Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит

Тендитник, Михаил Владимирович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит"

На правах рукописи

ТЕНДИТНИК МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПСИХОТРОПНЫЕ И ИММУНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛИТИЙ-СОДЕРЖАЩЕГО ЭНТЕРОСОРБЕНТА НООЛИТ

03.00.13. - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск-2005

Работа выполнена в Институте цитологии и генетики СО РАН; ГУ Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН

Научные руководители: д.б.н. Кудрявцева Н.Н. (ИЦиГ СО РАН)

д.м.н. Шурлыгина А.В. (ГУ НИИКиЭЛ СО РАМН)

Официальные оппоненты: д.б.н. Молодцова Г.Ф.

д.б.н. Идова Г.В.

Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт психического здоровья томского научного центра СО РАМН

Защита состоится «_»_2005 г. в 10.00 часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.014.01 при ГУ Институте физиологии СО РАМН, 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 4.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ Института физиологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_» ._2005 г.

Ученый секретарь ,

диссертационного совета, к.б.н. Елисеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения (2001), депрессивные и тревожные состояния в 2000 году составили 40% от общего количества зарегистрированных в мире психических расстройств. Отмечено, что около 20% женщин и 10% мужчин хотя бы один раз в жизни перенесли депрессивный эпизод, а 4% всего населения планеты страдает рецидивирующей депрессией. Это значит, что около 100 млн людей обнаруживают признаки депрессии и соответственно нуждаются в адекватной медицинской помощи (Смулевич, 2001). Ежегодно 15% больных депрессией совершают самоубийство (Жариков и др., 1997). Депрессия опасна и тем, что может быть и следствием и причиной развития других психопатологий (Stahl, 1993; Rouillon, 1999). Наиболее тяжелой симптоматикой, трудно поддающейся лечению, обладают психические расстройства, вовлекающие одновременно развитие тревоги и депрессии - тревожная депрессия или смешанное тревожно-депрессивное расстройство (Kaufman, Charney, 2000). Несмотря на уже имеющийся довольно широкий арсенал антидепрессивных и анксиолитических веществ, поиск и синтез новых фармакологических средств, эффективно купирующих состояние депрессии и тревоги и обладающих минимальным количеством побочных эффектов, возникающих при длительном применении психотропных препаратов, является одним из основных направлений современной фармакологии.

В ряде исследований установлено, что как эндогенная, так и психогенная депрессия у людей ассоциирована с изменениями показателей иммунной системы. Кроме того, показано, что длительное применение психотропных препаратов угнетает Т-клеточный иммунитет, снижает защитные иммунные механизмы, что приводит к обострению соматических заболеваний, утяжеляет психопатологическую симптоматику, значительно затрудняет продолжение дальнейшей психофармакотерапии (Maes, 1995, 1997; Holden et al., 1997; O'Connor, Leonard, 1998). Известно, что функции иммунной системы определяются состоянием ее клеточных элементов, основными из которых являются лимфоциты. Особенностью морфофункциональных свойств этих клеток является присутствие на их мембране специфических молекул -рецепторов и маркеров, набор которых уникален для лимфоцитов, находящихся на разных стадиях дифференцировки и активации и выполняющих различные функции в иммунном ответе (Фрейдлин, Тотолян, 2001). При этом важнейшие стадии жизненного цикла иммунокомпетентных клеток тесно связаны с изменениями внутриклеточного метаболизма, в частности, энергетического (Frauwirth, Thompson, 2004).

комплексной коррекции нервно-психических и иммунных расстройств, сопровождающих данную психопатологию.

Цель и задачи исследования. Основной целью работы явилось выявление психотропных и иммунотропных свойств нового препарата Ноолит. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Выявить эффекты Ноолита у интактных животных в общепринятых поведенческих тестах, оценивающих психоэмоциональное состояние животных;

2. Исследовать лечебные свойства Ноолита на психоэмоциональное состояние мышей со сформированным тревожно-депрессивным расстройством;

3. Изучить влияние Ноолита на формирование тревожно-депрессивной патологии при превентивном его введении;

4. Определить эффекты Ноолита на содержание лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD25"1") в органах иммунной системы (тимусе, селезенке, паховых лимфатических узлах), а также на активность окислительно-восстановительных ферментов лимфоцитов периферической крови (ЛДГ, СДГ, а-ГФДГ) у тревожно-депрессивных особей.

Научная новизна. В работе впервые обнаружены анксиолитические и антидепрессивные эффекты Ноолита с выраженным лечебным действием у самцов мышей со сформированным тревожно-депрессивным синдромом. Выявлены протекторные свойства препарата на развитие тревожного и депрессивного состояний в условиях хронического социального стресса. Показано позитивное влияние Ноолита на морфоцитохимические характеристики клеток иммунной системы особей.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе данные развивают теоретические представления о последствиях хронического социального стресса и позволяют предположить общий механизм поведенческих и иммунных расстройств, сопутствующих депрессивной патологии. Результаты исследования могут быть полезны при разработке новых методов фармакологической терапии тревожно-депрессивного синдрома с учетом динамических изменений процесса развития болезни в зависимости от глубины депрессивного расстройства и сопутствующих ему нарушений иммунитета. Выявленные комплексные нейроиммунные эффекты Ноолита являются основанием для рекомендации данного препарата в качестве потенциального антидепрессанта и анксиолитика, а также нейроиммунного корректора для купирования смешанных тревожно-депрессивных расстройств, сопровождающихся развитием иммунодефицита.

Предложенный впервые экспериментальный метод скрининга потенциальных препаратов с предполагаемыми психотропными и иммунотропными свойствами позволяет выявить эффективность лечебного и протекторного действия препаратов в условиях, максимально приближенных к клиническим.

Положения, выносимые на защиту.

1. Препарат Ноолит обладает выраженным анксиолитическим и антидепрессивным действием в экспериментальной модели тревожно-депрессивного синдрома, сформированного в условиях хронического социального конфликта.

2. Ноолиту свойственно протекторное действие, снижающие выраженность развития тревожно-депрессивного состояния у самцов мышей, находящихся в условиях хронического социального стресса.

3. Ноолит обладает иммунопротекторными свойствами, уменьшающими выраженность нарушений морфоцитохимических параметров лимфоцитов, формирующихся у самцов мышей в условиях хронического социального стресса.

Апробация работы. Материалы данной работы были доложены автором на Международном Симпозиуме: «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии» (Россия, Новосибирск, 2000); Научной сессии, посвященной 10-летию ГУ НИИКЛиЭЛ (Россия, Новосибирск, 2001); Первой объединенной встрече Европейского общества по изучению мозга и поведения (EBBS) и Европейского общества фармакологов поведения (EBPS) (Франция, Марсель, 2001); Первом Международном Симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Украина, Кара-Даг, Феодосия, 2002); IV Съезде физиологов Сибири (Россия, Новосибирск, 2002); Третьем Европейском форуме по нейронаукам (FENS) (Франция, Париж, 2002); Научной конференции «Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса»

(Россия, Новосибирск, 2004). По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 7 статей (две в иностранной печати).

Объем и структура работы. Диссертация содержит разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований, обсуждение, выводы и список литературы. Работа изложена на 145 страницах, содержит 12 рисунков и 11 таблиц. В рукописи процитирован 301 источник, из них 234 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводились на самцах мышей линии C57BL/6J в возрасте 2,5-3 мес. Для формирования экспериментального тревожно-депрессивного состояния использовали модель сенсорного контакта (Kudryavtseva, 1991). Животных из разных пометов попарно помещали в клетки, разделенные прозрачной перегородкой с отверстиями на два равных отсека, по одной мыши в каждый отсек. Ежедневно перегородку убирали на 10 мин, что приводило к конфронтации (драке). Опыт социального поражения в первом столкновении закрепляли в последующих агонистических взаимодействиях с агрессивным партнером. Длительное негативное психоэмоциональное воздействие приводило к развитию у животных тревожно-депрессивного расстройства.

Поведенческие тесты. Тест «перегородка» (Кудрявцева, 1987) оценивает уровень коммуникативности особей по их реакции (числу подходов и длительности пребывания возле перегородки) на партнера, находящегося за перегородкой в соседнем отсеке домашней клетки, и является аналогом теста социальных взаимодействий, широко использующегося для оценки тревожности у животных (File, 1991).

Тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) (Lister, 1987), поведение в котором чувствительно к действию анксиотропных препаратов (Rodgers, Cole, 1994), состоит из двух закрытых, огороженных с трех сторон, и двух открытых рукавов, расположенных крестообразно на высоте 50 см от пола. Состояние тревожности оценивается по соотношению пребывания животных в открытом и закрытом пространствах лабиринта.

Тест «открытое поле» (ОП) оценивает эмоциональность, двигательную и исследовательскую активности. Фиксировали латентное время первой побежки особи с центрального квадрата (сек), число пересеченных мышью квадратов и вставаний на задние лапы, а также число дефекаций.

Для оценки состояния депрессивности мышей использовали тест Порсолта (Porsolt et al, 1977), в котором измеряется время иммобильности животного при помещении в неизбегаемые условия принудительного плавания.

Ноолит и схемы его введения. Ноолит является новым энтеросорбентом на основе минеральной матрицы с закрепленными ионами лития на поверхности (Бородин, Рачковская, 2000). Сорбент представляет собой круглые гранулы белого цвета мелкодисперсионного размера без вкуса и без запаха.

В экспериментах использовали Ноолит в дозе 665 мг/кг в виде суспензии в 0,3мл 2% крахмального геля. В качестве плацебо для Ноолита применяли крахмальный гель. Препараты вводили один раз в сутки, в утреннее время (9-10 часов) перорально щадящим и минимально травмирующим способом.

Для выявления эффектов Ноолита на психоэмоциональное состояние интактных мышей, Ноолит и плацебо вводили в течение десяти дней, затем исследовали в поведенческих тестах (один тест в день), продолжая вводить препарат.

Схема введения Ноолита при изучении лечебных свойству самцов мышей с тревожно-депрессивным синдромом. После двадцати дней конфронтации, когда у побежденных самцов было сформировано тревожно-депрессивное состояние, половине животных в течение двух недель вводили Ноолит, другой половине - плацебо. На период лечения агонистические взаимодействия прекращались: животные жили в клетках через перегородку с агрессивным партнером, но без ежедневных агрессивных взаимодействий. Затем животных исследовали в поведенческих тестах. Для выявления лечебного эффекта препарата сравнивали между собой тревожно-депрессивных особей после лечения Ноолитом с тревожно-депрессивными животными, получавшими плацебо. Для выявления эффективности препарата, сравнивали особей после введения Ноолита с интактными животными, которых принимали за «норму» -здоровое состояние животных.

Схема введения Ноолита при изучении протекторных свойств на развитие тревожно-депрессивного состояния у мышей. Через пять дней социальных конфронтации с агрессивным партнером, после того как подчиненный тип поведения у самцов мышей был сформирован, но еще не развились состояния выраженной тревоги и депрессии, половине животных начинали вводить Ноолит, другой половине плацебо (в течение двух недель). Агонистические конфронтации продолжались в течение всего периода фармакологического воздействия. После этого животные обеих групп, а также интактные особи, были исследованы в поведенческих тестах на фоне продолжающегося введения Ноолита и плацебо.

Исследование органов иммунной системы. У экспериментальных животных четырех групп (интактные особи; самцы после двадцати дней конфронтации; самцы, которым на фоне конфронтационных взаимодействий вводили плацебо; самцы, которым в этих условиях вводили Ноолит) были исследованы весовые индексы иммунокомпетентных органов (тимус, селезенка, паховые лимфатические узлы), общее количество в них лимфоцитов (клеточность) и численность субпопуляций CD3+, CD3+25+, CD25+, CD4+, CD8+.

Метод лазерной проточной цитометрии. Для определения содержания в лимфоидных органах различных субпопуляций лимфоцитов проводили обработку клеток моноклональными антителами (МАТ), меченными флюоресцеином-5-изотиоцинатом (ФИТЦ) к поверхностным лимфоцитарным

антигенам CD3, CD4, CD8 и МАТ, мечеными фикоэритрином (ФЭ) к молекуле CD25 (Becton Dickinson). Анализ образцов проводили на проточном цитофлюориметре FACS Calibur (Becton Dickinson).

Морфоцитохимические методы. В мазках периферической крови по методике Нарциссова (1969) выявляли активность окислительно-восстановительных ферментов: ЛДГ (L-лактат: НАД-оксидоредуктаза, КФ 1.1.1.27), СДГ (сукцинат: акцептор-оксидоредуктаза, КФ 1.3.99), сс-ГФДГ (глицерол-3 фосфат: НАД-оксидоредуктаза, КФ 1.1.1.8).

Статистическая обработка. Экспериментальные группы животных сравнивали между собой с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (U-тест) и парного критерия Вилкоксона (Т-тест), применяя стандартный пакет программ «Statistica 5.1» для персональных компьютеров. Число животных в каждой экспериментальной группе составляло: 9-11 особей для поведенческих исследований и 5-7 особей для определения активности ферментов в лимфоцитах крови, а также субпопуляционного состава клеток лимфоидных органов. Данные в таблицах и рисунках представлены в виде средних величин и стандартных ошибок среднего.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Поведенческие исследования. Исследования на интактных животных позволили решить ряд поставленных задач таких как: разработка способа и схемы введения препарата, проверка эффективности выбранной дозы. Способ введения - per os был предопределен сущностью препарата - энтеросорбентом, который должен пройти через желудочно-кишечный тракт. Хроническое введение Ноолита интактным мышам не изменило поведение в тесте ПКЛ, оценивающем состояние тревожности, по сравнению с поведением животных, получавших плацебо. По уровню коммуникативности не было отмечено существенных различий в поведении животных на фоне введения Ноолита и плацебо. В тесте Порсолта были выявлены четкие антидепрессивные свойства Ноолита: время иммобильности у самцов снижалось и по сравнению с интактными особями и по сравнению с поведением животных на фоне введения плацебо (204±10,1сек - интактные; 186±15,4 сек - плацебо; 147±4,2***+ сек -Ноолит (**"р<0,001, по сравнению с интактными; +'р<0,05, по сравнению с плацебо)). Таким образом, хроническое введение Ноолита оказало выраженный антидепрессивный эффект на поведение исходно интактных животных.

Известно, что эффекты препаратов часто зависят от состояния индивидов их принимающих, и отсутствие или отрицательный эффект у здоровых особей не предполагает отсутствие его позитивного эффекта у больных. В связи с этим мы посчитали более корректным исследование возможных психотропных свойства Ноолита в условиях, моделирующих тревожно-депрессивную патологию у экспериментальных животных, которая по симптоматике,

чувствительности к антидепрессантам и нейрохимическим изменениям соответствует клинике депрессии (Kudгyavtseva et а1., 1991,1995), удовлетворяя предложенным критериям сходства экспериментальных моделей депрессии с данной патологией у людей (МсКтпеу, Виппеу, 1969).

О развитии депрессивного состояния у животных свидетельствовало увеличение времени пассивного плавания и состояния беспомощности в тесте Порсолта (табл. 1). У них наблюдалось снижение двигательной и исследовательской активностей во всех тестах: снижение числа пересеченных квадратов, вставаний на задние лапы в тесте ОП, снижение числа подходов к перегородке, снижение числа переходов из одного рукава в другой в ПКЛ (табл. 1). Развитие тревожности было зафиксировано в нескольких тестах. В ПКЛ время пребывания в открытых рукавах было снижено, а время пребывания в закрытых рукавах было выше. Уменьшалось число переходов из одного закрытого рукава в другой по сравнению с интактными особями (табл. 1). В тесте ОП было обнаружено снижение числа пересеченных квадратов и вставаний на задние лапы (табл. 1). В тесте «перегородка» животные очень редко подходили к перегородке, реагируя на агрессивного соседа, по сравнению с интактными мышами (табл. 1). Помещение в соседний отсек незнакомого, группового самца не стимулировало у самцов исследовательскую активность, как у интактных животных, что также является показателем развития тревоги.

Ноолит после двухнедельного введения оказал выраженный лечебный эффект и значительно улучшил психоэмоциональное состояние тревожно-депрессивных мышей. Большинство значений параметров в тесте ПКЛ заняли промежуточное положение между значениями у интактных животных и тревожно-депрессивных, получавших плацебо, свидетельствуя, о выраженном анксиолитическом эффекте препарата: время нахождения в закрытых рукавах у депрессивных самцов, получавших Ноолит, были ниже, а время, проведенное на центральной площадке, было выше по сравнению с таковыми у депрессивных особей, получавших плацебо (табл. 1). Число выглядываний и число заглядываний под платформу, а также время, проведенное в открытых рукавах восстанавливались до уровня интактных животных как, впрочем, и исследовательская активность, оцениваемая по числу вставаний на задние лапы в ОП (табл. 1). При этом число пересеченных квадратов существенно увеличивалось по сравнению с таковыми у животных, получавших плацебо, что свидетельствует об увеличении двигательной активности (табл. 1). Коммуникативное поведение, время пребывания возле перегородки не увеличивалось в реакции на агрессора у депрессивных животных, получавших Ноолит, однако реакция на незнакомого самца была сходной с реакцией интактных животных (табл. 1).

Таблица 1. Поведение интактных и тревожно-депрессивных мышей, получавших Ноолит и плацебо, в поведенческих тестах (исследование лечебных свойств Ноолита)._

Тесты, параметры интактные депрессивные депрессивные

+ плацебо + Ноолит

«Приподнятый крестообразный лабиринт»

Время в открытых рукавах, % 2,8±1,01 0,0±0,0 2,3±1,55 ++

Время в центре лабиринта, % 14,4±1,66 3,5±0,66 *" 6,2±0,83 "*+

Время в закрытых рукавах, % 83,1±1,88 96,4±0,66 91,5+2,09

Число переходов 8,7±1,04 0,3±0,2Г" 1,9±0,5б',+++

Число выглядываний 14,1±1,10 6,4±0,83 *" 10,1±1,82

Число заглядываний 0,4+0,15 0,0±0,0 " 1,2±0,53 ~

Общее число входов/выходов 13,0±1,33 3,5±0,40 6,4±0,91*,,++

«Открытое поле»

Латентное время, с 0,3+0,18 2,3±1,59 0,1+0,10

Число пересеченных квадратов 109,9±9,15 53,0±3,4б 82,2±8,17,++

Число вставаний 20,7+2,78 13,0±1,83' 20,1 ±2,27 +

Число дефекаций 1,4+0,48 0,8±0,33 1,3±0,54

«Перегородка»

Число подходов

знакомый партнер 18,1±2,12 9,6±0,88 " 8,6±1,02

незнакомый партнер 13,5±1,59 8,9±1,34' 9,6±1,10 *

Общее время, с

знакомый партнер 81,9±12,33 39,1±5,89 " 26,б±5,4 "*

незнакомый партнер 81,3±11,79 46,3±9,32 * 40,3±8,15 "

Среднее время, с

знакомый партнер 4,7±0,54 4,0±0,38 2,9±0,48 "

незнакомый партнер 6 Д ±0,46 * 4,7±0,5б 4,1±0,56 ****

Тест Порсолта

Время иммобильности, с 203,0±9,95 284,1±10,18 259,3±4,36

Примечание: различия статистически значимы по сравнению:

*-р<0,05; "-р<0,01; "*-р<0,001 с интактными животными;+-р<0,05; ++-р<0,01; +++-р<0,001 с тревожно-депрессивными, получавшими плацебо, ^ критерий. *-р<0,05; **-р<0,01 с реахцией на знакомого партнера, Т-критерий.

В тесте Порсолта был выявлен достоверный антидепрессивный эффект препарата: время иммобильности под воздействием Ноолита было ниже, чем у депрессивных животных, получавших плацебо (табл. 1). Таким образом, можно заключить, что Ноолит оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие у животных со сформированным тревожно-депрессивным состоянием

на фоне ослабления психотравмирующих воздействий (прекращение конфронтации).

Исследование протекторных свойств Ноолита в условиях продолжающихся социальных конфронтации, создающих сильную психотравмирующую ситуацию для побежденных животных, также выявило позитивный эффект препарата, прежде всего, на предотвращение развития депрессии.

Таблица 2. Поведение интактных и тревожно-депрессивных мышей, получавших Ноолит и плацебо в поведенческих тестах (исследование протекторных свойств Ноолита)._

Тесты, параметры

интактные Депрессивные __+ плацебо

депрессивные + Ноолит

«Приподнятый крестообразный лабиринт»

Время в открытых рукавах, % Время в центре лабиринта, % Время в закрытых рукавах, % Число переходов Число выглядываний Число заглядываний Общее число входов/выходов «Открытое поле» Латентное время, с

Число пересеченных квадратов 13 6,5±7,49 Число вставаний Число дефекаций «Перегородка» Число подходов знакомый партнер незнакомый партнер Общее время, с знакомый партнер незнакомый партнер Среднее время, с знакомый партнер незнакомый партнер Тест Порсолта Время иммобильности, с

1,3±0,55 0,4+0,16 1,6±0,56 +

8,9±1,00 4,1±0,51 4,8±0,46

89,5±1,57 96,0+0,49 *" 93,8±0,73 *+

6,6±1,45 0,8+0,26 *" 2,4+0,39,++

12,3±1,10 5,9±0,67 7,0±0,89 ***

0,4±0,19 0,1 ±0,09 0,6±0,28

11,1±1,72 4,5±0,45 " 6,1±0,53 *+

0,0±0,0 0,0±0,0 0,2±0,15

136,5±7,49 83,5±7,52 *" 73,0±6,49 "*

40,7±3,05 19,3±2,26 - 18,1±2,09

0,9±0,47 1,9±0,43 * 2,1±0,38 *

13,2±1,09 14,8±1,35

6,5±0,89 7,5±1,63 *

5,5±0,96 7,5±1,80 *

91,2±5,68 35,2±8,12 18,5±3,33 86,5±18,04*' 46,8±13,42

141,9±11,75 **

7,4±0,67 10,0±0,78 *

172,3±13,79

"Ч

5,6±0,89 10Д±2,20

215,0±7,40'

3,2±0,71 ' 4,3±0,99

186,0±7,00н

Примечание: различия статистически значимы по сравнению:

*-р<0,05; **-р<0,01; *"-р<0,001 с интактными животными;+-р<0,05; ,Н|"-р<0,01 с тревожно-депрессивными, получавшими плацебо, И-критерий. *-р <0,05; **-р <0,01 с реакцией на знакомого партнера, Т-критерий.

Время иммобильности в тесте Порсолта не отличалось у жертв, получавших Ноолит, от интактных животных (табл. 2), что означает препарат, полностью предотвращал развитие депрессии. Поведенческие параметры в тесте ОП под влиянием Ноолита не изменились (табл. 2). Протекторное действие Ноолита на развитие тревожности выявилось в тесте ПКЛ: время пребывания в закрытых рукавах значительно снижалось, а число переходов и время, проведенное в открытых рукавах, повышались у депрессивных мышей получавших Ноолит, по сравнению с особями, получавшими плацебо (табл. 2). В тесте «перегородка» реакция на знакомого и незнакомого партнеров не отличалась от жертв, получавших плацебо. Среднее время пребывания за один подход было значительно меньше у жертв после Ноолита по сравнению с жертвами, получавшими плацебо (табл. 2). Данные свидетельствуют о том, что Ноолит предотвращает развитие тревожности, поскольку тревожность в новой ситуации (ПКЛ) значительно снижается. Можно предположить, что именно поэтому состояние депрессии у жертв не развивается в условиях хронического социального стресса, поскольку тревожность, которая является патогенным фактором в этих условиях, у них снижена на фоне приема Ноолита.

Исследование органов иммунной системы. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов выявило существенные изменения во всех исследованных иммунокомпетентных органах (тимусе, селезенке, паховых лимфатических узлах) тревожно-депрессивных животных по сравнению с интактными. В тимусе у депрессивных самцов было обнаружено снижение весового индекса органа и общей клеточности (табл. 3), а также снижение абсолютного количества всех исследованных субпопуляций лимфоцитов с фенотипами CD3+, CD3+25+, CD25+, CD8+, CD4+ более чем в 2-3 раза по сравнению с интактными мышами (рис. 1).

Таблица 3. Весовые индексы и клеточность иммунокомпетентных органов интактных и тревожно-депрессивных мышей._

Органы

Весовой индекс иммунокомпетентных органов

Клеточность иммунокомпетентных

органов, (ед.*10)

Тимус Селезенка Лимфоузлы

интактные депрессивные 0,44 ±0,04 0,30 ±0,04* 0,88 ±0,03 0,87 ±0,06 0,22 ±0,02 0,20 ±0,02

интактные депрессивные 18904 ± 4620,7 7784 ± 1064,7*

38586 ±2757,2 26576±2489,8* 3947 ±792,5 6032 ± 1248,5

Примечание: различия статистически значимы по сравнению: *-р<0,05 с интактными животными, ^критерий.

Можно предполагать, что снижение количества CD3+ тимоцитов отражает снижение активности процессов центральной дифференцировки Т-клеток, так как молекула CD3 является Т-клеточным рецептором, который присутствует на относительно зрелых Т-клетках (Фрейдлин, Тотолян, 2001). В пользу изменений центральной дифференцировки Т-лимфоцитов говорит факт

снижения количества тимоцитов, экспрессирующих рецептор к интерлейкину-2 (СБ25), относящихся к популяции незрелых Т-клеток.

Рис. 1. Субпопуляционный состав лимфоцитов тимуса у интактных и тревожно-депрессивных мышей.

Примечание: белые столбы - интактные мыши; черные - тревожно-депрессивные *-р<0,05; **-р<0,01 по сравнению с интактными животными, И-критерий.

В селезенке депрессивных мышей, наряду со снижением общего количества клеток (табл. 3), было обнаружено значительное снижение абсолютного числа лимфоцитов с фенотипами СБ3+ и СБ8+ (рис. 2), хотя и не столь выраженное, как в тимусе, что и привело к изменению процентного соотношения различных субпопуляций лимфоцитов: было найдено увеличение процента СБ4+, СБ25+, а также СБ3+25+ спленоцитов (рис. 2).

Рис. 2. Субпопуляционный состав лимфоцитов селезенки у интактных и тревожно-депрессивных мышей.

ел.* 10

Л 591 *

П "" г^И

40 В

1л11

^а!

СГО+ СОЗ+25+ СГ25+ СП8+ СШ»

СЮ4- СШ+25+ СЛ25+

Таким образом, снижение общего количества Т-лимфоцитов и Т-эффекторов в данном органе сочетается с увеличением содержания спленоцитов и Т-лимфоцитов, находящихся на ранних стадиях активации, каковыми являются СБ25+ и СБ3+25+ (Фрейдлин, Тотолян, 2001). Это может быть связано с

компенсаторным усилением процессов активации лимфоцитов в ответ на снижение их количества, либо с замедлением процесса перехода периферических иммунокомпетентных клеток с ранних на более поздние стадии активации.

В паховых лимфатических узлах обнаружено увеличение абсолютного числа клеток с фенотипом CD8+, которые принадлежат к популяции эффекторов/киллеров (табл. 4), что можно расценивать как активацию местных иммунных реакций в ответ на кожные повреждения, получаемые самцами в результате конфронтации.

Таблица 4. Субпопуляционный состав лимфоцитов паховых лимфоузлов у интактных и тревожно-депрессивных мышей.

Абсолютные значения, (ед.*10*)

Процентное соотношение

сэз*

СБЗ+25+ СБ25+ С08+ СШ+

интактные депрессивные

60,98 ±3,01 7,28 ±0,41 9,28 ±0,38 25,43 ± 2,27 31,75 ±2,35

68,78 ±3,39 7,73 ±0,54 8,82 ±0,52 32,64 ±2,66 36,38 ±1,48

интактные

2365,67 ±455,02 281,00 ±52,11 355,17 ±55,76 786,70 ±64,86 998,24 ± 103,70

депрессивные

4035,48 ±785,08 475,16 ±106,26 540,71 ±117,75 1829,07 ±306,20* 2175,73 ±451,24

Примечание: *-р<0,05 по сравнению с интактными животными, ^критерий.

Таким образом, тревожно-депрессивное состояние сопровождается изменением соотношения клеточных субпопуляций в органах иммунной системы. Центральный орган Т-клеточного звена иммунитета тимус отреагировал изменением процессов дифференцировки Т-клеток. В селезенке, периферическом органе системных иммунных реакций, были отмечены как иммуносупрессивные, так и, возможно, компенсаторные сдвиги. В органах преимущественно местных иммунных реакций (лимфатические узлы) наблюдалось наименьшее количество изменений.

Под влиянием Ноолита произошло достоверное снижение клеточности в тимусе (табл. 5), снижение абсолютных чисел CD3+, CD25+, CD3+25+, CD8+ и CD4+ клеток по сравнению с животными получавшими плацебо (табл. 6). Однако Ноолит не повлиял на такие показатели, как весовой индекс тимуса (табл. 5), процентное содержание клеток с фенотипами CD3+, CD3+25+, CD25 , CD8+, CD4+ ф>0,05) (табл. 6).

Введение Ноолита тревожно-депрессивным особям не оказало влияния на селезенку. Достоверных различий по сравнению с животными, получавшими в том же режиме плацебо, выявлено не было (табл. 5, табл. 7). В паховых лимфатических узлах у тревожно-депрессивных особей, получавших Ноолит по сравнению с тревожно-депрессивными животными, получавшими плацебо, найдены следующие достоверные различия: увеличено процентное содержание CD3+ и CD8+ клеток (рис. 3). На такие показатели, как весовой индекс и клеточность паховых лимфатических узлов (табл. 5), абсолютное число клеток с фенотипами CD3+, CD3+25+, CD25+, CD8+, CD4+

(табл. 8) и процентное содержание клеток с фенотипами СБ3+25+, СБ25+, СБ4+ Ноолит не повлиял (р>0,05) (рис. 3).

Таблица 5. Влияние Ноолита на клеточность и весовые индексы иммунокомпетентных органов тревожно-депрессивных мышей. Весовой индекс иммуно-компетентных органов

Тимус

Селезенка

Лимфоузлы

плацебо

0,25±0,02 1,05±0,06 0,29±0,02

Ноолит

0,22±0,06 1,26±0,03 0,34±0,09

Клеточность иммуно-

компетентных органов, (ед.*10)

плацебо Ноолит

18348,00±4356,71 204,00±1,41 ^

32559,36±1538,18 36306,80±5893,44

7539,36±2129,82 5204,16^889,53

Примечание: -р<0,01 по сравнению с депрессивными животными, получавшими плацебо. Таблица 6. Влияние Ноолита на субпопуляционный состав лимфоцитов тимуса

Процентное содержание Абсолютные значения, (ед.*103)

плацебо Ноолит плацебо Ноолит

СБЗ+ 60,66± 17,03 28,44±3,06 11959,34±4785,91 58,12±6,51 ~

СОЗ*25+ 1,08±0,27 1,32±0,11 195,93±54,10 2,69±0,22 **

СБ25+ 3,08±0,38 3,82±0,33 545,10±105,40 7,78±0,66 **

СЭ8+ 88,82±0,96 87,60±1,33 16276,90±3849,75 т^гм*

С04+ 92,40±0,43 91,88±0,61 16891,06±3921,82 187,41±1,00++

Примечание: -р<0,01 по сравнению с депрессивными животными, получавшими плацебо. Таблица 7. Субпопуляционный состав лимфоцитов селезенки тревожно-депрессивных мышей, получавших плацебо и Ноолит._

СБЗ+

СБЗ+25+

СВ25+

СБ4+

Процентное содержание

плацебо 40,02±3,41 4,64±0,25 7,82±0,85 1б,82±1,58 23,80±2,40

Ноолит 40,03±1,76 4,28±0,21 6,97±0,40 17,00±1,31 21,78^1,00

Абсолютные значения, (ед.*10)

плацебо 12943,28±1089,93 1497,53±45,41 2549,44±327,87 5413,73±412,58 7734,58±880,49

Ноолит

14768,86±2946,24 1502,48±188,46 2426,83±282,62 5997,68±974,15 7980,94±1341,24

Таблица 8. Субпопуляционный состав лимфоцитов лимфоузлов тревожно-депрессивных мышей, получавших плацебо и Ноолит (ед.* 103).

СБЗ+ СБЗ+25+ СБ25+ СВ8+ СБ4+

плацебо

4326,02± 1148,0 433,45± 126,69 517,86± 158,49 1759,70±488,71 2321,19^585,12

Ноолит

5162,16± 1146,9 457,43 ±74,26 529,09 ±99,77 2658,18±459,01 2342,62 ±695,87

Рис. 3. Влияние Ноолита на суб-популяционный состав лимфоцитов лимфоузлов депрессивных мышей.

Примечание: черные столбы — депрессивные животные, получавшие плацебо; серые - депрессивные животные, получавшие Ноолит; ++-р<0,01 по сравнению с депрессивными животными, получавшими

ТТПЯПР.бл

Рис. 4 Влияние Ноолита на ферментативный спектр лимфоцитов периферической крови мышей.

Примечание: белые столбы - интактные животные, черные - депрессивные, получавшие плацебо; серые - депрессивные, получавшие Ноолит; **-р<0,01 по сравнению с интактными животными, ++-рА01 по сравнению с депрессивными, получавшими плацебо.

Введение Ноолита, по-видимому, приводит к некоторой активации периферических иммунных

функций, о чем свидетельствует повышение количества CD3+ и CD8+ лимфоцитов в лимфоузлах. То, что в тимусе под действием Ноолита снижается и количество клеток, и количество исследованных субпопуляций, можно объяснить компенсаторным

усилением миграции в периферические лимфоидные органы, преимущественно в паховые лимфатические узлы. Конечно, трудно было ожидать, что Ноолит в условиях сохранения хронического психотравмирующего воздействия сможет оказать сильный иммуностимулирующий эффект, однако, уже первые данные свидетельствуют о его положительном влиянии. Возможно, в условиях лечебного воздействия его эффекты на иммунный статус, как и на психоэмоциональное состояние животных, будут более выраженными. Вероятно, что необходимы более длительные сроки приема препарата, чтобы повлиять на морфофункциональ-ные характеристики иммунной системы животных.

С целью изучения

возможного протекторного

действия Ноолита на состояние энергетического обмена иммуно-компетентных клеток. Исследовалась активность ЛДГ, СДГ и а-ГФДГ лимфоцитов периферической крови самцов мышей трех экспериментальных групп: интакт-

ных самцов; самцов, у которых было сформировано тревожно-депрессивное состояние, с введением плацебо (с пятого дня конфронтации по двадцатый день) и самцов, которым по аналогии с плацебо вводили Ноолит. Было обнаружено, что самцы мышей с введением плацебо, у которых были выявлены в предыдущих экспериментах все признаки развития тревожно-депрессивного состояния, не отличались по активности ферментов СДГ и а-ГФДГ от интактных особей (рис. 4). В то же время активность фермента ЛДГ у депрессивных животных, получавших плацебо, достоверно снижалась по сравнению с интактными животными (рис. 4), что свидетельствует о снижении анаэробного гликолиза в лимфоцитах.

Двухнедельное пероральное введение Ноолита тревожно-депрессивным особям не повлияло на активность СДГ и а-ГФДГ по сравнению с животными, получавшими плацебо (р>0,05) (рис. 4). Однако, уровень активности оксидоредуктазы ЛДГ у депрессивных самцов, получавших Ноолит, значительно повышался под влиянием препарата по сравнению с депрессивными животными, получавшими плацебо, достигая уровня активности ЛДГ у интактных животных, т.е. нормы (рис. 4). Известно, что ЛДГ повышается в активированных иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах и макрофагах). Можно предположить, что депрессия ассоциирована с понижением активации лимфоцитов, а Ноолит восстанавливает нормальный уровень их функционирования.

Таким образом, исследование показало, что Ноолит оказывает лечебное и профилактическое анксиолитическое и антидепрессивное действие, повышает количество иммунокомпетентных клеток с эффекторными функциями и энергетический метаболизм лимфоцитов у особей с тревожно-депрессивным расстройством.

ВЫВОДЫ

1. У интактных животных хроническое введение литий-содержащего энтеросорбента Ноолит оказывает антидепрессивный эффект и не влияет на другие психоэмоциональные характеристики.

2. Хронический социальный эмоциональный стресс вызывает у самцов мышей линии С57БЬ/61 формирование тревожно-депрессивного синдрома, которое сопровождается снижением количества клеток и изменением субпопуляционного состава лимфоцитов в иммунокомпетентных органах (тимусе, селезенке, лимфатических узлах), а также снижением энергетического метаболизма лимфоцитов крови.

3. Ноолит обладает выраженным лечебным эффектом, оказывает с высокой эффективностью антидепрессивное и анксиолитическое действие и снижает поведенческий дефицит у особей со сформированным тревожно-депрессивным состоянием.

4. При профилактическом введении в психотравмирующих условиях Ноолит снижает уровень тревожности, предотвращая развитие депрессивного состояния.

5. Ноолит оказывает влияние на клеточный состав лимфоидных органов и энергетический метаболизм лимфоцитов тревожно-депрессивных животных: повышает содержание Т-лимфоцитов и Т-клеток-эффекторов в лимфоузлах, снижает количество клеток в тимусе и стимулирует активность ЛДГ в лимфоцитах крови.

6. Ноолит - является перспективным препаратом, обладающим анксиолитическими и антидепрессивными свойствами и может быть рекомендован для фармакологической коррекции тревожно-депрессивной патологии с нарушением иммунного статуса.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Тендитник М.В., Новоселова Т.И., Кудрявцева Н.Н., Труфакин В.А.. Поведенческие эффекты энтеросорбента «Ноолит» Эффер. терап. 2000, Т.6, №2, с. 64-68

2. Borodin Ju.L, Rachkovskaya L.N., Tenditnik M.V., Shurlygina A.V., Kudryavtseva N.N., Trufakin V.A. Effects of noolit on psychoemotional states of depressive mice. Inter. J. Neuropsychopharmacol., 2000, V3, S.I, P186

3. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Тендитник М.В., Кудрявцева Н.Н., Труфакин В.А.. О влиянии энтеросорбента ноолита на психоэмоциональное состояние депрессивных мышей. Эксперим. и клинич. фармакол., 2001, Т.6, № 1, с. 26-29

4. Бородин Ю.И., Августинович Д.Ф., Тендитник М.В., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Труфакин В.А. Влияние энтеросорбента Ноолита на поведение и серотониновые (1А) рецепторы мозга у мышей. Бюлл. Эксперим. биол. и мед., 2001, Т.131, №5, с.583-586

5. Borodin Ju.L, Tenditnik M.V., Kudryavtseva N.N., Rachkovskaya L.N., Shurlygina A.V., Trufakin VA. Correction of mixed anxious-depressive state in male mice by novel enterosorbent noolit. Behav. Pharmacol., 2001, V.12, S.1.P11

6. Avgustinovich D.F., Alekseyenko O.V., Tenditnik M.V. Fighting among C57BL/6J mice and its implications for [3H]8-hydroxy-N, N-dipropyl-2-aminotetralin binding in various brain regions. Neuroscience Letters, 2001, V.305, p. 189-192

7. Бородин Ю.И., Кудрявцева Н.Н., Тендитник М.В., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Труфакин В.А. Влияние нового энтеросорбента ноолит на состояние тревожно-депрессивных мышей: анксиолитические и антидепрессивные эффекты. Бюлл. СО РАМН, 2001, N4, С. 45-56

8. Borodin Ju.L, Kudryavtseva N.N., Tenditnik M.V., Rachkovskaya L.N.,

Shurlygina A.V., Trufakin V.A. Behavioral effects of novel enterosorbent Noolit on mice with mixed depression/anxiety-like state. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, V.72, p.131-141 9. Тендитник М.В., Шурлыгина А.В., Мельникова Е.В., Кудрявцева Н.Н., Труфакин В.А. Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов иммунокомпетентных органов мышей под влиянием хронического социального стресса. Росс, физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 2004, Т.90, №12, С. 1522-1529

Подписано к печати 31.03.2005.

Формат бумаги 60 х90. Печ. л. 1. Уч. изд. л. 0,7

Тираж 100 экз. Заказ № 48

Ротапринт Института и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 10.

/Г-

.fí f>

'и s

ч,

2 2 A0P2ÖÖ5J

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тендитник, Михаил Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Депрессия: классификация, симптоматика, механизмы, фармакология.

1.1.1. Нейрохимические и гормональные механизмы депрессии.

1.1.2. Фармакология депрессии.

1.2. Тревога: классификация, симптоматика, механизмы, фармакология.

1.3. Иммунологические последствия депрессии, индуцированной психоэмоциональным стрессом.

1.4. Применение энтеросорбции в клинической практике.

1.4.1. Характеристика нового энтеросорбента Ноолит.

1.5. Модели депрессии, использующиеся в экспериментальных исследованиях.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Поведенческие методы исследований.

2.3. Ноолит и схемы его введения.

2.4. Радиолигандный метод для определения 5-HTiA рецепторов в мозге.

2.5. Исследование органов иммунной системы.

2.6. Метод лазерной проточной цитометрии.

2.7. Морфоцитохимические методы.

2.8. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние Ноолита на психоэмоциональное состояние интактных самцов мышей.

3.2. Лечебные эффекты Ноолита у самцов мышей со сформированным тревожно-депрессивным состоянием.

3.3. Протекторное действие Ноолита на развитие тревожно-депрессивного синдрома у мышей в процессе его формирования.

3.4. Влияние Ноолита на специфическое связывание 3H-8-OH-DPAT в структурах головного мозга тревожно-депрессивных мышей.

3.5. Протекторное действие Ноолита на морфоцитохимические характеристики иммунокомпетентных клеток тревожно-депрессивных самцов мышей, при превентивном введении.

3.5.1. Клеточный состав иммунокомпетентных органов тревожно-депрессивных самцов мышей: эффекты Ноолита в условиях превентивного воздействия.

3.5.1.1. Клеточный состав иммунокомпетентных органов тревожно-депрессивных мышей.

3.5.1.2. Влияние Ноолита на клеточный состав иммунокомпетентных органов у тревожно-депрессивных мышей.

3.5.2. Влияние Ноолита на активность дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови самцов мышей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит"

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения (2001) депрессивные и тревожные состояния в 2000 году составили 40% от общего количества зарегистрированных в мире психических расстройств. Отмечено, что около 20% женщин и 10% мужчин хотя бы один раз в жизни перенесли депрессивный эпизод, а 4% всего населения планеты страдает рецидивирующей депрессией. Это значит, что около 100 млн людей обнаруживают признаки депрессии и соответственно нуждаются в адекватной медицинской помощи (Смулевич, 2001). Больные депрессией составляют 32-47 % среди людей, совершивших самоубийство или суицидальные попытки (Жариков и др., 1997). К сказанному следует добавить, что среди соматических больных с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями, диабетом и др., частота развития депрессии составляет 22-33 % и превосходит такое распространенное заболевание, как артериальная гипертензия (Katon, Sullivan, 1990). Состояние депрессии может быть и причиной и следствием развития любых соматических расстройств (Prigerson, et al., 1997), но во всех случаях депрессия амплифицирует их проявления, усугубляет течение телесного недуга и усложняет его лечение. Депрессия опасна и тем, что может быть и причиной и следствием других психических расстройств и протекать одновременно с ними (Stahl, 1993; Rouillon, 1999). Наиболее тяжелой симптоматикой, трудно поддающейся лечению, обладают психические расстройства, вовлекающие одновременно развитие тревоги и депрессии - тревожная депрессия или смешанное тревожно-депрессивное расстройство (Kaufman, Charney, 2000). Несмотря на то, что уже имеется довольно широкий арсенал антидепрессивных и анксиолитических веществ, поиск и синтез новых фармакологических средств, эффективно купирующих состояние депрессии и тревоги и обладающих минимальным количеством побочных эффектов, возникающих при длительном применении психотропных препаратов, является одним из основных направлений современной фармакологии.

В ряде исследований установлено, что как эндогенная, так и психогенная депрессия у людей ассоциирована с изменениями показателей иммунной системы (Maes, 1995, 1997; Holden et al., 1997; O'Connor, Leonard, 1998). Есть мнение, что обнаруженные иммунные сдвиги у больных депрессией определяют более частое возникновение разнообразных заболеваний таких как рак, инфекционные болезни и др. (Maes, 1997).

Известно, что функции иммунной системы определяются состоянием ее клеточных элементов, основными из которых являются лимфоциты. Особенностью морфофункциональных свойств этих клеток является присутствие на их мембране специфических молекул — рецепторов и маркеров - набор, которых уникален для лимфоцитов, находящихся на разных стадиях дифференцировки и активации и выполняющих различные функции в иммунном ответе (Фрейдлин, Тотолян, 2001). При этом важнейшие стадии жизненного цикла иммунокомпетентных клеток тесно ассоциированы с изменениями внутриклеточного метаболизма, в частности, энергетического (Frauwirth, Thompson, 2004).

В связи с вышесказанным является актуальным подробное изучение морфоцитохимических характеристик лимфоцитов крови и органов иммунной системы при развитии тревожно-депрессивного состояния и поиск способов комплексной коррекции нервно-психических и иммунных расстройств, сопровождающих данную психопатологию.

Одним из новых препаратов, претендующих на такую роль, на наш взгляд, является Ноолит (Бородин, Рачковская, 2000), разработанный в ГУ Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН совместно с НПФ «Новь» (Новосибирск). Ноолит -это энтеросорбент, на поверхности которого закреплены ионы лития, широко применяющиеся в психиатрии как стабилизаторы настроения (Shastry, 1997; Shelton, 1999; Nolen, Bloemkolk, 2000), в поддерживающей литиевой терапии (Blacker, 1996). Применение лития в медицинской практике сокращало число суицидальных поступков у больных с маниакально-депрессивным психозом (Baldessarini et al., 1999). Кроме того, соли лития применяют на начальной стадии депрессивной фазы биполярных расстройств (Compton, Nemeroff, 2000) и для профилактики нарушений настроения (Denicoff et al., 1997; Serretti et al., 1999; Bowden, 2000). Также соли лития используются как иммунокорректоры (Лазарева, Алехин, 1985; Lieb, 1987), что тоже позволяло надеяться на лечебные свойства нового препарата Ноолит. Стимуляцию иммунных клеток связывают со способностью солей лития улучшать энзимную обеспеченность клеточного метаболизма, а также подавлять избыточную активность аденилатциклазы и в дальнейшем нормализовать соотношение между циклическими нуклеотидами - цАМФ/цГМФ (Лазарева, Алехин, 1985; Lieb, 1987, 2002). В литературе обсуждаются и другие механизмы благоприятного влияния препаратов лития при иммунной недостаточности. Учитывается также их противоалергическое, антимикробное и антивирусное действие (Wu, 1992; Rybakowski, 2000; Lieb, 2004). Предполагалось, что энтеросорбент по мере продвижения по желудочно-кишечному тракту будет постепенно высвобождать ионы лития со своей матрицы, тем самым пролонгируя их лечебные свойства, и одновременно оказывать детоксицирующий эффект.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось выявление психотропных и иммунотропных свойств нового препарата Ноолит. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Выявить эффекты Ноолита у интактных животных в общепринятых поведенческих тестах, оценивающих психоэмоциональное состояние;

2. Исследовать лечебное действие Ноолита на психоэмоциональное состояние мышей со сформированным тревожно-депрессивным расстройством;

3. Изучить влияние Ноолита на формирование тревожно-депрессивной патологии при превентивном его введении;

4. Определить эффекты Ноолита на содержание лимфоцитов (CD3+; CD4+; CD8+; CD25+) в органах иммунной системы (тимусе, селезенке, паховых лимфатических узлах), а также на активность окислительно-восстановительных ферментов лимфоцитов периферической крови (ЛДГ, СДГ, а-ГФДГ) у тревожно-депрессивных особей.

Научная новизна. В работе впервые обнаружены анксиолитические и антидепрессивные эффекты Ноолита у самцов мышей со сформированным тревожно-депрессивным синдромом с выраженным лечебным действием. Выявлены протекторные свойства препарата на развитие тревожного и депрессивного состояний в условиях хронического социального стресса. Показано позитивное влияние Ноолита на морфоцитохимические характеристики клеток иммунной системы особей.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе данные развивают теоретические представления о последствиях хронического социального стресса и позволяют предположить общий механизм поведенческих и иммунных расстройств, сопутствующих депрессивной патологии. Результаты исследования могут быть полезны при разработке новых методов фармакологической терапии тревожно-депрессивной патологии с учетом динамических изменений процесса развития болезни в зависимости от глубины депрессивного расстройства и сопутствующего ему нарушений иммунитета. Выявленные комплексные нейроиммунные эффекты Ноолита являются основанием для рекомендации данного препарата в качестве потенциального антидепрессанта и анксиолитика, а также нейроиммунного корректора для купирования смешанных тревожно-депрессивных расстройств, сопровождающихся развитием иммунодефицита.

Положения, выносимые на защиту.

2. Ноолиту свойственны протекторные свойства, снижающие выраженность развития тревожно-депрессивного состояния у самцов мышей, находящихся в условиях хронического социального стресса.

3. Ноолит имеет иммунопротекторные свойства, уменьшающие выраженность нарушений морфоцитохимических параметров лимфоцитов, формирующихся у самцов мышей в условиях хронического социального стресса.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Тендитник, Михаил Владимирович

ВЫВОДЫ

2. Хронический социальный эмоциональный стресс вызывает у самцов мышей линии C57BL/6J формирование тревожно-депрессивного синдрома, которое сопровождается снижением количества клеток и изменением субпопуляционного состава лимфоцитов в иммунокомпетентных органах (тимусе, селезенке, лимфатических узлах), а также снижением энергетического метаболизма лимфоцитов крови.

Ноолит оказывает влияние на клеточный состав лимфоидных органов и энергетический метаболизм лимфоцитов тревожно-депрессивных животных: повышает содержание Т-лимфоцитов и Т-клеток-эффекторов в лимфоузлах, снижает количество клеток в тимусе и стимулирует активность ЛДГ в лимфоцитах крови.

Ноолит является перспективным препаратом, обладающим анксиолитическими и антидепрессивными свойствами и может быть рекомендован для фармакологической коррекции тревожно-депрессивной патологии с нарушением иммунного статуса.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тендитник, Михаил Владимирович, Новосибирск

1. Авруцкий Г.Я. В кн.: Всесоюзный симпозиум «Коррекция острых невротических состояний с помощью оксибутирата лития» (Тез. докл.) М. 1983.-С. 5-7.

2. Альперина E.JI., Павина Т.А. Изменения в иммунной реактивности мышей линии C57BL/6 после социальных взаимодействий // Бюлл. экспер. биол. мед 1996. -№11. С. 541-543.

3. Беляков Н.А., Соломенников А.В., Журавлева Н.Н., Соломенникова Л.О. Энтеросорбция механизмы лечебного действия // Эфферентная терапия. - 1997.- №2. -С. 20-26.

4. Беляков Н.А. Энтеросорбция. Ленинград: «Центр сорбционных технологий». - 1991. - 325 с.

5. Бородин Ю.И. О функциональном взаимодействии сорбирующих веществ с лимфатическими структурами // Проблемы сорбц. детоксикации внутрен. среды организма; Мат. межд. симп. Новосибирск. - 1995. - С. 3-7.

6. Бородин Ю.И., Суслов Н.И., Скурихин Е.Г., Провалова Н.В., Першина О.В., Новоселова Т.И., Рачковская Л.Н. Некоторые данные по специфической активности энтеросорбента Ноолит // Бюлл. СО РАМН. 2001. - №4. С. 104-107.

7. Бородин Ю.И., Августинович Д.Ф., Тендитник М.В., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Труфакин В.А. Влияние энтеросорбента ноолита на поведение и серотониновые (1А) рецепторы мозга у мышей // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -2001а. Т. 131, №5 - С. 583-586.

8. Бородин Ю.И., Любарский М.С., Летягин А.Ю., Величко Я.И., Колосов Н.Г., Ефремов А.В., Смагин А А., Нимаев В.В. Сорбционно-аппликационные и лимфотропные методы в комплексном лечении ожогов. Новосибирск: СибВО.- 1995а. -142с.

9. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н. Пористые сорбенты на основе оксида алюминия Ноолит: Пат. РФ № 2142846. - 2000.

10. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Тендитник М.В., Кудрявцева Н.Н., Труфакин В.А. О влиянии энтеросорбента ноолита на психоэмоциональное состояние депрессивных мышей // Эксперим. и клинич. фармакол. 2001с. - Т.6, №1. - С. 26-29.

11. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Тендитник М.В., Новоселова Т.Н., Кудрявцева Н.Н., Труфакин В.А. Поведенческие эффекты энтеросорбента «Ноолит» // Эфферентная терапия. 2000. - Т.6, №2. - С. 64-68.

12. Вальдман А.В., Пошивалов В.П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Ленинград: Медицина. - 1984. - 207 с.

13. Васильева О.А., Семке В.Я. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях // Бюл. СО РАМН. 1994. №4. - С. 26-30.

14. Воронин Д.А. Структурные изменения в печени и начальных звеньях ее лимфатического региона при хроническом эмоциональном стрессе // Бюлл. СО РАМН. 2001. №4. - С. 60-62.

15. Головко А.И., Бурякова Л.В., Куценко С.А., Свидерский О.А. Молекулярные аспекты функциональной гетерогенности ГАМК-рецпторов // Успехи физиологических наук. 1999. - Т.30, N1. - С. 29-38.

16. Григорьев В.Н. Концепция взаимодействия энтеросорбентов с внутренней средой организма. Применение энтеросорбента СУМС-1 в клинической практике // Докл. науч. практич. конф. Новосибирск. 1994. - С. 12-14.

17. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейромо-дуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. -Новосибирск: ЦЭРИС, 1993. 237с.

18. Доклад о состоянии здоровья в мире, ВОЗ, 2001г.: Психическое здоровье: новое понимание, новая надежда. 215 с.

19. Жариков Н, М, Иванова А. Е., Анискин Д. Б. Самоубийства в Российской Федерации как социопсихиатрическая проблема // Журн. неврол. и психиатр. 1997. - № 6. - С. 9-15.

20. Идова Г.В., Павина Т.А., Альперина Е.Л., Девойно Л.В. Влияние субмиссивного и агрессивного типов поведения на изменение числа Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ в костном мозге // Иммунология. 2000. - №1. -С. 24-26.

21. Каледин В.И., Кудрявцева Н.Н. Социальный конфликт и рост опухоли // Докл. АН. 1992. - Т. 234. - С. 1117-1120.

22. Калинин В.В., Максимова М.А. Современные представления о феноменологии, патогенезе и терапии тревожных состояний // Журн. невр. псих. Им. Корсакова. 1994. - Т.94, В.З. - С. 100-107.

23. Калу ев А.В. Новые проблемы в ГАМК-ергической фармакологии тревожности // Эксперим. и клинич. фармакол. 1997. - Т.60, N5. - С.3-7.

24. Картель Н.Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей // Эфферентная терапия. — 1995. Т.1, №4. - С.11-18.

25. Кискер К.П., Фрайбергер Г.Б., Розе Г.К., Вульф Э. Психиатрия. Психосоматика. Психотерапия. Москва: Алатея. - 1999. -503 с.

26. Корнева Е.А., Шхинек Е.К. Гормоны и иммунная система. Л. - 1988. - 251с.

27. Кудрявцева Н.Н. Особенности формирования агонистического поведения у мышей с применением модели сенсорного контакта. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР. - 1987. - 38с.

28. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Возможная модель «серотониновой» депрессии у субмиссивных самцов мышей линии C57BL/6J // Медиаторы и поведение. Новосибирск. 1988. - С.50-51.

29. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Нейрохимический контроль агрессии и подчинения // Журн. высш. нервн. деят. 1991. - Т.41, В.5. - С. 459-466.

30. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Москва. - 1985. - 256с.

31. Марголина М. Е. Показатели активности окислительно-восстановительных процессов в период адаптации у новорожденных, родившихся с афиксией // Педиатрия. 1981. - №2. - С. 24-27.

32. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. — 1993. — 736с.

33. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств (Исследовательские диагностические критерии). Женева: ВОЗ, 1994. С. 19-135

34. Нарциссов Р.П. Применение п-нитротетразолия фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека // Архив анат. гистол. эмбриол. — 1969. № 5. - С. 55-91.

35. Ордобаева. Д.А. Психологический стресс и иммунитет // Журн. невропатал. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1989. - Т.7. - С. 125-132.

36. Попова Н.А., Ильницкая С.И., Колесникова Л.А., Каледин В.И., Кудрявцева Н.Н. Влияние хронических социальных конфликтов на некоторые показатели неспецифической резистентности у мышей // Физиол. журн. им. Сеченова. 1996. - Т.82., В. 12. - С. 14-19.

37. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. -Новосибирск: Наука. 1978. - 304 с.

38. Прутовых Н.Н., Токаренко Н.С., Чернов Ю.Л. Энтеросорбция в лечении хирургического сепсиса у детей раннего возраста. Применение энтеросорбента СУМС-1 в клинической практике // Докл. науч. практич. конф. Новосибирск. - 1994. - С. 3-7.

39. Рачковская Л.Н. Углеродминеральные сорбенты для медицины. -Новосибирск. 1996. - 234с.

40. Рачковская Л.Н., Асташова Т.А., Гаврилов В.Ю. Пористый сорбент на основе оксида алюминия. Патент РФ № 2094116. 1997.

41. Ровина А.К. Перспективы использования энтеросорбции в клинической практике. Применение энтеросорбента СУМС-1 в клинической практике // Докл. науч. практич. конф. Новосибирск. - 1994. - С. 1-3.

42. Синицкий В.Н. Депрессивные состояния (Патофизиологическая характеристика, клиника, лечение, профилактика). Киев: Наукова думка. - 1986. - 272с.

43. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине: Рук. для врачей. М.: Мед. информ. агентство. - 2001. - 256с.

44. Смулевич А.Б., Минскер Э.И., Воробьев В.Ю. В кн.: Всесоюзный симпозиум «Коррекция острых невротических состояний с помощью оксибутирата лития». М. - 1983. - С. 7-10.

45. Снежневский А.В. Справочник по психиатрии. М: Медицина. - 1985. -414с.

46. Сухаревская Т.М., Лосева М.И., Шпагина Л.А., Бекенева Т.И., Рачковская Л.Н. Использование энтеросорбента СУМС-1 при хронических профессиональных отравлениях. Методические рекомендации. -Новосибирск. - 1994. - 12с.

47. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д. Д. Руководство по психиатрии. М.: Медицина - 1999. - 712с.

48. Траготт Н.Н., Багуров Я.Ю. Очерки психофармакологии человека. — Ленинград: «Наука». 1968. - С. 167-177.

49. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука. -2001.-390с.

50. Ad Sitsen J.M., Montgomery S.A. The pharmacologycal treatment of depression and its problems // Handbook of depression and anxiety. Eds. J.A. Boer, J.M. Ad Sitsen, NY: Marcel Dokker Inc. - 1994. - P.349-377.

51. Allikmets L., Harro J., Matto V. Antidepressants are both anxiogenic and anxiolytic //Pharmacol. Toxicol. 1995. - Vol.76. — P. 111.

52. Anisman H., Zacharko R.M. Multiple neurochemical and behavioral consequences of stressors: implications for depression // Pharmacol. Ther. -1990. Vol.46., Nl.-P. 119-136.

53. Aprison M.H., Tachiki K.H., Takahashi R. Increased sensitivity of serotonin ♦ receptors in depression-a hypothesis // Nippon Rinsho. 1976. - Vol. 34. N9.1. P. 2712-2718.

54. Arango V., Underwood M.D., Mann J.J. Alterations in monoamine receptors in the brain of suicide victims // J Clin. Psychopharmacol. 1992. - Vol. 12., N2. -P. 8-12.

55. Arora RC, Meltzer HY. Increased serotonin (5-HT2) receptor binding as measured by 3H-lysergic acid diethylamide (3H-LSD) in the blood platelets of depressed patients // Life Sci. 1989. - Vol. 44., N11. - P. 725-734.

56. Avgustinovich D.F., Alekseyenko O.V., Koryakina L.A. Effects of chronik ♦ £3 treatment with ipsapirone and buspirone on the C57BL/6j strain mice under social stress //Life Sci. -2003. V. 72. № 13. p. 1437.1444.

57. Avgustinovich D.F., Alekseyenko O.V., Tenditnik M.V. Fighting among C57B1/6J mice and its implications for 3H.8-hydroxy-N, N-dipropyl-2-aminotetralin binding in various brain regions // Neuroscience Letters. 2001. Vol. 305. - P. 189-192.

58. Avgustinovich D.F., Gorbach O.V., Kudryavtseva N.N. Comparative analysis of anxiety-like behavior in partition and plus-maze tests after agonistic interactions in mice // Physiol. Behav. 1997. - Vol. 61., N1. - P. 37-43.

59. Azpiroz A., Arregi A., Fano E., Garmendia L., Sanchex Martin J.R. Fighting experiences and natural killer cell activity in male laboratory mice // Aggress. Behav. 1994. - Vol. 20. - P. 67-72.

60. Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Effects of lithium treatment and its discontinuation on suicidal behavior in bipolar manic-depressive disorders // J Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60., N2. - P. 77-84.

61. Barnes N.M., Costall В., Ge J., Kelly M.E., Naylor R.J. The interaction of R(+) and S(-) zacopride with PCPA to modify rodent aversive behaviour // Eur. J. Pharmac. 1992. - Vol. 218. - P. 15-25.

62. Beden S.N., Brain P.F. Studies on the effects of social stress on measures of ♦ disease resistance in laboratory mice // Aggress. Behav. 1982. - Vol. 8. - P.126.129.

63. Blacker D. Maintenance treatment of major depression: a review of the literature // Harv. Rev. Psychiatry. 1996. Vol. 4., N1. - P. 1-9.

64. Borsini F., Bendotti C., Velkov V., Rech R., Samanin R. Immobility test: effects of ^ 5-hydroxytryptaminergic drugs and role of catecholamines in the activity ofsome antidepressants // J. Pharm. Pharmacol. 1981. - Vol. 33. -P. 33-37.

65. Psychiatry. 1986. - Vol. 43., N4. - P. 309-314. Brown G. Life events and illness // Stress: from synapse to syndrome/ Eds. S.C.

66. Caldwell CL, Irwin M, Lohr J. Reduced natural killer cell cytotoxicity in depression but not in schizophrenia // Biol. Psychiatry. 1991. Vol. 30., N11. -P. 1131-1138.

67. Carli M., Reader T.A. Regulation of central serotonin transporters by chronic lithium: an autoradiographic study // Synapse. 1997. - Vol. 27., N1. - P. 8389.

68. Casado M., Aragon M.C., Gimenez C. Determination of monoamines in rat brain regions after chronic administration of lithium // Neurochem. Res. 1989. -Vol. 14.,N9.-P. 905-908.

69. Chee K.T. Management of panic disorder // Singapore Med. 1995. - Vol. 36., N6. -P. 664-665.

70. Compton M.T., Nemeroff C.B. The treatment of bipolar depression // J Clin. Psychiatry. 2000. - Vol. 61., N9. - P. 57-67.

71. Cook L. Behavioural analysis of the effects of mechanisms of action of benzodiazepines // In: Mechanisms of Action ofBenzodiasepines, Eds. Costa E. And Greegard P. New York: Raven Press. 1975. - P. 1-2.

72. Cornell D.G., Milden R.S., Shimp S. Stressful life events associated with endogenous depression // J Nerv. Ment. Dis. 1985. - Vol. 173., N8. - P. 470476.

73. Costall В., Kelly M.E., Naylor R.J., Onaivi E.S. Actions of buspirone in a putative model of anxiety in the mouse // J. Pharm. Pharmac. 1988. - Vol. 40. - P. 494-500.

74. Costall В., Naylor R.J., Tyers M.B. The psychopharmacolgy of 5-НТз receptors // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 47. - P. 181-202.

75. Csanalosi I., Schweizer E., Case W.G., Rickels K. Gepirone in anxiety: a pilot study // J Clin. Psychopharmacol. 1987. - Vol. 7. - P. 31-33.

76. Curzon G. Datla K. P. Effects of tianeptine on behavioral and neurochemical responses to immobilization stress // Eur. Psychiat. 1993. - Vol. 8., N2. - P. 61-66.

77. Curzon G. Serotonergic mechanisms of depression // Clin. Neuropharmacol. -1988.-Vol. 11., N2.-P. 11-20.

78. Dabbs D.J., Morris R. Testosterone, social class, and antisocial behavior in a sample of4.462 men // Psychol. Sci. 1990. - Vol. 3. - P. 209-211.

79. Danysz W., Kostowski W., Archer T. Some aspects of stress and depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. 1988. - Vol. 12. - P. 405-419.

80. Deakin JF. Depression and antisocial personality disorder: two contrasting disorders of 5HT function // J Neural. Transm. Suppl. 2003. - Vol. 64. - P. 79-93.

81. Denicoff K.D., Smith-Jackson E.E., Disney E.R., Ali S.O., Leverich G.S., Post R.M. Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder // J Clin. Psychiatry. 1997. Vol. 58., N11. - P. 470-478.

82. Devoino L., Alperina E., Kudryavtseva N., Popova N. Immune responses in male mice with aggressive and aubmissive behavior patterns: strain differences // Brain Behav. Immun. 1993. - Vol. 7. - P. 91 -96.

83. Fano E., Sanchex-Martin J.R., Arregi A., Castro В., Alonso A., Brain P., Azpiroz A. Social stress paradigms in male mice: variations in behavior, stress and immunology //Physiol. Behav. 2001. - Vol. 73.-P. 165- 173.

84. Fauroux C.M., Freeman S. Inhibitors of inositol monophosphatase // J Enzyme Inhib. 1999. - Vol. 14., N2. - P. 97-108.

85. Fava M., Uebelacker L.A., Alpert J.E., Nierenberg A.A., Pava J.A., Rosenbaum J.F. Major Depressive subtypes and treatment response // Biol. Psychiatry. -1997.-Vol. 42. P. 568-576.

86. Fawzy F.L., Fawzy N.W. Psychoeducational interventions and health outcomes // Handbook of Human Stress and Immunity. New York: Academic Press. -1994.-P. 365 -402.

87. File S.E. 5,7-dihydroxytryptamine lesions of dorsal raphe nucleus and performance in the social interaction test of anxiety and in a home-cage aggression test // J Affective Disorders. 1979. - Vol. 1. - P. 115 -122.

88. File S.E. The search for novel anxiolytics // Trend Neurosci. 1987. - Vol. 10. -P. 461-463.

89. File S.E., Hyde J.R.G. Can social interaction be used to measure anxiety? // Br. J. Pharmacol. 1978. - Vol. 62. - P. 19- 24.

90. Fleshner M., Landenslager M.L., Simons L., Maeir S.F. Reduced serum antibodies associated with social defeat in rats // Physiol. Behav. 1989. - Vol. 45., N6. -P. 1183-1187.

91. Fontana D.J., Comissaris R.L. Effects of acute and chronic imipramine administration on conflict behaviour in the rat: a potential "animal model" for the study of panic disorder? // Psychopharmacol. 1988. - Vol. 95. - P. 301308.

92. Frauwirth K.A., Thompson C.B. Regulation of T lymphocyte metabolism // J Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 4661-4665.

93. Freedman S.A., Brandes D., Peri Т., Shalev A. Predictors of chronic post-traumatic stress disorder. A prospective study // Br. J. Psychiatry. -1999. Vol. 174. - P. 353-359.

94. Gartner K., Kirchhoff H., Mensing K., Velleuer R. The influence of social rank on the susceptibility of rats to mycoplasma arthritidis // J. Behav. Med. 1989. -Vol. 12. - P. 487 -502.

95. Gelfand E.W., Dosch H.M., Hastings В., Shore A. Lithium: a modulator of cyclic AMP-dependent events in lymphocytes? // Science. 1979. - Vol. 26., - P. 365-367.

96. George LK, Blazer DG, Hughes DC, Fowler N. Social support and the outcome of major depression // Br. J Psychiatry. -1989. Vol. 154. - P. 478-485.

97. Ghosh P.R., Sahu A., Maiti B.R. Leucocyte responses to fighting in the adult malebandicoot rat // Acta Anatom. (Basel). 1983. - Vol. 115. - P. 263-265.

98. Gilbert P., Allan S. The role of defeat and entrapment (arrested flight) in depression: an exploration of an evolutionary view // Psychol. Med.-1998. -Vol. 28., N3.-P. 585-598.

99. Glazer W.M., Dickson R.A. Clozapine reduces violence and persistent aggression in schizophrenia // J Clin. Psychiatry. 1998. - Vol. 59., N3. - P. 8-14.

100. Goodwin F.K., Murphy D.L., Bunney W.E.Jr. Lithium-carbonate treatment in depression and mania: a longitudinal double-blind study // Arch. Gen. Psychiatry. 1969. - Vol. 21. - P. 486-496.

101. Goodwin F.K., Murphy D.L., Dunner D.L. and Bunney W.E. Jr. Lithium response in unipolar versus bipolar depression // Am. J Psychiat. 1972. - Vol. 129. - P. 44-47.

102. Graeff F.G., Viana M.B., Mora P.O. Dual role of 5-HT in defense and anxiety // Neurosci. Biobehav. Rew. 1997. - Vol. 21., N6. - P. 791-799.

103. Griebel G. 5-hydroxytriptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: more than 30 years of research // Pharmac. Ther. 1995. Vol. 65. -P. 319-395.

104. Griebel G. Serotonergic drugs in animal models of anxiety: an update // ID Research Alert. 1997. - Vol. 2., N6. - P. 251-257.

105. Griffiths J., Ravindran A.V., Merali Z., Anisman H. Neuroendocrine measures and lymphocyte subsets in depressive illness: influence of a clinical interview concerning life experiences // Psychoneuroendocrmol. 1997. - Vol. 22., N4. -P. 225 - 236.

106. Handley S.L. 5-HT pathways in anxiety and its treatment // Ph. Arm. ac. Then. — 1995.-Vol. 52. P. 1-46.

107. Handley S.L., McBlane J.W. An assesment of the elevated X-maze for studying anxiety and anxiety-modulating drugs // J Pharmacol. Toxicol. Meth. 1993. -Vol. 29.-P. 129-138.

108. OJq Hardy C.A., Quay J., Livnat S., Ader R. Altered T-lymphocyte response following aggressive encounters in mice // Physiol. Behav. 1990. - Vol. 47. -P. 1245-1251.

109. Hawkins J., Hicks R.A., Phillips N., Moore J.D. Swimming rats and human depression //Nature. -1978. Vol. 274. - P. 512.

110. Hebert M.A., Evenson A.R., Lumley L.A., MeyerhoffJ.L. Effects of acute social defeat on activity in the forced swim test: parametric studies in DBA/2 mice using a novel measurement device // Aggres. Behav. -1998. -Vol. 24. P. 257269.

111. Herbert T.B., Cohen S. Depression and immunity: a meta-analytic review // Psychol. Bull. 1993. - Vol. 113. - P. 472 - 486.

112. Higgins G.A., Jones B.J., Slangen J.L. Evidence that the amygdala is involved in the disinhibitory effects of 5-HT3 receptor antagonists // Psychopharmacol. -1991.-Vol.104.-P. 545-551.

113. Hilakivi L.A., Lister R.G. Correlation between behaviour of mice in Porsolt's swim test and in tests of anxiety, locomotion and exploration // Behav. Neural Biol. -1990.-Vol. 53.-P. 153-159.

114. Hockel S.H.J., MullerW.E. Diasepam increases 1-tryplophan uptake into various regions of the rat brain. //Res. Common. Psycho!. Psychiatr. Behav., 1979, v.4, P.467-475;

115. Hodges H., Green S. and Glenn B. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic responding but not on discrimination // Psychopharmacol. 1987. - Vol. 92. - P. 491-504.

116. Katon W., Sullivan M.D. Depression and chronic medical illness // J Clin.

117. Psychiatry. 1990. - Vol. 51., N3. - P. 11-14. Katz R.J. Animal models and human depressive disorders // Neurosci. Biobehav.

118. Psychopharmacol. 1982. - Vol. 78. - P. 156-164. Klein F., Lemaire V., Sandi C., Vitello S., Van der Lorgt J., Laurent P.E., Neveu P., Le Moal M., Mormede P. Prolonged immune functions // Life Sci. - 1992. - Vol. 50.-P. 723-731.

119. Kudryavtseva N.N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behaviors in male mice // Agress. Behav. — 1991.- Vol. 17., N5. P. 285-291.

120. Kudryavtseva N.N. Experience of defeat decreases the behavioural reactivity to conspecifics in the partition tes // Behavioral Processes. -1994. -Vol. 32. P. 297-304.

121. Kudryavtseva N.N., Avgustinovich D.F. Behavioral and Physiological Markers of Experimental Depression Induced by Social Conflicts (DISC) // Aggres. Behav. 1998. - Vol. 24. - P. 271-286.

122. Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I.V., Koryakina L.A. Social model of depression in mice of C57BL/6J strain // Pharmacol. Biochem. Behav. 1991. -Vol. 38.-P. 315-320.

123. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis // Progr. Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995. - Vol. 19. - P. 11-38.

124. Maes M. The immune pathophysiology of major depression. In: Honig A, van Praag H (eds) Depression: neurobiological, psychopathological and therapeutic advances. Wiley, London. 1997. - P. 197-215.

125. Maes M., Bosnians E., Meltzer H.Y., Scharpe S., Suy E. Interleukin-ip: a putative mediator of HPA-axis hyperactivity in major depression? // Am. J Psychiatry. -1993a.-Vol. 150.-P. 1189-1193.

126. Maes M., Meltzer H.Y., Stevens W., Cosyns P., Blockx P. Multiple reciprocal relationships between in vivo cellular immunity and hypothalamic-pituitary-adrenal axis in depression // Psychol. Med. 1994. - Vol. 24. - P. 167 - 177.

127. Maes M., Stevens W., Peeters D., DeClerck L., Scharpe S., Bridts C., Schotte C., Cosyns P. A study on the blunted natural killer cell activity in severely depressed patients // Life Sci. 1992b. - Vol. 50. - P. 505 - 513.

128. Maier S., Walkins L.R., Fleshier M. Psychoneuroimmunology. The interface between behaviour, brain and immunity // Amer. Psychol. 1994. - Vol. 49., N12.-P. 1004—1017.

129. Marazziti D., Ambrogi F., Vanacore R., Mignani V. Immune cell imbalance in major depressive and panic disorders // Neuropsychobiol. 1992. - Vol. 26. -N2. - P. 23-26.

130. Mazur A., Booth A. Testosterone and dominance in men // Behav. Brain Sci. 1998. -Vol. 21.-P. 355-397.

131. McKinney W.T. Jr., Bunney W.E. Jr. Animal model of depression. I. Review of evidence: implications for research // Arch. Gen. Psychiatry. 1969. - Vol. 21., N2.-P. 240-248.

132. Meltzer H.Y., Lowy M.T. The serotonin hypothesis of depression. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress /Meltzer, H. Y. (ed). N.Y.: Raven Press. 1987. - P. 513-526.

133. Monagham E., Glickman S. Hormones and aggressive behavior. In J. Becker, S. Breedlove, & D. Crews (Eds.), Behavioral endocrinology. Cambridge, MA: MIT Press. 1992. - P. - 261 - 287.

134. Montgomery S.A. Clinical significance of 5-HT uptake inhibitors // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 1991. - Vol. 6. - P. 3-7.

135. Moynihan J.A., Ader R. Psychoneuroimmunology: animal models of disease // Psychosom. Med. 1996. - Vol. 58. - P. 546 - 558.

136. Murphy B.E. Steroids and depression // J Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 38.,N5.-P. 537-559.

137. Murphy D.L., Pato M.T., Pigott T.A. Obsessive-compulsive disorder: treatment with serotonin-selective uptake inhibitors, azapirones and other agents // J Clin. Psychoparmacol. 1990. - Vol.10. - P. 91-100.

138. Muscat R., Towell A., Willner P. Changes in dopamine autoreceptor sensitivity in an animal model of depression // Psychopharmacol. 1988. - Vol. 94. - P. 545550.

139. Muscat R., Willner P. Suppression of sucrose drinking by chronic mild unpredictable stress: a methodological analysis // Neurosci. Biobehav. Rev. — 1992.-Vol. 16., N4.-P. 507-517.

140. Nagayama H., Tsuchiyama K., Yamada K., Akiyoshi J. Animal study on the role of serotonin in depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1991.-Vol. 15., N6.-P. 735-744.

141. Nair N.P., Sharma M. Neurochemical and receptor theories of depression // Psychiatr. J Univ. Ott. 1989. - Vol. 14., N2. - P. 328-341.

142. Naliboff B.D., Solomon G.E., GilTore S.L, Fahey J.L. Benton D., Pine J. Rapid changes in cellular immunity following a confrontational role-play stressor // Brain Behav. Immun. 1995. - Vol. 9. - P. 207—219.

143. Nishikawa Т., Scatton В. GABAergic inhibition of ascending serotonergic neurons in rat brain. // Serotonin in the Central Nervous Sysytem and Periphery. Eds. Takada A. and CurzonG., 1995, Elseiver Science B.V., P.153-158;

144. Nolen W.A., Bloemkolk D. Treatment of bipolar depression, a review of the literature and a suggestion for an algorithm // Neuropsychobiol. 2000. - Vol. 42., N1.-P. 11-17.

145. O'Connor T.J., Leonard B.E. Depression, stress and immuno-logical activation: the role ofcytokines in depressive disorders // Life Sci. 1998. - Vol. 62. - P. 583606.

146. Ottaway C.A., Husband AJ. The influence of neuroendocrine pathways on lymphocyte migration // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15., N11.-P. 511— 517.

147. Pei Q., Leslie R.A., Grahame-Smith D.G., Zetterstrom T.S. 5-HT efflux from rat hippocampus in vivo produced by 4-aminopyridine is increased by chronic lithium administration // Neuroreport. 1995. - Vol. 6., N5. - P. 716-720.

148. Pelham R.W. Interactions between plasma corticosteron and anxiolytic drugs on conflict behaviour in rats // Presented of 4th Int Longor Soc. Psychoendocrinol., Aspen, Colorado, 1975.

149. Pellegrino T.C., Bayer B.M. Role of central 5-HT(2) receptors in fluoxetine-induced decreases in T lymphocyte activity // Brain Behav. Immun. 2002. -Vol. 16.,N2.-P. 87-103.

150. Pellow S., File S. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. - Vol. 24. - P. 525-529.

151. Peretianu D., Lotreanu V. Considerations on the role of lithium and Levamisol in the cyclic nucleotide regulation of immune processes // Endocrinol. 1983. -Vol.21.,-N2.-P.141-144.

152. Perez C.W., Mallya A., Khaiawali A.M. Lithium controversies and unresolved issues. Amsterdam. - 1979. - P. 881-894.

153. Peroutka S.J. Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT1C binding sites in rat frontal cortex // J Neurochem. 1986. -Vol. 47. - P. 529-540.

154. Phifer J.F., Murrell S.A. Etiologic factors in the onset of depressive symptoms in older adults // J Abnorm. Psychol. 1986. - Vol. 95., N3. - P. 282-291.

155. Porsolt R.D., Bertin A., Jalfre M. Behavioral dispair in mice: a primary screening test for antidepressants // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1977b. - Vol. 229. -P. 327-336.

156. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new model sensitive to antidepressanttreatments // Nature. 1977a. - Vol. 266. - P. 730-732.

157. Porsolt R.D., Lenegre A., McArthur R.A. Pharmacological models of depression. Animal Models in Psychopharmacology. Advanced in Pharmacological Sciences /Eds. B. Olivier, J. Mos, J.L. Slangen. Basel: Birkhauser Verlag -1991.-P. 137-159.

158. Price L.H., Charney D.S., Delgado P.L., Heninger G.R. Lithium and serotonin function: implications for the serotonin hypothesis of depression // Psychopharmacol (Berl). 1990. - Vol. 100. - P. 3-12.

159. Price L.H., Heninger G.R. Drug Therapy: Lithium in the Treatment of Mood Disorders // N. Engl. J Med. 1994. - Vol. 331. - P. 591-598.

160. Ramos A., Mormede P. Stress and emotionality: a multidimensional and genetic approach // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 22., N1. - P. 33-57.

161. Randrup A., Munkvad I., Fog R. Mania, depression and dopamine // Current Developments in Psychopharmacology. /Eds. W.B. Essman, L. Valselli. N.Y.: Spectrum publications. 1975. - P. 207-229.

162. Rastogi R.B. Synoptosmal uptake ofnorepinephrine and 5-HT and synthesis of catecholamines during benzodiazepine treatment // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1978.-Vol.56.-P. 777-784.

163. Reddy P.L., Khanna S., Subhash M.N., Channabasavanna S.M., Rao B.S. CSF amine metabolites in depression // Biol. Psychiatry. 1992. - Vol. 31., N2. -P.112-118.

164. Redrobe J.P., Bourin M. The effect of lithium administration in animal models of depression: a short review // Fundam Clin Pharmacol. 1999. - Vol. 13., N3. -P. 293-299.

165. Redrobe J.P., MacSweeney C.P., Bourin M. The role of 5-HTIA and 5-HT1B receptors in antidepressant drug actions in the mouse forced swimming test // Eur. J Pharmacol. 1996. - Vol. 318. - P. 213-220.

166. Ressler K.J., Nemeroff C.B. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders // Depress. Anxiety. -2000.-Vol. 12., N1.-P. 2-19.

167. Richardson J.H. Aggressive behavior and lymphocyte damage // Psychol. Rep. -1988.-Vol. 62.-P. 473-474.

168. Rickels K., Schweizer E. The treatment of generalized anxiety disorder in patients with depressive simptomatology // J. Clin. Psychiatry. 1993. - Vol. 54., N1. -P. 20-23.

169. Rodgers R.J., Cole J.C. The elevated plus-maze: pharmacology, methodology and ethology. In Cooper SJ, Hendrie CA (eds): "Ethology and Psychopharmacology". John Wiley & Son Ltd. 1994. - P. 9-44.

170. Rodriguez Echandia E.L., Gonzalez A.S., Cabrera R., Fracchia L.N. A further analysis of behavioral and endocrine effects of unpredictable chronic stress // Physiol. Behav. 1988. - Vol. 43., N6. - P. 789-795.

171. Roman A., Vetulani J., Nalepa I. Effect of combined treatment with paroxetine and transcranial magnetic stimulation (TMS) on the mitogen-induced proliferative response of rat lymphocytes // Pol. J Pharmacol. 2002. - Vol. 54., N6. - P. 633-694.

172. Rouillon F. Anxiety with depression: a treatment need // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - Vol. 9., N3. - P. 87-92.

173. Roy A. Plasma HVA levels in depressed patients and controls // J Affect. Disord. -1988. Vol. 14., N3. - P. 293-296.

174. Rybakowski J.K. Antiviral and immunomodulatory effect of lithium // Pharmacopsychiatry. 2000. - Vol. 33. N5. - P. 159-164.

175. Rybakowski J.K., Suwalska A., Chlopocka-Wozniak M. Potentiation of antidepressants with lithium or carbamazepine in treatment-resistant depression //Neuropsychobiol. 1999. - Vol. 40., N3. - P. 134-139.

176. Sampson D., Willner H., Muscat R. Reversal of antidepressant action by dopamine antagonists in an animal model of depression // Psychopharmacol. 1991. -Vol. 104.,N4. - P. 491-495.

177. Schedlowski M., Jacobs R., Stratmann G., Richter S., Hadicke A., Tewes U., Wagner T.O.F., Schmidt R.E. Changes of natural killer cells during acute psychological stress // J. Clin. Immunol. 1996. - Vol. 13. - P. 119 -126.

178. Schleifer S.J., Keller S.E., Meyerson A.T., Raskin M.J., Davis K.L., Stein M. Lymphocyte function in major depressive disorder // Arch. Gen. Psych. 1984. -Vol. 41.-P. 484-486.

179. Schou M., Juel-Nielsen N., Stromgren E., Voldby H. The treatment of manic psychoses by the administration of lithium salts // J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1954. - Vol. 17. - P. 250-260.

180. Schreiber R. Behavioral pharmacology of 5-HT1A Receptor Ligands. Studies on the mechanism of action // Proefschrift, Rijksuniversiteit Groningen. 1992. -P. 1-186.

181. Shively C.A., Laber-Laird К., Anton R.F. Behavior and physiology of social stress and depression in female cynomolgus monkeys // Biol. Psychiatry. — 1997. -Vol. 41.,N8.-P. 871-882.

182. Silverstone P.H., Ravindran A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety // Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. - P. 22-28.

183. Smith D., Gallager D. GABA benzodiazepine and serotonergic receptor development in the raphe nucleus: electrophysiological studies // Dev. Brain Res. 1987. - Vol.35., N.2. - P. 191-198.

184. Soderpalm В., Hjorth S., Engel J.A. Effects of 5-HT1A receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test // Pharmac. Biochem. Behav. 1989. - Vol. 32. - P. 259-265.

185. Solomon G.F. Immunologic abnormalities in mental illness // Psychoneuroimmunol. New York: Academic Press. - 1981. - P. 259 - 278.

186. Solomon G.F. Whither psychoneuroimmunology? A new era of immunology, of psychosomatic medicine, and of neuroscience // Brain Behav. Immun. 1993. -Vol. 7. - P. 352-366.

187. Song C., Leonard B.E. Interleukin-2-induced changes in behavioural, neurotransmitter, and immunological parameters in the olfactory bulbectomized rat // Neuroimmunomodulation. 1995. - Vol. 2. - P. 263-273.

188. Spector N.H., Dolina S., Comelissen G., Halberg F., Marcovic B.M., Jankovic B.D. Neuroimmunomodulation: neuroimmune interactions with the environment // Handbook of Physiology: The Environment. Amer. Physiol. Society: Bethesda. - 1996. - P. 1537 -1550.

189. Stahl S.M. Mixed anxiety and depression: clinical implications // J Clin. Psychiatry. 1993. - Vol. 54., N1. - P. 33-38.

190. Stahl S.M. Neuroendocrine markers of serotonin responsivity in depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1992. - Vol. 16., N5. - P. 655-659.

191. Stanley M., Mann J.J. Increased serotonin-2 binding sites in frontal cortex of suicide victims // Lancet. 1983. - Vol. 1. - P. 214-216.

192. Stanley M., Mann J.J., Cohen L.S. Role of the serotonergic system in the postmortem analysis of suicide // Psychopharmacol. Bull. 1986. - Vol. 22., N3.-P. 735-740.

193. Stefanski V. Social stress in laboratory rats: hormonal responses and immune cell distribution // Psychoneuroendocrinol. 2000. - Vol. 25. - P. 389-406.

194. Stefanski V., Engler H. Social stress, dominance and blood cellular immunity // J" Neuroimmunol. 1999. - Vol. 94. - P. 144-152.

195. Stein M., Keller S.E., Schleifer S.J. Stress and immunomodulation: the role of depression and neuroendocrine function // J. Immunol. 1985. - Vol. 135. - P. 827-833.

196. Stein M., Miller A.H., Trestman R.L. Depression and immunity // Psychoneuroimmunol. New .York: Academic Press. -1991. - P. 897 - 930.

197. Stokes P.E., Shamoian C.A., Stoll P.M., Patton M.J. Efficacy of lithium as acute treatment of manic-depressive illness // Lancet. 1971. - Vol. 1. - P. 13191325.

198. Svare B.B. Hormones and aggressive behavior. New York: Plenum. 1983.

199. Thiebot M.H., Dangoumau L., Richard G., Puech A.J. Safety signal withdrawl: a behavioural paradigm sensitive to both "anxiolytic" and "anxiogenic" drugs under identical experimental conditions // Psychopharm. 1991. - Vol.103, P.415-424;

200. Tom Т., Cummings J.L. Depression in Parkinson's disease. Pharmacological characteristics and treatment // Dugs Aging. -1998. Vol. 12., N1. - P. 55-74.

201. Treit D., Robbinson A., Rotzinger S., Pesold C. Anxiolytic effects of serotonergic interventions in the shock-probe burying test and the elevated plus-maze test // Pharmac. Biochem. Behav. 1993. - Vol. 30. - P. 1071-1075.

202. Туе N.C. The effects of benzodiasepine and serotonergic manipulations on punished responding // Neuropharmacol. 1979. - P. 689-695.

203. Ustun T.B., Sartorius N. Public health aspects of anxiety and depressive disorders // Int. Clin. Psychopharmacol. 1993. - Vol. 8., N1. - P. 15-20.

204. Van Praag H.H. Toward a biochemical classification of depression // Adv. in Biochem. Psychopharmacol. 1974. - Vol. 11. - P. 357-367.

205. Van Praag H.M. Studies in the mechanism of action of serotonin precursors in depression // Psychopharmacol Bull. 1984. - Vol. 20., N3. - P. 599-602.

206. Van Praag H.M., Korf J. Endogenous depression with and without disturbances in the 5-hydroxytryptamine metabolism: A biochemical classification? // Psychopharmacol. 1971. - Vol. 19. - P. 148.

207. Vellucci S.V. Chlordeazopxide loses its anxiolytic action with long-term treatment //Neuropharm. (Berlin). 1979. - Vol. 62., N18. - P. 689-695.

208. Weiss J.M., Bailey W.H., Goodman P.A. A model for neurochemical study of depression. Behavioral Models and Analysis of Drug Action // In Spiegelstein MY, Levy A(eds): "Proceedings of the 27th OHOLO Conference", Zichron Yacov, Israel 1982. - P. 195-223.

209. Westenberg H.G.M. Development in the drug treatment of panic disorder: What is the place of the selective re-uptake inhibitors? // J Affective. Disord. 1996. -Vol. 40.-P. 85-93.

210. Willner P. Dopamine and depression: a review of recent evidence. II Theoretical approaches // Brain Res. Rev. 1983. - Vol. 6. - P. 225-236.

211. Willner P. The validity of animal models of depression // Psychopharmacol. -1984.-Vol. 83.-P. 1-16.

212. Willner P., Towell A., Sampson D., Sophokleous S., Muscat R. Reduction of sucrose preference by chronic mild unpredictable stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant // Psychopharmacol. 1987. - Vol. 93. - P. 358-364.

213. Wise C.D., Berger B.D. Benzodiazepines: Anxiety-reducing activity by reduction of serotonin turnover in the rat brain // Science. — 1972. Vol. 177. - P. 180183.

214. Wu Y.Y. Modulation effect of lithium on IL-2 and IFNr production by human peripheral blood mononuclear cells // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 1992. -Vol. 14.N5.-P. 337-339.

215. Young R., Johnson D.N. A fully automated light/dark apparatus useful for comparing anxiolytic agents // Pharmac. Biochem. Behav. 1991. - Vol. 40. -P. 739-743.

216. Zajecka J.M., Ross J.S. Management of Comorbid Anxiety and Depression // J Clin. Psychiatry. 1995. - Vol. 56., N2. - P. 10-13.

217. Zimmerman M., Mattia J.I. Psychotic subtyping of major depressive disorder and posttraumatic stress disorder // J Clin. Psychiatry. 1999. -Vol. 60., N5. - P. 311-314.

218. Zisook S., Schuchter S.R., Irwin M., Darko D.F., Sledge P., Resovsky K. Bereavement, depression, and immune function // Psychiatry Res. 1994. - Vol. 52., N1.- P. 1 - 10.

Информация о работе

Тендитник, Михаил Владимирович
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит"

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тендитник, Михаил Владимирович

Введение Диссертация по биологии, на тему "Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит"

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Тендитник, Михаил Владимирович

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тендитник, Михаил Владимирович, Новосибирск

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Психотропные и иммунотропные эффекты литий-содержащего энтеросорбента Ноолит
ВАК РФ 03.00.13, Физиология