Этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста

Бондаренко, Карина Рустамовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста
ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста"

На правах рукописи

БОНДАРЕНКО КАРИНА РУСТАМОВНА

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

03.00.07 - микробиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ' ШД 2003

Уфа-2009

003470330

Работа выполнена на кафедрах лабораторной диагностики и акушерства и гинекологии Института последипломного образования в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Мавзютов Айрат Радикович Кулавский Василий Агеевич

Миронов Андрей Юрьевич Долгушина Валентина Федоровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская Государственная медицинская академия Росздрава», г. Оренбург

Защита диссертации состоится « оь- _2009 г. в « //)) часов на

заседании Объединенного диссертационного Совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3

Автореферат разослан « ' " »__2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

К. А. Лукманова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы бактериального вагиноза в гинекологической и акушерской практике связана с широкой распространенностью указанной патологии среди женщин. Так, среди неберсменных женщин репродуктивного возраста частота выявления бактериального вагиноза составляет 15-25%, во время беременности в группах повышенного риска она увеличивается до 30-38% [Ан-кирская A.C., 2005]. Научно-практический интерес к данной проблеме обусловлен наличием патогенетической связи дисбиоза влагалища с воспалительными заболеваниями органов малого таза [Ness R.B. et al., 2005], невынашиванием беременности, фето-илацентарной недостаточностью, внутриутробным инфицированием плода [Сидельникова В.М., 2005], риском развития цервикальной интраэгштелиальной неоплазии [Роговская СМ., 2005] и заболеваний, передающихся половым путем [Smart S. et al., 2004]. При дисбиозе влагалища происходит замещение нормальной лактофлоры на условно-патогенные, преимущественно грамотрицательные бактерии [Кира Е.Ф., 2001], для которых патогенетически наиболее существенным является липополисахарид клеточной стенки [Воробьев A.A., 2004]. С последним на сегодняшний день связывают патогенез целого ряда гинекологических заболеваний и акушерских осложнений [Эиукидзе Г.Г. и др., 2005; Серов В.Н., 2005].

Учитывая такие особенности патогенеза бактериального вагиноза, как дезинтеграция эпителиального слоя слизистой протеолитическими ферментами, незавершенность фагоцитоза [Кира Е.Ф., 2001], возможно проникновение ли-пополисахаридов грамотрицательных бактерий через влагалищную стенку в венозные и лимфатические сосуды паравагинальной клетчатки и попадание в дальнейшем в системный кровоток.

Вышеизложенное обусловливает необходимость исследования гемоцир-куляции липополисахаридов в качестве одного из звеньев патогенеза бактериального вагиноза и перспективу оптимизации диагностических и лечебных мероприятий при данной патологии.

Цель исследования

Установить этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста, связанные с гемоциркуляцией липополи-сахаридов грамотрицательных бактерий, для разработки адекватных методов коррекции возникающих изменений. Задачи исследования

1 Оценить влияние социально-гигиенических и медико-биологических факторов на состояние вагинального микробиоценоза женщин репродуктивного возраста.

2 Исследовать видовой и количественный состав микрофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом.

3 Оценить уровень эндотоксинемии и состояние антиэндотоксинового иммунитета в сопоставлении с иммунологическими, биохимическими параметрами и показателями периферической крови у женщин с бактериальным вагинозом.

4 Установить клинико-лабораторные параллели между показателями антиэндотоксинового иммунитета и клиническими проявлениями бактериального вагиноза.

5 Провести клинико-лабораторную оценку эффективности лечения бактериального вагиноза по традиционной схеме и с применением средств, нейтрализующих липополисахариды.

Научная новизна исследования

Впервые определено, что у женщин с бактериальным вагинозом имеет место системная эндотоксинемия, характеризующаяся повышением концентрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в общей гемоциркуляции и активацией гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета. Выявлено, что увеличение колонизации вагинального биотопа условно-патогенными аэробными и факультативно-анаэробными грамотрицательными бактериями прямо пропорционально степени активации антиэндотоксинового иммунитета. Установлено угнетение антиэндотоксиновых защитных механизмов макроорганизма при развитии дисбиоза влагалища при урогенитальном

хламидиозе. Представлены клинико-лабораторные параллели между длительностью течения бактериального вагиноза и концентрацией линополисахарид-связывающего белка в сыворотке крови.

Впервые предложено устройство для забора биологического материала аспирационным способом с целью микробиологического исследования вагинальной микрофлоры.

Впервые предложено и патогенетически обосновано включение в схемы местного лечения бактериального вагиноза сорбентов для нейтрализации липо-полисахаридов грамотрицательных бактерий.

Научно-практическая значимость работы

Установлена диагностическая значимость определения отдельных показателей антиэндотоксинового иммунитета (липополисахарид-связывающий белок, антитела к соге-региону липоиолисахарида) при бактериальном вагинозе.

Выявлены новые лабораторные критерии, позволяющие прогнозировать характер исходов бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста.

Разработано и внедрено в практику устройство для забора биологического материала с целью микробиологического исследования вагинальной микрофлоры (патент №2008112390/22; заявл. 20.03.2008; опубл. 20.08.2008). Предложен аспирационный способ забора биологического материала для микробиологического исследования микрофлоры влагалища (решение о выдаче патента от 15.04.2009 по заявке № 2008112489/14 от 19.03.2008)

Разработан терапевтический комплекс, включающий лекарственные препараты, нивелирующие негативные биологические эффекты бактериальных ли-пополисахаридов.

Основные положения, выносимые на защиту: 1 Бактериальный вагиноз у женщин репродуктивного возраста характеризуется повышением колонизации вагинального биотопа условно-патогенной гра-мотрицательной микрофлорой и сопровождается выходом липополисахаридов

в системный кровоток с последующей активацией гуморального звена антиэн-дотоксинового иммунитета.

2 Выраженность антиэндотоксинового иммунного ответа зависит от видового и количественного состава влагалищной микрофлоры при бактериальном ваги-нозе.

3 Лечение бактериального вагиноза с применением лекарственных препаратов, сорбирующих и элиминирующих липополисахариды, повышает эффективность терапевтических мероприятий при данной патологии.

Апробация

Материалы диссертации представлены на международных, всероссийских, региональных научно-практических конференциях (II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008); IV международной конференции, посвященной 85-летию Санкт-Петербургского НИИЭМ имени Пастера и 120-летию Парижского института Пастера «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 2008); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007); I региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007); Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан, посвященной Году Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Медицинского работника «Медицинская наука - 2007» (Уфа, 2007)).

Внедренне результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу женской консультации и гинекологического отделения МУ «Городская клиническая больница № 21» Городского округа город Уфа, МУ «Женская консультация № 1» Городского округа город Уфа, используются на кафедрах акушерства и гинекологии, лабораторной диагностики НПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Мини-

стерства образования и науки Российской Федерации, получен патент на полезную модель (№2008112390/22 от 20.03.2008) и решение о выдаче патента на изобретение (№2008112489/14 от 19.03.2008).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 27 рисунков. Список литературы содержит 199 источников (73 - отечественных и 126 - зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Объектом исследования явились 374 женщины репродуктивного возраста, обратившиеся в женскую консультацию МУ «ГКБ №21» Городского округа город Уфа в 2006-2007 г.г., из которых 180 пациенток с бактериальным вагино-зом составили основную группу, а 194 здоровые женщины - группу контроля. Регистрировали данные акушерско-гинекологического, соматического анамнеза, жалобы на момент обращения, данные объективного гинекологического осмотра, результаты рН-метрии влагалищного содержимого, клинико-лабораторных исследований. Женщин с лабораторно подтвержденным дисбак-териозом кишечника, принимавших в последние 2 недели антибиотики, использовавших спринцевания и местные препараты не включали в исследование.

Социально-гигиеническая характеристика женщин осуществлялась через анонимное анкетирование.

Световую микроскопию окрашенных по Граму препаратов из цервико-вагинального отделяемого проводили на микроскопе Люмам-Р8, ЛОМО, г. Санкт-Петербург. Определялась степень дисбиоза влагалища [Мавзютов А.Р. и др., 2001]: 1 ст. - полное отсутствие микрофлоры в исследуемом материале; 2 ст. - количественное снижение лактобактерий, возрастание грамвариабельной

полиморфной бактериальной флоры, 1-5 ключевых клеток в поле зрения, 15-20 лейкоцитов в поле зрения; 3 ст. - полное отсутствие лактобактерий, все поле заполнено ключевыми клетками, различная бактериальная флора. Количественно и качественно влагалищный микробиоценоз характеризовали культуральным методом у 45 женщин основной группы и 26 клинически здоровых женщин на соответствующих питательных средах (желточно - солевой агар Чистовича, мо-лочно - солевой агар, агар с добавлением 5% донорской крови, агар с добавлением 5% донорской крови и сыворотки крупного рогатого скота, энтерококка-гар, среда Сабуро, среда Эндо, среда Блаурокка, тиогликолевая среда, среда Вильсона - Блера, Колумбия агар с добавлением 10% донорской крови, МРС).

Инфицированность М. hominis, U. urealyticum, С. trachomatis, Т. vaginalis, N. gonorrhoeae оценивали с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментным методом (ИФА). ДНК выделяли с использованием стандартных наборов серии «АмплиСенс» фирмы «Интерлабсервис», «Литех», «ДНК-технология» (г. Москва). Амплификацию проводили на амплификаторе «Терцик МС-2», «ДНК-технология» (г. Москва). Для электрофоретической детекции продуктов амплификации в 1,5% агарозном геле использовали наборы фирмы «Интерлабсервис» (г. Москва). Иммуноферментные исследования проводились для оценки этиологической значимости М. hominis и U. urealyticum с помощью тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). У 48 пациенток основной группы и 33 здоровых определяли показатели периферической крови на автоматическом гематологическом анализаторе МЕК 6400 (Nihon Kohden, Япония), отдельные биохимические показатели (общий белок, общий билирубин, креатинин, холесгерин, аланинаминотрансфераза, аспарагатаминотранс-фераза) на биохимическом анализаторе «Sapphire-400» (Hirose Electrinic System, Япония) и иммунологические параметры (Т-лимфоциты, Т-активные лимфоциты, фагоцитоз с латексом, иммуноглобулины класса A (IgA), М (IgM), G (IgG), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)). Количество Т-лимфоцитов определяли методом спонтанного Е-розеткообразования. Концентрацию сывороточных IgA, IgM и IgG исследовали методом радиальной иммунодиффузии в

геле [Manchini G. et al., 1965]. Содержание ЦИК определяли осаждением поли-этиленглнколем (мол. масса - 6000) [Имельбаева Э.А. и др., 2006]. Функциональную активность нейтрофилов определяли по способности поглощать частицы латекса [Фрейдлин И .С. и др., 1976].

Для оценки уровня эидотоксинемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета при бактериальном вагинозе 28 женщинам основной группы и 24 здоровым исследовали концентрацию липополисахаридов, липополисахарид-связываюгцсго белка (LBP) и титров IgG к соге-региону липополисахарида (IgG EndoCAb) в сыворотке крови. Группу сравнения составили 16 беременных женщин в разных сроках гестации с дисбиозом влагалища. Предварительно определяли концентрацию липополисахаридов в сыворотке полуколичественным гель-тромб тестом с помощью лизата амебоцитов Limukis (ЛАЛ) Endosafe® с заявленной чувствительностью 0,03 EU/мл с последующим количественным исследованием хромогенным методом по конечной точке с использованием реактива Endosafe®Endochrome™ (диапазон измерения 0,015-0,12 EU/ мл). При необходимости сыворотку разводили водой для JlAJI-теста (1:200) и прогревали при 37°С в течение 30 минут [патент РФ №2169367].

Количественное определение LBP и IgG EndoCAb в сыворотке крови осуществляли методом ИФА с помощью наборов Hbt Human LBP ELISA и Hbt EndoCAb ELISA, производства «HyCult biotechnology» (Голландия). Минимальное определяемое количество LBP составляло 1 нг/мл, IgG EndoCAb -0,125 MU/мл.

Иммуноферментные исследования проводились на анализаторе «УНИПЛАН»-2000 версия 1.10. (Россия).

В зависимости от характера лечения женщины с дисбиозом влагалища были разделены на две клинические группы: первая (30 женщин) получала стандартное двухэтапное лечение (антибактериальное лечение и пробиотики), вторая (31 женщина) - дополнительно энтеросорбент «Энтеросгель» (ФС 42-360398). «Энтеросгель» вводили 1 раз в сутки интравагинально в объеме 30 мл 20% геля (6 г препарата на дозу) 4 дня после завершения местной антибактериаль-

ной терапии с письменного информированного согласия пациенток. При выполнении экспериментальной работы мы применяли 20% гель «Энтеросгель», изготовленный на основе 0,25% геля карбопола, Карбопол Ультрез 10 (Carbopolum, -934, -940, -941) - редкосшитый сополимер акриловой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов (фирма «B.F. Goodrich Chemical Со.»), включенный в фармакопеи Британии, Франции, Международную фармакопею.

Контрольное клинико-лабораторное исследование осуществляли через 3 суток, 1-1,5 и 3 месяца после окончания лечения, учитывали жалобы, результаты гинекологического осмотра, рН-метрии влагалищной среды, данные световой микроскопии влагалищных мазков и культуралыюго исследования.

Статистический анализ проводили с помощью современного пакета прикладных программ [Реброва О.Ю., 2003]. Вычисляли среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку (Se). Производили расчет показателей структуры (в %). Для сравнения долевых показателей (%) использовали критерий - угловое преобразование Фишера (tcp). При малочисленности групп и неясности закона распределения величин использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (U). При необходимости описательная статистика включала определение медианы (Me) и межквартильного диапазона (МКД [25%; 75%]). Для проверки гипотез использовали показатели, выдаваемые расчетными модулями программы. Чувствительность, специфичность, диагностическую эффективность результатов используемых лабораторных методов диагностики бактериального вагиноза рассчитывали с помощью четырёхпольной таблицы Фишера [Платонов А.Е.,2000]. Для выявления связи между признаками определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Возраст женщин сравниваемых групп статистически значимо не отличался и варьировал в основной группе в пределах от 19 до 42 лет (в среднем

29,3±2,23 лет), контрольной группе - от 18 до 40 лет, (в среднем 27,7± 1,24 лет). По роду занятий, семейному статусу группы были идентичны (р>0,05).

Установлено влияние жилищно-бытовых условий на частоту возникновения дисбиоза влагалища: в отдельной благоустроенной квартире проживали 44,5% женщин основной группы и 80,5% - контрольной (р<0,001). Удельный вес женщин с высшим образованием среди опрошенных основной группы был ниже такового в контрольной: 45% и 57% соответственно (р<0,05). Доля регулярно курящих достигала 29% в основной группе и лишь 9,3% - в контроле (р<0,001). Доля женщин основной группы, применяющих антибиотики 2 раза в год и более, превышала таковую в контрольной группе в 3,5 раза (р<0,001).

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза, включивший особенности менструальной функции, паритет, модель сексуального поведения, методы контрацепции, сопутствующую гинекологическую патологию, и оценка соматического статуса позволили выделить наиболее значимые факторы риска развития бактериального вагиноза. У женщин с гипоменструальным синдромом в последние 2-3 года частота развития дисбиоза влагалища была на 20% выше (р<0,01). У рожавших женщин бактериальный вагиноз регистрировали в 2 раза чаще, чем у нерожавших (р<0,001), а у имевших артифициальные аборты - в 5 раз чаще (р<0,001). Среднее количество самопроизвольных выкидышей, приходящихся на одну женщину основной группы, превышало в 2 раза аналогичный показатель среди здоровых пациенток (р<0,001). Заболеваемость бактериальным ваги-нозом среди женщин, применяющих внутриматочные контрацептивы, была в 3 раза выше, тогда как у использующих барьерные методы контрацепции - в 2 раза ниже (р<0,001). Женщины с дисбиозом влагалища отличались более ранним началом сексуальных отношений: опрошенные основной группы чаще имели первый половой контакт в возрасте 17-18 лет, а контрольной - в 21-24 года (р<0,001). У 38% женщин основной группы и только у 10% здоровых пациенток общее количество половых партнеров в анамнезе превышало 4 (р<0,001). Моногамность половых отношений имела место лишь у каждой третьей пациентки с дисбиозом влагалища и у половины здоровых женщин

(р<0,001). Орогенитальные контакты присутствовали в сексуальной жизни более, чем половины женщин основной группы и только трети здоровых пациенток (р<0,001), аногенитальные контакты, соответственно, в 10% и 1,5% случаях (р<0,001). Была выявлена тенденция к увеличению частоты возникновения дис-биоза влагалища на фоне вагинальных спринцеваний, которые практиковали 15% женщин основной группы и лишь 2% контрольной (р<0,0001).

У женщин основной группы, в отличие от здоровых пациенток, чаще был отягощен гинекологический анамнез. Так, отмечена тенденция к росту распространенности воспалительной патологии органов малого таза, опухолей яичников, заболеваний, передающихся половым путем. Среднее количество хронических экстрагенитальных заболеваний, приходящихся на одну пациентку с дис-биозом влагалища, составило 1,6, что было в 1,5 раза выше значения аналогичного показателя в группе контроля (р<0,01).

Таким образом, проведенный анализ показал наличие прямой корреляции между средним числом наиболее значимых медико-социальных факторов, приходящихся на одну женщину, и степенью выраженности дисбиотического сдвига во влагалищном биотопе (г=0,53; р<0,001).

Отсутствие клинической симптоматики и жалоб было зарегистрировано у 12% женщин с лабораторно подтвержденным дисбиозом влагалища. На обильные выделения из половых путей указывали 86% обследуемых основной группы, на наличие «специфического» запаха влагалищного отделяемого - 60%. Женщины с бактериальным вагинозом чаще отмечали зуд и жжение во влагалище, дизурические расстройства (р<0,001). Среднее количество симптомов, приходящихся на одну женщину с дисбиозом, составляло 2,76.

Результаты микроскопии влагалищного отделяемого в 29% случаев соответствовали дисбиозу 1 ст., в 14% - дисбиозу 2 ст. и в 57%- дисбиозу 3 ст., при этом лейкоцитарная реакция отсутствовала в 76% мазков, «ключевые» клетки были обнаружены в 95%. рН влагалищного содержимого женщин с дисбиозом влагалища составляло 5,67±0,04, в группе контроля - 3,89±0,03 соответственно (р<0,001).

Выявлено повышение уровня микробной обсемененностп вагинального микробиоценоза в условиях дисбиоза до 11,2±l,32 lg КОЕ/мл (в группе контроля - 8,23±0,74 lg КОЕ/мл; р<0,001), при этом лишь в 64,5% посевов регистрировали наличие Lactobacillus spp. в средней концентрации 3,53±0,56 lg КОЕ/мл (в группе контроля - 6,67±0,46 lg КОЕ/мл; р<0,001). Было отмечено наличие обратной корреляционной связи между степенью дисбиоза и уровнем колонизации Lactobacillus spp. (r=-0,6; р<0,05). В 100% случаев у женщин основной группы микроорганизмы выделялись в ассоциациях. Среднее количество видов-ассоциантов составляло 2,75±0,08. Напротив, в условиях влагалищного нормо-ценоза в 69% случаев выделялись монокультуры бактерий при среднем количестве высеваемых штаммов - 1,73±0,13 (р<0,001).

Спектр выделенных микроорганизмов при дисбиозе влагалища отличался как по количеству, так и по видовому разнообразию, и включал: представителей трех родов семейства Streptococcaceae (Streptococcus, Enterococcus, Aero-coccus), Staphylococcus spp., Corynebacterium spp., Clostridium spp., дрожжепо-добные грибы рода Candida, Moraxella spp., Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia и др.

Степень обсемененностп влагалища при дисбиозе аэробными и факультативно-анаэробными грамотрицательными бактериями в 2,5 раза превышала таковую в контрольной группе (р<0,001). Видовая идентификация представителей грамотрицательной микрофлоры показала, что во влагалище женщин с дисбио-зом влагалища превалировали представители семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, Е. agglomerans, Е. aerogenes, К. cryocrescens, Н. alvei, S. odorífera, К. ozaenae), обнаруженные в 38% случаев (рис. 1). Среди них явно доминировали Е. coli, а на втором месте по частоте выделения находились Н. alvei. У женщин с дисбиозом влагалща в 4,4% случаях выделены неферментирующие грамотрицательные диплококки вида Moraxella (Branhamella) catarrhalis (2,25 lg КОЕ/мл) и палочки вида Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia (5,6 lg КОЕ/мл). У здоровых пациенток грамотрицательная составляющая влагалищ-

ной микрофлоры была представлена исключительно бактериями Escherichia, обнаруженными лишь в каждом пятом случае.

H3ta,lv£lsomcia«Mfcra^ nulloot,,iia

Kleos ella ozaenae

ae regents 5*

B'aiihime la

Рис. 1. Структура частоты изоляции из влагалищного микробиоценоза женщин с бактериальным вагинозом грамотрицательных бактерий

U. urealyticum были выявлены методом ПЦР у 6,6% женщин основной группы и 7,6% контрольной. М. hominis обнаружены у каждой третьей пациентки с бактериальным вагинозом и у 15% здоровых. При этом у 67% женщин с U. urealyticum было выявлено превышение титров антиуреаплазменных IgG в среднем в 5 раз выше пороговых. При инфицировании М. hominis в 100% случаев отмечалось превышение концентрации ангимикоплазменных IgG в среднем в 3,5 раза выше пороговых. У 6,6% обследованных бактериальный вагиноз осложнял течение урогенитального хламидиоза.

В серии поисковых экспериментов с применением полуколичественного гель-тромб теста с помощью J1AJ1 - реактива Endosafe® нами была подтверждена гипотеза об увеличении сывороточного уровня липополисахаридов при дис-биотическом процессе в вагинальном биоценозе. В 29% образцов сыворотки реакция с JIAJI-реактивом отсутствовала, что, вероятно, обусловлено ингиби-рующим действием сыворотки. Концентрация липополисахаридов в сыворотке женщин основной группы составляла 1,7 EU/мл (Ме - 1,4 EU/мл, МКД - 0,6-1,5

Еи/мл), у здоровых пациенток - 0,22 ЕЫ/мл (Ме - 0 Еи/мл, МКД - 0-0,6 Еи/мл) (р<0,001). Однако при количественном определении липополисахаридов в сыворотке крови хромогенным методом по конечной точке нам не удалось проследить тенденции, установленные в серии поисковых экспериментов, поскольку во всех образцах сыворотки реакция отсутствовала полностью. Последнее соответствовало литературным данным об ограниченных возможностях использования ЛАЛ-теста в клинике как метода диагностики эндотоксинемии в связи с наличием сложных взаимоотношений между липополисахаридом, лиза-том амебоцитов 1лти11В и компонентами крови [Бондаренко В.М. и др., 2002].

Существенным явилось обнаружение двукратного увеличения концентрации ЬВР в сыворотке женщин основной группы по сравнению с контролем, что косвенно указывало на то, что дисбиотический сдвиг в вагинальном биотопе сопровождался выходом липополисахаридов в системный кровоток. Подтверждением гемоциркуляции липополисахаридов при бактериальном вагинозе явилось увеличение титров ^С ЕпёоСАЬ в 1,7 раз в сыворотке женщин основной группы относительно его уровня у здоровых (табл. 1). Таблица 1 - Концентрация ЬВР, 1§С Епс1оСАЬ в сыворотке крови женщин

основной и контрольной группы

Показатели Основная Группа Основная Группа

группа (п=28) контроля (п=24) группа(п=28) контроля _(п=24)

ЬВР, мкг/мл 1еО ЕЫоСАЬ, Ми/мл

М±8С 18,3±2,6** 8,1±1,8 129±11,7* 76,1±1,78

Ме 13** 4,9 131,5* 71

МКД (25%- 75%) 8,6-24 1,8-11,8 77-160 28 -129

Махшит 50 25,4 277,6 130

Мкитит 4,9 0,82 16 26,6

Примечание: *Статистически значимые отличия от контрольной группы (р<0,05) »♦Статистически значимые отличия от контрольной группы (р<0,01)

Уровень ЬВР на начальных этапах заболевания составлял 29±4,4 мкг/мл (Ме-28,7 мкг/мл), что в 3 раза превышало аналогичный показатель при длительности течения бактериального вагиноза более одной недели (10,4±2,4 мкг/мл, Ме-9,5 мкг/мл) (р<0,01).

Показано наличие сильной прямой корреляционной связи между возрастом и уровнем ЬВР в сыворотке крови женщин с бактериальным вагинозом

(rs=0,5; p<0,001). He выявлено зависимости уровня LBP от степени дисбиоза вагинального биотопа, тогда как концентрация IgG EndoCAb, как правило, увеличивалась по мере прогрессирования дисбиотического сдвига во влагалищном микробиоценозе и составляла при дисбиозе 1 ст. 75±1,2 MU/мл (Ме-70 MU/мл), 2 ст. - 115±10,4 MU/мл (Me-123 MU/мл), 3 ст. - 141±13,4 MU/мл (Ме-141 MU/мл).

При урогенитальном хламидиозе, осложненном бактериальным вагино-зом, отмечено угнетение гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета, что проявлялось тенденцией к снижению LBP в сыворотке и низкой динамикой нарастания титров IgG EndoCAb. Так, уровень LBP в сыворотке женщин с изолированным бактериальным вашнозом составлял в среднем 20±3,14 мкг/мл (Ме-13 мкг/мл), а при инфицировании С. trachomatis - 13±3,62 мкг/мл (Ме-10 мкг/мл). В литературе показано, что ЛПС клеточной стенки С. trachomatis обладает меньшей способностью к стимуляции синтеза провоспалительных цитоки-нов и продукции LBP в сравнении с ЛПС Е. coli, тем самым обеспечивая себе длительную персистенцию в макроорганизме [Tsutsumi-Ishii Y. et al., 2008]. Концентрация IgG EndoCAb в сыворсггке при инфицировании С. trachomatis не превышала установленную нами норму и составляла 55±12 MU/мл (Ме-73 MU/мл, МКД-16-77 MU/мл). Поскольку ранее доказано прогностическое значение исследования уровней LBP и EndoCAb для определения вероятности благополучного исхода в различных клинических ситуациях [Barclay, G.R., 1995; Opal S.M. et al., 1999], можно сделать вывод о неблагоприятном течении бактериального вагиноза на фоне урогенитального хламидиоза.

Выявлено двукратное увеличение средней концентрации LBP у беременных женщин с дисбиозом влагалища (26,8±2,08 мкг/мл, Ме-28 мкг/мл) по сравнению с небеременными пациентками основной группы (р<0,01). Повышение содержания LBP в период гестации, возможно, связано с тем, что течение беременности сопровождается изменениями в организме, характерными для системного воспалительного ответа [Sacks G.P. et al., 2004]. Было обнаружено относительное угнетение синтеза IgG EndoCAb у беременных женщин с бактери-

альным вагинозом (64±6,14 Ми/мл, Ме-69 Ми/мл, МКД-53-83,5 Ми/мл) (р<0,0001), что, вероятно, обусловлено состоянием «физиологической иммуно-супрессии» в период гестации.

Корреляционный анализ выявил наличие взаимосвязей между отдельными лабораторными параметрами у женщин основной группы (табл. 2). Установлена обратная корреляция между уровнем ЬВР и концентрациями ^А и при бактериальном вагинозе. Таким образом, по мере снижения уровня острофазного реактанта ЬВР (маркера начальных этапов заболевания) постепенно нарастал синтез ^А и Одновременное увеличение концентраций ^А и ^С ЕпсЗоСАЬ свидетельствовало об активации специфических механизмов иммунной защиты макроорганизма и являлось лабораторным критерием перехода в более поздние этапы заболевания.

Было выявлено наличие обратной, сильной корреляционной связи между концентрацией ЬВР и количеством эритроцитов, что согласуется с данными о реализации гемолитических свойств бактерий через предварительное взаимодействие гемолизина с липополисахаридом, завершающееся образованием комплекса, который после распознавания СОМ и ЬВР транспортируется непосредственно к клеточным мембранам [МапзБоп Ь.Е. et а!., 2007].

Прямая корреляция между содержанием ЬВР и числом лимфоцитов периферической крови свидетельствовала, возможно, об активации клеточного звена иммунитета в ответ на внедрение липополисахаридов (г\=0,67; р<0,01).

Было установлено, что уровень общего холестерина в сыворотке крови женщин основной группы (3,89±0,19 ммоль/л) был ниже относительно группы контроля (4,74±0,28 ммоль/л) (р<0,05), поскольку универсальной реакцией на введение липополисахаридов приматам (человеку) является снижение общего холестерина сыворотки [К1юу1(Шипкк й аЬ, 2004]. По мере увеличения концентрации ЕпсЬСАЬ отмечалось повышение уровней внутриклеточных ферментов (г3=0,6; р<0,05), что, вероятно, обусловлено цитотоксическим действием липополисахаридов и цитокинов.

Таблица 2 - Корреляционные связи между лабораторными показателями при бактериальном вагинозе (п=28)___

Пары признаков Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (т5), (р)

LBP IgA -0,56 (р<0,05)

LBP IgG -0,51 (р<0,01)

LBP Эритроциты -0,71 (р0,001)

LBP Тромбоциты -0,65 (р<0,05)

LBP Лимфоциты 0,67 (р<0,01)

IgG EndoCAb IgA 0,44 (р<0,05)

IgG EndoCAb Холестерин -0,74 (р<0,05)

IgG EndoCAb Аланинаминотрансфераза 0,6 (р<0,05)

IgG EndoCAb Аспартатаминотрансфераза 0,6 (р<0,05)

Выявлено наличие сильной прямой корреляционной зависимости уровня LBP (rs=0,61; р<0,01) и концентрации IgG EndoCAb (rs=0,7; р<0,01) от наличия в вагинальном микробиоценозе условно-патогенной грамотрицательной микрофлоры. Была показана некоторая тенденция к увеличению титров IgG EndoCAb по мере увеличения обсемененности влагалищного биотопа бактериями вида Е. coli (rs=0,5; р<0,05).

При изолированном дисбиозе влагалища корреляционный анализ выявил тенденцию к снижению уровня LBP по мере нарастания титров IgG EndoCAb (rs=0,4; р<0,05), что могло отражать динамику иммунопатологических и патофизиологических изменений в макроорганизме, обусловленных гемоциркуля-цией липополисахаридов.

Каждый из лабораторных признаков системной эндотоксинемии (LBP, IgG EndoCAb) при бактериальном вагинозе по нашим данным обладал чувствительностью и специфичностью в пределах 60-80%.

Через 3 суток после окончания лечения сравнительный анализ эффективности терапии бактериального вагиноза по стандартной схеме и с применением энтеросорбента «Энтеросгель», обладающего способностью связывать липопо-лисахариды [Аниховская И.А., 2007], показал, что в первой клинической группе полное клинико-лабораторное излечение наблюдалось в 94% случаев, в то время как во второй - в 100%. Через 1,5 месяца после окончания лечения были зарегистрированы рецидивы бактериального вагиноза у 10% женщин первой

клинической группы и лишь в 3,2% случаев - среди женщин, которым интрава-гинально вводили «Энтеросгель». У каждой пятой пациентки первой клинической группы в течение 3 месяцев вновь был диагностирован дисбиоз влагалища, что в 5 раз превышало число рецидивов у женщин второй клинической группы (р<0,05).

Последнее обусловлено тенденцией к снижению концентрации Lactobacillus spp. в вагинальном биотопе женщин первой клинической группы, а также повышением содержания дрожжеподобных грибов рода Candida, грамотрица-тельных бактерий семейства Enterobacter!асеае (табл. 3). Уровень лактофлоры во влагалищном биотопе женщин, в лечении которых применяли «Энтеросгель», находился в пределах нормы на протяжении всего периода наблюдения, обеспечивая тем самым высокую колонизационную резистентность слизистой влагалища. Показатель общей микробной обсемененности влагалищного микробиоценоза имел тенденцию к повышению в обеих группах наблюдения. За анализируемый период отмечалось увеличение содержание Staphylococcus spp., Streptococcus spp. во влагалищной микроэкосистеме женщин обеих сравниваемых групп.

Таблица 3 - Микробиологическая характеристика вагинального микробиоценоза в динамике после окончания лечения бактериального вагииоза_

Вид микроорганизма Средняя концентрация бактерий (M±SC), lg КОЕ/мл

Через 3 суток Через 1-1,5 месяца Через 3 месяца

Г 1 2 1 2 1 2

Общее микробное число 6,2±0Д5 6,7±0,13 6,8±0,21 7,1±0,23 7,8±0,35 7,6±0,43

Lactobacillus spp. 5,9±0,21 6,3±0,29 5,7±0,33 7,1±0,15*** 5,2±0,21 6,6±0,23***

Bifidobacterium spp. 6,1±0,28 5,9±0,36 6,4±0,19 6,6±0,25 4,8±0,29 5,0±0,41

Clostridium spp. 2,8±0,18 3,4±0,24 2,6±0,22 3,2±0,26 2,8±0,12 2,5±0,34

Enterobacieriaceae 3,5±0,14 2,1±0,32 3,4±0,38 2,9±0,36 5.2±0,38 3,2±0,32***

Staphylococcus spp. 3,2±0,43 2,8±0,23 2,7±0,34 3,4±0,45 3,7±0,43 3,3±0,39

Streptococcus spp. 2,5±0,54 3,4±0,32 ,3^0,32 3,1±0,27 3,9±0,43 3,8±0,31

Corynebacterium spp. 3,1±0,12 2,6±0,26 Г^8±0,24 2,5±0,31 2,6±0,23 2,4±0,34

Дрожжеподобные грибы рода Candida 2,1±0,24 2,5±0,34 3,3±0,31 2,1±0,19** 3,3±0,30 2,3±0,24*

Примечание: 1 - 1 клиническая группа, п=30 (двухэтапная схема лечения) 2-2 клиническая группа, п=31 (трехэтапная схема лечения) * Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р<0,05) ** Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р<0,01) *** Статистически значимые отличия от первой клинической группы (р<0,001 и менее)

Таким образом, местное применение сорбента «Энтеросгель» обеспечивало связывание липополисахаридов грамотрицательных бактерий, тем самым нивелируя их негативные локальные и системные воздействия на макроорганизм.

Выводы

1 Видовой и количественный состав влагалищной микрофлоры женщин репродуктивного возраста с дисбиозом влагалища характеризуется повышением общей микробной обсемененности до 11,2±1,32 lg КОЕ/мл (в контроле -8,23±0,74 lg КОЕ/мл) на фоне уменьшения концентрации Lactobacillus spp. до 3,53±0,56 lg КОЕ/мл (в контроле - 6,67±0,4б lg КОЕ/мл). Концентрация аэробных и факультативно-анаэробных грамотрицательных бактерий при этом достигает 6,54±0,14 lg КОЕ/мл (в контроле - 2,56±0,08 lg КОЕ/мл), в 31% подтверждается этиологическое значение М. hominis. У 100% женщин с бактериальным вагинозом обнаруживаются ассоциации микроорганизмов при среднем числе видов-ассоциантов 2,75±0,08.

2 Увеличение при дисбиозе влагалища уровня условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов сопровождается повышением концентрации бактериальных липополисахаридов в сыворотке, что подтверждается прямой корреляцией с содержанием липополисахарид-связывающего белка (rs=0,6; р<0,01) и титром lgG к соге-региону липополисахарида (rs=0,7; р<0,01), концентрации которых увеличиваются в 2 (18,3±2,б мкг/мл) и в 1,7 раз (129±11,7 MU/мл) относительно их уровней в сыворотке здоровых женщин соответственно. Содержание IgG к соге-региону липополисахарида зависит от степени тяжести дисбиоза (при дисбиозе 1 ст. - 75±1,2 MU/мл, 2 ст. - 115±10,4 MU/мл, 3 ст. -141±13,4 MU/мл).

3 Антиэндотоксиновый иммунный ответ на начальных этапах бактериального вагиноза характеризуется повышением концентрации липополисахарид -связывающего белка с последующим его снижением на фоне постепенного на-

растания титров IgG к соге-региону липополисахарида и общих Ig классов А и G.

4 Бактериальный вагиноз, осложняющий течение урогенитального хлами-диоза, отличается исходно сниженными концентрациями липополисахарид-связывающего белка и IgG к соге-региону липополисахарида в сыворотке крови вне зависимости от продолжительности инфекционного процесса.

5 Местная детоксикация при бактериальном вагинозе с использованием сорбента «Энтеросгель» повышает эффективность лечения, что характеризуется снижением частоты рецидивов заболевания в 5 раз за счет стойкой нормализации микробиологических характеристик влагалищного микробиоценоза на протяжении 3 месяцев (увеличением концентрации Lactobacillus spp., уменьшением содержания грамотрицательных бактерий).

6 Существует корреляционная связь между средним числом медико-социальных факторов риска развития бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста и степенью выраженности дисбиотического сдвига во влагалищном биотопе (г=0,53; р<0,001).

Практические рекомендации

1 У женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом исследование концентрации липополисахарид-связывающего белка в сыворотке крови может использоваться для определения длительности течения заболевания в качестве лабораторного маркера «свежего» процесса.

2 У женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом содержание IgG к соге-региону липополисахарида является маркером продолжительности заболевания («давности» процесса). Уменьшение уровня IgG к соге-региону липополисахарида ниже нормы (76,1±1,78 MU/мл) у женщин с дисбиозом влагалища является прогностически неблагоприятным признаком.

3 В схему лечения бактериального вагиноза целесообразно включение средств, ориентированных на нейтрализацию и элиминацию лииополисаха-ридов грамотрицательных бактерий (энтеросорбент «Энтеросгель»),

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Бондаренко K.P., Гайсина Ю.Р. Социально-гигиеническая и эпидемиологическая характеристика женщин с бактериальным вагинозом // Актуальные вопросы инфекционной патологии: сборник научных трудов, посвященный 70-летию кафедры инфекционных болезней. - Уфа, 2006. - С. 126-129.

2 Аглямова Д.Р., Бондаренко K.P., Гайсина Ю.Р., Мавзютов А.Р. Акушерские и перинатальные осложнения у беременных, страдающих бактериальным вагинозом // Мать и дитя: матер. IX Всероссийского научного форума. - М., 2007. -С. 7-8.

3 Бондаренко K.P., Хасанова Г.Ф., Аглямова Д.Р., Хасанова С.Г., Мавзютов А.Р. Микроэкология влагалища при дисбиозе // Мать и дитя: матер. IX Всероссийского научного форума. - М., 2007. - С. 336-337.

4 Гайсина Ю.Р., Бондаренко K.P., Гараева Л.Н., Хасанова С.Г., Хасанова Г.Ф., Мавзютов А.Р. Бактериальный вагиноз и течение беременности, ее исходы, послеродовый период // Мать и дитя: матер, первого регионального научного форума. - Казань, 2007. - С. 30-31.

5 Бондаренко K.P., Гараева Л.Н., Гайсина Ю.Р., Хасанова С.Г., Хасанова Г.Ф., Мавзютов А.Р. Клинико-лабораторные особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста // Мать и дитя: матер, первого регионального научного форума. - Казань, 2007. - С. 204-205.

6 Бондаренко K.P., Аглямова Д.Р., Гараева Л.Н., Мавзютов А.Р. Гипотетическая роль липополнеахарида грамотрицательных бактерий в патогенезе бактериального вагиноза // Медицинская наука - 2007: матер. Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан, посвященной Году Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дшо Медицинского работника. - Уфа, 2007. - С. 17-19.

7 Бондаренко K.P., Хасанова Г.Ф., Гараева Л.Н., Мавзютов А.Р. Культураль-ный метод в диагностике бактериального вагиноза // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 70.

8 Мавзютов А.Р., Бондаренко K.P., Бондаренко В.М. Бактериальный вагиноз: этиопатогенетические аспекты II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 6. - С. 93-100.

9 Бондаренко K.P., Аглямова Д.Р., Гурова З.Г., Мавзютов А.Р. Влияние различных методов контрацепции на состояние влагалищного микробиоценоза // Репродуктивное здоровье семьи: матер, второго международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2008. - С. 185 -186.

10 Бондаренко K.P., Мавзютов А.Р., Акбашева А.О., Хасанова Г.Ф. Диагностическое значение определения уровня белка, связывающего липополисахари-ды, в сыворотке крови женщин с бактериальным вагинозом // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 9. - С. 24.

11 Устройство для забора биологического материала с целью микробиологического исследования микрофлоры влагалища: пат. 75563 Рос. Федерация / авторы и заявители Бондаренко K.P., Мавзютов А.Р., Хасанова Г.Ф., Хасанова

С.Г.; патентообладатель Бондаренко К.Р. -№ 2008112390/22; заявл. 20.03.2008; опубл. 20.08.2008, Бюл. № 23. - С. 953.

12 Бондаренко К.Р., Хасанова Г.Ф., Мавзютов А.Р., Акбашева А.О. Роль гра-мотрицательных бактерий в этиологии дисбиоза влагалища // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: матер, четвертой международной конференции, посвященной 85-летию Санкт-Петербургского НИИЭМ имени Пастера и 120-летию Парижского института Пастера. - СПб., - 2008. - С. 57.

13 Решение о выдаче патента на изобретение от 15.04.2009 по заявке № 2008112489/14 от 19.03.2008. Способ забора биологического материала для микробиологического исследования микрофлоры влагалища / авторы и заявители Бондаренко К.Р., Мавзютов А.Р., Хасанова Г.Ф., Хасанова С.Г.

№

На правах рукописи

БОНДАРЕНКО КАРИНА РУСТАМОВНА

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

03.00.07 - микробиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12.05.2009 г. Бумага офсетная. Формат 60x90. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 22-09.

РИЦ Башкирского института физической культуры (лицензия от 22.07.2005 г. № 257) 450000, г. Уфа, ул. Достоевского, 73; тел. (347) 276-14-84

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Бондаренко, Карина Рустамовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиопатогенетические особенности дисбиоза влаглища у женщин репродуктивного возраста.

1.2. Современные представления о липополисахаридах грамотрицательных бактерий и их роли в патогенезе бактериального вагиноза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Бактериоскопический метод.

2.2. Культуральный метод.

2.3. Молекулярно-биологический метод (ПЦР).

2.4. Определение классов и титров антител к возбудителям уреамикоплаз-менных инфекций методом ИФА.

2.5. Определение иммунологических показателей.

2.6. Определение концентрации липополисахаридов в сыворотке крови с использованием ЛАЛ-теста.

2.7. Определение в сыворотке крови концентрации липополисахарид-связывающего белка методом ИФА.

2.8. Определение в сыворотке крови концентрации к соге-региону липополисахаридов методом ИФА.

2.9. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Социально-гигиеническая и медико-биологическая характеристика женщин с бактериальным вагинозом.

3.2. Лабораторная и клиническая характеристика пациенток с дисбиозом вагинального биотопа по результатам объективного гинекологического обследования, рН-метрии, световой микроскопии.

3.3. Микробиологическая характеристика влагалищного биоценоза у женщин с бактериальным вагинозом по результатам культурального исследования,

ПЦР, ИФА.

3.4. Оценка системных изменений при дисбиозе влагалища, обусловленных гемоциркуляцией липополисахаридов грамотрицательных бактерий.

3.5. Оценка эффективности лечения бактериального вагиноза по общепринятой схеме и с применением средств, нейтрализующих биологическую активность липополисахаридов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста"

Актуальность проблемы

При дисбиозе влагалища происходит замещение нормальной лактоф-лоры на условно-патогенные, преимущественно грамотрицательные бактерии [20], для которых патогенетически наиболее существенным, безусловно, является липополисахарид клеточной стенки [33]. С последним на сегодняшний день связывают патогенез целого ряда заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза [27]. В частности, показано, что гемоциркуляция ли-пополисахарида может лежать в основе развития гинекологических заболеваний и акушерских осложнений, таких как хронические воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие [69], гестозы, преэклампсия и эклампсия [53].

В настоящее время роль липополисахарида при бактериальном вагино-зе преимущественно связывают с локальными эффектами в нижних отделах женской репродуктивной системы [133]. Однако не исключено, что бактериальный вагиноз в определенной мере сопровождается гемоциркуляцией липополисахарида, выходящей за рамки физиологической. Учитывая такие особенности патогенеза бактериального вагиноза, как дезинтеграция и по5 вреждение эпителиального пласта протеолитическими ферментами, незавершенность фагоцитоза [20], логично предположить, что часть грамотрица-тельных бактерий и/или их липополисахаридов проникает через влагалищную стенку в венозные и лимфатические сосуды паравагинальной клетчатки и в дальнейшем попадает в системный кровоток. Проникновение липополи-сахарида в кровоток может детерминировать целый ряд патофизиологических изменений в макроорганизме и активацию иммунологических механизмов, направленных на элиминацию патогена [49].

Вышеизложенное обусловливает необходимость подробного изучения гемоциркуляции липополисахарида как одного из возможных звеньев патогенеза бактериального вагиноза, поскольку это позволит оптимизировать диагностические и лечебные мероприятия при данной патологии.

Цель исследования: установить этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста, связанные с гемоциркуляцией липополисахаридов грамотрицательных бактерий, для адекватной коррекции возникающих изменений.

Задачи исследования

1. Оценить влияние социально-гигиенических и медико-биологических факторов на состояние вагинального микробиоценоза женщин репродуктивного возраста.

2. Исследовать видовой и количественный состав микрофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом.

3. Оценить уровень эндотоксинемии и состояние антиэндотоксинового иммунитета в сопоставлении с иммунологическими, биохимическими параметрами и показателями периферической крови у женщин с бактериальным вагинозом.

4. Установить клинико-лабораторные параллели между показателями антиэндотоксинового иммунитета и клиническими проявлениями бактериального вагиноза.

5. Провести клинико-лабораторную оценку эффективности лечения бактериального вагиноза по традиционной схеме и с применением средств, нейтрализующих липополи сахари ды.

Научная новизна исследования

Впервые определено, что у женщин с бактериальным вагинозом имеет место системная эндотоксинемия, характеризующаяся повышением концентрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в общей гемоцир-куляции и активацией гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета. Выявлено, что увеличение колонизации вагинального биотопа условно-патогенными аэробными и факультативно-анаэробными грамотрицательны-ми бактериями прямо пропорционально степени активации антиэндотоксинового иммунитета. Установлено угнетение антиэндотоксиновых защитных механизмов макроорганизма при развитии дисбиоза влагалища при урогени-тальном хламидиозе. Представлены клинико-лабораторные параллели между длительностью течения бактериального вагиноза и концентрацией липополи-сахарид-связывающего белка в сыворотке крови.

Впервые предложено и патогенетически обосновано включение в схемы местного лечения бактериального вагиноза сорбентов для нейтрализации липополисахаридов грамотрицательных бактерий.

Научно-практическая значимость работы

Установлена диагностическая значимость определения отдельных показателей антиэндотоксинового иммунитета (липополисахарид-связывающий белок, антитела к соге-региону липополисахарида) при бактериальном ваги-нозе.

Предложено и внедрено в практику устройство для забора биологического материала аспирационным способом с целью микробиологического исследования вагинальной микрофлоры.

Разработан терапевтический комплекс, включающий лекарственные препараты, нивелирующие негативные биологические эффекты бактериальных липополисахаридов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Бактериальный вагиноз у женщин репродуктивного возраста характеризуется повышением колонизации вагинального биотопа условно-патогенной грамотрицательной микрофлорой и сопровождается выходом липополисахаридов в системный кровоток с последующей активацией гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета.

2. Выраженность антиэндотоксинового иммунного ответа зависит от видового и количественного состава влагалищной микрофлоры при бактериальном вагинозе.

3. Лечение бактериального вагиноза с применением лекарственных препаратов, сорбирующих и элиминирующих липополисахариды, повышает эффективность терапевтических мероприятий при данной патологии.

Апробация

По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Материалы диссертации представлены на международных, всероссийских, региональных научно-практических конференциях (II международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008); IV международной конференции, посвященной 85-летию Санкт-Петербургского НИИЭМ имени Пас8 тера и 120-летию Парижского института Пастера «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 2008); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007); I региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007); Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан, посвященной Году Единства Башкортостана с Россией, 75-летию БГМУ, Дню Медицинского работника «Медицинская наука - 2007» (Уфа, 2007)).

Работа апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр лабораторной диагностики и акушерства и гинекологии ИПО.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу женской консультации и гинекологического отделения МУ «Городская клиническая больница № 21» Городского округа город Уфа, МУ «Женская консультация № 1» Городского округа город Уфа, используют на кафедрах акушерства и гинекологии, лабораторной диагностики ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Получен патент на полезную модель («Устройство для забора биологического материала с целью микробиологического исследования микрофлоры влагалища»: пат. 75563 Рос. Федерация / авторы и заявители Бондаренко K.P., Мавзютов А.Р., Хасанова Г.Ф., Хасанова С.Г.; патентообладатель Бондаренко K.P. - № 2008112390/22; заявл. 20.03.2008; опубл. 20.08.2008, Бюл. №23.-С. 953).

Получено решение о выдаче патента на изобретение от 15.04.2009 («Способ забора биологического материала для микробиологического исследования микрофлоры влагалища»: авторы и заявители Бондаренко K.P., Мавзютов А.Р., Хасанова Г.Ф., Хасанова С.Г.; патентообладатель Бондаренко K.P. по заявке № 2008112489/14 от 19.03.2008).

Объем и структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Бондаренко, Карина Рустамовна

выводы

1. Видовой и количественный состав влагалищной микрофлоры женщин репродуктивного возраста с дисбиозом влагалища характеризуется повышением общей микробной обсемененности до 11,2±1,32 lg КОЕ/мл (в контроле -8,23±0,74 lg КОЕ/мл) на фоне уменьшения концентрации Lactobacillus spp. до 3,53±0,56 lg КОЕ/мл (в контроле - 6,67±0,46 lg КОЕ/мл). Концентрация аэробных и факультативно-анаэробных грамотрицательных бактерий при этом достигает 6,54±0,14 lg КОЕ/мл (в контроле - 2,56±0,08 lg КОЕ/мл), в 31% подтверждается этиологическое значение М. hominis. У 100% женщин с бактериальным вагинозом обнаруживаются ассоциации микроорганизмов при среднем числе видов-ассоциантов 2,75±0,08.

2. Увеличение при дисбиозе влагалища уровня условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов сопровождается повышением концентрации бактериальных липополисахаридов в сыворотке, что подтверждается прямой корреляцией с содержанием липополисахарид-связывающего белка (rs=0,6; р<0,01) и титром IgG к соге-региону липополисахарида (rs=0,7; р<0,01), концентрации которых увеличиваются в 2 (18,3±2,6 мкг/мл) и в 1,7 раз (129±11,7 MU/мл) относительно их уровней в сыворотке здоровых женщин соответственно. Содержание IgG к соге-региону липополисахарида зависит от степени тяжести дисбиоза (при дисбиозе 1 ст. - 75±1,2 MU/мл, 2 ст. -115±10,4 MU/мл, 3 ст. - 141±13,4 MU/мл).

3. Антиэндотоксиновый иммунный ответ на начальных этапах бактериального вагиноза характеризуется повышением концентрации липополисахарид - связывающего белка с последующим его снижением на фоне постепенного нарастания титров IgG к соге-региону липополисахарида и общих lg классов А и G.

4. Бактериальный вагиноз, осложняющий течение урогенитального хламидиоза, отличается исходно сниженными концентрациями, липополисахаридсвязывающего белка и IgG к соге-региону липополисахарида в сыворотке крови вне зависимости от продолжительности инфекционного процесса.

130

5. Местная детоксикация при бактериальном вагинозе с использованием сорбента «Энтеросгель» повышает эффективность лечения, что характеризуется снижением частоты рецидивов заболевания в 5 раз за счет стойкой нормализации микробиологических характеристик влагалищного микробиоценоза на протяжении 3 месяцев (увеличением концентрации Lactobacillus spp., уменьшением содержания грамотрицательных бактерий).

6. Существует корреляционная связь между средним числом медико-социальных факторов риска развития бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста и степенью выраженности дисбиотического сдвига во влагалищном биотопе (г=0,53; р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом исследование концентрации липополисахарид-связывающего белка в сыворотке крови может использоваться для определения длительности течения заболевания в качестве лабораторного маркера «свежего» процесса.

2. У женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом содержание ^О к соге-региону липополисахарида является маркером продолжительности заболевания («давности» процесса). Уменьшение уровня ^О к соге-региону липополисахарида ниже нормы (76,1±1,78 МЛ/мл) у женщин с дисбиозом влагалища является прогностически неблагоприятным признаком.

3. В схему лечения бактериального вагиноза целесообразно включение средств, ориентированных на нейтрализацию и элиминацию липопо-лисахаридов грамотрицательных бактерий (энтеросорбент «Энтеросгель»).

Алгоритм лечения бактериального вагиноза

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Бондаренко, Карина Рустамовна, Уфа

1. Акушерские и перинатальные осложнения у беременных, страдающих бактериальным вагинозом Текст. / Д.Р. Аглямова, K.P. Бондаренко, Ю.Р. Гайсина, А.Р. Мавзютов // Мать и дитя: матер. IX Всероссийского научного форума. М., 2007. - С. 7-8.

2. Анкирская, A.C. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища Текст. / A.C. Анкирская, В.В. Муравьева // Акушерство и гинекология. 2000. -№ 3. - С. 26-28. (3)

3. Анкирская, A.C. Бактериальный вагиноз Текст. / A.C. Анкирская // Акушерство и гинекология. 2005. - № 3. - С. 10-13.

4. Анкирская, A.C. Инфекции влагалища: диагностика. Лабораторная диагностика оппортунистических инфекций влагалища Текст. / A.C. Анкирская, В.В. Муравьева // Consilium-medicum. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 206^ 210.

5. Анохин, В.А. Бактериальный вагиноз как причина преждевременных родов и внутриутробного инфицирования Текст. / В.А. Анохин, C.B. Хали-уллина // Казанский медицинский журнал. 2001. - Т. 82, № 4. - С. 295298.

6. Атеросклероз и эндотоксин Текст. / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, М.Ю. Яковлев, И.А. Аниховская // Клиническая геронтология. 2004. - Т. 10, № 7. - С. 36-41.

7. Бадретдинова, Ф.Ф. Реабилитационные мероприятия при бактериальном ва-гинозе Текст. / Ф.Ф. Бадретдинова, М.А. Ахматгалиева, С.А. Минибаева //

8. Вестник восстановительной медицины. 2007. — № 2. - С. 62-64.133

9. Байрамова, Г.Р. Бактериальный вагиноз Текст. / Г.Р. Байрамова // Гинекология. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 52-54.

10. Бактериальный вагиноз: особенности клинического течения, диагностика и лечение Текст. / A.C. Анкирская, В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, В.В. Муравьева // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, № 5 (65). - С. 276-282.

11. Бактериальный вагиноз — принципиальные вопросы этиологии, диагностики и лечения Текст.: метод, рекомендации / А.Р. Мавзютов, З.Г. Габи-дуллин, Э.Д. Ахунов, М.М. Туйгунов. — Уфа, 2001. 16 с.

12. Бондаренко, В.М. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека Текст. / В.М. Бондаренко, В.Г. Лихо дед, М.Ю. Яковлев / Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2002.-№2.-С. 83-89.

13. Валышев, A.B. Анаэробная микрофлора женского репродуктивного тракта Текст. / A.B. Валышев, H.H. Елагина, О.В. Бухарин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 4. - С. 78-84.

14. Виды Ureaplasma urealyticum в этиологии урогенитальных микст-инфекций Текст. / Е.В. Наумкина, Н.В. Рудаков, Е.В. Пахалкова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2006. - № 3. - С. 93-95.

15. Воробьев, A.A. Липополисахариды грамотрицательных вирулентных бактерий и их роль в инфекции и иммунитете Текст. / A.A. Воробьев, Е.В. Борисова, В.А. Борисов // Вестник РАМН. 1997. - № 3. - С. 10-13.

16. Доброхотова, Ю.А. Влияние контрацептивного средства Нова-Ринг на микробиоценоз влагалища у женщин репродуктивного возраста Текст. / Ю.Э. Доброхотова, Н.Г. Затикян // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - Т. 7, № 3. - С. 59-62.

17. Долгушин, И.И. Роль нейтрофилов в регуляции микробиоценоза репродуктивного тракта женщин Текст. / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева //

18. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. - № 5. - С. 84-87.

19. Изучение бифидофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста Текст. / В.М. Коршунов, Б.А. Гудиева, Б.А. Ефимов [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 4. - С. 74-78.

20. Кацай, С.В. Клинико-диагностическое значение показателей местного иммунитета урогенитального тракта при бактериальном вагинозе Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2006. - 22 с.

21. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз Текст. / Е.Ф. Кира.- СПб.: ООО «Нева-Люкс», 2001. 364 с.

22. Клиническая и лабораторная аналитика Текст. / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Агат-Мед, 2003. — Т. 4: Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. - 816 с.

23. Кочурко, Л. И. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах Текст. / Л.И. Кочурко, В.Г. Лихо-дед, Е.А Лобова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998.-№ 5. - С. 25-27.

24. Кулаков, В.И. Облигатно-анаэробные микроорганизмы при акушерско-гинекологической патологии Текст. / В.И. Кулаков, С.Д. Воропаева, А.С. Анкирская // Вестник РАМН. 1996. - № 2. - С. 26-29.

25. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике Текст.: справочник / под ред. В.Н. Титова; пер. с англ. В.Ю. Халатова. М.: ГЭО-ТАР-МЕД, 2004. - 960 с.

26. Лиходед, В.Г. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника Текст. / В.Г. Лиходед, В.М. Бон-даренко. М.: Медицина, 2007. - 216 с.

27. Лиходед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии Текст. / В.Г. Лиходед, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Архив патологии. 1996. -Т. 58, № 2. - С. 8-13.

28. Лиходед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в патогенезе атеросклероза Текст. / В.Г. Лиходед, М.Ю. Яковлев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 6. - С. 105-109.

29. Лобанов, В.В. Роль липополисахарида при воздействии комплемента на гра-мотрицательные бактерии Текст. /В.В. Лобанов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - № 5. - С. 114-118.

30. Мавзютов, А.Р. Бактериальный вагиноз: этиопатогенетические аспекты Текст. / А.Р. Мавзютов, K.P. Бондаренко, В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. - № 6. - С. 93-100.

31. Медведев, Б.И. Местный противоинфекционный иммунитет половой системы женщины Текст. / Б.И. Медведев, В.Ф. Долгушина // Акушерство и гинекология. 1993. - № 4. - С. 7-9.

32. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология Текст. / под ред. A.A. Воробьева. М.: МИА, 2004. - 691 с.

33. Мешков, М.В. Показатели эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза как критерии оценки состояния здоровья детей с «плановой» хирургической патологией Текст. / М.В. Мешков // Детская хирургия. 2005. - № 6. -С. 9-12.

34. Микробная экология влагалища Текст. / Л.И. Кафарская, О.В Коршунова, Б.А. Ефимов [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2002. - № 6. - С. 91-99.

35. Микроэкология и показатели гуморального иммунитета влагалища женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий

36. Текст. / Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев, М.В. Кудрявцева и др.] // Жур136нал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. - № 3. - С. 6569.

37. Некоторые особенности вагинальной микрофлоры в зависимости от экологических факторов Текст. / Л.Я. Плахтий, Е.И. Рындина, Л.Д. Джигкае-ва [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2003.-№2.-С. 68-69.

38. Пак, С.Г. Гуморальные и клеточные адаптационные механизмы при развитии интоксикационного синдрома у больных острыми вирусными гепатитами Текст. / С.Г. Пак, Е.В. Волчкова, К.Т. Умбетова // Терапевтический архив. 2004. - Т. 76, № 11. - С. 61-65.

39. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) Текст. / В.А. Таболин, М.Ю. Яковлев, А.Я. Ильина [и др.] // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 3. - С. 126-128.

40. Пермяков, Н.К. Патология органов пищеварения и системная эндотоксине-мия Текст. / Н.К. Пермяков, М.Ю. Яковлев // Архив патологии. 1989. - № 12. - С. 77-79.

41. Платонов, А.Е. Активация и повреждение гранулоцитов человека под действием менингококкового липополисахарида и системы комплемента Текст. / А.Е. Платонов, И.В. Вершинина, A.M. Грачева // Иммунология. 1999. - № 2. - С. 29-35.

42. Прилепская, В.Н. Современные представления о бактериальном вагинозе Текст. / В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова // Справочник врача общей практики. 2005. - № 11 . - С. 83-87.

43. Провоспалительные цитокины цервикального секрета и сыворотки кровиу женщин с генитальной инфекцией Текст. / И.И. Долгушин, Л.Ф. Теле137шева, А.Ю. Савочкина, О.В. Маркина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2004. - № 4. - С. 43-46.

44. Роговская, С.И. Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция Текст. / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Венеролог. 2005. - № 1 . - С. 10-17.

45. Роль биологических свойств вагинальных лактобацилл в процессе колонизации Текст. /C.B. Черкасов, Т.М. Забирова, A.B. Сгибнев, И.В. Черкасов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.2003.-№4.-С. 61-64.

46. Руденко, A.B. Сорбционное действие Энтеросгеля в отношении различных видов микроорганизмов Текст. / A.B. Руденко, И.В. Багдасарова, А.П. Брудько // Провизор. 2006. - № 2. - http:// www.provisor.com.ua/archive/ 2006/N2/artl l.htm.

47. Руднов, В.А. Септический шок: современное состояние проблемы Текст. / В.А. Руднов // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. - Т. 5, № 3. -С. 68-75.

48. Рябиченко, Е.В. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов Текст. / Е.В. Рябиченко, Л.Г. Веткова, В.М. Бон-даренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.2004. -№3. С. 98-105.

49. Сварваль, A.B. Липополисахариды иерсений и его биологическая активность Текст. / A.B. Сварваль, Г.Я. Ценева, O.A. Шендерович // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - № 3. - С. 100-104.

50. Серов, В.Н. Биологические эффекты эндотоксина и клинико-патогенетические реакции при воспалительных заболеваниях половых органов у женщин Текст. / В.Н. Серов, JT.H. Ильенко // Акушерство и гинекология. 1997. -№ 3. - С. 11-13.

51. Серов, В.Н. Гестоз современная лечебная тактика Текст. / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 2-6.

52. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности Текст. / В.М. Сидель-никова. М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.

53. Сидорова, И.С. Микробиоценоз половых путей женщин репродуктивного возраста Текст. / И.С. Сидорова, A.A. Воробев, Е.И. Боровкова // Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. - С. 7-9.

54. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления Текст. / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 10-13.

55. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции Текст. / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2 . - С. 16-22.

56. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза Текст. / Н.В. Чижиков, И. А. Аниховская, В.Г. Лихо дед [и др.] // Успехи современной биологии. 2001. - Т. 121, № 3. - С. 266-274.

57. Тихомиров, А.Л. Бактериальный вагиноз: некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения Текст. / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 2. - С. 62-65.

58. Уразаев, P.A. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей Текст. / P.A. Уразаев, А.Н. Крупник, М.Ю. Яковлев // Казанский медицинский журнал. 1992. - № 2. - С. 114-118.

59. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфно-ядерными лейкоцитами крови человека Текст. / В.Г. Лиходед, И.А.139

60. Аниховская, А.В. Аполлонии и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. - № 2. - С. 76-79.

61. Харланова, Н.Г. Роль медиаторных факторов в патогенезе почечной недостаточности при эндотоксемии Текст. / Н.Г. Харланова, Ю.М Ломов, Э.А. Бар-дахчьян // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 6. - С. 49-52.

62. Царькова, М.А. Лечение бактериального вагиноза с использованием иммунобиологических препаратов Текст. / М. А. Царькова // Гинекология. -2005.-Т. 7, №2.-С. 118-121.

63. Цитологические изменения шейки матки и бактериальный вагиноз Текст. / Е.Г. Новикова, З.Д. Гландунова, Н.Н. Славнова [и др.] // Клиническая и лабораторная диагностика. 1998. - № 6. - С. 22-23.

64. Шамов, Б.А. Эндотоксин и состояние эндотоксиновой защиты у детей с ато-пическим дерматитом Текст. / Б.А. Шамов, А.Г. Шамова // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 1. - С. 48-49.

65. Экология микроорганизмов человека Текст. / под ред. О.В. Бухарина.- Екатеринбург: УрО РАН, 2006. 480 с.

66. Экспресс диагностика эндотоксина грамотрицательных бактерий в гинекологической практике Текст. / В.Н. Серов, Л.А. Бокерия, А.А. Ниязматов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1 . - С. 28-30.

67. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе бесплодия или антиэндотоксино-вая составляющая ее лечения Текст. / Г.Г. Энукидзе, И.А. Аниховская, А.А. Марачев [и др.] // Вестник НЦ РАМН. 2005. - № 1. - С. 29-30.

68. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии Текст. / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 7. - С. 13-17.

69. Яковлев, М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления Текст. / М.Ю. Яковлев // Казанский медицинский журнал. 1988. - Т. 69, № 5. - С. 353-358.

70. Яковлев, М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека Текст. / М.Ю. Яковлев // Физиология человека. 2003. - Т. 29, № 4. -С. 98-109.

71. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease Text. / R.B. Ness, K.E. Kip, S.L. Hillier [et al.] // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162. - P. 585-590.

72. A longitudinal study of vaginal douching and bacterial vaginosis—a marginal structural modeling analysis Text. / R.M. Brotman, M.A. Klebanoff, T.R. Nan-sel [et al.] // Am. J. Epidemiol. 2008. - Vol. 168, N 2. - P. 188-196.

73. Aderem, A. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response Text. / A. Aderem, R.J. Ulevitch // Nature. 2000. - Vol. 406, N 6797. - P. 782-787.

74. Antibodies to endotoxin core in sudden infant death syndrome Text. / B.A. Oppenheim, G.R. Barclay, J. Morris [et al.] // Arch. Dis. Child. 1994. - Vol. 70.-P. 95-98.

75. Association between acquisition of herpes simplex virus type 2 in women and bacterial vaginosis Text. / T.L. Cherpes, L.A. Meyn, M.A. Krohn [et al.] // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 37. - P. 319-325.

76. Auerbach, B.J. Lipoprotein abnormalities associated with lipopolysaccharide-induced lecithin: cholesterol acyltransferase and lipase deficiency Text. / B.J. Auerbach, J.S. Parks // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 10264-10270.

77. Bacterial endotoxin stimulates macrophages to release HMGB1 partly through CD 14- and TNF-dependent mechanisms Text. / G. Chen, J. Li, M. Ochani [et al.] //J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol. 76, N 5. - P. 994-1001.

78. Bacterial vaginosis and contraceptive methods Text. / E. Calzolari, R. Mas-ciangelo, V. Milite, R. Verteramo // Int. J. Gynecol. Obstet. 2000. - Vol. 70, N3.-P. 341-346.

79. Bacterial vaginosis as a risk factor for upper genital tract infection Text. / J.F. Peipert, A.B. Montagno, A.S. Cooper, C.J. Sung // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997.-Vol. 177.-P. 1184-1187.

80. Bacterial vaginosis as a risk factor post-cesarean endometritis Text. / D.H. Watts, M.A. Krohn, S.L. Hellier, D.A. Eschenbach // Obstet. Gynecol. 1990. -Vol. 75, N 1 - P. 52-58.

81. Bailey, M.E. Endotoxin, bile salts and renal function in obstructive Jaundice Text. / M.E. Bailey // Br. J. Surg. 1976. - Vol. 63. - P. 774-778.

82. Balk, R.A. Severe sepsis and septic shock: Definitions, epidemiology and clinical manifestations Text. / R.A. Balk // Crit. Care Clin. 2000. - Vol. 16, N2.-P. 179-192.

83. Barclay, G.R. Endogenous endotoxin-core antibody (Endo-CAb) as a marker of endotoxin exposure and a prognostic indicator: a review Text. / G.R. Barclay // Prog. Clin. Biol. Res. 1995. - Vol. 392. - P. 263-272.

84. Beutler, B. Innate immunity: an overview Text. / B. Beutler // Mol. Immunol. 2004. - Vol. 40. - P. 845-859.

85. Bode, C. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess Text. / C. Bode, V. Kugler, J.C. Bode // Hepatology. 1987. -Vol. 4.-P. 8-14.

86. Bone, R.C. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process Text. / R.C. Bone, C J. Grodzin, R.A. Balk // Chest. 1997. - Vol. 112. - P. 235-243.

87. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein Text. / S.D. Wright, R.A. Ramos, P.S. Tobias [et al.] // Science. -1990.-Vol. 249.-P. 1431-1433.

88. Chaby, R. Lipopolysaccharide-binding molecules: transporters, blockers and sensors Text. / R. Chaby // Cell Mol. Life Sci. 2004. - Vol. 61, N 14. - P. 1697-1713.

89. Characterization of vaginal flora and bacterial vaginosis in women who have sex with women Text. / J.M. Marrazzo, L.A. Koutsky, D.A. Eschenbach [et al.]// J. Infect. Dis.-2002.-Vol. 185, N9.-P. 1307-1313.

90. Contraception use in women with bacterial vaginosis Text. / M. Schoubniko-va, D. Hellberg, S. Nilsson, P.A. Mardth // Contraception. 1997. - Vol. 55, N 6. - P. 355-358.

91. Control of microbial flora of the vagina by H202-generating lactobacilli Text. / S.L. Klebanoff, S.L. Hillier, D.A. Eschenbach, A.M. Waltersdorph // J. Infect. Dis. 1991. - Vol. 164, N 1. - P. 94-100.

92. Correlation between levels of selected cytokines in cervico-vaginal fluid of women with abnormal vaginal bacterial flora Text. / M. Wasiela, Z. Krze-minski, J. Kalinka, E. Brzezinska-Blaszczyk // Med. Dosw. Mikrobiol. -2005. Vol. 57, N 3. - P. 327-333.

93. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 Gene Text. / A. Poltorak, X. He, I. Smirnova [et al.] // Science. 1998. - Vol. 282, N 5396. - P. 2085-2088.

94. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines Text. / C.A. Dinarello // Chest. — 2000. Vol. 118, N 2. - P. 503-508.

95. Douching in relation to bacterial vaginosis, lactobacilli, and facultative bacteria in the vagina Text. / R.B. Ness, S.L. Hillier, H.E. Richter [et al.] // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100, N 4. - P. 765-772.

96. Dual role of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein in neutralization of LPS and enhancement of LPS induced activation of mononuclear cells Text. / T. Gutsmann, M. Muller, S.F. Carroll [et al.] // Infect. Immunol. 2001. -Vol. 69, N11.-P. 6942-6950.

97. Effect of endotoxin on cholesterol biosynthesis and distribution in serum lipoproteins in Syrian hamsters Text. / K.R. Feingold, I. Hardardottir, R. Memon [et al.] // J. Lipid Res. 1993. - Vol. 34. - P. 2147-2158.

98. Effect of estradiol on endotoxin-induced changes in steroid hormone levels and lethality in male rats Text. / N. Christeff, M.C. Auclair, N. Thobie [et al.] // Circ. Shock. 1994. - Vol. 44, N 3. - P. 154-159.

99. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host Text. / W. Khovidhunkit, M.-S. Kim, R.A. Memon [et al] // J. Lipid Res. 2004. - Vol. 45, N 7. - P. 11691196.

100. Elevated C-reactive protein and pro-inflammatory cytokines in Andean women with pre-eclampsia Text. / E. Teran, C. Escudero, W. Moya [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2001. - Vol. 75. - P. 243-249.

101. Elsbach, P. Role of the bactericidal/permeability-increasing protein in host defense Text. / P. Elsbach, J. Weiss // Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10, N 1.-P. 45-49.

102. Elsbach, P. The bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in antibacterial host defense Text. / P. Elsbach // J. Leukoc. Biol. 1998. - Vol. 64, N l.-P. 14-18.

103. Endotoxin and interleukin-1 alpha in the cervical mucus and vaginal fluid of pregnant women with bacterial vaginosis Text. / J.J. Platz-Christensen, I. Mattsby-Baltzer, P. Thomsen, N. Wiqvist // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol. 169.-P. 1161-1166.

104. Endotoxin, TNF, and IL-1 decrease cholesterol 7 alpha-hydroxylase mRNA levels and activity Text. / K.R. Feingold, D.K. Spady, A.S. Pollock [et al.] // J. Lipid Res. 1996. - Vol. 37. - P. 223-228.

105. Essential role for estrogen in protection against Vibrio vulnificus-induced en-dotoxic shock Text. / S.M. Merkel, S. Alexander, E. Zufall [et al.] // Infect. Immunol. 2001. - Vol. 69, N 10. - P. 6119-6122.

106. Evaluation of specific symptoms of bacterial vaginosis among pregnant women Text. / J. Boris, T.H. Henriksen, U. Davidsen, N.J. Secher // J. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1997. - N 5. - P. 361-365.

107. Factors linked to bacterial vaginosis in nonpregnant women Text. / C. Holz-man, J.M. Leventhal, H. Qiu [et al.] // Am. J. Public Health. 2001. - Vol. 91, N 10.-P. 1664-1670.

108. Follow-up study of methods of contraception, sexual activity, and rates of trichomoniasis, candidiasis, and bacterial vaginosis Text. / F. Barbone, H. Austin, W.C. Louv, W.J. Alexander // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 163, N2.-P. 510-514.

109. Fredricks, D.N. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis Text. / D.N. Fredricks, T.L. Fiedler, J.M. Marrazzo // N. Engl. J.

110. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 1899-1911.145

111. Frequency of bacterial vaginosis among women attending for intrauterine device insertion at an inner-city family planning clinic Text. / I. Tosun, F. Ay-din, N. Kaklikkaya, Y. Yazici // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care.2003.-Vol. 8.-P. 135-138.

112. Frequency of douching and risk of bacterial vaginosis in African-American women Text. / J. Zhang, M. Hatch, D. Zhang [et al.] // Obstet. Gynecol.2004. Vol. 104. - P. 756-760.

113. Gardner, H.L. Haemophilus vaginalis vaginitis: a newly defined specific infection previously classified «nonspecific» vaginitis Text. / H.L. Gardner, C.D. Dukes //Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 69, N 5. - P. 962-976.

114. Gay, N.J. Drosophila Toll and IL-1 receptor Text. / N.J. Gay, F.J. Keith // Nature. 1991. - Vol. 351. -P. 355-356.

115. Gibson, G.R. Interstinal bacteria and diseases Text. / G.R. Gibson, G.T. Mac-farlance // Human health: The contribution of microorganisms / ed. S.A.V. Gibson. London: Springer-Verlag, 1994. P. 53-62.

116. Haeney, M.R. The role of the complement cascade in sepsis Text. / M.R. Haeney // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol. 41, Suppl. A. - P. 41-46.

117. Hellberg, D. Bacterial vaginosis and smoking Text. / D. Hellberg, S. Nilsson, P.A. Mardh // Int. J. STD AIDS. 2000. - Vol. 11, N 9. - P. 603-606.

118. Hellberg, D. The diagnosis of bacterial vaginosis and vaginal flora changes Text. / D. Hellberg, S. Nilsson, P.A. Mardh // Arch. Gynecol. Obstet. 2001. -Vol. 265, N 1. — P. 11-15.

119. Hill, G.B. Microbiology of bacterial vaginosis / G.B. Hill // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169. - P. 450-454.

120. HIV-1 infection associated with abnormal vaginal flora morphology and bacterial vaginosis Text. / N. Sewankambo, R. Gray, M.J. Wawer [et al.] // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 546-550.

121. Hormonal contraceptive use modulates the local inflammatory response to bacterial vaginosis Text. / T.L. Cherpes, J. Marrazzo, L. Cosentino [et al.] // Sex. Transm. Infect. 2008. - Vol. 84, N 1. - P. 57-61.

122. Hurley, J.C. Endotoxemia: methods of detection and clinical correlates Text. / J.C. Hurley // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8, N 2. - P. 268-292.

123. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections Text. / S.E. Hawes, S.L. Hillier, J. Benedetti [et al.] // J. Infect. Dis. -1996. Vol. 174, N 5. - P. 1058-1063.

124. Incidence of uncomplicated genital infections in women using oral contraception of an intrauterine device: a prospective study Text. / D. Avonts, M. Ser-cu, P. Heyerick [et al.] // Sex. Transm. Dis. 1990. - Vol. 17. - P. 23-29.

125. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia Text. / C. Guarner, G. Soriano, A. Tomas [et al.] // He-patology. 1993,- Vol. 18.-P. 1139-1143.

126. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) Text. / A.J. Ulmer, H. Flad, T. Rietschel, T. Mattem // Toxicology. 2000. - Vol. 152, N 1-3. - P. 37-45.

127. Inflammatory consequences of the translocation of bacteria and endotoxin to mesenteric lymph nodes Text. / U. Schoeffel, K. Pelz, R.U. Haring [et al.] // Am. J. Surg. 2000. - Vol. 180, N 1. - P. 65-72.

128. Interrelationships of interleukin-8 with interleukin-lbeta and neutrophils in vaginal fluid of healthy and bacterial vaginosis positive women Text. / S. Cauci, S. Guaschino, D. de Aloysio [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2003. -Vol. 9,N 1 -P. 53-58.

129. Is bacterial vaginosis associated with cervical intraepithelial neoplasia? Text. / D.C.M. Boyle, S.E. Barton, S. Uthayakumar [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003.-Vol. 13,N2.-P. 159-163.

130. Janssens, S. Role of toll-like receptors in pathogen recognition Text. / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - Vol. 16, N 4. - P. 637646.

131. Keane, F.E. A longitudinal study of the vaginal flora over a menstrual cycle Text. / F.E. Keane, C.A. Ison, D. Taylor-Robinson // Int. J. STD AIDS. -1997. Vol. 8, N 8. - P. 489-494.

132. Laumann, E.O. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors Text. / E.O. Laumann, A. Paik, R.C. Rosen // JAMA. 1999. - Vol. 281, N6.-P. 537-544.

133. Levels of vaginal secretory leukocyte protease inhibitor are decreased in women with lower reproductive tract infections Text. / D.L. Draper, D.V. Landers, M.A. Krohn [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, N 5.-P. 1243-1248.

134. Lipid mediator-induced expression of bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in human mucosal epithelia Text. / G. Canny, O. Levy, G.T. Furuta [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2002. - Vol. 99, N 6. - P. 39023907.

135. Lipopolysaccharide binding protein and serum amyloid A secretion by human intestinal epithelial cells during the acute phase response Text. / A.C. Vreugdenhil, M.A. Dentener, A.M. Snoek et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. -P. 2792-2798.

136. Lipopolysaccharide interaction with cell surface Toll-like receptor 4-MD-2: higher affinity than that with MD-2 or CD 14 Text. / S. Akashi, S. Saitoh, Y. Wakabayashi [et al.] // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 198, N 7. - P. 1035-1042.

137. Lipopolysaccharide-binding protein and phospholipid transfer protein release lipopolysaccharides from gram-negative bacterial membranes Text. / C.J. Vesy, R.L. Kitchens, G. Wolfbauer [et al.] // Infect. Immunol. 2000. - Vol. 68.-P. 2410-2417.

138. Livengood, C.H. Bacterial vaginosis. Diagnostic and pathogenetic findings during topical clindamycin therapy Text. / C.H. Livengood, J.L. Thomason, G.B. Hill // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 163, N 2. - P. 515-520.

139. Low potency of Chlamydophila LPS to activate human mononuclear cells due to its reduced affinities for CD 14 and LPS-binding protein Text. / Y. Tsut-sumi-Ishii, K. Shimada, H. Daida [et al.] // Int. Immunol. 2008. - Vol. 20. -P. 199-208.

140. Martino, J.L. Vaginal douching: evidence for risks or benefits to women's health Text. / J.L. Martino, S.H. Vermund // Epidemiol. Rev. 2002. -Vol. 24. -P.109-124.

141. Maternal C-reactive protein levels are raised at 4 weeks gestation Text. / G.P. Sacks, L. Seyani, S. Lavery, G. Trew // Human Reproduct. 2004. - Vol. 19, N4.-P. 1025-1030.

142. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity Text. / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, CA. Janeway Jr. //Nature. 1997. - Vol. 388, N 6640. - P. 394-397.

143. Medzhitov, R. Innate immunity Text. / R. Medzhitov, C.A. Janeway Jr. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 338-344.

144. Methods for quantitative and qualitative evaluation of vaginal microflora during menstruation Text. / A.B. Onderdonk, G.R. Zamarchi, J.A. Walsh [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. 1986. - Vol. 51, N 2. - P. 333-339.

145. Morris, C.A. Normal vaginal microbiology of women of childbearing age in relation to the use of oral contraceptives and vaginal tampons Text. / C.A. Morris, D.F. Morris // J. Clin. Pathol. 1967. - Vol. 20, N 4. - P. 636-640.

146. Nolan, J.P. Protective action of estrogen against the lethal effect of endotoxin in the rat Text. / J.P. Nolan // Nature. 1967. - Vol. 213. - P. 201-202.

147. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations Text. / R. Amsel, P.A. Totten, C.A. Spiegel [et al.] // Amer. J. Med. 1983. - Vol. 74, N 1. - P. 14-22.

148. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines Text. / S.M. Opal, V.A. de Palo // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 1162-1172.

149. Outer membrane protein A, peptidoglycan-associated lipoprotein, and murein lipoprotein are released by Escherichia coli bacteria into serum Text. / J. Hellman, P.M. Loiselle, M.M. Tehan [et al.] // Infect. Immunol. 2000. - Vol. 68, N5.-P. 2566-2572.

150. Platelets express functional Toll-like receptor-4 Text. / G. Andonegui, S.M. Kerfoot, K. McNagny [et al.] // Blood. 2005. - Vol. 106, N 7. - P. 24172423.

151. Platz-Christensen, J.J. Bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia Text. / JJ. Platz-Christensen, E. Sundstrom, P.G. Larsson // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - Vol. 73. - P. 586-588.

152. Pulmonary lipopolysaccharide (LPS)-binding protein inhibits the LPS-induced lung inflammation in vivo Text. / S. Knapp, S. Florquin, D.T. Go-lenbock, T. Van der Poll // J. Immunol.- 2006. Vol. 176, N 5. - P. 31893195.

153. Qualitative assessment of vaginal microflora during use of tampons of various compositions Text. / A.B. Onderdonk, G.R. Zamarchi, M.L. Rodriguez [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. 1987. - Vol. 53. - P. 2779-2784.

154. Raymond, E.G.Contraceptive effectiveness and safety of five nonoxynol-9 spermicides: A randomized trial Text. / E.G. Raymond, P.L. Chen, J. Luoto // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 103. - P. 430^139.

155. Regulation of interactions of endotoxin with host cells Text. / T.L. Gioanni-ni, A. Teghanemt, K.A. Zarember, J.P. Weiss // J. Endotoxin Res. 2003. Vol. 9,N6.-P. 401-408.

156. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock Text. / S.M. Opal, P.J. Scannon, J.L. Vincent [et al.] // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. -P. 1584-1589.

157. Response to Neisseria gonorrhoeae by cervicovaginal epithelial cells occurs in the absence of toll-like receptor 4-mediated signaling Text. / R.N. Fichorova, A.O. Cronin, E.J. Lien [et al.] // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 24242432.

158. Risk factors for development of toxic shock syndrome: association with tampon brand Text. / W.F. Schlech, K.N. Shands, A.L. Reingold [et al.] // JAMA. 1982. - Vol. 248. - P. 835-839.

159. Role of lipopolysaccharide and tumor necrosis factor-a in induction of hepa-tocyte necrosis Text. / J.H. Wang, H.P. Redmond, R.W.G. Watson, D. Bou-chier-Hayes // Am. J. Physiol. (Gastrointest. Liver Physiol.). 1995. - Vol. 269, N2. - P. 297-304.

160. Role of the lipopolysaccharide-CD14 complex for the activity of hemolysin from uropathogenic Escherichia coli Text. / L.E. Mansson, P. Kjall, S. Pellett [et al.] // Infect. Immunol. 2007. - Vol. 75, N 2. - P. 997-1004.

161. Schroder, N.W.J. Non-LPS targets and actions of LPS binding protein (LBP) Text. / N.W.J. Schroder, R.R. Schumann // J. Endotoxin Res. 2005. - Vol. 11,N4.-P. 237-242.

162. Schwebke, J.R. Correlation of behaviors with microbiological changes in vaginal flora Text. / J.R. Schwebke , C.M. Richey , H.L. Weiss // J. Infect. Dis.- 1999.-Vol. 180.-P. 1632-1636.

163. Schwebke, J.R. Predictors of bacterial vaginosis in adolescent women who douche Text. / J.R. Schwebke, R.A. Desmond, M.K. Oh // Sex. Transm. Dis.- 2004. Vol. 31, N 7. - P. 433-436.

164. Smart, S. Social and sexual risk factors for bacterial vaginosis Text. / S. Smart, A. Singal, A. Mindel // Sex. Transm. Infect. 2004. - Vol. 80. - P. 5862.

165. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein Text. / R.R. Schumann, S.R. Leong, G.W. Flaggs [et al.] // Science. 1990. - Vol. 249, N 4975.-P. 1429-1431.

166. Surfactant protein A, an innate immune factor, is expressed in the vaginal mucosa and is present in vaginal lavage fluid Text. / C. MacNeil, T.M. Ums-tead, D.S. Phelps [et al.] // Immunology. 2004. - Vol. 111. - P. 91-99.

167. Symeonides, S. Nitric oxide in the pathogenesis of sepsis Text. / S. Syme-onides, R.A. Balk // Infect. Dis. Clin. North Am. 1999. - Vol. 13, N 2. - P. 449-463.

168. Taylor-Robinson, A.W. Identification and preliminary characterization of a cytotoxin isolated from Mobiluncus spp. Text. / A.W. Taylor-Robinson, S.P. Borriello, D. Taylor-Robinson // Int. J. Exp. Pathol. 1993. - Vol. 74. - P. 357-366.

169. The association of Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis with bacterial vaginosis and recurrence after oral metronidazole therapy Text. / C.S. Bradshaw, S.N. Tabrizi, C.K. Fairley [et al.] // J. Infect. Dis. 2006. - Vol. 194, N6.-P. 828-836.

170. The Drosophila immune response against Gram-negative bacteria is mediated by a peptidoglycan recognition protein Text. / M. Gottar, V. Gobert, T. Michel [et al.] //Nature. 2002. - Vol. 416. - P. 640-644.

171. The normal vaginal flora, H202-producing lactobacilli and bacterial vaginosis in pregnant women Text. / S.L. Hillier, M.A. Krohn, L.K. Rabe [et al.] // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol. 16, Suppl. - P. 273-281.

172. Toxic-shock syndrome in menstruating women: association with tampon use and Staphylococcus aureus and clinical features in 52 cases Text. / K.N.

173. Shands, G.P. Schmid, B.B. Dan et al. // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303. -P. 1436-1442.

174. Toxic-shock syndrome: epidemiologic features, recurrence, risk factors, and prevention Text. / J.P. Davis, P.J. Chesney, P.J. Wand, M. LaVenture // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303, N 25. - P. 1429-1435.

175. Transcriptional regulation of iNOS by IL-1 beta in cultured rat pulmonary artery smooth muscle cells Text. / H.R. Wong, J.D. Finder, K. Wasserloos [et al.] //Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. 166-171.

176. Tri-state toxic-shock syndrome study. I. Epidemiologic findings Text. / M.T. Osterholm, J.P. Davis, R.W. Gibson [et al.] // J. Infect. Dis. 1982. - Vol. 145.-P. 431-440.

177. Unique CD8+ T cell-rich lymphoid aggregates in human uterine endometrium Text. / G.R. Yeaman, P.M. Guyre, M.W. Fanger [et al.] // J. Leukoc. Biol. -1997.-Vol. 61.-P. 427-435.

178. Vaginal lactobacilli, microbial flora, and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition Text. / H.L. Martin, B.A. Richardson, P.M. Nyange [et al.] //J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180, N 6. -P. 1863-1868.

179. Vasselon, T. Toll receptors: a central element in innate immune responses Text. / T. Vasselon, P.A. Detmers // Infect. Immunol. 2002. - Vol. 70. - P. 1033-1041.

180. Vincent, J.L. Platelet function in sepsis Text. / J.L. Vincent, A. Yagushi, O. Pradier // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30, N 5. - P. 313-317.

181. Vulvovaginal symptoms in women with bacterial vaginosis Text. / M.A. Klebanoff, J.R. Schwebke, J. Zhang [et al.] // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 104.-P. 267-272.

182. Wennerholm, U.B. Interleukin-la, interleukin-6 and interleukin-8 in cervico/vaginal secretion for screening of preterm birth in twin gestation Text. /

183. U.B. Wennerholm, B. Holm, I. Mattsby-Baltzer // Acta Obstet. Gynecol.

184. Scand. 1998. - Vol. 77. - P. 508-514.154

185. Wira, C.R. The innate immune system: gatekeeper to the female reproductive tract Text. / C.R. Wira, J.V. Fahey // Immunology. 2004. - Vol. 111. - P. 13-15.

Информация о работе

Бондаренко, Карина Рустамовна
кандидата медицинских наук
Уфа, 2009
ВАК 03.00.07

Диссертация

Этиопатогенетические особенности бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы