Поведенческая активность и особенности оксидативного стресса в различных отделах головного мозга при повторных стрессовых воздействиях

Борисенков, Алексей Владимирович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Поведенческая активность и особенности оксидативного стресса в различных отделах головного мозга при повторных стрессовых воздействиях
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Поведенческая активность и особенности оксидативного стресса в различных отделах головного мозга при повторных стрессовых воздействиях"

На правах рукописи

Борисенков Алексей Владимирович

ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ПОВТОРНЫХ СТРЕССОРНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

03.00.13- физиология 03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о О-1-1 —■^

Курган-2009

003462092

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ;

доктор биологических наук, профессор Вадим Эдуардович Цейликман доктор медицинских наук Ольга Борисовна Цейликман

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Алексеевич Щуров Доктор медицинских наук, профессор Валерий Евгеньевич Высокогорский

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (г. Москва)

Защита состоится « ее »и г. в _часов на заседании

совета по защите докторских''и кандидатских диссертаций ДМ 208.079.01 федерального государственного учреждения «Российский научный центр «Восстановительная травматология и ортопедия» им. академика Г.А. Илизарова» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (640014, г. Курган, ул. М. Ульяновой, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального Государственного учреждения «Российский научный центр

"Восстановительная травматология и ортопедия" им. академика Г.А. Илизарова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аю-уальность темы. Человек, постоянно соприкасающийся с современной цивилизацией, вынужден регулярно подвергаться действию хронического стресса, обозначаемого как стресс повседневной жизни. В этих условиях организм испытывает «аллостатическую нагрузку», под которой подразумевается нагрузка не от внешних факторов, а от медиаторов стресса, негативное действие которых на организм проявляется в ситуациях, когда они производятся в избыточном количестве или потому, что их производство не прекратилось после того, как стрессорное воздействие завершено (McEwen В., 1998). С момента появления новой научной дисциплины, нейро-иммуноэвдокринологии, традиционные представления о механизмах поддержания гомеостаза претерпели значительные изменения. Различные клетки, принадлежащие к иммунной нервной или эндокринной системам, синтезируют идентичные сигнальные факторы, что говорит о наличии у них общего молекулярного языка для обмена информации. Благодаря этому при стрессорных воздействиях иммунная система не может быть просто мишенью для катехоламинов и глюкокортикоидов, поскольку её медиаторы активно регулируют уровень активности центральных стресс-реализующих систем. В гипоталамо - гипофизарно-адреналовой системе (ГГАС) регуляция обеспечивается механизмами «отрицательной обратной связи» со стороны глюкокортикоидов крови. Вместе с тем на чувствительность ГТАС к эндокринным сигналам существенное влияние оказывает общая реактивность организма. В свою очередь, предшествующие стрессорные эпизоды существенным образом меняют реактивность как организма в целом, так и отдельных органов и систем. Возможно, что на направленность этих изменений как по отношению к ГТАС, так и по отношению к головному мозгу как таковому влияет исходный режим стрессирования. Ранее было показано, что при ежедневных иммобилизациях доминирует толерантная стратегия адаптации, характеризующаяся пассивным подчинением действию экстремального раздражителя (Волчегорский И.А. и соавт., 1998; Цейликман В.Э. 1998; Цейликман О.Б., 2005). Напротив, при редко чередующихся иммобилизациях господствует резистентная адаптационная стратегия, направленная на преодоление действия экстремального раздражителя (Цейликман В.Э. и соавт., 2005). Исходя из того, что для полярных адаптационных стратегий характерны различные стереотипы поведения, правомерно ожидать различную направленность поведенческих реакций между ежедневными и редко чередующимися иммобилизациями, как на базальном уровне, так и в ответ на дополнительное введение провоспалигельных цигокинов и глюкокортикоидов. Известно, что вызванные стрессом изменения поведенческого статуса ассоциированы с дисбалансом между прооксидантными и ангиоксидантными системами (Волчегорский И.А. и соавт., 2002). Однако остаётся не изученным влияние предварительных ежедневных и редко чередующихся иммобилизаций на поведенческую активность и соотношение между системой ангиоксидангной

защиты и липопероксидацией в различных отделах головного мозга в ответ на дополнительное введение экзогенных цитокинов и глюкокортикоидов.

Цель исследования: Изучить цигокин-зависимые и глюкокортиковд-зависимые изменения поведенческой активности и соотношения между активностью ангиоксидангных ферментов и перекисным окислением липидов в различных отделах головного мозга у предварительно стрессированных животных.

Задачи исследования:

1. Исследовать соотношение поведенческого статуса с балансом между активностью некоторых ангиоксидангных ферментов и липопероксидацией в различных отделах головного мозга при ежедневных и редко чередующихся иммобилизациях.

2. Изучить влияние цигокинового и глюкокортикоидного препаратов на соотношение поведенческого статуса с балансом между активностью некоторых ангиоксидангных ферментов и липопероксидацией в различных отделах головного мозга у нестрессированных животных.

3. Изучить влияние предварительных ежедневных и редко чередующихся одночасовых иммобилизаций на 1Ь-1р-зависимые изменения поведенческой активности и соотношение между активностью ангиоксидангных ферментов и перекисным окислением липидов.

4. Изучить влияние предварительных ежедневных и редко чередующихся одночасовых иммобилизаций на глюкокортикоид-зависимые изменения поведенческой активности и соотношение между активностью ангиоксидангных ферментов и липопероксидацией в различных отделах головного мозга.

Научная новизна исследований. Впервые установлено, что ежедневные одночасовые иммобилизации ограничивают, а редко чередующиеся усугубляют анксиогенные эффекты рекомбинангного 1Ь-1 р. Установлено, что ежедневные и редко чередующиеся одночасовые иммобилизации усиливают прооксидангные эффекты рекомбинангного 1Ь-1Р в среднем мозге и гипоталамусе. Обнаружено усиление двигательной активности животных, подвергнутых одночасовым иммобилизациям после дополнительного введения триамцинолона ацетонида. Показано модифицирующее влияние предварительных стрессорных воздействий на глюкокортикоид-зависимые изменения баланса между прооксидангными и ангиоксидангными системами в различных отделах головного мозга(увеличение каталазной активности и снижение ПОЛ в коре, а также в гипоталамусе, продолговатом и среднем мозге при редко чередующихся иммобилизациях и изменения противоположной направленности в этих отделах мозга при ежедневных иммобилизациях). Обнаружено, что в более поздние промежутки времени после завершения редко чередующихся иммобилизаций усиливается ПОЛ в различных отделах головного мозга.

Теоретическое и практическое значение. Обосновано представление о зависимости характера поведенческих реакций, а так же баланса между прооксидантными и антиоксидантными системами в различных отделах головного мозга при введении экзогенных цитокинов и глюкокортикоидов от режима стрессорных воздействий. Результаты исследования могут быть использованы для разработки новых подходов к коррекции поведенческих расстройств и лабораторных тестов для определения чувствительности к цитокинам. Прогнозирование психотропных и нейротропных эффектов препаратов глюкокортикоидов и цитокинов возможно при исходном тестировании (до начала терапии) поведенческого и психического статуса пациентов. Это обстоятельство, по мнению автора, значимо в клинике большинства патологических состояний, связанных с нарушениями психического и поведенческого статуса.

Положения, выносимые на защиту

1. У стрессированных животных изменения уровня тревожности при дополнительном введении экзогенного глюкокортикоида и цитокина зависит от исходного поведенческого статуса.

2. Отмена анксиогенного действия 1Ь-1(3 при повторных трехкратных иммобилизациях сопровождается ограничением липопероксидации в среднем мозге. Усиление анксиогенного эффекта 1Ь-1Р при редкочередующихся иммобилизациях сопровождается усугублением липопероксидации в среднем мозге.

3. Направленность липопероксидации в ЦНС после введения глюкокортикоида стрессированным животным определяется её исходным уровнем.

Апробация. Результаты исследований доложены на Всероссийской научно практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии» (Киров 2007), на 8 Международном Конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,2007) на Российском Конгрессе биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них две - в рецензируемых журналах по перечню ВАК Минобразования РФ (Проблемы эндокринологии, №6, 2003; Вестник ЮРГУ образования здоровья и физической культуры, №14,2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит ш введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 212 источников: 67 - на русском языке и 145 - иностранном языке. Работа содержит 25 таблиц, 13 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на 250 лабораторных крысах массой 150 - 250 г. обоего пола. Животных содержали в стандартных пластмассовых клетках при комнатной температуре, двухразовом питании натуральным кормом в количестве, соответствующем суточным нормам. За 24 часа до опыта животным прекращали подачу пищи при неограниченном доступе к воде.

Эксперименты проведены в соответствии с этическими нормами и рекомендациями по гуманизации работы с лабораторными животными, отражёнными в "Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых доя экспериментальных и других научных целей" (Страсбург, 1985). Хронический стресс воспроизводился одночасовыми иммобилизациями, которые осуществлялись путём фиксации животного за конечности на спине с применением для этих целей прямоугольных планшет из фанеры. Нами были использованы два режима повторных стрессорных воздействий.

Первый воспроизводился путём трехкратных одночасовых иммобилизаций с интервалом между воздействиями в 24 часа. Согласно данным, полученным ранее В.Э. Цейликманом (1998), при таком способе моделирования хронического стресса развивается и доминирует толерантная стратегия адаптация.

Для второго режима воздействий характерно доминирование резистентной стратегии адаптации и наличие поведенческих расстройств тревожно-депрессивного характера. Его воспроизводили четырехкратными одночасовыми иммобилизациями с интервалом в 72 часа между отдельными стрессорными эпизодами. Данную модель анксиогенного стресса можно рассматривать как модификацию классической модели повторных стрессорных воздействий по R.Kvetnansky (1970), связанную с сокращением в 2 раза количества эпизодов иммобипгаационного стресса и увеличения промежутков между отдельными иммобилизациями. Увеличение временного интервала между отдельными стрессорными эпизодами затрудняет развитие габитуации, и каждое новое воздействие на животное содержит определённый элемент внезапности. Поэтому данный режим иммобилизационного стресса гомологичен "стрессу повседневной жизни".

Для воспроизведения цитокин-зависимой активации ГТАС мы применяли рекомбинантный человеческий IL-lß (Беталейкин, Betaleukinum, hrIL-1 ß; ГНЦ РФ ГосНИИ особо чистых препаратов, г. Санкт-Петербург; препарат был предоставлен профессором A.C. Симбирцевым) с удельной биологической активностью 108 ед/мг белка, который вводили внугрибрюшинно в дозе 6,25 мкг/кг. Контрольные группы получали эквиобъемное количество изотонического раствора хлорида натрия.

Для фармакологического моделирования стрессорной активации ГГАС применялся глюкокортикоидный препарат триамцинолона ацетонид (кеналог; Veb Berline Chemie). Суспензию препарата разводили до концентрации 0,8 мг/мл и вводили крысам подкожно в объёме 2,5 мл/кг (доза - 2 мг/кг).

Оценка чувствительности крыс к асфиксии утопления. Устойчивость животных к асфиксии утопления оценивалась по методу В.И. Кулинского и соавт. (1986), модифицированного для работы на крысах (И.А. Волчегорский и соавт., 2000).

Разделение головного мозга на отделы. Выделение различных отделов головного мозга крыс в соответствиями с рекомендациями, изложенными в работе Glowinski J., Iveisen LL (1968).

Нейроэтологические методы. Изучались поведенческие реакции животных в актографе "открытое поле", разработанном Волчегорским И.А. (1993). Крыс помещали в актограф, после чего в течение 10 минут регистрировали число пересечений границ квадратов (горизонтальная активность), подъёмов на задние лапы (вертикальная активность) и количество выглядываний в отверстия (исследовательско-ориентировочная активность). Регистрировали также число стереотипных умываний (груминг). Эмоциональную реакцию страха в "активном поле" оценивали по числу фекальных болюсов. Подбор и интерпретацию изучаемых показателей проводили по рекомендациям, изложенным в литературе (Archer J., 1973; Contreras G. е. а., 1986; Elliot Р. е. а., 1986; Gray Р. е. а., 1976; Loke W.Y. е. а., 1984).

Дополнительно эмоциональная реакция страха изучалась в тесте «крестообразный лабиринт». При этом учитывалось время нахождения животных в открытых и закрытых рукавах лабиринта, а также количество свисаний.

Биохимические методы. В гомогенатах различных отделов головного мозга определяли моноаминооксидазную активность (МАО; К.Ф. 1.4.3.4.), с использованием в качестве субстрата бензиламингидрохлорида (Волчегорский И.А. и соавт., 1991, 2000). Активность каталазы определяли по методу М.А. Королюк и соавторов (1988). Активность СОД определяли по методу С. Чевари (1985). Содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали экстракционно - спектрофотометрическим методом (Волчегорский И.А. и соавт., 1989; 2000).

Статистическая обработка результатов. Результаты обрабатывались общепринятыми методами дескриптивного анализа медицинских данных и выражались в виде среднеарифметической (М) и её стандартной ошибки (т) (Реброва О.Ю., 2003). О достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюденга (t). В тех случаях, когда вероятность попадала в диапазон 0,05 < р < 0,25, дополнительно применяли критерии непараметрической статистики: Манна-Уигни (U) (Гублер ЕВ., Генкин A.A., 1969). Достоверность качественных различий выявляли при помощи точного критерия Фишера (ТКФ). О различиях в распределении судили по критериям Колмогорова-Смирнова (к) и Вальда-Вольфовица (WW). Применялись только односторонние критерии, различия считали значимыми при р < 0,05. Статистические взаимосвязи изучали

при помощи непараметрического корреляционного анализа, выполняя расчёт коэффициентов корреляции рангов по Спирмену (rs) и Кенделлу (rk). Для обработки результатов исследования использован пакет прикладных программ Statistica 6.0 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние ежедневных одночасовых иммобилизаций на поведенческую активность и соотношение между прооксидантными и аптиоксидантными системами в различных отделах головного мозга

Предварительные ежедневные иммобилизации характеризовались развитием поведенческой депрессии, проявлявшейся в снижении двигательной и исследовательско - ориентировочной активности у стрессированных животных. Через 96 часов после завершения стрессорных воздействий оставался пониженным уровень исследовательской активности животных. Так количество выглядываний в отверстия актографа снизилось с 3,66±0,25 раз /10 мин до 1,75±0,22 раз/10 мин. При этом наблюдалось снижение содержания изо-пропанол-растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов в коре головного мозга (0,15±0,011, п=5 - контроль; 0,097±0,011 п=5 - опыт Р = 0,034U). В остальных изученных отделах ЦНС по содержанию молекулярных продуктов ПОЛ не обнаружено статистически значимых различий. В целом наблюдаемые сдвиги свидетельствуют о развитии у стрессированных животных поведенческих расстройств по типу поведения болезни или «sickness behavior».

Известно, что развитие этого паттерна связано с повышенной секрецией провоспалительных цитокинов и прежде всего IL-1, обладающего способностью проникать через фенестрированный участок гемато-энцефалического барьера с последующей активацией ГГАС (Sternberg Е.М., Licinio J.,1995). Поэтому мы посчитали целесообразным исследовать этологические эффекты rIL-ip (беталейкин) на фоне предварительных стрессорных воздействий.

Через 24 часа после введения rIL-lp наблюдалось увеличение времени пребывания в закрытых рукавах крестообразного лабиринта при статистически недостоверной тенденции к снижению времени пребывания в открытых рукавах крестообразного лабиринта. Подобные сдвиги свидетельствуют об анксиогенном действии данного цитокинового препарата. Кроме того, поведенческие эффекты цитокинового препарата проявлялись в восьмикратном снижении количества фекальных болюсов. Также отмечено угнетение локомоторной активности, проявлявшееся в снижении количества пересечённых квадратов в тесте «открытое поле», угнетение ориентировочной реакции, проявлявшееся в пятикратном снижении «вертикальных стоек», а также угнетения исследовательского поведения крыс, проявлявшееся в снижении количества выглядываний в отверстия актографа (таблица 1).

Таблица 1

Поведенческие эффекты г1Ь-1р у стрессированых и нестрессированых

животных

Показатели Контроль п=6 Беталейкин п=6 Стресс + Беталейкин п=5

«Открытое поле»

Пересечения 29,33±4,25 5,33±2,15 Р,,2=0,02и 10,00±4,48

Стойки 4,16±1,15 0,83±0,44 Р[,2=0,0Ш 3,00±0,36 Р2,з= 0,02811

Выглядывания 1,5±0,24 0,5±0,21 Ри< 0,05(1) 1,6±0,34

Количество фекальных болюсов 1,66±0,14 0,2±0,07 Р|.2=0,008и 0,75±0,28

Число актов груминга 0,83±0,24 1,00±0,51 Ри =0,01311 1,2±0,4

Крестообразный лабиринт

Время пребывания в открытых рукавах лабиринта 28,5±8,15 14,5±5,75 105,75±54,45 Р=0,02711

Время пребывания в закрытых рукавах лабиринта 262,2±9,75 287,8±4,43 Р=0,04би 201,2±52,31

Предварительные стрессорные воздействия ограничивали 1Ь-1 - зависимые проявления поведенческих расстройств. Это выражалось в увеличении вертикальной - ориентировочной активности в группе «стресс+г1Ь-1 р» В тесте «крестообразный лабиринт» у животных, получавших цитокиновый препарат после предварительных стрессорных воздействий, сформировались новые поведенческие стереотипы анксиолитического характера. Так, было отмечено увеличение времени пребывания в открытых рукавах крестообразного лабиринта и сокращение времени пребывания в закрытых рукавах.

Поведенческие эффекты цигокинового препарата ассоциируются с активацией ПОЛ в различных отделах головного мозга. В гипоталамусе увеличение содержания гептан - растворимых диеновых конъюгатов (с 0,1±0,001 у.е.о. в контроле (п=6) до 0,21±0,0012 при введении г1Ь-1Р(п=6), Р = 0,009и) наблюдалось на фоне снижения содержания этой категории продуктов ПОЛ в изо-пропанольной фазе (с 0,67±0,03 у.е.о. в контроле (п=6) до 0,5±0,015 в опытной группе (п=6), Р = 0,00911). Последнее может отражать усиление фосфолипазной реакции с транслокацией ацильных радикалов в гепгановую фазу.

В среднем мозге активация ПОЛ проявлялась в увеличении содержания количества изо-пропанол-растворимых диеновых конъюгатов (контроль (п=6): 0,49±0,021, опыт (п=6): 0,61±0,023, Р = 0,017и), а также кетодиенов и

сопряжённых триенов (контроль (п=6): 0,34±0,022, опыт (n=6):0,47±0,031 Р = 0.044U).

У животных группы «стресс + IL-1» по сравнению с группой «IL-1» в коре головного мозга наблюдалось снижение содержания изо-пропанол-растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов («IL-1» (п=6): 0,41 ±0,032 , «стресс + IL-1» (n=6): 0,3±0,009 P=0,015WW). В среднем мозге у стрессированных животных после введения цитокинового препарата на фоне увеличения активности СОД ( «IL-1» (п=6): 0,32±0,087, «стресс + IL-1» (п=5): 0,65±0,044 Р= 0,048 U) снизилось содержание изо-пропанол растворимых диеновых конъюгатов ( «IL-1» (п=6): 0,61±0,023 у.е.о , «стресс + IL-1 » (п=5): 0,52±0,015 у.е.о P=0,019U). Однако в гипоталамусе по уровню продуктов ПОЛ отмечена противоположная тенденция. Так в группе «стресс+IL-l» по сравнению с группой «IL-1» наблюдалось увеличение содержания изо-пропанол-растворимых диеновых конъюгатов («IL-1» (п=6): 0,5±0,015 у.е.о, «стресс + IL-1 » (п=5): 0,67±0,007 у.е.о Р < 0,05А.).

Полученные результаты свидетельствуют, что ежедневные иммобилизации усиливают прооксидантные эффекты рекомбинангного IL-1(3 в гипоталамусе и ограничивают в коре и в среднем мозге.

Поведенческие эффекты исследованного режима повторных стрессорных воздействий гомологичны поведенческим эффектам пролонгированного глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида. Так введение нестрессированным животным триамцинолона ацетонида (ТА) сопровождалось снижением в 2 раза уровня двигательной и исследовательско - ориентировочной активности. У стрессированных животных дополнительное введение глюкокортикоидного препарата привело к значительному росту двигательной активности. Поэтому в группе «стресс + ТА» по сравнению с группой «ТА» возросло количество пересечений квадратов «открытого поля» (рисунок 1)

Рисунок 1

Поведенческая активность стрессированных и нестрессированных крыс (тест «открытое поле») после введения триамцинолона ацетонида

Нп

* - достоверны отличия от контроля Р=0,039

** - достоверны отличия от контроля Р=0,0076 («ТА» и «Стресс+ТА», пересечения)

При этом у стрессированных и нестрессированных животных значение ряда показателей, характеризующих прооксидантные и антиоксидангные системы в

различных отделах ЦНС, ощутимо отличались через 96 часов после введения ТА. Так, при введении ТА нестрессированным животным наблюдалось увеличение активности антиоксидантных ферментов. В гипоталамусе отмечен прирост каталазной активности. Увеличение активности СОД наблюдалось в коре головного мозга, а также в продолговатом мозге, В среднем мозге одновременно с приростом СОД отмечено снижение МАО - активности. Интересно отметить, что введение ТА сопровождалось также снижением церебральной МАО-активности как таковой.

Рисунок 2

Активность каталазы, СОД и МАО в различных отделах головного мозга крыс после введения триамцинолона ацетонвда

сод

Активность СОД (у е а^отдел мозга/мин)

Примечание: Светлые столбики на диаграмме - значения группы «стресс», темные - группы «контроль»

О Каталзэа (ммоль/гилотэламус/сек)

Достоверны отличия от контроля: * - Р=0,022\¥\Д', ** - Р= 0,03611, - Р= 0,049

Введение ТА стрессированным животным также сопровождалось увеличением активности СОД при одновременном снижении каталазной активности в коре головного мозга. Вышеприведённые изменения в соотношении антиоксидантных ферментов закономерно сопровождались активацией ПОЛ. Это проявлялось в приросте содержания обеих категорий изо-пропанол-растворимых молекулярных продуктов ПОЛ и гептан растворимых диеновых конъюгатов. Аналогичные изменения наблюдались в продолговатом и среднем мозге. Ещё более выраженное усиление ПОЛ характерно для продолговатого мозга. В среднем мозге отмечено повышение содержания для изо-пропанол растворимых продуктов ПОЛ, а также гегтганофильных кетодиенов и сопряжённых триенов.

Только в гипоталамусе подобные изменения соотношения между СОД и каталазой не сопровождалось увеличением содержания молекулярных продуктов ПОЛ. Это может быть связано с тем, что в этом отделе мозга снижение каталазной активности компенсируется приростом активности СОД. В группе «стресс+ТА» по сравнению с группой «ТА» на фоне сниженной каталазной активности в коре головного мозга наблюдалось увеличение содержания гептан-растворимых диеновых конъюгатов.

Таблица 2

Содержание молекулярных продуктов ПОЛ, активность СОД и ката лазы у стрессированных животных при введении глюкокортиковдного

препарата

Показатель Стресс ТА Стресс + ТА

Кора

Диеновые конъюгаты (изо-пропанол) 0,2±0,019 0,27±0,04 0,34±0,02 Р,.3 < 0.051

Кетодиены и сопряжённые триены (изо-пропанол) 0,095±0,011 р, 2=о,ози 0,14±0,007 0,16±0,011 Р2.,=0,039и

Диеновые конъюгаты (гептан) 0,3±0,005 0,34±0,045 0,5±0,05 Р,.з < 0.051

СОД (нмоль/мин/орган) 0,38±0,035 0,73±0,042 0,6±0,038 Р,,=0,01Ш

Каталаза (нМ/орган/сек) 0,7±0,037 0,88±0,19 0,34±0,06 Р,,5=0;006би Р,.,=0,0028\\аУ

Продолговатый мозг

Диеновые конъюгаты (изо-пропанл) 0,24±0,035 0,28±0,064 0,4±0,028 Р,.з <0,051

Кетодиены и сопряженные триены (изо-пропанол) 0,14±0,018 0,144±0,01 0,2±0,009 Р,.3=0,023и

Диеновые конъюгаты (гептан) 0,38±0,03 0,39±0,05 0,54±0,02 Р, ,=0,012и Р|.з=0,012и

Кетодиены и сопряженные триены (гептан) 0,05±0,009 0,05±0,01 0,1 ±0,01 Ри=0,00би Р,.,=0,008и

СОД (нмоль/мин/орган) 0,46±0,09 0,72±0,12 0,75±0,06 Ри=0,04и

Каталаза (нМ/орган/сек) 0,59±0,11 0,59±0,07 0,26±0,05 Рп=0,01211

Гипоталамус

СОД (нмоль/мин/орган) 0,65±0,12 0,69±0,18 1,47±0,25 Р|.з=0,049и

Каталаза (нМ/орган/сек) 0,34±0,05 0,35±0,032 0,13±0,2 Р,„,=0,00би

Средний мозг

Диеновые конъюгаты (изо-пропанол) 0,22±0,018 0,26±0,027 0,32±0,01 Р2.з=0,018и Рг.з=0,047и

Кетодиены и сопряженные триены (изо-пропанол) 0,11±0,01 0,13±0,014 0,177±0,005 Р|,з=0,008и Р| з=0,037и

Кетодиены и сопряженные триены (гептан) 0,045±0,008 0,02±0,09 0,081 ±0,09 Р, з=0,047и Ри=0,0Ш

сод (нмоль/мин/орган) 0,24±0,04 0,61±0,08 0,4±0,05

Каталаза (нМ/орган/сек) 1,072±0,15 0,86±0,12 0,31 ±0,05

В продолговатом мозге в группе «стресс+ТА» по сравнению с группой «ТА» при сниженной каталазной активности наблюдалось увеличение на 38%гепган-

растворимых диеновых конъюгатов при двухкратном приросте уровня кетодиенов и сопряженных триенов. При этом на 35% повышено содержание изо-пропанол растворимых диеновых конъюгатов. В среднем мозге у животных группы «стресс+ТА» по сравнению с группой «ТА» наблюдалось снижение не только активности каталазы, но и СОД. При этом, было достоверно повышено содержание диеновых конъюгатов в юо-пропанольной фазе. А в гептановой фазе «стресс+ТА» по сравнению с группой «ТА» содержание этой категории молекулярных продуктов ПОЛ повысилось в 4 раза. В гипоталамусе на фоне повышенной активности СОД и сниженной каталазной активности в группе «стресс+ТА» по сравнению с группой «ТА » не наблюдалось повышение содержания молекулярных продуктов ПОЛ (таблица 2).

2. Влияние редко чередующихся 1 часовых иммобилизаций на поведенческую активность и соотношение между прооксидантными и антноксидантными системами в различных отделах головного мозга.

В результате проведенного исследования было установлено, что редко чередующиеся 1 часовые иммобилизации (РЧИМ) вызывают снижение поведенческой активности крыс. Это проявилось уменьшением показателей локомоции и исследовательского поведения животных при тестировании в "открытом поле." Одновременно наблюдалось увеличение показателей груминга и анксиогенной дефекации, что свидетельствует о гомолог ичности стрессиндуцированных расстройств поведения у крыс и меланхолической депрессии у человека (таблица 3).

Таблица 3

Влияние редкочередующихся одночасовых иммобилизаций на _поведение крыс в «открытом поле»___

Показатели Количество локомоций Исследовательская активность Груминг Количество дефекаций

Стресс 24,07±3,64 2,6±0,6 6,53±2,07 0,93±0,27

(п=15) р<0,05и р<0,05 и р<0,05и р<0,05Я.

Контроль (4=16) 36,56±4,43 6,2±1,3 4,25±2,21 0,5±0,26

Данный тип психических расстройств рассматривается как следствие гипоталамической гиперпродукции КРФ, который считается центральным медиатором стрессогенной тревожности. Стресс - обусловленные сдвиги поведения крыс сопровождались увеличением активности МАО-Б в головном мозге (с 6,65±0,09 в контроле до16,48±0,58 в опыте, Р=0,0043 Р=Ю,0062 и, п=11 для контроля и опыта). Несмотря на прирост церебральной МАО-активности, через 24 часа после завершения РЧИМ отмечено снижение содержания геггганофильных диеновых конъюгатов в головном мозге (с 0,167± 0,03 в контроле (п=10) до 0,084± 0,02 в опытной (п=10) группе, Р<0,051Г).

Дальнейшие исследования показали, что в коре, так же как и в цельном головном мозге, наблюдалось снижение гептан-растворимых молекулярных продуктов ПОЛ (с 0,023±0,006 у.е.о. в контроле (п=12) до 0,01±0,007 у.е.о. в

опытной (п=13) группе, Р=0,038\У\\0. Единственное различие заключалось в том, что мозге уменьшалось содержание первичных продуктов ПОЛ, а в коре вторичных. В остальных исследованных отделах мозга отмечено усиление ПОЛ. Это проявлялось в увеличении содержания гептан - растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов в гипоталамусе (с 0,004±0,001 у.е.о. в контроле (п=12) до 0,03±0,005 у.е.о. в опытной (п=13) группе, Р=0,03и) и среднем мозге (с 0,018±0,006 у.е.о. в контроле (п=12) до 0,026±0,008 у.е.о. в опытной (п=13) группе, Р=0,002\У\¥) при одновременном приросте содержания гептанофильных диеновых конъюгатов в продолговатом мозге (с 0,28±0,05 у.е.о. в контроле (п=12) до 0,45±0,03 у.е.о. в опытной (п=13) группе, Р<0,051). Через 96 часов после завершения редкочередующихся иммобилизаций наблюдалось увеличение церебральной МАО - активности (с 9,19±0,1 нмоль/мин/орган в контроле (п=12) до 11,05±0,26 в опыте (п=12), р =0,046 и) при одновременном увеличении содержания всех категорий молекулярных продуктов ПОЛ. При этом в коре головного мозга наблюдалось только увеличение содержания гептан -растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов (с 0,014±0,009 у.е.о. в контроле (п=7) до 0,025±0,001 у.е.о. в опытной (п=7) группе, Р=0,039 В

гипоталамусе отмечено увеличение содержания изо-пропанол растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов (с 0,098±0,007 у.е.о. в контроле (п=7) до 0,11±0,008 у.е.о. в опытной (п=7) группе, Р=0,026 при одновременном

увеличении активности СОД (с 0,42±0,15 нм оль/мин/орган в контроле (п=8) до 0,66±0,1 нм оль/мин/орган в опытной (п=8) группе, Р=0,009 \У\¥). В среднем мозге наблюдалось увеличение содержания изо-прапанол - растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов (с 0,024±0,009 у.е.о. в контроле (п=7) до 0,057±0,007 у.е.о. в опытной (п=7) группе, Р=0,047и ) на фоне увеличения активности каталазы (с 0,12±0,016 нМ/орган/сек в контроле (п=8) до 0,44±0,097 нМ/орган/сек в опытной (п=8)группе, Р=0,026 WW).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о развитии анксиогенного стресса, связанного с гиперактивацией ГТАС и САС. Ранее было показано, что при редко чередующихся иммобилизациях наблюдалось увеличение содержания 1Ь-6, являющегося провоспалительным цигокином и принимающим непосредственное участие в активации ГТАС (Цейликман В.Э. и соавт., 2005; Волчегорский И.А. и соавт., 2002).

Вполне возможно, что развитие анксиогенного стресса имеет непосредственное отношение к цитокино - зависимой гиперпродукции кортиколиберина. Поэтому в дальнейших исследованиях мы посчитали целесообразнным изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций к дополнительному введению рекомбинангного 1Ь-1Р (г1Ь-1Р) на поведенческую активность крыс. Полученные результаты свидетельствуют о модифицирующем влиянии предварительных стрессорных воздействий на поведенческие эффекты г 1Ь-1р. Так если в группе «г1Ь-1р» наблюдалось снижение количества дефекаций, то в группе «стресс+ г1Ь-1р» по сравнению с референтной точкой в качестве которой использовали группу «г1Ь-1р», значительно увеличилось количество фекальных болюсов. Кроме того, несколько увеличилось время пребывания в

закрытых рукавах крестообразного лабиринта. Этот факт, сам по себе расценивается как дополнительное доказательство усиления анксиогенных эффектов цитокинового препарата у предварительно стрессированных животных.

Рисунок 3

Влияние дополнительного введения рекомбинантного 1Ь-1 р на поведенческую активность стрессированных крыс

4,5 4

3,5 3 2,5 2

1,5 1

0,5 0

11 ■ у

г 1Й

* щ

4,85

Кокгропь гИ Сгресс+гШ

Количество дефекаций

4,65

4,6

***

Примечания: * - достоверны отличия от контроля Р = 0,042 и

- достоверны отличия от группы «11,-1 р» Р = 0,019 и

*** - достоверны отличия от группы «II,-1 р» Р = 0,015 ШЖ

Количество животных в каждой группе - 5.

Г1И Сгресс+ г И1

Время пребывания в закрытых рукавах (мин)

Как уже ранее отмечалось, средний мозг характеризуется высоким уровнем чувствительности к г1Ь-1р-зависимой активации ПОЛ. У стрессированных животных через 24 часа после введения г1Ь-1р наблюдалось увеличение содержания гептан - растворимых диеновых конъюгатов по сравнению с группой «ЛЫР» (с 0,19±0,048 у.е.о. до 0,27±0,015 у.е.о., п=6, P=0,026WW). Важно отметить, что упомянутый прирост продуктов ПОЛ в гептановой фазе синхронизирован со снижением продуктов ПОЛ в из о-про па ноль ной фазе (с 0,61 ±0,023 у.е.о. до 0,58±0,045 у.е.о., п=6, Р=0,026 \У\¥). Это может быть связано с усилением фосфолипазной реакции. Для гипоталамуса группы «стресс+ г1Ь-1р» характерно увеличение содержания изо - пропанол растворимых диеновых конъюгатов (с 0,5±0,015 у.е.о. до 0,64±0,008 у.е.о., п=6, Р < 0,05А.).

Как уже ранее упоминалось, у нестрессированных животных введение триамцинолона ацетонида (ТА) сопровождалось снижением уровня локомоторной и исследовательской активности. Введение кеналога интактным крысам вызвало снижение показателей ориентировочной реакции и поведения самоочистки (груминга) во II серии тестирования. При этом показатель анксиогенной дефекации не только не увеличивался, но даже проявлял заметную тенденцию к снижению относительно контроля.

Повторное тестирование контрольных крыс в "открытом поле" также сопровождалось уменьшением их исследовательской, ориентировочной и двигательной активности.

Такой феномен обычно трактуется как следствие габигуации, т. е. адаптации к условиям акгографа. Подобная трактовка неприменима к схеме эксперимента, использованной в данном исследовании. Это связано с амнезирующим эффектом эфирного наркоза, на фоне которого проводили подкожные инъекции сразу после I серии тестирования в "открытом поле". Кроме того, повторное исследование крыс в акгографе было отделено от I серии большим промежутком времени. Скорее всего, поведенческая депрессия во II серии тестирования может рассматриваться как следствие стресса, обусловленного ингаляцией эфира и подкожной инъекцией. Правомерность этого предположения иллюстрируется достоверным приростом анксиогенной дефекации во П серии тестирования по сравнению с I.

Предварительная 4-кратная иммобилизация крыс увеличивала выраженность поведенческих сдвигов во П серии тестирования в "открытом поле". Это проявилось достоверным уменьшением груминга и нарастанием анксиогенной дефекации по сравнению не только с I, но и со II серией контроля. Одновременно наблюдали увеличение ориентировочной реакции по отношению к контролю, что соответствует данным о "сверхбдительности" при тревожно-депрессивных состояниях. Введение триамцинолона ацетонида предварительно стрессированным животным снижало анксиогенную дефекацию и увеличивало показатель груминга в "открытом поле".

Таблица 4

Влияние редкочередующихся иммобилизаций и триамцинолона

ацетонида на поведение крыс в «открытом поле»

Показатель Серия тестирования Контроль (п-12) Стресс (п=12) Кеналог (п=12) Стресс+ кеналог (п=12)

Локомоция I 34,5±4,0 12,6±2,7* 37,0±3,9 11,8±3,3

II 8,4±3,0+ 7,8±2,9+ 6,4±1,4+ 6,5±1,8

Ориентировочная реакция (вертикальные стойки) I 8,3±1,9 4,7±1,0 9,8±1,5 7,4±1,2

II 0,8±0,5+ 1,6±0,5* 0,5±0,2*+ 2,0±0,5**+

Исследовательская активность I 6,2±1,3 2,6±0,6* 6,9±1,1 2,9±0,9

II 1,5±0,6+ 1,5±0,5 1,8±0,6+ 1,7±0,7

Груминг I 5,4 ±2,0 9,8±4,2 7,5±1,9 9,8±2,6

II 2,9±2,2 1,8±0,9*+ 1,6±1,0*+ 5,2±2,8**"

Дефекация I 0,6±0,2 0,9±0,3* 0,5±0,3 0^0,2^

II 1,3±0,3+ 1,8±0,4*+ 0,7±0,2" 0,8±0,4++

Статистическую обработку проводили с использованием критериев Стьюденга, Манна-Уигни и Колмогорова-Смирнова; различия считали достоверными при р<0,05. Достоверность различий: + - между сериями I и II; * -между группам и" контроль" и "стресс"; "контроль" и" кеналог"; ** -между группами" кеналог" и "стресс + кеналог"; ++ - между группам и "стресс" и "стресс + кеналог".

Введение кеналога контрольным крысам вызывало прирост содержания гептан-растворимых ДК в мозге (с 0,3±0,001 у.е.о. до 0,33±0,017 у.е.о., п=12, Р=0,026 на фоне одновременного уменьшения активности МАО (с 9,19±0,1 нмольЛиинАюзг до 8,96±0,09 нмольА1инАюзг, п=12, Р=0,042 и).

Особого внимания заслуживает сопоставление уровня продуктов ПОЛ в мозге контрольных крыс, получавших кенапог, и животных, которым вводили глюкокортикоидный препарат после стресса. Серия предварительных иммобилизаций уменьшала кеналог-индуцированное накопление гепганофильных КД и СТ (с 0,12±0,015 у.е.о. до 0,1±0,0004 у.е.о., Р<0,05и), но увеличивала содержание обеих категорий шопропанолрастворимых липопероксидов (с 0,53±0,007 у.е.о. до 0,56±0,001 (ЦК), с 0,22±0,003 у.е.о. до 0,23±0,0005 у.е.о. (КД и СТ), Р<0,05и, п = 12). Скорее всего полученные результаты отражают снижение активности фосфолипазы А2, которая "вырезает" переокисленные полиеновые ациллы из структуры изопропанолэкстрагируемых фосфолипидов, вследствие чего неэтерифицированные ацилгидроперекиси становятся гептанрастворимыми.

В дальнейшем было установлено, что ТА - зависимому снижению церебральной МАО - активности соответствует снижение активности этого фермента в коре. Кроме того, в коре отмечено снижение активности СОД. Тем не менее, содержание молекулярных продуктов ПОЛ в этом отделе головного мозга не претерпело статистически значимых изменений. Способность предварительных иммобилизаций снижать уровень молекулярных продуктов ПОЛ на фоне введения ТА в коре головного мозга выражалась в уменьшении содержания изо-пропанол-растворимых диеновых конъюгатов. Это сопровождалось снижением МАО активности. Одновременно наблюдалось снижение активности СОД. У стрессированных животных наблюдалась недостоверная тенденция к увеличению активности каталазы. Тем не менее, это обусловило статистически значимый прирост активности каталазы в группе «стресс + ТА» по сравнению с группой «ТА».

Между тем в среднем мозге отмечено достоверное увеличение содержания изо - пропанол растворимых кетодиенов и сопряженных триенов («контроль» 0,024±0,009, «ТА» - 0,066±0,008, Р=0,015и, п=7), при одновременном снижении активности СОД («контроль» 0,3±0,03, «ТА»-0,14±0,013 Р=0,026\¥\У, Р=0,004911, п=8) и увеличения активности каталазы («контроль» 0,12±0,016, «ТА» -0,44±0,025 Р=0,0008\¥\У., Р=0,0017 и, п=8).

Интересно отметить, что также как и в коре («контроль» 14,66±1,02, «ТА» -9,81±0,9, Р=0,006511 п=7), - в среднем мозге («контроль» 5,7±0,66, «ТА» -4,8±0,59, Р=0,03и, п=7) наблюдалось некоторое снижение МАО-акгивности. При этом недостоверная тенденция к увеличению активности каталазы обусловила статистически значимый прирост активности фермента в группе «стресс + ТА» по сравнению с группой «ТА». Так, в группе «стресс+ТА» наблюдалось снижение содержания гегтган-растворимых кетодиенов и сопряжённых триенов («контроль» 0,032±0,02, «стресс+ТА» 0±0, Р=0,005\\'\¥., п=7). Кроме того, по сравнению с группой «ТА», у стрессированных животных получавших ТА наблюдалось снижение содержания гептан-растворимых диеновых конъюгатов (с 0,54±0,015 у.е.о. до 0,47±0,01 у.е.о Р=0,02Ш, п=7), при одновременном увеличении МАО активности (с 4,8±0,59 у.е.о. Р=0,03и до 6,2±0,63 у.е.о. Р=0,026 п=7).

В продолговатом мозге введение глюкокортикоидного препарата стрессированным животным (группа «стресс+ТА») сопровождалось снижением содержания гептан - растворимых диеновых конъюгатов по сравнению с группой «ТА» ( с 0,65±0,015 у.е.о. до 0,59±0,021 у.е.о, P=0,021U, п=7). Кроме того по сравнению с группой «стресс» снижено содержание изо-пропанол -растворимых диеновых конъюгатов (с 0,41+0,038 у.е.о. до 0,35±0,04 у.е.о., Р=0,047 U, п=7).

Также как и в коре головного мозга, недостоверная тенденция к увеличению активности каталазы обусловила статистически значимый прирост активности фермента в группе «стресс+ ТА» по сравнению с группой «ТА» ( с 0,55+0,04 у.е.о. до 0,89±0,1, у.е.о. Р=0,0055 U, п=7).

У животных в группе «стресс+ТА» в гипоталамусе наблюдалось увеличение каталазной активности («контроль»0,32+0,09, «стресс+ТА» 0,28±0,02 ,Р=0,046 U, п=7),при одновременном снижении содержания шо-пропанол растворимых диеновых конъюгатов по сравнению с группой «стресс+физ. раствор» (с 0,48+0,017. у.е.о. до 0,39+0,011 у.е.о. P=0,047U, п=7).

Представленные результаты свидетельствуют о наличии повышенного базального уровня ПОЛ в различных отделах головного мозга для стрессорных воздействий с тревожно-депрессивным характером поведенческих расстройств и об ингибировании ПОЛ (в коре больших полушарий) при стрессорных воздействиях с поведенческими расстройствами, гомологичными «sickness behavior». Причём при ежедневных иммобилизациях снижение молекулярных продуктов ПОЛ ассоциировано со снижением активности каталазы. Можно предположить, что это связано с угнетением продукции активных форм кислорода. Данные противоположного характера зарегистрированы в среднем мозге животных, подвергнутых редко чередующимся иммобилизациям. В этом случае одновременно с активацией каталазы наблюдалось усиление ПОЛ. По-видимому, компенсаторная активация ангиоксидантных систем не адекватна темпам свободно-радикального окисления в среднем мозге. Дополнительное введение rIL-lp усилило анксиогенные расстройства поведения при редко чередующихся повторных иммобилизаций и потенцировало поведенческие реакции анксиолитического характера при ежедневных иммобилизациях. В качестве вероятного механизма потенцирования анксиолитических эффектов стресса можно рассматривать (способность rIL-ip ограничивать экспрессию рецепторов к КРФ в различных отделах ЦНС ( De Kloet ER., et ., 1994). Усиление анксиогенного действия стресса может быть связано с цигокин-зависимой активацией ГТАС. Бели исследованные режимы иммобилизаций рассматривать как фоновый уровень, то тогда можно констатировать, что ежедневные стрессорные воздействия ограничивали психотропные эффекты rlL-1р, а редко чередующиеся, наоборот, потенцировали. Интересно отметить, что по отношению к системе крови и печени наблюдались эффекты противоположного характера. Ежедневные иммобилизации повышали чувствительность к rIL-ip, а редко чередующие снижали (Цейликман О.Б., 2005).

С этим хорошо согласуются данные о противоположной направленности иммунотропных эффектов ежедневных и редко чередующихся повторных

иммобилизаций (Григорьев И.И., 2007). Если для трёхкратного одночасового иммобилизационного стресса с интервалом между воздействиями в 24 часа характерно усиление Thl-завис им ого иммунного ответа, то для «щадящего» варианта повторных стрессорных воздействий отмечено угнетение клеточного звена иммунитета.

Следует отметить, что для обоих режимов повторных иммобилизаций в ответ на дополнительное введение цигокинового препарата характерно усиление ПОЛ в гипоталамусе. Однако в среднем мозге в этих же экспериментальных группах увеличение содержания продуктов ПОЛ наблюдалось только у животных подвергнутых редко чередующимся иммобилизациям. При ежедневных иммобилизациях, как в коре, так и в среднем мозге наблюдалось снижение содержания продуктов ПОЛ. Причём в среднем мозге ингибирование липопероксвдации наблюдалось на фоне отмены цитокин-зависимой супрессии СОД. Подобных сдвигов не наблюдалось при редко чередующихся иммобилизациях. Важно отметить, что у животных группы «ЕИМ+rIL-lß» активность каталазы среднего мозга выше, а содержание гептан - растворимых диеновых конъюгатов ниже, чем в группе «РЧИМ+ rIL-lß» (P=0,043U для каталазы; P=0,02U для гептан-растворимых диеновых конъюгатов). Таким образом, разнонаправленным изменениям поведенческого статуса в группах «ЕИМ+rIL-lß» и «РЧИМ+ rIL-lß» соответствуют разнонаправленные сдвиги в системах ПОЛ-АОЗ (ангиоксидангная защита), в среднем мозге, а не в гипоталамусе, как первоначально предполагалось. Поляризация поведенческих реакций, а также соотношения между прооксидангными и ангиоксидангными системами наблюдалась при введении животным, подвергнутых ЕИМ и РЧИМ глюкокортикоидного препарата. Так, у животных группы «ЕИМ+ТА» введение экзогенного глюкокортикоида отменяло вызванные стрессом депрессивные расстройства и вызывало усиление ПОЛ. Напротив, в группе «РЧИМ+ ТА» дополнительное введение глюкортикоида вызывало замещение одной разновидности поведенческих расстройств (гомологичную тревожно-депрессивным состояниям) на другую (гомологичную sickness behavior), что сопровождалось снижением ПОЛ в исследованных отделах головного мозга.

Полученные результаты хорошо согласуются с правилом исходного состояния Вальдера-Лейтеса (Лейтес СМ., 1978). Так, введение экзогенного глюкокортикоида привело к усилению ПОЛ в различных отделах головного мозга при ежедневных иммобилизациях (исходно пониженный уровень ПОЛ) и к снижению содержания продуктов ПОЛ при редко чередующихся (исходно повышенный уровень ПОЛ) иммобилизациях. Данная закономерность наиболее отчётливо проявляется в отношении среднего мозга. Необходимо отметить, что именно в этом отделе головного мозга присутсвует голубое пятно (Locus Coeiuleus), являющееся наиболее крупным скоплением норадренергических нейронов ствола головного мозга. Не исключено, что исследованные режимы повторных иммобилизаций оказывают разнонаправленные влияния процессы возбуждения в Locus Coeruleus. В свою очередь, возбуждение Locus Coeruleus влечёт за собой активацию САС. Кроме того, голубое пятно формирует обширную систему восходящих дивергентных терминалей, основной мишенью

которых является фронтальный неокортекс. Между тем окисление норадреналина до адренохрома может само по себе в большом количеств генерировать активные формы кислорода. Вероятно, ежедневным иммобилизациям не характерно усиление возбуждения в голубом пятне с последующей активацией САС. Косвенно в пользу этого свидетельствует фа отсутствия статистически значимых изменений содержания циркулирующих катехоламинов у стрессированных животных (ТБеуПктап У.Е.е! а1.,2007).Тем не менее, дополнительное введение экзогенного глюкокортикоида в результате нарушения регуляции в пределах ГГАС, может привести к активации САС, сопровождающейся усилением потребления кислорода тканями в целом и усилением поведенческой активности и ПОЛ в различных отделах головного мозга в частности. При редко чередующихся иммобилизациях имеет место исходная активация САС, о чём свидетельствует повышенный уровень адреналина (ТБеуНктап У.Е.е1 а1.,2007). По видимому, дополнительное введение глюкокортикоидов приводит к ограничению активности САС, снижению потребления кислорода тканями в целом и угнетению поведенческой активности и ограничению ПОЛ в частности.

Выводы

1. Поведенческие эффекты ежедневных одночасовых иммобилизаций на более ранних этапах после завершения стрессорных воздействий имеют анксиолигический характер, а на более поздних анксиогенный характер. Переход к тревожно-депрессивному характеру поведенческих расстройств ассоциируется со снижением устойчивости к гипоксии.

2. Поведенческие эффекты ежедневных одночасовых иммобилизаций на ранних этапах после завершения стрессорных воздействий изначально имеют тревожно-депрессивный характер, ассоциированный со сниженной устойчивостью к гипоксии и усилением липопероксидации во всех исследованных отделах головного мозга.

3. Инъекция рекомбинангного 1Ь-10 нестрессированным животным сопровождается формированием поведенческого паттерна анксиогенной направленности, ассоциированного с усилением липопероксидации и снижением супероксидцисмутазной активности среднего мозга.

4. Введение триамцинолона ацетонида нестрессированным животным сопровождается снижением двигательной и исследовательско ориенгировачной активности и ассоциируется со снижением супероксиддисмутазной активности в коре больших полушарий, в гипоталамусе и в среднем мозге.

5. Развитие анксиолитического эффекта ежедневных одночасовых иммобилизаций при дополнительной инъекции рекомбинангного 1Ь-1р сопровождается снижением выраженности цитокин-зависимого оксидативного стресса в среднем мозге.

6. Развитие анксиогенного эффекта редко чередующихся одночасовых иммобилизаций при дополнительном введении рекомбинангного 1Ь-1(3 сопровождается усилением липопероксидации в гипоталамусе и в среднем мозге.

7. У животных, подвергнутых ежедневным иммобилизациям, триамцинолона ацетонид вызывает увеличение двигательной активности и усугубление анксиогенных расстройств. Развитие данного поведенческого паттерна осуществляется на фоне сниженной каталазной активности и усиления липопероксидации в коре, а также в продолговатом и среднем мозге.

8. Триамцинолона ацетонид у животных, подвергнутых редко чередующимся иммобилизациям, вызывает снижение анксиогенной дефекации и увеличение груминга. Развитие данного поведенческого паттерна осуществляется на фоне увеличения каталазной активности и снижения ПОЛ в коре, а также в гипоталамусе, продолговатом и среднем мозге.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ

1.Снижение чувствительности к глюкокортикоидам как фактор стрессогенных сдвигов активности моноаминооксидазы, перекисного окисления липидов и поведения у крыс. / И.А.Волчегорский, В.Э. Цейликман, Д.С. Смирнов, A.B. Борисенков, С.А. Шип, Н.В. Бубнов. //Проблемы эндокринологии 49 (5):- 2003,-

C. 48-51.

2.Межлинейные различия стрессорной реактивности у нормо - и гипертензивных крыс./ В.Э. Цейликман, А.И. Синицкий, Д.А. Козочкин, Д.А. Сысаков, А. В. Борисенков, М.И. Нестеров. //Материалы 8 межинстигутской научной конференции,-2004.-С.47.

3. Decreases in glucocorticoid sensitivity as a factor of stress-producing changes in the activity of monoamine oxidase, lipid peroxidation, and behavior in rats. Neurosci Behav Physiol. 2004 Sep; 34(7):697-701 Volchegoiskii IA, Tseilikman V.E, Smimov

D.S., Ship S.A., Borisenkov A.V.

4.Снижение чувствительности к экзогенному глюкокортикоидному препарату при анксиогенном стрессе./В.Э. Цейликман, Н.В. Бубнов, А.И. Синицкий, А. В. Борисенков. //Материалы 9 межинститутской научной студенческой конференции- 2005,- С. 18-19.

5.Психотропные эффекты беталейкина и содержание молекулярных продуктов ПОЛ в различных отделах головного мозга в условиях хронического стресса. О.Б./Цейликман, Н.В.Бубнов, А.Л. Суздальцев, А.В Борисенков. //Вятский медицинский журнал. -2007.- № 4 Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии. С.168 - 170.

6. Нейротропные и гепатотропные эффекты иммунопрепарата беталейкина. A.B. Борисенков, / М.И. Нусратов, Д.А. Сысаков, В.Э. Цейликман, А.И. Синицкий. //Научные труды VIII международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; 14-17 ноября -2007.- РУДН, г. Москва С.156.

7.Соотношение между окислением белков и липопероксидацией у крыс с приобретенной инголерангностью к гипоксии. / В.Э.Цейпикман, А.И. Синицкий,

E.А.Лавин, A.B. Борисенков, ЕА. Козочкин, О.Б. Цейликман. //Материалы IV съезда биохимиков и молекулярных биологов. Новосибирск. 11-15 мая- 2008. С.476.

8.Биохимические стратегии адаптации в условиях хронического стресса. / В.Э .Цейликман, О.Б. Цейликман, А. В.Борисенков, ЕА. Лавин, Д. А Романов. //Вестник ЮРГУ образование, здравоохранение и физическая культура вып.14 .-2008,-С.56

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита АФК - активные формы кислорода ГГАС - гипоталамо - гипофизарно-адреналовая система ГКГ - глюкокортикоидные гормоны ЕИМ - ежедневные иммобилизации ИС - иммобилизационный стресс КРФ - кортикотропип-релизипг фактор МАО - Б - моноаминооксидаза - Б ПОЛ - перекисное окисление липидов РЧИМ - редкочередующиеся иммобили СОД - супероксиддисмутаза

САС - симпатоадреналовая система ТА - триамцинолона ацетонид ФНО - фактор некроза опухолей IL - интерлейкин

TNF - туморнекротический фактор U - критерий Манна-Уитни WW - критерий Вальда-Вольфовица X - критерий Колмогорова - Смирнова

Подписано в печать Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84.1/16. Усл. печ. листов 1,5 Уч.- изд. л. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ №

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Борисенков, Алексей Владимирович

Список использованных сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Теоретическое значение.

Внедрение результатов работы.

Практическое значение.

Положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Публикации.

Объем и структура диссертации.

ГЛАВА 1.

1.1 ЦНС и иммунно-нейро-эндокринные взаимодействия при стрессорных воздействиях.

1.2. Поведенческие эффекты \L-1$.

1.3. Участие цитокинов в развитии резистентной и толерантной адаптационных стратегий.

1.4. Нарушение механизмов отрицательной обратной связи в ГГАС при стрессорных воздействиях.

1.5. Соотношение между прооксидантными и антиоксидантными системами в головном мозге в условиях хронического стресса

Глава 2. Материалы и методы исследования 33 2.1. Моделирование изучаемых состояний.

2.2 Методы анализа изучаемых явлений.

ГЛАВА 3. Влияние одночасовых иммобилизаций на соотношение между прооксидантными и антиоксидантными системами в отделах головного мозга крыс после дополнительного введения глюкокортикоидного и цитокинового препарата.

3.1. Поведенческая активность и соотношение между прооксидантными и антиоксидантными факторами ЦНС у животных, подвергшихся одночасовым иммобилизациям после дополнительного введения препарата рекомбинаннтного IL-1(

3.2. Поведенческая активность и соотношение между прооксидантными и антиоксидантными факторами ЦНС у животных, подвергшихся ежедневным одночасовым иммобилизациям после дополнительного введения глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида. 51 Обсуждение.

ГЛАВА 4. Влияние редкочередующихся одночасовых иммобилизаций на соотношение между прооксидантными и антиоксидантными системами в отделах головного мозга крыс после дополнительного введения глюкокортикоидного и цитокинового препарата.

4.1 Поведенческая активность и соотношение между прооксидантными и антиоксидантными факторами ЦНС у животных, подвергшихся одночасовым редкочередующимся иммобилизациям после дополнительного введения препарата рекомбинаннтного IL-1(3.

4.2Поведенческая активность и соотношение между прооксидантными и антиоксидантными факторами ЦНС у животных, подвергшихся редкочередующимся одночасовым иммобилизациям после дополнительного введения глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида

Обсуждение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Поведенческая активность и особенности оксидативного стресса в различных отделах головного мозга при повторных стрессовых воздействиях"

Актуальность темы

Человек, постоянно соприкасающийся с современной цивилизацией, вынужден регулярно подвергаться действию хронического стресса, обозначаемого как стресс повседневной жизни. В этих условиях организм испытывает «аллостатическую нагрузку», под которой подразумевается нагрузка не от внешних факторов, а от медиаторов стресса, негативное действие которых на организм проявляется в ситуациях, когда они производятся в избыточном количестве или потому, что их производство не прекратилось после того, как стресс закончился (McEwen В., 1998). С момента появления новой научной дисциплины нейроиммуноэндокринологии, традиционные представления о механизмах поддержания гомеостаза претерпели значительные изменения. Различные клетки принадлежащие к иммунной, нервной или эндокринной системам, синтезируют идентичные сигнальные факторы, что говорит о наличии у них общего молекулярного языка для обмена информацией. Благодаря этому при стрессорных воздействиях иммунная система не может быть просто мишенью для катехоламинов и глюкокортикоидов, поскольку её медиаторы активно регулируют уровень активности центральных стресс-реализующих систем.

В гипоталамо - гипофизарно-адреналовой системе (ГГАС) регуляция обеспечивается механизмами «отрицательной обратной связи» со стороны глюкокортикоидов крови. Вместе с тем на чувствительность ГГАС к эндокринным сигналам существенное влияние оказывает общая реактивность организма. В свою очередь, предшествующие стрессорные эпизоды существенным образом меняют как реактивность как организма в целом, так и отдельных органов и систем. Возможно, что на направленность этих изменений как по отношению к ГГАС, так и по отношению к головному мозгу как таковому влияет исходный режим стрессирования.

Ранее было показано, что в случае ежедневных иммобилизаций доминирует толерантная стратегия адаптации, характеризующаяся пассивным подчинением действию экстремального раздражителя (Волчегорский И.А. и соавт., 1998; Цейликман В.Э. 1998; Цейликман О.Б., 2005). Напротив, при редко чередующихся иммобилизациях господствует резистентная или стрессорная адаптационная стратегия, направленная на преодоление действия экстремального раздражителя (Цейликман В.Э. и соавт., 2005). Исходя из того, что для полярных адаптационных стратегий характерны различные стереотипы поведения, правомерно ожидать различную направленность поведенческих реакций между ежедневными и редко чередующимися иммобилизациями, как на базальном уровне, так и в ответ на дополнительное введение провоспалительных цитокинов и глюкокортикоидов. Известно, что вызванные стрессом изменения поведенческого статуса ассоциированы с дисбалансом между прооксидантными и антиоксидантными системами (Волчегорский И.А. и соавт., 2002). Однако остаётся не изученным влияние предварительных ежедневных и редко чередующихся иммобилизаций на поведенческую активность и соотношение между системой антиоксидантной защиты и липопероксидацией в различных отделах головного мозга в ответ на дополнительное введение экзогенных цитокинов и глюкокортикоидов.

Цель исследования

Изучить цитокин - зависимые и глюкокортикоид - зависимые изменения поведенческой активности и соотношение между активностью антиоксидантных ферментов и перекисным окислением липидов в различных отделах головного мозга у предварительно стрессированных животных.

Задачи исследования

1. Исследовать соотношение поведенческого статуса с балансом между активностью некоторых антиоксидантных ферментов и липопероксидацией в различных отделах головного мозга при ежедневных и редко чередующихся иммобилизациях.

2. Изучить влияние цитокинового и глюкокортикоидного препаратов на соотношение поведенческого статуса с балансом между активностью некоторых антиоксидантных ферментов и липопероксидацией в различных отделах головного мозга у нестрессированных животных.

3. Изучить влияние предварительных ежедневных и редко чередующихся одночасовых иммобилизаций на И-1(В-зависимые изменения поведенческой активности и соотношение между активностью антиоксидантных ферментов и перекисным окислением липидов.

4. Изучить влияние предварительных ежедневных и редко чередующихся одночасовых иммобилизаций на глюкокортикоид-зависимые изменения поведенческой активности и соотношение между активностью антиоксидантных ферментов и липопероксидацией в различных отделах головного мозга.

Научная новизна

Впервые установлено, что ежедневные одночасовые иммобилизации ограничивают, а редко чередующиеся усугубляют анксиогенные эффекты рекомбинантного IL-1(3. Установлено, что ежедневные и редко чередующиеся одночасовые иммобилизации усиливают прооксидантные эффекты рекомбинантного IL-1(3 в среднем мозге и гипоталамусе. Обнаружено усиление двигательной активности животных, подвергнутых одночасовым иммобилизациям после дополнительного введения триамцинолона ацетонида. Показано модифицирующее влияние предварительных стрессорных воздействий на глюкокортикоид - зависимые изменения баланса между прооксидантными и антиоксидантными системами в различных отделах головного мозга. Это проявляется в увеличении каталазной активности и снижении ПОЛ в коре, а также в гипоталамусе, продолговатом и среднем мозге при редко чередующихся иммобилизациях и к изменениям противоположной направленности в этих отделах мозга при ежедневных иммобилизациях. Обнаружено, что в более поздние промежутки времени после завершения редко чередующихся иммобилизаций усиливается ПОЛ в различных отделах головного мозга.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены в педагогическую практику кафедры биохимии Челябинской государственной медицинской академии. Теоретическое и практическое значение

Обосновано представление о зависимости характера поведенческих реакций, а так же баланса между прооксидантными и антиоксидантными системами в различных отделах головного мозга при введении экзогенных цитокинов и глкжокортикоидов от режима стрессорных воздействий. Результаты исследования могут быть использованы для разработки новых подходов к коррекции поведенческих расстройств и лабораторных тестов для определения чувствительности к цитокинам. Прогнозирование психотропных и нейротропных эффектов препаратов глюкокортикоидов и цитокинов возможно при исходном тестировании (до начала терапии) поведенческого и психического статуса пациентов. Это обстоятельство, по мнению автора, значимо в клинике большинства патологических состояний, связанных с нарушениями психического и поведенческого статуса. Положения, выносимые на защиту

1. У стрессированных животных изменения уровня тревожности при дополнительном введении экзогенного глюкокортикоида и цитокина зависят от исходного поведенческого статуса.

2. Отмена анксиогенного действия IL-10 при повторных трехкратных иммобилизациях сопровождается ограничением липопероксидации в среднем мозге. Усиление анксиогенного эффекта IL-1(3 при редкочередующихся иммобилизациях сопровождается усугублением липопероксидации в среднем мозге.

Апробация

Результаты исследований доложены на Всероссийской научно практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии» (Киров, 2007), на 8 Международном Конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007) на Российском Конгрессе биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них две - в рецензируемых журналах по перечню ВАК Минобразования РФ (Проблемы эндокринологии, №6, 2003; Вестник ЮРГУ образования здоровья и физической культуры, №14, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 212 источника: 67 - на русском языке и 145 - иностранном языке. Работа содержит 25 таблиц, 13 рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Борисенков, Алексей Владимирович

103 Выводы

1. Поведенческие эффекты ежедневных одночасовых иммобилизаций на более ранних этапах после завершения стрессорных воздействий имеют анксиолитический характер, а на более поздних анксиогенный характер. Переход к тревожно-депрессивному характеру поведенческих расстройств ассоциируется со снижением устойчивости к гипоксии.

3. Инъекция рекомбинантного IL-1 J3 нестрессированным животным сопровождается формированием поведенческого паттерна анксиогенной направленности, ассоциированного с усилением липопероксидации и снижением супероксиддисмутазной активности среднего мозга.

4. Введение триамцинолона ацетонида нестрессированным животным сопровождается снижением двигательной и исследовательско - ориентировачной активности и ассоциируется со снижением супероксиддисмутазной активности в коре больших полушарий, в гипоталамусе и в среднем мозге.

5. Развитие анксиолитического эффекта ежедневных одночасовых иммобилизаций при дополнительной инъекции рекомбинантного IL-1(3 сопровождается снижением выраженности цитокин-зависимого оксидативного стресса в среднем мозге.

6. Развитие анксиогенного эффекта редко чередующихся одночасовых иммобилизаций при дополнительном введении рекомбинантного IL-1|3 сопровождается усилением липопероксидации в гипоталамусе и в среднем мозге.

8. Триамцинолона ацетонид у животных, подвергнутых редко чередующимся иммобилизациям, вызывает снижение анксиогенной дефекации и увеличение груминга. Развитие данного поведенческого паттерна осуществляется на фоне увеличения каталазной активности и снижения, ПОЛ в коре, а также в гипоталамусе, продолговатом и среднем мозге.

105

Заключение

В качестве вероятного механизма потенцирования анксиолитических эффектов стресса можно рассматривать способность rlL-1(B ограничивать экспрессию рецепторов к КРФ в различных отделах ЦНС (De Kloet E.R., et al., 1994). Усиление анксиогенного действия стресса может быть связано с цитокин-зависимой активацией ГГАС. Если исследованные режимы иммобилизаций рассматривать как фоновый уровень, то тогда можно констатировать, что ежедневные стрессорные воздействия ограничивали психотропные эффекты rlL-1(3, а редко чередующиеся, наоборот, потенцировали. Интересно отметить, что по отношению к системе крови и печени наблюдались эффекты противоположного характера. Ежедневные иммобилизации повышали чувствительность к rlL-1(3 , а редко чередующие снижали (Цейликман О.Б.,2005). С этим хорошо согласуются данные о противоположной направленности иммунотропных эффектов ежедневных и редко чередующихся повторных иммобилизаций (Григорьев И.И.,2007). Если для трёхкратного 1 часового иммобилизационного стресса с интервалом между воздействиями в 24 часа характерно усиление Th1-зависимого иммунного ответа, то для «щадящего» варианта повторных стрессорных воздействий отмечено угнетение клеточного звена иммунитета.

Следует отметить, что для обоих режимов повторных иммобилизаций в ответ на дополнительное введение цитокинового препарата характерно усиление ПОЛ в гипоталамусе. Однако в среднем мозге в этих же экспериментальных группах увеличение содержания продуктов ПОЛ наблюдалось только у животных, подвергнутых редко чередующимся иммобилизациям. При ежедневных иммобилизациях, как в коре, так и в среднем мозге наблюдалось снижение содержания продуктов ПОЛ. Причём в среднем мозге ингибирование липопероксидации наблюдалось на фоне отмены цитокин-зависимой супрессии СОД. Подобных сдвигов не наблюдалось при редко чередующихся иммобилизациях. Важно отметить, что у животных группы «ЕИМ+г1Ы(3» активность каталазы среднего мозга выше, а содержание гептан - растворимых диеновых конъюгатов ниже, чем в группе «РЧИМ+ rlL-1(3» (P=0,043U для каталазы; P=0,02U для гептан-растворимых диеновых конъюгатов). Таким образом, разнонаправленным изменениям поведенческого статуса в группах «ЕИМ+г11-1(3» и «РЧИМ+ г11-1(3» соответствуют разнонаправленные сдвиги в системах ПОЛ-АОЗ в среднем мозге, а не в гипоталамусе, как первоначально предполагалось.

Поляризация поведенческих реакций, а также соотношения между прооксидантными и антиоксидантными системами наблюдалась при введении животным, подвергнутых ЕИМ и РЧИМ глюкокортикоидного препарата. Так, у животных группы «ЕИМ+триамцинолон ацетонид» введение экзогенного глюкокортикоида отменяло вызванные стрессом депрессивные расстройства и вызывало усиление ПОЛ. Напротив, в группе «РЧИМ+ триамцинолон ацетонид» дополнительное введение глюкортикоида вызывало замещение одной разновидности поведенческих расстройств (гомологичную тревожно-депрессивным состояниям) на другую (гомологичную sickness behavior), что сопровождалось снижением ПОЛ в исследованных отделах головного мозга.

Полученные результаты хорошо согласуются с правилом исходного состояния Вальдера-Лейтеса (Лейтес С.М.,1978). Так введение экзогенного глюкокортикоида привело к усилению ПОЛ в различных отделах головного мозга при ежедневных иммобилизациях (исходно пониженный уровень ПОЛ) и к снижению содержания продуктов ПОЛ при редко чередующихся (исходно повышенный уровень ПОЛ) иммобилизациях. Данная закономерность наиболее отчётливо проявляется в отношении среднего мозга. Необходимо отметить, что именно в этом отделе головного мозга присутсвует голубое пятно(1осиБ Coeruleus), являющееся наиболее крупным скоплением норадренергических нейронов ствола головного мозга. Не исключено, что исследованные режимы повторных иммобилизаций оказывают разнонаправленные влияния процессы возбуждения в Locus Coeruleus. В свою очередь, возбуждение Locus Coeruleus влечёт за собой активацию САС. Кроме того, голубое пятно формирует обширную систему восходящих дивергентных терминалей, основной мишенью которых является фронтальный неокортекс. Между тем окисление норадреналина до адренохрома может само по себе в большом количестве генерировать активные формы кислорода. Вероятно, ежедневным иммобилизациям не характерно усиление возбуждения в голубом пятне с последующей активацией САС. Косвенно в пользу этого свидетельствует факт отсутствия статистически значимых изменений содержания циркулирующих катехоламинов у стрессированных животных (Tseylikman V.E.et а1.,2007).Тем не менее, дополнительное введение экзогенного глюкокортикоида, в результате нарушения регуляции в пределах ГГАС, может привести к активации САС, сопровождающейся усилением потребления кислорода тканями в целом и усилением поведенческой активности и ПОЛ в различных отделах головного мозга в частности. При редко чередующихся иммобилизациях имеет место исходная активация САС, о чём свидетельствует повышенный уровень адреналина (Tseylikman V.E.et al.,2007). По видимому, дополнительное введение глюкокортикоидов приводит к ограничению активности САС, снижению потребления кислорода тканями в целом и угнетению поведенческой активности и ограничению ПОЛ в частности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Борисенков, Алексей Владимирович, Курган

1. Ахматов, А.Т. Влияние человеческого рекомбинантного IL1|3 (беталейкина) на цитохром Р450-зависимую монооксигеназную систему печени и почек: дис. . канд. мед. наук / А.Т. Ахматов. -Челябинск, 2004. 169 с.

2. Волчегорский, И.А. Неспецифическая регуляция адаптивных процессов при термических ожогах и некоторых других экстремальных состояниях: дис. . д-ра мед. наук / И.А. Волчегорский. Челябинск, 1993. -609 с.

3. Волчегорский, И.А. Разнонаправленность изменений иммунной реактивности и стресс чувствительности как фактор выбора адаптационной стратегии в неблагоприятных условиях / И.А.

4. Волчегорский, В.Э. Цейликман, О.Л. Колесников // Известия РАН. 1998. - № 2. - С. 242-249.

5. Волчегорский, И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. Челябинск, 1998. -70 с.

6. Волчегорский, И.А. Влияние «когнитивного» и «некогнитивного» воздействий на чувствительность к стрессорным гормонам и выбор адаптационной стратегии / И.А. Волчегорский, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман // Известия РАН. 1999. - №2. - С. 201-210.

7. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейликман. Челябинск, 2000. - 167 с.

8. Волчегорский, И.А. Влияние анксиогенного стресса на чувствительность к глюкокортикоидам, толерантность к глюкозе и устойчивость к диабетогенному действию аллоксана у крыс /

9. И.А. Волчегорский, В.Э.Цейликман, С.А. Шип и др. // Проблемы эндокринологии. -2002. №6. - С. 41-44.

10. Голиков, П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков. М.: Медицина, 1988,- 284 с.

11. Голиков, П.П. Регуляция функции глюкокортикоидных рецепторов эндогенными и экзогенными факторами / П.П. Голиков // Патология органов и систем. Типовые патологические процессы: материалы 1 Рос. конгр. по патофизиологии. М.: Изд-воРГМУ, 1996. - С. 173.

12. Горизонтов, П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П.Д. Горизонтов // Гомеостаз / под ред. П.Д. Горизонтова. М.: Медицина, 1976. - С. 428 - 458.

13. Горкин, В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине / В.З. Горкин. М.: Медицина, 1981. - 336 с.

14. Горкин, В.З. Система аминооксидаз: современные достижения в исследовании природы, функции и их нарушении / В.З. Горкин, Л.Н. Овчинникова // Вопросы медицинской химии. -1993.-№4.-С. 2-10.

15. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. -М.: Медицина, 1987. 288 с.

16. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубиниа // Вопросы медицинской химии.-2001.-Т.47, №6.-С. 561-581.

17. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов,- СПб., 1999,- 487 с.

18. Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой. СПб.: Наука, 1993.- 684 с.

19. Корнева, Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева // Иммунофизиология. СПб, Наука, 1993. -С. 7-9.

20. Крыжановский, Т.Н. Общая патофизиология нервной системы / Т.Н. Крыжановский. М.: Медицина, 1997. - 216 с.

21. Кополадзе, Р.А. Регламентация экспериментов на животных этика, законодательство, альтернативы / Р.А. Кополадзе // Успехи физиологических наук. - 1998. - № 4.- С.74-93.

22. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И.Иванова, И.Г. Майорова // Лабораторное дело.- 1988.- №1.-С. 16-19.

23. Кулинский, В. И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. - Вып. 5- 6. - С. 697- 714.

24. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М., 1990. - 352 с.

25. Лейтес, С.М. Проблемы регуляции обмена веществ в норме и патологии / С.М. Лейтес. М.: Медицина, 1978. - 224 с.

26. Лесникова, М.П. Сочетанное действие глюкокортикоидных гормонов и интерлейкина 1 на развитие иммунного ответа / М.П. Лесникова, Е.Г. Рыбакина, И.А. Козинец и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990. - № 2. - С. 3437.

27. Малышев, В.В. Взаимосвязь между воспалением и стресс-реакцией / В.В. Малышев, Л.С. Васильева, В.В. Кузьменко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. -Т. 116, № 10. - С. 348-349.

28. Малышев, В.В. Взаимосвязь воспаления и стресса -общебиологическая закономерность определяющая принцип оптимизации биологического процесса / В.В. Малышев, Л.С. Васильева, В.В. Кузьменко // Успехи современной биологии. -1997. Т. 117, № 4. - С. 405 - 420.

29. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981. - 278 с.

30. Меерсон, Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нём стресс-реакции, основные стадии процесса / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С. 77 -123.

31. Меерсон, Ф.З. Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. М.: Дело, 1993. - 137 с.

32. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Ланималогия. 1993. - № 1. - С.56.

33. Натанзон, J1.В. Влияние триамцинолон ацетонида на активность митохондриальных ферментов печени при эндотоксемии / Л.В. Натанзон, А.И. Артюхина // Фармакология и токсикология. 1990. -Т.53, №6. - С. 54-55.

34. Панин, Л.Е. Биохимические механизмы стресса / Л.Е. Панин. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1983. -232 с.

35. Подвигина, Т.Т. Закономерности реагирования гипофизарно-адренокортикальной системы на повторные стрессорные повреждения / Т.Т. Подвигина // Успехи физиологических наук. 1998. - Т. 29, № 1. - С. 29.

36. Рыбакина, Е.Г. Интерлейкин 1 и его роль как регуляторного лейкопептида в механизмах развития защитных реакций организма / Е.Г. Рыбакина // Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С. 592 - 605.

37. Рыбакина, Е.Г. Трансдукция сигнала интерлейкина -1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной системорганизма / Е.Г. Рыбакина, Е.А. Корнева // Вестник РАМН. -2005. №7. - С.3-9.

38. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. М.: Медицина, 1987. - 397 с.

39. Сергеев, П.В. Механизмы взаимодействия глюкокортикоидов с клетками тимуса / П. В. Сергеев // Иммунофизиология / под ред. Е.А. Корневой. СПб.: Наука, 1993. -С. 510-523.

40. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. -М.: Медгиз, 1960.-254 с.

41. Симбирцев, А.С. Взаимосвязь интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов в регуляции иммунного ответа / А.С. Симбирцев, А.Ю. Котов, Н.В. Пигарева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1993. №6. - С. 183185.

42. Симбирцев, А.С. Цитокины-новая система регуляции защитных систем организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление,- 2002.- №1. С. 9-16.

43. Судаков, К. В. Системные механизмы эмоционального стресса / К.В. Судаков, Е.А. Юматов, Л.С. Ульянинский // Механизмы развития стресса / под ред. Ф.И. Фурдуй. Кишинев: Штиинца, 1987. - С. 52-79.

44. Судаков, К.В. Новые акценты классической концепции стресса / К.В. Судаков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Т. 123, № 2. - С. 124 -131.

45. Теппермен, Д.Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы /Д.Х. Теппермен. М.: Мир, 1989. -656 с.

46. Филаретов, А.А. Принципы и механизмы регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы / А.А. Филаретов. -Л.: Наука, 1987. 164 с.

47. Филаретов, А.А. Соотношение активности вазопрессинергической и гипофизарноадренокортикальной системы / А.А. Филаретов, А.П. Филаретова, Т.Г. Подвигина и др. // Доклады АН СССР. 1988. - Т. 301, № 2. - С. 500 - 505.

48. Филаретов, А.А. Функциональное значение многозвенного построения гипоталамо-гипофизарно-нейроэндокринных систем / А.А. Филаретов // Успехи физиологических наук. 1996. - Т. 27, № 3.-С. 3-12.

49. Хочачка, П. Биохимическая адаптация / П. Хочачка, Дж. Сомеро. М.: Мир, 1988. - 568 с.

50. Цейликман, В.Э. Влияние повторных стрессорных воздействий на чувствительность организма к глюкокортикоидам и инсулину / В.Э. Цейликман, И.А. Волчегорский, O.J1. Колесников // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т.41, №1. -С.34-36.

51. Цейликман, В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: дис. . д-ра биол. наук / В.Э. Цейликман. М., 1998. - 332 с.

52. Цейликман, О.Б. Гепатотропные эффекты хронического стресса и монооксигеназная система печени: дис. . д-ра мед. наук / О.Б. Цейликман. Омск, 1998. - 315 с.

53. Чевари, С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей // Лабораторное дело. -1985.-№11.-0.678-681.

54. Шаляпина, В.Г. гипофтзарно-адренокортикальная система в патогенетической гетерогенности постстрессорных депрессий /

55. B.Г. Шаляпина, В.В. Ракицкая, О.Г. Семёнова // Материалы Всероссийского симпозиума с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» памяти профессора А.А. Филаретова. СПб., 2007. - С.70.

56. Шемяков, С.Е. Активность моноаминооксидазы Б, процессы ПОЛ и морфологические изменения гипоталамуса в динамике старения человека / С.Е. Шемяков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. Т. 132, № 6.1. C. 694-696.

57. Шемяков, С.Е. Динамика морфогистохимических показателей и перекисного окисления липидов в процессе старения коры больших полушарий мозга человека / С.Е. Шемяков, Е.В. Михайлова // Морфология. 2002. - Т. 121, №1. -С.31-33.

58. Шемяков, С.Е. Взаимосвязь морфогистохимических изменений с процессами липопероксидации в головном мозге человека при старении: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.Е. Шемяков. М., 2003. - 39 с.

59. Aguilera, G. Emerging role vasopressin receptors during stress / G. Aguilera, G. Chen, S. Subburaju et al. // Ninth symposium oncatecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P.77.

60. Albeck, D.S. Chronic social stress alters expression of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin mRNA in rat brain / D.S. Albeck, C.R. McKittrick, D.C. Blanchard et al. // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. - P. 4895-4903.

61. Armario, A. A single exposure to severe stressors causes long-term desensitisation of the physiological response to the homotypic stressor: Review / A. Armario, A. Valles, S. Dal-Zotto et al. // Stress. 2004. - Vol. 7, № 3. - P. 157-72.

62. Armario, A. Long-term effects of a single exposure to immobilization on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: neurobiologic mechanisms: Review / A. Armario, O. Marti, A. Valles etal.//Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol.1018. - P. 162-72.

63. Armario, A. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: what can it tell us about stressors? / A. Armario // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2006. - Vol. 5, № 5. - P. 485-501.

64. Avitsur, R. Behavioral effects of interleukin-1 (3: modulation by gender, estrus cycle, and progesterone / R. Avitsur, O. Donchin, O. Barak et al. // Brain Behav. Immun. 1995. - Vol. 9. - P. 234-241.

65. Berkenbosch, F. Corticotropin-realising factor producing neurons in the rat activated by interleukin-1 / F. Berkenbosch, A. Oers, A. Rey et al. // Science. 1987. - Vol. 238. - P. 524 - 536.

66. Berkenbosch, F. Neuroendocrine, sympathetic and metabolic responses induced by interleukin-1 / F. Berkenbosch, DEC. De Goeij,

67. A. del Rey et al. // Neuroendocrinology.- 1989. Vol.50, № 5. - P. 570-576.

68. Blalock, J.E. The immune system as a sensory organ / J.E. Blalock // J. Immunol. 1984. - Vol. 132, N 3. - P. 1067- 1070.

69. Blalock, J. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems / J. Blalock E. Smith // Fed. Proc. 1985. -Vol. 44, N 1. - P. 108-111.

70. Blalock, J.E. A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine system / J.E. Blalock // Physiol. Rev. 1989. - Vol. 69. - P. 1 - 32.

71. Bluthe, R.M. Lipopolysaccharide induces sickness behaviour in rats by a vagal mediated mechanism / R.M. Bluthe, V. Walter, P. Parnet et al. // С R Acad. Sci. Paris.- 1994. Vol. 317. - P. 499-503.

72. Bluthe, R.M. Vagotomy attenuates behavioural effects of interleukin-1 injected peripherally but not centrally / R.M. Bluthe, B. Michaud, K.W. Kelley et al. // Neuro Report. 1996. - Vol. 7. -P. 1485-1488.

73. Borsody, M.K. Alteration of locus coeruleus neuronal activity by interleukin-1 and the involvement of endogenous corticotropin-releasing hormone / M.K. Borsody, J.M. Weiss // Neuroimmunomodulation. 2002-2003. - Vol. 10, № 2. - P. 101-121.

74. Borsody, M.K. The effects of endogenous interleukin-1 bioactivity on locus coeruleus neurons in response to bacterial and viral substances / M.K. Borsody, J.M. Weiss // Brain Res. 2004. -Vol.1007, №1-2.-P. 39-56.

75. Borsody, M.K. The subdiaphragmatic vagus nerves mediate activation of locus coeruleus neurons by peripherally administered microbial substances / M.K. Borsody, J.M. Weiss // Neuroscience. -2005. Vol.131. - P. 235-245.

76. Brady, L.C. Systematic interleukin-1 induces early and late patterns of c-fos mRNA expression in brain / L.C. Brady, A.B. Lynn, M. Herkenham et al. // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14. - P. 4951-4964.

77. Bret-Dibat, J.L. Lipopolysaccharide and interleukin-1 depress food-motivated behavior in mice by a vagal-mediated mechanism / J.L. Bret-Dibat, R.M. Bluthe, S. Kent et al. // Brain Behav. Immun. -1995.-Vol. 9.-P. 242.

78. Calfa, G. Glucocorticoid receptors in lateral septum are involved in the modulation of the emotional sequelae induced by social defeat / G. Calfa, M. Volosin, V. A. Molina // Behav. Brain Res. 2006. -Vol. 172, №2.-P. 324-32.

79. Calvo, N. Metyrapone pretreatment prevents the behavioral and neurochemical sequelae induced by stress / N. Calvo, I.D. Martijena, V. A. Molina et al. // Brain Res. 1998. - Vol. 800, № 2. - P. 227-35.

80. Calvo, N. Glucocorticoid and mineralocorticoid receptors are involved in the facilitation of anxiety-like response induced by restraint/ N. Calvo, M. Volosin // Neuroendocrinology. 2001. - Vol. 73, № 4.-P. 261-271.

81. Campese, V.M. Reactive oxygen species stimulate central and peripheral sympathetic nervous system activity / V.M. Campese, S. Ye, H. Zhong et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. -Vol. 287, № 2. - P. H695-703.

82. Chang, F.C. IL-1 is a mediator of increases in slow-wave sleep induced by CRH receptor blockade / F.C. Chang, M.R. Opp // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2000. - Vol. 279, № 3. - P. R793-802.

83. Chover-Gonzalez, A.J. An investigation of the effects of interleukin-1 p on plasma arginine vasopressin in the rat: role of adrenal steroids / A.J. Chover-Gonzalez, S.L. Lightman, M.S. Harbuz // J. Endocrinol. 1994. - Vol. 142, № 2. - P. 361-366.

84. Chuluyan, H. Noradrenergic innervation of the hypothalamus participates in the adrenocortical responses to interleukin-1 / H. Chuluyan, D. Saphier, W.M. Rohn // Neuroendocrinology. 1992. -Vol. 56. - P. 106-111.

85. Coste, S.C. IL-1 alpha and TNFalpha down-regulate CRH receptor-2 mRNA expression in the mouse heart / S.C. Coste, K.A. Heldwein, S.L. Stevens et al. // Endocrinology. 2001. - Vol. 142, № 8. - P. 3537-3545.

86. Dallman, M.F. Corticosteroid feedback control of ACTH secretion effect of stress induced corticosteroid secretion on subsequent stress responses in the rats / M.F. Dallman, M.T. Jones // Endocrinology. -1973. Vol. 92. - P. 1367-1375.

87. Dallman, M.F. Chronic stress-induced effects of со rti coste rone on brain: direct and indirect / M.F. Dallman, S.F.Akana, A.M. Strack etal.//Ann. N.Y.Acad. Sci.-2004. Vol. 1018.-P. 141-150.

88. Dallman, M.F. Modulation of stress responses: how we cope with excess glucocorticoids: Review / M.F. Dallman // Exp. Neurol. -2007. Vol. 206, № 2. - P. 179-82.

89. Dallman, M. The effect of stress on brain and behaviour: corticosteroids and insulin / M. Dallman, S. Akana, S. Fleur et al. // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P. 82.

90. Dantzer, R. Cytokine effects on behavior / R. Dantzer, R.M. Bluthe, N. Castanon et al. // Psychoneuroimmunology / ed. by R. Ader, D. Felten, N. Cohen. San Diego: Academic Press, 2001. - P. 703-727.

91. De Kloet, E.R. Cytokines and the brain corticosteroid receptor balance: relevance to pathophysiology of neuroendocrine-immune communication / E.R. De Kloet, M.S. Oitzl, B. Schobitz // Psychoneuroendocrinology. 1994. - Vol. 9, № 2. - P. 121-134.

92. De Kloet, E.R. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease / E.R. De Kloet, E. Vreugdenhil, M.S. Oitzl et al. // Endocr. Rev. 1998. - Vol. 19, № 3. - P. 269-301.

93. De Kloet, E.R. Stress and cognition: are corticosteroids good or bad guys? / E.R. De Kloet, M.S. Oitzl, M. Joels // Trends Neurosci. -1999. Vol.22, № 10. - P. 422-426.

94. De Souza, E. Corticotropin-releasing factor and interleukin-1 receptors in the brain-endocrine-immune axis / E. De Souza. New York: New York Academy of Sciences, 1999. - P. 28-35.

95. Dunn, A.J. Systemic interleukin-1 administration stimulates hypothalamic norepinephrine metabolism parallelling the increased plasma corticosterone / A.J. Dunn // Life Sci. 1988. - Vol. 43. - P. 429-435.

96. Dunn, A. Endotoxin-induced activation of cerebral catecholamine and serotonin metabolism. Comparison with interleukin-1 / A. Dunn // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - Vol. 261. - P. 964- 969.

97. Dunn, A.J. The role of cyclo-oxygenase and lipoxygenase in the interleukin-1-induced activation of the HPA axis: dependence on the route of injection / A.J. Dunn, H. Chuluyan // Life Sci. -1992. Vol. 51.-P. 219-225.

98. Dunn, A.J. Mechanisms by which cytokines signal the brain / A.J. Dunn // Neurobiology of the Immune System: International Review of Neurobiology / ed. by A. Clow, F. Hucklebridge. San Diego: Academic Press, 2002. - Vol. 52. - P. 43-65.

99. Dunn, A. Cytokine activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis / A. Dunn // Handbook of Stress and the Brain. Part 2: Stress: Integrative and Clinical Aspects / ed. by T. Steckler, N. Kalin, J.M. Reul. Amsterdam: Elsevier, 2005. - P. 157-174.

100. Dunn, A. The role of CRF in adaptation to chronic stressors/ A. Dunn, Y. Zhou, A. Swiergiel // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P.83.

101. Dunn, A.J. The role of corticotropin-releasing factor and noradrenaline in stress-related responses, and the inter-relationships between the two systems / A.J. Dunn, A.H. Swiergiel // Eur. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 583, № 2-3. - P. 186-193.

102. Ebisur, O. Effect of IL-1 receptor antagonist and antiserum to TNFa on LPS induced plasma ACTH and corticosterone rise in rats / O. Ebisur, J. Fukata, N. Murakami //Amer. J. Physiol. 1994. - Vol. 266, № 6, Pt. 1. - P. E986 - E992.

103. Elenkov, I.J. The sympathetic nerve--an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system / I.J. Elenkov, R.L. Wilder, G.P. Chrousos et al. // Pharmacol. Rev. 2000. - Vol. 52, № 4. - P. 595-638.

104. Fleshner, M. Interleukin-1 (3 induced corticosterone elevation and hypothalamic NE depletion is vagally mediated / M. Fleshner, L.E. Goehler, J. Hermann et al. // Brain Res. Bull. 1995. - Vol. 37. -P. 605-610.

105. Fleshner, M. Thermogenic and corticosterone responses to intravenous cytokines (IL-1 p and TNF-a) are attenuated by subdiaphragmatic vagotomy / M. Fleshner, L.E. Goehler, B.A. Schwartz et al. II J. Neuroimmunol. 1998. - Vol. 86. - P. 134.

106. Glowinski, J. Regional studies of catecholamines in the rat brain. The diposition of norepinephrine, dopamine and DOPA in varriosus regions of the brain / J. Glowinski, L.L. Iversen // J. Neurochem. 1966. - Vol. 13. - P. 655-669.

107. Haller, J. Chronic glucocorticoid deficiency-induced abnormal aggression, autonomic hypoarousal, and social deficit in rats / J. Haller, J. Halasz, E. Mikics et al. // J. Neuroendocrinol. -2004. Vol. 16, №6.-P. 550-557.

108. Hallivel, B. Reactive oxygen species and the central nervous system / B. Hallivel // J. Neurochem. 1992. -Vol.59, № 5. - P. 16091623.

109. Hansen, M.K. The contribution of the vagus nerve in interleukin-1 beta-induced fever is dependent on dose / M.K. Hansen, K.A. O'Conner, L.E. Goehler et al. // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. -P. R929-R934.

110. Harbuz, M.C. Stress and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Acute, chronical and immunological activation / M.C. Harbuz, S.L. Lightman // J. Endocrinol. 1992. - Vol. 134. - P. 327 - 333.

111. Harbuz, M.S. Action of interleukin-2 and interleukin-4 on CRF mRNA in the anterior pituitary / M.S. Harbuz, R.A. Stepanou, A.J. Knight et al. // Brain. Behav. 1994. - Vol. 134. - P. 307 -311.

112. Herman, J.P. Wiring the brain for stress: Neural Pathways controlling the HPA axis / J.P. Herman // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P.91.

113. Johnstone, H.A. Attenuation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis stress responses in late pregnancy: changes in feedforward and feedback mechanisms / H.A. Johnstone, A. Wigger, A.J. Douglas et al.//J. Neuroendocrinol.-2000.-Vol. 12, № 8. P. 811-22.

114. Jossan, S. Monoamine oxidase В in motor cortex and spinal cord / S. Jossan, I. Ekblom, S. Aquilonis //J. Neural.Transm. Suppl. -1994. -Vol. 41.-P.243-248.

115. Kabiersch, A. Interleukin-1 induces changes in norepinephrine metabolism in the rat brain / A. Kabiersch, A. Del Rey, C.G. Honegger et al. // Brain Behav. Immun. 1988. - Vol. 2. - P. 267274.

116. Kageyama, K. Regulation of corticotropin-releasing factor receptor type 2beta messenger ribonucleic acid by interleukin-1 beta in rat vascular smooth muscle cells / K. Kageyama, T. Suda // Neuroimmunomodulation. 2001. - Vol. 6. - P. 326-332.

117. Karanth, S.M. The influence of interleukin-2 on the release of somathostatin and growth hormones releasing hormone by mediobasal hypothalamus / S.M. Karanth, M.C. Aguila, M. McCann // Endocrinology. -1991. Vol. 126, N 2. - P. 679 - 682.

118. Katsnura, G. Interleukin-1 beta increases prostaglandin E2 in rat astrocyte cultures: modulatory effect of neuropeptides / G. Katsnura,

119. P.E. Gottschall, R.R. Dahl et al. // Endocrinology. 1989. - Vol. 124, N6.-P. 3125-3128.

120. Kaur, D. Effect of IL-1 a on the release of norepinephrine in rat hypothalamus / D. Kaur, D.F. Cruess, W.Z. Potter // J. Neuroimmunol. 1998. - Vol. 90. - P. 122-127.

121. Kitayama, I. Degeneration of LC Noradrenergic neurons in the stress induced depression of rats /1. Kitayama, M. Otani, S. Murase // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P. 98.

122. Knoll, J. Some puzzling pharmacological effects of monoamine oxidase inhibitors / J. Knoll, K. Magyar // Monoamine oxidases new vistas / ed. by E. Costa, M. Sandier. - New York: Raven Press, 1972. - P. 393-408.

123. Konradi, C. Hydrogen peroxide enhances the activity of monoamineoxidase type В but not type A: A study / C. Konradi, M.B. Riederer, P. Youdium // J. Neural. Transm. Suppl. -1986. № 22. -P.61-73.

124. Korte, S.M. Corticosteroids in relation to fear, anxiety and psychopathology / S.M. Korte // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. -Vol. 25, № 2.-P. 117-142.

125. Kuroshima, A. Cross adaptation between stress and cold in rats / A. Kuroshima, G. Habara, A. Uehara // Pflug. Arch. 1984. - Bd. 402. - S. 402-408.

126. Larson, S.J. Behavioral effects of cytokines / S.J. Larson, A.J. Dunn // Brain Behav. Immun. 2001. - Vol. 5. - P. 371-387.

127. Lavicky, J. Endotoxin administration stimulates cerebral catecholamine release in freely moving rats as assessed by microdialysis / J. Lavicky, A.J. Dunn // J. Neurosci. Res. 1995. -Vol. 40.-P. 407-413.

128. Lightman, A. CRF mRNA in normal and stress conditions / A. Lightman, M. Harbuz, R. Knigt et al. New York: New York Academy of Sciences, 1998. - P.251 -258.

129. Lightman, S.L. Patterns of exposure to glucocorticoid receptor ligand / S.L. Lightman // Biochem. Soc. Trans. 2006. - Vol. 34, Pt. 6. - P.1117-1118.

130. Loucks, A.B. Alterations in the hypothalamic-pituitary-ovarian and the hypothalamic-pituitary-adrenal axes in athletic women / A.B. Loucks, J.F. Mortola, L. Girton et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1989.-Vol. 68. — P.402-411.

131. Lucas, L.R. Effects of immobilization stress on neurochemical markers in the motivational system of the male rat / L.R. Lucas, C.J. Wang, T.J. McCall et al. // Brain Res. 2007. - Vol.1155. - P. 108115.

132. Makino, S. Multiple feedback mechanisms activating corticotropin-releasing hormone system in the brain during stress / S. Makino, K. Hashimoto // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 73, № 1. - P.147-158.

133. Makino, S. Regulatory role of glucocorticoids and glucocorticoid receptor mRNA levels on tyrosine hydroxylase gene expression in the locus coeruleus during repeated immobilization stress / S.

134. Makino, M.A. Smith, P.W. Gold // Brain Res. 2002. - Vol. 943, № 2. -P. 216-223.

135. Mastrocola, R. Pro-oxidant effect of dehydroepiandrosterone in rats is mediated by PPAR activation / R. Mastrocola, M. Aragno, S. Betteto et al. // Life Sci. 2003. - Vol. 73, № 3. - P. 289-299.

136. McEwen, B.S. Stress and the individual: mechanisms leading to disease / B.S. McEwen, E. Stellar//Arch. Intern. Med. 1993. - Vol. 153.-P. 2093 -2101.

137. McEwen, B.S. Protective and damaging effects of stress mediators//N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, № 3. - P. 171-179.

138. McEwen, B.S. Protective and damaging effects of stress mediators: central role of the brain / B.S. McEwen // Dialogues Clin. Neurosci. 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 367-381.

139. McEwen, B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain / B.S. McEwen // Physiol. Rev. -2007. Vol. 87, № 3. - P. 873-904.

140. Mcintosh, L.J. Glucocorticoids may alter antioxidant enzyme capacity in the brain: kainic acid studies / L.J. Mcintosh, K.M. Cortopassi, R.M. Sapolsky // Brain Res. 1998. - Vol. 791, № 1-2. -P.215-222.

141. Mello, A.A. Update on stress and depression: the role of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis / A.A. Mello, M.F. Mello, L.L. Carpenter// Rev. Bras. Psiquiatr. 2003. - Vol. 25, № 4. - P. 231-238.

142. Minami, M. Immobilization stress induces interleukin-1 beta mRNA in the rat hypothalamus / M. Minami, Y. Kuraishi, T. Yamaguchi et al. // Neurosci. Lett. -1991. Vol. 123. - P. 254-256.

143. Munck, A. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions / A. Munck, P.M. Guyre, N.J. Holbrook // Endocr. Rev. 1984. - № 5. - P. 25-44.

144. Nestler, E.J. Corticosterone increases protein tyrosine kinase activity in the locus coeruleus and other monoaminergic nuclei of rat / E.J. Nestler, R.Z. Terwilliger, E. Halm // Mol. Pharmacol. 1989. -35, № 3. - P. 265-270.

145. O'Connor, T.M. The stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia / T.M. O'Connor, D.J. O'Halloran // QJM. 2000. - Vol. 93, № 6. - P. 323-333.

146. Palkovitz, M. Pain-induced c-fos expression in brain stem catecholaminergic cell groups / M. Palkovitz, J. Baffi, Sh. Dvory // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 313 - 327.

147. Parvez, H. The effects of metopirone and adrena-lectomy on the regulation of the enzymes monoamine oxidase and catechol-o-methyl transferase in different brain regions / H. Parvez, S. Parvez // J. Neurochem. 1973. - Vol. 20. - P. 1011-1019.

148. Plomin, R. The. role of inheritance in behavior / R. Plomin // Science. 1990. - Vol. 248. - P. 183-188.

149. Raber, J. IL-2 induces vasopressine release from the hypothalamus and amigdala: role of NO mediated signalling / J. Raber, F. Bloom//J. Neurosci. 1994. - N 10. - P. 6187-6195.

150. Raber, J. Hypothalamic-pituitary-adrenal dysfunction in Apoe (-/-) mice: possible role in behavioral and metabolic alterations / J. Raber, S.F. Akana, S. Bhatnagar et al. // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20, № 5. - P. 2064-2071.

151. Rettori, V.M. Nitric oxide mediates norepinephrin-induced prostaglandin E2 release from hypotalamus / V.M. Rettori, K. Gimeno, S.M. Lyson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. - Vol. 89. - P. 11543 - 11546.

152. Rivier, C. Effect of peripheral and central cytokines on the hypotalamic-pituitary-adrenal axis of the rat / C. Rivier. New York: New York Academy of Sciences, 1993. - Vol. 62. - P. 97-103.

153. Rivory, L. Hepatic cytochrome P450 ЗА drug metabolism is reduced in cancer patients who have acute phase response / L. Rivory, K. Slaviero, S. Clarke // Br. J. Cancer. 2002. - Vol.87. - P. 277-280.

154. Rotllant, D. Single dose of metyrapone caused long-term dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the rat / D. Rotllant, A.A. Armario // Neuroscience. -2005. Vol. 130, № 2. - P. 427-434.

155. Russel, J. Reduced stress response in late pregnance / J. Russel, A. Douglas, P. Brunton // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P. 121.

156. Rybnikova, E. Antidepressant-like effects of mild hypoxia preconditioning in the learned helplessness model in rats / E. Rybnikova, V. Mironova, S. Pivina et al. // Neurosci. Lett. 2007. -Vol.417, №3.-P. 234-239.

157. Saper, C.B. Mechanism for immune stimulation of the brain / C.B. Saper, J.K. Elmquist, Т.Е. Scammel // XXX International Congress of the physiological sciences. St. Petersburg, 1997. -L48004.

158. Sapolsky, R.M. The neuroendocrinology of stress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis / R.M. Sapolsky, L.C. Krey, B.S. McEwen // Endocr. Rev. 1986. - Vol. 7. - P. 284-301.

159. Sapolsky, R.M. Stress, the aging brain and the mechanisms of neuron death / R.M. Sapolsky. Cambridge, Mass.: MIT Press, 1992.

160. Sapolsky, R. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions / R.M. Sapolsky, M. Romero, A. Munck // Endocrine Revies. 2000. - №1. - P. 55-82.

161. Schlagherike, R. Glucocorticoid receptors in rheumatoid arthritis / R. Schlagherike, E. Korney, J. Wollenaupt et al. // Arthrits Rheum. -1992. Vol. 35. - P. 740-744.

162. Schlechte, J. Regulation of glucocorticoid receptor in human lymphocytes / J. Schlechte, B. Ginsberg, B. Sherman // Steroid Biochem. -1984. Vol. 16. - P. 69-74.

163. Schulkin, J. Allostasis, amygdala, and anticipatory angst / J. Schulkin, B.S. McEwen, P.W. Gold // Neurosci. Biobehav. Rev. -1994.-Vol. 18.-P. 385-396.

164. Seeman, Т.Е. Aging and hypothalamic-pituitary-adrenal response to challenge in humans / Т.Е. Seeman, R.J. Robbins // Endocr. Rev. 1994. - Vol.15. - P. 233-260.

165. Sharp, B.M. Tumor necrosis factor-a is a potent ACTH secretagogue: comparison to interleukin-1 (3 / B.M. Sharp, S.G. Matta, P.K. Peterson et al. // Endocrinology. 1989. - Vol. 124. - P.-3131-3133.

166. Smith, M.A. Effects of stress and adrenalectomy on tyrosine hydroxylase mRNA levels in the locus ceruleus by in situ hybridization / M.A. Smith, L.S. Brady, J. Glowa et al. // Brain Res. -1991. Vol. 544, № 1. - P. 26-32.

167. Spangelo, B. Neuroendocrine and inflammatory control mechanisms of anterior pituitary function / B. Spangelo, B. Bond // J. Biochem. -1994. Suppl. 1813. - P. 312.

168. Spiga, F. Effect of the glucocorticoid receptor antagonist Org 34850 on basal and stress-induced corticosterone secretion / F. Spiga, L.R. Harrison, S.A. Wood // J. Neuroendocrinol. 2007. -Vol. 19, № 11.-P. 891-900.

169. Stepien, H. Interleukin-1 p stimulates cell proliferation in the intermediate lobe of the rat pituitary gland / H. Stepien, G. Zerek-Meten, S. Mucha // J. Endocrinol. 1994. - Vol. 140, N 3. - P. 337 -341.

170. Sterling, P. Allostasis: a new paradigm to explain arousal pathology / P. Sterling, J. Eyer // Handbook of life stress, cognition and health / ed. by S. Fisher, J. Reason. -New York: John Wiley,1988.-P. 629-649.

171. Sternberg, E.M. The stress response and the regulation of inflammatory disease/ E.M. Sternberg, G. Chrousos // Ann. Intern. Med. 1990. - Vol. 117, N 1. - P. 854-864.

172. Sternberg, E.M. Emotions and disease: from balance of humors to balance of molecules / E.M. Sternberg // Nature Med. 1997. -Vol. 3, N 3. - P. 264 - 267.

173. Swiergiel, A.H. Effects of interleukin-1 beta and lipopolysaccharide on behavior of mice in the elevated plus-mazeand open field tests / A.H. Swiergiel, A.J. Dunn // Pharmacol. Biochem. Behav. 2007. - Vol. 86, № 4. - P. 651-659.

174. Swiergiel, A.H. Effects of chronic and acute stressors and CRF on depression-like behavior in mice / A.H. Swiergiel, I.L. Leskov, A.J. Dunn // Behav. Brain Res. 2008. - Vol. 186, № 1. - P. 32-40.

175. Tache, Y. Stress theory from Selye to today / Y. Tache //Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmitters^ stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P. 120.

176. Thomas, S.A. Norepinephrine and the preservation of hippocampal function during stress / S.A. Thomas, M. Ouyang, W.P. Zhang // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmitters^ stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. -P.121.

177. Thorsel, A. Neuropeptide Y in axiety and stress-regulated behaviour and regulation of ethanol intake / A. Thorsel, M. Heilig // Ninth symposium on catecholamines and other neurotransmittersin stress. Smolenice Castle, Slovakia, 2007. - P. 121.

178. Turnbull, A. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechnisms of actions / A. Turnbull, C. Rivier// Physiol. Rev. -1999. Vol. 79. - P. 1-71.

179. Wan, W. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain / W. Wan, L. Wetmore, C.M. Sorensen et al. // Brain Res. Bull. 1994. - Vol. 34. -P. 7-14.

180. Watkins, L.R. Blockade of interleukin-1 induced hyperthermia by subdiaphragmatic vagotomy: evidence for vagal mediation of immune-brain communication / L.R. Watkins, L.E. Goehler, J.K. Relton et al. // Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 183. - P. 27-31.

181. Watkins, L.R. Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms / L.R. Watkins, S.F. Maier, L.E. Goehler// Life Sci. 1995. - Vol. 57, № 11. - P. 1011-1026.

182. Weiss, I.C. Effect of social isolation on stress-related behavioural and neuroendocrine state in the rat / I.C. Weiss, C.R. Pryce, A.L. Jongen-Relo // Behav. Brain Res. 2004. - Vol. 152, № 2. - P. 279-295.

183. White, P.D. Hypothesis: cytokines may be activated to cause depressive illness and chronic fatigue syndrome I P.D. White, A. Grossman // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1992. - Vol. 241. -P. 317-322.

184. Wieczorek, M. Effect of subdiaphragmatic vagotomy on the noradrenergic and HPA axis activation induced by intraperitoneal interleukin-1 administration in rats / M. Wieczorek, A.J. Dunn // Brain Res. 2006. - Vol. 1101, № 1. - P. 73-84.

185. Wieczorek, M. Relationships among the behavioral, noradrenergic, and pituitary-adrenal responses to interleukin-1 and the effects of indomethacin / M. Wieczorek, A.J. Dunn // Brain Behav. Immun. 2006. - Vol. 20, № 5. - P. 477-487.

186. Wilkinson, C.W. Decreased hypothalamic-pituitary-adrenal axis sensitivity to Cortisol feedback inhibition in human aging / C.W. Wilkinson, E.R. Peskind, M.A. Raskind // Neuroendocrinology. -1997.-Vol. 65.-P. 79-90.

187. Wong, M.L. IL-1 p, IL-1 receptor type I and iNOS gene expression in rat brain vasculature and perivascular areas / M.L.

188. Wong, P. Bongiorno, A. Al-Shekhlie et al. // Neurorepot. 1996. - Vol. 7, N 15-17. - P. 2445-2448.

189. Yangihara, N. Stimulatory effect of IL-1 (P) on cathecholamine secretion from cultured bovine adrenal medullary cells / N. Yangihara, K. Minami, F. Shirata // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994.-N1.-P. 81 -87

190. Zukowska-Grosec, Z. Neuropeptide Y: a novel symphatetic stress hormone and more / Z. Zukowska-Grosec // Stress. Basic mechanisms and clinical implications. New York: New York Academy of Sciences, 1995. - P. 204 - 219.

Информация о работе

Борисенков, Алексей Владимирович
кандидата медицинских наук
Курган, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Поведенческая активность и особенности оксидативного стресса в различных отделах головного мозга при повторных стрессовых воздействиях - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы