Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка технологий вакцины клещевого энцефалита "ЭнцеВир". Изучение ее физико-химических и иммунобиологических свойств

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Содержание диссертации, , Мищенко, Игорь Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВАКЦИНЫ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

1.1. Морфология и структурно-функциональные характеристики вируса клещевого энцефалита.

1.2. История и современное состояние вакцинопрофилактики клещевого энцефалита.

1.3. Использование методов очистки и концентрирования вирусов в производстве вакцин.

1.4. Анализ методов определения чистоты вирусных препаратов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы

2.2. Методы

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ ПОСТОРОННИХ ПРИМЕСЕЙ В ПОЛУФАБРИКАТЕ НЕКОНЦЕНТРИРОВАННОЙ КУЛЬТУРАЛЬ-НОЙ ВАКЦИНЫ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

ГЛАВА 4. ПОЛУЧЕНИЕ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА ШТАММА «№ 205»

4.1. Концентрирование и очистка вируса клещевого энцефалита методом адсорбционной хроматографии

4.2. Концентрирование вируса клещевого энцефалита методом ультрафильтрации

ГЛАВА 5. ПОЛУЧЕНИЕ ОЧИЩЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА ШТАММА «№ 205»

5.1. Очистка препаратов вируса клещевого энцефалита методом 78 гель-хроматографии

5.2. Очистка препаратов вируса клещевого энцефалита с примене- 88 нием обработки протаминсульфатом

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА КРУПНОМАСШТАБНОЙ ТЕХНОЛОГИИ ОЧИЩЕННОЙ КОНЦЕНТРИРОВАННОЙ ВАКЦИНЫ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА И ПОЛУЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ СЕРИЙ

ГЛАВА 7. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ИММУНОБИО- 115 ЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ОЧИЩЕННОЙ КОНЦЕНТРИРОВАННОЙ ВАКЦИНЫ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Разработка технологий вакцины клещевого энцефалита "ЭнцеВир". Изучение ее физико-химических и иммунобиологических свойств"

Актуальность работы.

Клещевой энцефалит (КЭ) - вирусное заболевание центральной нервной системы, имеющее природно-очаговый характер и широко распространенное на территории России, Австрии, Германии, Чехии, Словакии и других европейских государств. В России последние 10-15 лет характеризуются подъемом заболеваемости клещевым энцефалитом, что вызвано рядом природных, а также социальных факторов. В 1999 - 2001 г.г. ежегодно регистрировалось от 5 до 9 тысяч больных КЭ, преимущественно в Урало-Сибирском регионе и на Дальнем Востоке [44,50, 51, 69,182].

Наиболее эффективной мерой профилактики клещевого энцефалита является вакцинация [22, 36, 112, 185, 189]. В большинстве регионов России для массовых прививок в течение длительного времени применяли вакцину клещевого энцефалита культуральную инактивированную сорбированную жидкую производства ФГУП НПО «Вирион» (г. Томск). Начиная с 1984 г. получение культуральной инактивированной вакцины в ФГУП НПО «Вирион» ведется с применением производственного штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита, обеспечивающего высокий уровень накопления его в культуре клеток ку-« риного эмбриона [3, 19]. Использование производственного штамма «№ 205» ВКЭ в сочетании с производительным методом репродукции в суспензионной культуре ККЭ позволило производить неконцентрированную культуральную вакцину, обеспечивающую выраженную иммунологическую и эпидемиологическую эффективность при невысокой стоимости вакцинации [80, 99, 100, 114, 149]. Объемы производства такой вакцины, необходимые для обеспечения потребностей практического здравоохранения, составляли до 4 - 4,5 млн.доз ежегодно [149].

В то же время, достаточно высокий уровень накопления субстратых белков в процессе суспензионного культивирования клеток и отсутствие эффективных процедур очистки от примесей в технологии вакцины привели к увеличению количества поствакцинальных осложнений на препарат по типу аллергических реакций различной степени тяжести [22]. В соответствии с современными требованиями ВОЗ и НОК вакцина клещевого энцефалита должна быть очищена от антибиотиков, остаточного формальдегида и других технологических примесей [191].

В настоящее время накоплен опыт получения очищенных вирусных вакцин. В нашей стране разрешены к применению отечественная и две зарубежные концентрированные очищенные цельновирионные вакцины клещевого энцефалита на основе штаммов вируса клещевого энцефалита «Софьин», «Нейрдорф» и «К-2» [155, 175, 178, 183]. С целью выделения очищенного вируса клещевого энцефалита при получении этих вакцин используются методы хроматографии на макропористом стекле и ультрацентрифугирования в градиенте плотности сахарозы. Вакцины, полученные такими способами, обладают высокой имму-ногенной активностью и низкой реактогенностью. Однако большой расход культурального полуфабриката («вирусного сбора») в процессе концентрирования является одной из причин, обуславливающих высокую стоимость этих препаратов.

Разработка технологии очищенной культуральной вакцины клещевого энцефалита, совмещающая в себе производительный способ получения вирус-содержащего культурального полуфабриката с эффективной методикой очистки вируса, позволит получить недорогой препарат, доступный для массовой вакцинопрофилактики. Учитывая высокую потребность в вакцине против клещевого энцефалита в нашей стране, разрабатываемая технология должна обеспечить крупномасштабное производство этого препарата. В свою очередь разработка технологии очищенной вакцины требует разработки и внедрения адекватных методов контроля чистоты получаемых вирусных антигенов и методов определения концентрации этих антигенов на этапах производства и в готовом препарате.

Таким образом, разработка крупномасштабной технологии очищенной вакцины, обладающей высокой иммуногенной активностью и не имеющей побочных действий является важной и актуальной задачей.

Цель работы

Разработать технологию очищенной концентрированной инактивирован-ной вакцины клещевого энцефалита на основе производственного штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита для крупномасштабного производства.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Отработать метод контроля содержания субстратных белковых примесей в вакцине на этапах получения.

2. Разработать методы концентрирования культурального «вирусного сбора» на основе штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита.

3. Разработать методы очистки культурального «вирусного сбора» на основе штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита.

4. Получить экспериментальные серии очищенной концентрированной вакцины клещевого энцефалита.

5. Получить экспериментально-производственные серии вакцины и разработать НД на препарат.

6. Изучить полученного препарата по физико-химическим и иммунобиологическим свойствам на соответствие требованиям ВОЗ, НОК и утвердить пакет документов (РП, ФСП).

7. Отработать метод контроля содержания гликопротеина Е вируса клещевого энцефалита в полуфабрикатах очищенной концентрированной вакцины на этапах приготовления.

Научная новизна работы

Впервые научно обоснована и разработана технология очистки и концентрирования вируса клещевого энцефалита штамма «№ 205», полученного методом суспензионного культивирования.

Приоритетность исследований подтверждена патентом на изобретение «Способ получения вакцины клещевого энцефалита» № 2203089 от 28.06.2001г.

Впервые показана высокая эффективность очистки штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита гель-хроматографией на диол модифицированных кремнеземных сорбентах.

Впервые показана целесообразность сочетанного применения осаждения протаминсульфатом и гель-хроматографии для очистки вируса клещевого энцефалита от белков куриного эмбриона.

Модифицирован метод встречного иммуноэлектрофореза для количественного определения белков куриного эмбриона.

Показана возможность применения метода ИФА на основе моноклональ-ных антител для определения гликопротеина Е вируса клещевого энцефалита с целью стандартизации специфических свойств вакцины.

Практическая значимость работы

Разработана и внедрена в производство технология концентрированной и очищенной вакцины «ЭнцеВир».

Разработан и утвержден пакет нормативно-технической документации на препарат (Регламент производства № 1147-01, Фармакопейная статья предприятия № 42-0135-1790-01). Получено регистрационное удостоверение № 000763/01-2001 и сертификат производства № 2001-73024.

Изучены физико-химические и иммунобиологические параметры вакцины «ЭнцеВир» и показано их соответствие требованиям ВОЗ, НОК и НД.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная технологическая схема получения очищенной концентрированной вакцины клещевого энцефалита на основе производственного штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита.

2. Сочетание обработки протаминсульфатом, ультрафильтрации и гель-хроматографии на макропористом кремнеземе позволяет получать концентрированный антиген вируса клещевого энцефалита на основе штамма «№ 205», очищенный от субстратных белковых примесей.

3. Модифицированный метод встречного иммуноэлектрофореза позволяет контролировать содержание белков куриного эмбриона в вакцине на этапах приготовления.

4. Полученные экспериментально-производственные серии очищенной и концентрированной вакцины «ЭнцеВир» соответствуют требованиям ВОЗ, НОК и НД по физико-химическим и иммунобиологическим показателям.

5. Иммуноферментный анализ на основе моноклональных антител к гли-копротеину Е ВКЭ позволяет проводить предварительную оценку специфической активности вакцины клещевого энцефалита.

Апробация материалов исследований.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 95-летию ФГУП НПО «Вири-он» (г. Томск, 2001 г.); научной конференции «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (г. Санкт-Петербург, 2002 г.); Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела XXI веке» (г. Пермь, 2003 г.) и на заседаниях научно-технического совета ФГУП НПО «Вирион» в 2000 -2003г.

Сведения о внедрении

На основании полученных в процессе выполнения диссертационной работы результатов разработана и утверждена НД на вакцину «ЭнцеВир®» (Регламент производства № 1147-01, Фармакопейная статья предприятия № 420135-1790-01). Получено регистрационное удостоверение № 000763/01-2001 и сертификат производства № 2001-73024.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, включая патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах текста, включает 27 рисунков и 22 таблицы. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Список литературы содержит 194 работы отечественных и зарубежных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Мищенко, Игорь Александрович

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработана технология получения очищенной концентрированной вакцины клещевого энцефалита на основе производственного штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита, репродуцированного в условиях суспензионного культивирования. Приоритетность исследований подтверждена патентом на изобретение «Способ получения вакцины против клещевого энцефалита» № 2203089 от 28.06.01 г.

2. Отработан способ определения субстратных белков куриного эмбриона в концентрации менее 1,0 мкг/мл с применением встречного иммуноэлектро-фореза. Подтверждена высокая специфичность метода. Установлена возможность его использования для оценки концентрации белков куриного эмбриона в вакцине на этапах производства.

3. Показана эффективность методов адсорбционной хроматографии на макропористом кремнеземе и ультрафильтрации на «ядерных» и полисульфо-новых мембранах для концентрирования штамма «№ 205» вируса клещевого энцефалита.

4.- Установлена эффективность метода гель-хроматографии на кремнеземных сорбентах для очистки от примесей неконцентрированных и концентрированных препаратов вируса клещевого энцефалита штамм «№ 205».

5. Обработка ультрафильтрационных концентратов вируса клещевого энцефалита протаминсульфатом с последующей очисткой гель-хроматографией позволяет снизить содержание белков куриного эмбриона в препарате до уровня менее 1,0 мкг/мл при сохранении его высокой иммуногенной активности.

6. Полученные экспериментально-производственные серии очищенной концентрированной вакцины клещевого энцефалита соответствуют требованиям ВОЗ, НОК и НД на препарат (Регламент производства № 1147-01, Фармакопейная статья предприятия № 42-0135-1790-01). На основании этого получен сертификат производства № 2001-73024 на вакцину клещевого энцефалита «ЭнцеВир®».

7. Установлена возможность использования иммуноферментного анализа на основе моноклональных антител к гликопротеину Е ВКЭ для предварительного экспресс-контроля специфической активности вакцины «ЭнцеВир®».

Библиография Диссертация по биологии, , Мищенко, Игорь Александрович, Москва

1. А.С. 1532050 (СССР). Способ очистки суспензии вируса от клеточной ДНК. // ИПВЭ АМН СССР; авт. изобрет. Терлецкая Е.Н., Эльберт Л.Б., Тимофеев А.В. и др. Заявл. 24.03.88, № 4396256/30-13; Опубл. в Б.И. 30.12.89, №48.

2. А.С.690823 (СССР). Способ получения вакцины против клещевого энцефалита. // Томский НИИВС; авт. изобрет. Ляшенко А.В., Федоров Ю.В., 1980.

3. Авакян А.А. Изучение острой и хронической инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита в культуре ткани./ А.А. Авакян, А.Д. Аль-штейн // Вопросы вирусологии. 1963. - № 6. - с. 713-719.

4. Андонов П.С. Выращивание штаммов вирусов группы клещевых энцефалитов в культуре ткани куриного эмбриона и клетках Hela. / П.С. Андонов, А.К. Шубуладзе // Вопросы вирусологии. 1959. - № 1. - с. 94 - 99

5. Арбовирусы. Методы лабораторных и полевых исслеований. / Под ред. С .Я. Гайдамович. М., 1986. - с. 1- 179.

6. Томск: Изд-во ун-та, 1991. с. 82 - 84.

7. Бароян О.В. Итоги изучения природных очагов инфекций в зоне строительства БАМ. / О.В. Бароян, Э.И. Коренберг // Вестник АМН СССР. -1980. -№ Ю. -с. 20 -23.

8. Блинова М.И. Инактивация вируса клещевого энцефалита фотодинамическим действием метиленовой синей. / М.И. Блинова // Вопросы вирусологии. 1962.-№ 1. - с. 59 - 62.

9. Богомолова Н.Н. Чувствительность различных тканевых культур к вирусу клещевого энцефалита. / Н.Н. Богомолова // Матер.втор, отчета, на-учн. конференции МосНИИВП. М., 1960. - с. 17 - 19.

10. Бургасов П.Н. Итоги и перспективы профилактики инфекционных болезней. / П.Н. Бургасов // ЖМЭИ. 1982. - № 12 - с. 3 - 7.

11. Васильева О.А. Иммуногенная активность культуральной моновакцины против клещевого энцефалита по отношению различных штаммов вируса. / О.А. Васильева, B.C. Ерофеев //Материалы межинститутской науч. конф. памяти JI.A. Тарасевича. М., 1966. - с 94 - 95.

12. Васильева О.А. Культуральная сорбированная энцефалитная вакцина и технология ее изготовления. / О.А. Васильева, Я.Н. Пухова, В.Г. Меха-никова // Труды ТомНИИВС и ТМИ. Томск, 1967. - № 19. - с. 304 - 307.

13. Васильева О.А. Мозговая вакцинация против клещевого энцефалита и результаты ее практического применения. / О.А. Васильева, А.Р. Явья, JI.A. Буренкова // В кн: Вакцины и сыворотки, матер, по производству. -М,, 1964.-в. 4.-с 166-171.

14. Верета Л.А. Природная гетерогенность и целенаправленный отбор штаммов вируса клещевого энцефалита. / Л.А. Верета, М.С. Воробьева -М.: 1990. 128 с.

15. Верхацкий П.П. Инактивирующее действие ультрафиолетового облучения и гидроксиламина на вирус клещевого энцефалита. / П.П. Верхацкий // В сб: Приготовление и применение вирусных препаратов. Томск, 1966.-с. 97-98.

16. Вильнер Л.М. Иммуногенные свойства культуральных вакцин против клещевого энцефалита, полученных при различных режимах инактивации вируса. / Л.М. Вильнер, А.В. Гарарина, М.К. Ханина // В кн.: Клещевой энцефалит. Минск, 1965. - с. 422 - 427.

17. Воробьева М.С. Современное состояние вакцинопрофилактики клещевого, энцефалита. / М.С. Воробьева // В кн: Клещевой энцефалит. Владивосток, 2002 г.

18. Воробьева М.С. Иммуногенность и реактогенность очищенной концентрированной вакцины против клещевого энцефалита. / М.С. Воробьева, М.Н. Расщепкина//Вопросы вирусологии. 1983. - № 6. - с. 103 - 109.

19. Гагарина А.В. Динамика развития вируса клещевого энцефалита в суспензии первично трипсинизированных клеток куриных эмбрионов. / А.В. Гагарина, В.И. Лакина, М.К. Ханина // Труды ИПВЭ АМН СССР. -М.: 1968. -№ 12.-с. 65 -67.

20. Гагарина А.В. Культивирование первично трипсинизированных клеток куриных эмбрионов в больших объемах. / А.В. Гагарина, В.И. Лакина, М.К. Ханина // Труды ИПВЭ АМН СССР. М.: 1968. - с.58 - 64.

21. Гагарина А.В. Инактивация вируса клещевого энцефалита в производстве культуральной вакцины. / А.В. Гагарина, М.П. Чумаков, Л.М. Вильнер и др. // В сб: Вопросы эпидемиологии и профилактики клещевого энцефалита. М.: 1970. - с. 335 - 343.

22. Гольдфаб Л.Г. Отдаленные результаты массовой вакцинации населения против КЭ в районах с высоким риском заражения. / Л.Г. Гольдфаб, М.П. Чумаков, Е.С. Сарманова и др. // Матер. 15 научн. сессии ИПВЭ АМН СССР. М.: 1968. - в. 3. - с. 12 - 13.

23. Государственная Фармакопея XI, вып.2, М.: «Медицина», 1990. - с.210

24. Грачев В.П. Современные направления развития специфической профилактики клещевого энцефалита. / В.П. Грачев // Матер. Всес. конф «Актуальные вопросы иммунопрофилактики вирусных и бактериальных инфекций» Томск: 1981. - с. 42 - 44.

25. Грачев В.П. Культивирование однослойных культур первичных и перевиваемых клеток животных в аппарате с регулировкой условий роста. / В.П. Грачев, J1.J1. Миронова, М.А. Завальный и др. // Вопросы вирусологии. 1980.-№ 1. - с. 88.

26. Гринин А.С. Очистка, концентрирование и фракционирование вирусов животных. / А.С. Гринин, И.Н. Титов М.: 1971.

27. Девятков М.Ю. Об эффективности иммуно-профилактики клещевого энцефалита. / М.Ю. Девятков, Т.М. Лебедева, Б.Д. Комков // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 4. - С. 39-40.

28. Дубов А.В. Эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Западной Сибири в связи с биологическими свойствами возбудителя.: Автореф. Дис. .доктора мед.наук.- Л., 1966.

29. Дубов А.В. Классификация и основные биологические признаки штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных в западной Сибири. / А.В. Дубов, В.И. Ильенко, А.А. Смородинцев // Арбовирусы. М.: 1967. -в. 2. - с. 42 - 43.

30. Дубов А.В. О циркуляции апатогенных штаммов вируса клещевого энцефалита в Тюменской области. / А.В. Дубов, A.M. Кулинич, Е.А. Тим-лер // Сб. науч. Трудов. Тюмень: 1965. - с. 115 - 122.

31. Дубов А.В. Пути усовершенствования вакцинопрофилактики КЭ. /

32. A.В. Дубов, А.А. Смородинцев // Вестник АМН СССР. 1984. - в. 10. - с. 50-54.

33. Ефимова В.Ф. Действие УФ-облучения на инфекционность и иммуно-генность культуральной взвеси вируса клещевого энцефалита. /

34. B.Ф.Ефимова, Л.Б. Эльберт, Г.Л. Крутянская и др. // Тез. конф. «Вирусы и вирусные инфекции» М.: 1981. - с. 81 - 82.

35. Ефимова В.Ф. УФ-инактивация вируса клещевого энцефалита. /

36. В.Ф. Ефимова, Л.Б. Эльберт, Г.Л. Крутянская и др. // Вопросы вирусологии. 1982. - т. 27.-№ 1. - с. 94 - 98.

37. Жукова Н.Г. Клещевой энцефалит в Томской области (Этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение). / Н.Г. Жукова, Н.И. Команденко, Л.Е. Подоплекина Томск: STT, 2002. - 256 с.

38. Завальный М.А. Выращивание клеток животных на микроносителях различного типа. / М.А. Завальный, В.П. Грачев, Т.Н. Денисова и др.// Вопросы вирусологии. 1980. - № 5. - с. 583.

39. Зайцева Т.И. Очистка оспенной вакцины центрифугированием в градиенте плотности сахарозы. / Т.И. Зайцева // В сб: Вакцины и сыворотки. -Киев, 1974. с 42 - 47.

40. Засухина Г.Д. Изучение развития вируса клещевого энцефалита в культурах тканей человека и животных. / Г.Д. Засухина // Вопросы вирусологии. 1958. -№ 2. - с. 198-204.

41. Засухина Г.Д. Влияние физических и химических факторов на вирус клещевого энцефалита. / Г.Д. Засухина, Я.П. Завада // В кн.: Генетика микроорганизмов. М., 1963. - с 200.

42. Зебрун А.В. Очистка корпускулярной гриппозной вакцины с использованием иммуноаффинной хроматографии. / А.В. Зебрун, Ф.С. Носков, Н.Л.

43. Полянская, М.А. Бнчурина, Е.А. Фридман // Журн. микроб, эпидемиол. иммунолог. 1987.-№ 1. - с.45.

44. Злобин В.И. Клещевой энцефалит: этиология, эпидемиология и профилактика в Сибири. / В.И. Злобин, 0.3. Горин Новосибирск: Наука, 1996. -177 с.

45. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. / А.П. Иерусалимский — Новосибирск, 2001. 3 60 с.

46. Ильенко В.И. К методике производства тканевой формолвакцины против клещевого энцефалита. / В.И. Ильенко // Acta virol. 1960. - т.4. - в. 1. - с. 37-46.

47. Ильенко В.И. Приготовление вакцины против клещевого энцефалита из мозга новорожденных мышей и крыс. / В.И. Ильенко // Acta virol. 1962. -т.6.-в.2.-С.187.

48. Ильенко В.И. Методика приготовления убитой вакцины против клещевого энцефалита и ее иммуногенные свойства. / В.И. Ильенко, Г.П. Жилова //Acta virol. 1963 - т.7. - в.2. - с. 54-60.

49. Ильенко В.И. Материалы по изучению малайского вируса в качестве живой вакцины против клещевого энцефалита. / В.И. Ильенко, А.А. Сморо-динцев, З.Б. Давиденко // В кн: Клещевой энцефалит, кемеровская клещевая геморрагическая лихорадка. М., 1964. - с. 19.

50. Иммунологические методы.// под ред. Г.Фримеля. М.: "Медицина", 1987.-472 с.

51. Каган Н.В. Экспериментальные материалы к активной иммунизации мышей против весенне-летнего (клещевого) энцефалита препаратами живого и убитого вируса. / Н.В. Каган // Архив биологических наук. -1939-№011-с. 97-111.

52. Караванов А.С. Идентификация отдельных антигенных эпитопов вируса клещевого энцефалита с применением моноклональных антител. /

53. А.С. Караванов, Л.Э. Матвеев, С.Г. Рубин и др.// Вопросы вирусологии.1990.-№2.-с. 140- 143.

54. Карпов С.П. Профилактика клещевого энцефалита. / С.П. Карпов // ЖМЭИ.- 1959.-№ 11. -с. 6-10.

55. Карпович Л.Г. Использование тканевых культур для диагностики и изучения биологических свойств вирусов группы клещевого энцефалита. / Л.Г. Карпович // Тез. докл. межобласт. науч.-практ. конф. по природно-очаговым инфекциям. Тюмень, 1961. - с. 67 - 68.

56. Красильников И.В. Очистка и концентрирование вируса клещевого энцефалита. Дисс. .канд. биол.наук. М., 1980.

57. Красильников И.В. Гель-фильтрационная хроматография вируса клещевого энцефалита на макропористых стеклах. / И.В. Красильников,

58. Л.Б. Эльберт, Л.Л. Мамоненко и др.// Вопросы вирусологии. 1977. - № 6. - с. 685 - 689.

59. Крутянская Г.Л. Стандартизация биологических свойств новых вакцин против клещевого энцефалита. / Г.Л. Крутянская, Л.Б. Эльберт, М.К. Ха-нина и др.// Тез. докл. конф. «Вирусы и вирусные инфекции» М., 1981. -с. 104.

60. Лабораторная диагностика вирусных и риккетсиозных заболеваний.// под ред. Э.Леннета и Н.Шмидт. М.: "Медицина", 1974. - 775 с.

61. Лакин Г.Ф. Биометрия. / Г.Ф. Лакин М.: В.Ш. - 1980. - 234 с.

62. Дашкевич В.А. Изучение молекулярно-биологических характеристик вируса клещевого энцефалита. / В.А. Дашкевич // Вирусы и вирусные инфекции человека. М., 1981.-е. 119-120.

63. Левкович Е.Н. Современное состояние проблемы клещевого энцефалита. / Е.Н. Левкович // Вопросы мед. вирусологии., в.6., Нейроинфекции. -М., 1960.-е. 3-11.

64. Левкович Е.Н. Оценка эффективности нового препарата тканевой культуральной вакцины против клещевого энцефалита. / Е.Н. Левкович, Г.Д. Засухина // Ж. гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии. - Прага, 1960. - т.4. - с. 288 - 290.

65. Левкович Е.Н. Тканевые культуральные вакцины против клещевого энцефалита. / Е.Н. Левкович, Г.Д. Засухина // Вестник АМН СССР. М., 1960.-№ 1.-е. 53 -57.

66. Левкович Е.Н. Тканевые культуральные вакцины против клещевого энцефалита. Сообщ. 2. Изучение иммуногенных свойств. / Е.Н. Левкович, Г.Д. Засухина // Вопросы мед. вирусологии., в.6., Нейроинфекции. М., 1960.-е. 36-39.

67. Левкович Е.Н. Тканевые культуральные вакцины против клещевого энцефалита. Сообщ.1. Выбор тканевых систем и динамика инактивации вируса формалином. / Е.Н. Левкович, Г.Д. Засухина // Вопросы мед. виру»сологии., в.6., Нейроинфекции. М., 1960. - с. 33-36.

68. Левкович Е.Н. Сравнительное изучение вирусов группы клещевого энцефалита в культурах клеток Hela. / Е.Н. Левкович, Л.Г. Карпович // Вопросы вирусологии. 1960. - № 1. - с. 30 - 39.

69. Левкович Е.Н. Вирусы комплекса клещевого энцефалита. / Е.Н. Левкович, В.В. Погодина, Г.Д. Засухина, Л.Г. Карпович // Л.: "Медицина", 1967.-с. 26-27.

70. Леонова Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае. / Г.Н. Леонова -Владивосток, "Дальнаука". 1997.

71. Львов Д.К. Иммунопрофилактика клещевого энцефалита. Дисс. . докт. мед. наук. - М., 1965.

72. Львов Д.К. Динамика серологических показателей у людей после прививок культуральной вакциной против клещевого энцефалита. / Д.К. Львов, . В.А. Заклинская, М.П. Чумаков // Вопросы вирусологии. 1963. - № 4.с. 427-435.

73. Ляшенко А.В. Разработка способа очистки инактивированной вакцины против клещевого энцефалита и вопросы стабилизации ее свойств. -Дисс. . .канд. мед наук. Томск, 1981. - 132 с.

74. Мальдов Д.Г. Изоэлектрофокусирование как метод очистки вируса клещевого энцефалита. / Д.Г. Мальдов, А.В. Тимофеев, Л.Б. Эльберт // В сб: Актуальные вопросы иммунопрофилактики вирусных и бактериальных инфекций. Томск, 1981.-е. 23.

75. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / М.Д. Машковский М., 1984. - Т.1. - с.555.

76. Медуницын Н.В. Вакцинология./Н.В. Медуницын М.: Триада-М. -1999.

77. Минеева М.М. Сероэпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита в районах восточного и центрального участка трассы БАМ.: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.(ДСП). М., 1982. - 20 с.

78. Москвичева И.В. Некоторые особенности взаимодействия формальдегида с белками.: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Л., 1968.

79. МУК 4.1/4.2.588-96. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям. Под ред. Бектемиров Т.А., Блоха В.В., Волкова Р.А., Гавриленкова В.Ю. и др. М.Информационноиздательский центр Минздрава России, 1998 128с.

80. Мчедлешвили Б.В. Жидкостная ситовая хроматография вируса гриппа на модифицированных пористых стеклах. / Б.В. Мчедлешвили // Труды НИИ им. Пастера "Убитая гриппозная вакцина". JL, 1976. - т. 47. - с. 43 -49.

81. Новохатский А.С. Термоинактивация вирусов. Сообщ. 1. Зависимость скорости инактивации от температуры. / А.С. Новохатский // Вопросы вирусологии. 1970.-№ 4. - с.492 - 499.

82. Овчинникова Л.Д. Опыт производства мозговой вакцины против клещевого энцефалита. / Л.Д. Овчинникова, Н.Н. Пономаренко, Н.А. Сончик // Вопросы вирусологии. 1959. - № 5. - с. 607-613.

83. Осипова Е.Г. Влияние некоторых детергентов на антигенные и иммуно-генные свойства вируса клещевого энцефалита. / Е.Г. Осипова, B.C. Ерофеев // В кн.: Вирусы и вирусные инфекции человека. М., 1981. - с. 85.

84. Осипова Е.Г. Расщепленная вакцина против клещевого энцефалита. / Е.Г. Осипова, Р.Г. Соляник, Ю.В. Федоров // Клещевой энцефалит. Ленинград, 1989. - с. 155 - 158.

85. Отчет о результатах исследований эффективности вакцинации против клещевого энцефалита: Отчет / Пункт диагностики и профилактики ФГУП НПО "Вирион".; Руководитель работы О.В. Стронин. Томск: 2000. - 25 с.

86. Отчет о результатах комиссионного испытания вакцин клещевого энцефалита: Отчет/ГИСК им. Л.А. Тарасевича.; Руководитель работы Н.В. Медуницин. Приказ МЗ СССР № 1228 от 17.09.85 г. - М.:1988. - 8 с.

87. Патент РФ № 2203089. Способ получения вакцины против клещевого энцефалита. // ФГУП НПО "Вирион"; авт. изобрет. Красильников И.В., Шарова О.И., Мищенко И.А., Воробьева М.С. и др. Заявл. 28.06.01, № 2001117483/13; Опубл. в Б.И. 27.04.03, № 12

88. Первиков Ю.В. Иммунологический статус людей, привитых разными ти- ' пами инактивированной вакцины против клещевого энцефалита. /

89. Ю.В. Первиков, Л.Б. Эльберт, Г.Л. Крутянская и др.// Вопросы вирусологии. 1982. - № 6. - с. 56-61.

90. Попова Н.А. Длительное пассирование диплоидных клеток М-22 в различных условиях. / Н.А. Попова, Е.М. Хороших, Л.В. Лаврентьева // Актуальные вопросы медицинской биотехнологии. Томск, 1991. - с. 91 -92.

91. Регламент производства № 1102-01. Диагностикум клещевого энцефалита сухой для РТГА, РСК, РРГ. Взамен РП 180-89; Введ. с 06.06.01 до • 06.06.06.

92. Регламент производства № 524-95. Вакцина клещевого энцефалита куль-туральная сорбированная инактивированная жидкая. Взамен РП 235-81, Введ. с 27.06.94. до 01.07.00.

93. Ручко В.М. Некоторые методические аспекты создания вакцин "нового поколения". / В.М. Ручко, В.В. Михайлов, С.В. Борисевич и др.// Биотехнология. 2002.-№ 1. - с. 71 - 76.

94. Семенов Б.Ф. Изучение эпидемиологической эффективности различных типов вакцин против клещевого энцефалита. / Б.Ф. Семенов, П.С. Кара-сева, В.В. Дианова и др.// Вопросы вирусологии. 1963. - № 4.

95. Семенов Б.Ф. Культивирование и инактивация вируса при изготовлении тканевой вакцины для профилактики клещевого энцефалита. / Б.Ф. Семенов, П.С. Карасева, А.И. Резепова // Вопросы вирусологии. 1962. - № 6. - с. 654 - 657.

96. Семенов Б.Ф. Оценка стабильности неинфекционного антигена вируса клещевого энцефалита изготовленного различными методами. / Б.Ф. Семенов, А.И. Резепова // Труды МосНИИВП. М., 1965. - № 3. - с. 96 -100.

97. Смородинцев А.А. Опыт предупреждения весенне-летнего энцефалита в эндемическом очаге вакцинацией населения убитым вирусом. /

98. А.А. Смородинцев, Е.Н. Левкович, Н.А. Данковский // Архив биологических наук. 1940. - № 57. - с. 92- 94.

99. Смородинцев А.А. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика. / А.А. Смородинцев, А.В. Дубов Л.: Медицина, 1986. - 232 с.

100. Смородинцев А.А. Экспериментальные материалы по активной иммунизации против клещевого энцефалита. / А.А. Смородинцев, Н.В. Каган, Е.Н. Левкович//ЖМЭИ. 1941.-№4.-с. 3-11.

101. Стронин О.В. Исследование эффективности вакцинации против клещевого энцефалита. / О.В. Стронин, Ю.Ю. Сурова, Н.А. Шутова и др. // Сибирский мед. журн. 2001. - № 3 - 4. - с. 52 - 54.

102. Сурова Ю.Ю. Характеристика реактогенности, безопасности и иммунологической эффективности инактивированных вакцин клещевого энцефалита. Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 2003. - 23 с.

103. Тимофеев А.В. Создание и усовершенствование отечественных инактивированных вакцин против клещевого энцефалита. / А.В. Тимофеев, В.П.

104. Грачев // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2002. - №1. - с. 38-39.

105. Тихомирова Т.И. Сравнительное морфологическое изучение вируса Лан-гат и вируса клещевого энцефалита в клетках тканевой культуры. /

106. Т.И. Тихомирова, Л.Г. Карпович, В.Н. Рейнгольд и др.// Acta virol. 1968.- № 6. с. 529 - 534.

107. Ткачев С.Е. Сравнительный анализ защитного эффекта ДНК-вакцин с различными генами клещевого энцефалита. / С.Е. Ткачев, Е.Э. Митрофанова, Т.Г. Максимова, В.Н. Бахвалова и др. // Иммунология. 2000 - № 3- стр. 26-29.

108. Трухманов Б.Г. Реактогенность и эпидемиологическая эффективность противоэнцефалитной вакцины в оценке практических органов здравоохранения. / Б.Г. Трухманов, А.Г. Явья // Труды Томского НИИ вакцин и сывороток МЗ СССР. т. 12. - 1960. - с.22 - 27.

109. Унанов С.С. Иммунопрофилактика некоторых вирусных инфекций (натуральная оспа, грипп, клещевой энцефалит). : Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1965.

110. Унанов С.С. Материалы по изучению иммунологических сдвигов у привитых и ревакцинированных тканевой энцефалитной вакциной. /

111. С.С. Унанов // Вопросы вирусологии. 1964. - № 5. - с. 604 - 607.

112. Урабах В.Ю. Биометрические методы./ В.Ю. Урабах М.: Наука, 1964.

113. Устинов Н.В. Разработка рационального способа накопления вируса клещевого энцефалита в культуре клеток, выращенных роллерным методом.: Автореф. . канд. дисс. М., 1975.

114. Федоров Ю.В. Итоги разработки и совершенствования технологии производства вакцины против клещевого энцефалита. / Ю.В. Федоров, Н.Н.

115. Киселева, JI.E. Подоплекина и др. // Клещевой энцефалит. Ленинград, 1989.-С.136- 140.

116. Федоров Ю.В. Иммуногенность культуральной вакцины клещевого энцефалита в зависимости от использования внеклеточного и внутриклеточного вируса. / Ю.В. Федоров, А.В. Ляшенко // Вопросы мед. вирусологии. М., 1975. - с. 569 - 570.

117. ФС 42-3567-98. Тест-система иммуноферментная для определения антигена вируса клещевого энцефалита. Взамен ФС 42-228ВС-89; Введ. с 10.06.98 до 10.06.03.

118. ФС 42-3568-98. Вакцина клещевого энцефалита культуральная очищенная концентрированная инактивированная сухая. Взамен ФС 42-393ВС-91, Введ. с 10.06.98 до 10.06.03.

119. ФС 42-3874-99.Физико-химические, химические, физические и иммуно-химические контроли медицинских и иммунобиологических препаратов. -Взамен ФС 42-344ВС-90, Введ. с 03.03.00 до 03.02.05.

120. ФСМЕ-ИММУН Инжект. Инструкция по применению препарата. // Бак-стер АГ, Австрия. 2001.

121. Ханина М.К. Динамика накопления специфического антигена вируса клещевого энцефалита в клетках куриного эмбриона, культивируемых в суспензии. / М.К. Ханина, А.В. Гагарина // Приготовление и применение вирусных препаратов. Томск, 1966. - с. 43 - 44.

122. Ханина М.К. Условия, влияющие на иммуногенность вакцинного вируса ' клещевого энцефалита. / М.К. Ханина, А.В. Гагарина, А.Г. Ханин // Матер. 15 научной сессии ИПВЭ АМН СССР. М., 1968. - в. 3. - с. 73 - 75.

123. Ханина М.К. Оптимизация условий выращивания вируса для изготовления инактивированной вакцины против клещевого энцефалита. /

124. М.К. Ханина, А.В. Гагарина, Л.Б. Эльберт и др. // Тез. докл. конф. «Вирусы и вирусные инфекции» М., 1981. - с. 80 - 81.

125. Хасаншин P.P. Вопросы качества коммерческой вакцины клещевого энцефалита. / P.P. Хасаншин, Е.В. Дьяконова, Н.Н. Киселева и др.// В сб: Актуальные вопросы медицинской биотехнологии и прикладной иммунологии. Томск, 1990. - т. 36. - с 45 - 51.

126. Хасаншин P.P. Использование микрофильтрации для очистки вакцины клещевого энцефалита. / P.P. Хасаншин, В.Г. Пехенько, Р.Г. Соляник и др.// Тез. докл. конф. «Проблемы медицинской иммунобиотехнологии». -Л., 1990.-с. 145- 146.

127. Чубарова Н.И. Разработка методов получения высокоочищенных вири-онных гриппозных вакцин. / Н.И. Чубарова // Материалы всесоюзной конференции "Проблемы медицинской иммунобиотехнологии". Л., 1990.-с. 112-113.

128. Чумаков М.П. Два метода получения культуральных вакцин клещевого энцефалита для массовой иммунизации населения. / М.П. Чумаков, А.В. Гагарина, Л.М. Вильнер и др.// Материалы XI сессии ИПВЭ АМН СССР.-М., 1964.-с. 141 142.

129. Чумаков М.П. Опыт экспериментального производства и контроля куль-' туральной вакцины против клещевого энцефалита. / М.П. Чумаков, А.В. Гагарина, Л.М. Вильнер // Вопросы вирусологии. -1963. № 4. -с. 415-420.

130. Чумаков М.П. Данные по эффективности специфической профилактики клещевого энцефалита. / М.П. Чумаков, Д.К. Львов, Г.Н. Найдич // В кн.: Клещевой энцефалит и вирусные геморрагические лихорадки. Омск, 1963.

131. Чумаков М.П. Сравнительное изучение эпидемиологической эффективности прививок культуральной и мозговой вакцины против клещевого энцефалита. / М.П. Чумаков, Д.К. Львов, Е.С. Сарманова, и др. // Вопросы вирусологии. 1963. - № 3. - с. 307-315.

132. Чумаков М.П. Усовершенствование вакцины клещевого энцефалита. / М.П. Чумаков, С.Г. Рубин, М.Н. Матросович и др.// Проблемы медицинской иммунобиотехнологии. Л., 1990.

133. Шарова О.И. Опыт и перспективы профилактики и диагностики клещевого энцефалита. / О.И. Шарова, О.В. Стронин, Т.А. Васильева, Е.Л. Бы-стрицкий // Матер, науч. конф. "Актуальные проблемы медицинской вирусологии". М., 1999 г. - с. 50.

134. Шубуладзе А.К. О яичной (эмбриональной вакцине) для профилактики весенне-летнего (клещевого) энцефалита. / А.К. Шубуладзе, Е.Н. Быбко-ва, В.А. Ананьева//ЖМЭИ. 1958. - №10. - с. 102-109.

135. Эльберт Л.Б. Нехроматографические методы концентрирования вируса клещевого энцефалита. / Л.Б. Эльберт, С.Е. Бреслер, Г.Н. Флеров // В сб: Актуальные вопросы иммунопрофилактики вирусных и бактериальных инфекций. Томск, 1981.

136. Эльберт Л.Б. Концентрированная очищенная вакцина клещевого энцефалита приготовленная методом зонального ультрацентрифугирования. / Л.Б. Эльберт, А.В. Гагарина, М.К. Ханина и др. // Вопросы вирусологии. 1980. -№3.-с.341.

137. Эльберт Л.Б. Концентрация и очистка вирусных материалов методом проточного ультрацентрифугирования в градиенте плотности сахарозы. / Л.Б. Эльберт, С.Г. Дроздов, М.А. Селимов, Б.Ф. Семенов и др.// Вопросы медицинской вирусологии. 1975. - 465 с.

138. Эльберт Л.Б. Сравнительные материалы по инактивации вируса клещевого энцефалита формалином и монометилолизином. / Л.Б. Эльберт, В.Ф. Ефимова, В.П. Грачев и др.// Тез. докл. конф. «Вирусы и вирусные инфекции». М., 1981. - с. 82 - 83.

139. Эльберт Л.Б. Концентрированная и очищенная вакцина против клещевого энцефалита, приготовленная методом ультрафильтрации и хроматографии. / Л.Б. Эльберт, И.В. Красильников, С.Г. Дроздов и др.// Вопросы вирусологии. 1985. - № 1. - с. 90 - 93.

140. Эльберт Л.Б. Хроматография инактивированного формалином вируса клещевого энцефалита на макропористых стеклах. / Л.Б. Эльберт, И.В. Красильников, Б.В. Мчедлешвили и др. // Вопросы вирусологии.1981.-№ 1. с. 72-75.

141. Эльберт Л.Б. Очистка препаратов вируса клещевого энцефалита от клеточной ДНК. / Л.Б. Эльберт, Е.Н. Терлецкая, А.В. Тимофеев и др.// Вопросы вирусологии. 1990. - № 3. - с. 219 - 221.

142. Эльберт Л.Б. Современные подходы к разработке вирусных вакцин на основе перевиваемых клеточных линий. / Л.Б. Эльберт, Е.Н. Терлецкая, А.В. Тимофеев и др. // Проблемы медицинской иммунобиотехнологии. -Л.- 1990.-с. 133 134.

143. Энцепур. Инструкция по применению препарата.// Кайрон-Беринг, Германия. 2002.

144. Allison S.L. Synthesis and secretion of recombinant tick-borne encephalitis virus protein E in soluble and particulate form. / S.L. Allison, K. Stadler, C.W. Mandl, C. Kunz, F.X. Heinz // J. Virol. 1995. - Sep;69(9). - p. 5816 - 5820.

145. Atanasiu P. Rabies glycoprotein purification by isoelectric focusing. /

146. P. Atanasiu, P. Perrin, H. Tsiang, S. Favre // Ann. Microbiol. (Paris). 1976. -Jul;127. - p.91.

147. Barme M. Detection of ovalbumin in influenza vaccine by electrosyneresis. / M. Barme // Dev. Biol. Stand. 1977. -№ 39,

148. Barth R. Purified chick embryo cell (PCEC) rabies vaccine for human use. Laboratory data. / R. Barth, H. Gruschkau, O. Jaeger, L. Milcke, E. Weinmann // Behring. Inst. Mitt. 1984. - Nov;(76). -p. 142 - 154.

149. Bock H. A new vaccine against tick-borne encephalitis: initial trial in man including a dose-response study. / H. Bock, U. Klockmann, C. Jungst, F. Schindel-Kunzel // Vaccine. 1990. - Feb;8( 1). - p.22 - 24.

150. Borcic B. Study of the reactivity and immunogenicity of FSME-IMMUN vaccine against tick-borne meningoencephalitis. / B. Borcic, L. Majerus-Misic, B. Raos et al.//Lijec. Vjesn. 1984. - v. 106. - № 10. - p. 425 - 428.

151. Bucher D.J. Purification of neuraminidase from influenza viruses by affinity chromatography. / D.J. Bucher // Biochim. Biophys. Acta. 1977. - Jun.,10;482(2). р.393.

152. Casals J. Enduring immunity following vaccination of mice with formalin-inactivated virus of Russianspring-summer (Far Eastern tick-born) encephalitis. Correlation with serum-neutralizing and complement-fixing antibodies. /

153. J. Casals, P.K. Olitsky //J. Exp.Med. 1945. - v.82. - n. 5. - p.431-443.

154. Flehmig B. Immunogenicity of a hepatitis A virus vaccine . / B. Flehmig, A. Haage, M. Pfisterer // J. Med. Virol. 1987. - May;22( 1) -p.7-16.

155. Gajdosova E. Long-term persistence of cell-mediated and humoral immune response in specifically resistant mice given live attenuated langat (E5 "14") virus. / E. Gajdosova, V. Mayer // Acta Virol. 1978. - Mar;22(2). - p. 131-138.

156. Gresikova M. Studies on preparation of a tick-borne encephalitis (TBE) vaccine from the Skalica strain. / M. Gresikova, M. Sekeyova, K. Marcinka, F. Ciampor //Acta Virol. 1986.- May;30(3).-p. 243-248.

157. Gupta R.K. An efficient method for production of purified inactivated Japanese encephalitis vaccine from mouse brains. / R.K. Gupta, C.N. Misra, V.K. Gupta, S.N. Saxena// Vaccine. 1991. - Dec;9(12). - p.865-867.

158. Heinz F. Concentration and purification of tick-borne encephalitis virus grown in suspensions of chick embryo cells. / F. Heinz, C. Kunz // Acta. Virol. 1977. ' - Jul;21(4)-p.301-307.

159. Heinz F. Biochemical and immunological characterisation of TBE virus. /

160. F. Heinz // In b.: Tick- born encephalitis and its immunoprophilacsis. Vienna, 1997.

161. Heinz F., Kunz C., Fauma J. Austrian patent N 358167 "Способ изготовления вакцины против раннего весенне летнего энцефалита", 1980.

162. Heinz F. Characterisation of tick-born encephalitis virus and immunogenity ofits surface componenta in mice. / F. Heinz, Ch. Kunz // Acta virol. 1977. -v.21.-№4.-p. 308 -316.

163. Heinz F. Antigenic and immunogenic properties of defined phisical forms of tick-born encephalitis virus structural proteins. / F. Heinz, W. Tuma, Ch. Kunz // Infec. and Immunol. 1982. - v. 37. - № 3. - p. 869 - 874.

164. Heinz F.X. Preparation of Highly Purified Vaccine Against Tick-Borne Encephalitis by continuous Flou-Zonal Ultracentrifugation. / F.X. Heinz, C. Kanz // J. Med. Virol. 1980. - №6. - p. 213-221.

165. Hejnz F.X. The molecular biology of tick-borne encephalitis virus. /

166. F.X. Heinz, C.W. Mandl // Review article. APMIS. 1993. - Oct; 101(10). -p.735-745.

167. Henderson J.R. Propagation of certain arthropod-born viruses in avian and pri-mat cell culture. / J.R. Henderson, R.M. Taylor // J. Immun. 1960. - v. 84. - № 2. - p. 590 - 594.

168. Hocart M. Preparation and characterization of a purified influenza virus neuraminidase vaccine. / M. Hocart, B. Grajower, A. Donabedian, B. Pokorny // Vaccine. 1995. - Dec; 13(18). p. 1793.

169. Kaiser R. Tick-borne encephalitis in Germany and clinical course of disease. / R. Kaiser // Int. J. Med. Microbiol. 2002. - Jun; 291. - p. 58-61.

170. Klockmann U. Protection against European isolates of tick-borne encephalitis virus after vaccination with a new tick-borne encephalitis vaccine. /

171. U. Klockmann, K. Krivanec, J. Stephenson et al. // Vaccine. 1991. - v. 3. - № 9.-p. 210-212.

172. Kunz С. TBE vaccination and Austrian experience. / C. Kunz // Vaccine. 2003 - Apr,l. - p. 50-55.

173. Lavender J.F. Zonal-centrifuged purified duck embryo ceil culture rabies vaccine for human vaccination. / J.F. Lavender, R.M. Van Frank // Appl. Microbiol. 1971. - Sep;22(3).

174. Majer M. Zonal-centrifuged human diploid cell rabies vaccine. / M. Majer,

175. J. Hilfenhaus, R. Mauler, W. Hennessen // Dev. Biol. Stand. 1976. - №13-15. -p.267.

176. Molnar E. Field studies of the «FSME-Immuno» vaccine against tick encephalitis in Hungary. / E. Molnar, L. Erdos, F. Fomosi // Orv. Hetil. 1982. - № 25. -p. 1843 - 1848.

177. Muller A. Active vaccination against early summer meningoencephalitis. / A. Muller // Schweiz. Med. Wochenschr. 1998. - Vol. 128, N 7. - P. 11101116.

178. Price W.H. The ability of an attenuted isolate of Langat virus to protect primates and mice against other member of the Russian spring summer virus complex. / W.H. Price, I.I. Parks, I. Ganawey // Amer. J. Trop. Med. Hyg. -1963.-№12.-p. 787-789.

179. Requierements for tick-borne encephalitis vaccine (inactivated). // WHO Techi-cal Report Series.-1999-№ 889 p.44-63.

180. Srivastava A.K. A purified inactivated Japanese encephalitis virus vaccine made' in Vero cells. / A.K. Srivastava, J.R. Putnak, S.H. Lee, S.P. Hong // Vaccine. -2001. Aug 14;19(31). - p.4557-4565.

181. Suliova J. The effectiveness of inactivated, purified and concentrated experimental rabies vaccine for veterinary use: immunogenic activity. / J. Suliova, Z. Benisek, S. Svrcek, A. Durove, R. Ondrejka // Vet. Med. (Praha). -1997. Feb;42(2) - p.51-56.

182. Westaway E.G. Flaviviridae. / E.G. Westaway, M.A. Brinton, S.Ya. Gaidamovich et al. // Intervirology. 1985. - №24.- p. 183-192.