Межполушарная асимметрия фосфолипидов мозга при адаптации к стрессу и фармакологическом воздействии

Новоселова, Нина Юрьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Межполушарная асимметрия фосфолипидов мозга при адаптации к стрессу и фармакологическом воздействии
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Межполушарная асимметрия фосфолипидов мозга при адаптации к стрессу и фармакологическом воздействии"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ»

на правах рукописи

НОВОСЕЛОВА Нина Юрьевна

МЕЖПОЛУШАРНАЯ АСИММЕТРИЯ ФОСФОЛИПИДОВ МОЗГА ПРИ АДАПТАЦИИ К СТРЕССУ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

03.00.04 - биохимия 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Отделе нейрофармакологии им. C.B. Аничкова Государственного Учреждения «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН» и в лаборатории сравнительной нейрохимии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Сапронов Николай Сергеевич;

кандидат медицинских наук Рейхардт Борис Андреевич;

доктор биологических наук Куликова Ольга Григорьевна

Официальные оппоненты:

Лауреат государственной премии РФ,

доктор медицинских наук, профессор Денисенко А.Д.

доктор медицинских наук, профессор Лапин И.П.

Ведущая организация:

Российская военно-медицинская академия (Санкт-Петербург)

Защита состоится «ЛЦ » ЛШТУГГИХ^ 2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д.001.022.03 при ГУ НИИЭМ РАМН по адресу: 197376, Санкт-Петербург, Каменноостровский пр., д.69/71, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИЭМ РАМН по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. акад. Павлова, 12

Автореферат разослан «Дт£»_ _2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.001.022.03 доктор биологических наук, профессор

Пучкова Л. В.

ыл. ш'шя

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Изучение фундаментальных основ высшей нервной деятельности является актуальной медико-биологической задачей. Настоящая работа посвящена изучению базисных свойств мозга, одним из которых является асимметрия полушарий. Изучение этой проблемы необходимо для понимания механизмов адаптации, патогенеза психических заболеваний и прогнозирования эффектов нейротропных средств.

К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о существовании морфологических, нейрохимических и функциональных различий между полушариями мозга (Geschwind, Galaburda, 1985; Galaburda et al., 1986; Springer, Deutsch, 1991; 1998; Gur et al., 1999). Так, в различных отделах моз! а обнаружено асимметричное распределение свободных аминокислот, нейромедиаторов, рецепторов ацетилхолина, дофамина, ГАМК и т.д. (Amaducci et al., 1981; Glick, 1982; Рахимов и др., 1989; Springer, Deutsch, 1991; Guarneri et al., 1998; Pediconi et al., 1993; Neveu et al., 1998; Larish et al., 1998). Показана асимметрия метаболизма глюкозы, N-ацетиласпарата, креатина, фосфокреатина, холина, инозитола (Willis et al., 2002; Jayasundar, 2002). В последние годы установлено, что развитие шизофрении, эпилепсии, болезни Паркинсона сопровождается формированием патологической асимметрии мозга. Предполагается также, неравное участие полушарий мозга в механизмах адаптации и в реализации эффектов лекарственных веществ. Однако, нейрохимические аспекты этого вопроса практически не исследованы. В то же время достижения в области физиологии и биохимии липидов свидетельствуют о том, что адаптация, энергетический обмен и метаболизм липидов теснейшим образом взаимосвязаны (Крепе, 1981 ; Панин, 1983; Аврова, 1999; Курашвили, Васильков, 2003). Согласно современным представлениям, структурные, энер1е-1ические и биоэффекторные функции липидов связывают воедино все стороны клеточного метаболизма и обеспечивают целостность адаптационных реакций ор1анизма. При этом метаболизм липидов во многом офажае-i функциональный статус мозга и является объектом фармакологической коррекции. Однако систематизированных исследований липидного обмена отдельных полушарий мозга до настоящего времени не проводилось.

Целью настоящей работы являлся анализ межполушарной асимметрии фосфолипидов при адаптации к различным типам стресса, формировании внутрицентральных связей и действии экзогенных антиоксидантов и антигипоксантов.

В задачу исследования входило: 1. Изучение содержания и состава фосфолипидов (фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин,

фосфатидилхолин) в симметричных структурах моторных отделов

ГОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ, БИБЛИОТЕКА I

1 ZSSA

■■ ' mm.mJ

головного и спинного мозга крыс в норме и при одностороннем повреждении сенсомоторной коры.

2. Изучение содержания и состава синаптосомальных фосфолипидов левого и правого полушарий мозга крыс в норме и при различных типах стресса (иммобилизация, водно-иммерсионный стресс, экспериментальный инфаркт миокарда, гипербарическая оксигенация).

3. Изучение межполушарной асимметрии синаптосомальных фосфолипидов и перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид, диеновые и триеновые коньюгаты) при действии экзогенных антиоксидантов (ингибитор >Ю-синтазы, СОД) и антигипоксантов - винпоцетина (производное аповинкамовой кислоты) и ИЭМ-1660 (производное таурина) при иммобилизационном стрессе и гипербарической оксигенации у крыс.

4. Изучение межполушарной асимметрии системы креатинкиназа-креатинфосфат в норме, при водно-иммерсионном стрессе и действии винпоцетина у крыс.

5. Изучение эффектов ИЭМ-1660 на межполушарную асимметрию синаптосомальных фосфолипидов и перекисного окисления липидов при иммобилизационном стрессе и экспериментальном инфаркте миокарда у крыс.

Научная новизна. В настоящей работе впервые показано, что существует межполушарная асимметрия мозга на уровне синантосомальных фосфолипидов, отдельных классов фосфолипидов, перекисного окисления липидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат. Показано, что у крыс коррелятом моторной асимметрии является одностороннее преобладание фосфолипидов в соответствующих моторных отделах головного и спинного мозга. При одностороннем повреждении сенсомоторной коры возникает латеральный дефицит фосфолипидов, который исчезает в ходе компенсаторно-восстановительных перестроек в посттравматический период. Показано, что исходная асимметрия фосфолипидов изменяется в зависимости от типа стресса: психоэмоциональный стресс (иммобилизация, водно-иммерсионный стресс) сопровождается правополушарной асимметрией фосфолипидов, инфаркт миокарда - левополушарной, а одностороннее повреждение мозга -контралатеральной. Установлена значительная лабильность окислительно-восстановительных ресурсов и энергетического метаболизма левого полушария и устойчивость правого. Показана нейрохимическая латерализация эффектов антигипоксантов (винпоцетин, ИЭМ-1660) и антиоксидантов (Ь-КАМЕ, СОД). При этом латерализация эффектов антигипоксантов и антиоксидантов во многом определянугся типом стрессорного воздействия.

I £ 2

Научно-практическое значение работы. Полученные данные вносят вклад в развитие таких фундаментальных областей медико-биологической науки, как межполутарная асимметрия мозга, центральные механизмы адаптации и устойчивости к стрессу, фармакология антигипоксантов. Проведенные исследования состава фосфолипидов при различных типах стресса расширяют представления об адаптационных функциях отдельных классов фосфолипидов и механизмах действия антигипоксантов. Впервые показанные нейрохимические корреляты латеральных эффектов антигипоксантов (винпоцетин, ИЭМ-1660) представляют теоретический и клинический интерес. В частности, латерализация эффекта нового препарата ИЭМ-1660 позволяет уточнить и расширить спектр его показаний. Кроме того, получены корреляты стрессорного, травматического и постинфарктного повреждения мозга, которые могут быть использованы для диагностики и мониторинга заболеваний. Полученные данные о межполушарных различиях окислительного-восстановительных ресурсов и энергетического метаболизма мозга представляют практический интерес для разработки стратегии эффективной антиоксидантной терапии при экстремальных состояниях. В свете полученных данных представляется целесообразным рассмотрение патогенеза целого ряда центральных и висцеральных патологий с позиции нарушения нейрохимической асимметрии моз! а, что требует разработки новых подходов к фармакотерапии. Так, при стрессорных повреждениях мозга рациональная фармакотерапия должна быть направлена на устранение левополушарного дефицита фосфолипидов, в то время как комплексная терапия инфаркта миокарда должна включать средства, снижающие правополушарную асимметрию мозга.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Нейрохимическая асимметрия полушарий мозга существует на уровне синаптосомальных фосфолипидов, отдельных классов фосфолипидов, перекисного окисления липидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат. Она имеет место в норме, изменяется в условиях стресса и при действии антигипоксантов и антиоксидантов.

2. Неравный вклад полушарий в механизмы адаптации мозга выражается в значительной лабильности окислительно-восстановительных ресурсов и энергетического метаболизма левого полушария и устойчивости правого.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на научных конференциях: 12lh Meeting of the European Society for Neurochemistry (19-24 July 1998, St-Petersburg,), 24th Annual Meeting of the European Underwater Baromedical Society on Diving and Hyperbaric Medicine (12-15 August 1998,

Stockolm), 9th International Congress of the Czech and Slovak Neurochemical Society (6-10 September 1998, Martin, Slovak Republic), 17 съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова (30 июня-5июля 1998, Ростов-на-Дону, Россия), International Taurine Symposium «Taurine and Excitable Tissues 1999» (4-8 August 1999, Certosa di Pontignano, Siena, Italy), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (2-5 июня 1999, Санкт-Петербург, Россия), на научных заседаниях Отдела нейрофармакологии им. C.B. Аничкова НИИЭМ РАМН (2001, 2003), The 6th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry (4-7 February 2004, Hong Kong, China).

Публикации. Результаты диссертации опубликованы в 3 статьях и 7 тезисах.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 169 страницах, иллюстрирована 56 рисунками и 11 таблицами, включает введение, обзор литературы, методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, а также заключение, выводы, список цитированной литературы, из которых 95 отечественных и 139 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 150-300 г. Фракцию синаптосом выделяли методом дифференциального центрифугирования в ступенчатом градиенте плотности сахарозы (Lapetina et al., 1967). Экстракцию общих липидов из нервной ткани проводили по методу (Folch et al., 1957). Состав фосфолипидов в полученных липидных экстрактах анализировали методом двумерной тонкослойной микрохроматографии высокого разрешения (Svetashev, 1972), используя системы растворителей по Rouser и др. (1966). Содержание общих и отдельных классов фосфолипидов оценивали по количеству липидсвязанного неорганического фосфора (Р„) по методу (Vaskovsky et al., 1975). Об уровне ПОЛ судили по накоплению малонового диальдегида (МДА) (Владимиров, 1972), диеновых (ДК) и триеновых конъюгатов (ТК) (Каган и соавт., 1986). Для определения ДК и ТК липиды экстрагировали по методу Кейтса (1975). Уровень индуцированного ПОЛ оценивали по накоплению МДА, генерируемого системой Fe2+ (12 мкМ) -аскорбат (800 мкМ) (Владимиров, 1972). Содержание креатинфосфата определяли методом (Ennor, Rosenberg, 1953). Активность креатинкиназы определяли методом сопряженных ферментных систем по нарастанию восстановленного НАДФН, с использованием набора реактивов CK-NAc (Biozyme). Содержание белка определяли по модифицированному методу Лоури (Markwell et al., 1978). Односторонее повреждение головного мозга вызывали экстирпацией сенсомоторной коры левого полушария. Иммобилизационный стресс вызывали трехчасовой иммобилизацией животных на спине путем фиксации верхних и нижних конечностей. В ряде случаев животных подвергали водно-иммерсионному стрессу в течение пяти часов согласно (Overmier et al., 1986). Гипербарическую оксигенацию (3 ата и 5 ата)

осуществляли компрессией чистым кислородом в барокамере объемом 400 л при экспозиции 30 мин. Супероксиддисмутазу (Cu/Zn СОД) вводили внутривенно в дозе 700 ЕД/кг непосредственно перед компрессией 5 ата. N"-нитро-Ь-аргинип (L-NAME) вводили внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг за 30 мин до компрессии 5 ата. Экспериментальный инфаркт миокарда (ЭИМ) вызывали окклюзией левой нисходящей коронарной артерии по методу (Selye et al., 1960). Синтетическое производное таурина - ИЭМ-1660 вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг однократно в течение двух недель после коронароокклюзии или однократно за 30 мин до трехчасовой иммобилизации. Винпоцетин вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 3 мг/кг за 30 мин до водно-иммсрсионного стресса. Межполушарную асимметрию выражали в процентах или с помощью коэффициента асимметрии (Кас), который рассчитывали по формуле: Кас=ЛЕВ-ПРАВ/ЛЕВ+ПРАВх100 (Опитц, Саркисова, 1996). Для полученных данных вычисляли среднюю арифметическую и среднюю квадратичную ошибку (М±т), принимая за п число опытов. Различия между двумя выборками оценивали по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Асимметрия фосфолипидов в моторных отделах головного и спинного мозга крыс

К настоящему времени во многом не раскрытой остается нейрохимическая основа функциональной специализации полушарий, наиболее известной из которых является моторная.

Как видно из рис. 1, содержание фосфолипидов в сенсомоторной коре левого полушария превышало (на 19%) содержание фосфолипидов в сенсомоторной коре правого полушария. В шейном отделе спинного мозга содержание фосфолипидов было выше (на 45%) в правой структуре по сравнению с левой В поясничном отделе, напротив, содержание фосфолипидов преобладало (на 42%) в левой структуре по сравнению с правой. В то же время, левый и правый стриатумы не отличались по содержанию фосфолипидов. При этом в составе фосфолипидов исследуемых симметричных структур ЦНС достоверных различий выявлено не было.

Обнаружено, что в норме у беспородных крыс-самцов в симметричных сфуктурах сенсомоторной коры, шейного и поясничного отделов спинного мозга, ответственных за моторные функции, содержание фосфолипидов существенным образом различается. Учитывая доминантную роль левого полушария в контроле моторных функций и то, что у большинства животных ведущей передней конечностью является правая, преобладание фосфолипидов в левой сенсомоторной коре и в правом шейном отделе можно рассматривать как один из нейрохимических коррелятов моторной асимметрии.

Левостороннее преобладание фосфолипидов в поясничном отделе может отражать моторную асимметрию нижних конечностей у крыс.

100

□ слева [ В справа _]

5 X

сенсомоторная стриатум кора

шейный отдел поясничный отдел

Рис. 1. Содержание фосфолипидов в гомогенатах моторных отделов головного и

спинного мозга крыс.

*- р-'ОД') - по сравнению с симметричной структурой, п=3

Асимметрия фосфолипидов при унилатеральном повреждении головного мозга у крыс

Согласно современным представлениям асимметрия охватывает все уровни организации мозга и носит адаптивнй характер. В этой связи представляло интерес изучение роли асимметрии фосфолипидов в патогенезе и структурно-фукциональных перестройках ЦНС при односторонних травмах мозга. С этой целыо использовали модель одностороннего повреждения головного мозга, которая позволяет визуализировать ход компенсаторно-восстановительных сдвигов ЦНС в посттравматический период.

В данной серии экспериментов у крыс удаляли участок сенсомоторной коры левого полушария. При этом у оперированных животных развивалась асимметрия позы, проявляющаяся во флексии правой задней конечности. Установлено, что односторонее повреждение сенсомоторной коры левого полушария сопровождалось развитием латерального дефицита фосфолипидов в моюрных отделах головного и спинного мозга крыс. Так, фиксация асимметрии позы (24-28 часов) приводила к снижению содержания фосфолипидов на уровне контралатеральной сенсомоторной коры (на 57%), ипсилатерального стриатума (на 31%) и контралатерального шейного отдела (на 53%). При этом формировалась патологическая асимметрия фосфолипидов на уровне стриатума (правополушарная) и шейного отдела (леволатеральная). В посттравматический период активация компенсаторно-восстановительных реакций ЦНС приводила к исчезновению дефицита фосфолипидов. Так, восстановление симметрии позы (6 месяцев) вызывало увеличение содержания

фосфолипидов в ипсилатеральном стриатуме (на 56%), а также в контралатеральных (на 128%) и ипсилатеральных (68%) структурах поясничного отдела. При этом, достоверных изменений содержания фосфолипидов в сенсомоторной коре правого полушария и в симметричных структурах шейного отдела обнаружено не было. Наряду с этим, восстановление функций конечности, связанное с образованием новых внутрицентральных связей, сопровождалось инверсией асимметрии фосфолипидов (т.е. изменение правополушарной асимметрии содержания фосфолипидов на левополушарную) на уровне стриатума и сглаживанием асимметрии фосфолипидов на уровне поясничного отдела.

Межполушарная асимметрия фосфолипидов и ПОЛ при иммобилизационном стрессе у крыс

Недавними исследованиями установлена неравная функциональная роль полушарий в адаптации организма к стрессу. Так, доказано доминирование правого полушария в отношении контроля основных стресс-реализующих систем: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой (Wittling, 1997). Однако нейрохимические механизмы адаптации и стрессорных нарушений полушарий в отдельности остаются неясными. Поэтому представляло интерес исследование содержания и состава фосфолипидов на уровне отдельных полушарий мозга с использованием различных по характеру стресс-моделей.

Для анализа содержания и состава фосфолипидов использовали фракцию синаптосом, полученную из левого и правого полушарий головного мозга крыс. Обнаружено существование исходной межполушарной асимметрии содержания фосфолипидов также на уровне фракции синаптосом головного мозга крыс. Установлено, что в норме содержание фосфолипидов на 28% выше в синалтосомах левого полушария по сравнению с правым. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей, показавшими левополушарную асимметрию содержания сфингомиелина (Pediconi et al., 1990) и продуктов метаболизма фосфолипидов (диацилглицерол, свободные жирные кислоты) в головном мозге крыс и мыптей (Pediconi et al., 1984; Ginobili de Martinez et al., 1985; 1986). В то же время межполушаряых различий в составе синаптосомальных фосфолипидов нами обнаружено не было.

Оказалось, что иммобилизация сопровождалась кратковременной (в течение первых часов) инверсией межполушарной асимметрии фосфолипидов за счет разнонаправленных сдвигов в содержании фосфолипидов: снижения - в левом (на 43,5%) и увеличения - в правом полушарии (на 62%) по сравнению с контролем (рис. 2а и 26). Через сутки после окончания иммобилизации происходило сглаживание межполушарной асимметрии фосфолипидов. При этом в правом полушарии содержание фосфолипидов оставалось повышенным на 33%, в левом полушарии восстанавливалось до уровня контроля.

0.75

левое

исходная асимметрия

10 -I

Э 5

' -Ю

1 сутки

-30

-50

КОНТРОЛ1

правое инверсия

Рис. 2а. Содержание фосфолипидов в синаптосомах левого и правою полушарий головного мозга крыс при трехчасовой иммобилизации.

По оси абсцисс - время после иммобилизации. Черный маркер - р<0,05 по отношению к контролю, п=4.

Рис. 26 Коэффициент межполушарной асимметрии фосфолипидов головного мозга крыс при трехчасовой иммобилизации.

По оси абсцисс - время после иммобиличации. Черный маркер - р<"0,05 между полушариями, п~4.

Снижение фосфолипидов в левом полушарии может быть обусловлено ишемизацией этого полушария как не «работающего», т.е. не вовлеченного в процесс адаптации. В то же время увеличение фосфолипидов в правом полушарии может быть связано с энергетическим обеспечением доминантного при стрессе полушария или с формированием структурного следа адаптации.

Известно, что ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав мембранных фосфолипидов являются основными мишенями для активных форм кислорода. Согласно современным представлениям, перекисное окисление липидов является одним из путей реализации структурных и биоэффекторных функций липидов в механизмах адаптации и клеточной патологии. В целом перекисное окисление липидов отражает состояние про-антиоксидантной системы тканей. Однако к настоящему времени межполушарные особенности окислительного метаболизма липидов в норме и при действии стресса остаются далеко не изученными. Поэтому в ряде экспериментов в синаптосомах левого и правого полушария мозга крыс исследовали уровень ПОЛ по накоплению МДА, диеновых и триеновых конъюгатов. Так, было показано повышенное содержание продуктов ПОЛ

(основания Шиффа, гидроперекиси, липофусцин) в правом полушарии по сравнению с левым в группе правшей (т.е. в более однородной группе) у беспородных крыс (Клименко, 1998). При этом в норме, нам не удалось выявить достоверных различий в содержании МДА и ТК в синаптосомах левого и правого полушария головного мозга у беспородных крыс, не тестированных на левшей и правшей. Правополушарная асимметрия обнаружилась только в распределении диеновых конъюгатов - наиболее ранних продуктах ПОЛ. Так, содержание ранних продуктов ПОЛ, диеновых конъюгатов, в правом полушарии головного мозга крыс было достоверно выше (на 22%) по сравнению с левым полушарием, что может указывать на исходное преобладание прооксидантной системы в правом полушарии. Факторами, определяющими асимметрию прооксидантной системы могут являться различия в концетрации микроэлементов, катехоламинов, степени ненасышенности фосфолипидов и исходном уровне антиоксидантной системы полушарий (Nöda et al., 1983; Куклей и др. 1994).

В наших экспериментах иммобилизация приводила к снижению содержания МДА в синаптосомах обоих полушарий: в правом полушарии - на 13%, в левом - на 30% по сравнению с контролем. Через сутки после окончания иммобилизации содержание МДА в правом полушарии не отличалось от контроля, в левом оставалось сниженным на 26%. В то же время содержание i идроперекисей оказалось более чувствительным к иммобилизационному стрессу. Так, иммобилизация приводила к снижению содержания ДК и ТК в левом полушарии на 40% и 20%, в то время как в правом полушарии содержание ДК и ТК повышалось на 30% и 30% по сравнению с контролем.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что иммобилизационный сгресс сопровождался продолжительным (в течение суток) снижением ПОЛ преимущественно в левом полушарии.

Ряд авторов также показывает одновременное подавление и активацию ПОЛ в головном мозге и во внутренних органах крыс при иммобилизации (Меерсон, 1988; Гуляева, 1988; Барабой, 1992; Девяткина, 2000). Избирательное ослабление ПОЛ в головном мозге можно рассматривать как защитную реакцию, направленную на сохранение мембранных структур клеток и связанную, по-видимому, со специфическими, качественно иными регуляторными механизмами мозга. Другой причиной подавления ПОЛ в полушариях может быть мощный выброс катехоламинов и кортикостсроидов -«ловушек» свободных радикалов (Гуляева, 1988). В то же время привлекает внимание, что при значительных колебаниях ПОЛ в левом полушарии, ПОЛ в правом полушарии достаточно стабильно. Это позволяет предполагать, что устойчивость к окислительному стрессу левого и правого полушарий существенным образом различается.

Мсжполушарная асимметрия фосфолипидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат при водно-иммерсионном стрессе у крыс

В ряде опытов использовали более «жесткую» стресс-модель - водно-иммерсионный стресс (5 часов) с иммобилизацией. Установлено, что водно-иммерсионный стресс сопровождался продолжительной (в течение суток) инверсией межполугаарной асимметрии фосфолипидов за счет снижения содержания фосфолипидов в левом (на 48% - через 60 мин после окончания стресса и на 36% - через сутки после стресса) и увеличения в правом полушариях (на 67% - через 60 мин после окончания стресса и на 18% - через сутки после стресса) по сравнению с контролем.

Важную роль в энергетическом метаболизме мозга играет система креатин-креатинфосфат. Известно, что в экстремальных условиях в первую очередь расходуются мобильные запасы макроэргов в виде АТФ и креатинфосфата. Высокое содержание креатина и его фосфорилированного производного, более чем в два раза превышающее сумму адениновых пуклеотидов, а также значительная активность нейроспецифической креатинкиназы позволяют рассматривать креатин-креатинфосфат как мощную систему стабилизации уровня макроэргических компонентов аденин-нуклеотидного пула.

В норме обнаружено существование межполушарной асимметрии также на уровне системы креатинкиназа-креатинфосфат: активность креатинкиназы и содержание креатинфосфата были выше соответственно на 10% и на 21% в гкани левого полушария по сравнению с правым. Водно-иммерсионный стресс приводил к значительному снижению активности креатинкиназы в ткани мозга, преимущественно за счет левого иолушария, что индуцировало инверсию межполушарной асимметрии (Л-* П). Так, в левом полушарии через 60 мин после окончания стресса наблюдалось снижение активности креатинкиназы на 39%; при этом в правом полушарии не было отмечено достоверных изменений по сравнению с контролем. В то же время содержание креатинфосфата в ткани мозга было подвержено значительно более глубоким изменениям. Так, в левом полушарии содержание креатинфосфата снижалось на 78%, а в правом - на 26% по сравнению с контролем. Сходная инверсия энергетического метаболизма при стрессе показана также в работах других исследователей (Фокин, Пономарева, 2003).

Полученные данные свидетельствуют о том, что в отношении энергетического метаболизма психэмоциональные факторы действуют по «гипоксическому» типу, что подтверждается отдельными сведениями литературы, согласно которым при психоэмоциональном стрессе наблюдается снижение уровня АТФ (Бюктап й а1., 1973).

Межнолушарная асимметрия фосфолипидов и ПОЛ при гипербарической оксигенации у крыс

Одним из факторов, вызывающих мощный окислительный стресс, является г ипербарическая оксигенация. Установлено, что гипербарическая оксигенация приводит к инверсии межполушарной асимметрии фосфолипидов за счет увеличения содержания фосфолипидов в правом полушарии и снижения в левом (рис. За, 36). Так, оксигенация при 3 и 5 ата сопровождалась повышением содержания фосфолипидов в правом полушарии на 59% и 62%. В тоже время в левом полушарии наблюдалось снижение содержания фосфолипидов на 21% при оксигенации 3 ата, а оксигенация в 5 ата не вызывала достоверных изменений содержания фосфолипидов по сравнению с контролем.

контроль 3 ата 5 ата

Рис. За. Содержание фосфолипидов в синаптосомах левого и правого полушария головного мозга крыс при гипербарической оксигенации.

По оси абсцисс - давление чистого кислорода в абсолютных атмосферах (ата). Черный маркер - р<0,05 по отношению к контролю, п=6.

Рис. 36. Коэффициент межполушарной асимметрии фосфолипидов головного мозга крыс при гипербарической оксигенации

По оси абсцисс - давление чистого кислорода в абсолютных атмосферах (ата). Черный маркер - р<0,05 между полушарими, п=6.

Исследование интенсивности ПОЛ при гипербарической оксигенации 3 ата показало, что содержание МДА повышалось (на 50%) в синаптосомах только левого полушария. Избирательная активация ПОЛ в синаптосомах левого полушарии при гипербарической оксигенации 3 ата, может являться проявлением низкой активности антиоксидантной системы этого полушария по сравнению с правым. В то же время при повышении давления кислорода до 5 ата интенсивность ПОЛ в обоих полушариях по сравнению с контролем не изменялась.

Межполушарная асимметрия фосфолипидов при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс

ложная операция инфаркт миокарда

контроль 1 час

14 суток контроль 1 час

14 суток

Рис. 4а. Содержание фосфолипидов в синаптосомах левого и правого полушария головного мозга крыс при экспериментальном инфаркте миокарда.

По оси абсцисс - время после коронароокклюзии. Черный маркер - р<0,05 по отношению к ложной операции, п=5.

На важную роль циркуляторной гипоксии мозга в формировании патологической асимметрии фосфолипидов указывают данные полученные на модели инфаркта миокарда. Известно, что «вегетативная буря» при инфаркте миокарда распространяется на все функции организма, включая высшую нервную деятельность (Косицкий, 1975; Корнетов, Лебедева, 2003). Одними из проявлений этих нарушений являются расстройства мозгового кровообращения (Розе, 1966; Косицкий, 1975) и метаболические нарушения гипоксического типа (Давыдов и др., 1984; 1985; 1987; Стушгацкий и др., 1988; Якушев и др., 1990; Скурыгин и др., 1993).

Результаты исследования показывают (рис. 4а), что инфаркт миокарда '

вызывает снижение фосфолипидов мозга, характерное для энергетического дефицита. Так, коронароокклюзия сопровождалась значительным снижением содержания фосфолипидов в синаптосомах обоих полушарий: в правом 1

полушарии на 24%, 63%, 49% и 20% через 1 час, 1, 7 и 14 суток, в левом - на 15% и 25% через 1 час, 1 су пси соответственно по сравнению с ложной операцией. При этом максимальные изменения содержания фосфолипидов в полушариях наблюдались через 1 сутки после коронароокклюзии, что соответствовало по времени образованию зоны некроза в миокарде. Обращает на себя внимание, что коронароокклюзия сопровождалась более выраженными изменениями содержания фосфолипидов в синаптосомах правого полушария, что приводило к значительному усилению левополушарной асимметрии содержания фосфолипидов. Латерализация этого эффекта вправо может

отражать более мощное влияние поврежденного сердца на правое полушарие, являющееся доминантным в отношении контроля нервной регуляции базисных функций сердца (\УМт£, 1998).

Рис. ¿6. Коэффициент межполушарной асимметрии содержания фосфолипидов в синаптосомах головного мозга крыс при экспериментальном инфаркте миокарда. По оси абсцисс - время после коронароокклюзии. Черный маркер - р<0,05 между полушариями, п=5.

Межполушарная асимметрия фосфолипидов при действии ИЭМ-1660

Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о существовании фармакологической асимметрии мозга. Так, установлена различная чувствительность полушарий к действию нейролептиков, барбитуратов, алкоголя и ноотропов (Frumkin, Grim, 1981; Максимович и др., 1985; Воронина, Крапивин, 1986). Однако влияние антигипоксантов на полушария в отдельности к настоящему времени не изучалось. Поэтому представляло значительный интерес исследование эффектов антигипоксантов на межполушарную асимметрию фосфолипидов. С этой целью в ряде экспериментов использовали синтетическое производное таурина - ИЭМ-1660, обладающее антигипоксантными и нейропротекторными свойствами (Чуваев 1993; Торкунов, Сапронов, 2000).

Установлено, что в норме ИЭМ-1660 оказывает выраженный леволатерализованный эффект, проявляющийся в более значительных изменениях содержания фосфолипидов в левом полушарии по сравнению с правым. Так, через 1 час после однократного введения ИЭМ-1660 (20 мг/кг, в/б) содержание фосфолипидов в обоих полушариях по сравнению с контролем не изменялось. В то же время, через 3,5 часа содержание фосфолипидов снижалось в правом полушарии на 10%, в левом - на 44% по сравнению с контролем. При этом, латерализация эффектов ИЭМ-1660 в сторону левого полушария (более значительные сдвиги содержания фосфолипидов в левом

полушарии) приводила к инверсии межполушарной асимметрии фосфолипидов, которая в последующие сутки еще более усиливалась. Так, через 24 часа после введения ИЭМ-1660, в левом полушарии наблюдалось дальнейшее снижение (на 52%) содержания фосфолипидов, в го время как в правом полушарии содержание фосфолипидов увеличивалось на 25% по сравнению с контролем.

При курсовом введении ИЭМ-1660 (20 мг/кг, в/б, однокрагно в течение двух недель) наблюдалось долговременное снижение содержания фосфолипидов в левом полушарии, при этом максимальные изменения наблюдались в течение первой недели. Так, через 1, 7 и 14 суток введения ИЭМ-1660 в левом полушарии содержание фосфолипидов снижалось на 52%, 46% и 35%, при этом в правом полушарии на 1 и 7 сутки содержание фосфолипидов повышалось на 25% и 16% по сравнению с контролем. При курсовом введении ИЭМ-1660 инверсия исходной межполушарной асимметрии содержания фосфолипидов к концу второй недели значительно снижалась.

Эффекты ИЭМ-1660 на динамику межполушарной асимметрии фосфолипидов при экспериментальном инфаркте миокарда

0,8 г---------,

' мг/мг белка ПРАВОЕ

0,6 !

0,2 1 ^^

I I

контроль 1 час 1 7 14 сут

Рис. 5а. Влияние ИЭМ-1660 на содержание фосфолипидов в синаптосомах левого и правого полушария головного мозга крыс при экспериментальном инфаркте миокарда. По оси абсцисс - время после коронароокклюзии. Черный маркер - р<0,05 - по отношению к инфаркту, п=5.

Антигипоксическое действие таурипа при гипоксии связывают с восстановлением пула адениновых нуклеотидов, повышением активности мембранных АТФаз, ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи (Маньковская и др., 1992). Кроме того, таурин препятствует истощению пула глутатиона и снижению активности глутатион редуктазы и глутатион пероксидазы (Маньковская и др., 1998). Поэтому представляло значительный

контроль 1 час 1 7 14 суток

интерес изучение эффектов ИЭМ-1660 в условиях циркуляторной гипоксии (инфаркт миокарда и психоэмоциональный стресс).

Рис. 56. Влияние ИЭМ-1660 на коэффициент межполушарной асимметрии содержания фосфолипидов головного мозга крыс при экспериментальном инфаркте миокарда По оси абсцисс - время после коронароокклюзии. Черный маркер - р<0,05 - между полушариями, п=5.

Курсовое введение ИЭМ-1660 при инфаркте миокарда предотвращало дефицит фосфолипидов в обоих полушариях. Так, введение ИЭМ-1660 приводило к повышению содержания фосфолипидов в течение двух недель после коронарооклюзии: в правом полушарии - на 50%, 85% и 31%, в левом -на 35%, 17%, и 17% через 1 час, 1 сутки и 14 суток соответственно (рис. 5а). При этом, ИЭМ-1660 значительно снижал индуцированное инфарктом увеличение левополушарной асимметрии фосфолипидов преимущественно за счет праволатерализованного действия (рис. 56).

Эффекты ИЭМ-1660 на межполушарную асимметрию фосфолипидов и ПОЛ при иммобилизационном стрессе

Установлено, что ИЭМ-1660 ограничивал стресс-индуцированную правополушарную асимметрию фосфолипидов за счет леволатерализованного действия. Так, предварительное введение ИЭМ-1660 не вызывало достоверных изменений содержания фосфолипидов в правом полушарии, в то время как в левом полушарии - повышало (на 32%) по сравнению с иммобилизацией. Кроме того, ИЭМ-1660 предотвращал снижение содержания МДА в обоих полушариях и устранял стресс-индуцированную правополушарную асимметрию содержания МДА.

Результаты эксперимента показывают, что если в норме ИЭМ-1660 вызывает инверсию фосфолипидов мозга, то в условиях патологии (инфаркт миокарда или иммобилизационный стресс) ИЭМ-1660 значительно снижает межполушарную асимметрию фосфолипидов. В целом, полученные данные расширяют представления о механизмах действия ИЭМ-1660 и

Кас, уел ед

-2Ь

ок

свидетельствуют о возможности его применения в комплексной терапии инфаркта миокарда.

Антиоксидантные свойства ИЭМ-1660 и а-токоферола при индуцированном ПОЛ

Имеются данные об антиоксидантных эффектах таурина в отношении как нейронов, так и других клеток при повреждающих воздействиях, сопровождающихся генерацией активных форм кислорода (Маньковская и др., 1998). В ряде экспериментов изучали антиоксиданшое действие ИЭМ-1660 и а-токоферола, а также окислительную способность синаптосом левого и правого полушарий мозга при аскорбат-индуцированном ПОЛ. Как видно из рис. 6, жесткий «окислительный стресс», индуцированный системой Ре/аскорбат, приводил к резкому повышению ПОЛ в обоих полушариях. При этом содержание МДА увеличивалось в правом полушарии в 6 раз (или на 537%), в левом - в 5,5 раз (или на 447%) по сравнению с инкубацией синаптосом без активаторов ПОЛ.

с 20

: ю

□ контроль ■ инкубация И инкубация+Ре/Ас О инкубация+Ре/Ас+ ИЭМ-1660 Иинкубзция+Ре/Ас+ а-токоферол

; 20

I 10

правое

Рис. 6 Влияиие ИЭМ-1660 на содержание МДА при индукции ПОЛ в синаптосомах левого и правого полушарий головно! о мозга крыс.

Ре/Ас, ИЭМ-1660, а-токоферол добавляли в среду инкубации в концентрациях 12 мкМ-800мкМ, ЮОмкМ, 133 мкМ соответственно * - р<0,05 по отношению к уровню индуцированного ПОЛ, п-4

Это позволяет предположить, что окислительно-восстановительные ресурсы правого полушария несколько выше. В пользу этого свидетельствует и латерализация эффектов ИЭМ-1660 и а-токоферола. Так, антиоксидантное действие а-токоферола было выше в синаптосомах правого полушария (содержание МДА в правом полушарии снижалось на 29%, в левом - на 25% по сравнению с уровнем индуцированного ПОЛ), а ИЭМ-1660 оказывал антиоксидантный эффект только в отношении правого полушария (содержание МДА в этом полушарии снижалось на 14%). При этом ИЭМ-1660 в большей

степени, чем а-токоферол ослаблял правополушарную асимметрию МДА (на 45% и 15% соответственно).

Эффекты винпоцетина на межполушарную асимметрию фосфолипидов и системы креатиикиназа-креатинфосфат при водно-иммерсионном стрессе

Роль сосудистых факторов в асимметрии фосфолипидов анализировали с использованием препарата винпоцетин, который широко применяется в клинике при расстройствах мозгового кровообращения (Блохин, 2001).

Установлено, что в норме винпоцетин вызывал инверсию межполушарной асимметрии фосфолипидов, что приводило к снижению их содержания на 30 % в левом полушарии и увеличению на 15% - в правом полушарии. В то же время при водно-иммерсионном стрессе винпоцетин восстанавливал исходную межполушарную асимметрию фосфолипидов за счет более выраженного леволатерализованного эффекта. Так, в левом полушарии винпоцетин повышал содержание фосфолипидов на 72%. При этом, в правом полушарии не наблюдалось достоверных изменений содержания фосфолипидов по сравнению со стрессом.

В норме достоверных межполушарных изменений активности креатинкиназы и содержания креатинфосфата при введении винпоцетина не отмечалось. В тоже время при водно-иммерсионном стрессе винпоцетин предотвращал снижение активности креатинкиназы и дефицит креатинфосфата. Так, в левом полушарии винпоцетин повышал активность креатинкиназы на 22%. При этом в правом полушарии не наблюдалось достоверных изменений по сравнению со стрессом. Кроме того, винпоцетин частично снижал дефицит креатинфосфата в полушариях при водно-иммерсионном стрессе, что выражалось в повышении содержания креатинфосфата на 42% в левом полушарии и на 15% - в правом по сравнению со стрессом.

Эффекты экзогенной супероксиддисмутазы и ингибитора Ж)-синтазы на межполушарную асимметрию фосфолипидов и ПОЛ при гипербарической оксигенации

При гипербарической оксигенации, сопровождающейся избыточной генерацией активных форм кислорода одной из защитных физиологических реакций является кратковременная вазоконстрикция (ТогЬай 1993). В данной серии экспериментов использование эндогенных антиоксидантов (СОД) и прооксидантов (N0) позволило оценить роль эндотелиальных факторов релаксации сосудов в механизмах устойчивости мозга к «окислительному стрессу». Значительный вклад в «окислительнй стресс» вносит >ГО-радикал, обладающий цитотоксичсским действием и многократно усиливающий эффекты супероксид аниона. Кроме того, N0 является эндотелиальным фактором расслабления сосудов, определяющим сосудистый тонус и кровяное давление. СОД наряду с антирадикальными эффектами также обладает

расслабляющим эффектом в отношении гладкой мускулатуры эндотелия сосудов. Имеются данные, что применение ингибитора NO-синтазы, фермента, осуществляющего синтез N0 путем окисления L-аргинина значительно снижало повреждения ткани при ишемии-реперфузии (Горбунов и др., 1995). Это позволило предположить комплексный защитный эффект L-NAME (метиловый эфир Мш-нитро-Ь-аргинина) при оксигенации.

В наших экспериментах введение экзогенной СОД предотвращало развитие инверсии межполушарной асимметрии содержания фосфолипидов при гипербарической оксигенации 5 ата. Однако, введение ингибитора N0-сингазы лишь частично ограничивало развитие стрессорной инверсии межполушарной асимметрии содержания фосфолипидов при оксигенации. При этом обращает внимание латерализация эффектов СОД и L-NAME в отношении ПОЛ. Установлено, что введение СОД при гипербарической оксигенации 5 ата приводило к развитию левополушарной асимметрии МДА. В то же время введение L-NAME при гипербарической оксигенации 5 ата вызывало развитие правополушарной асимметрии МДА. Можно предположить, что левосторонний прооксидацтный эффект СОД связан с повышением доступа свободных радикалов к левому полушарию вследствии вазодиля i аторого эффекта СОД.

Таким образом, активация антирадикальной защиты при i ипербарической оксигенации 5 ата приводила к усилению процессов ПОЛ в левом полушарии. В то же время анти NO-радикальное и вазоконстрикторное действие L-NAME сопровождалось значительной активацией ПОЛ в правом полушарии. Это свидетельствует о том, что механизмы регуляции ПОЛ принципиально различаются в правом и левом полушариях мозга. Об этом также свидетельствуют и результаты изучения окислительно-восстановительных ресурсов синаптосом левого и правого полушария при аскорбат-индуцируемом ПОЛ.

Анализ состава фосфолипидов при различных стрессорных воздействиях

Анализ состава фосфолипидов полушарий показал, что при различных по характеру стрессорных воздействиях (унилатеральное повреждение мозга, гипербарическая оксигенация, иммобилизация, инфаркт миокарда) наиболее лабильными являются минорные классы фосфолипидов (ФС, ФИ, СФМ), а среди массивных фосфолипидов - ФЭА. В то же время при сходном характере изменения состава фосфолипидов полушарий (преимущественное увеличение минорных фосфолипидов и снижение ФЭА) наблюдались значительные межполушарные различия. Так, при инфаркте миокарда в правом полушарии были выявлены более выраженные изменения содержания ФС, ФИ, ФЭА, в левом - СФМ (рис. 96). При гипербарической оксигенации изменения состава фосфолипидов ограничивались исключительно левым полушарием ( 1ФХ при 3 ата; 1ФС, !ФИ, 1ФХ и 1ФЭА при 5 ата) (рис. 7).

норма

гипербарическая оксигенация 5 ата

ЛЕВОЕ

ПРАВОЕ

ЛЕВОЕ

ПРАВОЕ

04И ■ СИМ 13 (К О ФЭА

Рис. 7. Состав фосфолипидов (фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин) в синаптосомах левого и правого полушарий головного мозга крыс в норме и при гипербарической оксигенации 5 ата. * - р<0,05 по о) ношению к контролю, п=6.

Обращают на себя внимание разнонаправленные сдвиги холиносодержащих (ФХ, СФМ) и ФЭА в полушариях при иммобилизационном стрессе (рис. 8а). Так, непосредственно после иммобилизации снижение содержания ФХ в правом полушарии компенсировалось увеличением содержания СФМ в левом полушарии и, напротив, снижение содержания ФЭА в левом полушарии сопровождалось его увеличением в правом полушарии. Следует учитывать, что ФЭА относится к наиболее ненасыщенным фосфолипидам (шепень ненасыщенности в синаптосомах составляет - 43%), в то время как ФХ и СФМ (степень насыщенности в синаптосомах 40% и 94,5% соответственно) (ЮвЫтоЮ й а1., 1969; Тассош, "^иПтап, 1985), напротив, являются наиболее насыщенными фосфолипидами мозга. В связи с этим сдвиги ФЭА, ФХ и СФМ могут отражать увеличение жидкостности мембранных структур правого полушария и их уплотнение в левом.

Сходные сдвиги ФЭА, ФХ и СФМ наблюдались также на уровне отдельных структур ЦНС при унилатсральном повреждении мозга (ранний посттравматический период): снижение содержания ФЭА и увеличение содержания СФМ в правых структурах стриатума и шейного отдела спинного мозга сопровождалось увеличением содержания ФЭА и снижением содержания ФХ и СФМ в левых структурах (рис. 86, 8в).

Увеличение насыщенности и уплотнение мембран может являться защитным механизмом левого полушария в условиях окислительного стресса при ишемизации «не работающего», т.е. не вовлеченного в процессы адаптации полушария. При этом увеличение жидкостности мембран в правом полушарии может способствовать повышению функциональной активности мембраносвязанных белков, что представляется важным для полушария, играющего ведущую роль при стрессе.

ИММОБИЛИЗАЦИЯ Зч

ТРАВМА

Л стриатум П стриатум

ЛШ ПШ

Рис. 8. Изменение состава фосфолииидов в синаптосомах левого и правого полушарий головного мозга крыс.

а - трехчасовая иммобилизация: *р<0,05 по отношению к контролю, п =4;

б, в -унилатералыюе повреждение мозга-*р<0,05 по отношению к контролю, п =3.

ЛП - левое полушарие, ЛП - правое полушарие; ЛШ - левая структура шейного отдела, 1Ш1

- правая структура шейного отдела.

Одним из интересных феноменов, выявленных в настоящей работе, было повышение содержания СФМ преимущественно в левом полушарии при иммобилизации и инфарк:е миокарда (рис. 9а, 96). Исключительно левополушарное увеличение содержания СФМ при повышении геомагнитной активности было показано также другими исследователями (Агаджанян и др., 2001). Учитывая антиоксидантную роль СФМ (8иЬЬа1аЬ, 2001), его увеличение может рассматриваться как один из мембранозащитных механизмов левого полушария при окислительном стрессе и гипоксии.

По данным Бурлаковой (1980), усиление ПОЛ сопровождается увеличением доли насыщенных фосфолипидов (СФМ и ФХ). Действительно, в '

наших экспериментах с гипербарической оксигенацисй (5 ата) показано, что избира!ельная активация ПОЛ в левом или правом полушарии (при введении экзогенной СОД или Ь-ИАМЕ соответственно) сопровождаясь повышением <

содержания ФХ в этих полушариях. Учитывая антиоксидантную и мембраностабилизирущую роль ФХ (Курашвили и Васильков, 2003), увеличение содержания ФХ может предотвращать повреждение структуры мембран в условиях окисли тельного стресса.

£ 100

100

контроль 1 час

14 суток

Рис. 9. Изменения содержания сфингомиелина в синаптосомах левого полушария головного мозга крыс.

а - трехчасовая иммобилизация: *р<0,05 по отношению к контролю, п =4; б - экспериментальный инфаркт миокарда: черный маркер - р<0,05 по отношению к ложной операции, п =5.

О- инфаркт

-О- инфаркт+ИЭМ-1660

контроль 1 час

14 суток

контроль 1 час

14 суток

Рис. 10. Влияние курсового введения ИЭМ-1660 на содержание фосфатидилэтаноламина в левом и правом полушарии мозга крыс при экспериментальном инфаркте миокарда Черный маркер<0,05 по отношению к ложной операции, п =5.

При изучении эффектов ИЭМ-1660 на состав фосфолипидов в первые сутки после его введения (1,5 и 24 часа) были выявлены сдвиги аминосодержащих фосфолипидов - увеличение ФС и снижение ФЭА в левом полушарии; и снижение ФЭА и увеличение ФХ в правом. Значительные изменения состава фосфолипидов обоих полушарий наблюдались к концу второй недели после курсового введения ИЭМ-1660 и выражались в повышении содержания ФИ и СФМ, а также снижении содержания ФЭА в обоих полушариях. В то же время курсовое введение ИЭМ-1660 при инфаркте миокарда восстанавливало содержание ФЭА и ограничивало характерное для

гипоксии повышение минорных классов фосфолипидов (Терновой и др., 1993) в обоих полушариях (рис. 10). Предварительное введение НЭМ-1660 при иммобилизации устраняло сдвши СФМ и ФЭА в левом полушарии, а также сдвиги ФХ и ФЭЛ в правом, что приводило к нормализации состава фосфолипидов в обоих полушариях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно современным представлениям, структурные, энергетические и биоэффекторные функции липидов обеспечивают целостность адаптационных реакций организма. Результаты наших исследований показывают, что сущес1вует межполушарная асимметрия содержания фосфолипидов и огдельных классов фосфолипидов, перекисного окисления липидов и системы креатинфосфат-креахинкиназа. Наиболее известной функциональной асимметрией мозга, является моторная, часгным проявлением которой является предпочтение одной из конечностей. У крыс сс нейрохимическим коррелятом является одностороннее преобладание фосфолипидов в соответствующих моторных отделах головного и спинного мозга. Динамика асимметрии фосфолипидов при односторонних повреждениях мозга может служить маркером компенсаторно-восстановительных перестроек в посттравматический период. В зависимости от характера стресса происходят различные изменения исходной асимметрии фосфолипидов полушарий: так, психоэмоциональный стресс (иммобилизация, водно-иммерсионный стресс) сопровождается правополушарной асимметрией фосфолипидов, инфаркт миокарда левополу тарной, а одностороннее повреждение мозга - контралатеральной. Стресс-индуцированная асимметрия фосфолипидов отражает неравный вклад полушарий мозга в центральные механизмы адаптации. Это также выражается в значительной лабильности окислительно-восстановительного по1енциала и энергетического метаболизма левого полушария и устойчивости правого. Показана нейрохимическая латерализация эффектов антигипоксантов и антиоксидантов, что существенно расширяет представления о механизмах их дейтвия. При этом эффекты винпоцетина и ИЭМ-1660, а также Ь-ИАМЕ и СОД во многом определялись типом стрессорного воздействия. Так, в норме ИЭМ-1660 и винпоцетин вызывали инверсию исходной асимметрии фосфолипидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат, т.е. оказывали «сгрессподобное» действие. В то же время при сгрессе винпоцетин и ИЭМ-1660 устраняли дефицит фосфолипидов и способствовали снижению стресс-индуцированной асимметрии фосфолипидов. Таким образом, межполушарная асимметрия фосфолипидов зависит от типа стрессорного воздействия, что открывает возможности выбора рациональной терапии центральных и висцеральных патологий.

выводы

1. Установлена исходная межполушарная асимметрия синаптосомальных фосфолипидов, перекисного окисления липидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат головного мозга крыс.

2. Коррелятами моюрной асимметрии являются одностороннее преобладание фосфолипидов в соответствующих отделах головного и спинного мозга крыс. При одностороннем повреждении сенсомоторной коры возникает латеральный дефицит фосфолипидов, который исчезает в ходе компенсаторно-восстановительных перестроек в посттравматический период.

3. В зависимости от характера стресса происходит изменение исходной асимметрии фосфолипидов: психоэмоциональный стресс (иммобилизация, водно-иммерсионный стресс) сопровождается правополушарной асимметрией фосфолипидов, инфаркт миокарда - левоправополушарной, а одностороннее повреждение мозга - контралатеральной.

4. Неравный вклад полушарий в механизмы адаптации мозга выражается в лабильности системы креатинкиназа-креатинфосфат, чувствительности левого полушария и устойчивости правого к окислительному стрессу и действию экзогенных антиоксидантов (СОД, ингибитор NO-синтазы, а-токоферол) и антигипоксантов (производное аповинкамовой кислоты -винпоцетин и производное таурина - ИЭМ-1660).

5. Эффекты антигипоксантов (винпоцетин, ИЭМ-1660) и антиоксидантов (СОД, ингибитор NO-синтазы) в отношении асимметрии фосфолипидов во многом определяются типом стрессорного воздействия.

6. Антиоксидантные свойства, способность предотвращать потери фосфолипидов и снижать индуцированную инфарктом асимметрию фосфолипидов мозга свидетельствуют о перспективности применения ИЭМ-1660 в комплексной терапии инфаркта миокарда.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новоселова Н.Ю., Торкунов П.А., Локтева О.М. Исследование перекисного окисления липидов, а также содержания и состава фосфолипидов синаптосом мозга крыс при иммобилизационном стрессе. Тез. докл. XVII съезда Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова. Ростов-на-Дону. - 1998. - С. 427-428.

2. Novoselova N.Yu., Demchenko I.T., Moskvin A.N., Torkounov P.A., Sapronov N.S. Influence of hyperbaric oxygen on lipid peroxidation and phospholipids in right and left rat cerebral hemispheres. // 9th International Congress of the Czech and Slovak Neurochemical Society. - Martin, 1998. - P. 35.

3 Novoselova N.Yu., Demchenko I.T., Moskvin A.N., Torkounov P.A., Sapronov N.S. The effects of HB02 on lipid peroxidation and phospholipid content in rat brain hemispheres. // 24th Annual Meeting of the European Underwater

Baromedical Society on Diving and Hyperbaric Medicine. - Stockolm, 1998. - P. 43.

4. Novoselova N.Yu., Nalivaeva N.N., Torkounov P.A., SapronovN.S. Effect of experimental myocardial infarction on the content and composition of phospholipids in rat cerebral hemispheres. // 12 th Meeting of the European Society for Neurochemistry. - St. Petersburg. J. Neurochem. - 1998. - V.71. (Suppl. 1). -P. 41.

5. Новоселова Н.Ю., Торкунов П.А., Сапронов H.C. Влияние нового производного таурина на синаптосомальные фосфолипиды мозга крыс. // Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии». -Санкт-Петербург, 1999. - С. 149.

6. Новоселова Н.Ю., Торкунов П.А., Сапронов Н.С. Влияние фенилалкильного производного таурина на содержание и состав фосфолипидов синаптосом полушарий мозга крыс. // Химико-фармацевтический журнал.- 1999. Т. 33. -С. 12-14.

7. Новоселова Н.Ю., Москвин А.Н., Торкунов П.А., Сапронов II.C., Демченко И.Т. Влияние гипербарического кислорода на перекисное окисление и содержание фосфолипидов в головном мозге крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,- 1999. Т. 128. -№ 9. - С. 261-263.

8. Novoselova N.Yu., Torkounov Р.А, Sapronov N.S. The effect of taurine derivatives on phospholipid content in the rat brain hemispheres after various stressors. // International Taurine Symposium «Taurine and Excitable TU<me<s 1999». - Siena, 1999. - P. 43.

9. Novoselova N.Yu., Sapronov N.S., Fedotova Yu.O., Torkounov P.A. The effect of taurine derivative on lipid peroxidation and interhemispheric asymmetry of phospholipids from the brain synaptosomes in rats after immobilization stress. // Adv Exp Med Biol.- 2000. - Vol. 483. - P. 313-319.

10.Novoselova N.Yu., Reichardt B.A., Sapronov N.S. Role of phospholipids in stress adaptive mechanism of the right brain hemisphere. // The 6th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry. - Hong Kong. J. Neurochem. -2004.-V.88. (Suppl. 1).-P. 46.

Подписано в печать // М.^рбИ . Формат 60x84/16. Печать офсетная. Уч. печ. л. ^¡Г . Тираж 400 . Заказ .

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в тип01 рафии Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая, 29.

1-392«

РНБ Русский фонд

2006-4 25641

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Новоселова, Нина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фосфолипиды ЦНС: структура, содержание, биологические функции

1.2. Нейрохимическая асимметрия мозга: исходная, патологическая, фармакологическая

1.3. Нейрохимические механизмы стресса

1.4. Окислительный метаболизм мозга: роль перекисного окисления липидов ЦНС в норме и в механизмах стресса

1.5. Нейрохимические механизмы гипоксии

1.6. Фармакологическая коррекция гипоксии головного мозга

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные

2.2. Вещества

2.3. Унилатеральное повреждение головного мозга крыс

2.4. Иммобилизационный стресс

2.5. Водно-иммерсионный стресс

2.6. Гипербарическая оксигенация

2.7. Экспериментальный инфаркт миокарда

2.8. Приготовление гомогенатов тканей головного и спинного мозга крыс

2.9. Выделение фракции синаптосом из ткани мозга крыс

2.10. Выделение фракции общих фосфолипидов из головного мозга крыс

2.11. Разделение фосфолипидов на отдельные классы методом двумерной тонкослойной микрохроматографии

2.12. Приготовление силикагеля для микропластинок

2.13. Количественное определение содержания общих и отдельных классов фосфолипидов

2.14. Определение содержания малонового диальдегида

2.15. Определение содержания гидроперекисей в синаптосомах

2.16. Определение уровня индуцированного ПОЛ

2.17. Определение содержания креатинфосфата

2.18. Определение активности креатинкиназы

2.19. Определение содержания белка

2.20. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Асимметрия фосфолипидов в моторных отделах головного и спинного мозга крыс

3.2. Асимметрия фосфолипидов при унилатеральном повреждении головного мозга у крыс

3.3. Межполушарная асимметрия фосфолипидов и ПОЛ при иммобилизационном стрессе у крыс

3.4. Межполушарная асимметрия фосфолипидов и системы креатинкиназакреатинфосфат при водно-иммерсионном стрессе у крыс

3.5. Межполушарная асимметрия фосфолипидов и ПОЛ при гипербарической оксигенации у крыс

3.6. Межполушарная асимметрия фосфолипидов при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс

3.7. Межполушарная асимметрия фосфолипидов при действии ИЭМ

3.8. Антиоксидантные свойства ИЭМ-1660 и а-токоферола при индуцированном ПОЛ.

3.9. Эффекты ИЭМ-1660 на межполушарную асимметрию фосфолипидов и ПОЛ при иммобилизационном стрессе

3.10. Эффекты ИЭМ-1660 на динамику межполушарной асимметрии фосфолипидов при экспериментальном инфаркте миокарда

3.11. Эффекты винпоцетина на межполушарную асимметрию фосфолипидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат при водно-иммерсионном стрессе

3.12. Эффекты экзогенной супероксиддисмутазы и ингибитора МОсинтазы на межполушарную асимметрию фосфолипидов и

ПОЛ при гипербарической оксигенации

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Межполушарная асимметрия фосфолипидов мозга при адаптации к стрессу и фармакологическом воздействии"

К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о существовании морфологических, нейрохимических и функциональных различий между полушариями мозга (Geschwind, Galaburda, 1985; Galaburda et al., 1986; Springer, Deutsch, 1991; 1998; Gur et al., 1999). Так, в различных отделах мозга обнаружено асимметричное распределение свободных аминокислот, нейромедиаторов, рецепторов ацетилхолина, дофамина, ГАМК и т.д. (Amaducci et al., 1981; Glick, 1982; Рахимов и др., 1989; Springer, Deutsch, 1991; Pediconi et al., 1993; Guarneri et al., 1998; Neveu et al., 1998; Larish et al., 1998). Показана асимметрия метаболизма глюкозы, N-ацетиласпарата, креатина, фосфокреатина, холина, инозитола (Willis et al., 2002; Jayasundar, 2002). В последние годы установлено, что развитие шизофрении, эпилепсии, болезни Паркинсона сопровождается формированием патологической асимметрии мозга. Предполагается также, неравное участие полушарий мозга в механизмах адаптации и в реализации эффектов лекарственных веществ. Однако, нейрохимические аспекты этого вопроса практически не исследованы. В то же время достижения в области физиологии и биохимии липидов свидетельствуют о том, что адаптация, энергетический обмен и метаболизм липидов теснейшим образом взаимосвязаны (Крепе, 1981; Панин, 1983; Аврова, 1999; Курашвили, Васильков, 2003). Согласно современным представлениям, структурные, энергетические и биоэффекторные функции липидов связывают воедино все стороны клеточного метаболизма и обеспечивают целостность адаптационных реакций организма (Дятловицкая, Безуглов, 1998). Однако систематизированных исследований липидного обмена отдельных полушарий мозга до настоящего времени не проводилось.

В задачи исследования входило:

1. Изучение содержания и состава фосфолипидов (фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин) в симметричных структурах моторных отделов головного и спинного мозга крыс в норме и при одностороннем повреждении сенсомоторной коры.

3. Изучение межполушарной асимметрии синаптосомальных фосфолипидов и перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид, диеновые и триеновые коньюгаты) при действии экзогенных антиоксидантов (ингибитор ЫО-синтазы, СОД) и антигипоксантов - винпоцетина (производное аповинкамовой кислоты) и ИЭМ-1660 (производное таурина) при иммобилизационном стрессе и гипербарической оксигенации у крыс.

6. Изучение антиоксидантного действия а-токоферола и ИЭМ-1660 в условиях индуцированного перекисного окисления синаптосомальных липидов левого и правого полушарий мозга крыс. Научная новизна. В настоящей работе впервые показано, что существует межполушарная асимметрия мозга на уровне синаптосомальных фосфолипидов, отдельных классов фосфолипидов, перекисного окисления липидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат. Показано, что у крыс коррелятом моторной асимметрии является одностороннее преобладание фосфолипидов в соответствующих моторных отделах головного и спинного мозга. При одностороннем повреждении сенсомоторной коры возникает латеральный дефицит фосфолипидов в нижележащих отделах головного и спинного мозга крыс, который исчезает в ходе компенсаторно-восстановительных перестроек в посттравматический период. Показано, что исходная асимметрия фосфолипидов головного мозга крыс изменяется в зависимости от типа стресса: психоэмоциональный стресс (иммобилизация, водно-иммерсионный стресс) сопровождается правополушарной асимметрией фосфолипидов, инфаркт миокарда - левополушарной, а одностороннее повреждение мозга - контралатеральной. Установлена значительная лабильность окислительно-восстановительных ресурсов и энергетического метаболизма левого полушария и устойчивость правого. Показана нейрохимическая латерализация эффектов антигипоксантов (винпоцетин, ИЭМ-1660) и антиоксидантов (Ь-ИАМЕ, СОД). При этом латерализация эффектов антигипоксантов и антиоксидантов во многом определяются типом стрессорного воздействия.

Научно-практическое значение работы. Полученные данные вносят вклад в развитие таких фундаментальных областей медико-биологической науки, как межполушарная асимметрия мозга, центральные механизмы адаптации и устойчивости к стрессу, фармакология антигипоксантов. Проведенные исследования состава фосфолипидов при различных типах стресса расширяют представления об адаптационных функциях отдельных классов фосфолипидов и механизмах действия антигипоксантов. Впервые показанные нейрохимические корреляты латеральных эффектов антигипоксантов (винпоцетин, ИЭМ-1660) представляют теоретический и клинический интерес. В частности, латерализация эффекта нового препарата ИЭМ-1660 позволяет уточнить и расширить спектр его показаний. Кроме того, получены корреляты стрессорного, травматического и постинфарктного повреждения мозга, которые могут быть использованы для диагностики и мониторинга заболеваний. Полученные данные о межполушарных различиях окислительного-восстановительных ресурсов и энергетического метаболизма мозга представляют практический интерес для разработки стратегии эффективной антиоксидантной терапии при экстремальных состояниях. В свете полученных данных представляется целесообразным рассмотрение патогенеза целого ряда центральных и висцеральных патологий с позиции нарушения нейрохимической асимметрии мозга, что требует разработки новых подходов к фармакотерапии. Так, при стрессорных повреждениях мозга рациональная фармакотерапия должна быть направлена на устранение левополушарного дефицита фосфолипидов, в то время как комплексная терапия инфаркта миокарда должна включать средства, снижающие правополушарную асимметрию мозга.

Основные положения, выносимые на защиту.

3. В стратегии антиоксидантной терапии при экстремальных состояниях необходимо учитывать зависимость эффектов антиоксидантов и антигипоксантов в отношении метаболизма фосфолипидов от типа стрессорного воздействия. Личный вклад диссертанта. Экспериментальные исследования, интерпретация результатов и публикации выполнены соискателем самостоятельно.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на научных конференциях: 12th Meeting of the European Society for Neurochemistry (19-24 July 1998, St-Petersburg,), 24th Annual Meeting of the European Underwater Baromedical Society on Diving and Hyperbaric Medicine (12-15 August 1998, Stockolm), 9th International Congress of the Czech and Slovak Neurochemical Society (6-10 September 1998, Martin, Slovak Republic), 17 съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова (30 июня-5июля 1998, Ростов-на-Дону, Россия), International Taurine Symposium «Taurine and Excitable Tissues 1999» (4-8 August 1999, Certosa di Pontignano, Siena, Italy), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (2-5 июня 1999, Санкт-Петербург, Россия), на научных заседаниях Отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова НИИЭМ РАМН (2001, 2003), The 6th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry (4-7 February 2004, Hong Kong, China).

Публикации. Результаты диссертации опубликованы в 3 статьях и 7 тезисах. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, иллюстрирована 56 рисунками, содержит 11 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, а также заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 236 источников, из которых 95 отечественных и 141 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Новоселова, Нина Юрьевна

ВЫВОДЫ

2. Коррелятами моторной асимметрии являются одностороннее преобладание фосфолипидов в соответствующих отделах головного и спинного мозга крыс. При одностороннем повреждении сенсомоторной коры возникает латеральный дефицит фосфолипидов, который исчезает в ходе компенсаторно-восстановительных перестроек в посттравматический период.

4. Неравный вклад полушарий в механизмы адаптации мозга выражается в лабильности системы креатинкиназа-креатинфосфат, чувствительности левого полушария и устойчивости правого к окислительному стрессу и действию экзогенных антиоксидантов (СОД, ингибитор 1чЮ-синтазы, а-токоферол) и антигипоксантов (производное аповинкамовой кислоты -винпоцетин и производное таурина — ИЭМ-1660).

5. Эффекты антигипоксантов (винпоцетин, ИЭМ-1660) и антиоксидантов (СОД, ингибитор ЫО-синтазы) в отношении асимметрии фосфолипидов во многом определяются типом стрессорного воздействия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно современным представлениям, структурные, энергетические и биоэффекторные функции липидов обеспечивают целостность адаптационных реакций организма. Результаты наших исследований показывают, что существует межполушарная асимметрия содержания фосфолипидов и отдельных классов фосфолипидов, перекисного окисления липидов и системы креатинфосфат-креатинкиназа. Наиболее известной функциональной асимметрией мозга, является моторная, частным проявлением которой является предпочтение одной из конечностей. У крыс ее нейрохимическим коррелятом является одностороннее преобладание фосфолипидов в соответствующих моторных отделах головного и спинного мозга. Исчезновение дефицита фосфолипидов при односторонних повреждениях мозга в нижележащих отделах головного и спинного мозга крыс может служить маркером компенсаторно-восстановительных перестроек в посттравматический период. В зависимости от характера стресса происходят различные изменения исходной асимметрии фосфолипидов полушарий: так, психоэмоциональный стресс (иммобилизация, водно-иммерсионный стресс) сопровождается правополушарной асимметрией фосфолипидов, инфаркт миокарда -левополушарной, а одностороннее повреждение мозга - контралатеральной. Стресс-индуцированная асимметрия фосфолипидов отражает неравный вклад полушарий мозга в центральные механизмы адаптации. Это также выражается в значительной лабильности окислительно-восстановительного потенциала и энергетического метаболизма левого полушария и устойчивости правого. Показана нейрохимическая латерализация эффектов антигипоксантов и антиоксидантов, что существенно расширяет представления о механизмах их дейтвия. При этом эффекты винпоцетина и ИЭМ-1660, а также Ь-ЫАМЕ и СОД во многом определялись типом стрессорного воздействия. Так, в норме ИЭМ-1660 и винпоцетин вызывали инверсию исходной асимметрии фосфолипидов и системы креатинкиназа-креатинфосфат, т.е. оказывали «стрессподобное» действие. В то же время при стрессе винпоцетин и ИЭМ-1660 устраняли дефицит фосфолипидов и способствовали снижению стресс-индуцированной асимметрии фосфолипидов. Таким образом, межполушарная асимметрия фосфолипидов зависит от типа стрессорного воздействия, что открывает возможности выбора рациональной терапии центральных и висцеральных патологий.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Новоселова, Нина Юрьевна, Санкт-Петербург

1. Аврова Н.Ф. Биохимические механизмы адаптации к изменяющимся условиям среды у позвоночных: роль липидов // Журн. эволюционной биохимии и физиологии. 1999. Т. 35. № 3. - С. 170-180.

2. Агаджанян H.A., Макарова И.И., Головко М.Ю. О метаболических взаимотношениях липидов головного мозга крыс при изменении геомагнитной ситуации // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 2001. Т. 131. №3.-С. 321-324.

3. Айрапетьянц М.Г. Участие церебральной гипоксии в патогенезе неврозов (новая концепция) // Журн. ВНД. 1997. - Т. 47. № 2. - С. 412-419.

4. Акимов Г.А. Преходящие нарушения мозгового кровообращения. Л.: Медицина, 1974. - 168 с.

5. Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г. Роль про- и антиоксидантных факторов при адаптации к различным видам гипоксии // Мат. междунар. симп. "Кислород и свободные радикалы". Гродно, 1996. С. 7-8.

6. Барабой В. А. Перекисное окисление липидов и стресс. СПб.: Наука, 1992.- 148 с.

7. Блохин А.Б Кавинтон достигнутый успех и перспективы применения // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. Том 3. N 3. — С. 14-20.

8. Боголепова И.Н., АмунтсВ.В., Оржеховская Н.С., Малофеева Л.И. Морфологические критерии структурной асимметрии корковых и подкорковых образцов мозга человека // Журн. невропат, и психиатр. -1983. Т. 83. №7.-С. 971-5.

9. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Успехи физиологических наук. 2003. -Т. 34. №3. - С. 21-34.

10. Ю.Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. № 4. - С.21-28.

11. П.Болдырев A.A. Парадоксы окислительного метаболизма мозга// Биохимия. 1995. Т. 60. № 9. с. 1536-1542.

12. Бурлакова Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Кардиология. 1988. - Т. 20. № 8. С. 48-52.

13. Н.Вартанян Г.А., Клементьев Б.И. Химическая симметрия и асимметрия мозга. Д.: Наука, 1991. - 152 с.

14. Н.Вартанян Г.А., Клементьев Б.И. Проблема химической асимметрии мозга // Физиология человека. 1988. № 2. - С. 297-313.

15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. — 252 с.

16. Воронина Т.В., Крапивин C.B. Новые аспекты нейрофизиологического механизма действия ноотропных препаратов. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1986. № 12.-С. 721-724.

17. Воронина Т.В. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. // Вестн. РАМН. 2000. № 9. - С. 27-34.

18. Гастева С.И., Райзе Л.М., Шарагина Л.М. Фосфолипиды субклеточных фракций тканей мозга и печени крыс при общем кислородном голодании организма. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1984. № 9. — С. 290-292.

19. Геодакян В.А. Геодакян В.А. Асинхронная асимметрия. //Ж. высш. нерв, деят. 1993.Т. 43, №3.-С. 543-61.

20. Горбунов Н.В., Аврова Н.Ф. Основные направления и перспективы исследования метаболизма и функциональной роли окиси азота // Нейрохимия- 1995. Т. 4. № 12. С. 7-18.

21. Горизонтова М.П. Микроциркуляция при стрессе // Патол. физиол. и экспер. терап. 1986. № 3. - С. 79-85.

22. Гуляева Н.В. Ингибирование свободнорадикального окисления липидов в механизмах срочной и долговременной адаптации к стрессу. // Биологические науки. 1989. № 4. - С. 5-14.

23. Гуляева Н.В., Лузина Н.Л., Левшина И.П., Крыжановский Г.Н. Стадия игибирования перекисного окисления липидов при стрессе. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988. № 12. - С. 660-663.

24. Гуревич B.C. Таурин и функция возбудимых тканей. Л:. Наука, 1986. -109 с.

25. Давыдов В.В., Твердохлиб В.П., Якушев B.C. Содержание адениловых нуклеотидов и креатинфосфата в полушариях головного мозга при различных проявлениях стресса. // Журн. невропат, и психиатр. 1982. №. 5.-С. 31-37.

26. Давыдов В.В., Якушев B.C. Окислительное фосфорилирование в полушариях головного мозга при экспериментальном инфаркте миокарда // Пат. физиол. и экспер. терап. 1987. № 3. - С.49-52.

27. Давыдов В.В., Якушев B.C. Особенности энергетического обмена в коре больших полушарий головного мозга крыс при некрозе миокарда // Вопр. мед. хим. 1985. № 3. - С. 89-92.

28. Дворкин В.Я., Четвериков Д.А. Фосфоинозитиды в нервной системе // Успехи соврем, биол. 1970. № 6. - С. 397-412.

29. Дмитренко С.А. Роль психоэмоционального стресса в развитии артериальной гипертензии // Укр. мед. журн. 1999. № 5. - с. 397-412.

30. Дубинина Е.Е, Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного. // Вопр. мед. химии.-2001.-Т. 47. №6 .-С. 561-581.

31. Дятловицкая Э.В, Безуглов В.В. Липиды как биоэффекторы. Введение. // Биохимия. 1998.-Т. 63. № 1.-С. 3-6.

32. Дятловицкая Э.В. Зависимость биоэффекторных сфинголипидов от строения их гидрофобного фрагмента (обзор). // Биохимия. 1998. - Т. 63. № 1. - С. 67-75.

33. Ещенко Н.Д. Энергетический метаболизм мозга В кн.: Нейрохимия / Отв. ред. акад. И.П. Ашмарина, проф. П.В. Стукалова. М.: Изд. Института Биомедицинской химии РАМН, - 1996. - 470 с.

34. Иоффе М.Е., Плетнева Е.В., Сташкевич. И.С. Природа функциональной моторной асимметрии у животных: состояние проблемы. // Журн. ВНД. — 2002.-Т. 52. № 1.-С. 5-16.

35. КалуевА.В. К проблеме окислительных процессов в ишемическом мозге // Биохимия. 1996. - Т. 61. № 5. - С. 939-941.

36. Карагезян К. Г. Фосфолипиды и их роль в жизнедеятельности организма -Ереван: Айастан, 1972. 267 с.

37. Кейтс М. Техника липидологии. Выделение, анализ и идентификация липидов. М.: Мир, 1975. - 322 с.

38. Клименко J1.JI. Асимметрия старения больших полушарий головного мозга крыс // Биофизика 1998. Т. 43. № 6. - С. 1063-1065.

39. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. -СПб., 1999.

40. Коган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ // М.: ВИНИТИ, серия биофизика, 1986. 197 с.

41. Колышкин В.В. Асимметрия функционального состояния полушарий головного мозга крыс при адаптации к новым климато-географическим условиям. // Физиология человека — 1983. Т. 9. № 2. — С. 195-202.

42. Кононенко B.C. О нейрохимической асимметрии больших полушарий мозга человека // Журн. ВНД. 1980. № 4. - С. 773-779.

43. Кононенко B.C. Моноаминоксидазная активность и содержание норадреналина в ткани симметричных корковых зон головного мозга // Физиол. журн СССР. 1979. Т. 65. № 3. - С. 357-64.

44. Корнетов Н.А, Лебедева Е.В.Депрессивные расстройства у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Психиатрия и психофармакотерапия . — 2003. Т. 5. № З.-С. 45-50.

45. Косицкий Г.И. Афферентные системы сердца. М.: Медицина, 1975.- 208 с.

46. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран. Л.: Мысль, 1981.-339 с.

47. Крутикова Р.И., Орлова Н.В., Гецова В.М. Содержание норадреналина и серотонина в симметричных отделах мозга крыс в норме, при обучении и введении пептидов. // Журн. ВНД. 1991. Т. 41. № 2. - С. 359-363.

48. Куклей М.Л. Стволинский С.Л. Болдырев A.A., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липдов в мозге крыс с различной устойчивостью кэмоционнальному стрессу. Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1994. № 10. С. 384-386.

49. Курашвили Л.В., Васильков В.Г. Липидиый обмен при неотложных состояниях. — Пенза, 2003. 198 с.

50. Левшина И.П., Гуляева Н.В. Зависимость влияние острого стресса на латерализацию продуктов перекисного окисления липидов в мозге от типологических особенностей поведения крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991. Т. 106. - С. 568-70.

51. Леутин В. П. Адаптационная доминанта и функциональная асимметрия мозга. //Вестн. Росс. Акад. мед. наук 1998. Т. 10. - С. 10-14.

52. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. // Бюл. экспер. биол. и мед. -1997. № 9. С. 244-254.

53. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. // Научные обзоры и сообщения по материалам 2-й всероссийской конференции "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция" 2000. - С. 3 -12.

54. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма // Успехи совр. биологии. — 2001. Т. 121. № 5. — С.488 -501.

55. Максимович Я.Б., Кукуричкин Е.Б., Рыбалова С.С., Чайковская И.П. О межполушарной фармакологической асимметрии // Фармакол. и токсикол. — 1985. № 3. С. 22-25.

56. Малышева И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. - Т. 63. № 7. - С. 992-1006.

57. Маньковская И.М., Середенко М.М., Вавилова Г.Л., Хармалова О.Н., Быстриков В.О. Антиоксидантное действие таурина при острой гипоксической гипоксии // Физиол. журнал. (Украин.) 1998. № 5. - С. 6572.

58. Машковский М.Д. Лекарственные средства (в 2-х частях) М.: Новая Волна: Издатель С.Б. Дивов, 2002. 1148 с.

59. Меерсон Ф.З., Архипенко Ю.В., Диденко В.В. Избирательное подавление перекисного окисления липидов в головном мозге при стрессе // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988. Т. 106. № И.-С. 542-544.

60. Меньшикова Е.В., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. // Усп. совр. биол. 1993. Т. 113. №4. с. 442-453.

61. Микельсаар X., Северина И.И., Скулачев В.П. Фосфолипиды и окислительное фосфорилирование. // Усп. совр. биол. 1974. Т. 78. Вып. 3(6).-С. 348-370.

62. Панин Л.Е. Биохимические механизмы. — Новосибирск: Наука, 1983.- 232 с.

63. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева A.A. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигала внутрь клетки (обзор) // Биохимия. 1998. - Т. 63. № 1. - С. 38-46.

64. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. // Патол. физиол. и терапия 2000. № 2. - С. 24-30.

65. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. // Патол. физиол. и терапия — 2000. № 3. С. 20-26.

66. Рахимов Р.Н., Рахимова H.H., Хакман П.Ю., Риандур A.B. Асимметрия пула свободных аминокислот в некоторых участках мозга // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1989. Т. 107. № 6. - С. 676-678.

67. Розе Ф.Я. О сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения. В кн.: Сердечно-сосудистая патология. Киев.: Медицина, 1966. - С. 51-54.

68. Саатов Т.С., Исаев Э.И., Эргашева М.Ж. Роль липидов в метаболическом эффекте гормонов. Ташкент: Фан. 70, 1990. — 194 с.

69. Самойлов М.О. Мозг и адаптация: молекулярно клеточные механизмы. -СПб.: Инт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 1999. - 272 с.

70. Самойлов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. Л.: Наука, 1985. — 190 с.

71. Симоненков А.П. Аргументы в пользу уточнения класификации гипоксических состояний // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1999. № 2. С. 146-151.

72. Сосновский A.C., Козлов A.B. Повышение перекисного окисления липидов в гипоталамусе крыс после кратковременного эмоционального стресса. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1992. -Т. 113. № 5. - С. 486-488.

73. Судаков, К.В. Акценты классической концепции стресса. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1997. -Т. 123. № 2. - С. 124-130.

74. Ступницкий Ю.А. Давыдов В.В. Состояние адениловой системы в структурах головного мозга крыс при экспериментальном инфаркте миокарда // Журн. высш. нерв. деят. 1988. № 5. - С. 958-962.

75. Терновой В.А., Михаилов И.В., Яковлев В.М. Влияние острой гипоксии на фосфолипидный состав плазматических микросомальных имитохондриальных мембран мозга и печени крыс // Вопр. мед. химии -1993. №5.-С. 50-51.

76. Торкунов П.А., Сапронов Н.С. Действие нового производного таурина при различных вариантах гипоксических состояний. // Экспер. и клин, фармакол. 2000. № 1. - С. 37-41.

77. Туманова С.Ю. Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран. В кн.: Нейрохимия / Отв. ред. акад. И.П. Ашмарина, проф. П.В. Стукалова. М.: Изд. Института Биомедицинской химии РАМН, 1996.-470 с.

78. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения. М.: Медицина, 1990. -320 с.

79. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. -«Антидор», 2003. 288с.

80. Четвериков В.А. Фосфорный обмен при кислородном голодании // ДАН СССР. 1955. Т. 105 - С. 1300.

81. Чуваев И.В. Креатинкиназа и ее изоферменты при различных поражениях головного мозга и поиски путей их фармакологической коррекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб. 1993. 17 с.

82. Шевченко Т.П., Толпышев Б.А., Збань Л.Н. Поведенческие и нейрохимические изменения у крыс вызванные субхроническим введением галоперидола // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. № 3. - С. 15-17.

83. Amaducci L., Sorbí S., Albanese A., Gainotti G., Choline acetyltransferase (ChAT) activity difffers in right and left human temporal lobes // Neurology. -1981.-Vol. 31.-P. 799-805.

84. Amunts K., Schaug G., Schleicher A., Steinmetz H., Dabringhaus A., Roland PE., Zilles K Asymmetry in the Human Motor Cortex and Handedness. // Neuroimage. 1996. - Vol. 4. - P. 216-222.

85. Amunts K., Jancke L., Mohlberg H., Steinmetz H., Zilles K. Interhemispheric asymmetry of the human motor cortex related to handedness and gender. // Neuropsychologia. 2000. - Vol. 38. № 3. - P. 304-312.

86. Arato M., Frecska E., Maccrimmon D.J., Guscott R., Saxena B., Tekes K., Tothfalusi L. Serotonergic interhemispheric asymmetry: neurochemical and pharmaco-EEG evidence. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. -1991.-Vol. 15.-P. 759-764.

87. Bakalkin G.Ya., Tsibezov V.V., Sjutkin E.A., Veselova S.P., Novikov I.D., Krivosheev O.G. Lateralization of LH-RH in rat hypothalamus. // Brain. Res. -1984. Vol. 296. № 2. - P.361-364.

88. Balla T. Pharmacology of phosphoinositides, regulators of multiple cellular functions. // Curr Pharm Des. 2001. - Vol. 7. - P. 475-507.

89. Barenholz Y Sphingomyelin and cholesterol: from membrane biophysics and rafts to potential medical applications Subcell Biochem. — 2004. Vol 37. -P.167-215.

90. Barkats M, Bemelmans AP, Geoffroy MC, Robert JJ, Loquet I, Horellou P, Revah F, Mallet J. An adenovirus encoding CuZnSOD protects cultured striatal neurones against glutamate toxicity. // Neuroreport. — 1996. Vol. 31. - Vol.7. №2.-P. 497-501.

91. Bracco I., Tiezzi A., Ginanneschi A., Campanella C., Amaducci I. Lateralization of choline acetyltransferase (ChAT) activity in fetus and adult human brain. // Neurosci.Lett. 1984. -Vol. 50. - P. 301-305.

92. Brown DA, London E. Functions of lipid rafts in biological membranes. //

93. AnnuRev Cell DevBiol.- 1998. -Vol. 14.-P. 111-136.i

94. Chan P.H. Oxygen radicals in focal cerebral ischemia // Brain. Pathol. -1994.-V. 4. № 1.-P. 59-65.

95. Cernacek J. Biochemical and electrophysiological correlations of functional asymmetry of the brain // Bratisl Lek Listy. 1989. - Vol. 90. - P. 458-461.

96. Choe BY., Park JW., Lee KS., Son BC., Kim MC., Kim BS., Suh TS., Lee HK., Shinn KS.Neuronal laterality in Parkinson's disease with unilateral symptom by in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy // Invest Radiol. — 1998.-Vol. 33.-P. 450-455.

97. Cohen Sh., Mayesky A. Effects of nimodipini on the responses to cerebreal ischemia in the mongolian gerbil // Adv. Exp. Med. and Biol. 1989. - V. 248. -P. 429-438.

98. Cremona O., De Camilli P. Phosphoinositides in membrane traffic at the synapse.//J Cell Sci. -2001. Vol. 114. -P. 1041-1052.

99. Crook TH, Tinklenberg J, Yesavage J, Petrie W, Nunzi MG, Massari DC. Effects of phosphatidylserine in age-associated memory impairment. // Neurology. 1991. - Vol. 41. №5. - P. 644-649.

100. Deakin JF., Slater P., Simpson MD., Gilchrist AC., Skan WJ., Royston MC., Reynolds GP., Cross AJ. Frontal cortical and left temporal glutamatergic dysfunction in schizophrenia.// J Neurochem. 1989. - Vol. 52. - P. 17811786.

101. Dean AC., Solomon G., Harden C., Papakostas G., Labar DR. Left hemispheric dominance of epileptiform discharges. // Epilepsia. 1997. - Vol. 38.-P. 503-505.

102. Deicken RF, Zhou L, Corwin F, Vinogradov S, Weiner MW. Decreased left frontal lobe N-acetylaspartate in schizophrenia. // Am J Psychiatry. 1997. -Vol. 154. P. 688-690.

103. Dickman R. S., Harrison J.F., Glosser B.I. Decrease in adenyl nucleotide concentrations in rat brain components after footshock stress. // Brain Res. -1973.-Vol. 53.-P. 483-487.

104. Dittmar M. Functional and postural lateral preferences in humans: interrelations and life-span age differences.// Hum Biol. — 2002. — Vol. 74. № 4.-P. 569-585.

105. Djuricic B., Olson S.R., Assaf H.M., Whittinglam T.S., Lust W.D., Drewes L.R. Formation of free choline in brain tissue during in vitro energy deprivation. // J.Cereb. Blood Flow-Metab. 1991. - Vol. 11. - P. 308-313.

106. Evans PH. Free radicals in brain metabolism and pathology // Br Med Bull. 1993. Vol. 49. №3. - P. 577-587.

107. Farooqui AA, Horrocks LA, Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation into membranes, functions, and involvement in neurological disorders. // Chem Phys Lipids. 2000. - Vol. 106. № 1. - P. 1 -29.

108. Farooqui AA, Yang HC, Rosenberger TA, Horrocks LA. Phospholipase A2 and its role in brain tissue. // J Neurochem. 1997. - Vol. 69. № 3. - P 889901.

109. Folch J., Lees M., Sloane-Stanly G.H. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. // J. Biol.Chem. 1957. - Vol. 226. - P. 497-509.

110. Foundas AL, Hong K, Leonard CM, Heilman KM. Hand preference and magnetic resonance imaging asymmetries of the central sulcus. // Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol. 1998. - Vol. 11. № 2. - P. 6571.

111. Frumkin LR, Grim P. Is there pharmacological asymmetry in the human brain? An hypothesis for the differential hemispheric action of barbiturates. // Int JNeurosci.- 1981- Vol. 13. №4-P. 187-197.

112. Galaburda AM, Aboitiz F, Rosen GD, Sherman GF. Histological asymmetry in the primary visual cortex of the rat: implications for mechanisms of cerebral asymmetry.//Cortex. 1986.-Vol. 22. № 1. - p. 151-160.

113. Galley H.F., Richardson N. Howdle P.D. et al. Total antioxidant capacity and lipid peroxidation luring liver transplantation // Clin. Sci. Colch. 1995. -V. 89. №3.-P. 329-332.

114. Gentry V, Gabbard C. Foot-preference behavior: a developmental perspective. // J Gen Psychol. 1995. - V. 122. №1. p. 37-45.

115. Geschwind N, Galaburda AM. Cerebral lateralization. Biological mechanisms, associations, and pathology: III. A hypothesis and a program for research. // Arch Neurol. 1985. - Vol. 42. № 7. - P. 634-654.

116. Ginobili de Martinez M.S., Bairantes F.J. Ca2+ and phospholipid-dependent protein kinase activity in rat cerebral hemispheres. // Brain Res. 1988. - Vol. 440.-P. 386-390.

117. Ginobili de Martinez M.S., Rodriguesz de Turco E.B., Barrantes F.J. Asymmetry of diacylglycerol metabolism in rat cerebral hemispheres. // J. of Neurochem. 1986. Vol. 46. - P. 382-386.

118. Girotti AW. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems. // J Lipid Res. 1998. - Vol. 39. № 8. - P. 1529-1542.

119. Glick. S.D., Ross D.A., Hough L.B. Lateral asymmetry of neurotransmitters in human brain. // Brain Res. 1982. - Vol. 234. №1. - P. 53-63.

120. Guan Z., Wang Y., Cairns N.J., Lantos P.L., Dallner G., Sindelar P.J. Decrease and structural modifications of phosphatidylethanolamine plasmalogen in the brain with Alzheimer disease. // J. Neuropathol Exp Neurol. 1999. - Vol 58. № 7. - P.740-747.

121. Guarneri P., Guarneri R., La-Bella V., Scondotto S., Scoppa F., Piccoli F., Lateral differences in GAB A binding sites in rat brain. // Neurochem. Res. -1988.-Vol.13.-P. 209-211.

122. Guarneri P., Guarneri R., Zarcone D., Bettinazzi G., Amato L., Piccoli F. Lateral differences in the GABAergic system of the rat striatum. // Ital J Neurol Sci. 1985. - Vol. 6. - P. 173-176.

123. Guarnieri C., Ferrari R., Visioli 0, el al. Effect of a-tocopherol on hypoxic-perfused and reoxygenated rabbit heart muscle//j. Mol. Cell. Cardiol. 1978. -V. 10. № 10.-P. 893-906.

124. Gur R.C., Turetsky B.I., Matsui M., Yan M., Bilker W., Hughett P., Gur R.E. Sex differences in brain gray and white matter in healthy young adults: correlations with cognitive performance. // J Neurosci. — 1999. Vol. 19. № 10.- P. 4065-4072.

125. Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage//Clinical Chemistry. 1995.-V. 41. № 12 B.-P. 1819-1828.

126. Halliwell B. Antioxidant characterization. Methodology and mechanism. // Biochem Pharmacol. 1995. - Vol. 49. № 10. - P. 1341-1348.

127. Hopkins WD, Pilcher DL. Neuroanatomical localization of the motor hand area with magnetic resonance imaging: the left hemisphere is larger in great. // Behav Neurosci.-2001.-Vol. 115. №5.-P. 1159-1164.

128. Hsiao MC., Lin KJ., Liu CY., Tzen KY., Yen TC. Dopamine transporter change in drug-naive schizophrenia: an imaging study with 99mTc-TRODAT-1. // Schizophr Res. 2003. - Vol. 65. - P. 39-46.

129. Huxtable R.J. Physiological action of taurine. // Physiol. Reviews. 1992. -Vol. 72.-P. 101-165.

130. Ikeda M., Busto R., Yoshida S., Santiso M., Martinez E., Ginsberg M. Cerebral phosphoinositide, triacylglycerol and energy metabolism during severe hypoxia and recovery. // Brain Res. 1988. - Vol. 459. № 2. - P. 344-350.

131. Jayasundar R. Human brain: biochemical lateralization in normal subjects. // Neurol India. -2002. Vol. 50. - P. 267-271.

132. Jokeit H., Seitz R.J., Markowitsch H.J., Neumann N., Witte O.W., Ebner A. Prefrontal asymmetric interictal glucose hypometabolism and cognitive impairment in patients with temporal lobe epilepsy. // Brain. 1997. - Vol. 120. - P. 2283-2294.

133. Jope R.S., Song L., Li P.P., Young L.T., Kish S.J., Pacheco M.A., Warsh JJ. The phosphoinositide signal transduction system is impaired in bipolar affective disorder brain. // J Neurochem. 1996. - Vol. 66. - P. 2402-2409.

134. Jungerman K., Barth C.H. Comprehensive human physiology. // Greger R., Windhorst U. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag. 1996. - P. 1425-1457.

135. Kawakami R., Shinohara Y., Kato Y., Sugiyama H., Shigemoto R., Ito I. Asymmetrical allocation of NMD A receptor epsilon2 subunits in hippocampal circuitry. // Science. 2003. -Vol. 9. 300(5621) - P.990-994.

136. Kishimoto Y., Agranoff B.W., Radin N.S., Burton R.M. Comparison of the fatty acids of lipids of subcellular brain fractions. // J. of Neurochem. 1969. -Vol.16.-P. 397-404.

137. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline-containing phospholipids. // J. Neural Transm. 2000. - Vol. 107.-P. 1027-1063.

138. Kooistra CA. Heilman KM Motor dominance and lateral asymmetry of the globus pallidus. //Neurology. 1988. - Vol. 38. - P. 388-390.

139. Kubota M, Narita K, Nakagomi T, Tamura A, Shimasaki H, Ueta N, Yoshida S. Sphingomyelin changes in rat cerebral cortex during focal ischemia. // Neurol Res. 1996. - Vol. 18. № 4. - p. 337-341.

140. Labar D., Dilone L., Solomon G., Harden C. Epileptogenesis: left or right hemisphere dominance? Preliminary findings in a hospital-based population. // Seizure. 2001. - Vol. 10. - P. 570-572.

141. Lapetina E.G., Soto E.F., De Robertis E. Gangliosides and acetylcholinesterase in isolated membranes of the rat-brain cortex. // Biochem. Biophis. Acta. 1967. - Vol. 135. - P. 33-43.

142. Larisch R., Meyer W., Klimke A., Kehren F., Vosberg H., Muller-Gartner H.W. Left-right asymmetry of striatal dopamine D2 receptors. //Nucl Med Commun. 1998. - Vol. 19. - P. 781-787.

143. Ledwozyw A. The effect of various PG12 analogues on free and phospholipid-bound fatty acids in rat brain, following complete ischemia, normobaric and hypobaric hypoxia. // Acta Physiol. Hung. -1991. Vol. 78. № 2.-P. 163-172.

144. Lezoualc'h F, Skutella T, Widmann M, Behl C Melatonin prevents oxidative stress-induced cell death in hippocampal cells. // Neuroreport. 1996. - Vol. 7. № 13.-P. 2071-2077.

145. Loewenstein D.A., Barker W.W., Chang J.Y., Apicella A., Yoshii F., Kothari P., Levin B., Duara R. Predominant left hemisphere metabolic dysfunction in dementia. // Arch. Neurol. 1989. - Vol. 46. - P. 146-152.

146. Lyons K, Perry J, Gronley JK, Barnes L, Antonelli D. Timing and relative intensity of hip extensor and abductor muscle action during level and stair ambulation. An EMG study. // Phys Ther. 1983. - Vol. 63. № 10. - P. 15971605.

147. Magarinos AM, McEwen BS, Flugge G, Fuchs E. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. // J Neurosci. 1996. - Vol. 16. № 10. - P. 35343540.

148. Maggioni M, Picotti GB, Bondiolotti GP, Panerai A, Cenacchi T, Nobile P, Brambilla F. Effects of phosphatidyl serine therapy in geriatric patients with depressive disorders. // Acta Psychiatrica Scandinavica. -1990. Vol. 81. № 3. -P. 265-270.

149. Maier M, Mellers J, Toone B, Trimble M, Ron MA. Schizophrenia, temporal lobe epilepsy and psychosis: an in vivo magnetic resonance spectroscopy and imaging study of the hippocampus/amygdala complex. // Psychol Med. 2000 - Vol. 30. № 3. - P. 571-581

150. Markwell M.A., Suzanne M.H., Bieber L.L. A modification of the Lowry procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples. // J. Analyt. Biochem. 1978. - Vol. 87. - P. 206-211.

151. McCord J.M. Superoxide radical: controversies, contradictions, and paradoxes // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. V. 209. №2. - P. 112-117.

152. Melsbach G., Wohlschlager A., Spiess M., Gunturkun O. Morphological asymmetry of motoneurons innervating upper extremities: clues to the anatomical foundations of handedness? // Int. J. Neurosci. 1996. - Vol. 86. -P. 217-224.

153. Moore C.M., Bonello C.M., Sherwood A.R., Cohen B.M., Renshaw P.F.,

154. Yurgulen-Todd D.A. Mesial temporal lobe Cho to Cr(PCr) ratio asymmetry in chronic schizophrenics. // Schizophr Res. 2002. - Vol. 57. P. 35-42.

155. Morand N., Bouvard S., Ryvlin P., Mauguiere F., Fischer C., Collet L., Veuillet E. Asymmetrical localization of benzodiazepine receptors in the human auditory cortex.//Acta Otolaryngol. -2001. Vol. 121. - P. 293-296.

156. Mozzi R, Buratta S, Goracci G. Metabolism and functions of phosphatidyl serine in mammalian brain.//Neurochem Res.- 2003. -Vol. 28. № 2.-P. 195-214.

157. Mozzi R. Horrocks L.A. Serine incorporation into phosphadylserine in hypoxic rat brain cortex. // J. Mol.Chem.Neuropathol. — 1992. Vol. 17. - P.183.188.

158. Mozzi R, Andreoli V, Horrocks LA. Phosphatidylserine synthesis in rat cerebral cortex: effects of hypoxia, hypocapnia and development. // Mol Cell Biochem. 1993. - Vol. 126. № 2. - P. 101-107.

159. Murphy EJ, Schapiro MB, Rapoport SI, Shetty HU. Phospholipid composition and levels are altered in Down syndrome brain. // Brain Res. — 2000. Vol. 867. № 1-2. - P.9-18.

160. Nagae-Poetscher L.M., Bonekamp D., Barker P.B., Brant L.J., Kaufmann W.E., Horska A. Asymmetry and gender effect in functionally lateralized cortical regions: a proton MRS imaging study. // J. Magn Reson Imaging. — 2004.-Vol. 19. P. 27-33.

161. Nachshon I, Denno D, Aurand S. Lateral preferences of hand, eye and foot: relation to cerebral dominance. // Int J Neurosci. 1983. - Vol. 18. № 1-2. - P. 1-9.

162. Nemoto EM, Chavko M. Membrane lipid degradation during ischemia and impact on the monolayer surface pressure area diagram (SPAD). // Mol Chem Neuropathol. 1993. - Vol. 19. № 1-2. - P. 25-35.

163. Neveu P.J., Lige S., Sarrieau A. Asymmetrical distribution of hippocampal mineralocoticoid receptors depends on lateralization in mice. // Neuroimmunomodulation. 1998. - Vol. 5. - P. 16-21.

164. Noda Y., McGeer P.L., McGeer E.G. Lipid peroxide distribution in brain and the effect of hyperbaric oxygen. J. Neurochem.,1993. Vol. 40. № 5. -P.1329-1332.

165. Novak G. Lateralization of neocortical dopamine recertors and dopamine level in normal Wistar rats. // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1989. - Vol. 41. - P. 133-137.

166. Ohanian J, Ohanian V. Sphingolipids in mammalian cell signalling. // Cell Mol Life Sci. 2001. - Vol. 58. № 14. - P. 2053-2068.

167. Оке A., Keller R., Mefford I., Adams R.N. Latéralisation of norepinephrine in human thalamus. // Science. 1978. - Vol. 23. № 200. (4348). - P. 14111413.

168. Osborne SL, Meunier FA, Schiavo G. Phosphoinositides as key regulators of synaptic function.//Neuron.-2001. Vol. 32. № 1. - P. 9-12.

169. Overmier JB, Murison R, Ursin H. The ulcerogenic effect of a rest period after exposure to water-restraint stress in rats. // Behav Neural Biol. 1986. -Vol. 46. №3.-P. 372-82.

170. Pacheco M.A., Stockmeier C., Meltzer H.Y., Overholser J.C., Dilley G.E., Jope R.S. Alterations in phosphoinositide signaling and G-protein levels in depressed suicide brain. // Brain Res. 1996. - Vol. 723. № 1-2. - P. 37-45.

171. Palestine P., Toppi N., Ferraretto A., Pitto M., Masserini M. Ganglioside lateralization in the brain of femals rats. // J. Neurosci. Res. 1997. - Vol. 50. -P. 643-648.

172. Pearlson G.D., Kubos K.L., Robinson R.G., Effect of anterior-posterior lesion location on the asymmetrical behavioral and biochemical response to cortical suction ablations in the rat. // Brain Res. 1984. - Vol. 293. № 2. -P.41-50.

173. Pediconi M.F., Barrantes F.J. Down-regulation of brain muscarinic cholinergic receptor promoted by diacylglycerols and phorbolester. // Nerochem. Res. 1995. - Vol.20. - P. 1225-1231.

174. Pediconi M.F., Barrantes F.J. Phospholipid metabolism under muscarinic cholinergic stimulation exhibits brain asymmetry. // Neurochem. Res. 1993. -Vol. 18.-P. 559-5564.

175. Pediconi M.F., Rodriguesz de Turco E.B. Free fatty acid content and release kinetics as manifestations of cerebral lateralization in mouse brain. J. Neurochem.- 1984.-Vol. 43. P- 1-7.

176. Pediconi M.F., Barrantes F.J. Brain asymmetry in phospholipid polar head group metabolism: parallel in vivo and in vitro studies. // Neurochem. Res. -1990.-Vol. 15.-P. 25-32.

177. Peter M., Durding B.M. Footedness of left- and right-handers. // Am J Psychol. 1979. - Vol. 92. № 1. - P. 133-142.

178. Prasad R. Manual on membrane lipids. // Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1996.-253 P.

179. Purdon A.D., Rosenberger T.A., Shetty H.U., Rapoport S.I. Energy consumption by phospholipid metabolism in mammalian brain. // Neurochem Res.-2002.-Vol. 27. № 12.-P. 1641-1647.

180. Rausch R., Henry T.R., Ary C.M., Engel J.Jr., Mazziotta J. Asymmetric interictal glucose hypometabolism and cognitive performance in epileptic patients. // Arch Neurol. 1994. - Vol. 51. - P. 139-144.

181. Reynolds G.P., Czudek C., Andrews H.B., Deficit and hemispheric asymmetry of GABA uptake sites in the hippocampus in schizophrenia. // Biol Psychiatry. 1990 - Vol. 27. № 9. - P. 1038-1044.

182. Reynolds G.P. Increased concentrations and lateral asymmetry of amygdala dopamine in schizophrenia. // Nature. 1983. - Vol. 12. 305(5934). - P. 527529.

183. Robinson RG, Justice A. Mechanisms of lateralized hyperactivity following focal brain injury in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1986. - Vol. 25. № l.-P. 263-267.

184. Rodriguez M., Castellano M.A., Palarea M.D. Interhemispheric regulation of dopaminergic ascending systems. // Life Sci. — 1990. Vol. 47. № 5. - P. 377-384.

185. Rouser G. Siakotos A.N., Fleisher S. Quantitative analysis of phospholipids by thin-layer chromatography and phophorus analysis of spots. // Lipids. -1966.-Vol.1.-P. 85-86.

186. Sapolsky R.S. Why stress is bad for your brain. // Science. 1996. - Vol.23. № 9. - P. 749-750.

187. Shirakawa O., Kitamura N., Lin X.H., Hashimoto T., Maeda K. Abnormal neurochemical asymmetry in the temporal lobe of schizophrenia. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001. - Vol. 25. - P.867-77.

188. Schneider L.H., Murphy R.B., Coons E.E. Lateralization of striatal dopamine (D2) receptors in normal rats. // Neurosci Lett. 1982. - Vol. 33. № 3. - P.281-284.

189. Selye H., Bajusz E., Grasso S. Simple techniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat. // Angiology. 1960. - Vol. 11. - P. 398-407.

190. Soares JC, Gershon S. Advances in the pharmacotherapy of Alzheimer's disease (Review)//Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1994. - Vol. 244. № 5. -P. 261-271.

191. Springer S.P., Deutsch G. Left brain, right brain. New York, (4th. ed.) NY:W.H. Freeman, 1991.

192. Springer, S.P., Deutsch, G. Left brain, right brain: Perspectives from cognitive neuroscience. New York, (5th. ed.) NY:W.H. Freeman, 1998.

193. Subbaiah P.V., Sargis R.M. Sphingomyelin: a natural modulator of membrane homeostasis and inflammation.// Med Hypotheses. 2001. - Vol. 57 -P. 135-138.

194. Sullivan R.M Hemispheric asymmetry in stress processing in rat prefrontal cortex and the role of mesocortical dopamine. // Stress. 2004. - Vol. 7. № 2. — P. 131-143.

195. Sullivan R.M, Gratton A. Relationships between stress-induced increases in medial prefrontal cortical dopamine and plasma corticosterone levels in rats: role of cerebral laterality.//Neuroscience. 1998.-Vol. 83. № .l.-P. 81-91.

196. Suzuki T. Lipid rafts at postsynaptic sites: distribution, function and linkage to postsynaptic density. // Neurosci Res. 2002. - Vol 44. № 1. - P. 1-9.

197. Svetashev V.I., Vaskovsky V.E. A simplified technique for thin-layer microchromatography of lipids. // J. Chromatogr. 1972. - Vol. 67. № 2. — P.376-378.

198. Tacconi M, Wurtman RJ. Phosphatidylcholine produced in rat synaptosomes by N-methylation is enriched in polyunsaturated fatty acids. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1985. Vol. 82. № 14. - P. 4828-4831.

199. Takenawa T, Itoh T. Phosphoinositides, key molecules for regulation of actin cytoskeletal organization and membrane traffic from the plasma membrane. // Biochim Biophys Acta. 2001. - Vol. 31.1533 (3). - P. 190-206.

200. Torbati D., Wafapoor H., Peyman G.A. Hyperbaric oxygen tolerance in newborn mammals-hypothesis on mechanisms and outcome // Free Radic. Biol. Med. 1993. - V. 14. № 6. - P. 695-703.

201. Tsui-Pierchala BA, Encinas M, Milbrandt J, Johnson EM Jr. Lipid rafts in neuronal signaling and function. // Trends Neurosci. 2002. - Vol. 25. № 8. -P. 412-417.

202. Vaskovsky V.E., Kostetsky E.V., Vasendin I.M. Universal reagent for phospholipid analysis. // J. Chromatogr. 1975. - Vol. 1. - P. 129-141.

203. Volkmann J., Schnitzler A., Witte O.W., Freund H.J. Handedness and asymmetry of hand representation in human motor cortex. // J. Neurophysiology. 1998. - Vol. 79. - P. 2149-2154.

204. Watanabe Y, Stone E, McEwen BS Induction and habituation of c-fos and zif7268 by acute and repeated stressors. // Neuroreport. 1994. Jun 27;5(11). -P. 1321-1324

205. Wiesel F.A. Wilk G., Sjogren I., Blomqvist G., Greitz T., Stone-Elander. Regional brain glucose metabolism in drug free schizophrenic patients and clinical correlates. // Acta Psychiatr. Scand. 1987. - Vol. 76(6). - P. 628-641.

206. Willis M.W., Ketter T.A., Kimbrell T.A., George M.S., Herscovitch P., Danielson A.L., Benson B.E., Post R.M. Age, sex and laterality effects on cerebral glucose metabolism in healthy adults. // Psychiatry Res. 2002 Feb. -Vol. 114. № l.-P. 23-37.

207. Wittling W., Block A., Schweiger E., Genzel S. Hemisphere asymmetry in sympathetic control of the human myocardium. // Brain Cogn. 1998. - Vol. 1. №6.-P. 17-35.

208. Wittling W. The right hemisphere and the human stress response // Acta Physiology Scand Supply. 1997. - Vol. 640. - P. 55-59.

209. Wu J.C., Hagman J., Buchsbaum M.S., Blinder B., Derrfler M., Tai W.Y., Hazlett E., Sicotte N. Greater left cerebral hemispheric metabolism in bulimiaassessed by positron emission tomography. // Am J Psychiatry. 1990 - Vol. 147. № 3. - P. 309-312.

210. Yao J.K., Leonard S., Reddy R.D. Membrane phospholipid abnormalities in postmortem brains from schizophrenic patients.// Schizophr Res. 2000. - Vol. 42. № 1. - P.7-17.

211. Yegin A., Akbas S.H., Ozben T., Korgun D.K. Secretory phospholipase A2 and phospholipids in neural membranes in an experimental epilepsy model. // Acta Neurol Scand. 2002. - Vol. 106. - P.258-262.

212. Zhang J .P., Sun G.Y. Free fatty acids neutral glycerides and phosphoglicerides in transient focal cerebral ischemia. // J. Neurochem. 1995. - Vol.64.-P.1688-1695.

213. Zshljaev S., Moskvin A.N., Atochin D.N., Sharapov O.V., Demchenko I.T. Superoxide anion and nitric oxide are involved in vasoconstriction. //High pressure biology and medicine. -Rochester, 1997. P. 831-835.

Информация о работе

Новоселова, Нина Юрьевна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2005
ВАК 03.00.04

Диссертация

Межполушарная асимметрия фосфолипидов мозга при адаптации к стрессу и фармакологическом воздействии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы