деградации нуклеотидов интронов мРНК (снижение уровня гипоксантина и ксантина) с одной стороны, и развитии тканевой гипоксии, сопровождающейся активацией ксантиноксидазы (повышение содержания мочевой кислоты).

При анализе результатов содержания аллантоина в гомогенатах плаценты отмечается незначительное повышение данного показателя, которое, вероятно, является компенсаторным механизмом, направленным на сохранение беременности, который, впрочем, оказывается несостоятельным, вероятно, вследствие

грубых генетических дефектов. Учитывая тот факт, что одной из причин самопроизвольного аборта является недостаточная инвазия трофобласта в эндометрий, повышение образования аллантоина является одним из «скоропомощных» механизмов, направленных на подавление апоптоза.

При раннем самопроизвольном аборте выявлено значительное снижение активности аргиназы на 48,7% (Р<0,05) и содержания аргинина, путресцина и спермидина было ниже на 59,3%, 59,5% (Р<0,05) и 71,5% (0,1>Р>0,05) соответственно. Это свидетельствует об угнетении пролиферативных процессов, что, вероятно, лежит в основе нарушения процессов имплантации и развития трофобласта, приводящих к несостоятельности беременности.

При неразвивающейся беременности (рис.6) на фоне изменений, свойственных раннему самопроизвольному аборту, происходят более выраженные декомпенсированные изменения. Наблюдается выраженное падение содержания гипоксантина и ксантина в плацентах при неразвивающейся беременности на 49,3% (Р<0,01) и 51,6% (Р<0,05) соответственно. Напротив, концентрация мочевой кислоты в плацентах при данной патологии возрастает на 99% (Р<0,05). При анализе результатов содержания аллантоина в гомогенатах плаценты при данной патологии отмечается достоверное его снижение на 21,8% (Р<0,01).

Обращает на себя внимание, что, как и при раннем самопроизвольном аборте, при неразвивающейся беременности значительно снижена активность аргиназы на 49,1% (Р<0,05). Так же зарегистрировано значительное снижение содержания аргинина, путресцина и спермидина на 58,4%, 54,3% и 76,9% (Р<0,05) соответственно относительно группы сравнения.

Эти биохимические особенности неразвивающейся беременности могут быть фактором, дополнительно усугубляющим нарушения в регуляции развития беременности. Последствием этого может быть не только прекращение развития беременности, но и «паралич» эффекторных механизмов отторжения плодного яйца.

Рис.6. Биохимические показатели в плаценте при неразвивающейся беременности в I триместре.

При поздних самопроизвольных абортах, возникших во втором триместре беременности, как и при патологии первого триместра, значительно понижаются уровни гипоксантина на 41,4%(Р<0,05), ксантина на 44,6%(Р<0,05), а содержание мочевой кислоты напротив достоверно возрастает на 63,6%(Р<0,05), что, вероятно, является отражением снижения синтетических процессов и развития тканевой гипоксии.

При поздних самопроизвольных абортах в отличие от ранних, количество аллантоина напротив достоверно снижается на 55,5%(Р<0,01) (рис.7), что, вероятно, приводит к растормаживанию процессов апоптоза, подавлению пролиферативной активности, что является патогенетическим звеном остановки развития беременности и ее прерывания.

Рис.7. Биохимические показатели в плаценте при позднем самопроизвольном аборте.

При поздних самопроизвольных абортах во 2-м триместре активность аргиназы снижается не столь выражено как в случае с патологией 1-го триместра беременности. Незначительное снижение данного показателя на 21%(Р>0,05) носит недостоверный характер. Вероятно, механизм самопроизвольного прерывания беременности в этот срок связан не столько с торможением пролиферативных процессов, сколько с процессами активации апоптоза. Результаты определения содержания полиаминов при самопроизвольном аборте во втором триместре выявили сходную картину, однако отличия уровней полиаминов носили

недостоверный характер.

Несколько иная ситуация складывается при плацентарной недостаточности в 3-м триместре (рис.8). На фоне повышения на 213,7%(Р<0,05) концентрации мочевой кислоты (характерной и для патологии 1-го и 2-го триместров) также достоверно повышены уровни гипоксантина и ксантина на 129,5% и 83,7%(Р<0,001) соответственно, что согласуется с данными других исследований (Погорелова Т.Н., Орлов В.И., Друккер НА, Крукиер И.И., 1997).

Рис.8. Биохимические показатели в плаценте при ПН.

Обращает на себя внимание некоторое снижение аллантоина (до10,4%)(Р>0,1) в гомогенатах плацент от беременностей, осложненных плацентарной недостаточностью.

Значительное снижение активности аргиназы на 72%(Р<0,05) было зарегистрировано в тканях плаценты пациенток с плацентарной недостаточностью.

Таким образом, общим проявлением патологического процесса в плацентарной ткани на разных этапах развития беременности является снижение активности аргиназы, вероятно, вызывающее снижение пролиферативных процессов, подавление механизмов детоксикации аммиака, стимуляцию протеолиза тканевых белков.

Выраженное снижение уровня полиаминов в плаценте выявлено у пациенток с плацентарной недостаточностью -содержание аргинина было снижено на 53%(Р<0,05), а путресцина и спермидина - на 36,7%(Р<0,05) и 54%(Р<0,01) относительно группы сравнения

Таким образом, рассмотренные варианты патологического течения беременности, при всём полиморфизме причин, сроков возникновения, имеют общие биохимические признаки: повышение уровня мочевой кислоты, что косвенно указывает на активацию ксантиноксидазы и стимуляцию прооксидантных процессов в плацентарной ткани, снижение концентрации аллантоина, что, вероятно, приводит к дефициту эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов и растормаживанию процессов апоптоза клеток плаценты, депрессию активности аргиназы и уровней аргинина и полиаминов, что отражает подавление процессов пролиферации и участия плаценты в детоксикации аммиака.

ВЫВОДЫ

1. В динамике физиологической беременности происходят фазные изменения в содержании гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты, выражающиеся в достоверном возрастании их концентрации во втором триместре с последующим снижением к родам ниже уровня первого триместра.

2. В динамике физиологической беременности происходит фазное изменение активности аргиназы и содержания аргинина, путресцина и спермидина в ткани плаценты, характеризующееся их максимальным уровнем в 1-м триместре и минимальным - во втором триместре.

3. Патологическое течение беременности характеризуется выраженными изменениями в содержании гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты. При ранних и поздних самопроизвольных абортах, неразвивающейся беременности выявлено достоверное снижение, а при ПН - повышение уровней гипоксантина и ксантина. Уровень мочевой кислоты в плаценте значительно повышен при всех изучаемых нозологических формах.

4. Аллантоин ингибирует активность Са2+/М§[2+-зависимоЙ эндонуклеазы ядерных экстрактов плаценты in vitro. Неразвивающаяся беременность и поздний самопроизвольный аборт характеризуются снижением содержания аллантоина в плаценте.

5. Ранние самопроизвольные аборты, неразвивающаяся беременность и плацентарная недостаточность - характеризуются выраженным снижением активности аргиназы и содержания аргинина и полиаминов в плаценте.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Крыжановская И.О., Саллум Айман, Борисенко О.В. Направленность изменений пуринового обмена в плаценте при самопроизвольном аборте // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии».- Ростов-на-Дону, 2003.-С. 142-144.

2. Саллум А., Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Крыжановская И.О. Динамика содержания продуктов пуринового катаболизма в плаценте. // Известия ВУЗов. Сев.-Кавк. Регион. Естеств. Науки.-2004. -прил. № 1. - С. 63 -67.

3. Шестопалов А.В., Саллум А., Крыжановская И.О. Содержание аллантоина в плаценте и его роль в регуляции апоптоза. // Известия ВУЗов. Сев. - Кавк. Регион. Естеств. Науки. -2004. - прил. № 3. - С. 69 - 73.

4. Саллум Айман. Особенности азотистого метаболизма в процессе развития плаценты. //Материалы 58-й Итог. науч. конф. студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ.

- Ростов-на-Дону, 2004. - С. 21 - 22.

5. Саллум Айман, Сангхани Хардик, Неведров Т.В., Московая Т.В., Максимова Е.Е. Динамика содержания мочевой кислоты в плаценте.// Тез. докл. III межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении».

- Ростов-на-Дону, 2004. - С. 66 - 67.

6. Саллум Айман, Самоходкин К.Ю., Буштырев А.В., Тараканов А.А. Содержание аллантоина в плаценте при разном течении беременности.// Тез. докл. III межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении».

- Ростов-на-Дону, 2004. - С. 67 - 68.

7. Шестопалов А.В., Саллум A.M., Будник Е.С., Хоменко Ю.Б., Микашинович З.И., Крыжановская И.О. Динамика активности аргиназы и содержания полиаминов в развивающейся плаценте// Известия ВУЗов. Сев. - Кавк. Регион. Естеств. Науки. -2004. - прил. № 11. - С. 69 - 73.

Выражаю благодарность за научное руководство зав. кафедрой общей и клинической биохимии №1 РостГМУ, д.б.н., профессору Микашинович Зое Ивановне.

Выражаю благодарность за обеспечение

верифицированным материалом для исследований зав. кафедрой акушерства и гинекологии №3 РостГМУ, д.м.н., профессору Крыжановской Ирине Олеговне.

Выражаю благодарность за методическую и консультативную помощь ассистенту кафедры общей и клинической биохимии №1 РостГМУ, к.м.н. Шестопалову Александру Вячеславовичу.

Сдано в набор 12.11.2004 г. Подписано в печать 15.11.2004 г. Бумага офсетная. Ротапринт. Гарнитура Times News Romans. Формат 60x84 1Д6 Объем 1,0 пл. Тираж ПО экз. Заказ № 1070

Отпечатано в Типография «АртИкс», г. Ростов-на-Дону, пр. Ворошиловский, 78 тел.90-46-42

125520

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Саллум, Айман Мохамад

Принятые сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Биохимические аспекты плацентарной недостаточности

1.2. Обмен полиаминов

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Содержание продуктов деградации пуриновых нуклеотидов в плаценте в динамике беременности

3.1. Содержание аллантоина

3.2. Содержание гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты

Глава 4. Влияние аллантоина на активность

Л I л I

Са /Mg -зависимых эндонуклеаз

Глава 5. Динамика активности аргиназы и содержания полиаминов в развивающейся плаценте

5.1. Активность аргиназы

5.2. Содержание полиаминов 88 Обсуждение полученных результатов 95 Выводы 100 Указатель литературы

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АДФ - аденозиндифосфат

АМФ - аденозинмонофосфат цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

НАД(Ф) - никотинадениндинуклеотид (фосфат)

ODC - орнитиндекарбоксилаза

ПН — плацентарная недостаточность

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОД - супероксиддисмутаза

ЭДТА - этилендиаминтетрацетат

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности азотистого обмена плаценты при разных вариантах развития беременности"

Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

Схожесть нарушения плацентации у пациенток с ранним выкидышем, гестозом, синдромом задержки развития плода позволяет предполагать общность этих патологических процессов (Gregorini G., Setti G., Remuzzi G., 1986, Labarerre C.A., Althabe O.H., 1986, Chianchiani N., Rossi C., Bertolino G., 1991), в основе которых могут лежать нарушения метаболической регуляции в динамике беременности.

С точки зрения эволюционной биохимии плацента является уникальным объектом исследования, т.к. проходит в своем развитии ряд стадий, от бластоцисты до органа с высочайшим уровнем дифференцировки. Несмотря на более чем столетнюю историю биогенетического закона Геккеля о повторении филогенеза в онтогенезе, его молекулярно-биологическая доказательная база остается крайне фрагментарной (Карлсон Б., 1983). Эволюционно по характеру конечных продуктов азотистого обмена организмы классифицируются на несколько типов: аммониотелический, урикотелический и уреотелический.

В организме приматов конечным продуктом окисления аденина и гуанина является мочевая кислота, которая играет важную роль в обеспечении адекватного церебрального кровотока и развития высшей нервной деятельности (Orowan Е., 1955). У собак, кроликов и других животных (за исключением приматов) мочевая кислота далее окисляется в аллантоин под действием уриказы. В бактериях аллантоин превращается в аллантоиновую кислоту под действием аллантоиназы, далее образуется глиоксилат, который окисляется в глиоксилатном цикле. В этой метаболической цепи наиболее интересен аллантоин - активный антиоксидант (Гуськов Е.П., 2002), вещество с выраженным регенерирующим и противовоспалительным эффектом. В организме человека аллантоин не синтезируется, однако он может образовываться в результате неферментативной деградации мочевой кислоты, пополняя пул минорных метаболитов азотистого обмена. Исходя из концепции антиоксидантного значения конечных продуктов азотистого метаболизма, аллантоин по всей вероятности участвует в регуляции процессов перекисного окисления, которые в свою очередь являются метаболическим регулятором пролиферации, апоптоза, т.е. обеспечивает процесс развития плаценты. Следовательно, можно полагать, что нарушения образования аллантоина в процессе формирования плаценты и недостаточность системы низкомолекулярных антиоксидантов изменят регуляцию пролиферативных процессов в трофобласте.

В последние годы рядом авторов показаны неблагоприятные последствия влияния алиментарного дефицита аргинина на процессы формирования плаценты, рост и развитие эмбриона (Wu G., et al., 1998, 1999). Обмен L-аргинина и орнитина ставит множество неразгаданных вопросов о роли этих веществ в динамике формирования плаценты.

Известно, что, во-первых, L-аргинин, окисляясь NO-синтазой, является источником NO-радикала, играющего ключевую роль в регуляции плацентарного кровообращения. В то же время NO-радикал является молекулой как с апоптогенным, так и с антиапоптогенным эффектами, что зависит от типа ткани, на которую он действует. Характер регуляции NO-радикалом системы пролиферация-апоптоз в трофобласте не ясен.

Во-вторых, при гидролизе L-аргинина под действием аргиназы образуется орнитин и мочевина. С одной стороны, это конечная реакция уреогенеза (уреотелический тип обмена). С другой - при декарбоксилировании орнитина образуется путресцин, из которого далее синтезируются полиамины - спермидин и спермин - активаторы пролиферативных процессов. По мнению А.А. Кричевской с соавт. (1983), мочевина и полиамины являются природными адаптогенами. Их действие в нормальных и особенно в экстремальных условиях существования организма направлено на поддержание гомеостаза через влияние на ключевые реакции метаболизма и стабилизацию биологических структур. Вероятно, нарушения, связанные с обменом аргинина, приведут не только к нарушению детоксикации аммиака, но и к изменению регуляции пролиферации, а соответственно- к дефектам развития плаценты. Представляется, что выбранное направление исследований позволит уточнить представления о молекулярных механизмах патогенеза нарушений плацентации, выявить общие и специфические особенности изменения метаболической регуляции при разных вариантах течения беременности.

Цель и задачи исследования.

Задачи исследования:

2. Оценить влияние аллантоина на активность эффекторного фермента o.j. 2'i* апоптоза - Са /Mg -зависимой эндонуклеазы in vitro.

Научная новизна.

9 , л I влияния аллантоина на активность Са /Mg -зависимой эндонуклеазы -фермента, участвующего в расщеплении ДНК до олигонуклеосомных фрагментов в процессе апоптотической гибели клеток — in vitro. Установлено значительное подавление эндонуклеазной активности аллантоином, что позволяет рассматривать его в перспективе как препарат с антиапоптогенными свойствами. Исследована активность аргиназы, содержание полиаминов — путресцина и спермидина в плаценте как показателей, отражающих состояние пролиферативных процессов. В результате сопоставления полученных результатов дополнена картина регуляции клеточных процессов в плаценте при физиологически протекающей беременности и при ее патологии.

Научно-теоретическая и практическая значимость работы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

3. Аллантоин in vitro обладает антиапоптогенной активностью, на что указывает угнетение им активности Са /Mg -зависимой эндонуклеазы.

Апробация работы и публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 — в центральной печати.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Саллум, Айман Мохамад

выводы

3. Патологическое течение беременности характеризуется выраженными изменениями в содержании гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты. По сравнению с физиологической беременностью при ранних и поздних самопроизвольных абортах, неразвивающейся беременности выявлено достоверное снижение, а при ПН — повышение уровней гипоксантина и ксантина. Уровень мочевой кислоты в плаценте значительно повышен при всех изучаемых нозологических формах.

2| л |

4. Аллантоин ингибирует активность Са /Mg -зависимои эндонуклеазы ядерных экстрактов плаценты in vitro. Ранний самопроизвольный аборт характеризуется повышением содержания аллантоина в плаценте, а неразвивающаяся беременность и поздний самопроизвольный аборт — его снижением.

5. Ранние самопроизвольные аборты, неразвивающаяся беременность и плацентарная недостаточность характеризуются достоверным выраженным снижением активности аргиназы и содержания аргинина и полиаминов в плаценте.

Выражаю благодарность за обеспечение верифицированным материалом для исследований зав. кафедрой акушерства и гинекологии №3 РостГМУ, д.м.н., профессору Крыжановской Ирине Олеговне.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Саллум, Айман Мохамад, Ростов-на-Дону

1. Баснакьян А.Г., Бубнов Н.В., Вотрин И.И. ДНКазы клеточных ядер: множественность и гетерогенность // Биохимия. — 1989. Т. 54, вып. 2. - С. 273-283.

2. Балашова М.В., Никитина Т.В., Тищенко Л.И., Седова В.М. ДНК-зависимая РНК-полимераза I из ядерплаценты человека // Цитология. — 1998. —Т. 40, № 11.-С. 943-947.

3. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: Эдиториал УРСС, 2002, 320 с.

4. Борима Т.В., Ковтуняк М.А., Коптеева Л.М., Горшиньский Б.М. Актившсть церулоплазмину и вмют бшка в плацент! та бюлопчних рщинах матер1 и плода при нефропатп //Педиатрия, акушерство и гинекология. 1981. - № 5. - С. 60 -61.

5. Борисенко О.В. Роль биохимических механизмов апоптоза и системы антиоксидантных ферментов в процессе формирования плаценты при разных вариантах развития беременности: : Автореф дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. - 22 с.

6. Букина Е.А. Значение плацентарных факторов в генезе спонтанного прерывания беременности: Автореф дис. канд. мед. наук. Иваново, 1997. -18 с.

7. Бурлев В.А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1992. — 50 с.

8. Василевская Н.Л., Голумб С.Б. Энзимологические методы изучения функции плаценты человека // Вопр. охр. материнства. — 1977. № 2. - С. 79 — 83.

9. Ю.Введение в клиническую морфологию плаценты человека / Степанов С.А., Исакова М.И., Миронов В.А. и др. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1991. —168 с.

10. Говалло В.И. Иммунология репродукции. М.: Медицина, 1987. - 304 с.

11. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н., Назимова С.В. Роль плацентарных белков в поддержании физиологических функций при нормально и патологически протекающей беременности // Вестн. новых мед. технологий. — 1999. Вып. 6, № 2. Темат. вып. - С. 91 - 95.

12. Гуськов Е.П., Шкурат Т.П., Милютина Н.П., Прокофьев В.Н., Покудина И.О., Машкина Е.В., Тимофеева И.В. Влияние аллантоина на активность ферментов регулирующих ROS-зависимый статус организма // ДАН. 2001. - Т. 379. - №3 -С. 398-401.

13. Гуськов Е.П., Клецкий М.Е., Корниенко И.В., Олехнович Л.П., Чистяков В.А., Шкурат Т.П., Прокофьев В.Н., Жданов Ю.А. Аллантоин как тушитель свободных радикалов // ДАН. 2002. - Т. 383. - № 3. - С. 105-107.

14. Демидов Б.С. Допплерометрическая диагностика и прогнозирование плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности: Дис. . канд. ме.д. наук. М., 2000. - 20 с.

15. Дергунов А.Д., Капрельянц А.С., Островский Д.Н. Белок-липидные взаимодействия и функционирование мембраносвязанных ферментов // Успехи биол. химии. 1984. - № 25. - С. 89 - 109.

16. Друккер Н.А. Биохимические аспекты регуляции фетоплацентарной системы у женщин с гипофункцией яичников различного генеза: Автореф дис. докт. биол. наук. Ростов-на-Дону, 1994. - 39 с.

17. Друккер Н.А. Метаболизм пуриновых оснований в биологической системе мать-плацента плод в норме и при гипоксических состояниях: Автореф дис. канд. биол. наук. -М., 1979. — 29 с.

18. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопр. мед. химии, 2001. т. 47, № 6. - С. 561 - 581.

19. Жантиева Е.М. Активность ферментов в плаценте при нарушении жизнедеятельности новорожденного // Акуш. и гинекология. 1980. - № 8. - С. 48-61.

20. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Липидный бислой биологических мембран. — М.: Наука, 1982.-224 с.

21. Ильин B.C., Богоявленская Н.В., Махмудов М.А. Количественные изменения содержания РНК и ДНК в плаценте человека при нормальных родах и слабости сократительной функции матки // Акуш. и гинекология. 1971. - № 8. -С. 33-36.

22. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену т.1., М. «Мир»., 1983., 358 с.

23. Колесникова Л.И., Роль процессов перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений беременности: Автореф. дис. докт. мед. наук. -Иркутск., 1993.-39 с.

24. Кожура В.Л., Носова Н.В., Новодержкина И.С. Влияние верапамила на активность Са2+-, Mg2+- зависимых эндонуклеаз в клеточных ядрах гипоталамуса при длительном гиповолемическом шоке // Пат.физ. и эксп. тер. 1998.-№2.-С. 13-15.

25. Кричевская А.А., Лукаш А.И., Шугалей B.C., Бондаренко Т.И. Аминокислоты, их производные и регуляция метаболизма. Изд-во РГУ, 1983, 110 с

26. Крошкина Н.В. Роль децидуальных лимфоидных клеток в иммунорегуляторных процессах при беременности: Автореф дис. канд. биол. наук. -М., 19 с.

27. Кузнецова С.В., Учакина Р.В. Зависимость секреции гормонов фетоплацентарного комплекса от времени года// Физиология человека. — 1998. вып. 24, № 1. - С. 114 - 117.

28. Кустаров В.Н., Линде В.А. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение. — СПб.: Гиппократ, 2000, 160 с.

29. Кулаков В.И., Ходова С.И., Мурашко Л.Е. и др. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммуноцитотерапии у беременных с гестозом // Акуш. и гинекология. 1999. - № 3. - С. 16-19.

30. Липская Л.А. Зависимая от ионов кальция и магния эндонуклеаза 37 кДа активируется при индуцированном колхицином апоптозе в клетках HL-60 // Цитология. 1994. - Т. 36, № 3. - С. 303 - 309.

31. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Биологически активные вещества, ассоциированные с плацентой // Акуш. и гинекология. — 1991. — № 9. — С. 6 — 10.

32. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. — М.: Наука, 1981. 278 с.

33. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: руководство для врачей М.: Медицина, 1999, - 448 с.

34. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области // Архив патологии. 2001. - Т. 63, вып. 5. - С. 3 — 8.

35. Милованов А.П., Курик Е.Г. Морфометрия вневорсинчатого цитотрофобласта плаценты при невынашивании беременности // Арх. патологии. 1990. - т. 52, № 11.-С. 26-30.

36. Назыров А.Т., Чен А.Н. Введение в клиническую биохимию плаценты. — Алма-Ата, 1984. 108 с.

37. Накагаки М. Физическая химия мембран. М.: Мир, 1991. - 352 с.

38. Побединский Н.М., Волощук И.Н., Ляшко Е.С., Ковганко П.А. Морфофункционая характеристика маточно-плацентарного кровотока // Акуш. и гинекология 1999. - № 2. - С. 7 - 9.

39. Побединский Н.М., Сулейманова Н.С., Ляшко Е.С. и др. Исследование плацентарных белков в III триместре беременности у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода // Акуш. и гинекология. 1999. - № 4. - С. 15-19.

40. Погорелова Т.Н., Длужевская Т.С. Содержание РНК и ДНК в плаценте и оболочках плода в норме и при недонашивании беременности // Вопр. охр. материнства. 1973. - № 12. - С. 51 - 53.

41. Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Длужевская Т.С., Крукиер И.И. Особенности внутриклеточной регуляции внутриклеточных процессов плаценты приплацентарной недостаточности // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 1998.-Xo3.-C. 19-21.

42. Погорелова Т.Н., Орлов В.И., Друккер Н.А., Крукиер И.И. Молекулярные аспекты плацентарной недостаточности. Ростов н/Д: Изд-во Рост, ун-та, 1997 — 176 с.

43. Посисеева JI.B., Бойко E.JL, Дружинин А.В. Роль «новых» плацентарных белков при невынашивании беременности / Охрана здоровья семьи: Сб. науч. тр. Иваново, 1996. - С. 11 - 16.

44. Прокудин В.Б., Мелкова О.М., Караулов А.В., Породенко Н.В. Модулирующее действие аденозина на процесс активации тромбоцитов человека // Бюлл. экспер. биол. и медицины. — 1992. — X» 6. — С. 606 — 608.

45. Радзинский В.Е., Корнюшина Т.В., Смалько П.Я. Белоксинтезирующий аппарат плаценты человека в динамике нормальной, переношенной и осложненной поздним токсикозом беременности // Акуш. и гинекология. — 1982.-Х°3.-С. 28-30.

46. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. — М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

47. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М.: Медицина, 1991, - 276 с.

48. Сельков С.А., Павлов О.В., Селютин А.В. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2000. - Т. 129, X® 6. - С. 604 - 610.

49. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Н.И. и др. Невынашивание беременности // Акуш. и гинекология. 1994. - X» 4. - С. 14 - 20.

50. Сотникова Н.Ю. Гуморальные, клеточные и рецепторные критерии иммунологического благополучия беременной женщины и новорожденного: Автореф дис. докт. мед. наук. Иваново, 1992. - 37 с.

51. Тарадайко Ю.В., Елымов В.А. Липиды сыворотки крови матери и плода и тканей последа при физиологической беременности // В сб.: Обмен веществ в биологической системе мать-плацента-плод. Новосибирск. — 1970. — С. 91.

52. Татаринов Ю.С., Масюкевич В.Н. Иммунохимическая идентификация нового бета-1-глобулина в сыворотке крови беременных женщин // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1970. - № 6. - С. 66 - 68.

53. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина, 1986.-256 с.

54. Филинова Н.Ю. Участие плацентарных иммунологических и белковых факторов в патогенезе задержки внутриутробного развития плода у беременных с гестозом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Иваново, 2000. - 24 с.

55. Цирельников Н.И., Амирова Т.Д., Ивакина Л.Д. Морфометрические особенности плаценты при невынашивании беременности / Актуальные проблемы перинатологии. — М.: Медицина, 1983. — С. 290.

56. Чумаков П.М. Функции гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1. - С. 34 - 47.

57. Основы перинатологии / Под ред. Шабалова Н.П. и Цвелева Ю.В. -М.:МЕДпресс-информ, 2002. 2-е изд., перераб. и доп. - 576 с. (с.45-50).

58. Шаповалов Ю.Н., Брусиловский А.И., Барсуков И.П. и др. Гистохимический анализ белков в тканях плаценты человека при нормальной беременности // Акуш. и гинекология. 1982. - № 7. - С. 25 - 27.

59. Шестопалов А.В., Микашинович З.И., Борисенко О.В., Корниенко И.В.,21 21

60. Крыжановская И.О. Динамика активности -зависимои эндонуклеазыв плаценте на протяжении физиологически протекающей беременности //Известия высш. Учеб. Заведений. Северо-кавказский регион. Естественные науки. 2004. — приложение №4. - с. 87-91.

61. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск: Изд-во «ИнтелТек», 2002. - 342 с.

62. Яковцова А.Ф., Грищенко В.И., Губина-Вакулик Г.И., Кузьмина И.Ю. Влияние имплантации плацентарной ткани на морфофункциональное состояние плаценты крысы // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1998. - Т. 126, № 8. — С. 225 - 227.

63. Ahmed A., Li X.F., Dunk C. et al. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and its Flt-1 receptor in human placenta // Growth Factors. 1995. — V. 12, № 3.-P. 235-243.

64. Ariel I., Hochberg A., Shochina M. Endothelial nitric oxide synthase immunoreactivity in early gestation and in trophoblastic disease // J. Clinic. Pathol. -1998. V. 51, № 6. - P. 427 - 431.

65. Arnholdt H., Meisel F., Fandrey K., Lohrs U. Proliferation of villous trophoblast of the human placenta in normal and abnormal pregnancies // Virchows Arch. B. Cell. Pathol.- 1991.-V. 60. -P. 365-372.

66. Beaconsfield P., Birdwood G., Beaconsfield P. The placenta // Sci. Amer. 1980. -V. 186,№2.-P. 80-90.

67. Balasundaram D., Tabor C.W., Tabor H. Spermidine or spermine is essential for the aerobic growth of Saccharomyces cerevisiae // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -V. 88.-P. 5872-5876.

68. Barker D.J.P., Hales C.N., Fall C.H.D. et al. Type-2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth // Diabetologia. 1993. - V. 36. - P. 62 - 67.

69. Battegay, EJ. Angiogenesis: mechanistic insights, neovascular diseases, and therapeutic prospects.// J Mol Med. 1995. - 73. - P.333-346.

70. Bauer P.M., Buga G.M., Ignarro L J. Role of p42/p44 mitogen-activated-protein kinase and p2lwafl/cipl in the regulation of vascular smooth muscle cell proliferation by nitric oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001. - V. 98,1. 22. - P. 12802 -12807.

71. Beaumier L., Castillo L., Yu Y.M. et al. Arginine: new and exciting developments for an "old" amino acid // Biomed. Environ. Sci. 1996. - V. 9. - P. 296 - 315.

72. Bell S.C., Patel S., Hales M.W. et al. Immunochemical detection and characterization of pregnancy-associated endometrial al- and a2-globulins secreted by human endometrium and deciduas // J. Reprod. Fertil. 1985. - V. 74. - P. 261 -270.

73. Bello-Fernandez С., Cleveland J.L. C-myc transactivates the ornithine decarboxylase gene // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1992. - V. 182. - P. 445 -452.

74. Benirschke K., Kaufmann P.: Pathology of the Human Placenta, 3rd ed. 1995, Springer-Verlag, New York

75. Berg G.A., Muskiet F.A., Kingma A.W. et al. Simultaneous gas-chromatographic determination of free and acetyl- conjugated polyamines in urine // Clin. Chem. -1986. V. 32. - P. 1930 - 1937.

76. Binda C., Mattevi A., Edmondson D.E. Structure-function relationships in flavoenzyme-dependent amine oxidation // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 23973-23976.

77. Bird J., Mogd-Hidir S., Lewis D.A. Putrescine a potent endogenous antiinflammatory substance in inflammatory exudates // Agents Actions. 1983. - V. 13.-P. 342-347

78. Birkenhager R., Schneppe В., Rockl W. et al. Synthesis and physiological activity of heterodimers comprising different splice forms of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor // Biochem. J. 1996. -V.316. - P. 703 - 707.

79. Blackburn M.R., Wakamiya M., Caskey C.T., Kellems R.E. Tissue-specific rescue suggests that placental adenosine deaminase is important for fetal development in mice // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270, № 41. - P. 23891 - 23894.

80. Bohn H., Kraus W., Winkler W. New soluble placental tissue proteins: their isolation, characterization, localization and quantification // Placenta. — 1982. — V. 4. -P. 67-81.

81. Bonet В., Chait A., Gown A.M., Knopp R.H. Metabolism of modified LDL by cultured human placental cells // Atherosclerosis. 1995. - V. 112, № 2. - P. 125 -136.

82. Bonet В., Hauge-Gillenwater H., Zhu X.D., Knopp R.H. LDL oxidation and human placental trophoblast and macrophage cytotoxicity // Proceed. Soc. Experim. Biol. Medicine. 1998. - V. 217, № 2. - P. 203 - 211.

83. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction // Pub. Soc. Experim. Biol, and Medicine. 2000. - V. 223. - P. 331 - 343.

84. Bueb J.-L., Mousli M., Landry Y. Molecular basis for cellular effects of naturally occurring polyamines // Agents Actions. 1991. - V. 33. - P. 84 - 87.

85. Casero R.A., Pegg A.E. Spermidine/spermin Nl-acetyltransferase the turning point in polyamine metabolism // FASEB J. - 1993. - V. 7. - P. 653 - 661.

86. Chiu P.M., Ngan Y.S., Khoo U.S. et al. Apoptotic activity in gestational trophoblastic disease correlates with clinical outcome: assessment by the caspase-related M30 CytoDeath antibody // Histopathol. 2001. - V.38, № 3. - P. 243 -247.

87. Choi, D.W. Excitotoxic cell death. // J. Neurobiol. 1992. - V.23. - P. 1261-1276

88. Christie W., Noble R. Fatty acid biosinthesis in sheep placenta and maternal and fetal adipose tissue // Biol. Neonate. 1982. - № 42. - P. 79 - 86.

89. Coffino, P. Regulation of cellular polyamines by antizyme // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. - V.2, P. 188-194

90. Coffino, P. Antizyme, a mediator of ubiquitin-independent proteasomal degradation //Biochimie-2001. V. 83.-P. 319-323

91. Coleman R.A. The role of placenta in lipid metabolism and transport // Semin. Perinatol. 1989. - V. 13, № 3. -P. 180-191.

92. Cohen S.S. A Guide to the polyamines. Oxford Univ. Press, New York, 1998

93. Coleman C.S., Pegg A.E. Proteasomal degradation of spermidine/spermin N1 -acetyltransferase requires the carboxyl-terminal glutamic acid residues // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 12164 - 12169.

94. Coleman C.S., Stanley B.A., Viswanath R., Pegg A. E. Rapid exchange of subunits of mammalian ornithine decarboxylase // J. Biol. Chem. — 1994. V. 269. - P. 3155 -3158.

95. Coumans В., Thellin О., Zorzi W. et al. Lymphoid cell apoptosis induced by trophoblastic cells: a model of active foeto-placental tolerance // J. Immunol. Methods 1999. - V. 224, № 1-2. - P. 185 - 196.

96. Cour T.C. WHO claims maternal mortality has been underestimated // Br. Med. J.- 1996. V. 17.-P. 398.

97. Cross J.C., Werb Z., Fisher S.J. Implantation and the placenta: key pieces of the development puzzle// Science. 1994. -V. 266. - P. 1508- 1518.

98. Cubria, J.C., Reguera, R., Balana-Fouce, R., Ordonez, C. & Ordonez, D. (1998) Polyamine-mediated heart hypertrophy induced by clenbuterol in the mouse // J. Pharm. Pharmacol.-1998. V. 50. - P. 91-96

99. Cullis P.M., Green R.E., Merson-Davies L., Travis N. Probing the mechanism of transport and compartmentalization of polyamines in mammalian cells // Chem. Biol.-1999.-V. 6.-P. 717-729.

100. Dai H., Kramer D.L., Yang C. et al. The polyamine oxidase inhibitor MDL-72527 selectively induces apoptosis of transformed hematopoietic cell through lysosomotropic effects // Cancer. Res. 1999. - V. 59. - P. 4944 - 4954.

101. Davis, R.H., Morris, D.R. & Coffino, P. (1992) Sequestered end products and enzyme regulation: The case of ornithine decarboxylase // Microbiol. Rev. 1992 -V. 56. - P. 280-290.

102. Deak M.A., Barelius L. Purinic and pyrimidinic bases in human placenta // Rev. roum. embroil. 1972. - V. 9, № 2. - P. 105 - 107.

103. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol. Res. -2002. V. 82.-P. 47-95.

104. Emmerson B.T. The management of gout // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 445-451.

105. Erel C.T., Dane В., Calay Z. et al. Apoptosis in the placenta of pregnancies complicated with IUGR // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2001. - V. 73, № 3. - P. 229 -235.

106. Erwin B.G., Pegg A.E. Regulation of spermidine/spermin N1 -acetyltransferase in L6 cells by polyamines and related compounds // Biochem. J. 1986. — V. 238. — P. 581 -587.

107. Faber J.J., Thornburg K.L. Placental physiology. Structure and function of fetomaternal exchange. New York: Raven Press; 1983.

108. Facchiano F., D'Arcangelo D., Riccomi A. et al. Transglutaminase activity is involved in polyamine-induced programmed cell death // Exp. Cell. Res. 2001. -V. 271.-P. 118-129.

109. Fajardo I., Urdales J.L., Paz J.C. et al. Histamine prevents polyamine accumulation in mouse C57.1 mast cell cultured // Eur. J. Biochem. 2001. - V. 268. - P. 768 -773.

110. Fajardo I., Urdales J.L., Sanchez-Jimenez F., Medina M.A. An experiment on apoptosis induced by polyamine adducts produced in the presence of serum amine oxidase // Biochem. Educ. 2000. - V. 28. - P. 110 - 112.

111. Ferre F. Regulation of fetal placental circulation // Gynecol. Obstet. Fertil. 2001. -V. 29, № 7 - 8. -P. 512 - 517.

112. Fisher S.J, Damsky C.H. Human cytotrophoblast invasion // Semin. Cell. Biol. -1993.-V. 4.-P. 183 188.

113. Fox H.: Pathology of the Placenta, 1997, vol. 7. W. B. Saunders, 2nd ed. London

114. Friedman Т. В., G. E. Polanco, J. C. Appold, J. E. Mayle, On the loss of uricolytic activity during primate evolution—I. Silencing of urate oxidase in a hominoid ancestor//Сотр. Biochem. Physiol. 1985. -V. 81B. -P. 653-659

115. Gibori G. The corpus luteum of pregnancy. In: Adashi EY, Leung PCK (eds.), The Ovary. New York: Raven Press; 1993. P. 261-317.

116. Galea E., Regunathan S., Eliopoulos V. et al. Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxilation of arginine // Biochem. J. 1996. - V. 316. - P. 247 - 249.

117. Ghoda L., Sidney D., Macrae M., Coffino P. Structural elements of ornithine decarboxylase required for intracellular degradation and polyamine-dependent regulation//Mol. Cell. Biol. 1992. -V. 12.-P. 2178-2185.

118. Gotoh, T, and Mori M. Arginase II downregulates nitric oxide (NO) production and prevents NO-mediated apoptosis in murine macrophage-derived RAW 264.7 cells. // J Cell Biol, 1999. V. 144. - P. 427-434.

119. Gramzinski R. A., Parchment R.E., Pierce G.B. Evidence linking programmed cell death in the blastocyst to polyamine oxidation // Differentiation. 1990. - V. 43. -P. 59-65.

120. На H.C., Sirisoma N.S., Kuppusamy P. et al. The natural polyamine spermine functions directly as a free radical scavenger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. -V. 95.- P. 11140-11145.

121. На H.C., Woster P.M., Casero R.A., Jr. Unsymmetrically substituted polyamine analogue induces caspase-independent programmed cell death in Bcl-2-overexpressing cells // Cancer. Res. 1998. - V. 58. - P. 2711 - 2714.

122. На H.C., Woster P.M., Yager J.D., Casero R.A., Jr. The role of polyamine catabolism in polyamine analogue-induced programmed cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 11557 - 11562.

123. На H.C., Yager J.D., Woster P.A., Casero R.A.,Jr Structural specificity of polyamines and polyamine analogues in the protection of DNA from strand breaks induced by reactive oxygen species // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. — V. 244.-P. 298-303.

124. Halmekyto, M., Alhonen, L., Wahlfors, J., Sinervirta, R., Eloranta, T. & Janne, J. Characterization of a transgenic mouse line over-expressing the human ornithine decarboxylase gene. // Biochem. J. 1991. - V. 278. - P. 895-898.

125. Hartrec E.F. // Anal. Biochem. 1972. - V. 48, № 2. - P. 422 - 427.

126. Hasan R., Alam K., Ali R. Polyamine induced Z-conformation of native calf-thymus DNA // FEBS Lett. 1995. - V. 368. - P. 27 - 30.

127. Hayaschi S., Muracami Y., Matsufuji S. Ornithine decarboxylase antizyme: a novel type of regulatory protein // Trends Biochem. Sci. 1996. - V. 21. — P. 27 — 30.

128. Hayashi Т., Baldridge R.C., Olmsted P.S., Kimmel D.L. Purine nucleotide catabolism in placenta // Am. J. Obstet. Gynecol. 1964. - V. 88. - P. 470 - 478.

129. Heby O., Persson L. Molecular genetics of polyamine synthesis in eucariotic cells //Trends Biochem. Sci. 1990.-V. 15.-P. 153 - 158.

130. Hellman L.M., Harris B.A., Andrews M.C. Studies of the metabolism of the human placenta. 2. Oxygen consumption and anaerobic glycolysis in relation to aging and severe toxemia // Bull. Jonus Hopkins Hosp., 1980. V. 87, № 2. - P. 203-214.

131. Hellsten Y., Svensson M., Sjodin В., Smith S., Christensen A., Richter E., Bangsbo J. Allantoin formation and urate and glutathione exchange in human muscle during submaximal exercise // Free Radic Biol Med. 2001. - V. 31. - P. 1313- 1322.

132. Hey C., Boucher J.L., Vadon-Le Goff S. et al. Inhibition of arginase in rat and rabbit alveolar macrophages by N^-hydroxy-DjL-indospicine, effects on L-arginine utilization by nitric oxide synthase // Br. J. Pharmacol. — 1997. V. 121. — P. 395 — 400.

133. Hoet P.H.M., Nemery B. Polyamines in the lung: polyamine uptake and polyamine-linked pathological or toxicological conditions // Am. J. Physiol. -2000. -V. 278,1. 3. P. L417 -L433.

134. Hoogenraad N., Totino N., Elmer H. et al. Inhibition of intestinal citrulline synthesis causes severe growth retardation in rats // Am. J. Physiol. 1985. —V. 249.-P. G792-G799.

135. Hougaard D.M., Larsson L.-I. Localization and possible function of polyamines in protein and peptide secreting cells // Med. Biol. 1986. - V. 64. - P. 89 - 94.

136. Huhata M. L., Kalkkinen N., Narvanen A. Amino acid sequence gomology between human placental protein 14 and p-lactoglobulins from various species // Endocrinol. 1987. - V. 120. - P. 2620 - 2622.

137. Hui Li, Cynthia J. Meininger, Katherine A. Kelly, James R. Hawker Jr., Sidney M. Morris Jr., and Guoyao Wu. Activities of arginase I and II are limiting for endothelial cell proliferation // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2002. 282: R64-R69.

138. Hung Т.Н., Skepper J.N., Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Hypoxia-reoxigenation: a potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia // Circ. Res. 2002. — V. 90, № 12. — P. 1274- 1281.

139. Ignarro L.G., Buga G.M., Wei L.H. et al. Role of the arginine-nitric oxide pathway in the regulation of vascular smooth muscle cell proliferation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. - P. 4202 - 4208.

140. Ingi Т., Worley P.F., Lanahan A.A. Regulation of SSAT expression by synaptic activity//Eur. J. Neurosci.-2001. V. 13.-P. 1459-1463.

141. Iris F.F. Benzie, Chung W., Tomlinson В Simultaneous Measurement of Allantoin and Urate in Plasma: Analytical Evaluation and Potential Clinical Application in Oxidant:Antioxidant Balance Studies //Clinical Chemistry. — 1999 V.45-P. 901-904

142. Ivanov, I.P., Rohrwasser, A., Terreros, D.A., Gesteland, R.F. & Atkins, J.F. Discovery of a spermatogenesis stage-specific ornithine decarboxylase antizyme: antizyme 3. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97 - P. 4808-4813.

143. Jaime J., Alhonen L., Pietila M., Keinanen T. Genetic approaches to the cellular functions of polyamines in mammals // Eur. J. Biochem. — 2004. V. 271, - P. 877-894.

144. Jenkinson C.P., Grody W.W., Cederbaum S.D. Comparative properties of arginases // Сотр. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol. 1996. - V. 114.— P. 107-132.

145. Kepka-Lenhart, D, Mistry SK, Wu G, and Morris SM, Jr. Arginase I: a limiting factor for nitric oxide and polyamine synthesis by activated macrophages? //Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol, 2000. V. 279: R2237-R2242.

146. Kliman H.J. Uteroplacental blood flow. The story of decidualization, menstruation, and trophoblast invasion // Am. J. Pathol. 2000. - V. 157. - P. 1759 - 1768.

147. Kurauchi O., Furui Т., Tanaka M. et al. The study of mitochondrial gene modifications in human placenta // Placenta. 1995. - V. 16, № 5. - P. 461 - 467.

148. Kwon H., Wu G., Bazer F.W., Spencer Т.Е. Developmental changes in polyamine levels and synthesis in the ovine conceptus // Biol. Reprod. 2003. - V. 69. - P. 1626- 1634.

149. Kwon H., Thomas E.S., Bazer F.W., Wu G. Developmental changes of amino acids in ovine fetal fluids // Biol. Reprod. 2003. - V. 68. - P. 1813 - 1820.

150. Lagendijk J., Ubbink J., Vermaak W. The determination of allantoin, a possible indicator of oxidant status, in human plasma // J. Chromotogr Sci. 1995. - V. 33. -P. 186-193.

151. Li G., Regunathan S., Barrow C.J. et al. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain // Science. 1994. - V. 263. - P. 966 - 969.Li G.,

152. Regunathan S., Reis D.J. Agmatine is synthesized by a mitochondrial arginine decarboxilase in brein // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - V. 763. - P. 325 - 329.

153. Li H., Meininger C.J., Hawker J.R. et al. Regulatory role of arginase I and II in nitric oxide, polyamine, and proline syntheses in endothelial cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. - V. 280. - P. E75 - E82.

154. Li H., Meininger C.J., Kelly K. A. et al. Activities of arginase I and II are limiting for endothelial cell proliferation // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. -2002. V. 282. - P. R64 - R69.

155. Li L., Rao J.N., Bass B.L., Wang J.Y. NFkB activation and susceptibility to apoptosis after polyamine depletion in intestinal epithelial cells // Am. J. Physiol. -2001. -V. 280. P. G992. - G1004.

156. Li L., Li J., Rao J.N. et al. Inhibition of polyamine synthesis induces p53 gene expression but not apoptosis // Am. J. Physiol. 1999. - V. 276. - P. C946. -C954.

157. Lin K.-I., DiDonato J.A., Hoffmann A. et al. Suppression of steady-state, but not stimulus-induced, NF-кВ activity inhibits alphavirus-induced apoptosis // J. Cell. Biol.-1998.-V. 141.-P. 1479-1487.

158. Lopatin, A.N., Shantz, L.M., Mackintosh, C.A., Nichols, C.G. & Pegg, A.E. (2000) Modulation of potassium channels in the hearts of transgenic and mutant mice with altered polyamine biosynthesis. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V. 32. -P. 2007-2024.

159. Lortie M.J., Novotny W.F., Peterson O.W. et al. Agmatine, a bioactive metabolite of arginine. Production, degradation and functional effects in kidney of the rat // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97. - P. 413 - 420.

160. Lovaas E. Antioxidative and metal-chelating effects of polyamines // Adv. Pharmacol. 1997. - V. 38. - P. 119 - 149.

161. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent //J. Biol. Chem. 1951. - V. 193. - P. 192 - 202.

162. Malandro M.S., Beveridge M.J., Kilberg M.S., Novak D.A. Effect of low-protein diet-induced intrauterine growth retardation on rat placental amino acid transport // Am. J. Physiol. 1996. - V. 271. - P. C295 - C303.

163. Many A., Hubel C.A., Fisher S.J. et al. Invasive cytotrophoblasts manifest evidence of oxidative stress in preeclampsia // Am. J. Pathol. 2000. - V. 156. -P. 321 -331.

164. Many A., Hubel C.A., Roberts J.M. Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia revisited // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - V. 174. - P. 288 - 291.

165. Many A., Westerhausen-Larson A., Kanbour-Shakir A., Roberts J.M. Xanthine oxidase/dehydrogenase is present in human placenta // Placenta. 1996. - V. 17. -P. 361 -365.

166. Matsufuji, S., Matsufuji, Т., Miyazaki, Y., Murakami, Y., Atkins, J.F., Gesteland, R.F. & Hayashi, S.-I Autoregulatory frameshifting in decoding mammalian ornithine decarboxylase antizyme. // Cell. — 1995. — V. 80. — P. 51-60.

167. Maxwell S.R., Thomason H., Sandler D. et al. Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Invest. 1997. - V. 27. - P. 484 - 490.

168. McCloskey D.E., Casero R.A., Jr., Woster P.M., Davidson N.E. Induction of programmed cell death in human breast cancer cells by an unsymmetrically alkylated polyamine analogue // Cancer. Res. — 1995. V. 55. - P. 3233 - 3236.

169. Medina M.A., Urdales J.L., Rodrigues-Caso C. et al. Biogenic amines and polyamines // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2003. - V. 38. - P. 23 - 59.

170. Meijer A.J., Lamers W.H., Chamuleau A.F.M. Nitrogen metabolism and ornithine cycle function. //Physiol Rev. 1990. -V. 70. - P. 701-748.

171. Mendez J.D., Yanez R., Wong C., Hicks J.J. Uterine arginase inhibition affect the rat embryonic development // Contraception. 1986. - V. 33, № 6. - P. 597 - 604.

172. Mikami Т., Kita K., Tomita S., Qu G., Tasaki Y., Ito A. Is allantoin in serum und urine a useful indicator of exercise-induced oxidative stress in humans? // Free Radic Res. 2000. - V. 32. - P. 235 - 244.

173. Mistri S.K., Burwell T.J., Chambers R.M. et al. Cloning of human agmatinase. An alternate path for polyamine synthesis induced in liver by hepatitis В virus // Am. J. Physiol. 2000. - V. 282. - P. G375 -G381.

174. Moffatt J., Hashimoto M., Kojima A. et al. Apoptosis induced by Г-acetoxychavicol acetate in Ehrlich ascites tumor cells is associated with modulation of polyamine metabolism and caspase-3 activation // Carcinogenesis. -2000. — V. 21.-P. 2151—2157.

175. Montes M.J.,Tortosa C.G., Borja C. et al. Constitutive secretion of interleukin-6 by human decidual stromal cells in culture. Regulatory effect of progesterone // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - V. 34, № 3. - P. 188 - 194.

176. Moore J.J., Cardaman R.C., Lundgren D.W. Spermine-enhanced protein phosphorilation in human placenta // Proceed. Soc. Experim. Biol, medicine. -1984.-V. 176.-P. 313-321.

177. Morgan D.M. Polyamines: an overview // Mol. Biotechnol. 1999. - V. 11. - P. 229 - 250.

178. Mori M. Studies of protein biosynthesis in fetus and placenta. 1. Incorporation of С 14-amino acids into the human placenta // Am. J. Obstet. Gynecol. 1971. - V. 93, № 7. - P. 1164-1171.

179. Mori Т., Guo M.W., Li X. et al. Isolation and identification of apoptosis inducing nucleosides from CD57(+)HLA-DRbright natural suppressor cell line // Biochem. Biophys. Res. Communications. 1998. - V. 251, № 2. - P. 416 - 422.

180. Morris S.M. Jr, Bhamidipati D., Kepka-Lenhart D. Human type II arginase: sequence analysis and tissue-specific expression.// Gene. 1997. -V. 193. - P. 157-161.

181. Morris S.M. Jr. Arginine synthesis, metabolism, and transport: regulators of nitric oxide synthesis. In: Cellular and Molecular Biology of Nitric Oxide, edited by Laskin J.D., Laskin D.L. New York: Dekker. 1999. - P. 57-85.

182. Morrissey J., McCracken R., Ishidoya S., Klahr S. Partial cloning and characterization of an arginine decarboxylase in kidney // Kidney Int. 1996. — V. 47.-P. 1458-1461.

183. Morrison R.F., Seidel E.R. Vascular endothelial cell proliferation: regulation of cellular polyamines // Cardiovasc. Res. 1995. - V. 29. - P. 841 - 847.

184. Mousli M., Hugli Т.Е., Landry Y., Bronner C. Peptidergic pathway in human skin and rat peritoneal mast cell activation // Immunopharmacology. 1994. - V. 27. — P. 1-11.

185. Muhlhauser J., Crescimanno C., Kaufmann P. et al. Differentiation and proliferation patterns in human trophoblast revealed by c-erbB-2 oncogene product andEGF-R// J. Histochem. Cytochem. 1993. -V. 41. -P. 165 - 173.

186. Nathan C. Specificity of a third kind: reactive oxygen and nitrogen intermediates in cell signaling // J. Clin. Invest. 2003. - V. 111. - P. 769 - 778.

187. Neilin L.D., Krenz G.S., Chicoine L.G. et al. L-Arginine uptake and metabolism following in vivo silica exposure in rat lungs // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2002. V. 26. - P. 348 - 355.

188. Ni X., Chan E.C., Fitter J.T., Smith R. Nitric oxide inhibits corticotropin-releasing hormone exocytosis but notsynthesis by cultured human trophoblasts // J. Clin. Endocrin. Metab. 1997. - V. 82, № 12.-P. 4171 -4175.

189. Novotny W.F., Chassande O., Baker M. et al. Diamine oxidase is the amiloride-binding protein and is inhibited by amiloride analogues // J. Biol. Chem. — 1994. — V. 269.-P. 9921-9925.

190. Oda M., Satta Y., Takenaka O., Takahata N. Loss of Urate Oxidase Activity in Hominoids and its Evolutionary Implications // Molecular Biology and Evolution . 2002. - V. 19. - P. 640-653.

191. Oliver D., Baukrowitz Т., Fakler B. Polyamines as gating molecules of inward-rectifier K+ channels // Eur. J. Biochem. 2000. - V. 267. - P. 5824 - 5829.

192. Orowan E. The origin of man //Nature. 1955. - V. 175. - P. 683 - 684.

193. Packham, G., Cleveland J. L. Ornithine decarboxylase is a mediator of c-Myc-induced apoptosis // Mol. Cell. Biol. 1994. - V. 14. - P. 5741 - 5747.

194. Panteleyev, A.A., Christiano, A.M., O'Brien, T.G. & Sundberg, J.P.Ornithine decarboxylase transgenic mice as a model for human atrichia with papular lesions. // Exp. Dermatol. 2000. - V. 9. - P. 146-151.

195. Parchment R.E. The implications of a unified theory of programmed cell death, polyamines, oxyradicals and histogenesis in the embryo // Int. J. Dev. Biol. — 1993. -V.37.-P. 75-83.

196. Park, M.H., Cooper, H.L. & Folk, J.E. Identification of hypusine, an unusual amino acid, in protein from human lymphocytes and of spermidine as its biosynthetic precursor. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1981. - V. 78. - P. 28692873.

197. Park, M.H., Wolff, E.C. & Folk, J.E. Is hypusine essential for eukaryotic cell proliferation? // Trends Biochem. Sci. 1993. - V. 18. - P. 475^*79.

198. Paschen, W. Polyamine metabolism in different pathological states of the brain. // Mol. Chem. Neuropathol. 1992. - V. 16. - P. 241-271.

199. Patel A.R., Li J., Bass B.L., Wang J.Y. Expression of the transforming growth factor-P gene during growth inhibition following polyamine depletion // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - C590 - C598.

200. Pegg, A.E. Polyamine metabolism and its importance in neoplastic growth and as a target for chemotherapy // Cancer. Res. 1988. - V. 48. - P. 759 - 774.

201. Pendeville H., Carpino N., Marine J.-C. et al. The ornithine decarboxylase gene is essential for cell survival during early murine development // Molec. and Cell. Biol. -2001. -V. 21. -P. 6549-6558.

202. Penner S.B., Smyth D.D. Natriuresis following central and periferal administration of agmatine in the rat // Pharmacol. 1996. - V. 53. - P. 160 - 169.

203. Penning L.C., Schipper R.G., Vercammen D. et al. Sensitization of TNF-induced apoptosis with polyamine synthesis inhibitors in different human and murine tumour cell lines // Cytokine. 1998. - V. 10. - P. 423 - 431.

204. Pereira M., Rosso P., Susser M. Biochemical parameters of the placenta: an epidemiological review // Early Human Development. -1981. — V. 5.-P. 317350.

205. Pilistine S.J., Moses A.C., Munro H.N. Placental lactogen administration reverses the effect of low-protein diet on maternal and fetal serum somatomedin levels in the pregnant rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - V. 81. - P. 5853 - 5857.

206. Poranen A.K., Ekblad U., Uotila P., Ahotupa M. The effect of vitamin С and E on placental lipid peroxidation and antioxidative enzymes in perfused placenta // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998. - V. 77, № 4. - P. 372 - 376.

207. Poranen A.K., Ekblad U., Uotila P., Ahotupa M. The effect of vitamin С and E on placental lipid peroxidation and antioxidative enzymes in perfused placenta // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998. - V. 77, № 4. - P. 372 - 376.

208. Porta R., Esposito C., Martin A., Pietra G.D. Arginase from human full-term placenta // Biochem. J. 1976. - V. 159, № 3. - P. 579 - 583.

209. Poulin R., Pelletier G., Pegg A.E. Induction of apoptosis by excessive polyamine accumulation in ornithine decarboxylase-overproducing L1210 cells // Biochem. J. 1995. - V. 311. - P. 723 - 727.

210. Raasch W., Regunathan S., Li G., Reis D.L. Agmatine, the bacterial amine, is widely distributed in mammalian tissues // Life Sci. — 1995. — V. 56. P. 2319 -2330.

211. Ralevic V., Burrell S., Kingdom J., Burnstock G. Characterization of P2 receptors for purine and pyrimidine nucleotides in human placental cotyledons // British J. Pharmacology. 1997. - V.121, № 6. - P. 1121 - 1126.

212. Ray R.M., Viar M.J., Yuan Q. Johnson L.R. Polyamine depletion delays apoptosis of rat intestinal epithelial cell // Am. J. Physiol. 2000. - V. 278. - P. C480 -C489.

213. Regunathan S., Reis D.J. Stimulation of imidazoline receptors inhibits proliferation of human coronary artery vascular smooth muscle cells // Hypertension. 1997. — V. 30.-P. 295-300.

214. Regunathan S., Feinstein D.L., Reis D.J. Antiproliferative and anti-inflammatory actions of imidazolineagents: are imidazoline receptors involved? // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1999.-V. 881.-P. 410-419.

215. Regunathan S., Reis D.J.Characterization of arginine decarboxilase in rat brein and liver: distinction from ornithine decarboxilase // J. Neurochem. 2000. - V. 74. -P. 2201 -2208.

216. Reich Z., Levin-Zaidman S., Gutman S.B. et al. Supercoiling-regulated liquid-crystalline packaging of topologically constrained, nucleosome-free DNA molecules // Biochemistry. 1994. -V. 33. - P. 14177 - 14184.

217. Remesar X., Arola L., Palou A., Alemany M. Arginase activity during pregnancy and lactation // Horm. Metab. Res. 1984. - V. 16, № 9. - P. 468 - 470.

218. Reynolds L.P., Killilea S.D., Redmer D.A. Angiogenesis in the female reproductive system // FASEB J. 1992. - V. 6. - P. 886 - 892.

219. Reynolds L.P., Redmer D.A. Utero-placental vascular development and placental function//J. Anim. Sci. 1995.-V. 73.-P. 1839 - 1851.

220. Rogers S., Wells R., Rechsteiner M. Amino acid sequences common to rapidly degraded proteins: the PEST hypotesis // Science. 1986. - V. 234. - P. 364 -368.

221. Romain N., Dandrifosse G., Jeusette F., Forget P. Polyamine concentration in rat milk and food, human milk, and infant formulas // Pediatr. Res. 1992. - V. 32. -P. 58-63.

222. Rubio V., Tan C.B., Andrews W.H. et al. Nitrogen metabolism in the sheep fetus. Observation in the liver and placenta //Biol. Neonate. 1983. - V. 43, №1-2.-P. 86-91.

223. Ruiz-Chica J., Medina M.A., Sanchez-Jimenez F., Ramirez F.J. Characterisation of polyamine-induced aggregates of oligodeoxyribonucleotides by Raman spectroscopy//J. Mol. Struct.-2001.-V. 565-566.-P. 141 146.

224. Sarma A.D., Serfozo P., Kahn K., Tipton P.A. Identification and Purification of Hydroxyisourate Hydrolase, a Novel Ureide-metabolizing Enzyme // J Biol Chem, 1999. Vol. 274, Issue 48, - P. 33863-33865

225. Satriano J., Matsufuji S., Murakami Y. et al. Agmatine suppresses proliferation by frameshift induction of antizyme and attenuation of cellular polyamine levels // J. Biol. Chem. 1998. -V. 273. - P. 15313 - 15316.

226. Scott G.S., Hooper D.C. The role of uric acid in protection against peroxinitrite-mediated pathology // Med. Hypotheses. 2001. - V. 56. - P. 95-100.

227. SeilerN., Atanassov C.L., Raul F. Polyamine metabolism as target for cancer chemoprevention (review) // Int. J. Oncol. 1998. - V. 13. - P. 993 - 1006.

228. Sener A., Lebrun F., Blaicher F., Malaisse W.J. Stimulus-secretion coupling of arginine-induced insulin release. Insulinitropic action of agmatine // Biochem. Pharmacol. 1989. - V. 38. - P. 327 - 330.

229. Seppala M., Taylor R.N., Koistinen H. et al. Glycodelin: a major lipocalin protein of the reproductive axis with diverse actions in cell recognition and differentiation // Endocrine reviews. 2002. - V. 23, № 4. - P. 401 - 430.

230. Shappel N.W., Fogel-Petrovic M.F., Porter C.W. Regulation of spermidine/spermin N1 -acetytransferase by intracellular polyamine pools. Evidence for a functional role in polyamine homeostasis // FEBS Lett. 1993. - V. 321.-P. 179- 183.

231. Shi D., Winston J.H., Blackburn M.R. et al. Diverse genetic regulatory motifs required for murine adenosine deaminase gene expression in the placenta // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272, № 4. - P. 2334 - 2341.

232. Shi O., Kepka-Lenhart D., Morris S.M., O'Brien W.E. Structure of the murine arginase II gene // Mamm. Genome. 1998. - V. 9. - P.822 - 824.

233. Shi, O., Morris, S.M. Jr, Zoghbi, H., Porter, C.W. & O'Brien, W.E. Generation of a mouse model for arginase II deficiency by targeted disruption of the arginase II gene. //Mol. Cell. Biol. -2001. -V. 21. -P. 811-813.

234. Sim M.R., Maguire M.H. Presence of adenosine in the human term placenta. Determination of adenosine content and ways of adenosine metabolism // Circulat. Res. 1972. - № 5. - P. 779 - 788.

235. Smith, R.C., Litwin, M.S., Lu, Y. & Zetter, B.R. Identification of an endogenous inhibitor of prostatic carcinoma cell growth. //Nat. Med. 1995. -V. 1. - P. 10401045.

236. Stallmach Т., Hebisch G., Joller-Jemelka H.I. et al. Cytokine production and visualized effects in the feto-maternal unit // Lab. Invest. — 1995. V. 73, № 3. — P.384- 392.

237. Sturman J., Snail C. Polyamine biosynthesis in human fetal liver and brain // Inter. Pediat. Ras. Found. 1974. - V. 5. - P. 231 - 237.

238. Sugimoto M., Harada J. Polyamines prevent apoptotic cell death in cultured cerebellar granule neurons // Brain Res. 1997. - V. 753. - P. 251 - 259.

239. Sweiry J.H., Yudilevich D.L. Characterization of choline transport at maternal and fetal interfaces of the perfused guinea-pig placenta // J. Physiol. 1985. - V. 366. -P. 251 -266.

240. Sy D., Hugot S., Savoye C. et al. Radioprotection of DNA by spermine: a molecular modeling approach // Int. J. Radiat. Biol. 1999. - V. 75. - P. 953 -961.

241. Tabor, C.W., Tabor H. Polyamines // Ann. Rev. Biochem. 1984. - V. 53. - P. 749 - 790.

242. Takada, Y., Noguchi, T. The degradation of urate in liver perioxsomes. Association of allantoinase with allantoicase in amphibian liver but not in fish and invertebrate liver. // J. Biol. Chem. 1983. - 258. - P. 4762-4764.

243. Takada, Y., Noguchi, T. Ureidoglycollate lyase, a new metalloenzyme of peroxisomal urate degradation in marine fish liver. // Biochem. J. — 1986. V. 235. -P. 391-397.

244. Tamori, A., Nishiguchi, S., Kuroki, Т., Koh, N., Kobayashi, K., Yano, Y. & Otani, S. Point mutation of ornithine decarboxylase gene in human hepatocellular carcinoma 1. // Cell. Res. 1995. -V. 55. - P. 3500-3503.

245. Thomas C.R. Placental transfer of non-esterified fatty acid in normal and diabetic pregnancy // Biol. Neonate. 1987. - V. 51. - P. 94 - 101.

246. Thomas Т., Kulkarni G.D., Gallo M.A. et al. Effects of natural and synthetic polyamines on the conformation of an oligodeoxyribonucleotide with estrogen response element // Nucleic Acid Res. 1997. - V. 25. - P. 2396 - 2402.

247. Thureen PJ., Baron K.A., Fennessey P.V., Hay W.W. Ovine placental and fetal arginine metabolism at normal and increased maternal plasma arginine concentrations // Pediatric. Research. 2002. - V. 51. - P. 464 - 471.

248. Tobias K.E., Kahana C. Exposure to ornithine results in excessive accumulation of putrescine and apoptotic cell death in ornithine decarboxylase-overproducing mouse myeloma cells // Cell. Growth. Differ. 1995. - V. 10. - P. 1279 - 1285.

249. Uriel J., Narval J., Laborda J. Alfa-fetoprotein-mediated transfer of arachidonic acid into cultured cloned cells derived from a rat rhabdomyosarcoma // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262. - P. 3579 - 3585.

250. Van Antwerp D.J., Martin S.J., Kafri T.D. et al. Suppression of TNF-a-induced apoptosis by NF-kB // Science. 1996. - V. 274. - P. 787 - 789.

251. Vargiu C., Cabella C., Belliardo S. et al. Agmatine modulates polyamine content in hepatocytes by inducing spermidin/spermin acetyltransferase // Eur. J. Biochem. -1999. V. 259. -P. 933 - 938.

252. Vousden K.H. p53: death star 11 Cell. 2000. - V. 103. - P. 691 - 694.

253. Wagner L., Klein J.D., Sands J.M., Baylis C. Urea transporters are distributed in endothelial cells and mediate inhibition of L-arginine transport // Am. J. Physiol. -2002. V. 283. - P. F578 - F582.

254. Vujcic, S., Diegelman, P., Bacchi, С J., Kramer, D.L. & Porter, C.W. Identification and characterization of a novel flavin-containing spermine oxidase of mammalian cell origin. // Biochem. J. 2002. - V. 367. - P. 665-675.

255. Wallace, H.M., Fraser, A.V. & Hughes, A. A perspective of polyamine metabolism. // Biochem. J. 2003. -V. 376. - P. 1-14.

256. Walker J.J. Antioxidants and inflammatory cell response in preeclampsia // Seminars in Reprod. Endocrinology. 1998. - V. 16, № 1. - P. 47 - 55.

257. Walker J.J. Antioxidants and inflammatory cell response in preeclampsia // Seminars in Reprod. Endocrinology. 1998. - V. 16, № 1. - P. 47 - 55.

258. Watanabe S., Kang D.-H., Feng L. et al. Uric acid, hominoid evolution, and the pathogenesis of salt-sensitivity // Hypertension. 2002. - V. 40. - P. 355 - 366.

259. Wang J.-Y., Wang J., Golovina V.A. et al. Role of K+ channel expression in polyamine-dependent intestinal epithelial cell migration // Am. J. Physiol. Cell. -2000. V. 278. - P. C303 - C314.

260. Waring W.S., Webb D.J., Maxwell S.RJ. Uric acid as a risk factor for cardiovascular disease // Q.J.Med. 2000. - V. 93. - P. 707 - 713.

261. Weetman A.P. The immunology of pregnancy // Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 1999. - V. 9, № 7. - P. 643 - 646.

262. Wei, LH, Wu G, Morris SM, Jr, and Ignarro LJ. Elevated arginase I expression in rat aortic smooth muscle cells increases cell proliferation.// Proc Natl Acad Sci USA. 2001. - V. 98. - P. 9260-9264.

263. Weiner C.P., Knowles R.G., Stegink L.D. et al. Myometrial arginase activity increases with advancing pregnancy in the guinea pig // Am. J. Obstet. Gynecol. -1996. V. 174, № 2. - P. 779 - 782.

264. Winkle L.J.V. Amino acid transport regulation and early embryo development // Biol. Reprod. 2001. - V. 64. - P. 1 - 12.

265. Wu G., Flynn N.E, Flynn S.P., Jolly C.A., Davis P.K. Dietary Protein or Arginine Deficiency Impairs Constitutive and Inducible Nitric Oxide Synthesis by Young Rats // Journal of Nutrition. 1999. V. 129. - P. 1347-1354.

266. Wu, G, Flynn NE, Knabe DA, and Jaeger LA. A Cortisol surge mediates the enhanced polyamine synthesis in porcine enterocytes during weaning.// Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 2000. - V. 279. - P. R554-R559.

267. Wu G., Morris S.M. Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. //Biochem J.-1998.-V. 336.-P. 1-17.

268. Wu G., Pond W.G., Flynn S.P. et al. Maternal dietary protein deficiency decreases nitric oxide synthase and ornithine decarboxylase activities in placenta and endometrium of pigs during early gestation // J. Nutrit. 1998. - V. 128. - P. 2395 - 2402.

269. Wu G. Urea synthesis in enterocytes of developing pigs. // Biochem J. — 1995. V. 312.-P. 717-723.

270. Wu W.H., Morris S.M. Biosynthesis arginin decarboxilase from Escherichia coli // J. Biol. Chem. 1973. -V. 248. - P. 1687 - 1695.

271. Wu X., Muzny D.M., Lee C.C., Casker C.T. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase // J. Mol. Evol. 1992. - V. 34. - P. 78 - 84.

272. WulfD. // Physiol. Rev. 2002. - V. 82. - P. 47-95.

273. Yeldandi A.V., Patel Y.D., Liao M. et al. Localization of the human urate oxidase gene (UOX) to lp22 // Cytogenet. Cell. Genet. 1992. - V. 61. - P. 121 - 122.

274. Yuan Q., Ray R.M., Johnson L.R. Polyamine depletion prevents camptothecin-induced apoptosis by inhibiting the release of cytochrome с // Am. J. Physiol. -2002. V. 282,1. 6 - P. С1290 - C1297.

275. Ziche M., Morbidelli L., Masini E. et al. Nitric oxide mediates angiogenesis in vivo and endothelial cell growth and migration in vitro promoted by substance P // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94. - P. 2036 - 2044.

276. Zimmerman Т., Winkler L., Moller V. et al. Synthesis of arachidonic acid in the human placenta in vitro // Biol. Neonate. 1979. - № 35. - P. 209 - 212.

277. Zwierzchowski L., Czlonkowska M., Guszkiewicz A. Effect of polyamine limitation on DNA synthesis and development of mouse preimplantation embryos in vitro // J. Reprod. Fertil. 1986. - V. 76. - P. 115 - 121.

Информация о работе

Саллум, Айман Мохамад
кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону, 2004
ВАК 03.00.04

Диссертация

Особенности азотистого обмена плаценты при разных вариантах развития беременности - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы