Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Принципы классификации биологических структур с гетерогенным поведением
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Принципы классификации биологических структур с гетерогенным поведением"

АКАДЕМИЯ НАУК СССР ОРДЕНА ЛЕНИНА СИШРСКОЕ ОЩЛЕНИЕ ИНСТИТУТ БИОФИЗИКИ

На правах рукописи

ОРДУХАНЯН Ашот Арсенович

УДК:57.005:681.3

принципы классификации биологических структур с гетерогенным поведением (сценарии биоматематического моделирования)

03.00.02 - биофизика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

КРАСНОЯРСК - 1989

Работа выполнена в Республиканском инйхфмационно-вычислительном центре Минздрава Арм.ССР

Официальные оппоненты - доктор биологических наук,

профессор Ю.Е.Москаленко; доктор Физико-математических наук, профессор Р.Г.Хлебопрос; доктор биологических наук В.М.Гиндилис.

Ведущая организация - Ордена Ленина Институт кибернетики

им.В.М.Глушкова АН Укр.ССР

Защите состоится " "_1989г. в_час. на

заседании специализированного совета Д 003.45.01 по защите диссертации на соискание ученой степени доктора наук при Институте биофизики СО АН СССР *(660036, Красноярск, Академгородок) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биофизики со АН СССР

Автореферат разослан "_"_ 1989года

Ученый секретарь совета

канд. Физ,-мат. наук _Л.Г.Косолапова-

ел I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

Актуальность работа. Современное состояние биомедицинских юследований характеризуется закономерным переходом от одномерного описания изучаемых объектов к их многопарамэтрозой характерис-сике, наиболее полно отражающей разнообразие и взаимосвязь свойств изучаемых сложных биологических структур и обесгзчивавдей комплексность и системность исследований.

Гетерогенность, являющаяся одной из характерных особенностей поведения биологических систем, в этих условиях проявляется наи-Золее ярко. Именно это, на наш взгляд, предопределявт безуспешность классических подходов во многих областях исследований. В качестве иллюстрации можно привести разноречивые данные, представленные в литературе о влиянии простагландинов на пиальную систему иозгового кровообращения (G. S. кв&ап ei , 1974; Ю.Е.Москаленко и соавт., 1975; D.i\ Horro&n , 1978; Э.С.Габриелян и соавт., 1983 и др.), неудачи, связанные с моделированием роста и развития человека (М. Loxy , 1978; R.Я. Largo et , 1978; А.И.Клиорин, В.П.Чтецов, 1979; Л.М.Епископосян, 1986 и др.) и еще целый ряд примеров из различных областей биомедицинских исследований ( М. ПсЬуд978; А.А.Ордуханян, 1979; К.Д.Абдуллин, 1983; Н.В.Маслен-ков и соавт., 1984 и др.). Поэтому проблема выделения гомогенных групп в анализируемом материале на основе объективной классификации структур (систем, объектов, процессов и т.д.) является весьма актуальной, но нерешенной пока задачей биомвдицинских исследований.

Очевидно, объективная классификация должна удовлетворять определенным требованиям, а именно, естественности (А.А.Любищев, 1971), добротности (Э.Майер, 1971), относительной устойчивости и пригодности как в практическом использовании, так и в научных це-

лях (E.R. Gaêrie-ê , 1986), т.е. основываться не на привнесенных извне признаках» а на фундаментальных свойствах, определяющих обще закономерности поведения изучаемых структур. Именно из-за нарушения этих требований, например, классификация поведения пи-альных сосудов, основанная лишь на исходном калибре (Б.Т MaсКеп-rie , 1976; A.M. Harper, 1977), не может считаться удовлетворительной: являясь примером субъективной классификации, такой подход не снимает и не может снять имеющиеся противоречия в интерпретации эффектов вазоактивных простагландинов на мозговое кровообращение, поскольку особенности реакции шальных сосудов описываются более глубокими параметрам функционального состояния.

Объективная классификация подразумевает широкое применение современных математических методов на базе мощной вычислительной техники. Однако применение математических методов в биомедицинских исследованиях, являясь одним из показателей уровня развития предметной области (Н.М.Амосов к др., 1971), наталкивается на ряд трудностей, связанных часто с устоявшейся одномерной терминологией. Поскольку изучаемые в биомедицинских исследованиях объекты являются одними из наиболее сложных, трудно ожидать их адекватного описания в рамках одномерных подходов. Применение многомерных моделей прикладного статистического анализа и теории распознавания образов, являясь одной из наиболее характерных черт современного состояния биомедицинских исследований, требует и соответствующего "словаря". Так, например термины "вазокоястрикция" и "ва-зодилятация" не в состоянии адекватно описать поведение сосуда во времени под действием вазоактивцого агента, установление взаимосвязи "химическая структура-биологическая активность" не является достаточным при.поиске лекарственных препаратов - необходим анализ всего спектра фармакологического действия, что требует

обоснования "предпочтительности" того или иного препарата. Исследование процессов роста и развития человека требует анализа многомерных кривых, описывающих как изменение размеров, так и пропорций тела в перипубертатный период, что невозможно при изучении изменения лишь длины тела, как это делается в больг'.зстве работ и т.д.

Одним из наиболее адекватных подходов в применении математических методов в биомедицинских исследованиях является биоыатема-тическоо моделирование (шм) - одна из ветвей биостатистики (Ch.Ch. Long ,1985), призванная зкорео к изучению правил функционирования изучаемых биологических структур, чем к исследованию их строения ( J. Р<глв, 1979). Однако, ут отмеченная сложность изучаемых структур требует разработки разумной стратегии применения математических моделей, в совокупности решающих поставленные проблемы.

Следует отметить также, что существующие подходы объективной классификации не всегда оказываются адекватными при решении конкретных задач. Поэтому разработка новых алгоритмов, лишенных недостатков общеизвестных моделей объективной классификации представляет несомненный интерес.

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка подходов для решения классификационных проблем биомедицинских исследований в случае многомерного описания поведения сложных биологических структур, связанных с гетерогенностью, основанных на конструировании "сценариев" БММ, а также создания новых алгоритмов EMM, адекватных в случаях, когда стандартные модели не решают поставленных задач.

QoflOBW? заДФСТ дссдедздщщ:

I. Разработка универсального сценария ШМ для анализа био-

логических структур с гетерогенным повелением.

2. Разработка специальной терминологии, адекватной при многомерном описании объектов изучения.

3. Разработка сценариев ШМ дня исследования взаимосвязи спектра фармакологического действия с физико-химическими свойствами структуры на примере полусинтетических производных пенициллина.

4. Разработка сценария ЕММ для изучения влияния физиологически активных соединений на различные функциональные системы организма на примере исследования действия вазоактивных цростаглан-динов типа и ^ на пиальную систему мозгового кровообращения.

5. Конструирование и исследование многомерных кривых роста и развития в перипубертатный период в рамках смешанной модели с минимальной областью перекрывания.

6. Исследование математического аппарата БШ, разработка новых алгоритмов'объективной классификации пригодных в случаях, когда известные иерархические процедуры не приводят к искомым решениям. Демонстрация возможностей предлагаемых алгоритмов как на искусственно сгенерированных на ЭВМ модельных данных с известной структурой, так и при решении конкретных задач классификации из различных областей биошдицинских исследований.

Научная новизна

1. Разработан универсальный подход в виде конструирования сценариев ЕММ для решения задач при исследовании биологических структур с гетерогенным поведением и его модификации для различных областей биомедицинских исследований.

2. Предложена новая терминология для описания поведения слоя ных биологических структур в случае их многопараметровой характе-

ристики, основанная на идеях теории распознавания образов.

3. Проблема предпочтительности различных производных химических соединений в случае анализа спектра фармакологического действия решена с помощью полученной классификационной схемы в терминах схожести или различия проявляемого фармакологического действия полусинтетических производных пенициллина. Показана адекватность параметризации структуры для анализа спек/ра действия с помощью физико-химических характеристик, удовлетворяющих принципу линейности соотношений свободных энергий. Установлена взаимосвязь физико-химических свойств структуры полусинтетичвских производных пенициллина со спектром их фармакологического действия.

4. Получены регрессионные модели влияния Пг Е^ на артериальное давление и кислотно-щелочное состояние артериальной крови. Предложено расширение классических понятий "вазоконстрикция" и "зазодилятация" в виде динамического "образа функционального поведения". Получено 5 объективных классов функционального поведения пиальных сосудов под действием Пг Е^ и Проанализирована роль параметров кислотно-щелочного состояния, артериального дав-, ления и исходного калибра на поведение сосудов под действием различных доз Пг и Е2. Получены эталоны функционального поведения, а такие промежуточные типы реакции сосудов.

5. Предложена смешанная модель для построения многомерных кривых роста с минимальной областью перекрывания. Выявлено 5 типов кривых роста мальчиков г.Еревана, обладающих высокой статистической значимостью разделения как в 17-ти так и в 7-летнем возрасте .

6. На основе предложенного подхода показана предпочтительность мэтода главных компонент с последующим варимакс-вращением по крайне меро дая анализа антропометрического материала. Основ-

ная задача кластер-анализа сформулирована на языке теории графов на основе предложенного интегрального показателя. Предпочтительность предложенных неиерархических алгоритмов продемонстрирована как на модельных данных, сгенерированных на ЭВМ, так и при решении конкретных классификационных задач в антропологии и социальной гигиене.

Основные .положения, рыносимые на замтт. Гетерогенность.являющаяся одной из характерных черт поведения сложных биологических "Систем, во многом обусловливает противоречивость данных в современной литературе, например по изучению кривых роста и развития человека, по поведению пиальных сосудов мозга под действием фармакологически активных соединений и т.д. Наиболее ярко гетерогенность проявляется при многомерном описании изучаемых объектов и явлений. Этим обосновывается необходимость этапа проверки на гетерогенность при конструировании "сценариев" биоматематического моделирования.

Другим характерным момэнтом сценариев БММ на современном этапе биомедицгарких исследований является разработка соответствующей терминологии, адекватной при динамическом многопараметро-вом описании поведения сложных биологических систем, например "предпочтительность" того или иного соединения при комплексном изучении спектра его динамического действия, расширения понятий "ваз оконстрикция" и "вазодклятация" для динамического описания поведения пиальной системы мозгового кровообращения и т.д.

Предлагаемый подход, основанный на конструировании "сценариев", учитывающих вышеописанные особенности современного этапа ШМ, доказал свою адекватность во многих областях биомедицинских 'исследований - поиске синтетических лекарственных препаратов, изучении влияния газоактивных цростагландинов типа Е^ и Б^

на мозговое кровообращение, конструировании и исследовании многомерных кривых роста и развития человека и т.д. С его помощью получены предметно-интерпретируемые результаты в фармакологии и антропологии, в физиологии и организации здравоохранения• Современный математический аппарат многомерного статистического анализа и теория распознавания образов, на котором основакн "сценарии" ЕММ в состоянии рэшать большое число разнообразных биошдицинских проблем. Однако, в ряда вопросов, например классификации 17-летних школьников г.Еревана по соматотипу, существующие алгоритмы не в состоянии выявить искомую классификационную схему, т.е. возникает необходимость разработки более чувствительных процедур. В ряде случаев для выявления объективной классификации необходимо выбрать соответствувдее пространство параметров (как, например, при изучении контингента больных острым инфарктом миокарда). В других случаях приемлемые результаты достигаются в пространстве интегральных показателей (варимакс-факторов), как например, при классификации мальчиков по соматотипу. Однако, в ряде задач, например классификации населенных пунктов Араратского района по уровню заболеваемости, все эти подходы оказываются неудовлетворительными. Лишь применение разработанных неиерархических моделей, основанных на идеях теории графов позволяет в этом случае выявить классификационную схему, обладающую очень высокими статистическими характеристиками.

Практическая ценность

I. Предлагаемый универсальный сценарий ЕММ, пригодный в исследованиях биологических структур с гетерогенным поведением и его модификации для установления взаимосвязи "структура-спектр действия" и для изучения влияния фармакологически активных с сюда-

нений на различные функциональные системы организма.

2. На основе полученных решающих правил: идается возможность организации направленного синтеза производных пенициллина, относящихся к одному из выявленных классов спектра действия, позволяющая варьировать состав соединений исходя из возможностей синтеза.

3. Получены решающие правила с высокой описательной и прогностической мощностью для прогнозирования функционального поведения шальных сосудов под действием Пг Е-^ и Е2.

4. Предлагаемая смешанная схема с минимальной областью перекрывания позволяет сократить сроки исследований перипубертатного периода с II до 2 лет, а также прогнозировать индивидуальное развитие в рамках выявленной классификации кривых роста и развития.

5. Предпочтительность предложенных неиерархических алгоритмов продемонстрирована на искусственных данных, моделирующих наиболее распространенные распределения, что позволяет надеяться на их предпочтительность в различных областях биомедицинских исследований.

Основные положения работы включены в курс лекций по анализу биомедицицских данных на кафедре применения средств вычислительной техники в естественных науках факультета прикладной математики ЕГУ. Разработанные сценарии ЕММ внедрены в практику научных исследований ИТОХ Ш АрмССР, НИИ фармакологии мозгового кровообращения ЕрМИ, лаборатории социально-гигиенических проблем села ЕрМИ.

Апробапир работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982 г.); I и П съезде гигиенистов Армянской ССР (Ереван, 1982,1984 гг.);

I съезде гигиенистов и санитарных врачей Молдавской ССР (Кишинев, 1982 г.); Всесоюзном совещания: "Итоги и перспективы разработок и внедрения в производство полу синтетических производных пенициллином" (Москва, 1982); совместном СССР-ФРГ симпозиуме по применению электронных приборов в фармакологии (Москва, Тс;?2 г.); Ш Европейском конгрессе антропологов (Греция, Салоники, 1982 г.); П Всесоюзной школе-семинаре: "Програшно-алгоритмичзское обеспечение прикладного многомерного статистического анализа" (Цахкад-зор, 1983г.); Всесоюзном семинара: "Многомерный статистический анализ и вероятностное моделирование реальных процессов (Москва, 1984 г.); I Всесоюзной конференция "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения" (Ереван, 1984 г.); I республиканской конференции по медицинской технике и кибернетике (Ереван, 1984 г.); Всесоюзной конференции: "Математические методы распознавания образов" (Дилижан, 1985 г.); Ш Всесоюзной конференции "Физиология развития человека" (Москва, 1985 г.); 8 и 9 Европейской конференции по кибернетике и системным исследованиям (Вена, 1986,1988 гг.); заседании Скандинавского общества клинической химии и объединенной университетской лаборатории (Хельсинки, 1987); П республиканской конференции по медицинской географии (Ереван, 1987); ГО Всесоюзной конференции по медицинской географии (Репино, 1987).

Публикация результатов исследование. По теме диссертации опубликовано 43 работы.

Структура и объем пуюсартрцт^и. Диссертация состоит из введения (глава I), главы, описывающей основные требования к сценариям биоматематического моделирования (глава П), трех глав приложений в различных областях, главы разработки математического обеспечения (глава 71), заключения и выводов и списка литературы. Работа

изложена на 285 страницах машинописного текста, содержит 38 рисунков и 45 таблиц. Слисок литературы включает 336 источников (147 отечественных и 189 иностранных авторов).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Еиодатештическое моделирование биологических структур с гетерогенным поведением

Одним из наиболее распространенных объектов изучения в био-ьэдйцинских исследованиях являются биологические структуры с гетерогенным поведением. В качестве примеров можно привести разнородность, реакции микроорганизмов на взаимодействие различных фармакологически активных разнообразных соединений, даже принадлежащих к одному и тому же гомологическому ряду; поведение шальной системы мозгового кровообращения под действием физиологически активных соединений; разнотипность процессов роста и развития в перипубертатный период онтогенеза человека и т.д. Дня анализа подобных структур, построение адекватной модели поведения прямым путем невозможно. Здесь необходимы промежуточные этапы исследований для выявления объективных классов объектов изучения с более гомогенным поведением, в пределах которых уже более обосновано описание реакции, изучаемых систем в рамках единых моделей.

Одним из наиболее перспективных подходов в биостатистике является биоматематическое моделирование (J.Peiß , 1979). В принципе, можно выделить два направления БММ: детерминистическое и стохастическое. Несмотря на заметные успехи детерминистического БШ (Г.И.Марчук, 1985; В.И.Бураковский, В.А.Лшцук, 1985 и др.) в настоящей работе будут обсуждаться проблемы стохастического ШМ, поскольку в некоторых областях человеческой деятельности мы еще не в состоянии составлять уравнения, достаточно точно.описывающие

изучаемый процесс (Р.Каиаба, 1978), а детерминистическое описание биологических структур в условиях неопределенности затруднено (биомедицинские исследования преимущественно представляют собой тленно такие области). Кромз того, одной из наиболее перспективных направлений развития биостатистики, по праву, считается имитационное моделирование поведения биологических сач.тктур на ЭВМ

(CkCk Long, 1985).

Анализ принципов стохастического БММ в применении к биологическим структурам с гетерогенным поведением позволяет выделить ряд особенностей, присущих современному этапу, и рекомендовать стратегию использования EMM в конкретных прикладных направлениях биомедицинсяих исследований. Можно отметить некоторые характерные для современного этапа исследований черты EMM:

1. Многомерность БММ отражает сложность биологических объектов, следствием чего является взаимосвязь параметров, соответствующих математической модели. Это диктует необходимость привлечения методов многомерного статистического анализа и теории распознавания образов для решения все более усложняющихся задач. Сказанное можно проиллюстрировать примером изучения взаимосвязи структуры со спектром фармакологического действия, когда переход от одномерных методов регрессионного и корреляционного анализов

к использования многомерных моделей распознавания образов позволил перейти от решения задач выявления взаимосвязи фиксированной биологической активности с каким-то конкретным свойством структуры (например, липофильностью) к установлению соотношений "физико-химические свойства структуры - спектр фармакологического действия", необходимых при организации направленного синтеза лекарственных препаратов.

2. Требование простоты НИМ. Может создаться ложное представ-

ление, что решение все более общих задач в биологии влечет необходимость усложнения моделей. Усложнение моделей должно диктоваться только невозможностью решения новых задач в рамках прежних моделей. Сказанное хорошо иллюстрируется на примере моделирования иммунного ответа организма на ревакцинацию против дифтерии и столбняка: единственная в литературе стохастическая модель долгосрочного иммунитета 2 с- , 1967) имеет весьма сложный и, что особенно существенно, необоснованный вид, тогда как можно показать адекватность линейной модели множественной регрессии для расчета уровня антител в фиксированные моменты времени (от 1.5 месяцев до 3 лет).

3. Форкторание словаря ВММ. В ряде работ неудовлетворительные или противоречивые результаты являются следствием применения неадекватного словаря. Правильное определение терминологии является одной из основных предпосылок успеха анализа рассматриваемых проблем в целом. Так, хотя при поиске соотношений "структура-активность" и используются различные способы параметризации струк туры, основной прогресс в данной области связан с использованием параметров, удовлетворяющих принципу линейности соотношений свободных энергий (отьвтим, что эта параметризация, как будет показа но далее, адекватна также при описании всего спектра действия); далее, понятия "вазоконотрикция" и "вазодилятация" не могут описать достаточно полно динамику изменения диаметров сосудов под действием физиологически активных агентов и т.д.

4. "Спенарий" БММ. Уже отмечалось, что в большинстве своем биологические структуры обладают гетерогенным поведением и что для их изучения необходимы промежуточные этапы. Кроме того, как правило, в биомэдицинских исследованиях решается не группа частных вопросов, а целая иерархия подзадач, обслуживающих поставлен

ную проблему. В этих случаях необходимо разработать стратегию ШМ - "сценарий" применения математических моделей, в совокупности решающих поставленные вопросы, в том числе и задачи классификации. Очевидно, такое определение сценария позволяет значительную вариацию при его конструировании, однако все же можно предложить некую, достаточно универсальную схему, модификации которой и будут применены при решении конкретных задач в различных областях биомедицинских исследований.

Поскольку, как правило, а большинстве случаев вид анализируемой функциональной зависимости заранее неизвестен, на первом этапе предлагаемого сценария эта зависимость апроксимируется, например, с помощью полиномиального сглаживания. В случае удовлетворительности линейного приближения (а в большинстве биошдицин-ских приложений этого вполне достаточно) весь последующий анализ значительно упрощается. Когда изучаемые структуры достаточно просты, имеется возможность непосредственного построения модели, однако, как уже отмечалось, в большинстве приложений наблюдается гетерогенность поведения. Поэтому на следующем этапе должна проводиться проверка на гетерогенность, непосредственным проведением кластер-анализа, путем проектирования данных на плоскость первых варимакс-факторов и визуального анализа полученной проекции или

вычисления Д -расстояний Махаланобиса, как мера типичности.

При наличии гетерогенности возникает необходимость проведения объективной классификации, одной из наиболее мощных моделей которой является нластер-^анализ. На следующем этапе конструируются решающие правила для распознавания полученной классификационной схемы, например в рамках дискриминантного анализа. Теперь уже в пределах полученных гомогенных по возможности групп, построение модели, естественно, будет более правомерно.

Отдельно можно ввделить ветвь сценария, связанную с исследованием внутренней структуры параметров. В силу взаимозависимости различных свойств биологических структур, как правило, используемые парамэтры коррелированы. Исследование внутренних закономерностей возможно провести, например в рамках модели факторного анализа. В случае, когда анализируется ряд интересующих показателей (например, набор различных биологических активностей, характеризующих спектр действия препарата) необходимо воспользоваться анализом канонической корреляции.

Как будет показано, даже небольшого числа моделей оказывается достаточно, чтобы с помощью различных их комбинаций решать разнообразные задачи во многих областях биомэдицинских исследований. Однако, на сегодняшний день существует ряд задач биомедицинских исследований, не поддающихся решению в рамках стандартных моделей. Разработка адекватного математического сопровождения БШ посвящена последняя глава работы.

Практическая реализация сценария основанного на комбинации различных моделей многомерного статистического анализа и

теории распознавания образов, осуществлена на ЕС ЭВМ 1033 и выше в среде; пакетов прикладных программ ВДДР (W Л. Dicon, 1977) и SSP. Собственные алгоритт кластер-анализа реализованы на ЗОРТРАНе в среде ОС ЕС 6.1.

В последующих главах приводится решение конкретных классификационных задач на основе предлагаемого подхода конструирования сценариев BAL

Поиск синтетических лекарственных препаратов

Состоянии В последние годы иатвкатаческяе методы

мдрининт'я завоевывают все больаве признание. Количественный ана-

лиз зависимости "структура-активность" (КАСА) - относительно молодая дисциплина, позволяющая узе сегодня определять перспективные пути поиска новых биологически активных соединений. Однако, классический Хэнт-анализ, являющийся базой КАСА, не может быть непосредственно применен для поиска лекарственных препаратов, поскольку в этом случае, наряду с основной активностью, большое значение имеет и побочное действие препарата. Существующие подходы (М.Т'|сЬу , 1978; А.А.Ордуханян и др., 1979) не могут считаться на сегодняшний день удовлетворительными - первый в силу невозможности распространения подхода на более чем два вида активности, а второй - из-за отсутствия анализа взаимозависимости различных биологическихх свойств исследуемых соединений.

■ Специфика. Анализ спектра действия синтетических лекарственных препаратов выдвигает ряд специфических проблем, не свойственных классическому КАСА. Адекватность описания физико-химических свойств структуры для КАСА с помощью параметров линейности соотношений свободных энергий на сегодняшний день можно считать установленной (А.А.Ордуханян, 1979). В случае анализа всего спектра в совокупности вопрос адекватности такой параметризации нуждается в дополнительных исследованиях. Второй вопрос касается цробяемы, вообще не свойственной КАСА - одномерному (в смысле описания био-вообще не свойственной КАСА - одномерному анализу (в смысле описав ния биологического действия). Вопрос предпочтительности не может быть решен столь однозначно - необходимы новые решения, а именно, объективная классификация соецинений по спектру действия, в рамках которой проблема предпочтительности различных соединений решается в терминах "препараты со схожим спектром действия".

разработан исходя из отмеченных особенностей. Он включает три этапа: А) параметризация структуры; В) объективная классификация и

С) установление взаимосвязи "структура - спектр действия". Первый этап, в свою очередь, подразделяется в соответствии с решаемыми вопросами: I) обсуждение параметризации для КАСА; 2) исследование внутренней структуры параметров; 3) изучение возможности описания спектра действия. На втором этапе проводится объективная классификация но только по спектру действия, но и на основе физико-химических свойств. Предлагаемый сценарий приведен на схеме I.

Схема ■ I.

Описание материала. Для иллюстрации возможностей построенного сценария был проведен анализ "структура - спектр действия" для 67 полу синтетических апкоксифенилциклоалкилпенициллинов, физико-химические и фармакологические свойства которых были описаны ранее ( А.А.Ордуханян и др., 1978).

4 Основные резтдьтаты: этап А. Первый вопрос, который необхо-

дао обсудить в рамках предлагаемого сценария касается способа [араметризации структуры в целях проведения КАСА. Как уже отмечаюсь, этот вопрос фактически решен в наших предыдущих исследова-:иях (А.А.Ордуханян, IS79), в которых показано, что II параметров :инайности свободных энергий (5f , ¿ , MR для заместителей i napa-, мета- и ортоположениях бензольного кольца и Tile , ^Гг , is , а также Lj.u для учета влияния насыщенных колец в боковой [Gruí) позволяют провести классический Хэнш-анализ для анализируе-ых производных пенициллина, т.е. адекватны для описания 5 иссле-увмых биологических активностей независимыми уравнениями.

Второй вопрос, касающийся внутренней структуры параметров, юшался в два этапа: I) исследовалась взаимосвязь параметров спек-,'ра действия и 2) всех 16-ти включенных в анализ параметров. Ана-шз проводился в рамках модели факторного анализа с методом глав-мх компонент для исходной факторизации и варимакс-вращэкием для штерпретации. Два фактора, выделенные при стандартных ограничо-гиях учитывают 67% общей дисперсии параметров биологической ак-'ивности. Выделяются две группы: антибактериальная активность .ABA) с двумя видами пеницшшгназочувствительности (PSL и PSS ) i кислотостойкость (A R ) с токсичностью (то х ), цричем внутри 'рупп параметры варьируют симбатно, а между группами антибатно.

При анализе всех 16 параметров выделено 5 факторов, учитнваго-щх 79% дисперсии и поддающихся штерпретации. Так I фактор объе-шняет параметры, характеризующие влияние боковой цепи, П - пара-гетры, отнооящие.см к ароматическому заместителю, сюда же входит i токсичность. Ш фактор объединяет параметры спектра действия с Es и , выявляя значительный вклад циклопропанового кольца в 5иологические свойства.

Третий вопрос первого этапа относится к возможности описания

всего спектра действия одновременно. Вопрос решается в рамках модели канонической корреляции, в которой первое множество параметров представляет собой биологические параметры спектра, а второе - физико-химические параметры структуры. На основе теста Бартле-тта выявлены две статистически значимые на уровне более чем 99? линейные связи этих множеств, чем и доказывается возможность описания спектра действия в терминах используемых параметров линейности соотношений свободных энергий.

Этап р ЩМ: проблема югассисбикагот и в этом приложении занимает центральное место в сценарии. Для объективной классификации исследуемых соединений по спектру действия был проведен иерархический средне-связывающий кластер-анализ, который привел к разбиению, статистически значимому на уровне более чем 99,995?.

Таблица I

Спектр фармакологического действия выявленных классов

Свойства Классы фармакологического действия

А Е В С Д

АВА 1,17 0,59 0,96 0,62 0,37

РБС 1,66 1,60 1,67 1,31 1,49

Р Б Б 1,58 1,46 1,59 1,60 1,39

1,13 1,19 0,79 1,41 2,06

то у 3,15 3,02. 2,63 2,53 3,24

Результаты кластер-анализа можно интерпретировать на основа древа кластирования и средних значений фармакологических свойств выделенных классов действия (таблица I): самый крупный кластер (Д) выделяется на кластируемом расстоянии 0,59 и включает 17 соединений, обладающих минимальной антибактериальной активностью.

На расстоянии 0,61 формируется кластер С, объединяющий 9 соединений с невысокой активностью. На расстоянии 0,49 выделяется наиболее компактный кластер В, также включающий 9 соединений. Кластер характеризуется высокой пенициллиназочувствительностью, высокой антибактериальной активностью, наибольшей кислоточувствительно-стью и промежуточной токсичностью.

Наибольшая антибактериальная активность соответствует соединениям кластера А (7 соединений, объединенных на уровне 0,45). Однако, на расстоянии 0,61 он объединяется с кластером Е, обладающим невысокой ABA, так что в среднем их активность оказывается чуть ниже активности кластера В (0,90). Вообще необходимо отметить, что различные активности вносят различный вклад в процесс кластирования. Так, наиболее информативным в смысле полученного разбиения оказывается кислотостойкость, далее - токсичность. Пе-ницаллиназочувствительность и антибактериальная активность вносят меньший вклад в классификацию.

На основе дискриманантного анализа получены решающие правила для отнесения анализируемых производных пенициллина к одному из выявленных классов, обладающие высокой описательной и прогностической мощностью (98% реклассификации и прогноза).

Повторение этих рассуждений в пространстве физико-химических параметров выявило классификацию исследуемых соединений согласно используемым свойствам структуры. Получены 4 класса, а также решающие правила для их распознавания, обладающие 100#-ой описательной и прогностической мощностью.

Таким образом, на данном этапе реализации сценария вопросы, связанные с предпочтительностью соединений сводятся к выбору одного представителя из выявленных объективных классов фармакологического действия.

Этап С: исследование соотношений "структура - спектр действия". Восстановление соотношений структура - спектр действия проводилось в рамках дискриминантного анализа с пошаговым отбором информативных параметров. На первом шаге рассматривались четыре класса фармакологического действия (классы А и Е были объединены в один). Однако, полученные линейные дискриминантные функции (ДДФ) приводят к 66,9$ и 53,8$ верной ре классификации и прогнозе-причем низкая разрешающая мощность обусловлена, в основном, этим кластером (41,2$ и 17,6$ соответственно). Разделение кластеров А и Е еще более усугубляет ситуацию: 61,5$ и 51,9$ реклассифика-ции и прогноза.

Анализ современных литературных данных приводит к выводу, что одним из перспективных путей повышения мощности решающих правил является включение в анализ нелинейных членов (й Клоке , 1982).

В соответствии со сказанным на следующем этапе сценария в анализ были введены кросс-члены. Было проанализировано большое число наборов параметров, общим числом от II (линейный случай) д 127, включающих квадратичные и кубичные члены. Наилучшее множест ро решающих правил приведено в таблице 2.

Введение нелинейных членов позволило повысить описательную л прогностическую мощность решающих правил до 77,6$ и 75,5$ соот ветственно при неизменном числе включенных в решающие правила па раметров. На рисунке I приведена проекция анализируемого множаст ва на плоскость Фишера.

Полученные соотношения позволяют организовать направленный синтез лекарственных препаратов, наметить перспективные пути син теза соединений с заданными свойствами. На первом этапе необходи мо определить класс фармакологического действия, к которому доля

Таблица 2

Оптимальные ДФ

Параметры Класс ы

A E В 0 Д

Li 41,9 39,1 38,2 35,1 23,0

MR 3,2 3,5 3,3 4,2 .2,7

MR-Lt -3,0 -3,3 -2,6 ü,7 -2,4

d-L14 -20,7 -31,8 -17,9 -4,0 -4,6

MR-L3 -0,2 0,2 -0,3 -0,6 -0,3

¿•Ls 12,0 33,9 9,8 0,3 -5,4

-10,6 -10,7 -11,6 -14,4 -9,4

Константа -20,9 -26,1 -22,9 -24,4 -10,9

ны принадлежать синтезируемые соединения, а после уже проанализировать, какими физико-химическими свойствами они должны обладать для этого. Как правило, наибольший практический интерес представляют соединения с повышенной АБА, т.е. в анализируемой выборке, принадлежащие классу А или В.

На плоскости Фишера (рис.1) соединения с повышенной ABA обладают высокими положительными значениями первой канонической переменной (центры классов имеют координаты: для А - 1,58, для В -2,29), в которую существенные вклады вносят члены: , отмечающий повышенную активность соединений с циклопропановнм кольцом в боковой цепи; ¿ L& и ¿Li, , отдающие предпочтение циклопентановому кольцу по сравнению с циклогексановым и заместителю в ароматическом кольце с положительной константой Гамметта, об этом я» свидетельствует и положительный знак члена HRL&.

Как видно, рассуждения о предпочтительности носят весьма общий характер и позволяют варьировать структуру производных исхо-

-И-г—-4--I-(-

-2Л .И.8 -1.2-0.0 0.6 1.2 1.8 2Л 3.0 2.6

Рис.1 Проекция на плоскость Фишера для оптимального множества параметров.

дя из соображений простоты и целесообразности синтеза.

ШМ влияния физиологически активных агентов на различные функциональные система организма

Состояние проблем. Другую область биокэдпцинских исследований, где еще более выпукло проявляется гетерогенность поведения биологических структур представляют собой исследования влияния физиологически активных агентов на различные фуа: .сальные системы организма, иллюстрация которых, как уже стиралось, будет проведена на примерз изучения влияния эндогенных простагландкнов типа Ej и Е2 на шальную систему мозгового кровообращения. Противоречивость результатов исследований влияния лростаглапдинов на ппальнуэ систегду уже отмечалась: ряд авторов утверждает ярко выраженный вазодилятаторный эффект ( J./SaKano , A.C. Chang ( R.G. Fisner , 1973), другие, наоборот, фиксируют вазоконстрикцию (Г.Н.Мчадлишвили, Л.Г.Ормацадзе, 1977), некоторые авторы вообще отрицают вазоактивность (E.S. Gurdjan , L.H. Thomas , 1969). Попытки расчленения направленности эффектов в зависимости лишь от калибра (Е.Т. Mac Kenzie ei а£ , 1976; A.M. Harper e.i а£,1977: не могут снять тлеющиеся противоречия в силу своей субъективности.

Спэодфака проблемы крокэ гетерогенности функционального поведения пиальпых сосудов, заключается в невозможности описания динамики изменения сосудов в терминах "вазоконстрикция" и "вазо-дилятацяя" - необходило ввести динамический шогошрлнй аналог - "образ функционального поведения".

Описание материала Первичным материалом для иллюстрации послужили данные по изучению воздействия Пг Ej и Е2 на пкальную систему кошек, анестезгфованкых не?2буталом. Изменения диаметров сосудов фиксировались как на фоне эндогенного биосинтеза простат-

лавдинов, так и яри его ингибировании индометацином. Кроме этого, измерялись колебания артериального давления (АН) и кислотно-щелочного состояния артериальной крови (рН, рС02, р02). Исследовались различные дозы лростаглаядинов: от Ю-6 до Ю-10 мкг/кг для

Пг и до 10"° для Пг Е£. На основе полученных данных был создан банк данных на ЭВМ, в котором каждый сосуд описывался в виде 54-х мерного вектора: £(0о< 0;(0о,А0о) -(р^, рСО£е> С }

где I = 1-20; @ =1-4; С - концентрация простагландина.

Спенарий ММ. основанный на отмеченных особенностях проблемы, приведен на схеме 2.

Оснорные результаты: зависимость "доза-эффект". Поскольку вид данной зависимости заранее неизвестен необходимо его апрок-симировать, в данном случае с помощью полиномиального сглаживания. Вопрос о достаточности.степени полинома решался на основе Г критерия. Проведенные расчеты показывают, что даже если относительное изменение диаметров в фиксированные моменты является фут-

цией дозы, то вполне достаточно линейное приближение. Этим обосновывается присутствие в дальнейшем анализе лишь линейных членов зависимости "доза-эффект".

Модели описания изменения АД и ЩС в терминах начальных значений и дозы вводимого простагландина, полученные в рамках множественного регрессионного анализа, обладают высокой статистической значимостью. Анализ информативности параметров свидетельствует, что наряду с исходным значением АД весьма существенно влияние и рС02. Влияние pOg на формирование АД существенно лишь на фоне действия базального уровня простагландинов, тогда как рН и доза вводимого простагландина, наоборот, влияют лишь при подавлонии эндогенного биосинтеза ивдометацином. Это позволяет утверждать, что pOg влияет на АД опосредотвеяно через механизмы действия других простагландинов, тогда как рН является специфическим фактором действия Пг Ej на АД.

Для описания изменения диаметров сосудов модель множественной регрессии оказалась неадекватной, причем эта неадекватность не может быть полностью объяснена отклонениями от нормальности.

Арадаз исрользуемой параметризации. т.е. возможность описания характера изменения диаметров сосудов в терминах показателей состояния артериальной крови исследуется в рамках модели канонической корреляции, в которой первое множество представлено параметрами изменения диаметров, а второе - сдвигами в показателях крови (АД и КЩС). На основании теста Бартлетта получено пять статистически значимых связей, чем и доказана принципиальная возможность описания реакции сосудов в рамках предложенной параметризации.

Взаимосвязь реакпри сосудов на Фоне действия иняошталина и без pero также проводится в рамках модели канонической корре-

ляции, в которой уже первое множество - это относительное изменение диаметров в первой половине эксперимента, а второе - на фоне действия индометацина. И в этом случае обнаружено три статистически значимые линейные связи реакции сосудов на фоне ба-зального'уровня простагландинов и "чистого" эффекта Пг Ер

Исследование внутренней структуры параметров проводилось в рамках модели факторного анализа, который, при стандартных ограничениях, приводит к 7 факторам, учитывающим 92,4$ общей дисперсии. Факторы достаточно просто поддаются интерпретации: так, например, I - описывает изменения параметров АД, П - диаметров; отдельно вдделяются параметры ЩО и т.д. Для расчета типичности

поведения сосудов были вычислены Д -расстояния Махаланобиса до общего среднего. Как показывают расчеты, нетипичное поведение проявляют как крупные (230 мкм), так и мелкие (46 мкм) сосуды. Это еще раз подтверждает наличие гетерогенности в функциональном поведении пиальной системы под действием Пг Е-ц.

Формирование понятия "образ" .. Все сказанное обосновывает необходимость проведения объективной классификации реакции пиаль ной системы. Однако, для правомерности применения методов распоз навания образов необходимо корректно сформулировать, что понимать под термином "образ функционального поведения" - реакцию сосуда на "чистое" действие, его поведение на фоне базального уровня простагландинов и т.д. Было апробировано три способа параметризации, учитывающие реакцию сосуда: I) на фоне базального уровня простагландинов, 2) "чистый" эффект Пг Е£ и 3) комплексно, как с учетом первой части эксперимента, так и на фоне действия индометацином. В качестве критериев успешности параметризации использовались: Д -статистика Махаланобиса, как критерий значимости распределения; верная реклассификация и прогноз по

ЛДФ, как критерий линейной разделимости кластеров.

Перше два способа параметризации не приводят к классификационной схеме с высокими характеристиками (линейная разделимость в первом варианте - 74,7 и 72$ верной реклассификации и ^прогноза, а во втором - 48 и 38,7$ соответственно).

Объективная классификация функционального поведения пиалъных: сосудов под действием Пг Ед. Применение параметризации, учитывающей всю информацию о поведении сосуда позволило получить интуитивно ожидаемые компактные образы классов функционального поведе-

ния с высокой статистической значимостью разбиения (Д = 514,7, -а реклассификация и прогноз - 94,7$ и 86,7$ соответственно). С помощью расчета Д^-расстояния Махаланобиса до центров классов были выявлены сосуды с наиболее типичным функциональным поведением - эталоны, призванные расширить понятия "вазоконстрикция" и "ва-зодилятация". Полученные эталоны функционального поведения пиаль-ных сосудов под действием простагландина Е^ приведены на рисунке 2.

Распознавание функционального поведения пиалъных сосудов. Для прогнозирования индивидуального поведения пиалышх сосудов па основе начального функционального состояния был проведен дис-криминантный анализ с оценкой информативности параметров. Наибо-'лэе информативным оказался параметр рН, далее в порядке'убывания значимости - До, АД, р0£» рС02 и лишь на последнем месте С - концентрации вводимого■Пг Ер Полученный результат позволяет объяснить отмеченные ранее неудачи субъективных- классификаций реакции пиальных сосудов, основанные лишь на их калибре. Полученные ЛДФ позволяют с высокой достоверностью предсказывать индивидуальное поведение пиальных сосудов в смысле отнесения его к одному из выявленных пяти объективных типов.

Рис.2. Типичное функциональное поведение пиальных сосудов под действием Пг и Е-г

БММ воздействия Пг Ер на пиаяьную систему. Разработанный сценарий был применен и для изучения воздействия Пг Ь,. В результате объективной классификации выявлено пять классов функционального поведения. Эталоны для каждого класса приведены также на рисунке 2.

Проведенный для распознавания полученной классификации дис-криминантный анализ обеспечивает 95,6$ верной реклассификации и '93,3$ верного прогноза. Порядок информативности параметров в случае изучения действия Пг Е2 изменен по сравнению с Пг Ej, а именно.: на первом мв'сте стоит кз :ибр сосуда, далее - АД, С, pH, рСОо ■и pOg.

Таким образом, в настоящей главе апробирован сценарий БММ воздействия фармакологически активных агентов на различные функциональные системы организма на примере исследования простаглан-динов типа Ej и Е2 на пиальную систему мозгового кровообращения. Показана неадекватность одномерной терминологии для описания поведения пиальных сосудов. Проанализирована информативность показателей исходного функционального состояния (АД, КЩС). для прогнозирования индивидуального поведения сосудов на основании получениях решающих правил, обеспечивающих высокий процент верного описания.

ВЛМ роста и развития человека в перипубертатный период онтогенеза.

Состояние проблемы. Кривые роста представляют благодатный материал для ЕШ ( J. Рei6 ,1979). Далее, несмотря на то, что продольные схемы методически наиболее обоснованы для сбора материала ( H.A. Preece, 1978), прогресс в исследованиях кривых роста в последние годы связан с применением смешанных схем (А.

van 4 Ho# ei &e , 1977). Однако, наряду с чисто математическими ограничениями (например, требование нормальности распределения), представленные в литературе схемы требуют достаточно долгосрочных исследований (до 6 лет), что сближает их с продольными.

Специфика. Учитывая проблемы регрессионных подходов, связанные с необходимостью описания материала в рамках единой модели и методов сглаживания, наоборот, апроксширующих индивидуальные кривые, а также имея в виду большой разброс параметров (W.J.Hirs-fhfePd 1970) можно предположить, что и кривые роста и развития представляют собой пример биологических структур с гетерогенным поведением и, следовательно, нуждающийся в выделении гомогенных подмножеств со схожим поведением.

Описание материала. Первичным материалом для БММ послуаили двухлетние измерения 30 соматометрических признаков мальчиков 717 лет г.Еревана (по 100-180 объектов в каздой когорте).

Смешанная модель построения многомерных кривых роста с минимальным перекрыванием. Многомерное описание морфоызтричзского статуса, учитывающее наряду с размером, также и фор?лу (пропорции) тела, позволяет предположить, что в анализируемом множестве со-катометрических признаков, обладающих высокой степенью генетической детерминированности (5. Wright,1932; В.И.Трубников, 1977) заключена достаточная часть генетической информации о ростовых процессах, поскольку сами процессы возрастных преобразований в организма ребенка (включая и хронологические аспекты этих явлений) наследственно обусловлены (l.Gedda , G. Brenci , Г975). Этот факт, в свою очередь, определяет возможность на основе многомерного описания фиксированного возраста восстановления как соматической конституции (Дж.Таннер, 1968; А.И.Юшорин, В.ПЛте-

цов, 1979/, так и типа кривой роста и развития (S. Serkey ,1982). Преда-гаемая модель выглядит следующим образом. Пусть J

и J - измерения М соматометрических признаков L = L.Mк

детей К = 7-17 летних когорт в I и П год обследования. .Построение многомерной кривой роста реализуем по данным I года измерений на основе информации П года. Считается, что объект можно с минимальными потерями заменить на "ближайшего аналога", т.е. на ребенка с наиболее схожим морфологическим статусом. Ближайший аналог находится из условия:

: mi»■* /Л

«р/ «их*- (xk-wf]/i= т!п П,

с дополнительными ограничениями

так |¿¡g -yj|/| х-е + | < А; ft* < Ъ

(параметры А и В подбираются из ¿ашинных экспериментов, в частности, в последующих расчетах принято А = 0,4, а В = 116).

Как уже отмечалось, каждый объект обследуется дважды - в I и П год исследований, т.е. область продольных исследований в предлагаемой смешанной схеме ограничена'двумя годами. На основа данных о блиаайшем аналоге кривую можно продлить еще на один год. Повторяя рассуждения можно построить кривую 7-17 лет. Отметим, что отображение -»• не взаимооднозначно: один и

тот se объект из J может служить аналогом для нескольких детей из . Это приводит к появлению спектра возможных

продолжений кривых.

Кроме того, машинные эксперименты показали, что из-за недостатков в первичном материале (часть детей выпадала из анализа П года, т.к. переходила в другие, не охваченные обследованием,

школы) такая схема построения кривой, как правило, обрывается не доходя до завершения. Для исключения преждевременных обрывов кривых, наряду с бликайшим аналогом определялся и его "дублер" -следующий по близости ребенок из . В случае обрыва кривой, построенной на основе ближайшего аналога, построение осуществлялось на основе данных о дублере.

Основные результаты ЩМ кривых поста и развития. Описанная модель была применена для построения и анализа многомерных кривых роста и развития мальчиков 7-17 лет г.Еревана. Результаты конструирования многомерных кривых приведены на рисунке 3, где представлены идентификаторы детей, на основе которых строится кривая роста: ветви, соответствующие ближайшим аналогам изображены сплошной линией, а дублерам - пунктиром. Возникающие вследствие уже отмеченной неоднозначности отображения С^З Д0~

ревья иллюстрируют спектр возможных изменений в процессе роста индивидуума, причем, как следует из анализа рисунка 3, дисперсность начинает проявляться с пубертатного периода (12-14 лет). Отметим, что выявленные два варианта кривых (Е и Д), дисперсность которых значительно меньше остальных соответствуют крайним вариантам: росту наиболее крупных детей (класс Е) и наиболее низкорослых, но с относительно большой массой (класс Д). Существенная особенность предлагаемой модели заключается в том, что она успешно классифицирует в процессе построения многомерные кривые. Действительно, для оценки значимости различий между 17-летними мальчиками, принадлежащими ветвям одного дерева, по сравнению с относящимися к разным, был проведен дискриминантный анализ в пространстве 30 соматометрических признаков. Оценка разделения на основе Г апроксимации 11 -статистики Уилкса дает достоверность полученной классификации более чем на 99,9/5 уровне. В информатив-

Рис.3 Результаты имитации многомерных кривых рсста мальчиков лет г.Еревана.

ный набор включается шесть признаков, описывающих основные длинот-ные (длина тела, предплечья), широтные (плечевой диаметр, эпифиз предплечья) и обхватные (обхват плеча и предплечья) размеры.

Ранее ухе отмечалось, что имеется принципиальная возможность прогнозирования конституции (Дж.Таннер, 1968), а наличие информации о фиксированном возрасте позволяет более детализировать процесс ( Б. Ьегкву,1Э82). в рамках предлагаемой модели вопрос сводится к отнесению детей к одному из выявленных 5 типов кривых роста. Задача решается в рамках кластер-анализа по методу "ближайшего соседа" в пространстве 30 соматометрических параметров, характеризующих морфологический статус ребенка в 7 лет. В качестве эталонов - центров классов - фигурируют 5 объектов, являющихся корнями полученных деревьев. Распознавание полученной кластер-анализом классификации с помощью дискриминантного анализа приводит к статистически значимому результату с решающими правилами, обладающими высокой описательной (90,3$) и прогностической (81,7$) мощностями, причем основные типы распознаются с высокой степенью достоверности (класс А-94,8%, класс С-90,2#). Таким образом как в 17-ти, так и в 7-летней когорте полученные типы кривых роста приводят к статистически значимому на высоком уровне классификации, соответствующей интуитивно ожидаемым компактным образам классов.

Для демонстрации различий между сконструированными кривыми, принадлежащими различным деревьям, били проанализированы проекции многомерных кривых на рост в рамках модели регрессионного анализа. Как свидетельствует проведенный анализ, даже в рамках линейного приближения полученные деревья соответствуют статистически достоверно различающимся регрессиям (К -критерий внутри/ мевду равен 112,7 ), чем, собственно говоря, и объясняются неу-

дачи попыток описания кривых в рамках единой модели.

Некоторые вопросы программно-алгоритмического сопровоадения биоматематиче ского моделирования

Приведенные выше примеры исследования биологических структур с гетерогенным поведением иллюстрируют возможности конструируемых сценариев ШМ, построенных, в основном, из стандартных моделей. Однако, трудно предположить, что стандартные алгоритмы окажутся адекватными при изучении любых структур. Даже при применении стандартных моделей в ЩМ возникает ряд вопросов, связанных с различными аспектами применения моделей многомерного статистического анализа и теории распознавания образов.

]Зыбор модели Факторного анализа. Можно сформулировать ряд задач, связанных с выбором варианта факторной модели в той или иной постановке (И.И.Елисеева, В.О.Рукавишников, 1982). Приложение факторной модели для изучения взаимосвязи антропометрических цризнаков не составляет исключения: некоторые авторы (см.напри-мвр, В.Е.Дерябин, 1983) предлагают косоугольное вращение исходного факторного решения, тогда как другие (Р.Харман, 1972) отдают предпочтение ортогональным вращениям, имея ввиду их оптимальные свойства.

Для иллюстрации выбора модели факторного анализа был использован материал по измерениям 30 соматометрических показателей 100 16-летних школьников г.Еревана. В сравнительном анализе участвовали 4 метода исходной факторизации: главных компонент (РСА), максимального правдоподобия (MLFA ), главных факторов (PFA ) и вторая генерация метода Кайзера (LJIFF*У ), а также II вариантов ортогонального и косоугольного вращений, программно реализованные в среде пакета BMDP . Основным критерием для вы-

бора метода факторизации служит предметная интерпретируемость результатов. Проведенный анализ свидетельствует, что первые два фактора для всех исследуемых методов имеют идентичную интерпретацию: общий размер и долихоморфия-брахиморфия. Однако, наиболее подробное описание факторов, связанных с вариациями признаков головы, дает

Оценки различных методов факторизации с помощью количественных критериев приведены в таблице 3.

Таблица 3

Критерии выбора метода факторизации

Метод факторизации Кр ит е р и и

процент учитываемой дисперсии машинное время количество факторов

РСА 71,5 1,46 7

РРА 50,8 2,01 3

М1<РА 60,5 27,13 7

58,2 1,58 7

Как следует из таблицы 3, метод главных компонент и по этим критериям оказывается наиболее приемлемым.

Проблема выбора метода вращения, естественно значительно труднее, поскольку анализу подлежит 45 различных решений, каждая включающая по 7 факторов (за исключением вращений метода содержащего лишь 3 фактора). Очевидно, что для сравнения такого объема разнородных векторов необходимо привлечение многомерного анализа.

Пусть каждый фактор из анализируемых решений представляется точкой в 30-мерном пространстве исходных признаков. Координаты фактора в таком случае будут определяться его нагрузками. Факторы со схожей интерпретацией (т.е. со сходными нагрузками) будут пред-

ставляться близкими точками. Для выделения групп схожих факторов применим одну из моделей объективной классификации - иерархический среднесвязывающий кластер-анализ. В качестве меры д^зличия (иди сходства) использовалось: а) евклидово расстояние в 30-мерном пространстве параметров; 6) коэффициент корреляции и в) абсолютное значение коэффициента корреляции.

Кластер-анализ группирует факторы независимо от выбора меры различия. Можно выделить несколько уровней кластирования. На начальных уровнях факторы группируются по методу исходной факторизации, независимо от вращения. Кластеры, выделяемые на высших уровнях (их число зависит от меры различия) объединяют, в основном, сходные (по номеру) факторы,' независимо от метода вращения. Отметим также, что полученные кластеры, в целом, линейно разделимы в пространстве факторов. Так реклассификация их с помощью ЛДФ дает в среднем 84,2$ верной классификации.

Несмотря на то, что в целом различные вращения приводят к схожим результатам, на наш взгляд ортогональные вращения все же обладают определенным преимуществом именно в силу некоррелированности получаемых факторов. Кроме того варимакс-вращение также обладает свойством, выделяющим-его из остальных анализируемых методов: а именно, при наличии внутренней структуры увеличение числа параметров не приводит к изменениям в факторной структуре (Г.Харман, 1972).

Таким образом, проверенный анализ свидетельствует о предпочтительности метода главных компонент и последующего варимакс-вращения, по крайней мере, для изучения внутренней структуры со-матометрических признаков.

Проблемы объективной классификации. Более сложная ситуация сложилась в применении кластер-анализа. Существует ряд разделов

биомедицинских исследований, в которых иерархические алгоритмы, нашедшие наибольшее распространение в силу своей простоты и наглядности, не приводят к ожидаемой классификационной схеме. В некоторых случаях, как например при изучении внутренней структуры больных острым инфарктом миокарда, переход от одного признакового пространства (параметров ЭКГ) в другое (характеризуемое, в основном, набором радиокардиографических параметров) позволяет достичь искомой классификационной схемы в рамках традиционных иерархических моделей кластер-анализа. В других областях, таких как изучение объективной классификации морфометрического статуса в фиксированные моменты перипубертатного периода развития человека, классификационная схема в рамках иерархических моделей восстанавливается лишь в пространстве варимакс-факторов, т.е. при взвешенном учете признаков (Л.М.Епископосян, 1986). Однако, например, в задаче классификации населенных пунктов Араратского района Армянской ССР по уровни заболеваемости, учитываемой с помощью 54-х параметров амбулаторно-поликлинической обращаемости, госпитализированной заболеваемости и причин смерти по основным классам болезней даже в пространстве факторов иерархические методы выделяют лишь адро - населенные пункты с типичной для района в целом, картиной заболеваемости.

Постановка задачи. Выбор адекватного критерия для оценки работы алгоритма кластер-анализа представляет первый и, во многом, определяющий этап исследования. В (С.\х/. М|'££«£ап , 1981) выбрано 6 наилучших из анализируемых 30 внутренних критериев. В настоящей работе используется 3 из шести, действительно внутренних критериев: индекс С (1<); точечно-биссериальный коэффициент корреляции (РВ) и аналог критерия Фишера "внутри/мезду" ().

В результате машинных экспериментов выяснилось, что в неко-

торых случаях эти критерии приводят к противоречивым результатам. Например при сравнении работы двух иерархических алгоритмов -среднесвязывающего (AVE) и основанного на построении минимального древа покрытия (ВДП) - на искусственно сгенерированных данных получено: }Смп = 17,48, а ]СА№ = 9,10, тогда к5к Р&ноп = -13,64, а =3,57. Поэтому, для однозначности, в настоящей работе эти критерии используются в интегральной фор®:

где коэффициенты Л; - корреляция Пирсона между внутренними критериями Xi и внешним критерием Ранда Сл» =-0,93; ла =

.-0,82; =0,91); fbL - масштабный множитель; д X; - изшне-

ния критерия до и после работы алгоритма, ад Xi - то го в предположении о "случайном графе" ( С. Т. 2аhh , 197Г).

Задача кластер-анализ0, может быть сформулирована с использованием введенного интегрального показателя: необходимо реализовать покрытие (или разбиение) анализируемых операционных таксо-новяатрических единиц минимальный числом кластеров, обеспечивающих оптимум К .

Дда4 построения реальных алгоритмов была использована терминология теории графов, как одной из наиболее разработанных теоретически подходов в кластер-анализе. Известно (Дд.^у, Р.Гонса-лес, 1978), что наиболее соответствующей понятию "кластер" в теории графов является клика. Поэтому конструируемые эвристические алгоритмы реализуют неиерархическую классификацию на основе клик. Оба предлагаемых алгоритма реализуют идею нахождения, по возможности, максимальных клик с минимальными весами, однако в первом алгоритме, по построению, минимальность весов полученных кластеров прввалщзует над шксимальностью их раяверов, тогда как во

втором - наоборот, предпочтение отдается максимальности конструируемого кластера. Поэтому первый алгоритм можно было бы назвать минимакс покрытием, а второй максимин разбиением.

Исследование алгоритмов проводилось на специально сгенерированных на ЭВМ равномерно- и нормально распределенных данных с известной структурой, моделирующих наиболее распространенные случаи и удовлетворяющие общим требованиям принципа максимизации энтропии - существовании первого и/или второго моментов (Дж.Ту, Р.Гон-салес, 1978).

Для сравнительного исследования возможностей предлагаемых неиерархических алгоритмов были выбраны две наиболее распространенные иерархические модели: среднесвязывающий и ЩЩ - одна из самых простых реализаций идей теории графов. Максимальное значение показателя К достигается для второго алгоритма (0,62), ему несколько уступает значение, полученное для алгоритма, реализующего покрытие (0,43). Оба исследуемых неиерархических алгоритма приводят к значениям К , значительно уступающим его величинам для неиерархических ( Кдуе = 0,08, а КМ£>П =-0,68), чем видимо и можно объяснить их неудачи при решении ряда классификационных задач в ранее отмеченных областях биомедицинских исследований.

Применение неиерархического кластер-анализа. Предложенные алгоритмы были применены для решения классификационных задач, в которых иерархические модели не приводят к искомым решениям, а именно: для классификации 17-летних школьников г.Еревана по мор-фометрическому статусу, полученному на основе 30 соматометричес-ких признаков и для классификации населенных пунктов согласно заболеваемости сельского населения. В обоих случаях предлагаемые алгоритмы, а отличии от иерархических, приводят к статистически значимой классификации с интуитивно ожидаемыми компактными обра-

зами классов. В случае классификации школьников достигнуты значения 95,7% распознавания по ДЦФ, что значительно превышает результаты, напученные иерархическим средаесвязывающим алгоритмом в пространстве варимакс-факторов (80 %). Для классификации населенных пунктов достиггуто идеальное значение - 100$ верной рекласси-факации и прогноза, причем наряду с ядром, выделяемым и иерархическим алгоритмом, статистически значимо выделяются еще 2 класса объектов, поддающиеся предметной интерпрзтации.

I. Сценарии Ш! - технологически взаимосвязанные цепочки математических моделей, в совокупности решающие поставленные проблемы - перспективный путь применения математических методов ъ 6я~ ологииаи медицине.

• 2. Гетерогенность поведения сложных биологических структур является одним из основных предпосылок противоречий в современной биомедицинской литературе^ Наиболее ярко она проявляется при многомерном описании изучаемых явлений, чем и обусловлена необходимость этапа проверки на гомогенность при конструировании сценариев шм.

3. При многомерном изучении поведения сложных биологических структур, зачастую устоявшаяся одномерная терминология также является одним из источников противоречий. Поэтому, одним из немаловажных этапов сценариев должна быть разработка многомерных аналогов классической терминологии.

4. Анализ взаимосвязи спектра фармакологического действия с физико-химическими свойствами структуры алкоксвфеншщиклоалкшше-ницшшшов в рамках предлагаемого подхода позволил:

а) продемонстрировать адекватность параметризации структуры

с помощью характеристик линейности соотношений свободных энергий для анализа спектра фармакологического действия;

б) выявить 5 объективных классов соединений согласно проявляемому фармакологическому действию; таким образом решается проблема предпочтительности при многомерном описании действия;

в) получить решающие правила для отнесения изучаемых соединений к одному из выявленных классов фармакологического действия в виде дискриминантных функций, включающих наряду с линейными членами и квадратичные, обладающие значительной описательной и прогностической мощностью (77,6$ и 75,5$ реклассификации и прогноза по методу скользящего контроля) и позволяющие организовать направленный синтез алкоксифеншщиклоапкилпеницшшшов с заданными свойствами.

5. Анализ влияния Пг типа Е| и Е2 на некоторые механизмы обеспечения гомеостаза мозгового кровообращения: с помощью предложенного сценария ВШ позволил:

а) получить регрессионные модели для описания влияния Пг. Е| на артериальное давление и кислотно-щелочное состояние артериальной крови как на фоне эндогенного биосинтеза простагландинов, так и при его ингибировании шдбметацином;

б) установить принципиальную возможность описания изменения диаметров пиальных сосудов в рамках используемой параметризации, а также взаимосвязь реакции сосудов на Пг на фоне базального уровня простагландинов и без него;

в) на основе результатов факторного анализа показать, что нетипичное поведение проявляют как малые, так и большие сосуды;

г) провести объективную классификацию функционального поведения пиальных сосудов под действием различных доз Пг Е^ и Е2, учитывающую как поведение сосуда на фоне эндогенных простаглан-

данов, так и "чистые" эффекты. Выявлены эталоны функционального поведения для всех 5-ти классов поведения под действием Пг Е| и Е2, являющиеся динамическими аналогами понятий "вазоконстрикция" и "вэзодилятация";

д) получить решающие правила дая прогнозирования функционального поведения индивидуальных сосудов, обладащие высокой описательной и прогностической мощностью (94,7$, 95,0$, 86,7$, 93,3$ реклассификации и прогноза для Пг Е2 и Е2);

е) проанализировать информативность различных параметров исходного состояния, которая для Пг выражается: рН, До, АД, р02, рС02, С, а для Пг Е2 - До, АД, С, рН, рС02, р02 (в порядке убывания значимости).

6. На основе предложенной схемы исследований с минимальной областью перекрывания для построения на ЭШ многомерных кривых роста и развитая в перипубертатный период, выявлено 5 типов кривых, статистически достоверно разнящихся на уровне более чем 99$ в популяции мальчиков 7-17 лет г.Еревана. На основе предложенной модели реализовано прогнозирование индивидуальных кривых роста, на основе соматометрических данных 7-леткеГо возраста.

7. Формулировка основной задачи кластер-анализа на языке теории графов с использованием предложенного интегрального критерия позволяет конструировать ряд неиерархических алгоритмов, преимущества которых продемонстрированы не только на искусственно сгенерированных на.ЭЩ модельных данных с известной структурой, но и при решении реальных классификационных задач, в которых общеизвестные иерархические алгоритмы не приводят к классификационным схемам - задаче классификации 17-летних мальчиков г.Еревана согласно морфометрическому статусу и в получении классификационной схемы населенных пунктов Араратского района по уровню заболе-

ванмости населения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ордуханян A.A., Ландау М.А., Рудзит Э.А., Мндаоян Ш.Л., Тер-Захарян Ю.З. Связь биологических свойств с химическим строением алкоксифенилциклоалкшшенициллшов // Хим.-фармац.журн. -1980. - » 2. - С.65-70.

2. Ордуханян A.A., Манвелян Е.В. Математическое моделирование иммунного ответа после ревакцинации против дифтерии и столбняка // Биолог.ж.Арлении. - 1981. - й II. - C.II76-II8I.

3. Ордуханян A.A., Ландау М.А., Рудзит Э.А., Мндаоян Ш.Л., Тер-Захарян Ю.З. Взаимосвязь биологических параметров в ряду ал-коксвфеншщшслоалкшшенициллЕтов // Хим.-фармац.журн. - 1982. -Й 9. - С.2-26.

4. Еекогосян Г.Г., Коган В.Ю., Епискспосян Л.М., Ордуханян A.A., Калинина О.В. Многомерный подход к объективной классификации перипубертатного периода // В кн.: Актуальные вопросы гигиены. Тезисы докладов I съезда гигиенистов и санитарных врачей Молдавской ССР. - Кишинев. - 1982. - С.179.

5. Айриян А.П., Хачатуров В.Г., Акопян Э.Н., Епиокопосян Л.М., Ордуханян A.A. Некоторые методические подходы к выбору объектов наблюдения для изучения заболеваемости сельского населения // В кн.: Актуальные вопросы гигиены. Тезисы докладов I съезда гигиенистов и санитарных врачей Молдавской ССР. - Кишинев. - 1982. - С.28-29.

6. Yepiskoposxan L.M., Ordukhanian A.A. A new approach to the objective classification of the peripubertal- period in human ontogenesis // J.Hum.Evol. - 1983, v.12, N 8.

7. Ордуханян A.A., Кабанкин A.C., Ландау М.А. Новый метод нахождения оптимальной первичной выборки соединений по их физико-химическим параметрам при поиске связи между структурой и биологической активностью // В кн.: Тезисы докладов стендовых сообщений I Всес.биофизического съезда. - М., 1982. - Т.З. - Cv64.

8. Ордуханян A.A., Джугарян K.M., Оганесян Н.М., Бабаян A.C. Моделирование разделения заболеваний сердечно-сосудистой система на основе радиокардиографических данных //В кн.: Тезисы докладов

I Всес.биофизического съезда. - М., 1982. - Т.2. - С.175.

9. Ордуханян A.A., Джугарян K.M., Степанян К.Г. Исследование возможностей радиокардиографических методов для выявления внутренней структуры больных острым инфарктом миокарда // В кн.: Актуальные вопросы кардиологии. - Ереван, 1982. - С.34-35.

10. Ордуханян A.A., Манвеляк Ё.В. Влияние группирующих факторов на уровни антител при математическом моделировании иммунного ответа организма // Биолог.ж.Армения. - 1982. - й 7. - С.525-528.

11. Ордуханян A.A., Налбандян С.Г., Аветисян Г.М. Биоматематическое моделирование действия простагландина Ej на мозговое кровообращение // В кн.: Современные проблемы клинической патологии. - Ереван, 1982. - С.17.

12. Ордуханян A.A., Саркисян A.C., Ландау М.А., Мнджоян Ш.Л., Тер-Захарян Ю.З. Классификация химических соединений по спектру биологического действия. I Метод /Дим.-фармац.журн. - 1983. -

№ I. - С.63-66.

13. Ордуханян A.A., Саркисян A.C., Ландау М.А., Магакян А.Р., Мнджоян Ш.Л., Тер-Захарян Ю.З. Классификация химических соединений по спектру биологического действия. П Алкокси|енилциклоалкил-пеницшишны //Хим.-фармац.журн. - 1983. - № I. - С.66-71.

14. Ордуханян A.A., Саркисян A.C., Ландау М.А., Мнджоян Ш.Л., Тер-Захарян Ю.З. Распознавание образов биологически активных соединений. Ш Алкоксифеншхциклоалкилпенициллины. Физико-химические характеристики структуры // Хим.-фармац.журн. - 1983. -

№ 7. - С.827-831.

15. Ордуханян A.A., Манвелян Е.Б. Построение модели иммунного ответа после ревакцинации к дифтерии и столбняку //Биолог. ж.Армении. - 1983. - » 7. - С.592-596.

16. Ордуханян A.A., Налбандян С.Г. Объективная классификация функционального поведения пиальных сосудов под действием простагландинов типа Е2 //В кн.: Вопросы экспериментальной и клинической медицины. - Ереван, 1983. - С.36-37.

17. Ордуханян A.A., Адамян К.Г., Джугарян K.M., Мартиросян А.З. Сравнительный анализ двух моделей объективной классификации на примере острого инфаркта миокарда //. Б кн.: Тезисы докладов

П Всесоюзн.школы-семинара "Программно-алгоритмическое обеспечение многомерного статистического анализа". - Цахкадзор. - 1983. -С.19-20.'

18. Габриелян Э.С., Налбандян С.Г., Ордуханян A.A. Описание банка данных по действию простагландина Ej на механизмы обеспечения гомеостаза мозгового кровообращения // Журнал экспериментальной и клинической медицины АН АрмССР. - 1983. - № 3. - С.221-225.

19. Ордуханян A.A., Дгоггарян K.M., Оганесян Р.В., Степакян К.Г. Выявление факторов, определяющих острый инфаркт миокарда на основе радиокардиографического метода исследований //Журнал экспериментальной и клинической медицины АН АрмССР. - 1984. - £ 4.-С.362-365.

20. Ордуханян A.A., Адаыян К.Г., Вайрадян A.C., Джугарян K.M. Некоторые подхода к автоматизации управления лечебным процес-

сом при сердечно-сосудистой патологии // В кн.: Тезисы докладов I республиканской конференции по медицинской технике и кибернетике. - Ереван. - 1984. - С.30-32.

21. Ордуханян А.А., Налбаадян С.Г. Разработка сценария био-

математического моделирования воздействия физиологически активных соединений на биологические системы //В кн.: Тезисы докладов Всесоюз.конференции "Физиология, патофизиология и фармакология

мозгового кровообращения". - Ереван, 1984. - C.I3I-I32. 22. Gabrielyan Е.S., Amroyan 2. А., Nalbandian S.G.,

Ordukhanian A.A. Studies of prostaglandin effects on cérébral

circulation // In: Application of new electronic instruments

in clinical and experimental pharmacology. - Ihringen. 1984,

p.102 - 114.

23. Ордуханян A.A., Мартиросян А.З. Сравнительный анализ иерархических и неиарархических алгоритмов кластер-анализа //В кн.: Тезисы докладов Всесоюзн.конференции "Математические методы распознавания образов". - Дшшжан. - 1985. - C.I39-I4I.

24. Ордуханян А.А., Хачатрян Г.Н. Имитация на ЭВМ и классификация кривых роста // В кн.: Возрастные особенности физиологических систем детей и подростков. - M., 1985. - С.260.

25. Ордуханян А.А., Алексанян Э.А., Ландау М.А., Мндаоян Ш.Л., Тер-Захарян Ю.З. Распознавание спектра фармакологического

,действия биологически активных соединений на основе дискриминант-ног о анализа //Хим.-фармац.журн. - 1986. - Jê 4. - С.452-456.

26. Езископосян Л.М., Ордуханян А.А. Опыт использования факторного анализа в исследовании ростовых процессов у мальчиков перипубертатного периода развития //Биолог.ж.Армении. - 1985. -Т.38. - С.924-925.

27. Айриян А.П., Ордуханян А.А., Мкртчян А.Е. Классификация населенных пунктов по обращаемости сельского населения за меди-

цинской помощью //Сов.здравоохранение. - 1986. - № 5. - С.30-33.

28. Айриян А.П., Мкртчян А.Е., Ордуханян A.A., Мусаелян Л.М. Объективная классификация населенных пунктов для изучения состояния здоровья сельского населения //Метод.рекомендации. Минздрав АрмССР, ЕрМИ. - Ереван, 1986. - 10 с.

29. Ордуханян A.A., Арутюнян P.M., Даниелян Э.А. Современные тенденции применения статистического подхода б биомвдицин-ских исследованиях //Биолог.ж.Армении. - 1986. - № 9. - С.735-743.

30. Мкртчян Р.Г., Оганджанян Э.Е., Оганджанян A.A., Ордуханян A.A. Применение методов распознавания образов при оценке степени тяжести лучевого поражения //Радиобиология. - 1986. - Т.26.

- № 4. - С.535-540.

31. Епископосян Л.М., Ордуханян A.A. Классификация першгубер-татного этапа онтогенеза девочек: многомерное статистическое решение //Биологические науки. - № 3. - 1987. - С.60-64.

32. Ордуханян A.A., Алексанян Э.А., Ландау М.А., Мнджоян Ш.Л. Тер-Захарян Ю.З. Выявление взаимосвязи спектра фармакологического действия и физико-химических параметров химических соединений методом канонической корреляции //Хим.-фармац.журн. - 1986. -№9.

- C.IIQ2-II06.

33. Мартиросян А.З., Ордуханян A.A., Амбарадмян Г.Р. Вопросы периодизации перипубертатного периода онтогенеза человека на основе модели факторного анализа //В кн.: Вопросы экспериментальной и клинической патологии. - Ереван, 1987. - С.27-28.

34. Хачатрян Г.Н., Ордуханян A.A., Аветисян Л.Р. Построение многомерных кривых роста в дерипубертаткый период онтогенеза человека // В кн.: Вопросы экспериментальной и клинической патологии. - Ереван, 1987. - С.54-56.

35. Ордуханян A.A., Мкртчян А.Е., Мартиросян А.З. Некоторые вопросы разработки адекватной терминологии многомерных нозогео-графических исследований. Региональные проблемы медицинской географии //Материалы П республиканской конференции по медицинской географии АрмССР. - Ереван, 1987. - 17-18 июня.

36. Ордуханян A.A., Мартиросян А.З. Оценка возможностей кластер-анализа на основе идей теории графов // В кн.: Многомерный статистический анализ и вероятностное моделирование реальных процессов. - M., 1986. - в печати.

37. Ордуханян A.A., Алексанян Э.А., Африкян Г.Т., Мнджоян 111.Л., Тер-Захарян Ю.З. Взаимосвязь спектра фармакологического действия со структурой алкоксифенилциклоалкилпенициллинов //Хим. -фармац.журн. - 1988. - 4. - С.441-445.

38. Ордуханян A.A., Хачатрян Г.Н. Проблемы гетерогенности поведения сложных биологических систем на примере изучения роста и развития человека //Биолог.ж.Армении. - 1988. - № I; - С.14-19.

39. Габриелян Э.С., Ордуханян A.A., Налбацдян С.Г. Опыт биоматематического моделирования функционального поведения пиальных сосудов под действием физиологически активных соединений //Бионика и биомедкиберн. - 85. Тезисы докладов Всесогозн.конф." (4.2) биомед.информ.методол.". - Д., 1986. - С.20-22.

40. Ордуханян A.A., Мартиросян'А.З. Разработка и исследование неиерархических алгоритмов кластер-анализа с помощью сгенерированных на ЭВМ модельных данных // в межвузовском сб. ; Прикладная математика. - 1987. - № 6. - в печати.

41. Ордуханян A.A., Мартиросян А.З. Оптимизация иерархического кластер-анализа на основе минимального дерева покрытия

//в межвузовском сб.: Прикладная математика. - 1987. - № 7. -G.160-165.

42. Ордуханян А.А., Мкртчян А.Е., Мартиросян А.З. Региональные проблемы медицинской географии //Тезисы докладов Всесоюзной конф.по мед.географии. - Ленинград, Г987. - С.22-23.

43. OrdukJianyan А.А., Khaohatrian G.N. Simulation model for construction and prognosis of multidimensional curves of growth // Cybernetics and System' 88 (Ed. R.Trappl). - 1988, p.407 - 412.