Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Поведение мышей, селектированных на большой и малый вес мозга

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Поведение мышей, селектированных на большой и малый вес мозга"

На правах рукописи --

003477524

ПЕРЕПЕЛКИНА Ольга Викторовна

Поведение мышей, селектированных на большой и малый вес мозга

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 4 СЕН 2009

Москва, 2009

003477524

Работа выполнена в лаборатории физиологии и генетики поведения кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор биологических наук Полетаева Инга Игоревна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Дубынин Вячеслав Альбертович

кандидат биологических наук Зарайская Ирина Юрьевна

Ведущая организация: Институт цитологии и генетики СО РАН.

Защита состоится «12» октября 2009 г. в 15 ч.ЗО мин, на заседании диссертационного совета Д 501.001.93 Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Воробьёвы горы, Биологический факультет МГУ, ауд. М-1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического ф-та МГУ имени М.В. Ломоносова

Автореферат разослан «10» сентября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук

Умарова Б. А.

Актуальность проблемы. Исследование корреляций между размером мозга и особенностями поведения является одной из важных проблем современной неврологии и нейробиологии, оно снособствут выявлению механизмов формирования ЦНС и ее функций, в частности, в аспекте относительной роли генотипа и среды в этих процессах. Изменение строения головного мозга позвоночных (и, в частности, млекопитающих) в процессе эволюции сопровождалось появлением достаточно глубоких различий в поведении животных. Уже давно продемонстрирован параллелелизм между степенью цефализации и способностью животных к формированию разнообразных навыков, а также сложностью их естественного поведения (Северцов, 1922; Крушинский, 1986; Rensch, 1956; 1973, Jerison 1973 и др.). Сложность строения мозга определяет также общий уровень когнитивных способностей, которые обеспечивают соответствующие адаптивные возможности животных. Это подтверждается при сравнении мозга и поведения животных, относящихся к разным крупным таксонам (классы, отряды) (Jerison, 1979, Deacon, 1995, Rehkamper et al., 1995). Однако в таких случаях различия обнаруживаются не только в размерах мозга, но и в сложности его строения, что затрудняет интерпретацию подобных данных. В то же время у близкородственных групп столь четкие корреляции выявляются далеко не всегда (Frahm, Rehkämper, 2004, Pravosudov et al., 2006). Существует также и трудная проблема связи между размером мозга и уровнем развития интеллекта (IQ) у человека. Многие данные говорят об отсутствии такой корреляции (за исключением случаев микроцефалии), но сторонники противоположной точки зрения также представляют определенные доказательства наличия подобных корреляций, однако, последние не всегда убедительны (Rushton, 1996, 2009). Выявление роли мутаций некоторых генов в снижении веса мозга (и IQ) человека является важной задачей нейробиологии, а создание генетических моделей таких состояний -актуальной проблемой.

В пределах одного вида (в нашем случае - Mus musculus) можно обнаружить и индивидуальные вариации и размера мозга и поведения, а специальные эксперименты позволили выявить достоверные корреляции между ними (например, Wimer et al., 1971, Anderson, 1993). Лабораторные мыши - удобный объект для изучения генетической изменчивости размера мозга и корреляции ее с особенностями поведения. К настоящему временени проведено несколько селекционных экспериментов по выведению линий мышей с разным весом мозга, между которыми выявлены некоторые различия в поведении (Wimer et al., 1969, Fuller, Herman, 1974, Попова, 1983, Попова, Полетаева, 1983), два из них составили предмет настоящей работы.

Средний вес мозга у мышей таких линий (линия Большой Мозг, далее БМ и линия Малый Мозг, далее ММ) приходится на противоположные участки нормального распределения признака в гетерогенной популяции мышей, а тестирование поведения таких животных может дать информацию о роли размера мозга в определении его особенностей (Попова, Полетаева, 1983, 1985; Попова и др., 1976, 1981).

Целью диссертационной работы было сопоставление межлинейных различий в весе мозга мышей БМ и ММ, полученных в двух селекционных экспериментах, с их поведением. Поскольку различия в весе мозга и в поведении у мышей, селектированных на разный вес мозга, могут быть результатом случайной ассоциации признаков в исходной популяции, было проведено два селекционных эксперимента, совпадаение данных которых позволяет исключить такую возможность.

В связи с этим основными задачами работы были:

1. Провести два селекционных эксперимента (отличающихся по генетической характеристике исходных популяций) с выведением линий мышей с большим (БМ) и малым (ММ) относительным весом мозга.

2. Тестировать поведение мышей полученных линий в ряде поколений с использованием батареи тестов (обучение, способность к экстраполяции, тревожность, исследовательская активность).

3. Оцепить межлинейные различия в поведении у мышей БМ и ММ после их пребывания в «обогащенной» среде.

4. Провести сравнение уровня нейрогенеза взрослого мозга у мышей БМ и ММ, содержавшихся в стандартных и «обогащенных» условиях.

Научная новизна и практическая значимость исследования.

Подробный сравнительный анализ поведения мышей, селектированных на большой и малый вес мозга, проведен впервые. Впервые продемонстрировано устойчивое преимущество мышей, селектированных на большой вес мозга (БМ), в когнитивных тестах (способность к обучению, способность к экстраполяции, тест на поиск входа в укрытие). Уровень исследовательской активности у мышей БМ оказался выше, а склонность к развитию состояния страха-тревоги — ниже, чем у ММ. У мышей линий БМ и ММ впервые выявлены межлинейные различия во влиянии «обогащенной» среды на их поведение и на уровень нейрогенеза взрослого мозга. Подробные характеристики поведения мышей выведенных линий имеют практическое значение для медицины и фармакологии. Линии БМ и ММ могут быть использованы как генетические модели для разработки путей фармакологической коррекции состояний страха и тревоги, а также склонности к потреблению алкоголя. Их перспективно использовать для тестирования веществ, усиливающих когнитивные способности. Данные настоящей диссертации могут также служить теоретической основой для оценки результатов селекции в животноводстве и кинологии, а также для поведенческой ветеринарии.

Апробация работы. Данные, полученные в диссертации, были представлены в качестве докладов или стендовых сообщений на XVIII съезде физиол. об-ва им. И.П. Павлова (Казань, 2001), на 2-й конференции об-ва генетиков и селекционеров имени Н.И. Вавилова (Москва, 2003), на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии» (Москва, 2003), на XII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2005» (Москва 2005), на 7th Annual meeting of 1BANGS, (Sitges, Spain, 2005), на XX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва 2007), на международной конференции памяти Д.К. Беляева (Новосибирск, 2007), на the Eleventh annual conference of IBANGS, (Dresden, 2009), симпозиуме, посвященному 80-летию О.С. Виноградовой «Гиппокмп и память, норма и патология», (Пущино, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация имеет объем 197 страниц и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 24 таблицы и 27 рисунков. Список литературы включает 251 источник.

Материал и методики

Экспериментальные животные и процедура селекции. Основой для селекционного эксперимента, который был начат в 1989 г и назван «С1989-1999-гетероген» - была генетически гетерогенная популяция мышей, полученная от скрещивания 6 инбредных линий (CBA/Ca, DBA/2J, C57BL/6J, C57BR/cd, A/Sn, BALB/c). Исходной популяцией для следующего эксперимента - названного «С1999-2009-гибриды» - были гибриды F2 от скрещивания между линиями БМ и ММ эксперимента «С1989-1999-гетероген».

В генетически гетерогенной популяции, а затем по ходу селекции в каждой линии в возрасте 60 - 70 дней у половины животных каждого помета каждой из линий определяли вес мозга и вес тела и строили линию регрессии «вес тела - вес мозга». Если показатели относительного веса мозга для данного помета попадали за пределы доверительного интервала (выше линии регрессии для линии БМ и ниже - для линии ММ), то оставшиеся

мыши этого помета шли на скрещивание для получения следующего поколения селекции. Ход селекции и результат ее описан в разделе «Результаты и обсуждение».

Таблица 1

Количество животных полученных в селекционных экспериментах и использованных в поведенческих тестах.

Поколения Количество животных полученных в селекционных экспериментах Количество животных протестированных в поведенческих тестах

«С 1989-1999-гетероген» «С 1999-2009-гибриды» «С 1989-1999-гетероген» «С 1999-2009-гибриды»

БМ ММ БМ ММ БМ j ММ БМ ММ

F3 72 45 84 77 Не проводили

F4 244 156 181 123

F5 47 31 118 71

F6 55 68 94 92

F7 83 49 83 80

F8 90 90 149 146 21 18 Не проводили

F9 136 110 33 28 37 38 21 18

FIO 136 121 80 51 Не проводили 19 20

Fil 132 121 103 94 Не проводили 8 10

F12 226 199 31 25 32 29 8 10

F13 51 38 127 92 Не проводили Не проводили

FI4 25 31 112 83 Не проводили 29 27

F15 64 68 138 88 56 40 Не проводили

FI6 38 21 165 72 20 20 12 13

F17 165 64 81 59 29 17 22 21

FIX 66 44 103 99 30 30 Не проводили

F19 45 54 103 61 Не проводили Не проводили

F20 37 28 39 28 6 6

F21 31 22 51 48 11 13

Всего по линиям 1743 1296 1875 1420 225 192 136 138

Общая сумма 6334 животных 691 животное

Тестирование поведения. Тест «открытое поле» (круглая арена, (1=1 м, сторона квадрата -10 см, 25 отверстий-"норок", освещение лампой 40 Вт), длительность - 3 мин. Тест «закрытого крестообразного лабиринта» - камера с центральным и 4 боковыми отсеками (15 X 15 см каждый). Мышь помещали в центральный отсек и давали возможность сделать 13 заходов в боковые отсеки. Целый ряд временных показателей, а также «паттерн» посещения боковых отсеков были показателями обследования мышью лабиринта. Акустическую стартл-реакцию в ответ на короткий щелчок оценивали в баллах по условной шкале. В тесте неизбегаемой скользкой воронки (стеклянная воронка, <1= 27 см, с заполненным водой основанием <1=5 см, темп, воды 20°С). Мышь помещали в воду на 3 мин, регистрировали реакции активного избавления, пассивного избегания (активные стратегии) и состояние неподвижности, которое, по аналогии с тестом Порсолта, отражает развитие состояния,

сходного с депрессией (Salimov el a!, 1996), В гесте приподнятый крестообразный лабиринт в течение 3 мин оценивали число выходов мыши в светлые рукава и время, там проведенное, а также число «свсшиваний» с открытых рукавов, переходов «темный рукав-темный рукав», выглядываний из темных рукавов, вертикальных стоек, а также уровень дефекации. Для госта принудительного плавания (Порсолта) использовали стеклянный, цилиндрический сосуд высотой 45 см и диам. 20см, 1-26-28°С. 8 тесте «фиксирования на высоте» (tail suspension test) (Ripoll et al., 2003) (аналог теста Порсолта) мышь мягко фиксировали за квост на 6 мни на высоте 35 см от поверхности стола. Оценивали длительность периодов иммобилизации и наличие дефекации. Т-образный лабиринт (обучение инструментальному пищевому навыку) состоял из стартового отсека и центрального рукава (размеры 6 х 6 см и 20 х 6см) и двух 2 боковых рукавов (20 х 6 см), в конце одного из которых помещали каплю молока. После сеанса приучения отмечали время захода голодной мыши (18 ч депривации) в подкрепляемый боковой отсек. Выполнение 80% безошибочных заходов в подкрепляемый отсек в течение эксперимента или семь таких "правильных" побежек подряд принимали за критерий обучеиности. Проводили 5 ежедневных опытов, по 10 предъявлений в каждом. Для тесга водного лабиринта Морриса в упрощенном варианте (Лильп и др.т 1997) использовали небольшой квадратный бассейн (37 х 37 х 15 см), заполненный забеленной водой с погруженной в нее невидимой платформой (7x9 см), которую помещали стационарно ь одном из углов (5 см от борта). Мышь выпускали плавать (6 попыток) из противоположного угла бассейна. Регистрировали время отыскания платформы и траекторию движения животного. Способность к экстраполяции направления движения пищевого стимула оценивали в специальной камере (рис.1) после 18 часов питьевой и пищевой депривации. Гест «поиск входа в укрытие» (burrowing task, Galsworthy et al., 2002) основан на стремлении животного избегать ярко освещенное пространство (рис, 2).

Рис. 1. Экспериментальная камера для оценки способности мыши к экстраполяции. В передней стенке камеры имеется центральное отверстие и два боковых. Две поилки двигаются вдоль этой стенки снаружи.

В камере мышь начинает пить молоко через центральное отверстие, после чего поилку перемешают вправо или влево, и она скрывается из поля зрения, придвигаясь вплотную к одному из боковых отверстий. Правильное решение теста -подход мыши к боковому отверстию, в направлении которого кормушка переместилась. Контрольная поилка («уравновешивание» запаха молока) двигается в противоположном направлении, оставаясь недосягаемой для мыши. Тест предъявляли не менее 6 раз, а направление движения поилки чередовали в квазислучайном порядке. Результаты теста оценивали по доле (в %) правильных решений при первом предъявлении теста, а также по доле правильных решений суммарно за 6 предъявлений теста. Тест считали выполненным, если мышь быстро (менее чем за 10 мин) проникала в укрытие Тестирование включало в себя сеансы приучения к обстановке опыта с разным состоянием «лаза» -открытым или замаскированным Тест продолжался 5 дней Результат оценивали по времени перехода животного в укрытие (среднее ±ош.среднего по группе).

Рис. 2. Экспериментальная камера для теста «поиск входа в укрытие», (puzzle box). Пластиковая камера разделена ■ \ § на две неравные части. ЩЯя V. Большая из них (2!Ъ площади) ~ ™ ярко освещена, другая -темная, куда мышь стремится скрыться. Мышь может попасть в это укрытие только через специальный лаз, расположенный fia уровне пола.

Эксперимент по влиянию «обогащенной» среды. Обогащенными условиями содержания было пребывание мышей в трех клетках (59x57x20 см, тип ТЗ), соединенных между собой черными пластиковыми трубками-переходами. В клетках были установлены колеса для бега, укрытия для гнезд, туннели и лесенки По истечении 3 месяцев животных m

«обогащенных» условий пересаживали в стандартные клетки. Сразу после этого с ними и с мышами, содержавшимися в стандартных клетках, проводили эксперименты. Было проведено 2 эксперимента с «обогащением» среды, в одном из которых этой процедуре подвергались взрослые (2 мес.) самки мышей двух линий, в другой - мыши (обоего пола) выращивались в «обогащенных» клетках, начиная с 1-дн. возраста.

Иммуногнстотимическос окрашивание срезов. Фиксацию мозга проводили путем транскардиальной перфузии, а иммуногистохимическое окрашивание - с использованием маркера делящихся клеток KÍ67 на фронтальных срезах в области зубчатой фасции гиппокампа и субвентрикулярной зоны переднего мозга (SVZ). Подсчет клеточных элементов Eta срезах осуществляли визуально с электронных микрофотографий (фотокамера Olympus Camedia, С-4000, микроскоп Olympus СХ-41 с флуоресцентной насадкой).

Статистическая обработка данных. Достоверность различий веса мозга и ряда показателей поведения оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни (U-тест), а также многофакторного ANOVA с post-hoc LSD анализом (пакеты статистических программ STATGRAPH и STATISTICA-6). Результаты теста на экстраполяцию обрабатывались с использованием метода альтернативных долей (<р2, метод Фишера).

Селекциопнме эксперименты. Данные по динамике относительного веса мозга при селекции мышей в двух экспериментах, приведены в табл. 2. Достоверное расхождение по признаку веса мозга начинается уже в третьем поколении, а в последующих поколениях различия были высоко достоверны. Различие в весе мозга в двух селекционных экспериментах в среднем было 77 и 68 мг (что составляло 16 % и 14% от средней величины признака, соответственно).

Таблица 2

Результаты «С1989-1999-гетероген» по выведению линий с большим (БМ) и малым (ММ)

весом мозга (п - число животных)

Поколение Линия п вес тела Р< вес мозга Р<

F3 БМ 33 24,51 ±0,62 0,51 493,81 ±4,89 0,017

ММ 15 23,3 ± 1,00 449,42 ± 3,53

F4 БМ 111 24,25 ± 0,57 0,68 486,49 ± 2,43 0,015

ММ 72 24,71 ± 1,14 436,54 ±2,76

F7 БМ 38 23,02 ± 1,04 0,008 472,63 ±8,41 0,0017

ММ 21 18,62 ±0,7 389,65 ± 6,04

F9 БМ 65 26,91 ±0,41 0,0009 499,94 ± 1,96 0,0001

ММ 50 24,56 ± 0,57 431,62 ±2,43

F10 БМ 65 30,6 ± 0,47 0,52 502,46 ± 2,02 0,0001

ММ 58 30,02 ± 0,9 438,8 ± 2,86

F15 БМ 29 27,88 ±0,71 0,72 484,06 ±5,42 0,0001

ММ 31 27,93 ± 0,79 411,00 ±3,99

F17 БМ 75 28,2 ± 0,49 0,05 471,56 ±3,03 0,0001

ММ 29 25,5 ± 0,67 389,8 ±4,3

F18 БМ 30 28,8 ± 0,53 0,05 474,5 ±8,12 0,0001

ММ 20 25,5 ±0,46 376,4 ± 7,6

F20 БМ 14 28,4 ±0,96 0,05 454,0 ± 7,04 0,0001

ММ 10 24,3 ± 0,84 388,8 ±6,12

F21 БМ 13 27,8 ±0,8 0,05 471,12 ±6,5 0,0001

ММ 10 25,7 ± 1,3 417,9*6,8

Таблица 2 (Продолжение) Результаты «С1999-2009-гибриды» по выведению линий мышей с большим (БМ) и малым (ММ) весом мозга

Поколение Линия п вес тела вес мозга

¥5 БМ 54 22,06+0,26 0,99 438±3,66 0,042

ММ 30 22,03± 0,34 426,43±4,75

Р8 БМ 66 25,59±0,56 0,02 453,29±3,88 0,000

ММ 65 23,96±0,42 433,9±3,03

Р10 БМ 36 24,68±0,66 0,052 472,94+4,23 0,000

ММ 25 25,41+0,82 424,66±5,09

П1 БМ 47 25,75+0,52 0,000 468,91±4,07 0,000

ММ 44 23,43±0,45 426,55+3,85

игз БМ 58 24,6+0,57 0,000 485,6±4,8 0,000

ММ 47 21,7+0,61 435,4+4,8

р 14 БМ 51 29,32+0,56 0,04 486,92+5,05 0,0000

ММ 38 26,23±0,71 425,13+3,68

Р15 БМ 63 30,46±0,51 0,0000 511,88+4,25 ю-'

ММ 40 27,04+0,67 445,35+5,28

Р16 БМ 75 29,9+0,46 0,0000 518±4,1 107

ММ 32 26+0,7 426,03±5,28

Примечание: в таблице приведены данные по поколениям выборочно, чтобы отразить динамику, для экономии места. Подробные таблицы приведены в диссертации.

Таким образом, в каждом из экспериментов было получено по паре линий (БМ и ММ) с достоверными различиями в весе мозга, при значительно меньшем размахе изменчивости по показателю веса тела. Далее линии называются БМ и ММ с указанием принадлежности к селекционному эксперименту.

На рис. 1А и Б приведена динамика изменений веса мозга и тела по поколениям селекции у мышей линий БМ и ММ

А Б

Рис.3. Динамика изменений веса мозга у мышей линий БМ и ММ в двух селекционных экспериментах. А-линия ММ, Б - линия БМ. Разрыв кривых означает отсутствие данных по этому поколению. По оси ординат - вес мозга (мг), по оси абсцисс поколения

селекции

К Р И1 И! Р14 Р16 Р18 Я2С поколения

ЬММ <С1Ш9-1999ч"етер0Г€н» -ММ .С18Э9-21108-г>6ртды>

У мышей линии ММ в «С1989-1999-гетероген» вес мозга (рис.1 А) плавно снижался по ходу селекции, тогда как в «С1999-2009-гибриды» изменений веса мозга в этой линии почти не было. В линиях БМ двух селекционных экспериментов (рис.1 Б) динамика изменений была обратной - в «С1989-1999-гетероген» этот показатель изменялся мало, тогда как в «С1999-2009-гибриды» он стабильно возрастал в ряду поколений. Следует отметить, что ход изменений веса мозга в поколениях селекции в «С1989-1999-гетероген» был сходен с

таковым в эксперименте Н.В.Поповой (1983), где также была использована генетически гетерогенная популяция от скрещивания мышей 6 инбредных линий.

Харастеристика поведения мышей двух линий (БМ и ММ). Различия в поведении между самцами и самками в большинстве экспериментов были недостоверными и данные представлены суммарно.

Двигательная активность и исследовательское поведение мышей линий БМ и ММ.

Тест «открытое поле». Как видно из таблицы 2, горизонтальная двигательная активность мышей ММ на периферии «открытого поля» в ряде поколений была достоверно выше, чем у БМ. В то же время число вертикальных стоек и норковых реакций у БМ было выше, чем у ММ. Возможно, что более высокий уровень двигательной активности мышей ММ в этом эксперименте определялся их более высоким уровнем тревожности.

Таблица 3

Двигательная активность (число пересеченных сторон квадратов) и показатели исследовательской активности мышей линий БМ и ММ в тесте «открытое поле».__

Признак поведения Линия «С 1989-1999-гетерогеи» «С 1999-2009-гибриды»

F18 F10 F11-12 F14

БМ п=30 ¿3 ММп=14с5(?,1699 БМ п= 9 3$ ММ п= 8 ¿в БМ и ММ n=16?Ç БМ п=19сШ0$$ ММ п=17сШ09$

Двиг. акт. (периферия) БМ 27,0±3,52* 208,0±29,8 24,7±7,1** 171,7±15,5

ММ 41,2±5,58 182,9±31,6 50,05±6,5 162,03±15,9

«Стойки» БМ 5,9±0,67 12,1±3,9 4,37±1,3 21,9±2,24»

ММ 4,8±0,67 12,2±4,2 4,73±1,2 14,1±2,44

«Норки» БМ - 4,4±1,4 3,9±0,54*» 1,59±0,28*

ММ - 5,7±1,5 1,8±0,5 0,81±0,22

Двигает, (центр) БМ 0,03±0,03 10,6*3,6 8,1 ±2,1 11,1±1,4

ММ 0,1 ±0,06 13,3±3,8 10,9± 1,9 10,3±2,1

Примечание: *** - достоверно отличается от соответствующего показателя мышей линии ММ при р<0,05, р<0,01, соответственно.

Тест «закрытый крестообразный лабиринт». Этот лабиринт является для животных более комфортной и менее «пугающей» средой, чем «открытое поле», что позволяет более полно оценить их исследовательское поведение. При его обследовании часть времени мыши обычно проводят в центральном отсеке, а часть - в его рукавах. Оценку ориентировочно-исследовательского поведения в незнакомой сложной среде сначала провели в «С1989-1999-гетероген» у мышей F18 (БМ - 21 с? с? и ММ - 23 с?с?) Латентный период (ЛП) начала обследования новой среды (т.е. первого захода в рукав) у мышей БМ и ММ этих групп не различался, т.е. они одинаково быстро реагировали на новую обстановку. Пребывание в рукавах и в центре лабиринта занимало у мышей линий у БМ и ММ примерно одинаковые доли времени (1/3 и 2/3 - соответственно). В то же время, на осуществление 13 заходов в рукава (общее время обследования лабиринта), также как на пребывание в рукавах (их обследование) мыши БМ затрачивали достоверно больше времени, чем ММ (табл. 4).

У мышей линии БМ («С1999-2009-гибриды») было больше «циклов патрулирования», а для осуществления первого цикла им также требовалось меньшее число заходов (показатели 1 и 2, табл.4); это указывает на более эффективное обследование лабиринта (Салимов, 1988).

Мыши БМ этого селекционного эксперимента более долго обследовали новую среду при попадании в нее, что, в сопоставлении с большей успешностью «патрулирования», также может отражать высокую эффективность исследовательского поведения. Ряд показателей стереотипного поведения (повторные заходы в какие-либо два рукава) были выше у мышей линии ММ. Эта склонность к стереотипии у линии ММ может быть связана с их более высоким уровнем тревожности.

Эмоциональная реактивность, тревожность, «выученная беспомощность» и стресс-реактивность мышей линий БМ и ММ. Эмоциональная реактивность в тестах с лабораторными грызунами традиционно оценивается по уровню дефекации и уринации.

Показатели поведения Линия Время, с Р<

Общее время обследования лабиринта, (с) БМ п-21 513,49±52,51 0,0001

ММ п=23 281,67±29,29

Время, проведенное в рукавах, (с) БМ п~21 3 70,5 8±4 8,34 0,001

ММ п=23 208,66±28,71

Таблица 5

Тестирование мышей ЕМ и ММ в «закрытом крестообразном лабиринте» (Р9, 11-12,14. «С1999-2009-гибриды»)

Показател и поведения Р9 РП-12 Р14

БМ п=21 ММ п=18 Р< БМп=7 ММп=8 Р< БМ п=25 ММп=25 Р<

1. Число циклов патрулир. 2,05±0,17 1,9±0,2 0,54 3,3±0,3 2,0±0,24 0,05 2,210,12 2,1±0,12 0,73

2.Число заходов » рукава для 1-го цикла патрулир. 6,95±0,6 6,8±0,6 0,8 4,7±0,7 6,5±0,68 0,05 5,5±0,4 6,1 ±0,48 0,18

З.Обшее время в центре,(с) 255,4±28,8 139,9±29,6 0,008 114,6±11,5 111,3±10,7 0,86 119±19,1 134,5±20,4 0,07

Число ЭПИЗОДОВ стереотипия 1,75±0,17 1,6«),18 0,63 1,28±0,35 1,37±0,32 0,36 1,Э2±0,15 2,08±0,15 0,001

Общее количество стереотипных ВШИТОВ 5,6±0,6 5,5±0,7 0,88 4,6±1,2 4,9±1,1 0,95 4,5±0,24 6,б±0,29 0,004

Этот показатель является проявлением испуга животного, о котором можно судить также и по другим проявлениям - выраженности (числу эпизодов) реакции замирания и числу эпизодов груминга. Последний показатель является проявлением «конфликта» между тревожностью и исследовательской мотивацией (табл. 6).

Основой процесса адаптации животного к пугающим условиям среды является способность организма противостоять стрессирующим факторам. В целом состояние тревоги, проявления депрессии и стресс-реактивность, как правило, обнаруживается совместно. У мышей БМ и ММ эти показатели оценивали в нескольких тестах (см. Методику). Данные этих тестов позволяют количественно оценить тенденцию к использованию разных стратегий реагирования на подобную ситуацию - пассивная (состояние неподвижности) и активные стратегии (попытки сопротивляться ситуации).

В тесте «открытое поле» были обнаружены межлинейные различия в показателях уровня тревожности. Следует отметить, что и «знак» различий, и степень достоверности этих различий были разными для разных поколений селекции. Наиболее четкий с этологической точки зрения показатель развития реакции страха - реакция замирания - возникала чаще у мышей линии БМ. Можно полагать, что у мышей обеих линий при попадании их в новую обстановку «открытого поля» развивается реакция страха. Однако, в силу возникших в ходе селекции различий в поведении, у мышей ММ она проявляется в виде повышенной локомоции (табл. 5), как реакция бегства из «устрашающей» обстановки, тогда как у мышей БМ она проявляется в виде замирания. Можно также полагать, что в ходе селекции мышей на большой и малый вес мозга сформировались межлинейные различия в порогах провокации этих реакций - у мышей ММ в новой обстановке быстро повышается локомоция, а у мышей линии БМ - проявляется замирание (табл. 6), как две формы защитной реакции на стрессирующую ситуацию.

Эмоциональная реактивность, груминг и замирание в тесте «открытое поле» у мышей линий БМ и ММ.

Признак поведения «С 1989-1999-гетероген» «С 1999-2009-гибриды»

FIS FI0 F11-12 F14

БМ п= 30 с?с? ММп=14сМ,169$ БМ п= 9 ¿с? ММ п= 8 с5с5 БМ, ММ по п=16?$ БМп=19сМ,10$9 ММп=17(Ш0??

Груминг (эпизоды) БМ 0,7±0,16* 0,56± 0,29* 2,0± 0,78** 8,28±1,12*

ММ 0,27±0,08 2,25±0,75 8,87±3,19 4,96±0,83

Замирание (эпизоды) БМ Не регистр. 0,67±0,24** 0,43±0,28 0,34±0,1*"

ММ Не регистр. 0 1,05±0,26 0,07±0,05

Дефекация и уринация БМ 1,77±0,27** 0,8±0,34 0,81 ±0,31 1,3±0,63

ММ 1,0±0,2 1,0±0,4 0,84±0,29 1,6±0,78

*• **- достоверно отличается от соответствующего показателя мышей линии ММ при р<0,05; р<0,01 соответственно, # показатель за 3-ю мин теста.

Как известно, в тестах Порсолта. фиксирования на высоте и неизбегаемой скользкой воронки тестируют предрасположенность животных к развитию депрессии (Маркина и др. 1999; БаИшоу е! а1, 1996; Иро11 е1 а!., 2003).

Результаты «классического» теста Порсолта (П6, «С1999-2009-гибриды» БМ - 12 ММ -13 представлены на рис. 3.

Рис. 3. Поведение мышей линий БМ и ММ в тесте Порсолта, Соотношение разных стратегий у мышей БМ и ММ. По оси ординат - время, с, занятое соответствующей реакцией за период теста.

1 - активное плавание,

2 - пассивное плавание,

3 - иммобилизация

* - достоверно отличается от соответствующего показателя мышей ММ при р<0,03; **-р<0,007; •♦* -р<0,0001.

Периоды активного и пассивного плавания были достоверно длиннее у мышей БМ, тогда как мыши линии ММ были более пассивными.

В тесте фиксирования на высоте (F18, «С1989-1999-гетероген», БМ - 18о с? и ММ - 17(Jc?) время пребывания мышей в состоянии неподвижности, как и в тесте Порсолта, было выше у мышей линии ММ по сравнению с БМ (75,57±7,74 с и 48,25±8,18 с, соответственно, р<0,05), а у БМ было выше время активных попыток избавления.

Оценку поведения в «неизбегаемой скользкой воронке» проводили у мышей БМ и ММ обоих селекционных экспериментов в F18 «С1989-1999-гетероген» (БМ, 23 с?с?, ММ 21 ос?) межлинейные различия касались времени «активного избавления» - попыток выпрыгнуть из воронки - и времени пассивного избегания (распластанная поза над водой) (достоверно, р<0,05, выше у БМ), тогда как время неподвижного замирания в воде было выше у ММ. Иными словами, поведение «беспомощности» (аналогичное «зависанию» в тесте Порсолта) было выражено более четко у мышей линии ММ.

Аналогичные данные были получены в «С1999-2009-гибриды» (табл. 7). У мышей линии БМ, по сравнению с ММ, было достоверно сильнее выражено поведение активного избавления и пассивного избегания. Таким образом, мыши линии БМ обнаружили предпочтение активной стратегии избавления неприятной ситуации (пребывания в воде), тогда как мыши линии ММ чаще вели себя пассивно.

1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100

~€Ж

Тестирование мышей БМ и ММ в «неизбегаемой скользкой воронке («С1999-2009-гибриды»),

Показатели поведения F9 F1I-12 F14

ЕМ п=21 ММ п=18 Р< ЕМ п=7 ММ п=8 Р< БМ п=25 ММ п=25 Р<

Средняя длит. эпиз. пасс, избегания (с) 1,44±1,4 6,15±1,5 0,04 21,2±10,4 29,5±21,2 0,73 2,3±1,5 4,9±1,6 0,26

Средняя продоллс. эпизодов пасс. изб. (с) 0,85±1,6 8,1±1,7 0,003 28,5±10,5 49,1±21,1 0,34 3,3±1,2 4,2±1,2 0,7

Общее время пассивного избегания (с) 1,6±7,2 27,9±7,8 0,02 97,9±19,2 95,6±24,5 0,6 22,4±8,5 19,7±8,4 0,8

Число эпизодов пассивного избегания 0,29±0,3 1,9±0,35 0,001 5,4±0,9 2,7±0,6 0,07 2,6±0,7 2,2±0,6 0,8

Общее время акт., избавления (с) 21,5±3,9 6,7±4,2 0,02 13,8±3,8 9,1 ±3,9 0,08 22,7±4,4 9,3 ±4,4 0,035

Средняя длит, эпиз акт. избавл. (с) 7,4±1,3 1,8±1,4 0,005 4,9±2,3 4,4±2,8 0,67 5,5±1,17 4,9±1,2 0,6

Число эпиз.акт. изб. 2,24±0,55 1,6±0,6 0,4 2,6±0,6 1,9±0,9 0,45 3,2±0,5 1,3 ±0,5 0,008

Акустическая реакция вздрагивания (стартл-реакция).

Стартл-реакция была более интенсивной у мышей ММ, в 3 из 5 проб - достоверно в («С 1989-1999-гетероген»), БМ 20 SS и ММ - 20 <?<?). В «С1999-2009-гибриды» достоверных межлинейных различий интенсивности сгартл-реакции выявлено не было, как не было различий в изменениях интенсивности реакции по ходу 5 предъявлений стимула.

Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ).

В этом тесте оценивали поведение мышей F20 и F21 «С1999-2009-гибриды».

У мышей линии БМ было достоверно больше выглядываний из темных рукавов лабиринта, у них было больше стоек, а у мышей линии ММ был достоверно выше уровень дефекации. Число выходов в открытые рукава и число «свешиваний» с открытого рукава было также выше у мышей БМ (на уровне тенденции, р<0,07, р<0,09). Данные теста ПКЛ говорят о более активном поведении мышей БМ, отражающем их более низкий уровень тревожности.

Более активную стратегию поведения мышей линии БМ в описанных выше тестах можно объяснить межлинейными различиями в уровнях тревожности и стресс-реактивности, поскольку сходные по направлению различия были получены в тестах «неизбегаемой скользкой воронки», фиксирования на высоте, в тесте Порсольта и (частично) в реакции на звуковой щелчок. Ранее было показано, что у мышей ММ была повышена судорожная готовность (Богданов и др., 1994), что может отражать их повышенную возбудимость, которая у них сочетается с повышенной тревожностью.

Различия в поведении у мышей БМ и ММ в тестах, оценивающих общий уровень локомоторной активности, тревожность, предрасположенность к развитию состояния беспомощности, свидетельствуют о существовании связи между весом мозга и поведением. Мыши линии ММ оказались более склонными к развитию состояния тревоги и вынужденной беспомощности, тогда как у мышей линии БМ отмечалось более четко выраженное исследовательское поведение. Следует отметить, что такие различия в поведении были обнаружены не во всех сравнивавшихся парах групп. Это может говорить, во-первых, о существовании некоторых колебаний в успешности селекции, когда в некоторых поколениях различия могли иметь невысокий генетический компонент, а, во-вторых, о том, что в целом эти различия невелики по размаху. Последнее обстоятельство позволяет, несмотря на разную выраженность поведения страха-тревоги у линий БМ и ММ, провести сравнение выполнения этими мышами тестов на «пластичность поведения», или когнитивных тестов.

Способность к инструментальному научению в Т-образном лабиринте.

Первой задачей было сопоставление способности к обучению в Т-образном лабиринте с пищевым подкреплением («С 1989-1999-гетероген»), Данные по обучению пищевому инструментальному навыку представлены в табл. 8.

Показатели обучения пищевому инструментальному навыку в Т-образном лабиринте у мышей БМ и ММ.

Линия, поколение число животных Ср. время реакции (1-й день),с Ср. время реакции (2-й день), с ЛП реакции (сред, 3-й день), с. Доля (в %) реакций (5-й день) Достигли усл. крит. (доля,%) Переделка навыка (доля, %)

EMF17 29 18,9±3,92 16,5'±3,53 20,3*±4,95 78,3'±2,43 82,8" 3,4

MM F17 17 20,0±4,84 29,8±5,14 31,5±8,87 63,6±4,76 41,2 5,8

БМ F18 20 18,3±7,13 6,58'±1,58 6,15*±2,02 78*±2,57 85 • 25 •

MMF18 26 12,3 ±5,68 15,8±5,04 18,5±6,31 67,5±3,69 60 10

*, ** -достоверно отличается от соответствующего показателя мышей линии ММ при р<0,05 и р<0,01 соответственно (Т - критерий Стьюдента).

В обоих тестированных поколениях было обнаружено достоверно более быстрое и эффективное обучение мышей линии БМ. Динамика времени побежек в этом лабиринте в течение 3 дней обучения также отражала более высокую обучаемость мышей линии БМ (данные не приводятся). Тест на переделку навыка (переход на получение подкрепления в противоположном отсеке лабиринта) также более успешно решили мыши БМ.

Ранее в других селекционных экспериментах на вес мозга (Fuller, 1979, и, в частности, в эксперименте Н.В. Поповой (Попова, Полетаева 1983)) уже была продемонстрирована более высокая обучаемость мышей линий, селектированных на большой вес мозга.

С целью более подробного сравнения когнитивных способностей мышей БМ и ММ были проведены тесты на пространственную память, способность к экстраполяции, и решению теста на «поиск входа в укрытие».

Таблица 9

Успешность решения задачи на экстраполяцию мышами линий БМ и ММ (<р3. метод Фишера)

Поколение Линия (число животных) Доля правильных решений (%) при 1-м предъявлении задачи Доля правильных решений (%) суммарно за 6 предъявлений задачи

F8 БМ (п=11) 66,7*' 61,4**

ММ (п=18) 33,3 41,2

F9 БМ (11=37) 64,9 62,2*

ММ(п«38) 68,4" 53,6

FI2 БМ (п«32) 59,4 52,9

«С1989-1999- ММ (п=29) 62,1 57,3

гетероген» F15 БМ (Q=56) 57,1 60,4"

ММ (п=40) 45,0 57,3*

F17 БМ (п=20) 38,0 53,7*

ММ (п=20) 38,0 38,4

F18 БМ (п=20) 40,0 59,9

ММ (п=26) 50,0 49,1

F10 БМ (п=10) 75,0*™ 52,6

«С1999-2009- ММ (п-12) 50,0 54,2

гибриды» FI4 БМ (п=25) 74,9** 70,2*"

ММ (п=25) 34,4 33,3

* - доля правильных решений задачи мышами линии БМ достоверно отличается от соответствующего показателя ММ при р<0,05;

и, ии - доля правильных решений задачи достоверно отличается от 50% случайного уровня, при р<0,05 и р<0,01, соответственно.

Оценка способности к экстраполяции направления движения пищевого стимула (тест на элементарную рассудочную деятельность.

Способность к экстраполяции направления движения стимула (см. Методику, рис.1) оценивали у мышей линий БМ и ММ в ряде поколений обоих селекционных экспериментов. Результаты этого тестирования представлены в табл. 9. В разных поколениях селекции доля

правильных решений теста у мышей БМ и ММ обеих линий различалась, причем в определенной части случаев она недостоверно отличалась от 50% случайного уровня, что следует трактовать как отсутствие соответствующей способности у большинства мышей этих групп.

Доля правильных решений теста на экстраполяцию у мышей линии БМ часто достоверно отличалась от 50% случайного уровня. У мышей линии ММ отличие от 50% случайного уровня (по доле правильных решений за 6 предъявлений теста) было достоверно только в одном случае. Низкий уровень решений теста в F14 у линии ММ с большой вероятностью связано с реакцией испуга, свойственной мышам этой линии.

Таким образом, несмотря на невысокий уровень способности к решению данного теста у лабораторных мышей (Крушинский, 1986, Poletaeva et al., 1994), наши эксперименты показали некоторое превосходство в решении данной задачи у мышей линии БМ.

Способность к решению теста «поиск входа в укрытие» (burrowing task)(см. Методику, рис.2). В отличие от теста на способность к экстраполяции, данный тест основан на оборонительной мотивации. Логический анализ теста показывает, что для его успешного выполнения животное должно быть способно иметь представление о «константности свойств предметов» («object permanence» по Пиаже, или эмпирический закон «неисчезаемости» по Крушинскому). Т.е. оно должно быть способно понимать, что скрытый (невидимый) предмет продолжает существовать. В тесте мыши сначала знакомятся с расположением лаза, а затем должны его отыскать при его маскировке - слабой (1 тест) и полной (2 тест).

Таблица 10

Время (с) решения теста на «поиск входа в укрытие» мышами БМ и ММ («С1999-2009-гибриды», 117)

Линия, число животных Первое приучение(с) Первый тест (с) Второе приучение (с) Второй тест (с) Третий тест (с)

БМ п=8 8,1±3,1**" 11,9±3,9**® 5,25±2,1»* 85,6±58,7 131±68,0

мм п=7 17,9±3,3 22,9±4,2 9,3±2,2 107,4±58,7 247,1 ±68,0

** - достоверно по АЫОУА суммарно по показателям: первое приучение, первый тест и второе приучение, р<0,016 (РМ1=5,4); # - по критерию Манна-Уитни (и- тест), р<0,02; @ - по тесту Вилкоксоиа, р<0,03.

В табл. 10 представлены результаты выполнения данного теста - мыши БМ более успешно справлялись с разными этапами теста (как с двумя тестами разной сложности собственно, так и с выполнением реакций в ходе приучения). Несмотря на малый размер выборок животных межлинейные различия были достоверными.

Влияние условий обогащенной среды на поведение и нейрогенез взрослого мозга у мышей, селектированных на большой и малый относительный вес мозга

Следующим логическим этапом сравнения особенностей поведения мышей БМ и ММ была оценка эффектов пребывания в «обогащенных» условиях среды. Сравнивали поведение таких животных (с контролем из стандартных условий содержания) в батарее тестов, а также уровень клеточной пролиферации в мозге. В тесте «открытое поле» (табл. 11) межлинейные различия в целом были такими же, как и в описанных ранее экспериментах. Различия между группами из «обогащенных» и стандартных условий касались уровня локомоции, выходов в центр арены, числа «стоек» и «норковых реакций», которые отражали выраженное усиление страха у мышей из «обогащенных» групп, более отчетливое у мышей линии ММ.

Различия между группами мышей из стандартных и «обогащенных» условий в тесте «неизбегаемая скользкая воронка» (табл.12) также свидетельствовали о более сильно выраженной тревожности мышей из «обогащенных» групп (у них было достоверно больше время иммобилизации). Однако важно заметить, что число и время активных попыток выбраться из воронки у мышей из «обогащенных» условий также были выше. Возможно, что этот эффект объясняется тренировкой двигательных навыков в условиях «обогащения» среды. Анализ этих различий отдельно по линиям БМ и ММ (данные представлены в диссертации) показал, что наиболее сильно подобные изменения были свойственны мышам

1 линии ММ. Таким образом, данные и этого теста выявили более четкие изменения в поведении мышей линии ММ. как следствие пребывания в «обогащенных» условиях среды

Рис. 4 Число «прямых» траектории плавания при достижении животными невидимой платформы в упрощенном тесте Морриса у мышей линий КМ и ММ ю «обогащенных» и стандартных условий содержания. • - достоверно отличается от показателя группы из стандартных условий содержания, р<0.05. И - достоверно отличается от мышей линии ММ из «обогащенных» условий р<0,05.

Таблица 11.

Поведение мышей в тесте «открытое поле» линий БМ и ММ из «обогащенных» и «стандартных» условий (11-критернй Манна -УитнеЙ)

Показатели поведения Линия «Обогащсшвая» срела Спщдзртные условия.

£11-12 Шп»9ММп10 ЕМя'6 ММл-"9

Число пересеченных квадратов (периферия ареиьг, 1-я ми») - КМ 23.114,9 17,716,5

ММ 48,3112,3' 37,4*1 ОД"

Число пересеченных квадратов [центр лрены, ! -я мин) БМ 2,7*0,44** 5.710.9

ММ 5.5*0,7* *• 8.411,4'

Число пересеченных сторон кЕШратов {центр арены, 3-я мим) бм 4,2*1,7" 2,1 ±1,06*

мм ! ,0*0,59 М±М

Число «стоек» (2-я мин) БМ 2.010,62* 1.7Ю.68

ММ 2.710.68* 0,8910.77

Число «стоек за 3 мин тесга суммарно БМ 4,5611,07* 4.14И.Й

ММ 6,512,08* 2,812.04

Число «вдрхояыя реакций» (1-я мин) БМ 1,0±0,4 ] 2,0 Ю,4 9

мм 0,210,(3*" 0,11*0,1 Г"

Число «норкевых реакций» за 3 Нин теста суммарна БМ 3.44 Ю.89" 4,4211,1'

мм 1,810,37 1,910,45

Число эпизодов фуминга (Е-я мин). БМ 0,3310,17 0,14*0,14

мм 1,0i0.it1 1,010,33"

Число эпизодов грумикга (и 3 мин теста суммарно) ЕМ 3,5610,8 3.0И.2

ММ 4,7*1,03" 6,611,3 7"

Число эпизодов замирания (2-я мин) БМ 0.22±0,15* 0

мм 0,5*0,2* 0,1110,11

Длительность эпизодов замирания БМ 6,86*6,06* 0

(1-я мин, с). мм 0,63*0.31* 0,18*0,18

Числе эпизодов замирания (3-я мин) БМ 0.33*0,33 0

мм 0,510,22* 0,33*0,17*

Число эпизодов злыираниа (за 3 мин теста, суммарно). ЕМ 0,67*0,55 0,14*0,14

мм 1,610,34"" 0.4Ю,17"*

Примечание: *, достоверно отличается от показателей той же линии из стандартных условий при р<0,05 и р<0,01. соответственно. отличается ат показателей гон же линии из стандартных условий, тенденция, 0,08>р>0,05, " -отличается от показателей ВМ при тех же условиях содержания при р<0,05 и р<0.001. соответственно, Л - отличается от показателей линий БМ при тех же условиях содержания, тенденция, 0,08>р>0,05

Тестирование мышей этих 4 групп проводили и в упрощенном варианте теста Морриса (см. Методику), бассейн небольшого размера, выпуск животного из одной и той же точки) Оно показало, что суммарно у мышей «обогащенных» групп обеих линий за 6 проб теста было достоверно больше (р<0,05) прямых, быстрых (10 сек и менее) траектории движения к платформе, при этом более высоким этот показатель был у мышей линии БМ из «обогащенных» условий (рис 4). В итоге, мыши из «обогащенных» условии (в особенности линия БМ) более эффективно избегали пребывания в воде.

Таблица 12

Влияние «обогащенных» условий среды на показатели теста «неизбегаемой скользкой воронки» у линий БМ

Показатели поведения (время в с) «Обогащенная среда» п=21 «Стандартные условия» п=15

Общее время эпизодов иммобилизации 107,8±П,9" 75,95±14,8

ЯП первого пассивного избегания И,3±2,2* 34,4±11,9

Общее время пассивного избегания 45,2±12,2** 92,9±16,4

Ср. длит, эпизода пасс, избегания 9,7±2,9" 39,0±12,3

Общее время активного избавления 28,1 ±4,98* 12,2±3,8

Число эпизодов акт. избавления 3,6±0,8 2,0±0,6

Примечание: *' ** - достоверно отличается от показателей мышей из стандартных условий при р<0,05 и р<0,01, соответственно; " - тенденция к различиям между группами, 0,05<р<0,09.

Обучение мышей линии БМ из «обогащенных» условий инструментальному пищевому навыку в П-образном лабиринте было более эффективным (данные приведены в диссертации).

Доля правильных решений теста на способность к экстраполяции у мышей линии БМ, содержавшихся в «обогащенной» среде при первом предъявлении теста достоверно отличалась от 50% случайного уровня, а в сумме после 12 предъявлений достоверно (р<0,001) отличалась от показателей контроля «стандартные условия» (табл. 13).

Изменений веса мозга мышей обеих линий после пребывания в «обогащенных» условиях не произошло.

Таблица 13

Успешность решения задачи на экстраполяцию, вес мозга и вес тела («обогащенные»- стандартные условия)

Группа, число животных Доля (в %) правильных решений теста Морфологические показатели

1-е пред. теста 12 пред. теста Вес мозга Вес тела

БМ обог, 8 87,54±11,7" 76,4±4,3"' 505,6± 12,7" 26,58±1,1

БМ станд., 7 75,0±15,3 52,6±5,1 508,1±6,6' 26,46±0,8

ММ обог., 8 85,7±13,2 63,9±5,25 475,1±8,38 25,97±0,92

ММ станд., 8 50,0±17,7 54,7±5,1 477,6±7,9 25,12±1,4

Примечание: * , **- достоверно отличается от 50 % случайного уровня решения задачи р<0,05, р<0,001, соответственно; # - достоверно отличается (р<0,001) отличается от соответствующей доли у группы той же линии, содержавшейся в стандартных условиях;в - достоверно (р<0,02) отличается от веса мозга обеих групп ММ;

Таким образом, пребывание мышей в «обогащенных» средовых условиях сопровождалось улучшением выполнения теста на экстраполяцию направления движения. Это улучшение обнаружилось у мышей обеих линий, но у линии ММ оно не было достоверным, возможно, в связи с малым размером выборки.

Поскольку в первой серии опытов по содержанию мышей в «обогащенных» условиях среды было обнаружено более успешное решение теста на экстраполяцию мышами БМ из «обогащенных» условий, в следующей серии был проведен другой когнитивный тест - на поиск входа в укрытие.

Было тестировано по 6 мышей в каждой из 4 экспериментальных групп. Двухфакторный ЛЫОУЛ для повторных экспериментов показал, что группы мышей БМ и ММ, выросшие в стандартных условиях, решали данный тест достоверно быстрее (Р512=3,6; р<0,03). Приближающиеся к достоверности различия были обнаружены между двумя группами линии ММ - мыши, выросшие в «обогащенной» среде быстрее приучались на первом этапе (р<0,08) и быстрее решали тест (р<0,06) при втором предъявлении (рис. 5).

Рис. 5. Динамика обучения мышей линии БМ и ММ (выросших в «обогащенных» и стандартных условиях) «поиску входа в укрытие» МАЫОУА и критерий Манна - Уитни (и-критерий).

** - достоверно отличается от показателя для БМ ст. при р<0,01; & -достоверно отличается от показателей БМ об, ММ ст. и ММ об, р<0,05.

# - тенденция к различию между группами ММ об и ММ ст, р<0,08; #И -тенденция к различию между группами ММ об и ММ ст, р<0,06;

Следует отметить, что в этой серии были использованы и самцы, и самки, а не только самки, как это было в первой серии экспериментов. По нашим наблюдениям у самок мышей была более высокой активность «копания» подстилки, что видимо, и нашло отражение в достоверных половых различиях в выполнении этого теста. Самки решали данный тест быстрее, чем самцы, по третьему тесту - достоверно, р<0,01 (199,4±69,9 с - самки и 487,0±75,3 с - самцы).

Влияние условий «обогащенной среды» на уровень нейрогенеза во взрослом мозге у мышей линий БМ и ММ.

Для оценки уровня нейрогенеза взрослого мозга в области зубчатой фасции гиппокампа и в пролиферативной зоне субвентрикулярной области (ЗУЁ) в каждой из серий непосредственно сразу после тестетования поведения у 12 мышей проводили перфузию мозга (по 3 мыши каждой из групп). Данные подсчета числа клеточных элементов, обнаруживших наличие белка К\(Л (маркера постимитотических клеток), представлены в табл. 14.

У мышей линии БМ, содержавшихся в «обогащенных» условиях, число новых клеток в зубчатой фасции гиппокампа в среднем не отличалось от такового мышей из стандартных условий. У мышей линии ММ из «обогащенных» условий таких клеток в гиппокампе было достоверно больше. Двухфакторный АЫОУА продемонстрировал достоверное влияние на число новых клеток факторов «линия» и «условия содержания» (См. табл. 14). Такой же характер различий был отмечен и для числа клеток в - у мышей ММ из «обогащенных» условий среднее число постмитотических клеток на срезе было больше, чем у мышей ММ из стандартных условий. В мозге мышей линии БМ различие между группами было сходным.

Анализ числа новых клеток в условно выделенных областях ЪУХ - передней, средней и задней - также позволил более четко продемонстрировать и межлинейные различия, и различия между группами с разными условиями содержания. Так, в переднем и среднем отделах мышей обеих линий число новых клеток было выше у животных,

содержавшихся в «обогащенных» условиях, причем число таких клеток у ММ было достоверно больше, чем у БМ. Отметим, что в обеих сериях экспериментов по «обогащению» среды изменения в числе новых клеток были сходками (табл. 14).

Следовательно, пребывание мышей в «обогащенных» условиях вызвало некоторую активацию процесса нейрогенеза в ростальной части как у БМ, так и у ММ. В то же время полученные данные свидетельствуют, что в целом число новых клеток (в стандартных и в «обогащенных» группах) было выше у мышей ММ.

Полученный результат оказался неожиданным и нуждается в дальнейшей экспериментальной проверке, поскольку содержание в «обогащенной» среде оказало более сильное влияние на когнитивные функции мышей линии БМ, - на обучаемость и на

способность к решению задачи на экстраполяцию. Это может означать, что активирующий эффект «обогащения» среды имеет не один путь воздействия на физиологию ЦНС, хотя эти эффекты традиционно связывают с активацией нейрогенеза взрослого мозга (Van Praag et al., 1999, Kempermann et al., 1998, Kempermann, Gage, 2002, Kronenbeôrg, et al., 2006).

Таблица 14 .

Число новых клеток (среднее по срезу) в гиппокампе и SVZ у мышей линий БМ и ММ, после содержания в «обогащенных» или стандартных условиях._

Структура мозга

Серия, группа, линия гиппокамп SVZ

суммарно Области SVZ

1 серия БМ об ростральная часть 53±8,1

4,5±0,б' медиальная часть 150,6±7,6

89,1±10.1 каудальная часть 47,3±7,8

1 серия БМ ст ростральная часть 61,9±14,9

5±0,б" медиальная часть 131,1±13,3

103,1±10,5, каудальная часть 44,5±3,2

1 серия ММ об ростральная часть 70,7±8,2

10,4±1,5"' медиальная часть 158,5±15,4

90,5±13,6 каудальная часть 91,6±И,4"

1 серия ММ ст ростральная часть 30,8±5,9

6,3+0,6 медиальная часть 141,7±18,8

116,8+11,3 каудальная часть 64,8±12,8М

2 серия БМ об 3,96±0,71 Не подсчитывали

2 серия БМст» 2,1 ±0,67 Не подсчитывали

2 серия ММ об 6,19±0,52"*&& Не подсчитывали

2 серия ММ ст 2,6±0,74 Не подсчитывали

Примечание: И, ## - различия достоверны при Р|,ш7=4,6, р<0,03 и И,,18=10,2, р<0,005, двухфакторный ЛМОУЛ, фактор «линия»; *** - различия достоверны при р1Ю7-П,9, р<0,00004, двухфакторный АЫОУА, фактор «среда». Достоверно отличается, двухфакторный АМЭУА ('"фактор «среда», Б, ш = 15,7, р< 0,0001, &&- фактор «линия» р1-14э=6,3, р< 0,01).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При селекции мышей на большой и малый относительный вес мозга оказалось, что ответ на отбор в «С 1989-1999-гетероген» (также как в работе Н.В. Поповой и др., 1983) заключался преимущественно в более быстром снижении веса мозга в линии ММ. Ответ на отбор в виде увеличения веса мозга линии БМ был более умеренным. В то же время ход искусственного отбора в «С1999-2009-гибриды» был иным - вес мозга линии БМ увеличивался быстрее, чем в первых двух случаях, а по абсолютному значению этот показатель оказался выше, чем при других попытках селекции. Вес мозга мышей линии ММ в «С1999-2009-гибриды» был практически стабильным и мало изменился в поколениях отбора. Указанные различия в ходе наших двух экспериментов никогда ранее в литературе описаны не были. Объяснение этим результатам на сегодня может быть только гипотетическим. Основой для него является предположение, что гены, у которых есть аллели, повышающие вес мозга (над среднепопуляционным значением), и гены с «понижающими» аллелями относятся к разным группам и действуют независимо.

По нашему предположению, отсутствие изменений веса мозга у мышей в линии ММ в «С1999-2009-гибриды» может быть связано со следующими гипотетическими генетико-популяционными механизмами. В «С 1989-1999-гетероген», когда в поколениях отбора вес мозга линии ММ заметно уменьшался, он достиг некоего естественного нижнего «предела» , и генетическая изменчивость этой линии по данному признаку стала очень мала. Величины веса мозга линии БМ по причинам, которым пока нет объяснений, в этом селекционном

эксперименте росли медленнее, чем снижались величины этого показателя у ММ. Поскольку в «С1999-2009-гибриды» исходной популяцией для отбора были мыши-гибриды второго поколения от скрещивания БМ и ММ, то можно предположить следующее. У мышей ММ новой селекции генетическая изменчивость по аллелям, «понижающим» вес мозга, не изменилась (по сравнению с концом «С1989-1999-гетероген»), и это могло стать естественной причиной малого ответа на отбор в новой линии ММ. Возможно также, что перекомбинация генетического материала линий БМ и ММ при получении их гибридов позволила «снять» какие-то ограничения на увеличение веса мозга при селекции линии БМ, что и обнаружилось в дальнейшем. Однако общим результатом обоих экспериментов было получение линий, достоверно различающихся по весу мозга. Каковы бы ни были генетические основы подобных различий, получение двух фенотипически различающихся линий БМ и ММ позволило сравнить влияние на поведение таких различий в весе мозга. По данным обоих селекционных экспериментов мыши линий БМ и ММ обнаружили устойчивые сходные различия в обучаемости и в уровне тревожности. Было показано, что мыши линии БМ превосходили по способности к обучению мышей линии ММ, у них был выше уровень исследовательской активности, и они более целенаправленно исследовали незнакомое пространство в тесте крестообразного лабиринта. В тестах со стрессирующими воздействиями мыши БМ были склонны выбирать активную стратегию поведения. Мыши линии ММ, в свою очередь, характеризовались более высоким уровнем тревожности и стресс-реактивности, которая, в зависимости от контекста эксперимента, проявлялась у них либо в виде более высокой двигательной активности, либо в виде более длительной иммобилизации. При действии стрессирующей обстановки для них была характерна пассивная стратегия поведения.

У мышей линии БМ была выше способность к решению когнитивных задач - тестов на экстраполяцию направления движения пищевого стимула и на «поиск входа в укрытие». Данные наших селекционных экспериментов, в сопоставлении с данными, полученными ранее другими авторами (Попова и др. 1983; Fuller, Herman, 1974), говорят о неслучайном проявлении этих различий в поведении у мышей с разным весом мозга. Кроме того, полученные нами экспериментальные данные показали, что у мышей-гибридов от скрещивания между БМ и ММ сохраняется положительная корреляция между весом мозга и выраженностью исследовательского поведения (Salimov et al., 2004). Были также обнаружены межлинейные различия в поведении мышей линий БМ и ММ и их гибридов после введения этанола. Под влиянием этанола у мышей линии БМ повышалась исследовательская активность и развивалась толерантность к этому агенту, тогда как у мышей ММ обследование лабиринта замедлялось, и усиливалась стереотипия (Маркина и др., 2003). Также была выявлена поведенческая и морфологическая ассиметрия у селектированных линий - предпочтение правой стороны (особенно у линии ММ) при решении тестов с пищевой мотивацией, а у обеих линий масса правого гиппокампа была больше, чем левого (особенно для линии ММ). У линии БМ масса с правого полушария коры мозга бала больше, чем с левой (Маркина и др., 2003). (Этот материал подробнее освещен в диссертации).

В эксперименте по влиянию «обогащенной среды» изменения поведения мышей и нейрогенеза взрослого мозга были в большой степени «генотип-специфичными». Пребывание в этих условиях усилило интенсивность пролиферации клеток зубчатой фасции гиппокампа и пролиферативной зоны бокового желудочка, как у животных, подвергшихся «обогащению» среды во взрослом возрасте, так и у выросших там с рождения. После пребывания в «обогащенной среде» у мышей линии БМ были выше показатели теста на обучение и на пространственную память, а также выше способность к экстраполяции направления движения пищевого стимула (по сравнению с контрольными животными из стандартных клеток, а также с обеими группами мышей линии ММ). У мышей линии ММ после пребывания в «обогащенной среде» был выше, чем у контроля, уровень двигательной и исследовательской активности. После пребывания в больших клетках, где было много

укрытий и тоннелей-переходов между отсеками, у мышей обеих линий повысился уровень тревожности, причем это усиление было более заметным у мышей линии БМ (в норме -менее тревожной). Возможно именно это усиление пугливости мышей БМ после пребывания в «обогащенной» среде и помешало им адекватно выполнить тест «поиск входа в укрытие». Другим четким результатом пребывания в «обогащенной» среде было усиление в двигательной сфере у мышей линии ММ (более тревожны и в норме). Это выразилось в повышении использования активной стратегии поведения в стрессирующей обстановке теста «неизбегаемая скользкая воронка». Можно предположить, что за такую смену стратегии могла быть ответственной интенсификация нейрогенеза после «обогащения» среды, четко выраженная у мышей линии ММ (и более слабая у БМ).

В целом, результаты нашего исследования выявляют устойчивую связь между размером мозга и особенностями поведения (мозг/поведение) у животных одного вида. Эти корреляции могут видоизменяться при изменении условий, в которых пребывает животное. Можно предположить, что такая «средовая» модуляция межлинейных различий имеет значение в адаптации популяций грызунов к существованию в природных условиях.

ВЫВОДЫ

1. Проведено два успешных селекционных эксперимента по созданию линий мышей, различающихся по относительному весу мозга. В каждом из экспериментов получено по 22 селекционных поколения. Вес мозга у мышей селектированных линий различался в среднем на 16%.

2. Мыши, селектированные на большой вес мозга (БМ), обнаружили устойчивое превосходство над мышами, селектированными на малый вес мозга (ММ), в обучаемости пищедобывательному навыку и в решении когнитивных тестов. Уровень исследовательской активности был также выше у мышей БМ.

3. Мышам, селектированным на малый вес мозга, свойственен более высокий уровень тревожности, который устойчиво проявлялся в тестах: «открытое поле», «неизбегаемая скользкая воронка», приподнятый крестообразный лабиринт, фиксирование на высоте и в тесте Порсольта.

4. Содержание мышей с разным весом мозга в «обогащенных» условиях среды повысило уровень тревожности у животных обеих линий, что сопровождалось усилением использования активной стратегии в стрессирующей обстановке.

5. Мыши БМ, содержавшиеся в «обогащенной среде», превосходили все остальные группы в тестах на способность к экстраполяции и способность к обучению, тогда как у мышей ММ после содержания в «обогащенных» условиях повысился уровень двигательной и исследовательской активности.

6. Пребывание мышей БМ и ММ в «обогащенных» условиях вызвало активацию процесса нейрогенеза взрослого мозга в двух пролиферативных зонах переднего мозга (зубчатой фасции гиппокампа и субвентрикулярной зоне бокового желудочка), выраженную более четко у мышей ММ.

7. Селекция мышей на вес мозга, воспроизведенная в двух экспериментах, продемонстрировала устойчивые скоррелированные изменения в поведении, выразившихся в более высоких когнитивных способностях мышей БМ и в повышенной тревожности мышей ММ.

Работа частично поддержана грантами РФФИ (№№ 98-04 48440 и №01-04 48290, 04-0448445, 06-04-01287), РГНФ (№ 06-06-351а), а также грантом NCCR Neural Plasticity and Repair и грантами IP 07 N 62645, IB ВО И 081 Швейцарского национального научного фонда.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор глубоко признателен и благодарен своему научному руководителю И.И. Полетаевой за постоянное внимание, ценнейшие советы и помощь в работе. Также огромная благодарность Н.В. Маркиной за неоценимую помощь в работе, Т.В. Тимошенко и A.B. Ревищину за помощь в морфологической и иммуногистохимической части работы. Выражаю большую благодарность профессору Х.-П. Липпу, Ин-г Анатомии, Университет Цюрих-Ирхель, Швейцария, за финансовую помощь в работе. Автор глубоко признательна М.Г. Плескачевой и P.M. Салимову за предоставление компьютерных программ для обработки данных и коллегам по лаборатории - зав. лабораторией З.А.Зориной, A.A. Смирновой, И.Б. Федотовой, П.А. Купцову за ценные советы и обсуждение результатов работы. Огромную благодарность за разностороннюю помощь в проведении работы приношу Л.Б. Есимовой, Ф.З. Магкоевой.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемы! журналах (Перечеиь ВАК)

1. Маркина Н.В., Перепелкина О.В.,. Салимов P.M., Майский О.В., Полетаева И.И. Корреляция веса мозга и изменения поведения в ответ на введение этанола у лабораторных мышей. Генетика, 2003, №39(6). С.826-830.

2. Салимов P.M., Маркина Н.В., Перепелкина О.В., Полетаева И.И., Майский О.В. Быстрая толерантность к этанолу и добровольное потребление больших доз алкоголя у мышей, селектированных по весу мозга. Журнал высш.нервн. деят., 2003, Т. 53. № 1. С.100-106.

3. Маркина Н.В., Перепелкина О.В., Плеханова ПЛ., Маркова Е.Г., Ревищин А.В., Полетаева И.И. Асимметрия поведения и морфологии мозга у мышей, селектированных по весу мозга. Журнал высш.нервн. деят., 2003, т. 53. № 2. С. 176183.

4. Перепелкина О. В., Маркина Н.В., Полетаева И.И. Способность к экстраполяции направления движения у мышей, селектированных на большой и малый вес мозга: влияние пребывания в «обогащенной» среде. Журн. высш. нервн. деят. 2006. т.56. N 2.С.282-286.

Статьи в журналах (не входящих в список ВАК)

1. Маркина Н.В., Перепелкина О.В., Салимов P.M., Полетаева И.И. Поведение гибридов мышей, селектированных на разный вес мозга. Рос. Физиол. Журн. 2004. Т.90. №8. С.184-185.

2. Salimov R.M., Markina N.V., Perepclkina O.V., Poletaeva I.I. Exploratory behavior of F2 crosses of mouse lines selec-ted for different brain weight: a multivariate analysis. Progr. In Neuro-Psychopharm. Biol. Psychiatry 2004, v.28, p.583-589.

Тезисы конференций

1.Маркина H.B., Перепелкина O.B., Полетаева И.И Асимметрия в поведении мышей, селектированных на вес мозга. Сб. XYHI съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. Казань. 2001 С. 151.

2. Маркина Н.В., Перепелкина О.В., Плеханова И.Л., Маркова Е.Г., Ревищин А.В., Полетаева И.И. Асимметрия поведения и морфологии мозга у мышей, селектированных на большой и малый вес мозга. Актуальные вопросы функц. межполушарной асимметрии. Всерос. конф., Москва, 2003, тез.докл. С. 170

3. Маркина Н.В., Перепелкина О.В., Салимов P.M., Майский О.В., Полетаева И.И Корреляции веса мозга и изменений поведения в ответ на введение этанола у

лабораторной мыши. Актуальные проблемы генетики // 2 конф. Моск. о-ва генет. и селекц. им. Н.И. Вавилова, Москва, 2003. С.260-261.

4. Перепелкина О. В., Пинигина Е.А. Влияние условий "обогащенной среды" на поведение мышей, селектированных на большой и малый вес мозга. Тезисы докладов XII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов -2005", 2005. С. 174-175.

5. Perepelkina О., Pinigina Е., Markina N., Poletaeva I. Environmental enrichment behavioural effects in mice, selected for large and small brain weight. 7th Annual meeting of IBANGS, Sitges, Spain, June 9-12, 2005. P.27.

6. Перепелкина O.B, Маркина H.B., Полетаева И.И., Островская Р.У. Ноотропные свойства Ноопепта (ГВС-111) в тестах на способность к экстраполяции у мышей, селектированных на большой и малый вес мозга. 4-я Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». Материалы конференции, 13-16 марта. 2006. С. 59.

7. Перепелкина О.В., Маркина Н.В., Полетаева И.И., Салимов P.M. Различия эффектов этанола у мышей с высокой и низкой эффективностью исследовательского поведения. 4-я Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». Материалы конференции,13-16 марта. 2006.С. 58.

8. Перепелкина О. В., Маркина Н. В., Пинигина Е.А., Ревищин А. В.,Тимошенко Т.В., Полетаева И.И. Селекция лабораторных мышей на большой и малый вес мозга-различия в поведении и морфологии переднего мозга, влияние обогащенных условий содержания. XX съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. Москва 2007. С.370.

9. Перепелкина О. В., Тимошенко Т.В., Ревищин А. В., Полетаева И.И. Влияние условий «обогащенной среды» на уровень нейрогенеза в зубчатой фасции гиппокампа у мышей селектированных на большой и малый относительный вес мозга. Всероссийская конференция с международным участием памяти О.С. Виноградовой «Гиппокамп и память: норма и патология». Материалы конференции25-28 июля, Пущино, 2009.С.51-52.

Подписано в печать 07.09.09 Формат 60x88 1/16. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 818 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Перепелкина, Ольга Викторовна

Глава 1. Введение

Глава 2. Обзор литературы

2.1. Вес мозга млекопитающих.

2.2. Участие генотипа в определении размеров мозга

2.2.1. Общие сведения.

2.2.2. Доместикация.

2.2.3. Межлинейные различия в весе мозга у мышей.

2.2.4. Вес мозга у мышей с мутациями ряда генов.

2.2.5. Исследование генетической детерминированности размеров мозга и региональных различрш в числе нервных клеток методом локусов количественных признаков (С>ТЬ).

2.2.6. Селекция мышей на большой и малый вес мозга.

2.3. Краткий очерк основных положений современной генетики поведения

2.3.1. Генетика поведения: подходы, задачи, методы и объекты.

2.3.2. Грызуны как объект исследований генетики поведения.

2.3.3. Генетические основы поведения.

2.3.4. Генетический контроль уровня двигательной активности, эмоциональности и орентировочноисследовательского поведения грызунов.

2. 3. 5. Генетические основы способности к обучению.

2.3.6. Связь генетической изменчивости строения мозга и обучения.

2.3.7. Использование трансгенных мышей в исследовании роли генотипа в процессе обучения.

2.3.8. Генетический подход к исследованию когнитивных процессов.

2.4. Корреляции вес мозга/поведение в ранних исследованиях.

2.5. Генетическая детерминированность уровня тревожности и стресс-реактивности

2.6. Обогащенная среда и нейрогенез взрослого мозга 2.6.1. Влияние пребывания животных в обогащенной среде на морфофизиологические показатели ЦНС и поведение.

2.6.2. Нейрогенез взрослого мозга и его модуляция.

Глава 3. Материал и методики

3.1. Экспериментальные животные.

3.2. Тестирование поведения

3.2.1. Тест «открытое поле».

3.2.2. Стартл-реакция (вздрагивание).

3.2.3. Тест «неизбегаемая скользкая воронка».

3.2.4. Тест «закрытый крестообразный лабиринт».

3.2.5. Тест «приподнятый крестообразный лабиринт».

3.2.6. ТестПорсолта (принудительное плаванье).

3.2.7. Тест «фиксирования на высоте» (tail suspension test).

3.2.8. Обучение в Т-образном лабиринте.

3.2.9. Тест на способность к экстраполяции направления движения пищевого стимула.

3.2.10. Обучение пищедобывательному навыку в П-образном лабиринте.

3.2.11. Водный лабиринт Морриса (упрощенный вариант).

3.2.12. Тест «поиск входа в укрытие» (burrowing task).

3.3. Эксперимент по влиянию «обогащенной» среды.

3.4. Иммуиогистохимическое окрашивание срезов.

3.5. Статистическая обработка данных.

Глава 4.

4.1 Селекция мышей на большой и малый относительный вес мозга (1989 -1999 гг.)

4.1.1. Экспериментальные животные.

4.1.2. Проведение селекции.

4.1.3.Результаты селекции.

4.2. Селекция мышей на большой и малый относительный вес мозга (1999-2009 гг.)

4.2.1. Экспериментальные животные.

4.2.2. Методы проведения селекции.

4.2.3. Результаты селекции.

4.3. Сравнение результатов селекционных экспериментов.

Глава 5. Характеристика поведения мышей двух линий (БМ и ММ), селектированных на большой и малый вес мозга. Данные двух селекционных экспериментов

5.1 Уровень двигательной активности и исследовательского поведения мышей линий БМ и ММ (тесты «открытое поле», закрытый крестообразный лабиринт).

5.1.1. Тест «открытое поле».

5.1.2 Тест «закрытый крестообразный лабиринт».

5.1.3. Предварительный анализ данных по уровню двигательной и исследовательской активности мышей линий БМ и ММ.

5.2. Оценка уровня эмоциональной реактивности, тревожности и стресс-реактивности у мышей линий БМ и ММ.

5.2.1. Тест «открытое поле» - эмоциональная реактивность, чистка шерсти (груминг), реакция замирания у мышей БМ и ММ.

5.2.2. Тестирование склонности к развитию страха, тревоги и «выученной беспомощности».

5.2.2.1. Тест Порсолта.

5.2.2.2. Тест фиксирования на высоте (tail suspension)

5.2.2.3. «Неизбегаемая скользкая воронка».

5.2.2.4. Акустическая реакция вздрагивания (стартл-реакция).

5.2.2.5. Приподнятый крестообразный лабиринт (TTKJJ).

5.3. Пластичность поведения мышей БМ и ММ.

5.3.1. Обучение мышей БМ и ММ в Т-образном лабиринте.

5.3.2. Оценка способности к экстраполяции направления движения пищевого стимула.

5.3.3. Способность к решению теста «поиск входа в укрытие» burrowing task).

5.3.4. Обсуждение данных по пластичности поведения мышей линии БМ и ММ.

5.4. Влияние прибывания в обогащенной среды на поведение и нейрогенез у мышей линий, селектированных на большой и малый относительный вес мозга

5.4.1. Сравнение поведения мышей линий БМ и ММ после их 3 месячного пребывания в обогащенной среде.

5.4.1.1. Тест «открытое поле».

5.4.1.2.Тест «неизбегаемая скользкая воронка».

5.4.1.3. Водный лабиринт Морриса (упрощенный вариант).

5.4.1.4. Обучение пшцедобывателъному навыку в П-образном лабиринте ("экстраполяционной" калшре).

5.4.1.5. Тест на способность к экстраполяции.

5.4.2. Влияние условий «обогащенной среды» на уровень нейрогенеза во взрослом мозге у мышей линий БМ и ММ.

5.5. Эксперимент по выращиванию детенышей мышей линий БМ и ММ в условиях «обогащенной среды». Исследование когнитивных способностей и уровня нейрогенеза.

5.5.1. Способность к решению теста «поиск входа в укрытие» (burrowing task) мышами, выросшими в «обогащенных» и стандартных условиях.

5.5.2. Уровень нейрогенеза в гиппокампе у мышей линий БМ и ММ, выросших в условиях «обогащеннной среды».

5.6. Влияние условий содержанияна функции ЦНС мышей, селектированных на большой и малый вес мозга.

Глава 6. Обсуждение результатов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Поведение мышей, селектированных на большой и малый вес мозга"

Изменение строения головного мозга позвоночных (и, в частности, млекопитающих) в процессе эволюции сопровождалось появлением достаточно глубоких различий в поведении животных. Работами ряда исследователей, выполненными главным образом на протяжении 20 века, показано, что существует параллелелизм между уровнем развития головного мозга (степенью цефализации) и способностью животных к формированию разнообразных навыков, а также сложностью естественного поведения (Северцов, 1922; Крушинский, 1986; Rensch, 1973). Очевидно, что сложность строения мозга и определяет общий уровень когнитивных способностей животных данного уровня эволюционного развития и обеспечивает эту систематическую группу соответствующими адаптивными возможностями.Анализ отношения мозг/поведение у животных, относящихся к разным, достаточно крупным таксонам, таким как классы или отряды, т.е. в «широкомасштабных» сравнительных работах, подтверждает высказанную точку зрения (Jerison, 1973, Deacon, 1995, Rehkamper et al., 1995). Однако различия между крупными таксонами касаются не только веса (массы) мозга, но и сложности его строения, что вносит дополнительные трудности в интерпретацию биологической значимости связи мозг/поведение. В то же время перенос таких сопоставлений на более близкородственные группы нередко не выявляет столь четких корреляций (Frahm, Rehkamper, 2004, Pravosudov et al., 2006). Тем не менее, исследование корреляции между размером мозга и особенностями поведения является одной из фундаментальных проблем современной неврологии и нейробиологии, поскольку способствует выявлению роли генотипических особенностей, как в функционировании ЦНС, так и в мобилизации ее компенсаторных механизмов (например, при сравнении эффектов фармакологических агентов у животных разных генотипов) (Перепелкина и др., 2006; Бельник и др., 2007а, б).Следует также отметить существование достаточно старой и противоречивой проблемы — связи между размером мозга и уровнем развития интеллекта (IQ) у человека. Много достаточно серьезных исследований свидетельствуют об отсутствии подобной корреляции (за исключением случаев микроцефалии, см. ниже), тогда как сторонники противоположной точки зрения представляют не достаточно убедительные данные, получая при этом обвинения в расизме (Rushton, 1996). Было показано, что оценка полиморфизма популяций человека по генам МСРН1 и ASPM, влияющим на размер мозга, в большинстве проанализированных случаев не выявила корреляции с размерами головы, хотя в одной из исследованных групп она обнаруживалась.Полученные данные могут свидетельствовать о том, что при оценке полиморфизма по этим генам, возможно, не были включены их крайние аллельные варианты, т.е. те случаи, которые наблюдаются при клинической микроцефалии человека (Rushton et al., 2007). Выявление участия генов микроцефалии в оценке IQ, по всей видимости, не связано с оценкой мозг/TQ в норме.У крыс общий фактор G, оценивающий уровень выполнения когнитивных тестов, достоверно коррелировал с весом мозга (Anderson, 1993), а введение токсического вещества беременным самкам крыс вызывало появление детенышей с «микроцефалией» и со сниженными когнитивными способностями (Anderson, 2000). Однако такие модели имеют ограниченную ценность для анализа соотношения мозг/поведение, поскольку токсины, введенные в пренатальный период, нарушают развитие многих систем организма.Известно, что и в пределах одного вида обнаруживается изменчивость поведения (индивидуальные вариации), что особенно четко продемонстрировано в исследованиях поведения лабораторных грызунов (см. ниже). Первой аналитической работой, выявившей связь между особенностями поведения (интенсивностью реакции пассивного избегания) и размером гиппокампа, было исследование, опубликованное еще в 1971 г. (Wimer et al., 1971).Позднее были получены свидетельства того, что в пределах вида существуют генетически детерминированные особенности количественных характеристик ряда структур головного мозга (Ross et al., 1976, Baker et al., 1980), а межлинейные различия в поведении могут, по крайней мере, частично, определяться подобными морфологическими различиями (Lipp et al., 1987, Lipp, Wahlsten, 1992). Однако наиболее известными из таких исследований остаются данные о связи между весом (массой) мозга и способностью к научению.Вес мозга - интегральный морфологический показатель, характеризующий, главным образом, количество нервных и глиальных элементов (а также контактов между нейронами). Например, различия в процессах развития мозга, индуцированные сенсорной депривацией или обогащением, были наиболее заметными у крыс с низким весом мозга. Возможно, что именно такие варианты развития мозга (низкий вес мозга) представляют собой результат задержки развития, и поэтому они более чувствительны к воздействию среды (Cummins et al., 1977). Очевидно, что внутривидовая и внутрипопуляционная изменчивость веса мозга зависит как от генотипа, так и от факторов окружающей среды.Лабораторные мыши - удобный объект для изучения генетической изменчивости размера мозга и корреляции ее с особенностями поведения. В настоящее время проведено несколько экспериментов по селекции мышей на разный вес мозга с последующим изучением их поведения (Wimer et al., 1969, Fuller, Herman, 1974, Попова, 1983, Астаурова и др., 1997). Разумеется, в этих экспериментах речь идет о селекции животных, обладающих крайними значениями признака, встречающимися в популяции.Дженсен (Jensen, 1977) провел детальное сопоставление литературных данных по обучаемости мышей линий, селектированных на разный вес мозга в работе Дж. Фуллера (BWS -линии, Fuller, Herman, 1974) и линий, полученных в селекционном эксперименте Родерика (Roderick, et al, 1976). Ему не удалось обнаружить непротиворечивых свидетельств связи между весом мозга и успешностью обучения. Однако следует упомянуть о том, что в этих экспериментах критерием селекции был в большей степени абсолютный вес мозга, а не отношение веса мозга к весу тела. Кроме того, одна из инбредных линий, использованных в этих селекционных экспериментах, как потом, оказалось, несла ген дегенерации сетчатки (rd), и поэтому среди мышей обеих линий могло оказаться неконтролируемое число слепых животных. Это означает, что данные тестов, основанных на зрении (а именно такие и проводили с этими линиями) следует оценивать с осторожностью.Первый селекционный эксперимент на выведению линий мышей с большой и малой массой мозга в лаборатории физиологии и генетики поведения кафедры высшей нервной деятельности биологического ф-та МГУ был проведен Н. В. Поповой в конце 70-х - начале 80-х годов. Из гетерогенной популяции, полученной при скрещивании шести инбредных линий, были выведены две аутбредные линии, различающиеся по весу мозга. Вес мозга у селектированных линий лежал в пределах ±3а нормального распределения для данного признака в гетерогенной популяции мышей. Тестирование мышей этих линий выявило различия как по способности к обучению, так и по эмоционально-мотивационным свойствам нервной системы. Мыши, селектированные на большую массу мозга, лучше обучались в ряде тестов, и, в целом, были менее пугливыми, чем мыши контрастной линии (Попова, Полетаева, 1983, 1985; Попова и др., 1976, 1981).Поскольку при выведении линий лабораторных животных отбор проводится из малочисленной популяции, всегда возможно, что произойдет «случайная фиксация» аллелей генов, не имеющих отношения к изучаемому признаку (см.Зорина и др., 1999), но «подхваченных» искусственным отбором. Ввиду этого при обнаружении корреляции двух признаков в селектированных линиях — в нашем случае корреляции признаков поведения с весом мозга - необходимы доказательства ее неслучайности. Выяснение этих соотношений и более подробный анализ поведения у мышей селектированных линий и составили предмет настоящей работы.Целью диссертационной работы было получение доказательства того, что существует связь особенностей признаков поведения с весом мозга у селектированных линий лабораторных мышей, а также подробный анализ обнаруженных межлинейных различий. Следует отметить, что помимо цитированной выше работы Дженсена (1977), сравнительного анализа соотношения веса мозга и поведения у лабораторных грызунов не проводилось.Один из путей получения подобного доказательства - это проведение повторных селекционных экспериментов.В свете вышеизложенного основными задачами исследования было: 1. Провести два селекционных эксперимента (отличающихся по генетической характеристике исходных популяций) с выведением линий мышей с большим (БМ) и малым (ММ) относительным весом мозга.2. Тестировать поведение мышей полученных линий в ряде поколений с использованием батареи тестов (обучение, способность к экстраполяции, тревожность, исследовательская активность).3. Оценить межлинейные различия в поведении у мышей БМ и ММ после их пребывания в «обогащенной» среде.4. Провести сравнение уровня нейрогенеза взрослого мозга у мышей БМ и ММ, содержавшихся в стандартных и «обогащенных» условиях.Научная новизна и практическая значимость исследования.Подробный сравнительный анализ поведения мышей, селектированных на большой и малый вес мозга, проведен впервые. Впервые продемонстрировано устойчивое преимущество мышей, селектированных на большой вес мозга, в когнитивных тестах (способность к экстраполяции, тест на поиск входа в укрытие, способность к обучению). С помощью батареи использованных тестов было показано, что мыши, селектированные на большой вес мозга, обладают более высоким уровнем исследовательской активности и более низкой склонностью к развитию состояния страха-тревоги. Впервые продемонстрированы межлинейные различия в действии «обогащенной» среды на поведение мышей селектированных линий и на уровень неирогенеза взрослого мозга у этих линий. Выведенные линии мышей БМ и ММ могут быть использованы как генетические модели для исследования и поиска путей коррекции состояний страха и тревоги, склонности к потреблению алкоголя.Эти линии можно также использовать для тестирования веществ, усиливающих когнитивные способности. Полученные в работе подробные характеристики мышей этих линий имеют практическое значение для медицины и фармакологии. Данные настоящей диссертации могут служить теоретической основой для оценки результатов селекции в животноводстве и кинологии, а также для поведенческой ветеринарии.Апробация работы. Данные, полученные в диссертации, были представлены в качестве докладов или стендовых сообщений на XVIII съезде физиол. об-ва им. И.П. Павлова (Казань, 2001), на 2-й конференции об-ва генетиков и селекционеров имени Н.И. Вавилова (Москва, 2003), на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии» (Москва, 2003), на XII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2005» (Москва 2005), на 7th Annual meeting of IBANGS, (Sitges, Spain, 2005), на XX съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва 2007), на международной конференции памяти Д.К. Беляева (Новосибирск, 2007), на the 11 Annual Conference of IBANGS, (Dresden, 2009), симпозиуме, посвященному 80-летию O.C. Виноградовой «Гиппокмп и память, норма и патология», Пущино, 2009.ГЛАВА 2

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Перепелкина, Ольга Викторовна

выводы

1. Проведено два успешных селекционных эксперимента по созданию линий мышей, различающихся по относительному весу мозга. В каждом из экспериментов получено по 22 селекционных поколения. Вес мозга у мышей селектированных линий различался в среднем на 16 %.

2. Мыши, селектированные на большой вес мозга (БМ), обнаружили устойчивое превосходство над мышами, селектированными на малый вес мозга (ММ), в обучаемости пищедобывательному навыку и в решении когнитивных тестов. Уровень исследовательской активности был также выше у мышей БМ.

3. Мышам, селектированным на малый вес мозга, свойственен более высокий уровень тревожности, который устойчиво проявлялся в тестах: «открытое поле», «неизбегаемая скользкая воронка», приподнятый крестообразный лабиринт, фиксирование на высоте и в тесте Порсольта.

4. Содержание мышей с разным весом мозга в «обогащенных» условиях среды повысило уровень тревожности у животных обеих линий, что сопровождалось усилением использования активной стратегии в стрессирующей обстановке.

5. Мыши БМ, содержавшиеся в «обогащенной среде», превосходили все остальные группы в тестах на способность к экстраполяции и способность к обучению, тогда как у мышей ММ после содержания в «обогащенных» условиях повысился уровень двигательной и исследовательской активности.

6. Пребывание мышей БМ и ММ в «обогащенных» условиях вызвало активацию процесса нейрогенеза взрослого мозга в двух пролиферативных зонах переднего мозга (зубчатой фасции гиппокампа и субвентрикулярной зоне бокового желудочка), выраженную более четко у мышей ММ.

7. Селекция мышей на вес мозга, воспроизведенная в двух экспериментах, продемонстрировала устойчивые скоррелированные изменения в поведении, выразившихся в более высоких когнитивных способностях мышей БМ и в повышенной тревожности мышей ММ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение селекции мышей на большой и малый вес мозга четко продемонстрировало, что ответ на отбор в 1-м селекционном эквперименте (Н.В. Попова) и «С1989-1999-гетероген» (наши данные) заключался преимущественно в более быстром снижении веса мозга в линиях ММ. Ответ на отбор в виде увеличения веса мозга при селекции линии БМ был более умеренным.

В то же время ход искусственного отбора в «С1999-2009-гибриды» был иным - вес мозга линии БМ увеличивался быстрее, чем в первых двух случаях, а по абсолютному значению этот показатель оказался выше, чем при первых двух попытках селекции. Вес мозга мышей линии ММ при этом был относительно стабильным и мало изменился в поколениях отбора. Указанные различия в ходе наших двух экспериментов никогда ранее в литературе описаны не были. Объяснение этим результатам на сегодня может быть только гипотетическим. Основой для них является предположение, что гены, у которых есть аллели, повышающие вес мозга (над средне-популяционным значением), и гены с «понижающими» аллелями относятся к разным группам и действуют независимо.

По нашему предположению, отсутствие изменений веса мозга у мышей в линии ММ «С1999-2009-гибриды» может быть связано со следующими гипотетическими генетико-популяционными механизмами. В ходе предыдущего отбора на разный вес мозга («С1989-1999-гетероген») когда в поколениях отбора вес мозга линии ММ уменьшался и достиг некоего естественного низшего «предела», а генетическая изменчивость данной группы животных по этому признаку стала очень мала. Величины веса мозга линии БМ по причинам, которым пока нет объяснений, в этом селекционном эксперименте росли медленнее, чем снижались величины этого показателя у ММ. Поскольку материалом для отбора в «С1999-2009-гибриды» послужили мыши-гибриды от скрещивания БМ и ММ, то генетическая изменчивость, т.е. присутствие аллелей генов, «снижавших» вес мозга, не изменилась (по сравнению с концом «С1989-1999-гетероген»). Это могло стать естественной причиной малого ответа на отбор в линии ММ следующей селекции. Возможно также, что перекомбинация генетического материала линий БМ и ММ при получении их гибридов позволила «снять» какие-то ограничения на увеличение веса мозга в линии БМ, что и обнаружилось в ходе дальнейшей селекции.

По данным «С1989-1999-гетероген» и «С1999-2009-гибриды» мыши линий БМ и ММ обнаружили устойчивые однонаправленные различия по обучаемости и уровню тревожности. Было показано, что мыши линии БМ превосходили по способности к обучению мышей линии ММ, у них был выше уровень исследовательской активности, и они более целенаправленно исследовали незнакомое пространство в тесте крестообразного лабиринта. В тестах со стрессирующим воздействием мыши БМ были склонны выбирать активную стратегию поведения. Мыши линии ММ, в свою очередь, характеризовались более высоким уровнем тревожности и стресс-реактивности, которая, в зависимости от контекста теста, проявлялась у них либо в виде более высокой двигательной активности, либо в виде более длительной иммобилизации. При действии стрессирующей обстановки для них характерна пассивная стратегия поведения.

У мышей линии БМ была выше способность к решению когнитивных задач -тестов на экстраполяцию направления движения пищевого стимула и на «поиск входа в укрытие». Данные наших селекционных экспериментов, в сопоставлении с данными, полученными ранее другими авторами (Попова и др 1983; Fuller, Herman, 1974), говорят о неслучайном проявлении этих различий в поведении у мышей с разным весом мозга. Кроме того, полученные нами экспериментальные данные (этот материал не включен в диссертацию) показали, что мышей-гибридов «расщепляющегося» второго поколения между БМ и ММ сохраняется положительная корреляция между весом мозга и выраженностью исследовательского поведения (Salimov et al., 2004). Были также обнаружены межлинейные различия в поведении мышей линий БМ и ММ и их гибридов после введения этанола. При остром введении этанол (в дозе

2,5 г/кг) оказывает разнонаправленное действие на исследовательскую активность в крестообразном лабиринте: у мышей линии БМ он ее активирует, а у мышей линии ММ - замедляет с развитием быстрой толерантности. У мышей обеих линий алкоголь усиливает склонность к стереотипному поведению и происходит сенситизация к алкоголю.

При длительном свободном доступе к этанолу у мышей БМ и ММ формируется алкогольная зависимость, выражающаяся в постдепривационном эффекте, который имеет разное течение у двух исследованных линий. Мыши линии БМ в течение первых 1,5 часов после отмены алкоголя потребляли его достоверно больше по сравнению с условиями свободного доступа. Кроме этого, после алкогольной депривации среди мышей линии БМ увеличилось число животных, потребляющих большие количества этанола (0,65 г/кг в час и выше). Мыши линии ММ потребления алкоголя увеличилось в последующие 22,5 часа после отмены, и, в отличие от мышей БМ, они мало потребляли спирт (0,15 г/кг в час и ниже). Оказалось также, что у мышей ММ после алкогольной депривации было снижено потребление воды (Салимов и др., 2003, Маркина и др., 2003).

В эксперименте по влиянию «обогащенной среды» изменения в поведении мышей и в нейрогенезе взрослого мозга были в большой степени «генотип-специфичными». Пребывание в этих условиях усилило интенсивность пролиферации клеток зубчатой фасции гиппокампа и пролиферативной зоны бокового желудочка, как у животных, подвергшихся воздействию «обогащенной» среды во взрослом возрасте, так и у выросших там с рождения.

После пребывания в «обогащенной среде» у мышей линии БМ были выше показатели теста на обучение пищедобывательному навыку и на пространственную память. У них также была выше способность к экстраполяции направления движения пищевого стимула, чем у контроля из стандартных клеток и у обеих групп мышей линии ММ. У мышей линии ММ после пребывания в «обогащенной среде» повысился уровень двигательной и исследовательской активности. После пребывания в больших клетках, где было много укрытий и тоннелей-переходов между отсеками, у мышей обеих линий повысился уровень тревожности, причем это усиление было более сильным у линии БМ (в норме - менее тревожной). Возможно именно это усиление пугливости мышей БМ после пребывания в «обогащенной» среде и помешало им адекватно выполнить тест «поиск входа в укрытие». Другим четким результатом пребывания в «обогащенной» среде было усиление тревожности у мышей линии ММ (более тревожных в норме), которое выразилось в их «переходе» к использованию активной стратегии поведения в стрессирующей обстановке теста «неизбегаемая скользкая воронка». Можно предположить, что за такую смену стратегии могла быть ответственной интенсификация нейрогенеза после «обогащения» среды, четко выраженная у мышей линии ММ (и более слабая у БМ).

В целом, результаты нашего исследования выявляют глубокие и тонкие корреляции между размером мозга и особенностями поведения (мозг/поведение) у животных одного вида, которые могут видоизменяться при изменении условий, в которых пребывает животное. Можно предположить, что такая «средовая» модуляция межлинейных различий имеет значение в адаптации популяций к существованию в природных условиях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Перепелкина, Ольга Викторовна, Москва

1. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Бондарь Н.П. Кудрявцева H.H.

2. Особенности проявления наследственно-обусловленной тревожности у самцов мышей линий C5BL/6J и СВA/Lac. Журн. высш. нерв, деят., 1999. Т. 49, №6. С. 1008-1017.

3. Августинович Д. Ф. Экспериментальная тревожная депрессия исеротонергическая система мозга. Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук. Новосибирск, 2008, 36 с.

4. Адрианов О.С., Молодкина J1.H. Решение экстраполяционной задачисобаками до и после префронтальной лобэктамии. Журн. высш. нервн. деят 1972. Т. 21. № 4. С.726-734.

5. Адрианов О.С., Молодкина JI.H. Решение экстраполяционной задачипрефронтально лобэктамированными кошками. Журн. высш. нервн. деят 1974. Т. 24. №5. С. 957-965.

6. Астаурова Н.Б., Попова Н. В. Изменчивость морфофункциональнойдифференцировки ЦНС в гетерогенной популяции лабораторных мышей// Журн. высш. нервн. деят. 1989. Т. 39. № 5. С. 935-940.

7. Бельник А.П., Островская Р. У., Полетаева И. И. Поведение Машей разныхлиний модификация под влиянием ноопепта. Журн. высш. нервн. деят. 2007а. Т.57. №5. С. 597-601.

8. Бельник А.П., Островская Р. У., Полетаева И. И Зависимые от генотипаособенности поведения мышей в когнитивных тестах. Влияние ноопепта. Журн. высш. нервн. деят. 20076. Т.57. №6. С. 717-724.

9. Бианки В.Л., Кайданов Л.З., Новиков С.Н. Генетический анализлатерализации у домовой мыши. Журн. высш. нрвн. деят., 19796. Т. 29, №6. С. 1239-1247.

10. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко A.M. и др. Линии лабораторныхживотных для медико-биологических исследований. М.: Наука, 1983.

11. Ю.Богданов H.H., Полетаева И. И., Попова Н. В. Чувствительность мышей, селектированных на разную массу мозга, к судорожному действию пентилентетразола и стрихнина. Лабор. животные. 1994. № 4. С. 218-221.

12. Блинков С.М. Количественное определение морфологических стуктур ц.н.с.- В кн.: Морфология человека и животных (Итоги науки и техники)/ под редакцией А. А. Ничипрович. М., 1972. Т.5, 141с.

13. Богословская Л.С., Поляков Г.И. Пути морфологического прогресса нервных центров у высших позвоночных. М., из-во Наука, 1981, 158 с.

14. Бродхэрст П. Л. Биометрический подход к анализу наследования поведения.- В Федоров В.К., Пономаренко И.И., ред., сб.: Актуальные проблема генетики поведения. Л.: Наука, 1975. С. 39-58.

15. Вальдман A.B., Пошивалов В.П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. Л.: Медицина, 1984. С.31-33.

16. Габуния Л.К. Эволюционный прогресс в филогенезе млекопитающих. В сб.: Общие вопросы эволюционной палеобиологии. III, Тбилиси, Медицина, 1967. С.88-91.

17. Гептнер В. Г., Матюшкин Е. Н. Объем мозговой коробки домашней и разных форм дикой кошки (Felis silvestris S.) и их гибридизация в природе. Зоол. журн., 1972. Т.51. №6. С.881-891. (Цит. по Поповой Н.В., 1983).

18. Дарвин Ч. Происхождение видов путем естественного отбора. Спб., 1896, 466с. (Цит. по Поповой Н.В., 1983).

19. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант стресс-реактивности при неконтролируемой ситуации. С-Пт, 1997. 174с.

20. Зорина З.А., Полетаева И.И. Элементарное мышление животных: Учебное пособие. М.: Аспект Пресс. 2001. 320с.

21. Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж. И. Основы этологии и генетики поведения. М: МГУ, 1999. 383с.

22. Крушинский Л.В. Элементарная рассудочная деятельность и ее роль в эволюции. В кн. 6 Философия и теория эволюции. М. Наука, 1974. С. 152-216.

23. Крушинский Л.В., Дабан А.К., Баранов B.C., Полетаева И.И, Удалова Л.С., Романова Л.Г. Влияние робертсоновских транслокаций на поведение мышей. Генетика. 1985. Т. 22 №3. С.434 -441.

24. Крушинский Л.В. Биологические основы рассудочной деятельности животных. М. Изд-во МГУ. 1986. 270с.

25. Крушинский Л.В. Эволюционно-генетические аспекты поведения: избранные труды. М.: Наука, 1991. 259 с.

26. Лильп И.Г., Бизикоева Ф.З., Иванов В.И., Полетаева И.И. Межлинейные различия в способности к обучению мышей линий 101/HY и СВА в водном лабиринте (модифицированный тест Морриса). Бюллетень эксперим. биол. и мед., 1997. Т.124. С. 666-668.

27. Лурия А. Р. Лобные доли и регуляция поведения. В сб.: Лобные доли и регуляция психических процессов. Под ред. А.Р. Лурия и Д.Е Хомской. М. МГУ, 1966. С.7-38.31 .Мак-Фардланд Д. Поведение животных. М. Мир, 1988. 520 е.

28. Маркина Н.В., Попова Н.В., Полетаева И. И. Межлинейные различия в поведении мышей селектированных на большую и малую массу мозга. Журн. высш. нервн. деят. 1999а. Т. 49. № 1.С.59-64.

29. Маркина Н. В., Попова Н.В., Салимов Р. М., Салимова Н.Б., Савчук О. В., Полетаева И. И. Сравнение уровня тревожности и стресс-реактивности мышей, селектированных на большой и малый вес мозга. Журн. высш. нервн. деят. 1999. Т.49. № 4. С.789-198.

30. Маркина Н.В., Перепелкина О. В.,. Салимов P.M., Майский О.В., Полетаева И.И Корреляция веса мозга и изменения поведения в ответ на введение этанола у лабораторных мышей. Ж-л Генетика, 2003. Т. 39. № 6. С.826-830.

31. Маркина Н.В., Перепелкина О. В., Полетаева И.И., Плеханова И.Л., Маркова Е.Г., Ревищин A.B. Асимметрия поведения и морфологии мозга у мышей, селектированных по весу мозга. Журнал высш.нервн. деят., 2003. Т. 53. №2. С. 176-183.

32. Медведев H.H. Линейные мыши. Л.: «Медицина», 1964. 174 с.

33. Никитенко М. Ф. Эволюция и мозг. Минск, Изд-во Наука и техника, 1969, 340 с. (Цит по Поповой Н.В., 1983).

34. Перепелкина О.В., Маркина Н.В., Полетаева И.И. Способность к экстраполяции направления движения у мышей, селектированных на большой и малый вес мозга: влияние пребывания в «обогащенной» среде. Журн. высш. нервн. деят. 2006. Т.56. № 2. С.282-286.

35. Попова Н.В., Полетаева И.И., Романова Л.Г. Селекция мышей на большой и малый вес мозга. Докл. АН СССР. 1979. Т.240. №5. С. 1234-1236.

36. Попова Н.В., Полетаева И.И., Романова Л.Г. Способность к обучению и экстраполяции у мышей селектированных на большой и малый вес мозга. Журн. высш. нервн. деят. 1981. Т.31, № 3. С.550-555.

37. Попова Н.В. Функциональное значение генетических вариаций веса мозга у домовой мыши. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. М:. 1983. 161 с.

38. Попова Н. В., Кесарев B.C., Полетаева И. И., Романова JI. Г. Цитоатхитектоника коры головного мозга мышей, селектированных на большой и малый относительный вес мозга. Журн. высш. нервн. деят. 1983. Т.ЗЗ. № 5. С.576-582.

39. Попова Н.В., Полетаева И.И. Исследование некоторых особенностей поведения мышей селектированных на разную массу мозга. Вестн. моек, ун-та. 1983. Сер. 16. Биология. №3. С 30-34.

40. Попова Н.В., Полетаева И.И. Способность к решению экстраполяционнойзадачи у мышей, селектированных на большой и малый вес мозга. Журн. высш. нервн. деят 1983. Т. 33. № 2. С. 370-372.

41. Попова Н.В., Полетаева И.И. Выработка условного оборонительного рефлекса у мышей, генетически различающихся по весу мозга. Журн. высш. нервн. деят. 1985. Т.35. №. с.170 173.

42. Попова Н.В. Развитие некоторых врожденных рефлекторных реакций умышей селектированных на вес мозга. Журн. высш. нервн. деят 1986. Т. 36. №3. С. 507-510.

43. Попова Н.В., Полетаева И.И., Астаурова Н.В. Селекция мышей на вес мозга. Генетика. 1997. ТЗ. №3. С. 413-416.

44. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.А., Григоренко E.JI. Психогенетика. М. Аспект- Пресс, 2006.

45. Рогинский Я.Я. Весовой указатель мозга. Антропол. журн., 1933. № 1-2. С 184-192. (Цит. по Поповой Н.В., 1983).

46. Салимов Р. М. Оценка упорядоченности пути в процессе исследовательского поведения у мышей. Журн. высш. нервн. деятельности. 1988, Т. 38. №3. С. 569-571.

47. Салимов P.M., Маркина Н.В., Перепелкина О. В., Полетаева И.И., Майский О.В. Быстрая толерантность к этанолу pi добровольное потребление больших доз алкоголя у мышей, селектированных по весу мозга. Журнал высш.нервн. деят., 2003, Т. 53. № 1. С.100-106.

48. Северцев А. Н. Эволюция и психика. М.: М. и С. Сабашниковы, 1922. 54с.

49. Шумская И.А., Марченко Н.М. Корочкин Л.И. Исследование биохимико-генетических механизмов обучения. Сообщение П. Селекция на высокую и низкую скорость приобретения двигательного условного рефлекса. Генетика, 1975. Т II. №3. С. 74-80.

50. Эрман Л., Парсонс П. Генетика поведения и эволюция. М.: «Мир», 1985. С.259-306.

51. Aboitiz F. Does bigger mean better? Evolutionary determinants of brain size and structure. Brain Behav Evol. 1996, v.47, n 5, p.225-245.

52. Ahron J.K., Fuller J.L. Performance characteristics of maze learning in mice selected for hind and low weight.Comp. & Psychol., Psychol., 1976, v.90, p. 1184-1190 (Цит. по Попова H.B. 1983.)

53. Alfonso J., Pollevick G. D., Van der Hart M. G., Flugge G., Fuchs E., Frasch A. С. C. Identification of genes regulated by chronic psychosocial stress and antidepressant treatment in the hippocampus. J. Neuroscience, 2004, v. 19, n 3, p. 659-666.

54. Alfeeva L.G., Sarychev Yu. 1., Kozlovskaya M.M, Poletaeva I.I. Logic tasksolution and noothro pic drug effect - In: Winlow W.,Vinogradova O., Sakharov D. (eds) Signal Molecules and Behavior Manchester Univ. Press 1991, p.278-285.

55. Altaian J. Sciense are new nerons formeg in the brain. Ab. Mam. 1962

56. Amyard N., Leyris A., Monier C., Frances H., Boulu R.G., Iienrotte J.G. Brain catecholamines, serotonin and their metabolites in mice selected for low (MGL) and high (MGH) blood magnesium levels. Magnes Res. 1995, v.8, n 1, p.5-9

57. Anderson В. Evidence from the rat for a general factor that underlies cognitive performance and that relates to brain size: intelligence? Neurosci Lett. 1993, v. 16, 153(1), p. 98-102.

58. Anderson B. The g factor in non-human animals.Novartis Found Symp. 2000, v.233, p.79-90; discussion 90-95.

59. Armstrong T. Relativ brain size and metabolism in mammais. Science. 1983, v.220, p. 1302-1304.

60. Auvergne R., Lere C., Bahh B. et al. Delayed kindling epileptogenesis and increased neurogenesis in adult rats housed in an enriched environment. Brain Res., 2002, n 954, p.277-285.

61. Bach M.E., Hawkins R.D., Osman M., Kandel E.R., Mayford M. Impairment of spatial but not contextual memory in CaMKII mutant mice with a selective loss of hippocampal LTP in the range of the theta frequency. Cell. 1995, v.81, n 6, p.905-915.

62. Bagg H. Individual differences and animal behaviour. Amer.Natur., 1916,v.50, p. 611-629. (Цит. по Поповой H.B., 1983, с. 11).

63. Bailey D.W. Recombinant-inbred strains. An aid to finding identity, linkage, and function of histocompatibility and other genes. Transplantation. 1971, v.ll, n 3, p.325-327.

64. Balogh S.A., Wehner JM. Inbred mouse strain differences in the establishmentof long-term fear memory. Behav Brain Res. 2003, v. 18, n 140 (1-2), p.97-106.

65. Banastr M., Негу M., Brezun J.M., Daszuta A. Serotonin mediates oestrogen stimulation of cell proliferation in the adult dentate gyrus. Eur. J. Neurosci., 2001, n 14, p. 1417-1424.

66. Baron S.P., Meltzer L.T. Mouse strains differ under a simple schedule of operant learning. Behav Brain Res. 2001, n 118(2), p. 143-52.

67. Baujat G., Cormier-Daire V. Sotos syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007, v.2, n 36, p. 2-36.

68. Beck K.D., Powell-Braxton L., Widmer H.R., Valverde J., Hefti F. Igfl gene disruption results in reduced brain size, CNS hypomyelination, and loss of hippocampal granule and striatal parvalbumin-containing neurons. Neuron. 1995, v.14, n 4, p.717-730.

69. Belknap J.K., Phillips T.J., O'Toole L.A. Quantitative tral loci associated with brain weight in the BXD/Ty recombinant inbred mouse strains. Brain Res Bull 1992, v. 29, n 3-4, p. 337-344.

70. Bhatnagar S., Sun L.M., Raber J., Maren S., Julius D., Dallman M.F. Changes in anxiety-related behaviors and hypothalamic-pituitaiy-adrenal activity in mice lacking the 5-HT-3A receptor. Physiol Behav., 2004, v. 81, n 4, p. 545-555.

71. Bond J., Woods C.G. Cytoskeletal genes regulating brain size. Curr Opin Cell Biol. 2006, v.18, nl, p. 95-101.

72. Bothe G.W., Bolivar V.J., Vedder M.J., Geistfeld J.G. Behavioral differences among fourteen inbred mouse strains commonly used as disease models. Comp Med. 2005, v.55, n 4, p.326-334.

73. Burchuladze R.A., Chabak R., Chippens G.I. Influence of new ACTH fragments on self-stimulation, avoidance, and grooming behavior in rabbits. Neurosci Behav Physiol. 1994, v. 24, n 6, p.495-499.

74. Broadhurst P.L. a note on further progress in a psychogenetic selection experiment. Psycol. Rep., 1962, v. 10, p. 65-66 (Цит. по Попова 1983).

75. Broadhurst P.L., Jinks J.S. Biometrical geneics and behavioral: reanalysis of publiahed data. Psycol. Bui. 1961, v. 58, p.337-362. (Цит. по Попова 1983).

76. Bronikowski A.M., Carter P.A., Swallow J.G., Girard I.A., Rhodes J.S., Garland T. Jr. Open-field behavior of house mice selectively bred for high voluntary wheel-running. Behav Genet. 2001, v.31, n 3 p.309-316.

77. Brooks S.P., Pask T., Jones L., Dunnett S.B. Behavioural profiles of inbred mouse strains used as transgenic backgrounds. II: cognitive tests. Genes Brain Behav. 2005, v.4, n 5, p.307-317.

78. Brown J., Cooper-Kuhn C.M. et al. Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis. Eur. J. Neurosci., 2003, v. 17, p. 2042-2046.

79. Brush F.R., Froehlich J.C., Sakellaris P.C. Genetic selection for avoidance behavior in the rat. Behav Genet. 1979, v. 9, n 4, p.309-316

80. Brush F.R. Genetic determinants of individual differences in avoidance learning: behavioral and endocrine characteristicsExperientia. 1991, v. 47, n 10, p. 1039-1050.

81. Brush F.R. The Syracuse strains, selectively bred for differences in active avoidance learning , may be models of genetic differences in trait and state anxiety. Stress. 2003a v.6, n 2, p.77-85.

82. Brush F.R. Selection for differences in avoidance learning: the Syracuse strains differ in anxiety, not learning ability/ Behav. Genet. 2003b, v. 33, n 6, p.677-696.

83. Buselmaier W, Geiger S, Reichert W. Monogene inheritance of learning speed in DBA and C3H mice. A behavioral genetic study in the shuttle-box. Hum Genet. 1978, v. 40, n 2, p.209-214.

84. Cameron H.A., Gould E. Adult neurogenesis is regulated by adrenal steroids in the dentate gyrus. Neuroscience, 1994, v. 61, p. 203-209.

85. Carlton P.L. Brain acetylcholine and habituation. Progr. Brain. Res., 1968, v.28, p.48-60. (Цит. по Попова 1983).

86. Carter PA, Swallow JG, Davis SJ, Garland T Jr. Nesting behavior of house mice (M.domesticus) selected for increased wheel-running activity. Behav Genet.2000, v. 30, n 2, p. 85-94.

87. Castellano С., Oliverio A. Early malnutrition and postnatal changes in brain and behavioral in the mouse. Brain. Res., 1976, v.101, p. 317-325.

88. Chen C.-S., Fuller J. L. Neonatal thyroxine administration, behavioral maturation and brain growth in mice of different brain weight. Develop. Psychobiol., 1975, v.8, p. 355-361.

89. Chenn A. Eppendorf & Science Prize. Essays on science and society. Making a bigger brain by regulating cell cycle exit. Science. 2002, v. 25 n 298(5594), p. 766-767.

90. Chenn A., Walsh C.A. Increased neuronal production, enlarged forebrains and cytoarchitectural distortions in beta-catenin overexpressing transgenic mice. Cereb Cortex. 2003, v. 13, n 6, p.599-606.

91. Collins R.L. Experimental modification of brain weight and behavior in mice. Develop. Psychobiol., 1970, v.3, p.145-155. (Цит. по Попова 1983).

92. Contarino A., Dellu F., Koob G.F., Smith GW., Lee K.F., Vale W., Gold L.H. Reduced anxiety-like and cognitive performance in mice lacking the corticotropin-releasing factor receptor l.Brain Res. 1999, v. 17, n. 835(1) p. 1-9.

93. Contet C, Rawlins JN, Bannerman DM. Faster is not surer—a comparison of

94. C57BL/6J and 129S2/Sv mouse strains in the watermaze Behav Brain Res.2001, v. 1, n 125(1-2), p.261-267.

95. Crusio W.E. Quantitative genetics. In: D.Goldowitz, D. Wahlsten, R.E. Wimer,eds, Techniques for genetic analysis of brain and behavior focus on the mouse, 1992, Elsevier, p. 231-250.

96. Crusio W. E. Genetic dissection of mouse exploratory behaviour. Behav. Brain Res. 2001, v. 125, p. 127-132.

97. Cummins R.A., Livesey P.J., Evans J.G. A developmental theory ofenvironmental enrichment. Science. 1977, v. 12 n 197(4304), p. 692-694.

98. Deacon T.W. On telling growth from parcellation in brain evolution. In:

99. E.Alleva et al. (eds.) Behavioural Brain Research in Natural and Seminatural Settings. Kluwer Academic Publishers 1995, p.37-62.

100. Davies M.F., Tsui J.Y., Flannery J.A., Li X., DeLorey T.M., Hoffman

101. B.B.Augmentation of the noradrenergic system in alpha-2 adrenergic receptor deficient mice: ana-tomical changes associated with enhanced fear memory. Brain Res. 2003, v. 986, n 1-2, p. 157-165

102. Desir J., Cassart M., David P., Van Bogaert P., Abramowicz M. Primary microcephaly with ASPM mutation shows simplified cortical gyration with antero-poseterior gradient pre- and post- natally. Med. Genet. 2008, v.146A, n 11, p. 1439-1443.

103. DeFries J.C., Hegmann J.P. Genetic analysis of open-field behavior. In: Cont. to Behav.-Gen. Analysis. New York. 1970, p. 23-59. (Цит. по Попова 1983).

104. DeFries J.C., Hegmann J.P., Halkomb R.A. Response to 20 generation ofselection for open-field activity in mice. Behav. Diol., 1974, v. 11. p. 481 -495. (Цит. По Зорина и др. 1999).

105. Destrade С., Jaffard R., Demimiére J.V., Carde В. Effects de la stimulanion del'hippocampe sur la reminiscence chez lignées de souris. Physiol. Behav. 1976, v. 16, p.237-243. (Цит. по Попова, 1983).

106. Diamond M.C., Krech D., Rosensweig M.R. The effects of an enrichedenvironment on the histology of the rat cerebral cortex. Cjvper. Neutol. 1964, v.l23,p.l 11-120. (Цит. по Попова, 1983).

107. Donahue LR, Cook SA, Johnson KR, Bronson RT, Davisson MT.

108. Megencephaly: a new mouse mutation on chromosome 6 that causes hypertrophy of the brain Maram Genome. 1996, v. 7, n 12, p.871-876.

109. Dong S., Li C., Wu P., Joe Z. Environment enrichment rescues the neurodegenerative phenotypes in presenilins-dèficient mice. European Journal of Neuroscience 2007, v. 26 I, n 1, p.101-112.

110. Drapeau E., Mayo W., Aurousseau C., Le Moal M., Piazza P.V., Abrous D.N.

111. Spatial memory performances of aged rats in the water maze predict levels of hippocampal neurogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, v. 100, n 24, p.14385-14390.

112. Dunn A.J., Swiergiel A.H. Behavioral responses to stress are intact in CRFdeficient mice. Brain Res., 1999, v. 845, n 1, p. 14-20.

113. Ehninger D., Kempermann G. Genes Paradoxical effects of learning the

114. Morris water maze on adult hippocampal neurogenesis in mice may be explained by a combination of stress and physical activity. Brain Behav. 2006, v. 5, n 1, p. 29-39.

115. Elias M.F. Differences in reversal learning between twoinbred mouse strains. Paychen. Sci. 1970a, v.20, p. 179-180 (Цит. no Попова, 1983).

116. Elias M.F. Spatial discrimination reversal learning for mice geneticallyselected for differing brain size: a supplementary report. Perceptual and Motor Skills. 1970b, v. 30, p.239-245. (Цит. по Попова, 1983).

117. Eng C. PTEN: one gene, many syndromes Hum Mutat. 2003 Sep;22(3): 183-98

118. Espejo E.F. Effect of weekly or daily exposure to the elevated plus-mazt inmale mice/Behavioural Brain Research 1997, v. 87, p. 233-238.

119. Evans PD, Vallender EJ, Lahn ВТ. Molecular evolution of the brain sizeregulator genes CDK5RAP2 and CENPJ. Gene. 2006, v. 375 p.75-79

120. Fatemia S. H., Folsoma T. D., Reutimana T. J., and Sidwellb R. W. Viralregulation of aquaporin 4, connexin 43, microcephalin and nucleolin Schizophr Res. 2008, v. 98(1-3), p. 163-177.

121. Frahm H.D., Rehkamper G. Brain size, brain composition and intracranial fatbodies in a population of free-living crested ducks ('Hochbrutflugenten) Br Poult Sci. 2004, v. 45, n 5, p. 590-597.

122. Feng R., Rampon C., Tang Y.P., Shrom D., Jin J., Kyin M., Sopher В., Miller

123. M.W., Ware C.B., Martin G.M., Kim S.H., Langdon R.B., Sisodia S.S., Tsien J.Z. Deficient neurogenesis in forebrain-specific presenilin-1 knockout mice is associated with reduced clearance of hippocampal memory traces. Neuron. 2001, v.32(5), p. 911-926.

124. Fernández-Teruel A., Escorihuela R.M., Castellano В., González В., Tobeña

125. A. Neonatal handling and environmental enrichment effects on emotionality, novelty/reward seeking, and age-related cognitive and hippocampal impairments: focus on the Roman rat lines. Behav Genet. 1997, v. 27, n 6, p.513-526.

126. Finlay C.P., Darlington R.B. Linked regularities in the development andevolution of mammaliam brains. Science. 1995, v.268, p. 1578-1584.

127. Fordyce D.E., Wehner J.M. Physical activity enhances spatial learningperformance with an associated alteration in hippocampal protein kinase С activity in C57BL/6 and DBA/2 mice. Brain Res., 1993, v. 619, n 1-2, p. 111119.

128. Frechkop S. Remarques sur le poids du cerveau ches les mammiferes. Ann.Sec. R. Zool. Belgique,1928. (Цит. по Поповой H.B., 1983, c.24-25).

129. Fuller J.L., Herman B.H. Effect of genotype and practice upon behavioraldevelopment in mice. Develop. Psychobiol. 1974, v.7, p.21-30.

130. Fuller J.L. Fuller BWS lines: history and results. Hahn M.E., Jensen C., Dudek(eds) Development and evolution of brain size. N.Y., 1979, p. 518-532.

131. Galsworthy M.J., Paya-Cano J.L., Monleon S., Plomin R. Evidence for general cognitive ability (g) in heterogeneous stock mice and an analysis of potential confounds. Genes, Brain and Behav., 2002. v.l, n 1, p. 88-95.

132. Geisert E.E. Jr., Williams R.W., Geisert G.R., Fan L., Asbury A.M., Maecker H.T., Deng J., Levy S. Increased brain size and glial cell number in CD81-null mice. Comp Neurol. 2002, v. 4, n 453(1), p. 22-32.

133. Geller E., Yewiler A., Zolman J.E. Effects of envronmental complexity onconstituents of brain and liver. Nerochem., 1965, v.12, p. 945-955 . (Цит. no Поповой H.B., 1983).

134. Gibson, K.R. Evolution of human intelligence: the roles brain size and mental construction. Brain Behav.Evol. 2002, v.59 n 1-2, p. 10-20.

135. Goldowitz D, Wahlsten D., Wimer R.E., eds, Techniques for genetic analysis of brain and behavior focus on the mouse, Elsevier, 1992, p. 45-78.

136. Gorisch J., Schwarting R.K. Wistar rats with high versus low rearing activitydiffer in radial maze performance. Neurobiol. Learn. Mem. 2006, v. 86, n 2, p. 175-187.

137. Gould E., Beylin A., Tanapat P., Reeves A., Shors T.J. Learning enhancesadult neurogenesis in the hippocampal formation. Nature Neuroscience. 1999, v. 2, n 3, p.260-265.

138. Gould E., Tanapat P. Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry.1999, v. 46nll,p.l472-1479.

139. Gorisch J, Schwarting RK. Wistar rats with high versus low rearing activity differ in radial maze performance. Neurobiol Learn Mem. 2006, v. 86, n 2, p.175-187.

140. Fuller J.L., Hahn M.E. Issues in the genetics of social behavior. Behav Genet.1976, v. 6, №4, p. 391-406.

141. Hassan M.J., Rhurshid M., Azeem Z., ed al. Previosly described seguencevariant in CDK5RAP2 gene in a Pakistani family wits autosomal ressivi primary microcephaly. Med. Gen. 2007, v.8, p.58-67.

142. Harrington G. M. Strain differencec in open-fild behavior of rat. Bui.

143. Psychomom. Soc. 1979, v. 13, p. 85-86. (Цит. по Попова H. В., 1983).

144. Hausheer-Zannakupi Z., Wolfer D.P., Leisinger-Trigona M.C., Lipp H.P.

145. Selective breeding for extremes in open-field activity of mice entails a differentiation of hippocampal mossy fibers. Behav Genet. 1996, v.26 №2, p. 167-76.

146. Henderson N. D. Brain weight changes resulting from enriched rearingconidition. A diallel analysis. Dev. Psychobiol., 1973, v.6, p.367-376. (Цит. по Попова H. В., 1983).

147. Henniger M.S., Ohl F., Holter S.M., Weissenbacher P, Toschi N., Lorscher P.,

148. Wigger A., Spanagel R., Landgraf R. Unconditioned anxiety and social behaviour in two rat lines selectively bred for high and low anxiety-related behaviour. Behavioural Brain Research, 2000, v.l 1, n 1-2, p. 153-163

149. Henrotte JG, Aymard N, Leyris A, Monier C, Frances H, Boulu R. Brainweight and noradrenaline content in mice selected for low (MGL) blood magnesium. Magnes Res. 1993, v. 6, n 1, p. 21-24.

150. Henrotte J. G., Franck G., Santarromana M., Frances H., Mouton D., Motta R.

151. Mice selected for low and high blood magnesium levels: a new model for stress studies. Physiol Behav., 1997, v. 61, n 5, p. 635-638.

152. Herre W. Domestikation und Stammesgeschichte. In: Die Evolution der

153. Organiamen. 1955, Bd.4, s.801-856. (Цит. по Попова H. В., 1983).

154. Hitzemann R, Hitzemann B, Rivera S, Gatley J, Thanos P, Shou LL, Williams

155. RW. Dopamine D2 receptor binding, Drd2 expression and the number of dopamine neurons in the BXD recombinant inbred series: genetic relationships to alcohol and other drug associated phenotypesAlcohol Clin Exp Res. 2003, v.27 n 1, p.1-11.

156. Hoglinger G.U., Rizk P., Muriel M.P. et al. Dopamine depletion impairsprecursor cell proliferation in Parkinson's disease. Nat. Neurosci., 2004, v.7, p.726-735.

157. Hurnik J.F. Bailey E.D. Jerome F.N. Selection for different lines of mise basedon their performance in T-1973

158. Jackson A.P., Eastwood H., Bell S.M. et al. Geoffrey Woods Identification of microcephalin, a protein implicated in determining the size of the human brain Am. J. Hum. Genet. 2002, v.71 p. 136-142.

159. Jensen С. Generality of learning differencec in brain-weight-selected mice. J,

160. Comp.& Psychol., 1977, v.91, p. 626-641.

161. Jeon D., Yang Y-M., Jeond M-J., Philipson K.D., Rhim H., Shin H-S. Enhanced learning and memory in mice lackind Na+/Ca2+ exchanger 2. J. Neuron, 2003, v.38, № 19, p. 965-976.

162. Jerison H. J. Evolution of the brain and intelligence. London Acad. Press,1973, 482 p. (Цит. no Попова H. В., 1983).

163. Jin K., Peel A.L., Mao X.O. et al. Increased hippocampal neurogenesis in

164. Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, v. 66, p.204-208.

165. Jones D.G., Smith B.J. The hippocampus and its response to differentialenvironments. Prog. Neurobiol., 1980, v. 15, p. 19-69.

166. Jovic N.S., Vranjesevic D.N., Jovic J.Z., Marinkovic D.D. Soto's syndromecerebral gigantism). Srp. Arh. CelokLek. 1996, v. 124, n 1-2, p. 37-40.

167. Kagamiishi Y., Yamamoto Т., Watanabe S. Hippocampal serotonergic systemis involved in anxiety-like behavior induced by corticotropin-releasing factor. Brain Res. 2003, v. 21, n 991(1-2), p. 212-221.

168. Kalisch R., Schubert M., Jacib W., Kessler M., Hemauer R., Wigger A.,1.ndgraf R., Auer D. Fnxiety and hippocampal volume in the rat. Neuropsychopharmacology, 2006, v.31, p.925-932.

169. Kaplan M.S., Bell D.H. Mitotic neuroblasts in the 9-day-old and 11-month-oldrodent hippocampus, 1984 , J. Neurosci., v.4, p.1429-1441.

170. Katz H.B., Davies C.A. Effects of differential environments on the cerebralanatomy of rats as a function of previous and subsequent housing conditions. Exp Neurol. 1984, v.83, n 2, p. 274-287.

171. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. Genetic influence on neurogenesis in the dentate gyrus of adult mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997a, v. 94. n 19, p.10409-10414.

172. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adultmice living in an enriched environment. Nature, 1997b, v. 386, p.493-495.

173. Kempermann G., Brandon E.P., Gage F.H. Environmental stimulation of129/SvJ mice causes increased cell proliferation and neurogenesis in the adult dentate gyrus. Curr. Biol. 1998a, v. 8, n 16, p. 939-942.

174. Kempermann G., Kuhn G., Gage F. Experience-Induced Neurogenesis in the

175. Senescent Dentate Gyrus. The Journal of Neuroscience, 1998b, v. 18, n 9, p.3206-3212.

176. Kempermann G., Gage F.H. Genetic determinants of adult hippocampalneurogenesis con-elate with acquisition, but not probe trial performance, in the water maze task. Eur J Neurosci. 2002, v. 16, n 1, p. 129 -136.

177. Kempermann G., Gast D, Gage FH. Neuroplasticity in old age: sustainedfivefold induction of hippocampal neurogenesis by long-term environmental enrichment. Ann Neurol. 2002, v.52, n 2, p. 135-143.

178. Kerjan G., Gleeson J.G. Genetic mechanisms underlying abnormal neuronal migration in classical lissencephaly. Trends Genet. 2007, v.23, n 12, p.623-630.

179. Kouprina N., Pavlicek A., Mochida G.H., Solomon G., Gersch W., Yoon Y.H.,

180. Collura R., Ruvolo M., Barrett J.C., Woods C.G., Walsh C.A., Jurka J., Larionov V. Accelerated evolution of the ASPM gene controlling brain size begins prior to human brain expansion. P. Biol. 2004, v.2, n 5, p. 126-131.

181. Kouprina N., Pavlicek A., Collins N.K., Nakano M., Noskov V.N., et al. Themicrocephaly ASPM gene is expressed in proliferating tissues and encodes for a mitoticspindle protein. Human Molecular Genetics, 2005, v. 14, n 15 p.2155-2165.

182. Kronenborg G., Bick-Sander A., Bunk E., Wolf C., Ehninger D., Kempermann

183. G. Physical exercise prevents age-related decline in precursor cell activity in the mouse dentate gyrus. Neurobiol Aging. 2006, v. 27, n 10, p. 1505-1513.

184. Krivanek J., McGaudh J.L. Effect of pentylenetrazel on memory storage of mice. Psychopharmac., 1968, v. 12, p.303-321. (Цит. по Попова H. В., 1983).

185. Kruska D.C. On the evolutionary significance of encephalization in someeutherian mammals: effects of adaptive radiation, domestication, and feralization. Brain Behav Evol. 2005, v. 65, n 2, p. 73-108.

186. Kuhn H.G., Dickinson-Anson H., Gage F.H. Neurogenesis in the dentate gyrusof the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation. J. Neurosci., 1996, v. 16, p. 2027-2033.

187. Landgraf R. Neurobiology and genetics of anxiety in an animal model.

188. Nervenarzt, 2003, v. 74, n 3, p. 274-278.

189. Landgraf R., Wigger A. High as low anxiety-related behavior rats: an animalmodel of extremes in trait anxiety. Behav Genet., 2002, v. 32, n 5, p. 301-314.

190. Landgraf R., Wigger A. Born to be anxious: neuroendocrine and geneticcorrelates of trait anxiety in HAB rats. Stress, 2003, v. 6, n 2, p. 111-119.

191. Landgraf R., Kessler M.S., Bunck M., Murgatroyd C., Spengler D.,

192. Zimbelmann M., Nussbaumer M., Czibere L., Turck C.W., Singewald N., Rujescu D., Frank E. Candidate genes of anxiety-related behavior in HAB/LAB rats and mice: focus on vasopressin and glyoxalase-I. Neurosci Biobehav Rev., 2007, v. 31, n l,p. 89-102.

193. Lavebratt C., Trifunovski A., Persson A.S., Wang F.H., Klason T., Ohman 1.,

194. Josephsson A., Olson L., Spenger C., Schalling M. Carbamazepine protects against megencephaly and abnormal expression of BDNF and Nogo signaling components in the mceph/mceph mouse. Neurobiol Dis. 2006, v.24, n 2, p.374-383.

195. Lefebvre L, Sol D. Brains, lifestyles and cognition: are there general trends?

196. Brain Behav Evol. 2008, v.72, n 2, p. 13 5-144.

197. Lepicard E.M., Joubert C., Hagneau I., Perez-Diaz F., Chapouthier G.

198. Differences in anxiety-related behavior and response to diazepam in BALB/cByJ and C57BL/6J strains of mice Pharmacol Biochem Behav. 2000, v.67, n 4, p. 739-748.

199. Lemaire V., Aurousseau C., Le Moal M., Abrous D.N. Behavioural trait ofreactivity to novelty is related to hippocampal neurogenesis. Eur J Neurosci. 1999. v.ll,n ll,p.4006-4014.

200. Lemaire V., Koehl M., Le Moal M., Abrous D.N. Prenatal stress produceslearning deficits associated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, v. 97, n 20, p. 11032-11037.

201. Leung M.C., Williams P.L., Benedetto A., Au C., Helmcke K.J., Aschner M., Meyer J.N. Caenorhabditis elegans: an emerging model in biomedical and environmental toxicology. Toxicol Sci. 2008 v. 106 n 1, p.5-28.

202. Liebsch G., Montkowski A., Holsboer F., Landgraf R. Behavioural profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behaviour. Behavioural Brain Research, 1998a, v. 94, n 2, p. 301-310.

203. Lipp H.P., Schwegler H., Crusio W.E., Wolfer D.P., Leisinger-Trigona M.C.,

204. Heimrich B., Driscoll P. Using genetically-defined rodent strains for theidentification of hippocampal traits relevant for two-way avoidance behavior: a non-invasive approach. 1989, v. 45, n 9, p. 845-859.

205. Lipp H.-P., Schwegler H., Heimwich et al. Strain specific corrections betweenhippocampal structural traits and habituation in a spatial novelty situation. Behav. Brain Res., 1987, v.24, p. 111-123.

206. Lipp H-P, Wahlsten D. Absen of corpus callosum //P.Driskoll (ed.) Genetically Defined Animal Models of Neurobehavioral Dysfunctions. Boston; Basel; Berlin, 1992, p.217-252.

207. Lipp H.P., Collins R.L., Hausheer-Zarmakupi Z., Leisinger-Trigona M.C.,

208. Crusio W.E., Nosten-Bertrand M., Signore P., Schwegler H., Wolfer DP. Paw preference and intra-/infrapyramidal mossy fibers in the hippocampus of the mouse. Behav Genet. 1996, v. 26 n 4, p.379-390.

209. Liu B. Association of the dusp6 (mkp3) gene with mouse brain weight and forebrain structure. J Child Neurol. 2008, v. 23, n 6, p. 624-627.

210. Mackowiak M., Chocyk A., Markowicz-Kula K. Neurogenesis in the adultbrain. Pol. J. Pharmacol., 2002, v.56, p. 673-687.

211. Manosewitz M., Montemayor R. J. Interaction of environmental enrichmentand genotype. Physiol. Physiol. 1972, v.79, p.67-76. (Цит. по Попова H. В., 1983).

212. Matsumoto M., Straub R.E., Marenco S., Nicodemus K.K., Matsumoto S., et al

213. The evolutionary conserved G protein-coupled receptor SREB2/GPR85 influences brain size, behavior, and vulnerability to schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, v. 22, n 105(16), p.6133-6138.

214. McClearn G.E. Strain differences in activity of mice: influence ofillumination. Physiol. Physiol. 1960, v.53, p. 142-143. (Цит. по Попова H. В., 1983).

215. McClearn G.E., DeFries J.C. Introduction to behavioral genetics. San Francisco, 1973. (Цит. по Зорина и др. 1999).

216. Mochida G.H. Molecular genetics of lissencephaly and microcephaly. Brain Nerve. 2008, v.60, n 4, p. 437-444.

217. Nguyen N.K., Keck M.E., Hetzenauer A., Thoeringer C.K., Wurst W.,

218. Deussing J.M., Holsboer F., Miiller M.B., Singewald N. Conditional CRF receptor 1 knockout mice show altered neuronal activation pattern to mild anxiogenic challenge. Psychopharmacology (Berl), 2006, v. 188, n 3, p. 374385.

219. Oliverio A., Castellano С., Mosseri P. A genetic analysis of avoidance, mazeand wheel-running behaviors in the mouse. J. Сотр. & Physiol. Psechol., 1972 v.79, p.459-473.

220. O'Shea L., Saari M., Pappas B.A., Ings R., Stange K. Neonatal 6-hydroxydopamine attenuates the neural and behavioral effects of enriched rearing in the rat. Eur. J. Pharmacol., 1983, v. 92, n 1-2, p. 43-47.

221. Overstreet D.H., Rezvani A.H., Janowsky D.S. Impaired active avoidanceresponding in rats selectively bred for increased cholinergic function. Physiol Behav., 1990, v. 47, n 4, p.787-788.

222. Overstreet D.H., Janowsky D.S., Pucilowski O., Rezvani A.H. Swim test immobility co-segregates with serotonergic but not cholinergic sensitivity in cross-breeds of Flinders Line rats. Psychiatr Genet., 1994, v. 4, n 2, p.101-107.

223. Padeh В., Soller M. Genetic and environmental correlations bttween brainweight and maze learning in inbred strainsof mice and their F1 hybrids. Behav. Genet., 1976, v.6, p. 31-42.

224. Petersson S., Sandberg Nordqvist A., Schalling M., Lavebratt C. Themegencepfaly mouse has disturbancts in insulin-like drowth factor (IGF) system. Brain Res. Mol. Brrain Res. 1999, v.72, n 1, p. 80-88.

225. Petersson S., Lavebratt C., Schalling M., Hokfelt T. Expression ofcholecystokinin, enkephalin, galanin and neuropeptide Y is markedly changed in the brain of the megencepfaly mouse. Neuroscience., 2000, v. 100, n 2 p. 297-317.

226. Pattij Т., Janssen M.C., Loos M., Smit A.B., Schoffelmeer A.N., van Gaalen

227. M.M. Strain specificity and cholinergic modulation of visuospatial attention in three inbred mouse strains. Genes. Brain Behav., 2007, v. 6, n 6, p.579-587.

228. Pham T.M., Soderstrom S., Winblad В., Mohammed A.H. Effects ofenvironmental enrichment on cognitive function and hippocampal NGF in the non-handled rats. Behav. Brain Res., 1999, v. 103, n 1, p.63-70.

229. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed armentries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J Neurosci. Meth., 1985, v. 14, p. 149-167.

230. Podhorna J., Brown R.E. Strain differences in activity and emotionality do notaccount for differences in learning and memory performance between C57BL/6 and DBA/2 mice. Genes. Brain Behav., 2002, v. 1, n 2, p.96-110.

231. Poletaeva I.I., Popova N.V, Romanova L.G., Genetical aspect of animalreasoning. Behav. Genet., 1993, v. 23, n 5, p.467-475.

232. Porsolt R., Lepichon M., Yalfre M. Depression: a new animal model sensitire to antidepressont treatments. Nature, 1977, v. 266, n 5604, p.730-732.

233. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol., 1978, v.47, p.3 79-391.

234. Portman A. Etudes sur la cerebralisation ches les oiseaux. Alanda, 1946, v. 14, p.1-15. (Цит. по Зорина и др. 2007).

235. Pravosudov V.V., Kitaysky A.S., Omanska A. The relationship betweenmigratory behaviour, memory and the hippocampus: an intraspecific comparison. Proc. Biol Sei., 2006, v. 273, n 1601, p.2641-2649.

236. Puurunen I.K., Koistinaho J., Sirvio J., Jolkkonen J., Sivenius J. Enrichedenvironment housing increases neuronal Fos-staining in the dentate gyrus after a water maze spatial learning task. Neuropharmaco, 2001, v. 40, n 3, p. 440447.

237. Rehkamper G., Frahm H.D., Mann M.D. Brain composition and ecological niches in the wild or under man-made conditions (domestication). In: E.Alleva et al. (eds.) Behavioural Brain Research in Natural and Seminatural Settings, 1995, p.83-103.

238. Rensch B. Neue Probleme der Abstammungslehre. Die transpezifische

239. Evolution. Verlag V. Enke, 1954, 346 р. (Цит. по Попова H. В., 1983).

240. Rensch В. Gedechtnis, Begriffsbildung und Planhandlung bei Tieren. BerlinHamburg, Verlag P. Parey, 1973, 274 р. (Цит. по Попова H. В., 1983).

241. Restivo L., Chaillan F.A., Ammassari-Teule M., Roman F.S., Marchetti E.

242. Strain differences in rewarded discrimination learning using the olfactorytubing maze. Behav Genet. 2006, v.36, n 6, p.923-934.

243. Ripoll N., David D.J., Dailly E., Hascoet M., Bourin M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res., 2003, v.l43,n2, p.l93-200.

244. Roderick Т.Н., Wimer С.С., Wimer, R.E.Genetic manipulation ofneroanatomical traits. In Knowing, Trnking and Believing. Eds. L. Petrineich and J.L. McGaugh. New York, Pergamon Press, 1976, p, 143-178.

245. Róhrs M. Biolgische Anshaungen über Begriff und Wesen der Domestikation.

246. S.f. Tiersücht. & Züchtungsbiologie, 1961, Bd.76, s. 7-24. (Цит. по Попова H.B., 1983).

247. Rosen G.D., Williams R.W. Complex trait analysis of the mouse striatum:independent QTLs modulate volume and neuron number. BVC Neurosc, 2001, v.2,n l,p.5-17.

248. Rosenzweig M.R., Krech D., Bennett E.L., Diamond M.C. Effects ofenvironmental complexity and training on brain chemistry and anatomy. J. Com. Physiol Psychol., 1962, 55, 429-437

249. Rosenzweig M.R., Bennett E.L. Psychobiology of plasticity: effects of trainingand experience on brain and behavior. Behavioural Brain Research, 1996, v. 78, p. 57-65.

250. Rushton JP. Race, genetics, and human reproductive strategiesGenet Soc Gen Psychol Monogr., 1996, v. 122, n 1, p.21-53.

251. Rushton J.P., Vernon P.A., Bons T.A. No evidence that polymorphisms ofbrain regulator genes Microcephalin and ASPM are associated with general mental ability, head circumference or altruism. Biol Lett., 2007, v. 3, n 2, p.157-160.

252. Salimov R.M., Mcbride W.J., Mckenzie D.L., Lumeng L., Li Т.К. Effects of ethanol consumption by adolescent alcohol-preferring P rats on subsequent behavioral performance in the cross-maze and slip funnel tests. Alcohol, 1996, v. 13, p. 297-300.

253. Salimov R.M. Markina N.V., Perepelkina O.V., Poletaeva I.I. Exploratory behavior of F2 crosses of mouse lines selec-ted for different brain weight: a multivariate analysis. Progr. In Neuro-Psychopharm. Biol. Psychiatry 2004, v.28, p.583-589.

254. Schrijver N.C., Bahr N.I., Weiss I.C., Wurbel H. Dissociable effects of isolation, rearing and environmental enrichment on exploration, spatial learning and HPA activity in adult rats. Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, v. 73, n 1, p. 209-224.

255. Schumacher U. Quantitative Untersuchungen an gehirnen mitteleuropäischen Musteliden. J. Hirnforsch., 1963, s.137-163. (Цит. по Попова H. В., 1983).

256. Shepard J.D., Myers D.A. Strain differences in anxiety-like b ehavior: association with corticotropin-releasing factor. Behavioural Brain Research, 2008, v.186, № 2, p. 239-245.

257. Simon P., Dupuis R., Costentin J. Thigmotaxis as an index of anxiety in mice. Influence of dofaminergic transmissions. Behavioural Brain Research 1993, v. 61, p.59-64.

258. Simons S.D., Johnston P.V. Prenatal and postnatal protein restrietion in the rat: effect on some parameters related the brain development, and prospecte for rehabilitation. Neurochem. 1976, v. 27, p. 63-69. (Цит. по Попова H. В., 1983).

259. Schmidt S.L., Lent R. The effects of total and partial callosal agenesis on the rotatory behavior of BALB/cCF mice. Braz J. Med. Biol. Res. 1991, v. 24, n 4, p.417-20.

260. Steimer Т., Driscoll P. Divergent stress responses and coping styles in psychogenetically selected Roman high-(RHA) and low-(RLA) avoidance rats: behavioural, neuroendocrine and developmental aspects. Stress., 2003, v. 6,n 2, p. 87-100.

261. Symons J.P., Davis R.E., Marriott J.G. Water-maze learning and effects of cholinergic drugs in mouse strains with high and low hippocampal pyramidal cell counts. Life Sci., 1988, v. 42, n 4, p.375-383

262. Tezval Y., Jahn O., Todorovic C., Sasse A., Eckhart K., Spiess J. Cortagine, aspecific agonist of corticotrophin-releasing factor receptor subtype 1, is anxiogenic and antidepressive in the mouse movel. PNAS, 2004, v.101, n.25, 9468-9473.

263. Tohmi M., Tsuda N., Mizuno M., Takei N., Frankland P.W., Nawa H. Distinctinfluences of neonatal epidermal growth factor challenge on adult neurobehavioral traits in four mouse strains. Behav Genet., 2005, v. 35, n 5, p.615-629.

264. Towe A.L., Mann M.D. Brain size/body length relations among myomorph rodents. Brain Behav. Evol., 1992, v. 39, n 1, p. 17-23.

265. Tryon R.C. Genetic differences in maze-learning ability in rats. 39 Y.Nat. Soc.

266. Stud. & Ed., 1940, v. 1, p. 111-119. (Цит. по Зорина и др., 1999).

267. Van Abeelen J.H.F. Genotype and the cholinergic control of exploratorybehavior in mice. The Gen. Behav. Amsterdam; Oxford. 1974, p. 347-374. (Цит. по Зорина и др., 1999).

268. Van Praag H., Kempermann G., Gage F.H. Running increasescell proliferationand neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nat. Neurosci,. 1999, v. 2, n 3, p. 266-270.

269. Van Praag H., Schinder A.F., Christie B.R., Toni N., Palmer T.D., Gage F.H.

270. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature., 2002, v. 415(6875), p.1030-1034.

271. Van de Weerd H.A., Baumans V., Koolhaas J.M., van Zutphen L.F. Strainspecific behavioural response to environmental enrichment in the mouse. J Exp Anim Sci., 1994, v. 36, n 4-5, p. 117-127.

272. Van de Weerd H.A., Aarsen E.L., Mulder A., Kruitwagen C. L., Hendriksen

273. C.F., Baumans V. Effects of environmental enrichment for mice: variation in experimental results. J. Appl. Anim. Welf. Sci., 2002, v. 5, n 2, p. 87-109.

274. Wahlsten D. Maternal effects on mouse brain weight. Brain Res., 1983, v. 285,n 2, p. 215-221.

275. Wahlsten D., Bachmanov A., Finn D.A., Crabbe J.C. Stability of inbred mousestrain differences in behavior and brain size between laboratories and across decades. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2006, v. 103 n 44, p. 16364-16369.

276. Walsh R.N., Budte-Olsen O.E. Penny J.E., Cummins R.A. The effects ofenvironmental complexity on the histology of the hippocampus. Сотр. Neurol., 1969, v. 137, p. 361-378. (Цит. по Попова H. В., 1983).

277. Walsh R.N. Effects of environmental complexity and deprivation on brain anatomy and histology: a review. In J. Neurosci., 1981, v. 12, n 1, p.33-51.

278. Ward R., Collins R.L. Brain size and shape in strongly and weakly lateralized mice. Brain Res., 1985., v. 328, p. 243-249.

279. Whimbey A.E., Denenberg V.H. Two independent behavioral dimensions inopen-field performance. Сотр. & Physiol. Psychol., 1967, v.63, p. 500-504. (Цит. по Попова H. В., 1983).

280. Williams R.W., Cavada С., Reinoso-Suarez F. Rapid evolution of the visual system: a cellular assay of the retina and dorsal lateral geniculat nucleus of the Spanish wildcat and the domtsnic cat. J Neirosci., 1993, v.13, p. 208-228.

281. Williams R.W., Strom R.C., Goldowitz D. Natural variation in neuron numberin mice is linked to a major quantitative locus on Chr 11. The J. Neurosc., 1998, v. 18, n.l, p. 138-148.

282. Williams B.M., Luo Y., Ward C., Redd K., Gibson R., Kuczaj S.A., McCoy J.G. Environmental enrichment: effects on spatial memory and hippocampal CREB immunoreactivity. Physiol Behav. 2001 Jul.

283. Wimer C.C., Prarer L. Some behavioral differences in mice genetically seltctedfor hind and low brain weigh. Psychol. Rep. 1969, v. 19, p. 675-681. (Цит. по Попова H. В., 1983).

284. Wimer C.C., Roderick Т.Н., Wimer R.E. Supplementary report: behavioral differences in mice genetically seltcted for brain weight. Psychol. Rep. 1969, v. 25, p. 363-368. (Цит. по Попова H. В., 1983).

285. Wimer C.C., Wimer, R.E., Roderick Т.Н. Some behavioral differences associated with relative size of hippocampus in the mouse. J. Сотр. and Physiol. Psychol., 1971, v. 76, p. 57-65. (Цит. по Попова H. В., 1983).

286. Wirth-Dzieciolowska E., Lipska A., Wesierska M. Selection for body weightinduces differences in exploratory behavior and learning in mice. Acta Neurobiol. Exp., 2005, v.65, p. 243-253.

287. Woods G.C., Bond J. and Enard W. Autosomal Recessive Primary Microcephaly (MCPH): A Review of Clinical, Molecular, and Evolutionary Findings. Am. J. Hum. Genet., 2005, v. 76, p.717—728.

288. Wahlsten D. Maternal effects on mouse brain weight. Brain Res., 1983, v. 285, n 2, p.215-221.

289. Yang R.L., Mozhui K., Karisson R.M., Cameron H.A., Williams R. W.,

290. Holmes A. Variation in mouse basolateral amygdale volume is associated with differences in stress reactivity and fear learning. Neuropsychopharmacology. 2008, V.9, p.178-183.

291. Young D., Lawlor P.A., Leone P., Dragunow M., During M.J. Environmentalenrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective. Nat Med. 1999, V. 5. n 4, p.448-453.

292. Zarcone T.J., Chen R., Fowler S.C. Differential acquisition of food-reinforceddisk pressing by CD-I, BALB/cJ and C57BL/6J mice. Behav Brain Res. 2004, v. 152, n 1, p.1-9.

293. Zhao M., Momma S., Delfani K. et al., Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia nigra. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, v. 100, p.7925-7903.

294. Zilles K., Wu J., Crusio W.E., Schwegler H. Water maze and radial mazelearning and the density of binding sites of glutamate, GABA, and serotonin receptors in the hippocampus of inbred mouse strains. Hippocampus. 2000, v.10, n 3, p.213-225.