Механизмы регуляции обмена кальция и углеводов

Мойса, Светлана Степановна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Механизмы регуляции обмена кальция и углеводов
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Механизмы регуляции обмена кальция и углеводов"

Санкт-Петербургский государственный университет

дочои"-

МОЙСА Светлана Степановна

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ И УГЛЕВОДОВ 03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

2 6 МАЙ 2011

Санкт-Петербург 2011

4848062

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном университете Научный консультант:

академик РАН НОЗДРАЧЕВ Александр Данилович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор АНИСИМОВ Владимир Николаевич Институт онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ и социального развития РФ

доктор биологических наук, профессор ОРДЯН Наталья Эдуардовна Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН

доктор биологических наук, профессор ЧЕРНЫШЕВА Марина Павловна Санкт-Петербургский государственный университет

Ведущее учреждение - Российская Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

Защита состоится «_»_2011 г. в_час.

на заседании Совета Д 212.232.10 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9, ауд. 90

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. А.М.Горького Санкт-Петербургского государственного университета

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Совета

доктор биологических наук, профессор

Н.П.Алексеев

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Проблема изучения метаболизма кальция и глюкозы остается актуальной и до конца не исследованной. Иону кальция отводится важная роль во многих процессах жизнедеятельности организма, в том числе в сопряжении процессов возбуждения и секреции. Получены неоспоримые доказательства, подтверждающие значение ионов кальция в секреции гормонов, регулирующих углеводный обмен (инсулина и глюкагона). Имеются немногочисленные данные, свидетельствующие и о влиянии гормонов поджелудочной железы на тканевый и клеточный обмен кальция. Так, влияние глюкагона и инсулина на обмен кальция сходно с действием кальцитонина (Hollo et.al., 1979). Инсулин, как и кальцитонин, повышает транспорт кальция в клетки (Etsuko et. al, 2009). В связи с этим можно предположить, что на функциональное состояние островкового аппарата поджелудочной железы могут оказывать значительное влияние гормоны, регулирующие метаболизм кальция в организме. Среди последних привлекает особое внимание гормон щитовидной железы кальцитонин, основное действие которого состоит в понижении концентрации кальция в плазме крови, главным образом за счет отложения кальция в костях и уменьшения резорбции костной ткани. Наряду с этим установлено, что кальцитонин является гормоном широкого спектра действия, влияющим на проницаемость клеточных мембран к кальцию и внутриклеточное его распределение. Помимо того, в настоящее время препараты кальцитонина эффективно применяются для лечения гиперкальциемических состояний (гиперпаратиреоз, интоксикации витамином D) и остеопороза, для ускорения заживления костных переломов, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Полагают, что недостаток кальцитонина может быть фактором в развитии остеопороза (Me Dermott,1983). Широкое внедрение кальцитонина в медицинскую практику (Vik, 1998; Wall, 1999; Chestnut, 2000; Lee, 2009; Villa, 2009; Villalon, 2009) диктует необходимость детального изучения не только специфического действия этого гормона, но и его неспецифических эффектов, осуществляемых вне органов-мишеней. Исходя из этих данных, допустимо считать, что кальцитонин, воздействуя на трансмембранный ток ионов кальция, может оказать определенное влияние на кальцийзависимые механизмы функционирования островкового аппарата поджелудочной железы. В доступной литературе имеются лишь немногочисленные указания о влиянии кальцитонина на метаболизм глюкозы. Остается также неясной роль влияния кальцитонина на эндокринную часть поджелудочной железы и основные этапы углеводного обмена. Не изучено и влияние антагониста кальцитонина - гормона паращитовидных желез - паратирина на гомеостазис глюкозы. Препараты паратирина предлагают использовать для лечения остеопороза (Cesario R. et.al, 2009). Совершенно не исследованы возрастные аспекты взаимосвязи нейроэндокринной регуляции обмена кальция и углеводов.

Объект исследования: крысы линии ЧЛ^аг разного возраста и пола (неполовозрелые - 1-2 мес., половозрелые - 5-7 мес., старые - 20-24 мес.), мыши, кролики.

Предмет исследования: обмен кальция и углеводов.

Цель исследования: изучить в эксперименте на животных взаимосвязь механизмов регуляции обмена кальция и углеводов. Задачи исследования:

1. изучить физиологические механизмы секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии.

2. исследовать кальцитониновую активность плазмы и содержание в ней кальция при изменении метаболизма глюкозы у крыс разных возрастных групп.

3. исследовать влияние кальцитонина на уровень глюкозы и кальция у крыс разного возраста.

4. изучить влияние кальцитонина на основные этапы обмена углеводов.

5. исследовать влияние блокаторов кальциевых каналов на гипергликемическое действие кальцитонина.

6. изучить влияние паратирина на уровень глюкозы и кальция, характер алиментарной гипергликемии и потребление глюкозы мышечной и жировой тканью.

Основные положения, выносимые на защиту: 1 .Капьцийрегулирующий гормон - кальцитрин обладает гипергликемическим действием, в проявлении которого принимают участие медленные потенциалзависимые Ь-типа и хемочувствительные кальциевые каналы. Механизм гипергликемического действия кальцитрина опосредуется ингибирующим его влиянием на секрецию инсулина, снижением поглощения глюкозы периферическими тканями и усилением процессов гликогенолиза.

2. Кальцитрин оказывает контринсулярное действие на обмен глюкозы. При неблагоприятных условиях (ожирение, возраст, отягощенная наследственность, стресс и др.) кальцитрин может способствовать развитию метаболического синдрома и сахарного диабета.

3. Блокаторы кальциевых каналов не оказывают негативного влияния на обмен глюкозы, снижают гипергликемическое действие кальцитрина и улучшают инсулинорезистентность тканей.

4. Капьцийрегулирующий гормон - паратиреоидин оказывает противоположное действию кальцитрина влияние на обмен углеводов, повышая толерантность к глюкозе.

5. Между нейроэндокринной регуляцией обмена кальция и углеводов устанавливается взаимодействие, степень выраженности которого зависит от онтогенетических особенностей организма.

Научная новизна. Показано повышение секреции кальцитонина и гипокальциемия при различных состояниях углеводного обмена (гипо- и гипергликемия) и впервые выявлено, что неполовозрелые животные характеризуются более выраженной гипокальциемией и

гиперкальционинемией. Впервые показано, что в активировании секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии принимают участие гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды), глюкагон поджелудочной железы, симпатический и парасимпатический отделы посредством М-холинорецепторных, а- и 13-адренорецепторных структур вегетативной нервной системы.

Впервые показано гипергликемическое действие отечественного кальцийрегулирующего гормона - кальцитрина. Выявлена высокая степень корреляции между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция в плазме крови под влиянием кальцитрина. Продемонстрировано гипергликемическое действие кальцитрина у крыс всех возрастных групп, причем эффективность гипергликемического действия гормона выражена сильнее у неполовозрелых и старых животных. Впервые показано, что под влиянием кальцитрина у крыс всех возрастных групп и пола возникает диабетоидный характер толерантности к глюкозе, у самцов половозрелого и старого возраста ухудшение толерантности к глюкозе выражено в большей степени, чем у самок. Впервые выявлены возрастные и половые особенности гипергликемического действия кальцитрина.

Показано замедление секреции инсулина, стимулируемое глюкозой, снижение базального уровня глюкагона и впервые установлено повышение секреции глюкагона при инсулиновой гипогликемии под влиянием кальцитрина. Впервые показано, что кальцитрин не оказывает действия на всасывание глюкозы в тонкой кишке, на переход глюкозы из крови в ткани, но влияет на основные этапы межуточного обмена углеводов, усиливая гликогенолиз и резистентность периферических тканей к инсулину. Впервые дано экспериментальное и теоретическое обоснование действия кальцитонина как контринсулярного гормона.

Впервые установлено ингибирующее влияние блокаторов кальциевых каналов - изоптина и нифедипина на гипергликемическое действие кальцитрина. Впервые показано подавление изоптином и усиление Вау-К 8644 тормозящего действия кальцитрина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro.

Впервые получены данные о снижении базального уровня глюкозы, степени гипергликемии при глюкозотолерантном тесте под влиянием паратиреоидина, показано, что паратиреоидин не оказывает влияние на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, стимулируемое инсулином, т.е. проявляет действие, противоположное влиянию кальцитонина на гомеостазис глюкозы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты данного исследования формируют новые представления о кальцийрегулирующем гормоне кальцитонине как о контринсулярном гормоне.

Данные об угнетении ¿локаторами кальциевых каналов гипергликемического действия кальцитрина расширяют существующие представления о значении кальция в регуляции обмена глюкозы.

Научное значение работы заключается в том, что показаны кальциевые механизмы гипергликемического действия кальцитрина с участием медленных потенциалзависимых L- типа и хемочувствительных кальциевых каналов и выявлено улучшение инсулинорезистентности на фоне блокаторов кальциевых каналов, вызванное введением кальцитрина, что позволяет высказать предположение о новом методе коррекции гипергликемии и инсулинорезистентности тканей.

Полученные данные позволяют разработать новый подход к изучению механизмов действия кальцитонина, паратирина и блокаторов кальциевых каналов с позиций их влияния на ионные каналы.

Данные анализа кальциевых механизмов действия регуляторов кальциевого обмена - кальцитрина, паратирина и блокаторов кальциевых каналов являются обоснованием для их дальнейшего целенаправленного исследования.

Апробация работы: результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов - на конференции молодых ученых Северного Кавказа «Механизмы интеграции биологических систем» (Ростов-на-Дону, 1982, 1983); Всесоюзной конференции «Проблемы общей и возрастной физиологии в педагогических вузах страны» (Ставрополь,1983); Х1У съезде Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Баку,1983); 37-х и 38-х Герценовских чтениях (Ленинград, 1985, 1986); Ленинградском обществе физиологов, биохимиков и фармакологов им. И.М.Сеченова (1986); Ленинградской Городской конференции молодых ученых и специалистов «Механизмы регуляции физиологических функций» (Ленинград, 198 8); VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология - 2005», (СПб, 2005); Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации», посвященном памяти проф. А.А.Филаретова (СПб, 2007); V Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения В.Н.Черниговского, "Механизмы функционирования висцеральных систем" (СПб, 2007); VI Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 50-летию открытия A.M. Уголевым мембранного пищеварения, "Механизмы функционирования висцеральных систем" (СПб, 2008); VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения ИЛЛавлова, "Механизмы функционирования висцеральных систем" (СПб, 2009); V Всероссийском Симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2010); XXI Съезде Физиологического Общества им. И.П.Павлова (Калуга, 2010), Всероссийской научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в медицине и физиологии" (СПб, 2010), Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе

адаптации к условиям среды», посвященной 85-летию со дня основания Института Физиологии им. И.П.Павлова РАН, (СПб, 2010). Объем и структура диссертации: диссертационная работа содержит введение, 8 глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, 6 глав результатов и их обсуждение, а также заключение, выводы, список литературы. Работа изложена на 301 странице машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками и 38 таблицами. Библиографический указатель состоит из 483 источников (111 отечественной и 372 иностранной литературы).

Материалы и методы

Эксперименты выполнены на 1530 крысах линии Wistar, 10 кроликах. Для биологического тестирования использовано 484 мыши. В работе использован набор лекарственных препаратов и средств отечественного и зарубежного производства (табл. 1).

Уровень глюкозы в крови определяли методом Франка и Кирбергера (Frank, Kirberger, 1950). Это основной метод диссертационного исследования, с помощью которого определяется «истинная» концентрация глюкозы в крови. Принцип метода основан на фотометрическом определении интенсивности цветной реакции глюкозы с арсено-молибденой кислотой. Содержание общего кальция в плазме крыс определяли фотоэлектроколориметрическим методом (Л.И. Селочник и соавт., 1978), который заключается в комплексонометрическом титровании ЭДТА кальция в присутствии металлоиндикатора мурексида. Кальцитониновая активность (КТ-активность) плазмы крови определялась методом биологического тестирования (Laljee, 1967, Ткачева, 1975). Концентрацию 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) определяли по методу Ю.А. Панкова и И.Я. У сватовой (1969), принцип которого основан на способности экстрагированных из плазмы крови кортикостероидов вступать в реакцию со смесью концентрированной серной кислоты и этилового спирта с образованием флюоресцирующих продуктов. Содержание гликогена в печени устанавливали по методу Seifter (1950), который основан на фотометрическом определении интенсивности цветной реакции гликогена с антроном. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени определяли с помощью набора фирмы Calbiochem (USA). Активность лактатдегидрогеназы в печени определяли с помощью набора фирмы Fermognost (Germany). Содержание инсулина и глюкагона в крови определяли радиоиммунологическим методом, инсулин определяли с использованием промышленных наборов реактивов (Hungary), глюкагон -при помощи стандартных наборов RSL-glucagon kit (фирма DRG, USA). Работа по определению уровня инсулина и глюкагона в крови проведена в радиоиммунологическом центре горбольницы № 3 Санкт-Петербурга (автор выражает благодарность и признательность сотрудникам лаборатории центра).

Помимо перечисленных методов исследования были использованы частные методики: всасывание глюкозы в тонкой кишке (метод Верцара, Verzar, Me Dougall, 1936); потребление глюкозы периферическими тканями in vivo и in vitro; переход глюкозы из крови в ткани (Duncan, 1956; Bellens, 1961); определение чувствительности к инсулину (Lazarus, Volk, 1952); адренал- и панкреатэктомия (Ноздрачев А.Д. и др., 2007), нейро-вегетативная блокада.

Определение уровня глюкозы крови, общего кальция в плазме, содержание гликогена в гомогенате печени производилось с помощью приборов ФЭК-60 и КФО. Концентрацию 11-ОКС устанавливали при помощи флюориметра, активность ферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы определяли на спектрофотометре СФ-12. Радиоактивность измерялась на гамма-спектрометре (Germany), соединенным с блоком детектирования БДСБ-1.

Результаты экспериментов подвергались вариационно-статистической обработке с определением достоверности по критерию Стьюдента. Определялась корреляционная зависимость между исследуемыми показателями и вычислялся коэффициент корреляции.

Таблица 1.

Фармакологические средства, использованные в работе

Название препарата Фирма, страна Парентерально (ед/100г; мг/кг; мл) Per os (мл/100г; г) Микроинъекции In vitro (ед/мл; мкг/мл)

Кальцитрин (свиной) Россия 0,1; 1ед/ 100 г; 0,1 ед/мл

Тирокальцитонин (бычий) Россия 1; 2,5 ед/ 100 г

Кальцитонин (лососевый) Sandoz, Швейцария 0,1; 100 мед

Инсулин «Гапеника», СФРЮ 1 МЕ/100 г; 0,5 МЕ/1 кг 0,5 ед/мл

Паратиреоидин Россия 1 ед/100 г 0,1 ед/мл

Верапамил (изоптин) «Лек», Югославия 5 мг/100 г 5 мкг/мл

Нифедипин (коринфар) AWD, Germany 1 мг/100 г

Вау-К-8644 Bayer, Germany - 6 мкг/мл

Пентамин ОАО«Дальхим фарм», Россия 2,5 мг/100 г

Атропин «Верофарм», Россия 0,2 мл

Тропафен (тропадифен) Россия 0,1 мг/100 г

Обзидан ISIS Pharma, Germany 0,1 мг/100 г

Глюкоза Россия 30% р-р (2 мл в/б); 40% р-р (0,5г/кг, в/в); 5% р-р (200 мл/100 г в кишку) 60-100 г 30% р-р (1мл/ 100 г)

Лактат кальция Россия 9 мг (0,7 мл)

Результаты исследований

1. Кальцитониновая активность плазмы и содержание в ней кальция при инсулиновой гипогликемии Изучение факторов, участвующих в секреции кальцигонина при инсулиновой гипогликемии, проводили в экспериментах на половозрелых крысах. Величины глюкозы, общего кальция и 11-ОКС плазмы крови контрольных крыс составляли соответственно 5,б±0,3 ммоль/л, 2,2±0,08 ммоль/л и 158±б мкг/л, т.е. находились в пределах нормы для этого вида лабораторных животных. КТ-активность плазмы в базальных условиях не определялась.

У интактных крыс инсулиновая гипогликемия (1 МЕ/100 г массы тела, в/м) вызывала снижение уровня глюкозы крови до 2,4±0,2 ммоль/л, Р<0,001. КТ-активность, не определяемая в базальных условиях, увеличивалась до 23,1±3,5 мед/мл, а содержание общего кальция снижалось до 1,4±0,09 ммоль/л, Р<0,001. Содержание кортикостероидов в плазме крови повышалось до 312±27 мкг/л (Р<0,001). Тесная отрицательная корреляция установлена между уровнем кальция и содержанием 11-ОКС в плазме крови (г = - 0,89, Р<0,05), а также между уровнем глюкозы и содержанием 11-ОКС (г = -0,87, Р<0,05). Патогенетическое значение гипогликемии в увеличении КТ-активности плазмы явствует из результатов опытов, в которых развитие гипогликемии предотвращалось внутрибрюшинным введением глюкозы. При такой постановке эксперимента КТ-активность плазмы не выявлялась. Таким образом, можно заключить, что секреция кальцитонина после введения инсулина обусловлена гипогликемическим состоянием.

На 4 сутки после операции уровень глюкозы в крови адреналэктомированных животных составлял 5,2±0,3 ммоль/л, что было достоверно ниже, чем у крыс с интактными надпочечниками (5,6±0,3 ммоль/л, Р<0,05). Концентрация 11-ОКС в плазме составляла всего 29±5 мкг/л, т.е. возникала выраженная кортикостероидная недостаточность. Достоверно была уменьшена и концентрация общего кальция - 1,8±0,05 ммоль/л, КТ-активность плазмы не выявлялась. Введение инсулина адреналэктомированным крысам приводило к еще большему снижению уровня глюкозы в крови, чем у крыс с интактными надпочечниками (1,6±0,2 ммоль/л, Р<0,001). Уровень 11-ОКС у адреналэктомированных животных, невзирая на столь значительную гипогликемию, практически не изменился, что дополнительно указывало на выраженный гипокортицизм. КТ-активность плазмы в этих условиях составляла всего 2,б±0,8 мед/мл, т.е. стимуляция секреции КТ была невелика, несмотря на резкое снижение концентрации глюкозы в крови. Содержание общего кальция в плазме крови адреналэктомированных крыс после введения инсулина снижалось до 1,45±0,05 ммоль/, Р<0,001.

У панкреатэктомированных крыс через час после операции содержание глюкозы составляло 4,9±0,1 ммоль/л, т.е. было не только выше, но даже ниже, чем у интактных крыс. Это указывало на то, что в течение срока, прошедшего после операции еще не успели развиться нарушения углеводного обмена, характерные для сахарного диабета. Исходное содержание общего кальция составляло 2,0±0,09 ммоль/л, что было достоверно меньше, чем у интактных крыс. Уровень глюкозы после введения инсулина у панкреатэктомированых крыс снижался до 2,3±0,3 ммоль/л, содержание общего кальция в плазме снижалось только до 1,9±0,1 ммоль/л. КТ-активность не превышала 0,5 мед/мл.

Таким образом, в активировании секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии принимают участие глюкокортикоиды и, по-видимому, глгокагон поджелудочной железы, поскольку известно его стимулирующее влияние на секрецию кальцитонина (Шустов, 2001).

На фоне введения ганглиоблокатора пентамина при инсулиновой гипогликемии у крыс происходило снижение уровня глюкозы до 1,8±0,3 ммоль/л, содержания общего кальция - до 1,6±0,05 ммоль/л, КТ-активность увеличивалась лишь до 2,3±0,5 мед/мл. У крыс, которым вводили М-холиноблокатор атропин, наблюдалось еще большее снижение уровня глюкозы в крови по сравнению с контрольным исследованием: 1,4±0,01 ммоль/л, тем не менее содержание общего кальция оставалось в пределах нормы 2,0±0,09 ммоль/л, а КТ-активность не определялась. Уровень глюкозы в крови крыс, получавших инъекцию а-адреноблокатора тропафена, составлял после введения инсулина 2,0±0,2 ммоль/л, содержание общего кальция - 1,6±0,02 ммоль/л, а величина КТ-активности - 4,56±0,6 мед/мл. У крыс, которым производилась инъекция 13-адреноблокатора обзидана, гипогликемия достигала самых низких величин - 1,3±0,3 ммоль/л. О повышении гипогликемической реакции инсулина на фоне влияния 13-

адреноблокатора свидетельствуют также данные Lyngsfe (1980). Уровень общего кальция понижался до 1,9±0,01 ммоль/л, КТ-активность увеличивалась всего до 0,63±0,2 мед/мл, что находилось в пределах нормы. Таким образом, введение указанных препаратов подавляло секрецию кальцитонина при инсулиновой гипогликемии, что указывало на участие в его секреции симпатического и парасимпатического отделов, а также периферических М-холинорецепторных, а- и В-адренорецепторных структур вегетативной нервной системы.

Приведенные данные позволяют заключить, что на секрецию кальцитонина при инсулиновой гипогликемии влияют глюкокортикоиды, глюкагон поджелудочной железы, симпатический и парасимпатический отделы через посредство М-холинорецепторных, а- и В-адренорецепторных структур вегетативной нервной системы.

2. Кальцитониновая активность плазмы и содержание в ней кальция при изменении метаболизма глюкозы у крыс разных возрастных групп

Уровень глюкозы крови и содержание общего кальция в плазме животных трех возрастных групп в контрольном исследовании соответствовали физиологическим нормам у крыс. Наиболее высокий уровень кальция в этих пределах отмечен в плазме неполовозрелых и старых животных. КТ-активность плазмы неполовозрелых и половозрелых крыс в базальных условиях не определялась. У старых крыс КТ-активность составляла 1,4±0,1 мед/мл, что можно связать с тем фактом, что с возрастом содержание кальцитонина а плазме крови крыс повышается (Deftos, 1980).

Инсулиновая гипогликемия вызывала снижение уровня глюкозы до гипогликемических величин у крыс всех возрастных групп. В отношении динамики КТ-активности и концентрации общего кальция в плазме крови при инсулиновой гипогликемии выявлены возрастные особенности (рис. 1). Наибольшая величина КТ-активности и гипокальциемия установлена у неполовозрелых животных.

Нагрузка глюкозой (рис. 2) вызывала у неполовозрелых крыс достоверное увеличение уровня гликемии с нормализацией к 90-й мин. Концентрация общего кальция в плазме крови достоверно снижалась, достигая максимального падения на 60-й мин. Через 240 мин после нагрузки глюкозой наблюдалась тенденция к восстановлению исходного уровня. Величина КТ-активности, не устанавливаемая в базальных условиях, увеличивалась до 39,3±14,0 мед/мл и не возвращалась к исходной величине даже спустя 240 мин. Между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция установлена тесная отрицательная корреляция (г = -0,812, Р<0,01), между величиной КТ-активности и уровнем глюкозы - тесная положительная корреляция (г = 0,769,Р<0,01).

Достоверное повышение уровня гликемии вслед за введением глюкозы у половозрелых крыс наблюдалось через 30, 60 и 90 мин спустя. Через 120 мин после нагрузки происходило восстановление концентрации глюкозы до исходного уровня. В эти же периоды исследования отмечалось снижение концентрации общего кальция в плазме крови до гипокальциемических величин. Нормализация концентрации общего кальция наступала через 120 мин после нагрузки. В указанные интервалы исследования происходило и увеличение КТ-активности плазмы крови, а через 120 мин определялись лишь ее следы. У половозрелых крыс четко отмечено восстановление исследуемых показателей через 120 мин после нагрузки глюкозой. Установлена выраженная отрицательная корреляция между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция (г = -0,653, Р<0,05), а между уровнем КТ-активности и глюкозы - тесная положительная корреляция (г = 0,784, Р<0,01).

1 2 3 4 5 6 1,2-половозрелые;3,4-неполовозрелые;5,6-старые (1,3,5-контроль;2,4,б-введение инсулина)

Рис. 1. Влияние введения инсулина на уровень глюкозы, кальция и КТ-активность плазмы крови крыс разных возрастных групп. * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных; ** -достоверность различий по сравнению с половозрелыми животными; *** -достоверность различий по сравнению со старыми животными.

Иная динамика гликемии после нагрузки глюкозой наблюдалась у животных старого возраста. Максимальный подъем глюкозы отмечался спустя 60 и 120 мин после нагрузки, затем наступало восстановление исходного уровня. Содержание общего кальция в плазме крови снижалось на 30-й, 60-й, 120-й мин и к 180-й мин возвращалось к исходной величине. Величина КТ-активности в базальных условиях составляла 1,4±0,1 мед/мл,

через 30 и 60 мин после нагрузки глюкозой происходило ее достоверное увеличение, а к 120-й мин определялись лишь ее следы. У старых крыс к концу периода исследования происходит восстановление изучаемых показателей. Между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция установлена тесная отрицательная корреляция (г = -0,812, Р<0,01), между уровнем глюкозы и величиной КТ-активности - функциональная положительная корреляция (г = 0,901, Р<0,01). Сопоставляя полученные данные, можно заключить, что нагрузка глюкозой вызывала повышение КТ-активности и снижение содержания общего кальция у крыс всех возрастных групп. У половозрелых и старых крыс восстановление изучаемых показателей происходило к концу периода исследования, у неполовозрелых крыс на протяжении всего времени исследования отмечалось достоверное снижение кальциемии и увеличение КТ-активности плазмы крови, восстановления до исходных величин не происходило даже спустя 240 мин после нагрузки.

Анализ приведенных данных позволяет заключить, что повышение уровня КТ-активности и снижение концентрации общего кальция выявляются как при гипо-, так и при гипергликемии и имеют возрастные особенности.

3. Влияние кальцитонина на уровень глюкозы и кальция у крыс разных

возрастных групп

Инъекция тирокальцитонииа (бычий кальцитонин) в дозе 1 ед/100 г массы тела приводила к увеличению уровня глюкозы от 5,4±0,06 до 6,0±0,06 ммоль/л (Р<0,001) лишь через 240 мин спустя, содержание общего кальция при этом составляло 1,95±0,03 ммоль/л. Тирокальцитонин в дозе 2,5 мед/100 г массы тела вызывал максмимальный подъем уровня глюкозы крови через 60 мин от 4,9±0,1 до 6,5±0,2 ммоль/л (Р<0,001) и уменьшение содержания общего кальция от 2,1±0,03 до 1,35±0,05 ммоль/л (Р<0,001). На протяжении последующих 180 мин происходило постепенное восстановление этих параметров почти до исходных величин. Установлена тесная отрицательная корреляция между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция (г = -0,834, Р<0,02).

Кальцитрин (свиной кальцитонин) в дозе 0,1 ед/100 г массы тела вызывал увеличение уровня глюкозы от 5,2±0,2 до 5,7±0,06 ммоль/л через 60 мин и до 5,7±0,3 ммоль/л (Р>0,1) через 240 мин, содержание общего кальция составляло 2,1±0,03 ммоль/л. Доза кальцитрина 1 ед/100 г массы тела приводила (аналогично дозе тирокальционина 2,5 ед/100 г) к максимальному увеличению уровня глюкозы уже через 60 мин от 5,2±0,2 до 6,2±0,1 ммоль/л (Р<0,001), а содержание общего кальция при этом снижалось от 2,03±0,01 до 1,68±0,03 ммоль/л (Р<0,001). Через 240 мин происходило восстановление изучаемых параметров до величин, близких к исходному. Таким образом, введение препаратов кальцитонина приводило помимо снижения содержания общего кальция в плазме крови к увеличению уровня глюкозы с

О 30 60 90 120 150 180 240 Г, мин

30 60 90 120 150 180 240 Т, мин

- глюкоза ■ кальций

- КТ-активность

Рис. 2. Изменение содержания глюкозы, кальция и КТ-активности плазмы крови неполовозрелых (Л), половозрелых (Б] и старых (В) крыс после нагрузки глюкозой.* - достоверность различии по сравнению с исходным уровнем. Остальные обозначения как на рис. 1.

последующей нормализацией этих параметров через 240 мин. Наиболее эффективное действие на уровень глюкозы оказывал свиной кальцитонин -кальцитрин. В связи с этим мы посчитали целесообразным исследовать его влияние на обмен глюкозы у крыс.

У неполовозрелых крыс инъекция кальцитрина (1 ед/100 г массы тела) вызывала максимальный подъем уровня глюкозы уже через 30 мин от 5,1*0,2 до 7,4±0,3 ммоль/л(Р<0,001). Уровень общего кальция при этом составлял 1,4±0,01 при 2,4±0,1 ммоль/л исходного уровня (Р<0,001). Затем происходило постепенное снижение уровня глюкозы, но даже спустя 240 мин восстановление до исходных величин не наступало. Содержание общего кальция в плазме к этому периоду исследования возвращалось к норме. Установлена функциональная отрицательная корреляция между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция (г = -0,917, Р<0,01).

Инъекция кальцитрина половозрелым животным приводила к максимальному подъему уровня глюкозы крови через 60 мин (от 5,2±0,2 до 6,2±0,1 ммоль/л (Р<0,001), содержание общего кальция снижалось до 1,68±0,03 ммоль/л (Р<0,001) при 2,03±0,01 ммоль/л исходного уровня. Через 240 мин происходило восстановление уровня глюкозы до величин, близких к исходному, а содержание общего кальция составляло 1,83±0,05 ммоль/л (Р<0,01). Между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция установлена тесная отрицательная корреляция (г = -0,834, Р<0,02).

У старых крыс максимальный подъем уровня глюкозы и снижение содержания общего кальция после введения гормона наблюдались так же, как и у неполовозрелых крыс, уже через 30 мин спустя и составляли 8,1±0,2 ммоль (Р<0,001) и 2,0±0,08 ммоль/л (Р<0,01), соответственно, при 5,8±0,1 ммоль/л и 2,4±0,05 ммоль/л в базальных условиях. На 60-й мин уровень глюкозы оставался почти на таком же высоком уровне (7,9±0,3 ммоль/л), а содержание общего кальция снижалось еще до 1,7±0,01 ммоль/л (Р<0,001). К 90-й мин происходило некоторое снижение уровня глюкозы в крови до 7,2±0,2 ммоль/л (Р<0,001), а затем отмечался новый подъем до 7,9±0,1 ммоль/л (Р<0,001). Несмотря на восстановление нормальной величины общего кальция в плазме тенденции к снижению уровня глюкозы не наблюдалось даже к 240-й мин исследования (7,3±0,2 ммол/л, Р<0,001). Установлена выраженная отрицательная корреляция между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция (г = -0,581, Р<0,05).

Сопоставляя полученные результаты, можно отметить, что максимальный прирост уровня глюкозы крови после инъекции кальцитрина у неполовозрелых крыс составлял 53±7% от исходного уровня, у животных половозрелого возраста - 19±2%, у старых крыс - 47±3%. Более выраженная гипокальциемия отмечалась у неполовозрелых животных (1,4±0,01 ммоль/л, что составляло 59±3% исходного уровня. У половозрелых крыс установлено снижение общего кальция до 1,58±0,03 ммоль/л, что составляло 83±2% исходного уровня, а у старых крыс содержание общего кальция уменьшилось до 1,7±0,01 ммоль/л и составляло 70±1% исходного уровня.

Полученные данные позволяют заключить, что кальцитрин вызывает выраженное гипергликемическое действие у крыс всех возрастных групп, более значительный эффект выявлен у неполовозрелых и старых животных. Более выраженная гипокальциемия наблюдалась у неполовозрелых крыс.

Исходное содержание глюкозы крови у самок трех возрастных групп было в пределах нормы (Анисимов В.Н., 1980). Максимальное содержание глюкозы в крови у неполовозрелых и половозрелых самок достигалось через 30 мин после перорального введения глюкозы - 6,8±0,3 и 7,2±0,2 ммоль/л, соответственно, и через 60 мин у старых - 7,1 ±0,5 ммоль/л, после чего оно уменьшалось до гипогликемического уровня у неполовозрелых самок к 90-й мин, у половозрелых - к 210-й мин и у старых - лишь к 240-й мин после глюкозной нарузки (рис.3).

На фоне введения кальцитрина исходная концентрация глюкозы достоверно повышалась только у неполовозрелых самок. На 30-й мин максимальный подъем глюкозы и уровень глюкозы на протяжении всего периода исследования был выше, чем в контрольном измерении (только нагрузка глюкозой), к концу исследования уровень глюкозы возвращался к исходной величине. Гипергликемический и гипогликемический коэффициенты достоверно увеличивались. У половозрелых самок инъекция кальцитрина приводила к еще большему увеличению максимального уровня глюкозы крови по сравнению с контрольным измерением. Гипергликемия сохранялась в течение следующих интервалов исследования, а к 210-й мин уровень глюкозы крови понижался почти до такой же величины, как в контрольном измерении. Достоверно увеличивались гликемические коэффициенты. Инъекция кальцитрина приводила у старых самок к достоверному повышению уровня глюкозы крови на 90-й мин после нагрузки глюкозой, максимальный подъем наблюдался спустя 120 мин, затем уровень глюкозы снижался незначительно и вновь достигал максимальной величины к 210-й мин. Спустя 240 мин уровень глюкозы все еще оставался высоким. По сравнению с контрольным измерением достоверно увеличивались гипер-и гипогликемические коэффициенты.

Исходная концентрация глюкозы крови у крыс-самцов разных возрастных групп соответствовала норме (рис. 4). В контрольном исследовании нагрузка глюкозой вызывала максимальный подъем уровня глюкозы у неполовозрелых самцов на 30-й мин и через 120 мин он возвращался к исходной величине. У половозрелых самцов уровень глюкозы в контрольном измерении достигал максимальной величины через 60 мин после нагрузки глюкозой (6,2±0,3 ммоль/л) и спустя 240 мин возвращался к исходной величине. У старых самцов уже в контроле выявилось нарушение толерантности к глюкозе, что не противоречит данным других исследователей (Валуева Г.В. и соавт., 1976; Анисимов В.Н., 1980). Так, к 120-й мин после нагрузки глюкозой у самцов не только не происходило нормализации, а отмечался максимальный подъем уровня глюкозы крови, хотя в дальнейшем наблюдалось снижение концентрации и к 240-й мин

30 60 90 120 150 180 210 240 Т, мин

81 б -

90 120 150 180 210 240 Т, мин

10 8 6 4

2 -I

120 150 180 210 240 Т, мин

Рис. 3. Влияние кальцитрина на динамику гипергликемии при проведении ппокозо-толерантного теста у крыс-самок разных возрастных групп.

По оси абсцисс - время, по оси ординат - концентрация глюкозы. 1 -нагрузка глюкозой, 2 - нагрузка глюкозой + кальцитрин. А -неполовозрелые, Б - половозрелые, В - старые крысы. * - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем, ** - достоверность различий по сравнению с данными при нагрузке глюкозой.

Рис. 4. Влияние кальцитрина на динамику гипергликемии при проведении глюкозо-толерантного теста у крыс-самцов разных возрастных групп. Обозначения как на рис. 3.

уровень глюкозы составлял 4,8±0,06 ммоль/л (рис. 4). Под влиянием кальцитрина у крыс-самцов всех возрастных групп достоверно повышалась исходная концентрация глюкозы крови. Максимальный подъем глюкозы у неполовозрелых крыс наблюдался через 30 мин после нагрузки глюкозой (9,7±0,2 MiMoль/л по сравнению с 7,0±0,4 ммоль/л, Р<0,001 в контрольном измерении), затем происходило постепенное снижение и к концу исследования к 240-й мин концентрация глюкозы возвращалась к норме. Достоверно повышался гипергликемический коэффициент. У половозрелых самцов максимальный подъем уровня глюкозы отмечался к 120-й мин -7,9±0,4 ммоль/л (Р<0,001) и сохранялся высоким вплоть до 240-й мин. Достоверно повышались гипер- и гипогликемические коэффициенты. Через 60 мин после нагрузки глюкозой у старых самцов отмечалось достоверное повышение уровня глюкозы по сравнению с контрольным исследованием, затем уровень глюкозы постепенно повышался и оставался высоким до конца всего периода исследования. К 240-й мин начался спад гликемии, но уровень глюкозы все еще оставался высоким. Достоверно увеличивался гипогликемический коэффициент. Следовательно, можно отметить, что ведение кальцитрина вызывало нарушение толерантности к глюкозе у крыс всех возрастных групп. У неполовозрелых крыс-самцов отмечалась тенденция к ухудшению толерантности к глюкозе в большей мере, чем у самок, в то время как у половозрелых и старых крыс половые различия выявлены отчетливо. Так, хотя введение кальцитрина приводило к большему максимальному подъему уровня глюкозы у половозрелых самок, степень и длительность гипергликемии была выше у самцов. Инъекция кальцитрина приводила у старых самок к выраженному нарушению толерантности к глюкозе и еще большему ухудшению толерантности у самцов. Таким образом, введение кальцитрина вызывало у крыс всех возрастных групп нарушение толерантности к глюкозе, причем самцы оказались более чувствительными к действию этого гормона, чем самки.

4. Влияние кальцитонина на основные этапы обмена углеводов

Всасывание глюкозы в тонкой кишке крыс на фоне введения кальцитрина не отличалось от такового в контрольных опытах (105±3 и 101±1 мг/100 г, Р>0,2, соответственно). Следовательно, введение кальцитрина крысам не оказывало влияния на всасывание глюкозы в тонкой кишке.

Средняя величина коэффициентов, характеризующих скорость снижения гликемии (скорость перехода глюкозы из крови в ткани) в контрольном измерении и на фоне введения кальцитрина достоверно не различалась (3,4±0,4 и 3,5±0,4 °/о/мин). Можно заключить, что кальцитрин не влиял на скорость перехода глюкозы из крови в ткани, т.е. в эксперименте на целостном интактном организме не выявлено влияния кальцитрина на потребление глюкозы тканями.

Иная картина установлена в опытах на крысах по изучению влияния кальцитрина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro. Так, введение in vivo кальцитрина крысам не изменяло потребление глюкозы диафрагмой и эпидидимальной жировой тканью по сравнению с контрольным измерением. Инсулин вызывал достоверное повышение потребления глюкозы этими тканями. При комбинированном введении инсулина и кальцитрина наблюдалось значительное снижение потребления глюкозы диафрагмой (143±7 мкг/100 мг при 203±3 мкг/100 мг на фоне инсулина, Р<0,001) и жировой тканью (101±9 мкг/100 мг ткани при 163±8 мкг/100 мг, Р<0,001, соответственно). Таким образом, кальцитрин полностью подавлял стимулирующее влияние инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, т.е. снижал чувствительность тканей к инсулину. Аналогичные данные получены и в исследованиях in vitro.

При изучении влияния кальцитрина на чувствительность тканей к инсулину на целостном организме установлено, что через 1 мин после введения глюкозы и инсулина кроликам содержание глюкозы в крови резко возрастало и в контрольном исследовании, и в исследовании на фоне введения кальцитрина. В последующие 30 мин в контроле содержание глюкозы в крови прогрессивно снижалось, достигая величин, близких к исходному уровню. С 31 по 60-ю мин концентрация глюкозы продолжала снижаться, находясь в пределах гипогикемических величин. В первые 30 мин исследования на фоне кальцитрина скорость снижения гликемии у кроликов была меньше, чем в контрольном исследовании (0,29±0,01 и 0,4±0.04 ммоль/л,Р<0,05, соответственно), что можно расценивать как снижение чувствительности тканей к инсулину. С 31-60-ю мин скорость снижения гликемии на фоне кальцитрина была выше, чем в контрольном измерении, но недостоверно. Анализируя эти данные можно заключить, что и в опытах на целостном организме введение кальцитрина вызывало снижение чувствительности тканей к инсулину.

Важным звеном в регуляции углеводного обмена является печень. Представляло принципиальную значимость изучить влияние кальцитрина на содержание гликогена и активность ферментов печени. Оказалось, что введение кальцитрина снижало содержание гликогена в печени с 18,7±1,30 до 11,16±1,70 мкмоль/ г ткани (Р<0,01). Достоверно возрастала и активность ферментов печени: Г-6-ФД от 4,832±0,600 до 7,254±0,100 мкМ НАДФ, восстановленного в мин на 1 г влажной ткани (Р<0,01) и ЛДГ от 8,912±0,800 до 11,376±0,500 мкМ НАДНг, окисленного в мин на 1 г влажной ткани (Р<0,05). Следовательно, введение кальцитрина вызывало уменьшение содержания гликогена в печени и повышение активности ферментов Г-6-ФД и ЛДГ, т.е. кальцитрин стимулировал процесс гликогенолиза, повышая активность ферментов печени.

В исследованиях влияния кальцитрина на базальный уровень инсулина и его секрецию при проведении глюкозотолерантного теста установлено, что кальцитрин не влиял на базальный уровень инсулина и значительно тормозил

Рис. 5. Влияние кальцитрина на секрецию инсулина в динамике орального глюкозотолерантного теста. А - контроль (нагрузка глюкозой), Б - нагрузка глюкозой на фоне кальцитрина. * - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем; ** - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных.

секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой. Так, в контрольных исследованиях (нагрузка глюкозой) содержание инсулина значительно увеличивалось уже через 10 мин после нагрузки, с максимумом на 20-й мин и нормализацией к 120-й мин. На фоне действия кальцитрина такая же нагрузка глюкозой вызывала иную динамику инсулинемии. Максимальный подъем уровня инсулина наблюдался лишь на 60-й мин, с последующим снижением к 240-й мин до исходной величины (рис. 5). Следовательно, кальцитрин замедлял подъем уровня инсулина в крови в ответ на гипергликемический стимул, т.е. возникало как бы запаздывание секреторной реакции В-клеток в ответ на пероральное введение глюкозы.

Показано, что кальцитрин значительно понижал базальный уровень глюкагона в крови (85±27 пг/мл по сравнению с 149±10 пг/мл, Р<0,02 в контрольном измерении), (рис. 6). Введение кальцитрина на фоне инсулиновой гипогликемии приводило к увеличению уровня глюкагона от 85±23 до 221 ±17 пг/мл, Р<0,001. Содержание глюкагона при инсулиновой гипогликемии в контрольном исследовании и на фоне введения кальцитрина было почти одинаковым (218±23 и 221±17 пг/мл, Р>0,5, соответственно). Однако, прирост секреции глюкагона при инсулиновой гипогликемии на фоне введения кальцитрина был достоверно выше, чем в контрольном измерении (175±16 и 73±19 пг/мл, Р<0,01, соответственно). Следовательно, кальцитрин усиливал секрецию глюкагона, стимулированную инсулиновой гипогликемией.

250 200 1

5 150 1

й 100

□ контроль

Я введение кальцитонина

Рис. 6. Влияние кальцитрина на базальный уровень глюкагона и его секрецию | при инсулиновой гипогликемии. 1 - базальный уровень глюкагона; 2 - уровень глюкагона при инсулиновой гипогликемии. * - достоверность различий по сравнению с базальным уровнем.

В соответствии с приведенными данными, можно заключить, что на всасывание глюкозы в тонкой кишке кальцитрин не оказывал действие, но влиял на основные этапы межуточного обмена углеводов, усиливая гликогенолиз и резистентность периферических тканей к инсулину. Кальцитрин замедлял стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, понижал базальный уровень глюкагона и стимулировал секрецию глюкагона при инсулиновой гипогликемии.

5. Влияние блокаторов кальциевых каналов на гипергликемическое действие

кальцитонина

Для выяснения роли кальциевых механизмов в гипергликемическом действии кальцитрина изучали его взаимодействие с блокаторами кальциевых каналов. Инъекция изоптина (5 мг/кг) вызывала снижение концентрации общего кальция в плазме крови с 2,08±0,03 до 1,4±0,05

ммоль/л на 60-й мин, к 210-й мин его уровень возвращался к исходной величине. Концентрация глюкозы крови практически не менялась. Аналогичные результаты получены и при инъекции нифедипина (1 мг/кг). Следовательно, изоптин и нифедипин, понижая уровень общего кальция плазмы крови, не оказывали достоверного влияния на уровень глюкозы, что согласуется с данными других исследователей (Васильева, 2000; Иванов, 2005).

Комбинированное введение кальцитрина (1 ед/100 г ) и через 30 мин нифедипина (1 мг/кг) или изоптина (5 мг/кг) не вызывало достоверного увеличения глюкозы по сравнению с исходным уровнем. Помимо того, на фоне нифедипина и изоптина подавлялся гипергликемический эффект кальцитрина. Так, максимальный подъем уровня глюкозы достигался также через 60 мин, как и в случае с инъекцией одного кальцитрина, однако подъем был достоверно ниже и по сравнению с исходным уровнем, и по сравнению с повышением концентрации глюкозы на фоне инъекции кальцитрина (рис. 7). Следовательно, блокаторы кальциевых каналов - изоптин и нифедипин полностью подавляли гипергликемическое действие кальцитрина, что указывает на участие медленных потенциалзависимых Ь-типа и хемочувствительных кальциевых каналов в этом эффекте гормона.

6 -

5 -

4 -I

3 -I 2 1 О

2 ■3

О 30 60 90 120 150 180 210 240 Т, мин

Рис. 7. Влияние кальцитрина на уровень глюкозы на фоне введения изоптина и нифедипина. По оси абсцисс - время, по оси ординат - концентрация глюкозы. 1 - кальцитрин, 2 - кальцитрин + нифедипин, 3 - кальцитрин + изоптин. * - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем, ** -достоверность различий по сравнению с данными на фоне введения кальцитрина.

Поскольку нами ранее установлено нарушение толерантности к глюкозе у крыс, получавших инъекцию кальцитрина, при проведении глюкозотолерантного теста, мы посчитали целесообразным исследовать

влияние комбинированного введения кальцитрина и блокаторов кальциевых каналов на уровень глюкозы при пероральной нагрузке глюкозой. Исходная концентрация глюкозы крови у крыс соответствовала норме. После глюкозной нагрузки максимум концентрации глюкозы достигался через 60 мин и составлял 6,2±0,3 ммоль/л (Р<0,001) и спустя 240 мин возвращался к исходной величине.

Под влиянием кальцитрина при нагрузке глюкозой у крыс достоверно повышалась исходная концентрация глюкозы крови и далее, начиная с 30-й мин, на протяжении всех интервалов исследования наблюдалась выраженная гипергликемия. Максимальный подъем уровня глюкозы отмечался на 120-й мин - 7,9±0,4 ммоль/л (Р<0,001) и сохранялся высоким вплоть до 240-й мин (7,2±0,4 ммоль/л,Р<0,01). Достоверно повышались гипо- и гипергликемические коэффициенты, т.е. кальцитрин вызывал нарушение толерантности к глюкозе. При комбинированном введении кальцитрина и нифедипина или кальцитрина и изоптина наблюдался отчетливый антагонизм: снижение гипергликемического эффекта кальцитрина. Характер гликемических кривых в данном случае был подобен гликемической кривой на фоне одной глюкозной нагрузки. Иными словами, нифедипин и изоптин аннулировали нарушение толерантности к глюкозе, вызванное инъекцией кальцитрина, при проведении глюкозотолерантного теста.

Для выяснения роли Са2+ в биологическом действии инсулина изучали влияние кальцитрина на фоне введения блокатора кальциевых каналов -изоптина и активатора кальциевых каналов - Вау-К 8644 на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro. Как показано нами ранее, кальцитрин полностью блокировал стимулирующее действие инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью. Изоптин, введенный in vivo, увеличивал поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью, не изменял стимулирующего влияния инсулина на этот процесс и полностью блокировал тормозящий эффект кальцитрина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы тканями in vivo и in vitro. В исследованиях in vitro, введенные в среду Вау-К 8644, а также кальцитрин и Вау-К 8644, не изменяли потребления глюкозы мышечной и жировой тканью. Однако Вау-К 8644 понижал стимулирующее влияние инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью и усиливал тормозящее действие кальцитрина на этот процесс. Таким образом, показано, что изоптин блокировал, а Вау-К 8644, наоборот, усиливал тормозящий эффект кальцитрина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью.

Анализируя полученные данные, можно заключить, что блокаторы кальциевых каналов подавляют гипергликемическое действие кальцитрина и его тормозящий эффект на биологическое действие инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью.

6. Влияние паратирина на гомеостазис глюкозы

Изучали влияние препарата паратирина околощитовидных желез -паратиреоидина на уровень глюкозы, характер алиментарной гипергликемии и потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, стимулируемое инсулином, а также его взаимодействие с блокаторами кальциевых каналов. Инъекция паратиреоидина (1 ед/100 г массы тела) приводила помимо повышения содержания общего кальция от 2,1±0,2 до 2,6±0,03 ммоль/л (Р<0,001) к снижению уровня глюкозы в крови от 4,7±0,02 до 4,0±0,1 ммоль/л (Р<0,001). К 90-й мин происходила нормализация изучаемых параметров. Снижение гликемии, вызываемое паратиреоидином, совпадало с вызываемым им повышением уровня общего кальция плазмы крови. Между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция установлена тесная отрицательная корреляция (г = -0,813, Р<0,02). Таким образом, введение паратиреоидина вызывало достоверное снижение уровня глюкозы крови.

Для выяснения роли гиперкальциемии в снижении уровня глюкозы на фоне введения паратиреоидина нами были проведены исследования с нагрузкой лактатом кальция (9 мг). Введение per os лактата кальция вызывало аналогичные изменения уровня глюкозы и кальция, как и при введении паратиреоидина, - повышение уровня кальция от 2,2±0,03 до 2,58±0,1 ммоль/л (Р<0,001), и снижение уровня глюкозы - от 5,2±0,01 до 4,3±0,02 ммоль/л (Р<0,001). Содержание общего кальция возвращалось к исходной величине через 90 мин, а глюкозы - через 120 мин после нагрузки лактатом кальция. Между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция установлена функциональная отрицательная корреляция (г = -0,997, Р<0,01). Полученные данные позволяют заключить, что снижение глюкозы после инъекции паратиреоидина обусловлено гиперкальциемией.

Поскольку, как показано нами, восстановление уровня глюкозы и общего кальция происходило на 90-й мин после введения паратиреоидина, логично было предположить, что в повышении уровня глюкозы до исходных величин после инъекции паратиреоидина принимает участие эндогенный кальцитонин, проявляя свое гипергликемическое действие, так как повышение содержания кальция в плазме крови стимулирует его секрецию. Как известно, выше 2,5 ммоль/л уровень Са2+ в плазме крови регулируется не одним, а двумя гормонами - паратирином и кальцитонином (Habener, 1981), причем паратирин не участвует в быстрой регуляции уровня Са2+ (Wang, 1999), потому, что изменения в секреции кальцитонина происходят быстрее и более кратковременны, чем изменения в секреции паратирина (Deftos, 1974). Для выяснения наших предположений изучали влияние паратиреоидина на уровень глюкозы на фоне ведения блокаторов кальциевых каналов -изоптина и нифедипина. Ранее нами было установлено тормозящее действие этих препаратов на гипергликемический эффект кальцитрина. Можно было полагать, что введение блокаторов кальциевых каналов притормозит восстановление уровня глюкозы до исходных величин после инъекции

паратиреоидина. Животным вводили паратиреоидин (1 ед/100 г массы тела, в/м) и через 30 мин внутрибрюшинно изоптин (5 мг/кг) или нифедипин (1 мг/кг). Инъекция паратиреоидина на фоне изоптина или нифедипина вызывала более интенсивное и длительное снижение уровня глюкозы, а восстановления до исходных величин не происходило даже спустя 120 мин (рис. 8). Полученные данные свидетельствуют об участии кальцитонина в повышении уровня глюкозы до исходной величины после инъекции паратиреоидина и еще раз подтверждают, что блокаторы кальциевых каналов тормозят гипергликемическое действие кальцитонина, в данном случае эндогенного.

о 4 5

«3

° о и 2

£1

- паратирин

- паратирин+ изоптин

■ паратиркн+ нифедипин

Исх 30 60 90 120 Т, мин

Рис. 8. Влияние паратирина на уровень глюкозы на фоне введения изоптина и нифедипина. * - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем; ** - достоверность различий по сравнению с данными на фоне паратирина.

Инъекция паратиреоидина на фоне глюкозной нагрузки вызывала уменьшение степени гипергликемии. Так, при введении паратиреоидина на протяжении всех интервалов исследования выраженность гипергликемии была достоверно меньше, чем при одной глюкозной нагрузке, т.е. введение паратиреоидина повышало толерантность к глюкозе, что нашло свое выражение в величинах гипергликемических коэффициентов. Гипергликемический коэффициент был достоверно ниже: 1,24±0,03 при 1,39б±0,04 на фоне одной нагрузки глюкозой. Следовательно, введение паратиреоидина вызывало уменьшение степени гипергликемии, вызванной нагрузкой глюкозой, т.е. повышало толерантность к глюкозе.

Представляло интерес исследовать влияние паратиреоидина на характер алиментарной гипергликемии на фоне введения блокаторов кальциевых каналов. Введение изоптина или нифедипина совместно с

паратиреоидином при глюкозной нагрузке приводило к еще большему снижению гипергликемии. Так, при комбинированном введении изоптина и паратиреоидина отмечалось более выраженное снижение гипергликемии (рис, 9), На протяжении всего периода исследования (30-240 мин.) уровень гликемии был существенно ниже, достоверно снижались также гипо-и гипергликемические коэффициенты. Нормализации уровня глюкозы не происходило даже спустя 240 мин после нагрузки глюкозой, уровень глюкозы все еще оставался ниже исходного. Аналогичные данные получены и при введении нифедипина и паратириеодина (рис. 9).

-•— нагрузка глюкозой

-о- нагрузка

глюкозой+паратирин

-*- нагрузка

глюкозой+паратирин

+ИЗОПТИН

-*- нагрузка

глюкозой+паратирин +нифедипин

Т, мин

Рис. 9. Влияние паратиреоидина на характер алиментарной гипергликемии у крыс на фоне изоптина и нифедипина. * - достоверность различий по сравнению с исходным уровнем; ** - достоверность различий по сравнению с данными на фоне изоптина и нифедипина.

Следовательно, блокаторы кальциевых каналов приводили к еще большему снижению степени гипергликемии при проведении глюкозотолерантного теста на фоне введения паратиреоидина. Восстановления уровня глюкозы до исходной величины после введения паратиреоидина и изоптина или паратиреоидина и нифедипина не происходило: он оставался ниже даже спустя 240 мин после нагрузки глюкозой.

7 6 5 4 3 2 1 1 О

^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^

Инъекция паратиреоидина in vivo не изменяла потребления глюкозы диафрагмой (150±7 мкг/100 мг при 140±5 мкг/100 мг ткани в контрольном измерении, Р>0,5) и жировой тканью (110±8 мкг/100 мг при 100±4 мкг/100 мг ткани, Р>0,5, соответственно). Инъекция инсулина вызывала значительное повышение потребления глюкозы мышечной (203±3 мкг/100 мг, Р<0,001) и жировой тканью (163±8, Р<0,001). На фоне введения паратиреоидина потребление глюкозы диафрагмой и эпидидимальным жиром, стимулируемое инсулином, достоверно не изменялось (206±4 мкг/100 мг, Р>0,5 и 175±6 мкг/100 мг, Р>0,5, соответственно). Изоптин стимулировал поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью, не изменял стимулирующего влияния инсулина на потребление глюкозы и не влиял значительно на эффект инсулина на фоне введения паратиреоидина. Аналогичные результаты получены и в исследованиях in vitro. Введение в среду Вау-К 8644, а также Вау-К 8644 и паратиреоидина не изменяло потребление глюкозы диафрагмой и жировой тканью по сравнению с контролем. Вау-К-8644, добавленный в среду, понижал стимулирующее влияние инсулина на потребление глюкозы диафрагмой и жировой тканью (Рг<0,05 и Р2<0,001, соответственно). Паратиреоидин не влиял на этот эффект Вау-К 8644.

Таким образом, паратиреоидин не влиял на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, не изменял стимулирующего эффекта инсулина на этот процесс. Регуляторы кальциевых каналов - антагонист -изоптин не изменял, а активатор - Вау-К 8644 снижал эффект инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью на фоне паратиреоидина.

Анализируя приведенные данные, можно заключить, что паратиреоидин понижает базальный уровень глюкозы в крови, повышает толерантность к глюкозе и не влияет на резистентность тканей к инсулину.

Обсуждение результатов

на наш взгляд, биологическое значение, поскольку способствует сохранению и запасанию кальция в организме и играет роль в адаптации организма, особенно растущего, для которого истощение запасов кальция наиболее значимо для роста и развития. У старых животных более длительную и выраженную гипергликемию (вплоть до 240-й мин исследования) на фоне кальцитрина можно объяснить развитием у них с возрастом относительной инсулиновой недостаточности (Анисимов, 1980) и повышением с возрастом содержания кальцитонина в плазме крови (БеЙов, 1980).

Как показано нашими исследованиями, гипергликемический эффект кальцитрина может обусловливаться несколькими механизмами: ингибированием секреции инсулина, снижением потребления глюкозы мышечной и жировой тканью и усилением процессов гликогенолиза. Интерес к механизмам действия кальцитонина объясняется и поиском средств управления этим важнейшим биорегулятором. Торможение блокаторами кальциевых каналов гипергликемического действия кальцитрина свидетельствует об участии медленных потенциалзависимых Ь-типа и хемочувствительных кальциевых каналов в этом эффекте гормона и дает основание считать, что терапия блокаторами кальциевых каналов может быть методом коррекции гипергликемии и инсулинорезистентности тканей (Мс СаЛу, 2006). Несомненно, механизмы гипергликемического действия кальцитрина требуют дальнейшего изучения. Однако допустимо считать, что кальцитонин, особенно при гиперкальцитонинемии, участвует в нейроэндокринной регуляции обмена углеводов. При неблагоприятных условиях (ожирение, возраст, отягощенная наследственность и др.) кальцитонин может способствовать развитию метаболического синдрома и сахарного диабета. Помимо того, следует иметь в виду, что усиленная секреция кальцитонина встречается при стрессовых ситуациях, в связи с чем возникает пшеркальцитонинемия (Држевецкая, 1983). В этих условиях эндогенный кальцитонин может оказать такое же влияние на регуляцию обмена углеводов, как и вводимые извне препараты гормона.

В свою очередь, для реактивности С-клеток щитовидной железы небезразличен и уровень глюкозы в крови. При различных состояниях углеводного обмена (гипо- и гипергликемия) отмечается повышение уровня кальцитонина и снижение концентрации общего кальция, основное значение которых заключается в сохранении кальция для организма, что реализуется через увеличение секреции кальцитонина. Причем удельный вес нейроэндокринной регуляции гомеостазиса кальция в адаптации к изменениям содержания глюкозы крови неодинаков в разные возрастные периоды и характеризуется возрастными и половыми особенностями.

проявляется на пререцепторном уровне (торможение секреции и биологического действия инсулина), клеточном уровне (снижение чувствительности к инсулину мышечной и жировой тканью) и на уровне печени (повышение продукции глюкозы за счет усиления гликогенолиза), результатом чего является гипергликемия, инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Следовательно, можно считать, что кальцитонин является контринсулярным гормоном. В связи с этим, следует учитывать его влияние на обмен глюкозы при назначении препарата в клинической практике.

Полученные данные раскрывают физиологическую роль кальцитонина и дают основание считать его важным модулятором секреторного и метаболического процессов организма.

Интерес вызывают и данные о снижении уровня глюкозы после инъекции паратиреоидина, т.е. гормон проявляет антагонизм действия по отношению к кальцитонину не только на уровне обмена кальция, но и на уровне обмена углеводов. Взаимосвязь между кальцийрегулирующими гормонами, островковым аппаратом поджелудочной железы и гомеостазисом кальция и глюкозы осуществляется по механизмам обратной связи. По-видимому, реципрокные взаимоотношения между секрецией кальцитонина и паратирина и их влиянием на обмен глюкозы и кальция опосредуется благодаря их модулирующему действию на секрецию инсулина и глюкагона. Несомненно, что нейроэндокринные механизмы их взаимодействия требуют дальнейшего изучения. Однако уже полученные нами данные на этом этапе свидетельствуют о вовлечении Са2+-механизмов.

Выводы

1. Кальцитонин подавляет секрецию и биологические эффекты инсулина: снижает чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани, усиливает гликогенолиз в печени, что приводит к гипергликемии, инсулинорезистености и нарушению толерантности к глюкозе. Это позволяет считать его контринсулярным гормоном.

2. Однократное введение препаратов экзогенного кальцитонина приводит как к снижению содержания общего кальция в плазме, так и к значительному увеличению базального уровня глюкозы в крови. Эффективность гипергликемического действия кальцитонина выражена сильнее у неполовозрелых и старых крыс. Между нейроэндокринной регуляцией обмена кальция и глюкозы установлена взаимосвязь, степень выраженности которой зависит от онтогенетических особенностей организма.

3. Под влиянием кальцитрина у крыс возникает диабетоидный характер толерантности к глюкозе, причем у самцов половозрелого и старого возраста ухудшение толерантности к глюкозе выражено в большей степени, чем у самок.

4. Кальцитрин замедляет стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, понижает базальный уровень глюкагона и усиливает секрецию глюкагона

при иисулиновой гипогликемии. Кальцитрин не оказывает влияние на всасывание глюкозы в тонкой кишке, на переход глюкозы из крови в ткани, но изменяет основные этапы межуточного обмена, усиливая гликогенолиз и резистентность периферических тканей к инсулину.

5. Кальцитрин подавляет стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro. Блокатор кальциевых каналов - изоптин блокирует, а активатор - Вау-К 8644 усиливает этот эффект гормона.

6. Блокаторы кальциевых каналов — изоптин и нифедипин подавляют гипергликемический эффект кальцитрина и тормозят его действие, приводящее к нарушению толерантности к глюкозе.

7. При гипо- и гипергликемии установлено снижение содержания общего кальция в плазме и увеличение ее КТ-активности. Величина КТ-активности и степень гипокальциемии выражены сильнее у неполовозрелых крыс.

8. В активировании секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии принимают участие глюкокортикоиды, глюкагон поджелудочной железы, а также симпатический и парасимпатический отделы посредством М-холинорецепторных, а- и ß-адренорецепторных структур вегетативной нервной системы.

9. Паратиреоидин понижает базальный уровень глюкозы в крови, уменьшает степень гипергликемии при нагрузке глюкозой, не влияет на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, повышает толерантность к глюкозе, т.е. проявляет действие, противоположное влиянию кальцитонина на гомеостазис глюкозы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК:

1. Ярошевский Ю.А., Даринский Ю.А., Бутакова С.С. Влияние кальцитонина на секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой // Пробл. эндокринол. 1989. Т. 35. № 4. С. 58-61.

2. Ярошевский Ю.А., Бутакова С.С. Даринский Ю.А. Значение изменения уровня кальцитонина при различных состояниях углеводного обмена в онтогенезе у крыс II Пробл. эндокринол. 1989. Т. 35. № 5. С. 81-84.

3. Бутакова С.С.. Ноздрачев АД. Влияние кальцийрегулирующих гормонов и модуляторов кальциевых каналов на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro // Бюл. эксп. биол. мед. 2009. Т. 147. № 8 Август. С. 133-137. Переведена и опубликована:

Butakova S.S.. Nozdrachev A.D. Effect of calcium-regulating hormones and calcium channel modulators on glucose consumption by muscle and adipose tissues in vivo and in vitro // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2009. Vol. 148. № 2. P. 171-174.

4. Бутакова С.С.. Ноздрачев А.Д, Влияние однократного ведения препаратов кальцитонина на уровень глюкозы и кальция у крыс разных возрастных групп // Усп. геронтол. 2010. Т. 23. № 1. С. 93-97.

5. Бутакова С.С., Ноздрачев А.Д. Физиологические механизмы секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии//Вестн. СПбГУ. 2010. Серия 3. вып. 2. С. 100-106.

6. Бутакова (Мойса) С.С. Ноздрачев А.Д. Влияние кальцитонина на характер алиментарной гипергликемии у крыс разного возраста и пола // Усп. геронтол. 2010. Т. 23. №2. С. 213-220.

7. Бутакова Шойса) С. С.. Ноздрачев А.Д. Механизмы гипергликемичекого действия кальцитонина// Бюл. эксп. биол. мед. 2010. Т. 150. № 9 Сентябрь. С. 288-292. Переведена и опубликована:

Butakova (Moisa) S.S., Nozdrachev A.D. Mechanisms of Hyperglycemic Effect of Calcitonin // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011. Vol. 150. № 3 January. P. 320-323.

8. Бутакова (Мойса) С. С.. Ноздрачев А.Д. Кальцитонин - контринсулярный гормон // Усп. геронтол. 2010. Т. 23. № 3. С. 364-370.

9. Бутакова Шойса) С.С.. Ноздрачев А.Д. Кальцитонин - глкжорегуляторный гормон // Веста. Рос. военно-мед. акад. 2010. № 4 (32). С. 188-196.

10. Бутакова (Мойса) С.С.. Ноздрачев А.Д. Нарушения углеводного обмена и факторы, способствующие их развитию в процессе онтогенеза // Усп. геронтол. 2011. Т. 24. № I. С. 61-68.

Публикации в других изданиях:

12. Бутакова С.С. Динамика содержания кальция и кальцитониновой активности плазмы крови при инсулиновой гипогликемии // В кн.: Нейроэндокринные механизмы адаптации. Ставрополь. 1982. С. 64-70.

13. Бутакова С.С. Физиологические механизмы гипергликемического действия кальцитонина // Тез. Всесоюзн. конф. «Проблемы общей и возрастной физиологии в педвузах страны». Ставрополь. 1983. С. 54.

14.Држевецкая И.А. Физиологическая роль кальцитонина / Држевецкая И.А., Лшанский Н.Н., Мишина Н.Ф., Бутакова С.С. и др. // В кн.: Х1У съезд Всесоюзн. физиол. общ-ва им. И.П.Павлова (Баку,1983). Л.: Наука: 1983. Т.1. С. 244.

15. Бутакова С.С. Возрастные и половые различия влияния кальцитонина на сахар крови крыс // Тез. докл. Ленингр. Городской конф. молодых ученых и специалистов. Л. 1988. С. 41.

16. Бутакова С.С. Секреция кальцитонина при различных состояниях углеводного обмена в онтогенезе у крыс // Матер.УП Всерос. конф. «Нейроэндокринология -2005». СПб. 2005. С. 36-37.

17. Бутакова С.С. Кальцитониновая активность плазмы и содержание в ней кальция при различных состояниях углеводного обмена в онтогенезе у крыс // Матер. Всерос. симп. с междунар. участием «Гормональные механизмы адаптации» (Посвящается памяти проф.

A.А.Филаретова). 3-5 октября 2007. СПб. 2007. С. 32.

18. Бутакова С.С. Роль вегетативной нервной системы в секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии // Механизмы функционирования висцеральных систем: V Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рожд. В.Н.Черниговского. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2007. С. 55-56.

19. Бутакова С.С. Физиологические факторы, стимулирующие секрецию кальцитонина при инсулиновой гипогликемии // Механизмы функционирования висцеральных систем: V Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рожд.

B.Н.Черниговского. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2007.

C. 56-57.

20. Бутакова С.С. Кальцитонин - модулятор секреторного процесса поджелудочной железы //Механизмы функционирования висцеральных систем: VI Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 50-летию открытия А.М.Уголевым мембранного пищеварения. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2008. С. 2627.

21. Бутакова С.С. Влияние кальцийрегулирующих гормонов, изоптина и Вау-К-8644 на биологическое действие инсулина на мышечную и жировую ткань //Механизмы функционирования висцеральных систем: VI Всерос. конф. с междунар. участием,

посвящ. 50-летию открытия А.М.Уголевым мембранного пищеварения. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2008. С. 25-26.

22. Бутакова С.С. Некоторые механизмы гипергликсмического действия кальцитонина //Механизмы функционирования висцеральных систем: VII Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 160-летию со дня рожд. И.П.Павлова. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2009. С. 87-88.

23. Бутакова С.С. Влияние кальцитонина на уровень глюкозы и кальция у крыс различных возрастных групп // Механизмы функционирования висцеральных систем: VII Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 160-летию со дня рожд. И.П.Павлова. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2009. С. 85-86.

24. Бутакова С.С. Динамика гликемии у крыс различных возрастных групп и пола после нагрузки глюкозой на фоне введения кальцитонина //Механизмы функционирования висцеральных систем: VII Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 160-летию со дня рожд. И.П.Павлова. Тез. докл. - СПб.: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН. 2009. С. 84-85.

25. Бутакова (Мойса) С.С. Влияние кальцитонина и блокаторов кальциевых каналов на обмен глюкозы // Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды: Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 85-летию со дня основания Института Физиологии им. И.П.Павлова РАН. СПб. 2010. С. 40.

26. Бутакова (Мойса) С.С. Возрастные особенности секреции кальцитонина при различных состояних углеводного обмена II Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды: Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 85-летию со дня основания Института Физиологии им. И.П.Павлова РАН. СПб. 2010. С. 41.

27. Бутакова (Мойса) С.С. Контринсулярное действие кальцитонина на гомеостазис глюкозы // Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды: Всерос. конф. с междунар. участием, посвящ. 85-летию со дня основания Института Физиологии им. И.П.Павлова РАН. СПб. 2010. С. 42-43.

28. Бутакова (Мойса) С.С. Диабетогенное действие кальцитонина // Тез. докл. XXI Съезда Физиологического Общества им. И.П.Павлова. Калуга. 19-25 сент. 2010. - Москва-Калуга. 2010. С. 94.

29. Бутакова (Мойса) С.С., Ноздрачев А.Д. Блокаторы кальциевых каналов: метод коррекции гипергликемии и инсулинорезистентности тканей, вызванные кальцитонином // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в медицине и физиологии. Т. 2. Сб. тр. I Всерос. научно-практ. конф. 23-26 ноября 2010, Санкт-Петербург. - СПб. 2010. С. 79-81.

Подп. к печ. 11.03.2011 Объем 2 пл. Заказ №50 Тир 100 экз.

Типография Mill У

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Мойса, Светлана Степановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Значение кальция для секреции гормонов, регулирующих уровень глюкозы в крови (Обзор литературы).

1.1. Краткая схема регуляции обмена кальция и углеводов.

1.2. Особенности регулирования обмена кальция и углеводов в разные периоды роста и развития. а/ пренатальный и ранний постнатальный периоды. б/ постнатальный период.

1.3. Роль кальция в секреции гормонов, регулирующих углеводный обмен.

1.4. Кальциевые каналы.

1.5. Блокаторы кальциевых каналов.

1.6. Влияние кальцитонина на эндокринную регуляцию обмена углеводов.

1.7. Влияние паратирина на эндокринную регуляцию обмена углеводов.

1.8. Нарушения углеводного обмена и факторы, способствующие их развитию.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика экспериментального материала.

2.2. Методы забора крови и органов.

2.3. Методы химического анализа и биологического тестирования

2.4. Методы статистической обработки результатов.

Глава III. Кальцитониновая активность плазмы и содержание в ней кальция при инсулиновой гипогликемии.

3.1. Влияние инсулиновой гипогликемии на КТ-активность и содержание общего кальция в плазме крови крыс.

3.2. Физиологические механизмы, стимулирующие секрецию кальцитонина при инсулиновой гипогликемии.

3.3. Влияние тонуса вегетативной нервной системы на секрецию кальцитонина и уровень кальция в плазме крови при инсулиновой гипогликемии.

Глава IV. Кальцитониновая активность плазмы и содержание в ней кальция при изменении метаболизма глюкозы у крыс разных возрастных групп.

4.1. Динамика содержания кальция и КТ-активности плазмы крови крыс разных возрастных групп при инсулиновой гипогликемии

4.2. Динамика содержания кальция и КТ-активности плазмы крови крыс при нагрузке глюкозой.

4.2.1. КТ-активность и содержание кальция плазмы крови неполовозрелых крыс при нагрузке глюкозой.

4.2.2. КТ-активность и содержание кальция плазмы крови половозрелых крыс при нагрузке глюкозой.'.

4.2.3. КТ-активность и содержание кальция плазмы крови старых крыс при нагрузке глюкозой.

Глава V. Влияние кальцитонина на уровень глюкозы и кальция у крыс разных возрастных групп.

5.1. Уровень глюкозы и кальция крови крыс после однократного введения кальцитонина.

5.2. Изменение уровня глюкозы крови у крыс на фоне введения кальцитонина при нагрузке глюкозой.

Глава VI. Влияние кальцитонина на основные этапы обмена углеводов

6.1. Всасывание глюкозы в тонкой кишке.

6.2. Переход глюкозы из крови в ткани.

6.3. Потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro.

6.4. Чувствительность тканей к инсулину.

6.5. Гликогенная и глюкостатическая функция печени.

6.6. Влияние кальцитонина на базальную и стимулированную глюкозой секрецию иммунореактивного инсулина.

6.7. Влияние кальцитонина на базальный уровень глюкагона и его секрецию при инсулиновой гипогликемии.

Глава VII. Влияние блокаторов кальциевых каналов на гипергликемическое действие кальцитонина.

7.1. Влияние блокаторов кальциевых каналов на уровень глюкозы крови и содержание общего кальция в плазме крови крыс.

7.2. Влияние кальцитонина на уровень глюкозы крови на фоне введения нифедипина и изоптина.

7.3. Влияние кальцитонина на характер алиментарной гипергликемии крыс на фоне введения нифедипина и изоптина

7.4. Влияние регуляторов кальциевых каналов /блокаторов и активатора/ на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro.

Глава VIII. Влияние паратирина на гомеостазис глюкозы.

8.1. Влияние паратирина на уровень глюкозы крови и содержание общего кальция в плазме крови крыс.

8.2. Влияние введения лактата кальция на уровень глюкозы крови и содержание общего кальция в плазме крови.

8.3. Влияние паратирина на уровень глюкозы на фоне введения изоптина и нифедипина.

8.4. Влияние паратирина на характер алиментарной гипергликемии у крыс.

8.5. Влияние паратирина на характер алиментарной гипергликемии на фоне введения изоптина и нифедипина.

8.6. Влияние паратирина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы регуляции обмена кальция и углеводов"

Актуальность проблемы. Проблема изучения метаболизма кальция и глюкозы остается актуальной и до конца не исследованной. Иону кальция отводится важная роль во многих процессах жизнедеятельности организма, в том числе в сопряжении процессов возбуждения и секреции. Получены неоспоримые доказательства, подтверждающие значение ионов кальция в секреции гормонов, регулирующих углеводный обмен (инсулина и глюкагона). Имеются немногочисленные данные, свидетельствующие и о влиянии гормонов поджелудочной железы на тканевый и клеточный обмен кальция. Так, влияние глюкагона и инсулина на обмен кальция сходно с действием кальцитонина (Hollo et.al., 1979). Инсулин, как и кальцитонин, повышает транспорт кальция в клетки [Etsuko et. al, 2009]. В связи с этим можно предположить, что на функциональное состояние островкового аппарата поджелудочной железы могут оказывать значительное влияние гормоны, регулирующие метаболизм кальция в организме. Среди последних привлекает особое внимание гормон щитовидной железы кальцитонин, основное действие которого состоит в понижении концентрации кальция в плазме крови, главным образом за счет отложения кальция в костях и уменьшения резорбции костной ткани. Наряду с этим установлено, что кальцитонин является гормоном широкого спектра действия, влияющим на проницаемость клеточных мембран к кальцию и внутриклеточное его распределение. Помимо того, в настоящее время препараты кальцитонина эффективно применяются для лечения гиперкальциемических состояний (гиперпаратиреоз, интоксикации витамином D) и остеопороза, для ускорения заживления костных переломов, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Полагают, что недостаток кальцитонина может быть фактором в развитии остеопороза (Мс Dermott,1983). Широкое внедрение кальцитонина в медицинскую практику [Vik, 1998; Wall, 1999; Chestnut, 2000; Lee, 2009; Villa, 2009; Villalon, 2009] диктует необходимость детального изучения не только специфического действия этого гормона, но и его неспецифических эффектов, осуществляемых вне органов-мишеней. Исходя из этих данных, допустимо считать, что кальцитонин, воздействуя на трансмембранный ток ионов кальция, может оказать определенное влияние на кальцийзависимые механизмы функционирования островкового аппарата поджелудочной железы. В доступной литературе имеются лишь немногочисленные указания о влиянии кальцитонина на метаболизм глюкозы. Остается также неясной роль влияния кальцитонина на эндокринную часть поджелудочной железы и основные этапы углеводного обмена. Не изучено и влияние антагониста кальцитонина — гормона паращитовидных желез - паратирина на гомеостазис глюкозы. Препараты паратирина предлагают использовать для лечения остеопороза [Cesario R. et.al, 2009]. Совершенно не исследованы возрастные аспекты взаимосвязи нейроэндокринной регуляции обмена кальция и углеводов.

Объект исследования: крысы линии Wistar разного возраста и пола (неполовозрелые - 1-2 мес., половозрелые - 5-7 мес., старые - 20-24 мес.), мыши, кролики.

Предмет исследования: обмен кальция и углеводов.

1. изучить физиологические механизмы секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии.

3. исследовать влияние кальцитонина на уровень глюкозы и кальция у крыс разных возрастных групп.

4. изучить влияние кальцитонина на основные этапы обмена углеводов.

5. исследовать влияние блокаторов кальциевых каналов на гипергликемическое действие кальцитонина.

Научная новизна. Показано повышение секреции кальцитонина и гипокальциемия при различных состояниях углеводного обмена (гипо- и гипергликемия) и впервые выявлено, ' что неполовозрелые животные характеризуются более выраженной гипокальциемией и гиперкальционинемией, чем половозрелые и старые. Впервые показано, что в активировании секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии принимают участие гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды), глюкагон поджелудочной железы и симпатический и парасимпатический отделы посредством М-холинорецепторных, а- и 13-адренорецепторных структур вегетативной нервной системы.

Впервые показано гипергликемическое действие отечественного кальцийрегулирующего гормона - кальцитрина. Выявлена высокая степень корреляции между уровнем глюкозы и содержанием общего кальция в плазме крови под влиянием кальцитрина. Впервые выявлены возрастные и половые особенности гипергликемического действия кальцитрина. Продемонстрировано гипергликемическое действие кальцитрина у крыс всех возрастных групп, причем эффективность гипергликемического действия кальцитрина выражена сильнее у неполовозрелых и старых животных. Впервые показано, что под влиянием кальцитрина у крыс всех возрастных групп и пола возникает диабетоидный характер толерантности к глюкозе, у самцов половозрелого и старого возраста ухудшение торлерантности к глюкозе выражены в большей степени, чем у самок.

Впервые получены данные об ингибирующем действии блокаторов кальциевых каналов - изоптина и нифедипина на гипергликемическое действие кальцитрина. Впервые показано подавление изоптином и усиление Вау-К 8644 тормозящего действия кальцитрина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью in vivo и in vitro.

Данные об угнетении блокаторами кальциевых каналов гипергликемического действия кальцитрина расширяют существующие представления о значении кальция в регуляции обмена глюкозы.

Научное значение работы заключается в том, что показаны кальциевые механизмы гипергликемического действия кальцитрина с участием медленных потенциалзависимых Ь-типа и хемочувствительных кальциевых каналов и выявлено улучшение инсулинорезистентности на фоне блокаторов кальциевых каналов, вызванное введением кальцитрина, что позволяет высказать предположение о новом методе коррекции гипергликемии и инсулинорезистентности тканей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кальцийрегулирующий гормон - кальцитрин обладает гипергликемическим действием, в проявлении которого принимают участие медленные потенциалзависимые Ь-типа и хемочувствительные кальциевые каналы. Механизм гипергликемического действия кальцитрина опосредуется ингибирующим его влиянием на секрецию инсулина, снижением поглощения глюкозы периферическими тканями и усилением процессов гликогенолиза.

4. Кальцийрегулирующий гормон - паратиреоидин оказывает противоположное действию кальцитрина влияние на обмен глюкозы, повышая толерантность к глюкозе.

5. Между нейроэндокринной регуляцией обмена кальция и глюкозы устанавливается взаимодействие, степень выраженности которого зависит от онтогенетических особенностей организма.

A.А.Филаретова (СПб, 2007); V Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения

B.Н.Черниговского, "Механизмы функционирования висцеральных систем" (СПб, 2007); VI Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 50-летию открытия А.М.Уголевым мембранного пищеварения, "Механизмы функционирования висцеральных систем" (СПб, 2008); VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160летию со дня рождения И.П.Павлова, "Механизмы функционирования висцеральных систем" (СПб, 2009); V Всероссийском Симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2010); XXI Съезде Физиологического Общества им. И.П.Павлова (Калуга, 2010), Всероссийской научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в медицине и физиологии" (СПб, 2010), Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды», посвященной 85-летию со дня основания Института Физиологии им. И.П.Павлова РАН, (СПб, 2010).

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Мойса, Светлана Степановна

ВЫВОДЫ

1. Кальцитонин подавляет секрецию и биологические эффекты инсулина: снижает чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани, усиливает гликогенолиз в печени, что приводит к гипергликемии, инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе. Это позволяет считать его контринсулярным гормоном.

2. Однократное введение препаратов экзогенного кальцитонина приводит как к снижению содержания общего кальция в плазме, так и к значительному увеличению базального уровня глюкозы в крови. Эффективность гипергликемического действия кальцитонина выражена сильнее у неполовозрелых и старых крыс. Между нейроэндокринной регуляцией обмена кальция и глюкозы установлена взаимосвязь, степень выраженности которого зависит от онтогенетических особенностей организма.

4. Кальцитрин замедляет стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, понижает базальный уровень глюкагона и усиливает секрецию глюкагона при инсулиновой гипогликемии. Кальцитрин не оказывает влияние на всасывание глюкозы в тонкой кишке, на переход глюкозы из крови в ткани, но изменяет основные этапы межуточного обмена, усиливая гликогенолиз и резистентность периферических тканей к инсулину.

6. Б локаторы кальциевых каналов — изоптин и нифедипин подавляют гипергликемический эффект кальцитрина и тормозят его действие, приводящее к нарушению толерантности к глюкозе.

8. В активировании секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии принимают участие глюкокортикоиды, глюкагон поджелудочной железы, а также симпатический и парасимпатический отделы посредством М-холинорецепторных, а- и В-адренорецепторных структур вегетативной нервной системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, результаты проведенных экспериментов показывают, что при сравнении влияния препаратов бычьего и свиного кальцитонина на уровень глюкозы наиболее эффективным гипергликемическим действием обладал свиной кальцитонин - кальцитрин. В работах других исследователей [464] сравнивалось влияние лососевого и свиного кальцитонина на концентрацию глюкозы в крови. Авторы также отмечают, что эффективность свиного кальцитонина была выше, чем лососевого.

Однократное введение кальцитрина вызывало выраженное гипергликемическое действие у крыс всех возрастных групп, однако более значительное повышение уровня глюкозы отмечалось у неполовозрелых и старых крыс, а более выраженная гипокальциемия наблюдалась у неполовозрелых животных. Данных о возрастных различиях гипергликемического действия кальцитонина в литературе мы не нашли. Полученные нами данные свидетельствуют о существенной взаимосвязи между нейроэндокринной регуляцией обмена кальция и функциональным состоянием островкового аппарата поджелудочной железы, выраженность которой имеет возрастные особенности. Очевидно, что степень гипергликемии после однократного введения препаратов кальцитонина у крыс разных возрастных групп зависит от функционального состояния их островкового аппарата. Известно, что состояние островкового аппарата поджелудочной железы с возрастом претерпевает существенные изменения. Так, отмечено развитие относительной инсулиновой недостаточности, обусловленной снижением биологической активности инсулина, повышение базального уровня инсулина в крови, что является приспособительной реакцией, направленной на поддержание в крови высокого уровня малоактивного гормона. Гиперинсулинемия свидетельствует о напряженном функционировании инсулярного аппарата поджелудочной железы. С возрастом повышается риск развития инсулинорезистентности. Помимо того, содержание кальцитонина в плазме крови крыс с возрастом увеличивается [176]. По-видимому, это и явилось причиной более длительной и выраженной гипергликемии (вплоть до 240-й минуты исследования) у старых крыс, вызванной однократным введением препаратов кальцитонина в нашем исследовании. У неполовозрелых крыс более выраженную гипергликемию можно объяснить, вероятно, большей их чувствительностью к гипергликемическому действию кальцитонина в связи с повышенными энергетическими потребностями растущего организма и еще несовершенными механизмами регуляции углеводного обмена.

Более выраженная гипокальциемия при введении кальцитонина у неполовозрелых животных имеет, на наш взгляд, биологическое значение, поскольку способствует сохранению и запасанию кальция в организме и играет роль в адаптации организма, особенно растущего, для которого истощение запасов кальция наиболее значимо для роста и развития.

Механизм гипергликемического действия препаратов кальцитонина изучен мало. Можно было предположить несколько его механизмов, что в дальнейшем нами было экспериментально подтверждено.

В наших исследованиях не выявлено влияния кальцитрина на базальный уровень инсулина, что совпадает с результатами других исследователей [117]. Следует отметить, что обнаруженный нами эффект в отношении инсулинемии при глюкозотолерантном тесте несколько отличается от описанного в литературе. Так, по данным РаэзапеНо N. [361], стимулированная глюкозой секреция инсулина у людей на фоне введения лососевого кальцитонина была меньше, чем в контрольных исследованиях, во все периоды теста, в то время как в наших экспериментах максимальный подъем инсулинемии лишь переносился на более поздний срок. Эти отличия могут быть обусловлены различиями объектов исследования, применяемых доз и видов кальцитонина.

Механизм действия кальцитонина на секрецию инсулина остается не выясненным. Возможно, установленное нами запаздывание секреции инсулина при глюкозотолерантном тесте под влиянием кальцитрина связано с уменьшением концентрации внутриклеточного Са2+ в цитозоле 13-клеток, что, по-видимому, тормозит выход секреторных гранул, локализованных в микрофиламентозной сети близко к мембране клетки и затрудняет выведение инсулина из В-клеток. Некоторые авторы [414, 361] полагают, что эффекты кальцитонина на секрецию инсулина и глюкагона объясняются снижением концентрации Са2+ в цитозоле а- и В- клеток. Guigliano D. [239] считает, что влияние кальцитонина на секрецию глюкагона и инсулина осуществляется опосредовано при изменении распределения Са в островках Лангерганса. Полагаем, что в нашем эксперименте кальцитрин притормаживал секрецию инсулина, затрудняя его выведение из В-клеток.

Согласно Borle А. [145, 146] кальцитонин вовлекается в регуляцию цитоплазматического кальция, контролируя скорость выхода кальция из митохондрий. Допуская, что эти изменения происходят в В-клетке островков Лангерганса, авторы полагают, что кальцитонин может влиять на метаболизм глюкозы, ингибируя освобождение инсулина. Boinzal S. [129] считает, что диабетический тип орального теста толерантности к глюкозе может быть при нормальной функции В-клеток, которые выделяют меньше нормального количества инсулина в ответ на поступление к ним увеличенного количества глюкозы при дефиците в организме и в поджелудочной железе кальция. Другие исследователи [357, 342, 117] заключают, что действие кальцитонина не зависит от изменения уровня кальция и фосфора в сыворотке, а является непосредственным на функцию В-клеток поджелудочной железы. Yamaguchi М. [465] также полагает, что гипергликемическое действие кальцитонина не связано с гипокальциемией, поскольку введение ЭДТА крысам не вызывало повышения глюкозы крови, хотя наблюдалось такое же снижение уровня кальция, как и при введении кальцитонина.

На наш взгляд, одним из механизмов гипергликемического действия кальцитонина может быть торможение им секреции инсулина. Однако ряд авторов [139, 483] не связывают гипергликемический эффект кальцитонина с его ингибирующим действием на секрецию инсулина.

Значительный интерес представляют исследования влияния кальцитрина на содержание гликогена в печени и активность ферментов глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы. Нами показано значительное уменьшение содержания гликогена в печени и повышение активности ЛДГ и Г-6-ФД под влиянием кальцитрина, т.е. кальцитрин стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз. О повышении глюконеогенеза и гликогенолиза свидетельствуют данные других исследователей [290, 385, 466, 468]. Так, в работах японских исследователей [464, 466, 467] показано, что лососевый кальцитонин, введенный подкожно крысам, вызывает гипергликемию, сопровождающуюся увеличением содержания кальция в клетках печени, а также повышением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы и фосфорилазы в гомогенатах печени. Авторы полагают, что кальцитонин может повышать уровень глюкозы без влияния на освобождение инсулина, за счет образования глюкозы в печени, т.е. кальцитонин, возможно повышает глюконеогенез. Kimmich G. [290] полагает, что поглощение кальция клетками печени связано с регуляцией процессов гликолиза и глюконеогенеза.

Возможно, повышение активности печеночных ферментов осуществляется через посредство цАМФ. цАМФ активирует ферменты, контролирующие скорость гликогенолиза, глюконеогенеза и липолиза [198], кальцитонин же повышает содержание цАМФ в плазме крови [412].

Таким образом, можно полагать, что другим механизмом гипергликемического действия кальцитонина может быть усиление гликогенолиза.

Важным звеном в изучении влияния кальцитонина на обмен глюкозы явилось исследование его влияния ' на потребление глюкозы периферическими тканями. Установленное в наших исследованиях снижение стимулированного инсулином потребления глюкозы мышечной и жировой тканью под влиянием кальцитрина in vivo и in vitro свидетельствуют о повышении тканевой резистентности к инсулину. К такому же заключению пришли Gasinska Т. и соавт. [224], установившие снижение чувствительности к экзогенному инсулину при введении кальцитонина у людей без ожирения. Gozariu L. [236], Klip А. [291] считают, что действие кальцитонина на потребление глюкозы тканями не связано с гипокальциемией. Возможно его действие связано с химической структурой, конкуренцией с инсулином на уровне клеточных рецепторов. Данные о влиянии кальцитонина на потребление глюкозы диафрагмой совпадают с результатами Gozariu L.[236]. О влиянии кальцитонина на потребление глюкозы жировой тканью получены противоположные данные Werner S. [446]. Надо полагать, что одной из причин подобных противоречий является несопоставимость данных в связи с использованием различных дозировок гормона.

Следовательно, третьим механизмом гипергликемического действия кальцитонина можно считать ухудшение ассимиляции глюкозы периферическими тканями под влиянием этого гормона.

Таким образом, наблюдавшийся нами гипергликемический эффект препарата кальцитонина может обусловливаться, по крайней мере, тремя механизмами. Анализируя в целом приведенный экспериментальный материал, можно заключить, что, механизм гипергликемического действия кальцитонина опосредуется как ингибирующим его влиянием на секрецию инсулина, снижением поглощения глюкозы периферическими тканями, так и усилением процессов гликогенолиза. Несомненно, механизмы гипергликемического действия кальцитонина требуют дальнейшего изучения. Однако допустимо считать, что кальцитонин, особенно при гиперкальцитонинемии, участвует в нейроэндокринной регуляции обмена углеводов и выраженность его влияния имеет возрастные особенности.

Среди заболеваний, связанных с патологией углеводного обмена, первое место занимает сахарный диабет. В настоящее время не подлежит сомнению тот факт, что «первичным метаболическим дефектом при диабете является нарушение переноса глюкозы и аминокислот через цитоплазматическую мембрану в зависимых от инсулина тканях» [53]. По мнению некоторых авторов [12, 13, 110, 111] снижение тканевой чувствительности к инсулину является важным звеном в патогенезе сахарного диабета, а факторы, вызывающие снижение чувствительности к инсулину, можно рассматривать как факторы риска заболеваемости сахарным диабетом. Поэтому, на наш взгляд, при определенных условиях (возраст, ожирение, наследственная предрасположенность, стресс и др.) кальцитонин может способствовать развитию метаболического синдрома и сахарного диабета.

Нами установлено, что гипергликемия, вызванная кальцитрином, не зависит от всасывания глюкозы в тонкой кишке. Yamaguchi М. и соавт. [465] считают также, что гипергликемический эффект кальцитонина не связан с освобождением глюкагона.

В отношении влияния кальцитонина на базальный уровень глюкагона получены аналогичные нашим данные Starke А. [407] при исследовании здоровых лиц и с инсулинзависимым диабетом. Механизм, по которому кальцитонин тормозит базальную секрецию глюкагона еще неясен. Возможно, что влияние кальцитонина на секрецию глюкагона обусловлено стимуляцией выхода Са из а-клетки и внутриклеточной транслокации Са2+ , т.е. уменьшением содержания Са2+ в цитозоле и повышением его содержания в митохондриях [168, 146, 368]. Помимо того, для активирования секреции инсулина и глюкагона, как известно, необходим внутриклеточный кальций, содержащийся в ионизированном состоянии в цитозоле а- и В-клеток. Кальцитонин же удерживает Са2+ в клетках и обеспечивает переход

Са2+ в неионизированное состояние.

Данных о влиянии кальцитонина на секрецию глюкагона при инсулиновой гипогликемии мы не встречали. В наших исследованиях кальцитрин вызывал еще большую стимуляцию секреции глюкагона при инсулиновой гипогликемии по сравнению с контрольным исследованием без введения гормона. Механизм этого явления неясен. Надо отметить, что факты о значении кальция в секреции глюкагона весьма противоречивы. Считают, что кальций необходим как для стимуляции, так и для торможения секреции последнего [238]. Понижение концентрации ионов Са увеличивает выведение глюкагона из а-клеток (цит. Држевецкая И.А.,

0 41983 [42]). Установлено, что при низком уровне Са (0,25 ммоль/л) освобождение глюкагона перфузируемой поджелудочной железой собак повышается [359]. Исходя из этого, можно полагать, что выраженная гипокальциемия, вызываемая введением инсулина [263] и кальцитонина приводит к усиленной секреции глюкагона.

Введение кальцитрина сказалось и на динамике гликемических кривых крыс при проведении глюкозотолерантного теста. У животных всех возрастных групп отмечался диабетический тип гликемических кривых после нагрузки глюкозой - гипергликемическая фаза становилась выше и дольше, а гипогликемическая - менее выраженной. Так, кальцитрин вызывал нарушение толерантности к глюкозе у крыс всех возрастных групп, но более выраженные нарушения толерантности к глюкозе выявлены у самцов половозрелого и старого возраста. Выявленное в наших исследованиях нарушение толерантности к глюкозе у крыс при проведении перорального глюкозотолерантного теста на фоне введения калыдитонина является одним из клинических проявлений резистентности к инсулину и свидетельствует о диабетогенном действии кальцитонина. Возрастные различия влияния калыдитонина на толерантность к глюкозе связаны, с одной стороны, с развитием с возрастом относительной инсулиновой недостаточности, обусловленной, несмотря на высокое содержание инсулина в крови, снижением его биологической активности [7], с другой стороны, с тем, что с возрастом у крыс содержание калыдитонина в плазме крови повышается [176]. Следовательно, инсулиновая недостаточность и выраженная гиперкалыдитонинемия, вызванная инъекцией кальцитонина, привели к нарушению толерантности к глюкозе в большей степени у крыс половозрелого и старого возраста. Более выраженные нарушения толерантности к глюкозе у самцов половозрелого и старого возраста по сравнению с самками, вероятно, можно объяснить тем, что у самок уровень кальцитонина выше [176] и они, по-видимому, оказались более адаптированными, а самцы - более чувствительными к гиперкальцитонинемии, вызванной введением кальцитонина. Помимо этого, половые различия нарушения толерантности к глюкозе, вероятно, совпадают с результатами сообщений, в которых описан повышенный захват глюкозы мышцами у женщин, что может явиться именно тем механизмом, который предотвращает у них развитие чрезмерной гипергликемии [472]. Следует отметить, что несмотря на более высокий максимальный подъем уровня глюкозы под влиянием кальцитонина у неполовозрелых крыс, к концу исследования у них происходит нормализация концентрации глюкозы. Это можно объяснить повышенной выносливостью к углеводам и повышенными энергетическими потребностями растущего организма.

Приведенные данные еше раз указывают на то, что избыток кальцитонина при определенных условиях может выступать в качестве «фактора риска» в отношении развития метаболического синдрома и сахарного диабета. Помимо того, следует иметь в виду, что усиленная секреция кальцитонина встречается при стрессорных ситуациях, в связи с чем возникает гиперкальцитонинемия [42]. В этих ситуациях эндогенный кальцитонин может оказывать такое же влияние на регуляцию обмена углеводов, как вводимые извне препараты гормона.

Полученные данные раскрывают физиологическую роль кальцитонина и дают основание считать его важным модулятором секреторных и метаболических процессов организма. Примером служит развитие стресса при инсулиновой гипогликемии: помимо снижения уровня глюкозы в крови происходило увеличение КТ-активности и снижение уровня общего кальция в плазме крови крыс. Значительное увеличение КТ-активности плазмы и уменьшение содержания кальция в плазме крови свидетельствовало о резком усилении секреции кальцитонина. Как оказалось, в свою очередь, для реактивности С-клеток щитовидной железы небезразличен и уровень глюкозы в крови. Комбинированное введение инсулина и глюкозы, не вызывающее гипогликемии, не отражалось существенно на кальцитониновой активности плазмы и содержании в ней кальция, что указывало на роль гипогликемии в стимуляции секреции кальцитонина. Стрессорный характер этого явления подтверждался тем, что у двусторонне адреналэктомированных крыс увеличение КТ-активности плазмы не наблюдалось, несмотря на еще более выраженную гипогликемию. Причиной усиления секреции кальцитонина и снижения уровня кальциемии является увеличение продукции глюкокортикоидов. Кроме того, необходимо учитывать, по-видимому, и влияние глюкагона и биологически активных веществ поджелудочной железы при инсулиновой гипогликемии, о чем свидетельствуют результаты исследований, проведенных на панкреатэктомированных крысах.

О влиянии нервной системы на функцию С-клеток имеются весьма немногочисленные факты. Так, Ажипа И.Я. [2] считает, что прямые нервные влияния являются симуляторами функции С-клеток щитовидной железы. Исключение симпатических влияний помимо ослабления деятельности паращитовидных желез приводит к повышению функции С-клеток щитовидной железы.

Полагают, что регуляция биосинтеза и выведения в кровь кальцитонина и паратирина осуществляется при помощи по крайней мере двух механизмов, один из которых основан на прямом, а другой — на рефлекторном действии измененной концентрации кальция в крови на паращитовидную железу и С-клетки щитовидной железы.

Несомненными остаются факты влияния симпатической и парасимпатической нервной системы на процесс поступления паратирина и кальцитонина в общий кровоток.

Результаты наших исследований о влиянии вегетативной нервной системы на секрецию кальцитонина при инсулиновой гипогликемии позволили заключить, что в регуляции секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии участвуют симпатический и парасимпатический отделы, а также периферические М-холинорецепторные, а- и 13- адренорецепторные структуры вегетативной нервной системы. Аналогичных данных в литературе мы не встречали. Имеются публикации, в которых показано, что в условиях нормогликемии В-адренергические агонисты и а-адренергические антагонисты стимулируют секрецию кальцитонина, а В-адренергические антагонисты, а-адренергические агонисты и дофамин ингибируют ее [132, 248, 337, 373, 434]. Механизм влияний этих структур на секрецию кальцитонина не выяснен. Уога N. [434] полагает, что В-адренергические влияния стимулируют аденилатциклазу, что ведет к образованию цАМФ, а, последний, возможно, повышает секрецию кальцитонина. Помимо того, нельзя исключить и возможность непрямого влияния антиадренергических веществ на секрецию кальцитонина, в частности, возможное угнетение ими секреции глюкагона — гормона, который не только противодействует гипогликемии, но и активирует продукцию кальцитонина [230]. Можно полагать, что в наших исследованиях инъекция ганглиоблокатора пентамина, М-холиноблокатора атропина, а-адреноблокатора тропафена и В-адреноблокатора обзидана на фоне инсулиновой гипогликемии вызывает угнетение функциональной активности С-клеток щитовидной железы, продуцирующих кальцитонин, в связи с чем наблюдалось снижение КТ-активности плазмы крови крыс. Подтверждением тому могут служить результаты исследований об изменении активности С-клеток щитовидной железы крыс с экспериментальным гипертиреозом при введении В-адреноблокатора пропранолола [477].

Оценивая изменения содержания общего кальция в плазме под влиянием примененных нейротропных средств следует учесть, что последние могут воздействовать как на выработку кальцитонина, так и паратирина [248,296, 452, 453]. Поэтому между изменениями концентрации кальция в плазме и ее КТ-активностью не наблюдается четкой корреляции.

Повышение секреции кальцитонина - неспецифический ответ на действие стрессора (инсулиновая гипогликемия), биологическое значение которого определяется следующим: 1. кальцитонин и уменьшение концентрации внеклеточного кальция тормозят секрецию эндогенного инсулина, основного сахаропонижающего гормона и тем самым предохраняют организм от чрезмерного снижения уровня глюкозы в крови [482, 44]; 2. усиливают секрецию эндогенного глюкагона (как установлено нами); 3. под влиянием кальцитонина стимулируются процессы глюконеогенеза [466] и гликогенолиза; 4. под влиянием кальцитонина увеличивается секреция сахароповышающих гормонов — катехоламинов и кортизола [344]; 5. кальцитонин оказывает гипергликемическое действие [473]; 6. кальцитонин повышает концентрацию свободных жирных кислот в крови [469].

Значительное снижение уровня глюкозы в крови является, как известно, мощным стрессором. Развитие стресса сопровождается усилением секреции кальцитонина и гипокальциемией [38, 40]. Следовательно, повышение секреции кальцитонина при инсулиновой гипогликемии является защитным механизмом, ограничивающим выраженность стрессорной реакции, и является адаптивной реакцией организма, направленной на сбережение кальция. Так, ингибирование секреции инсулина, повышение секреции глюкагона и процессов гликогенолиза и глюконеогенеза под влиянием кальцитонина, с одной стороны, вызывает совместно с другими сахароповышающими гормонами освобождение глюкозы, обеспечивая таким образом мозг необходимым для него энергетическим материалом. С другой стороны, особо следует отметить, что для компенсации энергетических затрат, связанных с «острым стрессом», кальцитонин (наряду с глюкагоном, адреналином, глюкокортикоидами, гормоном роста) вызывает освобождение свободных жирных кислот. Как известно, стресс филогенетически связан с мышечной деятельностью, поэтому небезинтересны данные об увеличении КТ-активности и снижении уровня кальция в плазме крови людей и лабораторных животных при мышечной нагрузке [38, 39, 41, 68]. Содержание глюкозы при мышечной работе скоро падает в результате быстрого их употребления и освобождающиеся жирные кислоты могут использоваться мышцами как источник энергии.

Величина КТ-активности и степень гипокальциемии при инсулиновой гипогликемии выражены сильнее у неполовозрелых крыс, чем у половозрелых и старых. Это обстоятельство может быть объяснено повышенными энергетическими потребностями растущего организма и имеет важное значение в адаптации организма, особенно растущего, для которого значительное снижение уровня глюкозы - основного энергетического источника - является наиболее опасным.

При проведении глюкозотолерантного теста у крыс всех возрастных групп нами установлено увеличение КТ-активности и снижение концентрации общего кальция в плазме. О снижении содержания кальция и увеличении концентрации кальцитонина в плазме крови в ответ на прием глюкозы свидетельствуют данные других исследователей [482, 170]. Можно предполагать, что гипокальциемия связана со способностью глюкозы влиять на обмен кальция, увеличивая его накопление в тканях за счет повышения входа кальция в клетки [250] или способностью инсулина снижать концентрацию кальция [263] и повышать транспорт кальция в клетки [196]. Накопление внутриклеточного кальция в ткани щитовидной железы ведет к повышению секреции кальцитонина [169], что способствует дальнейшему прогрессированию гипокальциемии. Не исключено и непосредственное действие повышенной концентрации глюкозы на С-клетки щитовидной железы, поскольку показано, что введение глюкозы тиреоидэктомированным крысятам не изменяло концентрации кальция в крови [170].

Снижение концентрации кальция в плазме крови, а также изменение функциональной активности С-клеток щитовидной железы, по мнению Золоева Г.К. [49], могут иметь определенное биологическое значение. Автор считает, что повышение концентрации глюкозы в крови способствует увеличению уровня в ней инсулина и одновременному снижению содержания кальция. В свою очередь, гипокальциемия ослабляет влияние глюкозы на В-клетки поджелудочной железы [460], а инсулин способствует снижению уровня гликемии. В результате обоих процессов снижается избыточная секреторная активность В-клеток поджелудочной железы и тем самым в своеобразной форме реализуется механизм обратной связи между глюкозой, кальцием и секрецией инсулина. Помимо того, мы считаем, что повышение секреции кальцитонина при гипергликемии, вызванной пероральной нагрузкой глюкозы, имеет значение в сохранении кальция для организма. Проявляя свое основное гипокальциемическое действие, кальцитонин блокирует резорбцию кости и усиливает поглощение кальция костной тканью, тем самым снижает экскрецию кальция с мочой. Учитывая тот факт, что у больных с впервые выявленным манифестным сахарным диабетом обнаружен повышенный уровень кальцитонина в плазме крови [75] и установлена связь между скоростью экскреции кальция с мочой и степенью гипергликемии [392], полученные данные заслуживают пристального внимания и дают основания для дальнейших исследований роли гормонального гомеостазиса в регуляции обмена кальция и углеводов.

Возрастные различия диамики гипокальциемии и секреции кальцитонина после нагрузки глюкозой, возможно, связаны с тем, что парафоликулярные клетки щитовидной железы у неполовозрелых крыс более чувствительны к действию повышенной концентрации глюкозы, чем у половозрелых и старых. Поскольку истощение зпасов кальция наиболее значимо для роста и развития молодого организма, эта возрастная особенность имеет общебиологическое значение для сохранения пластических ресурсов.

Таким образом, при различных состояниях углеводного обмена (гипо-и гипергликемия) отмечается повышение уровня кальцитонина и снижение концентрации общего кальция, основное значение которых заключается в сохранении кальция для организма, что реализуется через увеличение секреции кальцитонина. Причем удельный вес нейроэндокринной регуляции гомеостазиса кальция в адаптации к изменениям содержания глюкозы крови неодинаков в разные возрастные периоды и характеризуется возрастными и половыми особенностями.

Существование большого числа точек приложения действия кальцитонина на обмен глюкозы обусловливает сложность и многообразие нарушений метаболических процессов, которые могут возникать в условиях гиперкальцитонинемии. Совокупность этих изменений выражается в нарушении толерантности к глюкозе. В свою очередь, нарушение толерантности к глюкозе выделяется в отдельную форму патологии углеводного обмена, которое может быть предстадией сахарного диабета и при неблагоприятных условиях может развиться в явный сахарный диабет. Иными словами, как свидетельствуют приведенные выше данные, кальцитонин проявляет антиинсулярное действие на обмен глюкозы.

Известно, что антагонистами инсулина являются вещества, которые способны либо непосредственно подавлять действие инсулина или разрушать его молекулу, либо оказывать противоположное инсулину метаболическое действие. Исходя из этих представлений, попытаемся кратко обосновать антагонизм действия кальцитонина по отношению к инсулину на примере тканей-мишеней для инсулина: печени, мышечной и жировой ткани, поскольку, как известно [71], нарушение гомеостазиса глюкозы может возникнуть на следующих уровнях: пререцепторном (изменение структуры и функции поджелудочной железы и/или инсулина), клеточном (нарушение чувствительности к инсулину жировой и мышечной ткани) и на уровне печени (повышение продукции глюкозы).

Итак, в отличие от инсулина, усиливающего процессы гликогенеза и уменьшающего процессы глюконеогенеза, кальцитонин стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез [466, 467, 468, 470, 344]. Антагонизм действия кальцитонина проявляется и в отношении его влияния на активность ключевых ферментов гликолиза в клетках печени. Так, при внутривенном введении инсулина интактным кроликам и крысам наблюдалось одновременно со снижением уровня гликемии также уменьшение глюкозо-6-фосфатазной активности печени [80], в то время как кальцитонин вызывал значительное повышение глюкозо-6-фосфатазной активности в микросомах печени взрослых крыс [467]. Кальцитонин оказывает противоположное инсулину гипергликемическое действие на уровень глюкозы крови [139, 396, 225, 464].

При действии инсулина на клетки мышечной, жировой ткани наблюдается в первую очередь отчетливое и быстрое усиление проникновения глюкозы через плазменную мембрану внутрь клетки. Кальцитонин же полностью подавляет стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканями. Данные об ингибировании кальцитонином поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями, стимулируемое инсулином, свидетельствует об антагонистической взаимосвязи между инсулином и кальцитонином в действии этих гормонов на периферические ткани. Однако мы не можем считать, что кальцитонин -гипергликемический гормон такой как, например, гидрокортизон, поскольку введение одного кальцитонина не изменяло спонтанного поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями. И, наконец, следует отметить значительное ингибирование секреции инсулина под влиянием кальцитонина [44, 397, 483].

Таким образом, кальцитонин оказывает противоположное действию инсулина влияние на гомеостазис глюкозы на пререцепторном уровне (тормозит секрецию и биологический эффект инсулина), на клеточном уровне (снижает чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани) и на уровне печени (усиливает гликогенолиз и глюконеогенез), результатом чего является гипергликемия, инсулинорезистеность и нарушение толерантности к глюкозе. Как известно, в соответствии с концепцией Леауеп в. [377] инсулинорезистентность является базовым компонентом метаболического синдрома [71] наряду с ожирением, артериальной гипертонией, дислипидемией (повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина ЛПВП), нарушениями углеводного обмена (высокая гликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе). Прогрессировать метаболического синдрома ведет к развитию преддиабета, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени, подагры, синдрома гиперандрогении (поликистоз яичников) и раку. По мнению некоторых авторов [13, 6] снижение тканевой чувствительности к инсулину является важным звеном в патогенезе сахарного диабета, а факторы, вызывающие снижение чувствительности к инсулину, можно рассматривать как факторы риска заболеваемости сахарным диабетом. Поэтому, на наш взгляд, можно полагать, что в отношении гомеостазиса глюкозы кальцитонин при определенных условиях может способствовать развитию метаболического синдрома и сахарного диабета.

Одной из причин инсулинрезистентности пререцепторного типа является наличие в циркуляции антагонистов инсулина, которые могут быть гормональной и негормональной природы. К гормональным антагонистам относятся глюкагон, кортикостероиды, катехоламины, СТГ и другие факторы, они являются контринсулярными по механизму действия на некоторые метаболические процессы. Антагонизм их в отношении действия инсулина проявляется и на уровне инсулинрецепторной системы. В связи с этим следует отметить, что кальцитонин увеличивает содержание ингибиторов инсулина, приводящих к снижению его биологической активности. Так, под влиянием кальцитонина повышается уровень СТГ, катехоламинов и кортизола в крови [222, 344]. К негормональным антагонистам инсулина относятся антитела к инсулину и антитела к инсулиновым рецепторам, кетоновые тела, свободные жирные кислоты, синальбумин. Кальцитонин значительно увеличивает концентрацию свободных жирных кислот в сыворотке крови и в цитозоле печени [469], понижает уровень С-пептида в крови [361], что свидетельствует о повышении концентрации проинсулина — менее активной формы инсулина.

Са2+ играет определенную роль не только в секреции, но и в реализации действия инсулина. По полученным данным in vitro, Са2+ увеличивает активность рецепторов инсулина в адипоцитах крыс, в результате чего снижается диссоциация гормона с мембраной этих клеток и, следовательно, увеличивается эффективность действия гормона [454]. Косвенно можно полагать, что кальцитонин, понижая уровень Са2+, может снижать активность рецепторов инсулина.

Приведенные данные позволяют считать, что кальцитонин является контринсулярным гормоном. Помимо гипокальциемического действия кальцитонин проявляет и антиинсулярное действие, участвуя в регуляции обмена глюкозы. Небезынтересно отметить, что и такие сахароповышающие контринсулярные гормоны как глюкагон, АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, тироксин также оказывают и гипокальциемический эффект, т.е. как и кальцитонин принимают участие в регуляции обмена кальция и глюкозы, что является дополнительным подтверждением функциональной взаимосвязи кальциевого и углеводного обменов.

Особого внимания заслуживает тот факт, что метаболические нарушения, вызванные введением кальцитонина, наблюдаются и при сахарном диабете. Так, значительное повышение активности ЛДГ найдено при диабете [47] и в преддиабетическом состоянии и склонности к диабету [395], а также в наших исследованиях после введения кальцитонина крысам. Повышение уровня свободных жирных кислот отмечается на фоне инъекции кальцитонина [469] и у больных инсулинозависимым диабетом натощак и после приема пищи [212]. Считают, что свободные жирные кислоты играют важную роль на ранних стадиях развития резистентности к инсулину [311, 152], а повышенный уровень триглицеридов способствует развитию инсулинорезистентности [286]. Выявлена четкая положительная корреляция между увеличением концентрации свободных жирных кислот и триглициридов в крови и степенью резистентности к инсулину в мышцах и жировой ткани [53, 152]. Свободные жирные кислоты считают новым маркером инсулинорезистентности [27]. Исследованиями последних лет показано, что в мышечных клетках жирные кислоты тормозят транспорт глюкозы, стимулированный инсулином [244].

Следует отметить и появление антител к кальцитонину в крови у крыс при аллоксановом диабете, которое отмечается только при высоком уровне сахара в крови. Между уровнем сахара в крови и антителами к кальцитонину найдена зависимость [61]. Авторы полагают, что появление аутоантител к кальцитонину служит патогенетическим фактором развития гипергликемии при аллоксановом диабете.

Анализ данных об антагонистическом по отношению к инсулину действии кальцитонина позволяет предположить о диабетогенности этого гормона.

Многие лекарственные препараты ухудшают секрецию инсулина, а некоторые - вызывают токсические поражения (З-клеток поджелудочной железы. Так, установлено, что тироксин в высоких дозах вызывает апоптоз В-клеток поджелудочной железы крыс и, что действие тироксина обратимо. В связи с этим, считают, что гипертиреоз может сопровождаться усилением апоптоза В- клеток, приводящим к снижению базального уровня инсулина и его секреции под действием глюкозы [270]. Интересно отметить, что введение кальцитонина в течение 20 суток вызывает увеличение концентрации тиреоидных гормонов в крови [93]. В связи с этим, можно предположить еще один механизм, по которому кальцитонин может ухудшать функциональное состояние В-клеток поджелудочной железы. По-видимому, он состоит в том, что кальцитонин посредством повышения концентрации тиреоидных гормонов, способных вызывать апоптоз В-клеток, может опосредованно снижать деятельность В-клеток.

Известны случаи нарушений, связанные с чрезмерной секрецией или экзогенным ведением гормонов-антагонистов инсулина, приводящие к развитию сахарного диабета. Так, стероидный диабет может возникнуть при гиперсекреции глюкокортикоидов или их длительном применении в качестве лечебного средства и не возникает в случае гиперсекреции других стероидных гормонов, таких как минералокортикоиды или половые гормоны, которые оказывают незначительный эффект на обмен углеводов. Что касается кальцитонина, в литературе нет единого мнения о диабетогенности его действия, а фактические данные весьма разноречивы [225, 213]. Клинические наблюдения за больными болезнью Педжета, длительно получавшими кальцитонин неоднозначны. Одни авторы [225] описывают гипергликемический эффект синтетического лососевого кальцитонина и наличие строгой обратной корреляции между уровнем кальция в плазме и содержанием в ней глюкозы, другие же [213] не обнаружили признаков сахарного диабета у больных этой болезнью даже после 8 лет применения кальцитонина. Эти данные позволяют предположить, что диабетогенное действие кальцитонина проявляется не всегда, а, по-видимому, при изменениях исходного состояния (3-клеток поджелудочной железы. Допустимо предположить, что кальцитонин, длительно присутствующий в крови в высоких концентрациях, и, особенно, при неблагоприятных условиях (ожирение, возраст, отягощенная наследственность, стресс и др.) может действовать на инсулиновые рецепторы опосредованно через метаболические процессы и вызывать развитие относительной инсулиновой недостаточности, обусловленной снижением биологической активности инсулина. В наших предыдущих исследованиях [23] показано нарушение толерантности к глюкозе у детей 10-14 лет с ожирением 1-й степени, а также более выраженные нарушения толерантности к глюкозе у половозрелых и старых крыс при проведении глюкозотолерантного теста на фоне введения кальцитонина.

Препараты кальцитонина в настоящее время эффективно применяются для лечения гиперкальциемических состояний (гиперпаратиреоз, интоксикации витамином Б), остеопороза и остеоартрита [164, 431], спортивного травматизма, для ускорения заживления костных переломов, обезболивания при метастазах в костной ткани, фантомных болей [436], мигрени [432], в стоматологии [267], психиатрии [430], при лечении болей в спине [305], язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Полагают, что недостаток кальцитонина может служить фактором в развитии остеопороза [334]. Противопоказаниями для применения кальцитонина являются гипокальциемия, беременность, лактация. Следует иметь в виду и то обстоятельство, что при хроническом увеличении содержания кальцитонина в крови (как в результате лечения этим гормоном, так и в случае кальцитонин-продуцирующих опухолей) органы-мишени адаптируются к кальцитонину и перестают реагировать на него. В отношении р-клеток это означает, что они прекращают отвечать нарушением своей функции на увеличение уровня кальцитонина в плазме. Но эта адаптация обратима: после перерыва в применении кальцитонина исходная реакция органа-мишени на этот гормон восстанавливается [483]. Помимо того, усиленная секреция кальцитонина встречается при стрессовых ситуациях, в связи с чем возникает гиперкальцитонинемия [41]. В этих ситуациях эндогенный кальцитонин может оказывать такое же влияние на регуляцию углеводов, как вводимые извне препараты гормона.

Приведенные данные об участии кальцитонина в регуляции обмена глюкозы свидетельствуют о контринсулярном характере его действия, расширяют представления о его физиологической роли и позволяют рекомендовать учитывать его влияние на обмен глюкозы при назначении препарата в клинической практике.

Интерес к механизмам действия кальцитонина объясняется и поиском средств управления этим важнейшим биорегулятором. С этой точки зрения целесообразно было изучить взаимодействие кальцитонина и блокаторов кальциевых каналов в плане анализа возможных механизмов действия кальцитонина. В экспериментах т уШ-о нами показано, что изоптин блокировал тормозящий эффект кальцитонина, а Вау-К 8644, наоборот, усиливал тормозящее действие кальцитонина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью. Изоптин - антагонист медленных потенциалзависимых Са~ -каналов Ь-типа, понижающий транспорт Са2+, а Вау-К 8644 - активатор Са2+-каналов Ь-типа, повышающий транспорт Са2+ через саркоплазматическую мембрану. Модуляция изоптином и Вау-К 8644 тормозящего эффекта кальцитонина на стимулирующее влияние инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью указывала на участие ионов Са2+ и Са2+-каналов Ь-типа. Инсулин, взаимодействуя с рецептором, запускает разнообразные клеточные ответы, включая поступление в цитоплазму Са2+, стимуляцию поглощения аминокислот и Сахаров. Инсулин вызывает транслокацию собственных транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 из внутриклеточного депо на плазматическую мембрану, что приводит к увеличению потребления глюкозы мышечной и жировой тканью. Поскольку было показано блокирующее влияние кальцитонином стимулирующего эффекта инсулина на потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, можно было предположить один из механизмов этого неспецифического действия кальцитонина. По-видимому, он состоит в том, что, кальцитонин, проявляя свое влияние на неспецифические рецепторы через Са2+-зависимые процессы, усиливает вход Са2+ по Ь-типу Са2+-каналов, что ведет к повышению концентрации внутриклеточного Са2+ и запускает выброс депонированного Са2+, притормаживающего инсулинстимулированную мобилизацию ГЛЮТ-4 из внутриклеточного депо на плазматические мембраны. Как известно, Са2+-каналы обнаружены в скелетной мышечной ткани, печени, поджелудочной железе, нейроэндокринной ткани, мозге, гладкой мускулатуре позвоночных и других тканях [194], а также в адипоцитах человека [458]. Внутриклеточный Са2+ играет ключевую роль в метаболических нарушениях, связанных с ожирением и инсулинорезистентностью [151]. По мнению некоторых авторов эндогенный Са может быть вовлечен в развитие диабета посредством снижения чувствительности к инсулину [243], помимо того, у больных сахарным диабетом 2-го типа обнаружено нарушение клеточного гомеостазиса Са2+ в скелетной и сердечной мышце, эритроцитах, печени, адипоцитах, в В-клетках поджелудочной железы [307], а у детей в возрасте

Л |

6-16 лет с сахарным диабетом 1-го типа развивается негативный Са баланс [95, 99, 54, 101]. Ward D. и соавт. [440] установлено повышенное выделение Са с мочой у крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом. Длительный подъем концентрации внутриклеточного Са обнаружен в клетках скелетных мышц и адипоцитах больных с инсулинорезистентностью [151]. Cheatham В. [161] отмечает, что нарушение способности инсулина вызывать транслокацию собственных транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 из внутриклеточного депо на плазматическую мембрану приводит к инсулинорезистентности и развитию сахарного диабета 2 типа. В связи с этим интерес вызывают данные Fink R. [205], установившие снижение стимулированного инсулином транспорта глюкозы у пожилых лиц с нормальной реакцией на оральный глюкозотолерантный тест, поскольку, как известно, именно в этом возрасте чаще наблюдаются патологические сдвиги углеводного обмена. Что касается половых различий, то женщины в течение жизни остаются более резистивными к инсулину, чем мужчины [457]. Этим, по-видимому, объясняется более высокая частота заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа у женщин по сравнению с мужчинами.

Установленный нами факт, что изоптин, понижая концентрацию о г внутриклеточного Са , блокирует тормозящий эффект кальцитонина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, и тем самым препятствует развитию инсулинорезистентности, находит подтверждение и в литературе. Так, терапия нифедипином (антагонист Са" -каналов) не только способствует снижению артериального давления, но и улучшает инсулинорезистентность у пожилых пациентов с гипертензией [479].

В литературе имеются сведения о метаболической нейтральности блокаторов кальциевых каналов [77, 102, 105, 106]. Изучение влияния кальцитонина и блокаторов кальциевых каналов на обмен глюкозы и исследование взаимодействия этих двух классов фармакологических средств в плане анализа возможных механизмов гипергликемического эффекта кальцитонина позволило установить, что блокаторы кальциевых каналов - изоптин и нифедипин, понижая уровень общего кальция плазмы крови, не оказывали достоверного влияния на уровень глюкозы и в то же время подавляли гипергликемический эффект кальцитонина и аннулировали нарушение толерантности к глюкозе, вызванное инъекцией кальцитонина, при проведении глюкозо-толерантного теста. Помимо того, как упоминалось ранее, изоптин, понижая концентрацию внутриклеточного Са2+, блокирует тормозящий эффект кальцитонина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, и тем самым препятствует развитию инсулинорезистентности [479, 333]. Полагают, что терапия блокаторами кальциевых каналов может быть методом коррекции гипергликемии и инсулинорезистентности тканей [333].

Способность блокаторов кальциевых каналов полностью устранять гипергликемический эффект кальцитонина свидетельствует о том, что данные типы Са2+-каналов (медленные потенциалзависимые Ь-типа и

О I хемочувствительные Са -каналы) принимают участие в реализации этого действия гормона. В связи с этим логичным является предположение о том, что блокада Са -каналов мембран неспецифических органов блокаторами кальциевых каналов, понижающих транспорт Са2+ через саркоплазматическую мембрану клетки, приводит к инактивации механизмов, лежащих в основе гипергликемического действия кальцитонина. По-видимому, кальцитонин, проявляя свое влияние на

Л I неспецифические рецепторы через Са -зависимые процессы, усиливает вход Са2+ по Ь-типу Са2+-каналов, что ведет к повышению концентрации

2+ внутриклеточного

Са . Как известно, поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфических функций клеток. Так, внутриклеточный Са2+ играет ключевую роль в метаболических нарушениях, связанных с ожирением и инсулинорезистентностью [151], в развитии различных патологических состояний (гипертензия, сердечная аритмия, сахарный диабет, энцефалопатия, деменция и др.), а также способен ускорять процессы старения. Интересно отметить, что длительный подъем концентрации внутриклеточного Са2+ обнаружен в клетках скелетных мышц и адипоцитах больных с инсулинорезистентностью [151]. Считают, что эндогенный Са может быть вовлечен в развитие диабета посредством снижения чувствительности к инсулину [243]. Помимо того, у больных сахарным диабетом I типа выявлены нарушения Р-Са обмена [54], а у больных сахарным диабетом 2-го типа обнаружено нарушение клеточного гомеостазиса Са2+ в скелетной и сердечной мышце, эритроцитах, нейтрофилах, печени, адипоцитах, в В-клетках поджелудочной железы [307, 113]. Установлено, что на ранних стадиях сахарного диабета изменения концентрации [Са2+]; могут играть причинную роль в подавлении гемодинамики, вызванной замедленной работой сердца [354].

В наших исследованиях показано, что изоптин, понижая концентрацию внутриклеточного Са" , блокирует тормозящий эффект кальцитонина на стимулируемое инсулином потребление глюкозы мышечной и жировой тканью, видимо, за счет повышения уровня глюкозных транспортеров ГЛЮТ-4, в результате чего увеличивается потребление глюкозы периферическими тканями, и тем самым, предотвращается развитие инсулинорезистентности [479]. Интерес вызывает и тот факт, что содержание ГЛЮТ-4 в саркоплазме миокарда снижено при сахарном диабете [445]. Таким образом, метаболический эффект блокаторов кальциевых каналов заключается и в их влиянии на утилизацию глюкозы на клеточном уровне посредством снижения у i содержания внутриклеточного Ca . Видимо, этот механизм может лежать в основе тормозящего влияния блокаторов кальциевых каналов гипергликемического действия кальцитонина.

Понимание клеточных механизмов инсулинорезистентности позволяет разработать новые способы целенаправленной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа. Кальциевые каналы (как натриевые и калиевые) регулируются и модулируются гормонами, нейротрансмиттерами и белками. В последние годы начинают развиваться представления о цито-, мембрано- и каналопатиях [29, 30]. В связи с тем, что установлена важная роль Са2+-каналов L-типа в регуляции стимулируемой глюкозой секреции инсулина ß-клетками [174] и, что в ходе развития сахарного диабета у крыс Zucker происходит снижение экспрессии мРНК С-и D-изоформ сц-субъединиц потенциалзависимых Са2+- каналов L-типа в ß-клетках их поджелудочных желез, что коррелирует со снижением Са2+-тока L-типа (lea), то логично предположить о роли Са2+-каналов L-типа в секреторном ответе инсулина островков на глюкозу, в его нарушении при сахарном диабете и методах их коррекции. Это является предметом дискуссий в последние годы [382, 333]. Так, нами установлено, что блокаторы Са2+-каналов вызывают улучшение инсулинорезистентности и толерантности к глюкозе, вызванные введением кальцитонина, что свидетельствует о вовлечении Са2+-механизмов в эти процессы и о том, что блокаторы Са -каналов могут способствовать коррекции гипергликемии и инсулинорезистентности тканей. Известно, что блокаторы Са2+-каналов воздействуют и на другие компоненты метаболического синдрома, проявляя атеропротективное [355, 252, 331], гипотензивное [108], липолитическое [458, 476], антиангинальное, нейропротективное действие. Показано, что потенциалуправляемые ионные каналы являются эффективной мишенью цито фармакологической регуляции функционального состояния [28]. На основании этих данных в последние годы формируется представление о направленном влиянии на Са2+~механизмы эндокринной системы как возможном способе лекарственной терапии.

В настоящее время многообещающим направлением в исследованиях механизмов функционирования возбудимых клеток является сочетание физиологических и биофизических методик с использованием фармакологических средств.

По мнению Косовского М.И. [57], в организме существует система регуляции чувствительности к инсулину, реагирующая как на различные физиологические и патологические изменения, так и на фармакологические воздействия. Обратимое снижение секреторного ответа В-клеток возникает в результате продолжительного действия большого числа стимулов : глюкозы (основной физиологический стимулятор), свободных жирных кислот, всех фармакологических стимуляторов, вызывающих деполяризацию и вход Са в В-клетки. Многие фармакологические средства, способные взаимодействовать со встроенными в поверхностные мембраны структурами ионных каналов, могут влиять на характер их одиночной или множественной ритмической работы, изменить потенциал покоя клеток, синаптические и ритмоводящие потенциалы, параметры ПД, нейрональных и мышечных мембран, и, следовательно, регулировать их деятельность в организме [52].

Инсулинорезистентность — снижение биологических эффектов (усвоение глюкозы) в тканях и органах в ответ на воздействие инсулина на специфические рецепторы клеток. В настоящее время известно более 40 заболеваний, при которых развивается инсулинорезистентность. Причинами развития инсулинорезистентности могут быть стрессы, дефицит гиподинамия, злоупотребление алкоголем и повышение уровня контринсулярных гормонов. Обращает на себя особое внимание повышенный уровень контринсулярных гормонов. Поскольку мы считаем, что кальцитонин по его влиянию на гомеостазис глюкозы можно отнести к контринсулярным гормонам, то гиперкальцитонинемия, вызванная стрессорными воздействиями [38, 40] или в случае терапии данным гормоном, при неблагоприятных условиях (возраст, ожирение, отягощенная наследственность и др.) может привести к развитию инсулинорезистентности. Так как действие инсулина может быть модифицировано действием кальцитонина, то можно говорить о потенциальной роли кальцитонина в патогенезе нарушений углеводного обмена. Известно также, что стойкая инсулинорезистентность проявляется нарушением толерантности к глюкозе и, в конечном счете, приводит к формированию сахарного диабета 2-го типа. Причем некоторые пациенты с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом имеют черты метаболического синдрома и периферической инсулинорезистентности [56]. В связи с этим интересно отметить, что у больных сахарным диабетом 2-го типа риск развития микрососудистых осложнений определяется не только хронической гипергликемией, но и рядом компонентов метаболического синдрома [272].

В последнее время экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что при метаболическом синдроме и центральном ожирении обнаружены изменения со стороны системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников с развитием гиперкортизолизма, который может играть роль в развитии резистентности к инсулину и последующих метаболических нарушений [48, 183, 441]. Кальцитонин же повышает секрецию кортизола [344] и, таким образом, также может способствовать развитию инсулинорезистентности. Помимо того, известно, что развитие стресса сопровождается усилением секреции кальцитонина [38, 40], который, как показано нашими исследованиями, является контринсулярным гормоном, снижающим чувствительность тканей к инсулину. Эти данные свидетельствуют о существенном значении стресса и контринсулярных гормонов в развитии инсулинорезистентности.

Известно, что сахарный диабет сопровождается развитием остеопороза. В то же время установлено, что прием глюкокортикоидов в течение 6 месяцев может привести к развитию остеопороза - это наиболее частая форма остеопороза, вызванная лекарствами [97]. Можно предположить, что при сахарном диабете в патогенезе остеопороза принимают участие как кальцийрегулирующие гормоны, так и глюкокортикоиды.

Считается, что инсулинорезистентность развивается вследствие уменьшения числа рецепторов к инсулину и нарушения транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ) на поверхность клеточной мембраны [96]. Установлено, что хроническое повышение свободных жирных кислот в плазме имеет важное значение в развитии инсулинорезистентности [142, 152, 442] и, что инсулинорезистентность скелетных мышц человека вызывают жирные кислоты за счет изменения активности инсулинзависимого транспорта глюкозы [365, 244]. Повышенный уровень свободных жирных кислот оказывает прямое метотоксическое действие на секреторную функцию В-клеток поджелудочной железы и понижает инсулинзависимую утилизацию глюкозы мышечными клетками, в результате развивается периферическая инсулинорезистентность.

Кальцитонин повышает уровень свободных жирных кислот [469] и, тем самым, также способствует развитию инсулинорезистентности.

Как считает Ласый В.П. [63] патологические сдвиги в обмене углеводов, в первую очередь, обусловлены нарушением секреции инсулина и выявляются в виде компенсаторной гиперинсулинемии или в виде нарушенной толерантности к глюкозе. В основе формирования метаболического синдрома лежит гиперинсулинемия (сочетание гиперинсулинемии с нормальным уровнем глюкозы в крови) и нарушенная толерантность к глюкозе.

В связи с этим внимания заслуживают результаты обследования детей-подростков с ожирением I степени и отрицательным кальциевым балансом, получавших однократную инъекцию кальцитрина [23]. Установление у них нарушения толерантности к глюкозе под влиянием кальцитрина при проведении глюкозотолерантного теста можно рассматривать как пример негативного воздействия кальцитонина на гомеостазис глюкозы при неблагоприятных условиях, в данном случае ожирении. У детей с ожирением выявлены метаболические нарушения в виде инсулинорезистентности и дислипидемии атерогенного характера, которые возрастают по мере увеличения ожирения [36], у них нарушен обмен глюкозы, липидов, мочевой кислоты [480], повышен уровень инсулина, С-пептида [478], свободных жирных кислот в плазме крови [311]. По мнению Кравец Е.Б. [59], повышенный базальный уровень инсулина и С-пептида связаны с усилением инсулярного аппарата поджелудочной железы, что свидетельствует об ослаблении эффективности влияния эндогенного инсулина на периферию.

Как известно, функция 13-клеток, секретирующих инсулин, особенно четко выявляется при проведении глюкозотолерантного теста. Чувствительность В-клеток к глюкозе является наиболее важным количественным показателем их функциональной способности [202].

Изменения уровня глюкозы, при пероральном тесте на толерантность к глюкозе является- результатом периферической утилизации глюкозы и ее продукцией в печени [405].

Проведение указанного теста позволило Т.П; Морозовой, 1976 (цит. Држевецкая, 1987, [43]) выделить три типа динамики секреции инсулина у здоровых подростков в возрасте 10-16 лет: нормореактивный, гиперреактивныйi и инертный. При нормореактивном типе секреции инсулина содержание его1 в крови быстро увеличивалось после нагрузки глюкозой, но достигало лишь умеренных величин (36,5±1,2 мкед/мл). У детей гиперреактивного типа содержание инсулина в крови после глюкозной нагрузки повышалось до 6Г±4,2 мкед/мл. У подростков с инертным* типом? секреции гормона максимальный уровень инсулина достигал 27,0±3,4" мкед/мл, причем на 30 мин позже, чем у детей с нормореактивным типом. У подростков с избыточной: массой (ожирение) чаще встречается инертный тип секреции инсулина, чем у детей с нормальной массой. Это свидетельствует об ухудшении функции инсулярного аппарата и определенном риске с точки зрения возможности возникновения сахарного диабета. Таким образом, секреция инсулина в интервале от 10 до 16 лет зависит в основном не от возрастала от типа реагирования В-клеток [43]. Исходя из этого, выявленное в наших исследованиях ухудшение толерантности к глюкозе у детей с ожирением 1 степени при проведении перорального глюкозо-толерантного теста на фоне введения кальцитонина [23] можно рассматривать как проявление инертного типа секреции инсулина, вызванное введением кальцитонина, т.е. кальцитонин вызывает ухудшение функции В-клеток. Иными словами, при ожирении однократная инъекция кальцитонина приводила к снижению функционального состояния В-клеток. В связи с этим важно отметить, что нарушение функции В-клеток, приводящее к инсулинорезистентности, ■ выявлено у мышей с моделью сахарного диабета 2 типа [125]. Как известно, десентизация секреции инсулина является важным этапом проявления сахарного диабета 2-го типа [388]. Нарушение толерантности к глюкозе является одним из клинических проявлений резистентности к инсулину. Ожирение является не только фактором риска развития сахарного диабета 2-го типа, но и его осложнений [418]. Следовательно, при неблагоприятных условиях, а именно, при ожирении кальцитонин может способствовать развитию нарушений углеводного обмена.

В отношении взаимосвязи кальцийрегулирующих гормонов и их влияния на обмен глюкозы и кальция можно считать, что в условиях in vivo эффекты кальцитонина и паратирина могут быть в известной степени результатом изменения уровня циркулируемого Са2+, in vitro же они должны рассматриваться как результат прямого гормонального влияния. Иными словами, в различных клетках, не обладающих специализированными рецепторами кальцитонина и паратирина, протекают Са2+-зависимые процессы, подчиняющиеся их регуляторным влияниям.

Можно полагать, что при гиперкальцитонинемии и, соответственно, гипокальциемии усиливается секреция паратирина, который повышает уровень кальция в плазме крови, следствием чего является увеличение секреции инсулина 6-клетками поджелудочной железы. Установлено, что гиперкальциемия [360] и повышение внутриклеточной концентрации Са2+ играет важную роль в секреции инсулина панкреатическими 6-клетками [289]. Кальцитонин, в свою очередь, как показано нами, тормозит секрецию инсулина. Помимо того, кальцитонин повышает секрецию глюкагона, видимо, за счет снижения содержания общего кальция в плазме, поскольку известно, что понижение концентрации ионов Са2+ ведет к увеличению выведения глюкагона из а-клеток [359]. По-видимому, таким способом осуществляются реципрокные взаимоотношения между секрецией кальцитонина и паратирина и их влиянием на обмен глюкозы и кальция, которое опосредуется благодаря их модулирующему действию на секрецию инсулина и глюкагона. Следовательно, паратирин действует как агонист инсулина, а кальцитонин - как антагонист. Глюкоза, кальций, функция В-клеток и кальцийрегулирующие гормоны связаны между собой по механизмам обратной связи [50].

Гипокальциемия, вызываемая кальцитонином, сама по себе, является важным фактором, ограничивающим поступление Са2+ в различные ткани и, соответственно, воздействующая на внутриклеточное перераспределение sy 1 Л (

Са и Са -зависимые процессы клеточной жизнедеятельности. Как установлено, Са2+ повышает чувствительность В-клеток к глюкозе [455, 174]. На наш взгляд, кальцитонин, уменьшая поступление Са2+ к В-клеткам, вызывает снижение их чувствительности к глюкозе и тем самым снижает количество функционирующих В-клеток, результатом чего является инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Следует отметить, что пониженная чувствительность к глюкозе секреторных механизмов и снижение количества функционирующих В-клеток найдены у больных сахарным диабетом 2-го типа [435, 275]. Mari А. [330] считает, что снижение чувствительности В-клеток к глюкозе является доминирующим дефектом в нарушении толерантности к глюкозе.

По-видимому, паратирин, проявляя свое влияние на неспецифические рецепторы через Са2+-зависимые процессы, повышает выход Са2+ по Са2+ -каналам L-типа, что ведет к понижению концентрации внутриклеточного Са2+ в мышечных и жировых клетках и способствует инсулинстимулированной мобилизации ГЛЮТ-4 из внутриклеточного депо на плазматические мембраны, тем самым, как показано нами, не изменяет эффекта инсулина на потребление глюкозы тканями, не вызывает нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Как известно, Са2+-каналы обнаружены в скелетной мышечной ткани, печени, поджелудочной железе, нейроэндокринной ткани, мозге, гладкой мускулатуре позвоночных и других тканях [194], а также в адипоцитах человека [458]. В то же время гиперкальциемия вызывает повышение секреции инсулина [360, 289]. В связи с этим интерес вызывают данные о снижении базального уровня глюкозы после инъекции паратирина, (по-видимому, за счет повышения секреции инсулина), т.е. гормон проявляет антагонизм действия по отношению к кальцитонину не только на уровне обмена кальция, но и на уровне обмена углеводов. Следовательно, паратирин также, как и кальцитонин, является глюкорегуляторным гормоном. Взаимосвязь между кальцийрегулирующими гормонами, островковым аппаратом поджелудочной железы и гомеостазисом кальция и глюкозы осуществляется по механизмам обратной связи. Несомненно, что нейроэндокринные механизмы их взаимодействия требуют дальнейшего изучения. Однако уже полученные нами данные на этом этапе свидетельствуют о вовлечении Са -механизмов.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Мойса, Светлана Степановна, Санкт-Петербург

1. Агеева В.В., Красильникова Е.И., Зубина И.М., Шляхто Е.В. Взаимосвязь инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена у больных с ожирением // Терапевт, архив. 2002. 74. № 10. С. 12-15.

2. Ажипа И.Я. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций. М.: Наука. 1981. 503 С.

3. Алешин В.Н., Губский A.A. Щитовидная железа. М. Медицина. 1986. 125 С.

4. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.М. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности//Терапевт, архив. 1999. № 10. С. 18-22.

5. Алмазов В.А. Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический синдром. СПб. СПбГМУ. 1999. 208 С.

6. Аметов A.C. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения // Рус. мед. ж. 2003. № 27. С. 1477-1480.

7. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева H.A., Мацон В.Б. Возрастные изменения некоторых показателей углеводного и жирового обмена у самок крыс //Пробл. эндокринол. 1980. Т. 26. № 5. С. 21-31.

8. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука. 1980. 197 С.

9. Апчел В.Я., Цыган В.Н. Стресс и стрессоустойчивость человека. СПб. 1999. 86 С.

10. Ахмедова З.Г., Джебраилбейли Н.С. Исследование уровня общего и ионизированного кальция у больных сахарным диабетом в пожилом и старческом возрасте // Азерб. мед. ж. 1985. № 2. С. 59-61.

11. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2-го типа // Сахарный диабет. 2002. № 1(14). С. 12-22.

12. Баранов В.Г. Патогенез и основные принципы лечения сахарного диабета // Вестник АМН СССР. 1980. № 7. С. 10-18.

13. Баранов В.Г., Ярошевский Ю.А. Об относительной инсулинной недостаточности как первичном факторе патогенеза спонтанного сахарного диабета//Пробл. эндокринол. 1980. Т. 26. № 2. С. 3-7.

14. Баренбойм A.M., Михайлова Н.В., Гасанов С.Г. Изучение биологической активности отечественного кальцитонина в сравнении с международным стандартом // Сб.: Экспериментальные и клинические основы применения кальцитонина. М. 1982. С. 72-75.

15. Бегун A.B. Содержание электролитов в крови рожениц при физиологическом течении родов // Здравоохр. Белоруссии. 1975. № 2. С. 35-38.

16. Бейли Н. Статистические методы в биологии / Пер. с англ. М.: Изд. иностр. лит-ры. 1962. 259 С.

17. Белых O.A., Гелъцер Б.И., Кочеткова Е.А., Тулупова М.С. Состояние Са-Р обмена у молодых женщин с метаболическим синдромом // Дальневост. мед. ж. 2006. № 1. С. 54-58.

18. Белых O.A. Функциональные метаболические механизмы ремоделирования костной ткани у молодых женщин с дисгормональнойпатологией: автореф.дис. докт. мед. наук. Благовещенск: Амурская гос.мед. академия. 2006. 41 С.

19. Бернар К. Курс общей физиологии. Жизненные явления, общие животным и растениям / Пер. с франц. СПб. 1878.

20. Болотова Н.В., Лазебникова С.В., Аверьянова А.П. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2007. Т. 86. № 3. С. 35-39.

21. Бородина О.В., Одуд Е.А., Тимофеев A.B., Жулева Л.Ю., Касаткина Э.П. Оценка инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением // Пробл. эндокринол. 2003. т. 49. № 6. С. 8-11.

22. Бутакова С.С., Игнатов Ю.Д. Влияние кальцийрегулирующих гормонов на болевую чувствительность крыс // Экспер. и клин, фармакол. 1996. Т. 59. №2. С. 9-11.

23. Бутакова С.С., Ноздрачев А.Д. Влияние кальцитонина на характер алиментарной гипергликемии у детей с ожирением I степени // Вестн. СПбГУ. 2009. Серия 3. вып. 2. С. 64-70.

24. Валуева Г.В., Кульчицкий O.K. Возрастные особенности функциональной активности инсулярного аппарата поджелудочной железы // Бюл. экспер. биол. 1976. № 7. С.743-746.

25. Васильева H.H., Лупанов В.П., Наумов В.Г. Оценка эффективности длительного лечения нифедипином, верапамилом и их сочетанием у больных постинфарктным кардиосклерозом с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Рос. кардиол. ж. № 4. 2004. С. 15-18.

26. Васюкова О. В., Витебская A.B. Инсулинорезистентность при ожирении у детей: спорность оценки // Пробл. эндокринол. 2009. Т. 55. № З.С. 8-13.

27. Вельков В.В. Свободные жирные кислоты новый маркер инсулинорезистентности и ишемии // Дальневост. мед. ж. 2008. № 4. С. 120-122.

28. Вислобоков А.И. Мембранные механизмы действия на нервные клетки фармакологических средств разных групп: автореф. дисс. . доктора биол. наук. СПб.: Санкт-Петербургск. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. 2001. 37 С.

29. Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Мельников К.Н. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов. СПб. Изд.-во СПбГМУ. 2006. 287 С.

30. Вислобоков А. К, Игнатов Ю. Д., Галенко-Ярошевский П. А., Шабанов ПД Мембранотропное действие фармакологических средств. Санкт-Петербург-Краснодар: Просвещение-Юг, 2010. 528 С.

31. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин A.A. Нарушения углеводного и жирового обмена при первичном гиперпаратиреозе // Ожирение и метаболизм. 2008. № 4. С. 18-24.

32. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение: Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М., 2002. 127 С.

33. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Краткий справочник. М., 1998. 95 С.

34. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 163 С.

35. Демидова Т.Ю., Кругл ова Е.Л. Ожирение как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа // Рус. мед. ж. 2009. № 7. С. 450.

36. Дианов O.A., Гнусаев С.Ф., Яковлев Б.Н., Горшкова М.И. Нейроциркуляторная нестабильность и метаболические нарушения у детей с ожирением и их коррекция // Вестн. педиатр, фармакол. и нутримнол. 2008. Т. 5. № 1. С. 34-38.

37. Држевецкая И.А., Транквилитати H.H. Нейровегетативная блокада и углеводный обмен. М.: Медицина. 1973. 232 С.

38. Држевецкая H.A., Мишина Н.Ф., Лиманский H.H. Тирокальцитонин -компонент стресса // Тез. докл. пятого совещания по проблеме «Гисто-гематические барьеры», посвященного 100-летию со дня рождения академика Л.С.Штерн. М. 1978. С. 350-351.

39. Држевецкая И.А., Лиманский H.H. Тирокальцитониновая активность и уровень кальция в плазме при мышечной деятельности // Физиол. ж. СССР им. И.М.Сеченова. 1978. Т.64. № 10. С.1498-1500.

40. Држевецкая И.А., Мишина Н. Ф. Участие тирокальцитонина в развитии стресса // Физиол. ж. СССР им. И.М.Сеченова. 1978. Т.64. № 6: С.864-868.

41. Дрэюевецкая И.А., Мишина Н.Ф., Лиманский Н.Н., Миронова Э.В., Држевецкий Ю.М., Будыка JI.A. Секреция и функциональные резервы кальцитонина у человека. В кн.: Нейроэндокринные механизмы, адаптации. Ставрополь, 1982. С. 4-12.

42. Држевецкая И.А., Држевецкий Ю.М. Гормональная регуляция обмена кальция и секреторные процессы // Итоги науки и техники. Серия Физиология человека и животных. М. 1983. Т. 27. 132 С.

43. Држевецкая И.А. Эндокринная система растущего организма. М.: Высшая школа. 1987. 207 С.

44. Држевег{кий Ю.М, Поляк Р.И., Брискин А.И. Влияние однократного и длительного введения тирокальцитонина на толерантность к глюкозе и , секрецию инсулина // Физиол. ж. СССР им. И.М. Сеченова. 1976. т. 62. № 5. С. 762-767.

45. Држевецкий Ю.М. Влияние кальцитонина на некоторые патогенетические механизмы язвенной болезни: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1979. 19 С.

46. Жуковский М.А. Железы внутренней секреции и их заболевания у детей. М. Медицина. 1972. 232 С.

47. Жуковский М.А., Юрков А.И., Бабаев К. Особенности спектра изоферментов лактатдегидрогеназы в сыворотке крови детей, больных сахарным диабетом, в зависимости от состояния компенсаций // Вопр. охраны материнста и детства. 1974. Т. 19. № 7. С. 90-96.

48. Захариева С., Янева М Нейроэндокринные основы метаболического синдрома. Невроендокринни основи на метаболитния синдром // Ендокринология. 2003. Т. 8. № 2. С. 52-58.

49. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Ахметшина А.Г., Кених Н.И. Влияние энкефалинов на функцию кальцийрегулирующих эндокринных желез // Пробл. эндокринол. 1985. Т. 31. № 1. С. 42-44.

50. Иванов Н.В. Влияние антигипертензивной терапии на функциональное состояние системы гипофиз-гонады у пациентов с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. 2005. Т. 11. № 1. С. 34-38.

51. Игнатов Ю. Д., Вислобоков А. И., Мельников К. Н. Мембранотропное действие фармакологических средств // Вестник РАМН. 2004. № 10. С. 35-^40.

52. Кендыги И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.: Медицина. 1985. 272 С.

53. Киселева Т.П. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при сахарном диабете 1 типа // Тез. докл. 15 Рос. нац. Конгресса «Человек и лекарство». М. 2008. С. 432-433.

54. Коваренко М.А., Руяткина Л.А. Размышления на тему дебюта метаболического синдрома у детей, страдающих ожирением с розовыми стриями // Бюл. Вост.-Сиб. Науч. центра СО РАМН. 2006. № 1. С. 22-26.

55. Косовский М.И., Хусаинова Ф.А., Гулямов Т.Д. Снижение тканевой чувствительности к инсулину у крыс после введения гидрокортизона или индометацина, связь с действием простагландинов // Пробл. эндокринол. 1982. Т. 28. №5. С. 57-60.

56. КостюкП. Г. Кальций и клеточная возбудимость. М.: Наука. 1986. 255 С.

57. Кравец Е.Б. Состояние инсулиновой системы при ожирении у детей // Биохим. идентифик. патол. процессов в клинике и эксперименте. М. 1983. С. 21-24.

58. Куликова Л.И., Цветков B.C., Бондаренко М.Ф., Гордиенко С.П. Антитела к кальцитонину при экспериментальном сахарном диабете // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1985. Т. 99. № 4. С. 422-424.

59. Ланг Г.Ф. О поражениях ' сердечной мышцы и об электрокардиографических проявлениях с биохимической точки зрения // Вопросы патологии кровообращения и клиники сердечно-сосудистых болезней. JI. Биомедгиз. 1936. Вып. 1. С. 77-137.

60. Ласый В.П. Клинико-инструментальные и лабораторные критерии оценки особенностей тканевого метаболизма при кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения: дис. . доктора мед. наук. СПб.: Рос. Военно-мед. академия. 2004. 381 С.

61. Левина С.Е. Формирование эндокринной системы в пренатальном развитии человека. М. Медицина. 1976. 136 С.

62. Левитская З.И., Балаболкин М.И. Обмен кальция в fi-клетке и секреция инсулина // Пробл. эндокринол. 1981. Т. 27. № 6. С. 83-87.

63. Левитская З.И., Балаболкин М.И Регуляторные механизмы секреции инсулина из 13-клетки // Вопр. мед. химии. 1983. № 29. С. 2-7.

64. Леонтьева И.В. Метаболический синдром как педиатрическая проблема//Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2008. Т. 53. № 3. С. 4-16.

65. Лиманский Н.Н. Взаимодействие кальцитонина и гормонов гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы при мышечной деятельности: автореф. дис. . канд. биол. наук. М.: МГПИ им. В.И.Ленина. 1981. 16 С.

66. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метелъская В.А. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. 1997. № 12. С. 37-41.

67. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стресорныи ситуациям и нагрузкам. М. Медицина. 1993. 256 С.

68. Метаболический синдром / Под ред. Ройтберг Г.Е. / М., 2007. 223 С.

69. Мишина Н.Ф. Влияние глюкокортикоидов на уровень кальция и кальцитониновую активность плазмы крови при стрессе у неполовозрелых и взрослых крыс // Нейроэндокринные механизмы адаптации. Ставрополь. 1980. С. 18-27.

70. Мишина Н.Ф. Участие кальцитонина в развитии стресса в постнатальном онтогенезе: автореф. дис. . канд. мед.наук . Л.: Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН. 1981. 19 С.

71. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома // Метаболический синдром. 2006. Т. 8. № 5. С. 25-30.

72. Мосин В.И., Ягода A.B., Гроссман Б.Е. Содержание паратгормона, кальцитонина и циклического аденозинмонофосфата в крови при сахарном диабете // Терапевт, архив. 1980. Т.52. № 8. С.80-83.

73. Москалев Ю.Н. Минеральный обмен. М. 1986. 250 С.

74. Мычка В.Б., Горностаева В.В., Богиева P.M., Чазова И.Е. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом // Consilium medicum. Приложение «Артериальная гипертония». 2001. Т. 1, № 3. С. 25-31.

75. Ноздрачев А.Д. Начала физиологии. Учебник для вузов /Под ред./ СПб., 2002. 1088 С.

76. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Я., Багаев В.А. Экспериментальная хирургия лабораторных животных. СПб.-М.-Краснодар. 2007. С. 125, 130-132.

77. Огородникова Л.Г. Глюкозо-6-фосфатаза и ее физиологическая роль. Л.: Наука. 1986.124 С.

78. Ордян Н.Э. Нейроэндокринные механизмы действия материнского стресса на адаптивные функции и поведение потомков // Основы нейроэндокринологии. СПб, 2005. С.307-336.

79. Орлов P.C., Ноздрачев А.Д. Нормальная физиология. М., 2006. 687 С.

80. Павлов И.П. Ответ физиолога психологам // Избранные труды. Л. 1932.

81. Павловская Е.В., Строкова Т.В., Сурков А.Г., Каганов Б. С. Ожирение у детей и подростков современный взгляд на проблему // Вопр. дет. диетол. - 2008. Т. 6. № 4. С. 27-36.

82. Панов A.B. Влияние опиатов, опиоидов и клофелина на эмоционально-аффективные и гемодинамические проявления висцеральной боли: автореф. дис. .канд. мед. наук. Л.: I ЛМИ им. И.ППавлова. 1989. 20 С.

83. Потемкин В.В. Эндокринология. М.: Медицина. 1986. 430 С.

84. Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., Томилова E.H. Патофизиологические механизмы инсулинорезистентности при ожирении // Рос. мед. ж. 2006. № 2. С. 20-23.

85. Прохорова М.И., Тупикова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. Л.: Изд-во Ленингр, ун-та. 1965. С. 56-58.

86. Романенко В.Д. Физиология кальциевого обмена. Киев.: Наукова думка. 1975. 136 С.

87. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. М. 1964. Т. 2. 245 С.

88. Руководство по физиологии. Физиология эндокринной системы. Л.: Наука. 1979. 679 С.

89. Сандомирская Л.Д., Лотова В.И, Кокорева Г.А., Курбатова Л.А. Реакция щитовидной железы на введение кальцитонина: Тез. докл. 5 междунар. Ассоциации морфологов. М. 3 февр. 2000 II Морфология. 2000. Т. 117. № 3. С. 106.

90. Селочник Л.И., Брискин А.И., Антонова Е.Е. Фотоэлектроколориметрическое определение концентрации кальция в плазме или сыворотке с применением ЭДТА и мурексида // Химико-фармацевт. ж. 1978. Т. 12, № 10. С. 138-140.

91. Смтн I.C., Фурдела В.Б. Зависимость сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета от кальциевого гомеостаза у детей // Пед1атр1я, акушерство та гшекол. 2003. № 5. С. 38-40.

92. Телкова ИЛ. Молекулярно-клеточные эффекты инсулина и возможные механизмы развития инсулинорезистености у больных ИБС // Успехи физиол. наук. 2005. Т. 36. № 2. С. 55-65.

93. Темелкова С. Индуцированный глюкокортикоидами остеопороз — новая проблема современности // Ендокринология. 2002. Т. 7. № 2. С. 2454.

94. Ткачева Г.А., Симонов В.В., Каплан В.П. Способ определения концентрации тирокальцитонина в плазме крови // Лабораторное дело. 1975. №8. С. 476-478.

95. Тыцкая Я.А. Метаболизм костной ткани при сахарном диабете у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ижевск: Ижевск, гос. мед. академия. 2004. 25 С.

96. Усватова И.Я., Панков Ю.А. Флуориметрический метод определения 11-оксикортикостероидов в плазме периферической крови //Флуориметрические методы определения стероидных гормонов в биологических жидкостях. М., 1969. С. 38.

97. Фаламеева О.В. Научные основы профилактики остеопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте на популяционном уровне: автореф. дисс. . доктора мед. наук . Новосибирск: Новосибирск, мед. инт. 2008. 39 С.

98. Фелъдшерова H.A., Семернин E.H. Амлодипин: обзор клинических исследований // Качественная Клиническая Практика, 2002. № 2. С.27-33.

99. Фрумина Е.С., Кручкова Е.С., Мугитакова С.П. Аналитическая химия Ca. М.: Медицина. 1974. 230 С.

100. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. 2002. T. 4. № 11. С. 587-592.

101. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Блокаторы кальциевых каналов. Метаболический синдром. // Consilium medicum. 2004. T. 4. № 1. 168 С.

102. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика. 2008. 320 С.

103. Чернышева М. П., Ноздрачев, А. Д. Гормональный фактор пространства и времени внутренней среды организма. СПб.: Наука. 2006. 245 С.

104. Шилова Е.В., Марг^евич С.Ю. Дигидропиридиновые антагонисты кальция: роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Рациональная Фармакотерапия. 2008. № 2. С. 53-57.

105. Шустов С.Б., Холимое Ю.Ш. Кн.: Функциональная и топическая диагностика в эндокриноогии. СПб. 2001. 238 С.

106. Ярошевский Ю.А. Тканевая чувствительность к инсулину и ее роль в патогенезе сахарного диабета//Пробл. эндокринол. 1980. Т. № 5. С. 81-89

107. Ярошевский Ю.А. Тканевая чувствительность к инсулину и ее роль в патогенезе сахарного диабета: автореф. дисс. . доктора мед. наук. Л.: 1981. 36 С.

108. Abrahamsson В.Н., Gylfe Е., Hellman В. Influence of external calcium ions and labelled calcium efflux from pancreatic B-cells and insulin granules in mice//J. Physiol. (Gr. Brit.). 1981. Vol. 311. P. 541-550.

109. Advani A., Marshall S.M., Thomas Т.Н. Impaired neutrophil storemediated calcium entry in type 2 diabetes // Eur. J. Clin. Invest. 2004. Vol. 34. № l.P. 43-49.

110. Ahren B. Automatic regulation of islet hormone secretion implications for health and disease //Diabetologia. 2000. Vol. 43. № 4. P. 393-410.

111. Ahren B. Glucagon secretion in relation to insulin sensitivity in healthy subjects // Diabetologia. 2006. Vol. 49. № 1. P. 111-122.

112. Alwmark A., Stavinova M.W., Cooper C.W., Greely G.H., Thompson J.C. Calcitonin inhibition of insulin release from isolated rat pancreatic islets // Diabetes. 1986. Vol. 35. № 1. P. 58-60.

113. Amend W.J.C., Steinberg S.M., Lourie E.G., Lazarus J.M., Soeldner J.S., Hameprs C.L., Merrill J.P. The influence of serum calcium and parathyroid hormone upon glucose metabolism in uremia // J. Lab. Clin. Med. 1975. Vol. 86. P. 435-444.

114. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2008 //Diab. Care. 2008. Vol. 31. Suppl. № 1. P. S12-S54.

115. Anast C.S. Studies of calcium regulating hormones in newborn infants // «4 th Int. Symp. 1977. Helsinki.». Helsinki. 1977. P. 31.

116. Anast C.S., Gardner D. W. Elevated circulating immunoreactive calcitonin in the magnesium-deficient normocalcemic rat // Endocrinology. 1985. Vol. 116. № 6. P. 2232-2235.

117. Anderson E., Long J. A. The hormone influences on the secretion of insulin // Recent. Progr. Hormone Res. 1948. № 2. P. 209.

118. Andersson T., Betsholtz C., Hellman B. Calcium and pancreatic B-cell function. 12. Modification of 45Ca fluxes by excess of K+ // Acta Endocrinol. 1981. Vol. 96. №1. P. 87-92.

119. Andersson T., Berggren P.-O., Gylfe E., Hellman B. Amounts and distribution of intracellular magnesium and calcium in pancreatic fl-cells // Acta physiol. Scand. 1982. Vol. 114. № 2. P. 235-241.

120. Asghar Z., YauD., Chan F., LeRoithD., Chan C.B., Wheeler M.B. Insulin resistance causes increased beta-cells mass but defective glucose-stimulatedinsulin secretion in a murine model of type 2 diabetes // Diabetologia. 2006. Vol. 49. № l.P. 90-99.

121. Ashby J,P., Skirling D. Evidence for priming and inhibitory effects of glucosa on insulin secretion from isolated islets of Langerhans // Diabetologia. 1980. Vol. 18. № 5. P. 417-421.

122. Austin L. Heath Hunter III. Calcitonin: Physiology and Pathophysiology. /IN. Engl. J. Med. 1981. Vol. 304. № 5. P. 269- 278.

123. Bagnoli F., Sardelli S., Bruchi S., Vispi L., Facohinetti F. La secrezione di calcitonina nel neonato in relazione alle modalita del parto // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1982. Vol. 58. № 24. P. 1616-1619.

124. Bansal S., Rizvi S.N. A., Rao M.B., Vaishnava H. Effect of hypocalcemia on glucose tolerance, insulin release and free fatty acid levels in human subjects // Postgrad Med. J. 1975. Vol. 51. P. 471-477.

125. Becherer U., Moser T., Stuhmer W., Oheim M. Calcium regulates exocytosis at the level of single vesicles // Nat. Neurosci. 2003. № 6. P. 846853.

126. Becker K.L., Snider R.H., Moore C.P., Monagham K.G., Silva O.L. Calcitonin in extrathyroidal tissues of man // Acta Endocrinol. (Copenh). 1979. Vol. 92. № 4. P. 746-751.

127. Bell N.H. Further studies on the regulation of calcitonin release in vitro // Horm. Metab. Res. 1975. № 7. P. 77-83.

128. Bellomo G., Nicotera P.L., Travalgino F., Palma M., Mirabelli F., Frantino P. Insulin degradation in human erythrocyte: effects of cations // Acta diabetol. Lat. 1985. Vol. 22. № 1. P. 63-69.

129. Berggren P.O., Berglund O., Hellman B. Measurements of the total calcium content in single pancreatic islets microdisseeted from mice // Diabetolodia. 1977. Vol. 13. № 4. P. 381-382.

130. Bergman L., Kjellmer J., Selstam V. Calcitonin and parathyroid hormonerelation to early neonatal hypocalcemia in infants of diabetic mothers // Biol. Neonate; 1974. Vol. 24. № 1-2. P. 151-160.

131. Bergman L. Plasma, calcium fractions during the first days of life with special reference to neonatal hypocalcaemia // Biol. Neonate. 1972. Vol. 20. № 5-6. P.346-359.

132. Besnard P., Garel J.-M. Concentrations plasmatiques de calcitonina immunoreactive chez la Ratte an cours de la lactation // C.r. Acad. Sci. 1984. Ser. 3. Vol. 299. № 8. P. 311-314.

133. Blahos J., Svoboda Z., Hoschl C. The effect of calcitonin on glucose metabolism // Endokrinologie. 1976. Vol. 68. P. 226-230.

134. Blahos J. Calcium et secretion d'insuline // Rev. med. (France). 1979. Vol. 20. №32. P. 1683-1685.

135. Blum B.J., Wilson R.B., Kronfeld D.S. Prapartuale hyperinsulinamie und kalziumabhangige insulinsekretion bei der kuh. // Shchweiz. Med. Wochenschr. 1973. Vol. 103. P. 849-852.

136. Boden G., Shulman G.I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: Defining their role in the development of insulin resistance and fl-cells dysfunction // Eur. J. Clin. Invest. 2002. Vol. 32. Suppl. 3. P. 14-23.

137. Boney C.M., Verma A.,Tucker R., Vohr B.R. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus // Pediatrics. 2005. Vol. 115. P. e290-e296.

138. Borle A. B. Effects of thyrocalcitonin on calcium transport kidney cells // Endocrinology. 1969. Vol. 85. P. 194-199.

139. Braun M, Ramracheya R., Bengtsson M. Voltage-gated ion channels in human pancreatic beta-cells: electrophysiological characterization and role in insulin secretion //Diabetes. 2008. Vol. 57. P. 1618-1628.

140. Buchan I.E., Bundred P.E., Kitchener D.J., Code T.J. Body mass index has risen more steeply in tall than in short 3-year olds: Serial cross-sectional surveys 1988-2002 // Int. J. Obesity. 2007. Vol. 31. № 1. P. 23-29.

141. BuchtE., Arver S., Sjoberg H.E., Low H. Heterogeneity of immunoreactive calcitonin in human milk // Acta endocrinol. (Kbh.). 1983. Vol. 103. № 4. P. 572-576.

142. Byrne C.D. Programming other hormones that affect insulin // Brit. Med. Bull. 2001. Vol. 60. P. 153-171.

143. Byyny R.L., Loverde M., Llotd S., Mitchell W., Draznin B. Cytosolic calcium and insulin resistance in elderly patients with essential hypertension // Am. J. Hypertension. 1992. N 5. P. 459-464.

144. Cahova M., Vavrinkova H., Kazdova L. Glucose-fatty acid interaction in skeletal muscle and adipose tissue in insulin resistance // Physiol. Res. 2007. Vol. 56. № 1. P. 135-140.

145. Cannon W.B. The Wisdom of the Body. New York. 1932.

146. Cannarozzi D.B., Canale D.D., Donabedian R.K. Hypercalcitoninemia in infancy // Clin. Chimica Acta. 1976. Vol. 66. P. 387-392.

147. Catherwood B.D., Deftos L.J. Presence by radioimmunoassay of a calcitonin-like substance in porcine pituitary glands // Endocrinology. 1980. Vol. 106. № 6. P. 1886-1891.

148. Catherwood B.D., Onishi Т., Deftos L.J. Effect of estrogens and phosphorus depletion on plasma calcitonin in the rat // Calcified Tissue Int. 1983. Vol. 35. № 45. P. 502-507.

149. Caviezel F., Mangili R. Calcitonin and insulin secretion in normal man: Study with somatostatin and calcium // Acta diabetol. lat. 1983. Vol. 20. № 1. P. 41-46.

150. Cecchettin M., Manente P., Plate, Capelli M., Conte N. The endogenous secretion rate of calcitonin in man // Acta endocrinol. 1985. Vol. 109. Suppl. № 270. P. 119.

151. Cecchettin M., Tarquini В., Miolo M., Conte N. The endogenous secretion rate of human calcitonin in normal conditions // Biomed. et. Pharmacother. 1986. Vol. 40. № l.P. 19-24.

152. Cesáreo R., Napolitano С., Iozzino M., Romitelli F., Iarussi G., Scona M., de Rosa B. Terapia dell'osteoporosi con paratormone 1-84: Presentazione e commento dei principali trial clinici // Clin. Ter. 2009. Vol. 160. № 4. P. 307310.

153. Cheatham B. GLUT and company: SNAREing roles in insulin-regulated glucose uptake // Trens Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 11. № 9. P. 356-361.

154. Cheitlin R., Buckley D.I., Ramachandran J. The role of extracellular calcium in corticotrophin stimulated steroidogenesis // J. Biol. Chem. 1985. Vol. 260. № 9. P. 5323-5327.

155. Chestnut C.G., Silverman S., Andriano K. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis //Am. J.Med. 2000. Vol.104. P. 267-276.

156. ClaphamD. E. Calcium signaling//Cell. 1995. Vol. 80. P. 259-268.

157. Colomiere M., Permezel M, Lappas M. Diabetes and obesity during pregnancy alter insulin signalling and glucose transporter expression in maternal skeletal muscle and subcutaneous adipose tissue // J. Mol. Endocrinol. 2010. Vol. 44. № 4. P.213-23.

158. Cook J.T., Levy J.C., Page R.C., Shaw J.A., Hattersley A.T., Turner R.C. Association of low birth weight beta cell function in the adult first degree relatives of non-insulin dependent diabetic subjects // BMJ. 1993. Vol. 306. P. 302-306.

159. Coop H. Acción de la calcitonina// Metabolismo del calceo. Oteo Ed. Madrid. 1974. P. 23.

160. Cooper C. W., Ramp W.K., Becker D.I., Ontjes D.A. In vitro secretion of immunoreactive rat thyrocalcitonin//Endocrinology. 1977. Vol. 101. № 1. P. 304-311.

161. Cooper C. W.,Obie J.F. Hypocalcemia and increased serum calcitonin in baby rats given glucose orally //Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 1978. Vol. 157. № 3. P. 374-377.

162. Curry D.L., Bennet L.L., Grodsky G.M. Dynamic aspects of insulin secretion by the perfused rat pancreas // Endocrinology, 1968. Vol. 83. P. 572584.

163. Dabela D., Hanson R.L., Lindsay R.E. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 2208-2211.

164. Deftos L.J., Watts E.G., Copp D.H., Potts J.T. A radioimmunoassay for salmon calcitonin//Endocrinology. 1974. Vol. 94. №22. P. 155-160.

165. Devis G., Sowers G., Mallaisse W.J Dynamics of calcium-induced insulin release//Eur. J. Clin. Invest. 1977. № 3. P. 237.

166. Dixit P.K., Stern A.M.K. Effect of insulin on the bones of alloxan-diabetic rats // Calcified Tissue Res. 1979. Vol. 27. № 3. P. 227-232.

167. Douglas W. W., Rubin R.P. The mechanism of catecholamine release from the adrenal medulla and the role of calcium in stimulus secretion couplin // J. Physiol! 1969. Vol. 167. № 2. P. 288-310.

168. Drapean V., Therrien F., Richard D., Tremblay A. Is visceral obesity a physiological adaptation to stress? // Panminerva med. 2003. Vol. 45. № 3. P. 189-195.

169. Drueke T.B. Donnees recentes sur le metabolisme phosphor-calcique chez le sujet age // Rev. fr. Diet. 1985. Vol. 29. № 113. P. 12.

170. Dubois L., Girand M. Early determinations of overweight at 4,5 years in a population-based longitudinal study // Int. J. Obesity. 2006. Vol. 30. P. 610617.

171. Dumie M., Spehar A., Janjanin N. Debelo dijete. // Paediat. croat. 2004. 48. № 1. p. 3-8.

172. Efendic S., Grill V., Nylen A., Ostensson C.-G. Difference in calcium dependency of insulin, glucagon and somatostatin secretion in response to glibenclamide in perfused rat pancreas // Diabetologia. 1982. Vol. 22. № 6. P. 475-479.

173. Egeland G.M., Meltzer S.J. Following in mother's footsteps? Mother-daughter risks for insulin resistance and cardiovascular disease 15 years after gestational diabetes //Diabet. Med. 2010. Vol. 27. P. 257-265.

174. ElahiD., Muller D.C., Andersen D.K., Tobin J.D., Andres R. The effect of age and glucose concentration on insulin secretion by the isplated perfused rat pancreas//Endocrinology. 1985. Vol. 116. № l.P. 11-16.

175. Erdogan M.F., Gursoy A., Kulaksizoglu M. Long-term effects of elevated gastrin levels on calcitonin secretion. // J. Endorinol. Invest. 2006. Vol. 29. № 5. P. 771-775.

176. Eriksson J.G., Osmond C., Kajantie E., Forsen Т., Barker D.J.P. Patterns of growth among children who later develop type 2 diabetes or its risk factors // Diabetologia. 2006. Vol. 49. № 12. P. 2853-2858.

177. Eriksson J.G. Early growth, and coronary heart disease and type 2 diabetes: Experiences from the Helsinki Birth Cohort Studies // Int. J. Obesity. 2006. Vol. 30. Suppl. 4. P. 518-522.

178. Ertel E. A., Campbell K. P., Harpold M. M., Hofmann F., Mori Y., Perez-Reyes E., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe Т., Birnbaumer L., Tsien R. W., Catterall W. A. Nomenclature of voltage-gated calcium channels // Neuron. 2000. Vol. 25. P. 533-535.

179. Eto M., Watanabe 1С, Iwashima Y., Morikawa A., Yoshida S., Ishii K. Изменение содержания кальция и обмена в костях при самопроизвольном диабете у китайских хомячков // J. Jap. Diabet. Soc. 1984. 27. № 1. P. 31-39.

180. Etsuko H., Masahiro N., Kohjiro U., Rohit K., Masamoto M., Itaru K. Regulation of calcium-permeable TRPV2 channel by insulin in pancreatic 13-sells//Diabetes. 2009. Vol. 58. № 1. P. 174-184.

181. Evans I.M., Joplin G.F., Mac Intyre J. Hyperglycaemic effect of synthetic salmon calcitonin // Lancet. 1978. Vol. 1. № 8058. P. 280.

182. Exton J.H., Robinson G.A., Sutherland E.W. Glucagon and cyclic AMP // Handb. Physiol. Sect. 7. Vol. 1. Washington. 1972. P. 425-437.

183. Fakunding J.L., Chow R., Catt K. J. The role of calcium in the stimulation of aldosterone production by adrenocorticotropin, angiotensin II, and potassium in isolated glomerulosa cells // Endocrinology. 1979. Vol. 105. № 2. P. 327333.

184. Farinelli I., Missori S., Martelletti P. The release of neuropeptides such as substance P and calcitonin gene-related peptide from muscle afferents // Expert. Rev. Neurother. 2008. Vol. 8. № 9. P. 1347-1354.

185. FeiJun, Yu Hong-jun, ZhouJian, Huang Xian-kai, Liang Hua-ping, Jiang Yao-guang. Изменения содержания. прокальцитонина в сыворотке крови у больных с множественными травмами // Clin. J. Trauma. 2005. Vol. 21. № 10. P. 725-728.

186. Ferrannini E., Mari A. Beta cell function and its relation to insulin action in humans: a critical appraisal // Diabetologia. 2004. Vol. 47. № 5. P. 943-956.

187. Finegood D. T. Obesity, inflammation and type II diabetes // Int.J.Obesity. 2003. 27. P. 1-5.

188. Fink R.I., Kolterman O.G., Kao M„ Olefsky J.M. The role of the glucose transport system in the postreceptor defect in insulin action associated with human aging // J. Clin. Endocrinol. 1984. Vol. 58. № 4. P. 721-725.

189. Flatt P.R., Swanston-Flatt S.K. Regulation of insulin secretion by human and rat islet-cell tumours // Biochem. Soc. Trans. 1984. Vol. 12. № 6. P. 10671068.

190. Florianczyk B. Procalcitonin is a specific marker of inflammation // Ann. UMC S.D. 2003. Vol. 58. № 1. P. 338-342.

191. Fogh-Andersen N., Mc Nair P., Moller-Petersen J., Madsbad S. Lowered serum ionized calcium in insulin treated diabetic subjects // Scand. J. Clin. And Lab. Invest. 1983. Vol. 43. № 165. P. 93-97.

192. Fowden A.L., Hill D.Y. Intra-uterine programming of the endocrine pancreas // Brit. Med. Bull. -2001. Vol. 60. - P. 123-142.

193. Fox K.R., Peters D.M., Sharpe P., Bell M. Assessment of abdominal fat development in young adolescents using magnetic resonance imaging // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24. P. 1653-1659.

194. Frank H., Kirberger E. Eine kolorimetrische methode zur bestimmung der «Wahren Glucose» und Galactose in 0,05 rm // Blut. Biochem. Ztschr. 1950. Vol.320, P. 359-367.

195. Freed W.J., Perlow M.J., Wyatt R,J. Calcitonin: Inhibitory effect on eating in rats // Science. 1979. Vol. 206. № 4420. P. 850-852.

196. Frienkel N. Banting Lecture 1980. Of pregnancy and progeny // Diabetes. 1980. Vol. 29. P. 1023-1035.

197. Fry J.M., Curnow D.H., Gutteridge D.H., RetallackR. W. Effect of chronic parathyroidectomy on calcium metabolism in the lactating rat // J. Endocrinol. 1979. Vol. 82. № 3. P. 323-330.

198. Fujisawa Y., Kida K., Matsuda H. Role of change in vitamin D metabolism with age in calcium and phosphorus metabolism in normal human subjects // J. clin. Endocrinol. 1984. Vol. 59. № 4. P. 719-726.

199. Fujuta T., Sakagami Y., Tomita T., OkamotoY., Oku H. Insulin secretion after oral calcium load // Endocrinol, jap. 1978. Vol. 25. № 6. P. 645-648.

200. Fujuta T. Calcium and aging I I Calcified Tissue Int. 1985. Vol. 37. № 1. P. 1-2.

201. Galan F., Campoy Balbontin F., Perez Cano R., Jimenez Rubio A., Gomer Anon M., Garrido Peralta M. Is the an extrathyroidal source of calcitonin during pregnancy? // Acta endocrinol. (Kbh.). 1984. Vol. 105. № 2. P.266-270.

202. Garcy A.M., Marotta S.F. Effects of serebroventricular perfusion with monovalent and divalent cations on plasma Cortisol of conscious cats // Neuroendocrinology. 1978. Vol. 26. № 1. P. 32-40.

203. Garel J.-M., Dumont C., Barlet J.-P., Care A.-D. Fetal-maternal plasma calcium relationships in rat and sheep // J. Physiol. (France). 1972. Vol. 64. № 4. P. 387-398.

204. Garel J.-M., Barlet J.P., Kervran A. Metabolic effects of calcitonin in the newborn // Amer. J. Physiol. 1975. Vol. 229. № 3. P. 669-675.

205. Garel J.-M., Barlet J.-P. Calcium metabolism in newborn animals: the interrelationship of calcium, magnesium and inorganic phosphorus in newborn rats, foals, lamds and calves // Pediatr. Res. 1976. Vol. 10. № 8. P.749-754.

206. Gasinska T., Beldzik A. Wptyw ostrej hiperkalcemii I kalcytoniny na wrazliwosc na egzogenna insuline // Endokrynol. Pol. 1985. Vol. 36. № 2. P. 75-83.

207. Gattereau A., Bielmann P.,Durivage J. et al. Hyperglycaemic effect of synthetic salmon calcitonin // Lancet. 1977. Vol. 2. № 8047. P. 1076-1077.

208. Gattereau A., Bielmann P., Durivage J., Larachelle P. Effect of acute and chronic administration of calcitonin on serum glucose in patients with Paget's disease of bone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. Vol. 51. P. 354-357.

209. Gedik O., Zileli M. Effects of hypocalcemia and theophylline on glucose tolerance and insulin release in human beings // Diabetes. 1977. Vol. 26. P. 813-817.

210. Gedik O., Akalin S., Koray Z. Effect of acute hypercalcaemia on glucose tolerance and insulin release in human beings // Acta endocrinol. 1980. Vol. 94. №2. P. 196-200.

211. Gedik O., Koray Z., Instanbullu S. Pancreatic glucagons secretion in hypoparathyroidism, lack of effect of serum calcium on glucagons release // Hormone and Metab. Res. 1983. Vol. 15. № 3. P. 156-157.

212. Gerich J.E., Frankel B.J., Fanska R., West L., Forsham P.H., Grodsky G.M. Calcium dependency of glucagons secretion from the in vitro perfused rat pancreas//Endocrinology. 1974. Vol. 94. P. 1381-1385.

213. Gillman M.W., Rifas-Shiman S., Berkey C.S., Field A.E., Colditz G.A. Maternal gestational diabetes, birth weight, and adolescent obesity // Pediatrics.2003. Vol. 111. P. e221-e226.

214. Giulietti A.,Gysemans C., Stoffels K, van Etten E.,Decallonne B., Overbergh L., Bouillon R., Mathieu C. Vitamin D deficiency in early life accelerates Type 1 diabetes in non-obese diabetic mice // Diabetologia 3U.2004. Vol. 47. № 3. P. 451-462.

215. Godfraind T. Mechanisms of tissue selectivity of calcium antagonists // 4 th Int. Symp. Calcium Antagonists: Pharmacol, and Clin. Res. Florence. May 25-27 1989. Abstr. Book. Milano. 1989. P. 131-133.

216. Goran M.I., Ball G.D., Cruz M.L. Obesity and risk of the type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2003. Vol. 88. P. 1417-1427.

217. Gozario L., Florescu O. Calcitonin and glucose uptake by isolated rat diaphragm // Horm. and Metab. Res. 1973. № 5. P. 145.

218. Gozario L., Florescu O. Effect of calcitonin on glucose uptake in vitro // Rev. roum. med. 1974. Vol. 12. № 5. P. 329-332.

219. Grill V., Efendic S. Stimulation by calcium and barium of somatostatin release. Evidence for lower sensitivity of D-vis-a-vis fi-and-a-cells // Acta physiol. scand. 1984. Vol. 122. № 3. P. 401-407.

220. Grodsky G.M., Lundquist J., Fanska R., Pictet R. Interrelationship of calcium and somatostatin in the secretion of insulin and glucagons // «Glucagon: Role Physiol. And Clin. Med.». New York. 1977. P. 215-230.

221. Guigliano D., Passariello N., Sgambato S., Torella R., D'Onofrio F. Calcitonin modulation of insulin and glucagons secretion in man // Amer. J. Physiol. 1982. Vol. 242. № 3. P. E206-E213.

222. Gylfe E. Glucose stimulated net uptake of Ca2+ in the pancreatic fl-cell demonstration with dual wavelength spectrophotometry // Acta physiol. Scand. 1982. Vol. 144. № l. p. 149-151.

223. Habener J.F. Pathogenesis of renal osteodystrophy a role for calcitonin//Ann. Rev. Physiol. 1981. Vol. 43. P. 211-223.

224. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. Prospective analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes. 1992. Vol. 41. P. 715722.

225. Hagstrom E., Hellman P., Lundgren E., Lind L., Arnlov J. Serum calcium is independently associated with insulin sensitivity measured with euglycaemic hyperinsulinaemic clamp in a community based cohort // Diabetologia. 2007. vol. 50, N 2. P. 317-324.

226. Hales C.N., Milner R.D.G. Cations and the secretion of insulin from rabbit pancreas in vitro // J. Physiol. 1968. Vol. 199. P. 177-187.

227. Hales C.N., Barker D J., Clark P.M. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64 // BMJ. Br. Med. J. 1991. Vol. 303. P. 1019-1022.

228. Hales C.N., Ozanne S.E. The dangerous road of cath-up growth // J. Physiol. 2003. Vol. 547. № 1. P. 5-10.

229. Hayasaki-Kimura N., Takahashi K. Studies on action of somatostatin on growth hormone release in relation to calcium and cAMP // Poe. Soc. Exp. Biol, and Med. 1979. Vol. 161. № 3. P. 312-318.

230. Hellman B., Gylfe E., Berggren P.-O., Andersson T., Abrahamsson II.,y I

231. Rorsman P., Betsholty C. Ca transport in pancreatic B-cells during glucose stimulation of insulin secretion // Upsala J. Med. Sci. 1980. Vol. 85. № 3. P. 321-329.

232. Hernandez R.H., Armas-Hemandez M. Y, Velasco M. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension // Am. J. Ther. 2003. Vol. 10. P. 409-414.

233. Henquin J.-C., Meissner H.P. Dibutyryl cyclic AMP triggers Ca2+ influx and Ca dependent electrical activity an pancreatic fi-cells // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1983. Vol. 112. № 2. P. 614-620.

234. Herbert V., Lau K.-S., Gottlieb Ch.W., Bleicher Sh.J. Coated charcoal immunoassay of insulin // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1965. Vol. 25. № 10. P. 1375- 1384.

235. Herchueltz A., Lebrun P., Malaisse W.J. Calcium fluxes in the process of glucose-induced insulin release I I Arch. Int. pharmacodyn. et Ther. 1980. Vol. 246. № l.P. 173-175.

236. Herchuelz A., Malaisse W.J. Calcium movements and insuline release in pancreatic islet cells // Diabete et metabol. 1981. Vol. 7. № 4. P. 283-288.

237. Hermansen K., Iversen I. Calcium, glucose and glucagon release // Diabetologia. 1976. Vol. 12. P. 398.

238. Hermansen K. Haloperidol, a Dopaminergic Antagonist: somatostatin-like inhibition of glucagons and insulin releasefrom the isolated perfused canine pancreas // Diabetologia. 1978. Vol. 15. № 4. P. 343-347.

239. Heynen G., Franchimont P. Human calcitonin radioimmunoassay in normal and pathological condition // Europ. J. Clin. Invest. 1974. № 4, P. 213222.

240. Hofman P.L., Regan F., Jackson W.E. Premature birth and later insulin resistance //N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2179-2186.

241. Hollo I., Gero L., Szalay F., Koranyi L., Steczek K. Insulin-glucagon and calcitonin-induced early decrease in serum calcium // Hormone and Metab. Res. 1979. Vol. 11, № 1, P. 72-76.

242. Hoovers J.M.N., Redeker E., Speleman F. et al. High-resolution chromosomal localization of the human calcitonin/CGRP gene family members // Genetics. 1993. Vol. 15. № 6. P. 525-529.

243. Hoschoian J.C., Paz R.M., Oliveri M.B., Visciglio H.M., Rosansfcy S., Barros H.J. Envejecimiento y metabolismo hidrocarbonado (Aging and carbohydrate metabolism) // Rev. argent, endocrinol.y. metabol. 1985. Vol. 22. № 1. p. 11, 14, 18-21.

244. Hoskins B. Insulin prevention of impaired renal calcium transport in alloxan-diabetic rats // Life Sci. 1982. Vol. 31. № 4. P. 377-383.

245. Huang H, Ba Y, Cui L, Cheng X, Zhu J, Zhang Y, Yan P, Zhu C, Kilfoy B, Zhang Y. COL1A2 gene polymorphisms (Pvu II and Rsa I), serum calciotropic hormone levels, and dental fluorosis // Community Dent Oral Epidemiol. 2008. Vol. 36. №6. P. 517-522.

246. Iorns A., Tiedge M., lenzen S. Thyroxine induces pancreatic beta-cells apoptosis in rats // Diabetologia. K3. 2002. Vol. 45. № 6. P.851-855.

247. Jarzab B., Kokot F., Batdys A. Immunoreactive calcitonin content in fetal thyroid glands and in placentale of rats // Acta endocrinol; 1984; Vol. 105. № 4; P. 567-570.

248. Jenkins A.B., Campbell L.K Insulin secretion and impaired glucose tolerance // Diabetologia. 2010. Vol. 53. P. 2266-2268.

249. KahnB.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. 2000. Vol. 106. P. 473-481. ,

250. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfiinction to the patophysiology of Type 2 diabetes // Diabetologia. 2005: Vol. 48. № l.P. 3-19.

251. Kaijser M., Bonamy A.K., Arke O. Perinatal: risk factors for diabetes in later life//Diabetes. 2009; Vol: 58. P. 523-526.

252. Kalkhoff R.K., Siegesmund V.A. Fluctuations of calcium, phosphorus, sodium, potassium and chlorine in single alpha and beta cells during perifusion of rat islets // J. Clin. Invest. 1981. Vol. 68. № 2. P. 517-524.

253. Kakita K, Kakita S. Analysis of immunoreactive insulins in man in relation to the effects of aging // Biochem. Med. 1985. Vol. 34. № 2. P. 176181.

254. Kanis J.A., Heynen G., Cundy T., Cornet F., Paterson A., Russell R.G.G. An estimate of the endogenous secretion rate of calcitonin in man // Clin. Sci. 1982. Vol. 63. № 2. P. 145- 152.

255. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. 1989. Vol. 149. № 7. P. 1514-1520.

256. Karsadze D., Beriashvili R. Morphological preconditions of diabetes mellitus development under chronic lipid loading during aging // Georg. Med. News. 2005. № 10. P. 57-60.

257. Kelley D.E., Goodpaster B.H., Storlien L. Muscle triglyceride and insulin resistance // Annual Rewiew of Nutrition. 2002. Vol. 22. Palo Alto (Calif.). P. 325-346.

258. Kergoat M., Giroix M.H., Portha B. Evidence for normal in vitro Ca -stimulated insulin release in rats with non-insulin dependent diabetes // Diabete et metab. 1986. Vol. 12. № 2. P. 79-82.

259. Kim H., Kalkhoff R.K., Costrini N. V., Cerletty J.M., Jacobson M. Plasma insulin disturbances in primary hyperparathyroidism // J. Clin. Invest. 1971. Vol. 50. P. 2596-2605.

260. Kim H.S., Yumham S., Lee H.-Y., Cho J.-H., Kim M.-H., Koh D.Su., Ryu S.H., Suh P.-G. C-terminal part of AgRP stimulates insulin secretion through calcium release in pancreatic 13 RinSmf cells //Neuropeptides. 2005. Vol. 39. № 4. P. 385-393.

261. Kimmich G.A., Rasmussen H. Regulation of pyruvate Carboxylase activity by calcium in intact rat liver mitochondria // J. Biol. Chtm. 1969. Vol. 244. P. 190-199.

262. Klip A., Li Grace, Logan WJ. Role of calcium ions in insulin action on hexose transport in L6 muscle cells // Amer. J. Physiol. 1984. Vol. 247. № 3. P. E297-E304.

263. Kloppel G., Bommer G. Ultracytochemical calcium distribution in B-cells in relation to biphasic glucose-stimulated insulin release by the perfused rat pancreas // Diabetes. 1979. Vol. 28. № 6. P. 585-592.

264. Kostowski W., Dyr W., Pucilowski O. Activity of diltiazem and nifedipine in some animal models of depression // Pol. J. Pgarmacol. and Pharm. 1990. Vol. 42. №2. P. 121-127.

265. Kulcreja S.C., Hargis G.K., Bowser E.N., Henderson W.J., Fisherman E.W., Williams G.A. Role of adrenergic stimuli in parathyroid hormone secretion in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. Vol. 40. P. 478-481.

266. Kuzuya T.H., Kajinuma T. Effects of intrapancreatic injects of potassium and calcium on insulin and glucagon secretion in dogs // Diabetes. 1974. Vol. 23. P. 55-60.

267. Laljee H.C.K., Smith R.N., Dorrington K.J. The assay of human thyrocalcitonin in mice. // Calcitonin. Proceedings of the symposium onthyrocalcitonin and the C-cells. London. Heinemann medical books LTD, 1967. P. 32.

268. Lambei't A.E., Henquin J.C., Orci L. Role of beta-cell membrane in insulin secretion // Excerpta Med. Intern. Congr. Ser. 1974. Vol. 312. P. 79-94.

269. Lebrun P., Malaisse W.J., Herchuelz A. Evidence for two distinctij «modalities of Ca influx into pancreatic 13-cell // Amer. J. Physiol. 1982. Vol. 242. № l. p. 59-66.

270. Leclercq-Meyer V., Marchand J., Malaisse W.J. The effect of calcium and magnesium on glucagons secretion // Endocrinology. 1973. Vol. 93. P. 13601370.

271. Leclercq-Meyer V., Marchand J., Malaisse W.J. The role of calcium glucagons release, interactions between glucose and calcium // Diabetologia. 1976. Vol. 12. P. 531-538.

272. Leclercq-Meyer V., Marchand J., Malaisse W.J. The role of calcium in glucagons release. Studies with verapamil // Diabetes. 1978. Vol. 27. P. 9961004.

273. Leclercq-Meyer V., Marchand J., Malaisse W.J. Calcium dependently of glucagons release: its modulation by nutritional factors // Amer. J. Physiol. 1979. Vol. 236. № 2. P. E98-E104.

274. Le Moullec J.M., Jullienne A., Chenais J. et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. // FEBS. 1984. Vol. 167. № 32. P. 93-97.

275. Levy J. Abnormal cell calcium homeostasis in type 2 diabetes mellitus: A new look on old disease // Endocrine. 1999. vol. 10, N 1. P. 1-6.

276. Lineberry M.D., Waite L.C. Calcitonin responses in intact and adrenalectomized rats // Life Sci. 1978. Vol. 22. № 6. P. 511-518.

277. Lithell H.O., Mc Keigue P.M., BerglundL., Mohsen R., Lithell U.B., Leon D.A. Relation of size at birth to non-insulin dependent diabetes and insulin concentrations in.men aged 50-60 years // BMJ (Clinical Research, ed). 1996. Vol. 312. P. 406-410.

278. Littledike E.T., Witzel D.A., Whipp S.C. Insulin: evidence for inhibition of release in spontaneous hypocalcemia // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1968. Vol. 129. P. 135-139.

279. Liu R.H., Mizuta M., Kurose Т., Matsukura S. Early events involved in the development of insulin resistance in Zuker fatty rats // Int. J. Obesity. 2002. Vol. 26. №3. P. 318-326.

280. Lo Cascio V., Cominacini L., Tonon M., Adami S., GalvaniniG., Ferrari M., Bagolin P., Seuro L.A. Free thyroid hormones in primary hyperparathyroidism // «Free Thyroid Horm. Proc. Int. Symp. Venice. 1978» Amsterdam. 1979. P. 262.

281. Loffler G., Weiss L. Radioimmunoassay of indulin in serum // Methods of hormone analysis. Stuttgart. Thieme. 1976. P. 85-100.

282. Lofgren P., Hojfstedt J., Naslund E., Wiren M, Arner P. Protective and controlled studies of the actions of insulin and catecholamine in fat cells of obese women following weight reduction // Diabetologia. 2005. Vol. 48. № 11. P. 2334-2342.

283. Login I.S., Judd A.M., Mac Leod R.M. Association of 45Ca2+ mobilization with stimulation of growth hormone (GH) release by GH-releasing factor in dispersed normal male rat pituitary cells //Endocrinology. 1986. Vol. 118. № 1. P.239-243.

284. Looez M. G., Shukla R., Gardia A. G., Wakade A. R. A dihydropyridine-resistant component in the rat adrenal secretory response to splanchnic nerve stimulation//J. Neurochem. 1992. Vol.58. P. 2139-2144.

285. Lou Xuelin, Zeng Xuhui, Ou Anlian, Zhou Zhuan. Glucose-induced Ca2+ signals in rat pancreatic 13 cells // Progr. Nat. Sci. 2001. Vol. 11. № 2. P. 109114.

286. Lundquist I., Fanska R., Grodsky G. Interaction of calcium and glucose secretion //Endocrinology. 1976. Vol. 99. № 5. P. 1304-1312.

287. Lyngsfe J., Lauridsen B.U. Insulin induced hypoglycemia during selective and non-selective beta-blockade // Acta endocrinol. 1980. Vol. 94. Suppl. № 237. P. 60.

288. Maahs D.M., Wadwa R.P., Bishop F., Daniels S.R., Rewers M, Klingensmith G.J. Dislipidemia in youth with diabetes: to treat or not to treat? // J. Pediatr. 2008. Vol. 153. P. 458-465.

289. Mac Intyre I. The physiological actions of calcitonin // Triangle. 1983. Vol. 22 (!). № 2-3. P. 69-74.

290. Mac Intyre I. molecular biology of calcitonin and katacalcin // The British Journal of Cancer. 1984. Vol. 49. № 3. P. 380.

291. Malaisse-Lagae F., Malaisse W.J. Stimulus-secretion couplin of glucose-induced release. Uptake of 43 calcium by isolated islets of Langerhans // Endocrinology. 1971. Vol. 88. P. 72-78.

292. Malaisse W.J. Insulin secretion: multifactorial regulation for a single process of release // Diabetologia. 1973. № 9. P. 167-173.

293. Malaisse W.J., Devis G., Herchuelz A., Sener A., Somers G. Calcium antagonists and islet function. VIII. The effect of magnesium // Diabete Metab.1976. Vol. 2. P. 1-4.

294. Malaisse W.J., Herchuelz A., Levy J., Sener A. Calcium antagonists and islet function. The possible site of action of verapamil // Biochem. Pharmacol.1977. Vol. 26. P. 735-740.

295. Malaisse W.J.,Hutton J.C., Sener A., Levy J., Herchuelz A., Devis G., Somers G. Calcium antagonists and islet function: VII. Effect of calcium deprivation // J. Membrane Biol. 1978. Vol. 38. № 3. P. 193-208.

296. Malaisse W.J. Role of calcium in the regulation of hormonal secretion // Hormone Res. 1984. Vol. 20. №1.P. 28-37.

297. Mari A.,Tura A., Natali A. Impared beta cell glucose sensitivity rather than inadequate compensation for insulin resistance is the dominant defect in glucose intolerance //Diabetologia. 2010. Vol. 53. P. 749-756.

298. Mason R.P. Atheroprotective effects of long-acting dihydropyridine-type calcium channel blockers: evidence from clinical trials and basic scientific research// Cerebrovasc. Dis. 2003. Vol. 16. № 3. P. 11-17.

299. Mc CartyM.F. PKC-mediated modulation of L-type calcium channels may contribute to fat-induced insulin resistance // Med. Hypotheses. 2006. Vol. 66. № 4. P. 824-831.

300. Mc Dermott M.T., Kidd G.S., Blue P., Ghaed V., Hofeldt F.D. Reduced bone content in totally thyroidectomized patients: Possible effect of calcitonin deficiency // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1983. Vol. 56. № 3. P. 936-939.

301. McFhee J., Ragsdale D., Scheuer T., Catterall W. A. A critical role for transmembrane segment IVS6 of the sodium channel a-subunit in fast inactivation // J. Biol. Chem. 1995. Vol.270. P. 12025-12034.

302. Mc Nair P., Madsbad S., Chritensen M.S., Christeansen C., Faber O.K., Binder C., Transbol I. Bone mineral loss in insulin-treater diabetes mellitus: studies on pathogenesis // Acta endocrinol. 1979. Vol. 90. № 3. P. 463-472.

303. Metz S.A., Deftos L.J., Baylink D.J., Robertson R.P. Newroendocrine modulation of calcitonin and parathyroid hormone in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. Vol. 47. P. 151-159.

304. Meyer-Leclercq V., Marchand J., Malaisse W.J. The versatile role of calcium in glucagons release // Glucagon: Role Physiol, and Clin. Med. New York. 1977. P. 185-213.

305. Michio Ui, Toshiaki K., Tomoshi Y. Role of calcium in insulin secretory responses of rat pancreatic islets to receptor stimulation // Jap. J. Pharmacol. 1981. Vol. 31. Suppl. № 57. P. 205-211.

306. Millar J.A., Struthers A.D. Calcium antagonists and hormone release // Clin. Sci. 1984. Vol. 66. № 3. P. 249-255.

307. Milligan J. V., Kraicer J. The effect of prolonged chilling upon in vitro Ca2+ accumulation influx and growth hormone release in rat adenohypophysis // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 1979. Vol. 57. № 12. P. 1357-1364.

308. Mine T., Kimura S., Ogata E. Inhibitory effect of (AsuL7)-ell calcitonin on glucagons-induced glycogenolysis in perfused rat liver // Hormone and Metab. Res. 1983. Vol. 15. № 3. P. 139-142.

309. Moore M.C., Lin D.W., Colburn C.A, et al. Insulin-and glucagons-independent effects of calcitonin gene-related peptide in the conscious dog // Metab. Clin. Exp. 1999. Vol. 48. № 5. P. 603-610.

310. Muacevic-Katanec D., Vetelko Z., BusIjeta /., Car N. Recommendations on the approach to obese persons with diabetes mellitus // Diabetol. croat. 2003. Vol. 32. № l.P. 3-15.

311. Naber S.P., Mc Dantel M.L., Lacy P.E. Calcium-45 movements in isolated islets: effect of glucose and D20 // Diabetes. 1977. Suppl. 1. Vol. 26. Abstr. P. 103.

312. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J. Y. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2643-2653.

313. Nayler W.G., Thompson J.E., Jarrott B. The unterraction of calcium antagonists (slow channel blockers) with myocardial alpha adrenoreceptors // J. Mol. Cell Cardiol. 1982. Vol. 14. P. 185-188.

314. Nayler W.G. The geterogeneity of the slow channel blockers (calcium antagonists) // Int. J. of Cardiology. 1983. Vol. 3. P. 391-400.

315. Nemati N., Raue F. Influence of gonadal hormones on the secretion and action of calcitonin in the rats // Acta endocrinol. 1984. Vol. 105. Suppl. № 264. P. 51.

316. Nugent A.P. The metabolic syndrome //Nutr. Bull. 2004. Vol. 29. № 1. P. 36-43.

317. Nuti R., Lore F., Vattimoto A., Di Cairano G., Turchetti V. Bone mineral content 25 OH D serum levels, 47Ca intestinal absorption in osteopenic of diabetes mellitus //Nuklearmedizin. 1981. Suppl. № 18. P. 811-814.

318. OrekhovA.N., Baldenkov G.N., Tertov V.V., RudaM.Ya., KhashimovK.A., Kudryashov S.A., Ryong L.H., Kozlov S.G., Lyakishev A.A., Tkachuk V.A.

319. Antiatherosclerotic effects of calcium antagonists. Study in human aortic cell culture // Herz. 1990. Vol.15. № 2. P. 139-145.

320. Ozanne S.E. Metabolic programming in animals // Brit. Med. Bull. 2001. № 60. P. 143-152.

321. Palummeri E., Cucinotta D., Cervellin G., Ferretti P.G., Passeri M. Influenza della calcitonina sulla insulinopoiesi I I G. Gerontol. 1982. Vol. 30. № 5. P. 265-268.

322. Pan Z. H., Lipton S. A. Multiple GABA receptor subtypes mediate inhibition of calcium influx at rat retinal bipolar cell terminals // J. Neurosci. 1995. Vol. 15. P. 2668-2679.

323. Parthemore J.G., Deftos L.J. Calcitonin secretion in normal human subjects//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. Vol. 47. P. 184-188.

324. Passariello N., Guigliano D., Sgambato S., Torella R., D'Onofrio F. Calcitonin, A Diabetogenic Hormone? //J.Clin. Endocrinol, and Metab. 1981. Vol. 53. №2. P. 318-323.

325. Pediatric Obesity. Etiology, Pathogenesis, and Treatment. Series: «Contemporary Endocrinology» / Ed. Freemark M. / 1-st Edition. 2010. XV. 516 P. A Humana Press book.

326. Peng Tai-Chan, Garner S.C. Sex diference in serum calcitonin level in rats as related to Feeding, fasting and age // Endocrinology. 1980. Vol. 107. № 7. P. 289-293.

327. Pertusa J.A.G., Sanchez-Andres J.V., Martin F, Soria B. Effects of calcium buffering on glucose-induced insulin release in mouse pancreatic islets: An approximation to the calcium sensor // J. Physiol. 1999. Vol. 520. № 2. P. 473-483.

328. Petitjean S., Mackensen S., Engelhardt R., Bohuon C. Induction de la procalcitonine circulante apres administration intravineuse d'endotoxine chez l'homme. //Acta pharm. biol. Clin. 1994. № 1. P. 265-268.

329. Petralito A., Lunetta M., Liuzzo A., Fiore C.F., Heynen G. Effects of salmon calcitonin on blood glucose and insulin levels under basal conditions and after intravenous glucose load // J. Endocrinol. Invest. 1979. № 2. P. 209214.

330. Phelan S., Wadden T.A., Berkowitz R.I., Sarwer D.B., Womble L.G., Cato R.K., Rothman R. Impact of weight loiss on the metabolic syndrome // Int. I. Obesity. 2007. Vol. 31. № 9. P. 1442-1448.

331. Phillips D.I.,Barker D.J., Hales C,N., Hirst S., Osmond C. Thinness at birth and insulin resistance in adult life // Diabetologia. 1994. Vol. 37. P. 150154.

332. Prerikti M, Wollheim C.B. Cytosolic free Ca2+in insulin secreting cells and its regulation by isolated organelles // Experientia. 1984. Vol. 40. № 10. P. 1052-1060.

333. Queener S.F., Bell N.H., Larson S.M., Henry D.P., Slatopolsky E. Comparison of the regulation of calcitonin in serum of old and young Buffalo rats // J. Endocrinol. 1980. Vol. 87. № 1. P. 73-80.

334. Raue F., Weise D., Beck Ch. The effect of magnesium on calcitonin secretion in rats // Acta endocrinol. 1985. Vol. 108. Suppl. № 267. P. 169170.

335. Reaven E., Reaven G. Effect of age and diet on insulin secretion and insulin action in rats // Diabet Mellit.: Etiopathogenesis and Metab. Aspects. Ist Int.Diabet. Conf. Catania. Nov. 6-7 1982. Basel e.a. 1984. P. 222-225.

336. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. Vol. 37. № 12. P. 1595-1607.

337. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts and different goals. // Endocrinol. Metab. Clin.-North. Am. 2004. Vol. 33. №22. P. 283-303.

338. Rebolledo O.R., Semino C., Gahliardino J J. Glucagon secretion and intracellular calcium distribution in pancreatic A cells // Endocrinology. 1985. Vol. 117. №4. P. 1707-1709.

339. Rebut-Bonneton C., Demignon J., Amor B., Miravet L. Effect of calcitonin in pregnant rats on bone resorption in fetuses // J. Endocrinol. 1983. Vol. 99. № 3. P. 347-353.

340. Recober A., Russo A.F. Calcitonin gene-related peptide: an update on the biology // Current Opinion in Neurology. 2009. Vol. 22. Issue 3. P. 241-246.

341. Reynolds W.A., Pitkin R.M., Williams G.A., Bauman A.F., Hargis G.K., Beluhan F.J., Kawahara W. Calcitonin responsiveness in the primate fetus // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1980. Vol. 51. № 3. P. 595-598.

342. Roe M.W., Worley J.F., Tokuyama Y., Philipson K.H., Stuns J., Tang J., Dukes J.D. Bell G.I., Polonsky K.S. NIDDM is associated with loss of pancreatic B-cell L-type Ca2+ -channel activity // Amer. J. Physiol. 1997. Vol. 270. №1. P. 133-140.

343. Rojdmark S., Ishida T., Bloom G., Chou M.C.J., Fielly A.B. Effect of intraporatal calcium infusion on insulin and glucagons secretion and hepatic glucose output in anesthetized dogs // Endocrinology. 1979. Vol. 104. № 2. P. 814-821.

344. Rolland-Cachera M.F., Peneau S., Bellisle F. Metabolic syndrome definition in children: A focus on the different stages of growth // Int. J. Obesity. 2007. Vol. 31. № 11. P. 1760.

345. Roobol A., Alleyne G.A.O. A study of stabilization of gluconeogenetic activity in rat liver slices by calcium and magnessions // Biochem. J. 1972. Vol. 129. №2. P. 231-239.

346. Roof B.S., Pill C.F., Hansen J., Fudenberg H.H. Serum parathyroid hormone levels and serum calcium levels from birth to senescence // Mech. Ageling and Develop. 1976. Vol. 5. № 4. P. 289-304.

347. Rosenbloom A.L. Serum calcium and magnesium decline during oral glucose tolerance testing in children and adolescents with preclinical diabetes mellitus less than in normals // Metabolism. 1977. Vol. 26. № 9. P. 1033-1039.

348. Rustenbeck I. Desentization of insulin secretion // Biochem. Pharmacol. 2002. Vol. 63. № 11. P. 1921-1935.

349. Ryan M.P., Gifford J.D., Solomon S.S., Duckworth W.C. The calcium dependence of insulin degradation by rat skeletal muscle // Endocrinology. 1985. Vol. 117. № 4. P. 1693-1698.

350. Salmi I.A., Hoy W.E., Dalsamy-Chennake-savan S.K., Wang Z, Gobe G.C., Barr E. L.M., Shaw J.E. Disorders of glucose regulation in adults and birth weight // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. № 1. P. 159-163.

351. Salvesen H.A. A note on the relation of the parathyroids to carbohydrate metabolism // Acta Endocrinol. (Kbh.). 1954. № 16. P. 349-354.

352. Sato T., Ohashi M, Yamamoto M, Fujii S., Seki J., Wada M. Studies on osteopathy in patients with diabetes mellitus // J. Jap. Diabet. Soc. 1983. Vol. 26. № 9. P. 930.

353. Sato Y,Anello M., Henquin J.-C. Glucose regulation of insulin secretion independent of the opening or closure of adenosine triphosphate sensitive K+ -channels in B-cells //Endocrinology. 1999. Vol. 140. № 5. P. 2252-2257.

354. Schneider L.E., Schedl H.P., Mc Cain T. Hypocalcemia and hypercalcitoninemia in rats with experimental diabetes mellitus // Science. 1977. Vol. 196. P. 1452.

355. Scott F.W., Trick K.D., Lee L.P.K., Hynie L, Heick KMC., Nera E.A. Serum enzymes in the BB rat before and after onset of the overt diabetic syndrome // Clin. Biochem. 1984. Vol. 17. № 4. P. 270-275.

356. Sgambato S., Carbone L., Liniscalchi N. Calcitonina e secresione insulinuca // Boll. Soc. Ital. Sper. 1976. Vol. 52. № 22. P. 1925-1932.

357. Sgambato S., Passariello N. Giugliano D., D'Onofrio F. Effect of calcitonin on insulin-response to arginine in man // Diabete Metab. (Paris). 1979. №5. P. 213-216.

358. Sgambato S., Passariello N., Paolisso G. Effect of human calcitonin on glucose-and arginine-stimulated insulin secretion // Acta diabetol. lat. 1986. Vol. 23. № l.P. 13-22.

359. Shainkin-Kerstenbaum R., Zunkenstein B., Conforti A., Shani Sh., Berlyne G.M. Serum calcitonin and blood mineral interrelationships in normal children aged six to twelve years // Pediatr. Res. 1977. Vol. 11. № 2. P. 112-116.

360. SiegelE.G., Wollheim C.B., Sharp Geoffrey W.G., HerhergL., RenoldA.E. Defective calcium handling and insulin release in islets from diabetic Chinese hamsters //Biochem. J. 1979. Vol. 180. № 1. P. 233-236.

361. Slowinska-Srzednicka J., Zgliczynski S., Jeske W., Rozbicka G., Kaniewski M. Wptyw hiperkalcemii na wydzielanie insuliny I hormonow przedniego plate przysadki mozgowej // Endokrynol. Pol. 1984. Vol. 35. № 5. P. 259-265.

362. Snell-Bergeon J.K., Hokanson J.E., Jense L. Progression of coronary atery calcification in type 1 diabetes: the importance of glycemia control // Diab. Care. 2003. Vol. 26. P.2923-2928.

363. Somers G., Devis G., Malaisse W.J. Effect of Ca2+ stimulation on the TTH secretion in hypophisis //Pflugers Arch. 1980. Vol. 385. № 3. P. 217-222.

364. Soonthornpun S., Setasuban W., Thamprasit A., Chayanunnukul W., Rattarasam C., Geater A. Novel insulin sensitivity index derived from oral glucose tolerance test // J. Clin. Endocrinol, and Metab. K3. 2003. Vol. 88. № 3.P. 1019-1023.

365. Spedding M. Selectivity of calcium-antagonists: Abstr. 4 th World Conf. Clin. Pharmacol, and Ther. Manheim-Heidelberg, July 23-28, 1989 // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. Vol. 36. Suppl. P. 20-25.

366. Starke A., Keck E., Berger M., Zimmermann H. Effects of calcium and calcitonin on circulating levels of glucagon and glucose in diabetes mellitus // Diabetologia. 1981. Vol. 20. № 5. P. 547-552.

367. Stevenson J.C., Hillyard C.I., Mac Intyre L., Cooper H., Whitehead M.J. A physiological role for calcitonin: Protection of the maternal skeleton 11 Lancet. 1979. №8146. P. 769-770.

368. Stevenson J.C., Hillyard C.J., Mac Intyre L. et al. Regulation of calcitonin and parathyroid hormone secretion by oestrogenes // Maturitas. 1982. Vol. 4. № l.P. 1-7.

369. Straub S.G., Samira D., Sharp Geoffrey W.G. Hyposmotic shok stimulates insulin secretion by two distinct mechanisms. Studies with the BHC9 cell // Amer. J. Physiol. 2002. Vol. 282. № 5. part 1. P. E1070-E1076.

370. Sweat M. L. Sulfuric acid-induced fluorescence of corticosteroids // Anal. Chem. 1954. Vol. 26. № 4. P. 773-776.

371. Sziics J., Horvath T. Effect of calcitonin on plasma cAMP in uraemic man //Hormone and Metab. Res. 1980. Vol. 12. № 1. P. 44-45.

372. Tamarit-Rodrigues I., Cebeira M., Tamarit J., Garcia C., Roncero I. Calcitonin modulation of insulin and glucagons release by the isolated and perfused rat pancreas //Diabetologia. 1978. № 15. P. 275.

373. Tappy L. Adiposity in children born small for gestational age 11 Int. J. Obesity. 2006. Vol. 30. Suppl. 4. P. S36-S40.

374. Timmermann D. В., Lund Т. M., Belhage В., Schonsboe A. Localization and pharmacological characterization of voltage dependent calcium channels in cultured neocortical neurons // Int. J. Devi. Neurosci. 2001. Vol. 19. P. 1-10.

375. Timmermann D. В., Westenbroek R. E., Schousboe A., Catterall W. A. Distribution of high-voltage-activated calcium channels in cultured gamma-aminobutyric acidergic neurons from mouse cerebral cortex // J. Neurosci. Res.2002. Vol. 67. №1. P. 48-61.

376. Tor ring O., Bucht E., Sjoberg HE. Plasma calcitonin response to a calcium clamp. Influence of sex and age // Hormone and Metab. Res. 1985. Vol. 17. № 10. P. 536-539.

377. Vaag A. To be predisposed to insulin resistance and type 2 diabetes // J: Physiol. 2008; Vol: 586. №10. P. 2421.

378. Vainsel M., Manderlier Th., Cortilain I., Vis H.L. Study of the secondary hyperparathyroidism in vitamin D deficiency rickets. Aspects of mineral metabolism // Bioimed: Express. 1974. Vol. 21. № 9. P: 368-371.

379. Vieira E., Salehi A., Gylfe E. Glucose inhibits glucagons secretion by a direct effect on mouse pancreatic alpha cells // Diabetologia. 2007. Vol. 50. № 2. P. 370-379.

380. Vignali S., Leis VKarl R., Hofmann F., Welling A. Characterization of voltage-dependent sodium and calcium channels in mouse pancreatic A- and B-cells // J. Physiol. 2006. Vol. 572. № 3. P. 691-706.

381. Vik A.,Yatham L.N. Calcitonin and bipolar disorder: a hypothesis revisited 11 J. Psychiatry Neurosci. 1998. Vol. 23. №2. P. 109-117.

382. Villa A., Guerrini M.M., Cassani B. et al. Infantile malignant, autosomal recessive osteoporosis: the rich and the poor // Calcif. Tissue Int. 2009. Vol. 84. № l.P. 1-12.

383. Villalon C.M., Olesen J. The role of CGRP in the pathophysiology of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute antimigraine drugs//Pharmacol. Ther. 2009. Vol.124. № 3. P. 309-23.

384. Viner R.M., Hindmarsh P.S., Tayler B., Cole T.I. Childhood body mass index (BMI), breastfeeding and risk of type I diabetes: Findings from a longitudinal national birth cohort // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. № 9. P. 10561061.

385. Wajchenburg B.L. 13-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment//Endocr. Rev. 2007. Vol. 28. P. 187-218.

386. Wall G.C., Heyneman C.A. Calcitonin in phantom limb pain // Ann. Pharmacother. 1999. Vol. 33. №4. P. 499-501.

387. Walker M., Mari A., Iayapaul M.K., Bennett S.M.A., Ferrannini E. Impaired beta cell glucose sensitivity and whole body insulin sensitivity as predictors of hyperglycaemic in non-diabetic subjects // Diabetologia. 2005. Vol. 48. № 12. P. 2470-2476,

388. Wang W., Lewin E., OlgaardK. Parathyroid hormone is not a key hormone in the rapid minute-to-minute regulation of plasma Ca2+ homeostasis in rats // Eur. J. Clin. Invest. 1999. Vol. 29. № 4. P. 309-320.

389. Wang W, Lewin E., Olgaard K. Rate-dependency of calcitonin secretion in response to increased plasma Ca2+ // Eur. J. Clin. Invest. 2002. Vol. 32. № 9. P. 669-673.

390. Ward A.M. V., Fall C.H.D., Stein C.E., Kumaran K., Veena S.R., Wood P. J., Syddall H. E., Phillips D. J.W. Cortisol and the metabolic syndrome in South Asians // Clin. Endocrinol. 2003. Vol. 58. № 4. P. 500-505.

391. Wassink A.M.J., Olijholk J.K., Visseren F.L.J. The metabolic syndrome: metabolic changes with vascular consequences // Eur. J. Clin. Invest. 2007. Vol. 37. №1. P. 8-17.

392. Watney P.J.M., Rudd B.T. Calcium metabolism in pregnancy and in the newborn // J. Obstet. And Gynaecol. Brit. Common. 1974. Vol. 81. № 3. P. 210-219.

393. Weber C.J., Hardy M.A., Williams R.L. Hypersecretion of calcitonin in rats with experimental diabetes mellitus // Surg. Forum. 1976. Vol. 27. P. 317.

394. Werner S., Hall K., Low H. Similar effects of calcitonin, insulin and somatomedin A on lipolysis and uptake of calcium and glucose in rat adipose tissue in vitro // Horm. And Metab. Res. 1974. Vol. 6, № 4, P. 319-325.

395. Wesslen N. Use of digitonin permeabilization for characterization of calcium incorporated into C-cells in response to glucose // Biomed. bioch. acta. 1985. Vol. 44. № l.P. 95-98.

396. West N.A., Crume T.L., Maligie M.A., Dabelea D. Cardiovascular risk factors in children exposed to maternal diabetes in utero // Diabetologia. 2011. Vol. 54. №3. P. 504-507.

397. Weyermann M., Rothebacher D., Brenner H. Duaration of breastfeeding and risk of overweight in childhood: A prospective birth cohort study from Germany // Int. J. Obesity. 2006. Vol. 30. № 8. P. 1281-1287.

398. Whitaker R.C., Pepe M.S., Seidel K.D., Wright J.A., Knopp R.H. Gestational diabetes and the risk of offspring obesity // Pediatrics. 1998. Vol. 101. P. E91-E97.

399. Wicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker//Ann. Clin. Biochem. 2001. Vol.38. № 3. P. 483-493.

400. Williams G.A., Hargis G.K., Bowser E.N., Henderson W.J., Martinez N.J. Evidence for a role of adenosine 3',5'-monophosphate in parathyroid hormone release //Endocrinology. 1973. Vol. 92. P. 678-683.

401. Williams P.F., Watson S.K., Turtle J.R. Lanthide interactions with the calcium binding site of insulin receptor // Proc. Endocr. Soc. Austral. 1981. Vol. 24. P. 50.

402. Williams P.F., Roufogalis B.D., Turtle J.R. Investigation of Ca2+ binding site responsible for increased insulin receptor binding by an affinity probe // Soc. Austral. 1983. Vol. 26. Suppl. № 2. P. 10.

403. Wilkin T.Y. The accelerater hypothesis: Weight gain as the missing link between type 1 and type 2 diabetes // Diabetologia. 2001. Vol. 44. № 7. P. 914922.

404. Wilkin T.I., Murphy M.J. The gender insulin hypothesis: Why girls are bom lighter than boys and the implications for insulin resistance // Int. J. Obesity. 2006. Vol. 30. № 7. P. 1056-1061.

405. Wilkinson W.O., Zemel M.B., Moustaid-Moussa Naima. Modulation of the sulfonylurea receptor and calcium in adipocytes for treatment of obesity/diabetes: Пат. 6569633 США, МПК 7 GOIN 33/566, GOIN 33/567 // Artesel Science Inc. 2003. № 09/592421.

406. Witt M.F., White N.H., Santiago J. V., Seino Y, Avioli L. V. Use of oral calcium loading to characterize the hypercalciuria of young insulin-dependent diabetics // J. clin. Endocrinol. 1983. Vol. 57. № 1. P. 94-100.

407. Witzel D.A., Littledike E. T. Suppretion of insulin secretion during induced hypocalcemia //Endocrinology. 1973. Vol. 93. № 4. P. 761-766.

408. Wood R.J., Allen L.H., Bronner F. Regulation of calcium metabolism in streptozotpcin-induced diabetes // Amer. J. Physiol. 1984. Vol. 247. № 1. Pt. 2. P. R120-R123.

409. World Health Organization: Diabetts Mellitus: Report of a WHO Study Group Geneva, World Health Org . 1985 / Tech. Rep. Ser. no.727/.

410. Wright C.S., Rifas-Shiman S.L., Rich-Edwards J.W., Taveres E.M., Gillman M.W., Oken E. Intrauterine exposure to gestational diabetes, child adiposity, and blood pressure // Am. J. Hypertens. 2009. Vol. 22. P. 215-220.

411. Yamaguchi M., YamamotoT .Effect of calcitonin on serum glucose concentration in rats // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. № 10. P. 21892194.

412. Yamaguchi M., YamamotoT. Effects of insulin and calcitonin on the levels of serum calcium and glucose in rats // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. № 10. P. 2785-2787.

413. Yamaguchi M. Calcitonin stimulates gluconeogenesis in fasted rats // Endocrinol. Japan. 1981. №28. P. 51-57.

414. Yamaguchi M., Mamose K. Calcitonin increases calcium content and glucose-6-phosphatase activity in hepatic microsomes of rats I I Acta endocrinol. 1983. Vol. 102. № 4. P. 572-576.

415. Yamaguchi M, Williamson J.R. Stimulatory effect of calcitonin on calcium uptake and glucose production in isolated rat hepatocytes // Hormone and Metab. Res. 1983. Vol. 15. № 4. P. 176-180.

416. Yamaguchi M., Momose K., Takahashi K. Stimulatory effect of calcitonin on fatty acid synthesis in the liver of fed rats // Hormone and Metab. Res. 1985. Vol. 17. № 7. P. 346-350.

417. Yamaguchi M, Ito M. Regulation of (Ca2+-Mg2+)-ATPase activity by calcitonin-binding to rat liver plasma membranes // Acta endocrinol. 1985. Vol. 110. № l.P. 124-129.

418. YasudaK., Hurukowa Y., OkuyamaM., Kikuchi M., Yoshimaga K. Glucose tolerance and insulin secretion in patients with parathyroid disorders // New Engl. J. Med. 1975. Vol. 292. P. 501-504.

419. Yki-Jarvinen H. Sex and insulin sensitivity // Metabolism. 1984. Vol.33. № 11. P.1011-1015.

420. Young A. A., WangM.W., Gedulin B. et al. Diabetogenic effects of salmon calcitonin are attributable to amylin-like activity // Metab. Clin. Exp. 1995. Vol. 44. № 12. P. 1581-1589.

421. Zabel M. Parafollicular cells of the rat thyroid gland after treatment with vitamin D// Acta anat. 1984. Vol. 118. № 1. P. 18-22.

422. Zakey T., Mac Neil S., Munro D.S. Calcium and calmodulin regulation of the cycle AMP signal in human thyroid // J. Endocrinol. 1985. Vol. 107. Suppl. 7. P. 98-100.

423. Zanos S., Mitsopoulos E., Sakellariou G. Parathyroid hormone levels, calcium-channel blockers, and the dyslipidemia of nondiabetic hemodialysis patients // Renal Failure. 2005. № 2. P. 163-169.

424. Zhang Xinying, Yu Changgin, Li Shengnan. Уровень инсулина и C-пептида в плазме крови детей с простым ожирением // Shiyong erke linchuang zazhi = J. Appl. Clin. Pediat. 2003. Vol. 18. № 1. P. 28-29.

425. Zhou Zhe-hui, Zhuang Li-ying, Song Ya-jun. Влияние терапии нифедипином на инсулинорезистентность у пожилых пациентов с гипертензией // Clin. J. New Drugs and Clin. Rem. 2002. vol. 21, N 8. P. 491-492.

426. Zha Jian-fang, Liang Li, Wang Chun-lin, Zhou chao-chun. Распространенность осложнения у подростков с умеренным и тяжелым ожирением // Shiyong erke linchuang zazhi = J. Appl. Clin. Pediat. 2006. Vol. 21. № 19. P. 1320-1321.

427. Zofkova L., Blahos J., Bednar J. Hypercalcemia influences TRH-stimulated TSH and T3response//Endokrinologie. 1981. Vol. 78. № 2-3. P.186-190.

428. Ziegler R., Bellwinkel S., Schmidtchen D., Minne H. Effects of hypercalcemia, hypocalcemia and calcitonin on glucose stimulated insulin secretion in man//Horm. Metab. Res. 1972. Vol.4. №1.'P. 60.

429. Ziegler R. Calcitonin and the endocrine pancreas 11 Triangle. 1983. Vol. 22 (!). № 2-3. P. 135-145.

Информация о работе

Мойса, Светлана Степановна
доктора биологических наук
Санкт-Петербург, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Механизмы регуляции обмена кальция и углеводов - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы