Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Полуморфизм ДНК-локусов генов-кандидатов алкогольной болезни печени

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, , Шангареева, Зилия Асгатовна

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенез алкогольной болезни печени.

1.1.1. Роль этанола в патогенезе алкогольной болезни печени.

1.1.2. Метаболизм этанола в печени.

1.1.3. Эффекты воздействия этанола на гепатоциты.

1.2. Полиморфизм генов, участвующих в патогенезе алкогольной болезни печени.

1.2.1. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих этанол.

1.2.2. Полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков.

1.2.3. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

Результаты исследования и обсуждение.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ.

3.1. Клиническая характеристика больных алкогольной болезнью печени.

3.2. Биохимические показатели у больных алкогольной болезнью печени.

ГЛАВА 4. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗЫ

ADH2) И АЛЬДЕГИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ (ALDH2).

4.1. Анализ рестрикционного полиморфизма Arg47His гена алкогольдегидрогеназы (ADH2).

4.2. Анализ рестрикционного полиморфизма Glu487Lys гена альдегиддегидрогеназы (ALDH2').

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ.

5.1. Анализ рестрикционного полиморфизма (-1019)С/Т гена цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1).

5.2. Анализ рестрикционного полиморфизма Ile462Val гена цитохрома Р-450 1А1 (CYP1A1).

5.3. Анализ рестрикционных полиморфизмов Tyrl 13His 3 экзона и

Hisl39Arg 4 экзона гена эпоксидгидролазы (тЕРНХ).

5.4 Анализ полиморфизмов генов глутатионтрансфераз (GSTM1, GSTT и GSTP1).

5.5. Анализ рестрикционного полиморфизма +3435С/Т гена множественной лекарственной резистентности (MDR1).

ГЛАВА 6. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ЦИТОКИНОВ.

6.1. Анализ рестрикционного полиморфизма (-308)G/A гена фактора некроза опухолей -а (TNF).

6.1. Анализ рестрикционного полиморфизма +252A/G гена лимфотоксина -a (LTA).

6.3. Анализ рестрикционного полиморфизма +3953С/Т гена интерлейкина-1 (IL-1B).

ГЛАВА 7 АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ КОМБИНАЦИЙ ГЕНОТИПОВ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ С

РИСКОМ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Полуморфизм ДНК-локусов генов-кандидатов алкогольной болезни печени"

Актуальность проблемы. Согласно данным многочисленных эпидемиологических исследований в России последние десятилетия характеризуются значительным ухудшением наркологической ситуации, обусловленной ростом распространенности употребления наркотиков и стабильно высоким уровнем потребления алкоголя [Буркин М.М., Горанская С.В., 2002; Шабанов П.Д., 2002; Кошкина Е.А., 2001, 2002, 2004].

Распространение алкоголизма представляет серьезную медико-социальную проблему. Способствуя развитию соматических и психических заболеваний, злоупотребление алкоголем остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения. Систематическое употребление алкоголя, в отличие от большинства других психоактивных веществ, с высокой долей вероятности приводит к развитию патологических процессов практически во всех органах и тканях [Бочков Н.П. и др., 1988; Лопаткина Т.Н., 1995; Пауков B.C., 1996; Фридман Л.С. и др., 1998; Иванец Н.Н., 2001; Шабанов П.Д., 2002; Высокогорский В.Е. и др., 2003; Bloor J.H. et al„ 1994; Lieber Ch.S., 1994; Becker U. et al„ 1996; Bellantani S. et al., 1994, 1997]. Важнейшим последствием патологического действия алкогольной интоксикации является алкогольное поражение печени. Существует прямая корреляция между количеством и длительностью потребляемого алкоголя и уровнем смертности от заболеваний печени. Так, по данным А.В. Немцова в 2001 году среди всех причин смертности, связанных с употреблением алкоголя смертность от алкогольной болезни печени 7,8% (4,7 на 100 тыс. населения). Для сравнения смертность от алкогольных психозов составила 1,2% (0,7 на 100 тыс. населения) [Немцов В.А., 2003]. Причина наибольшей подверженности печени токсическому действию алкоголя, вероятно, заключается в том, что именно этот орган, выполняющий барьерную функцию, играет ключевую роль в процессах обезвреживания этанола.

Современная концепция этиопатогенеза алкогольного поражения печени включает в себя общие положения о многофакторности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере влияния как генетических, так и внешнесредовых факторов в процессе развития заболевания. В связи с тем, что в развитии алкогольной болезни печени (АБП) значительную роль играют наследственные факторы, в настоящее время во всем мире широко проводятся исследования генетических маркеров заболевания [Фридман JI.C. и др., 1998; Зейтц Г., 2001; Спицын В.А. и др., 2001; Hrubec Z., Omenn G.S. 1984; Bloor J.H. et al., 1994; Lieber Ch.S., 1994; Becker U. et al., 1996; Reed T. et al., 1996].

Важно отметить, что не у всех лиц, длительно злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени. Частота выявления цирроза на вскрытии в данной группе не превышает 10-15%, а у 30% изменения печени вообще отсутствуют [Подымова С.Д., 1998; Фридман J1.C. и др., 1998; Зейтц Г., 2001; Маевская М.В., 2001; Шабанов П.Д., 2002; Шерлок Ш., Дули Дж. 2002; Bloor J.H. et al., 1994; Lieber Ch.S., 1994; Sherlock S., 1995; Bellantani S. et al., 1997]. Переносимость алкоголя и риск ущерба здоровью весьма индивидуальны и в значительной мере зависят от генетически детерминированной степени активности ферментов метаболизма этанола [Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 1983; Подымова С.Д., 1998; Фридман Л.С. и др., 1998; Серов В.В., 1999; Маевская М.В., 2001; Шабанов П.Д., 2002; Шерлок Ш., Дули Дж., 2002; Day С.Р. et al., 1993; Carr L.G. et al., 1995; Whitfield J.B., 1997; Bassendine M.F., Day C.P., 1998; Grove J. et al, 1998]. Предполагается, что с изучением ассоциативной роли генетических и средовых факторов в патогенезе АБП будет связан дальнейший успех в раскрытии природы заболевания, а также в разработке эффективных методов профилактики с учетом генетической конституции и особенностей образа жизни конкретного индивида.

Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах алкогольного повреждения печени, связанных с особенностями метаболизма этанола в организме, можно выделить группы генов-кандидатов, изменения структуры и функции которых могут вносить вклад в развитие АБП. Поскольку ключевым моментом патогенеза АБП является повреждающий эффект ацетальдегида, гены ферментов метаболизма этанола и ацетальдегида рассматриваются в качестве основных кандидатных генов заболевания. Немаловажную значимость в качестве генов предрасположенности к АБП представляют гены детоксикации ксенобиотиков, поскольку процессы обезвреживания ксенобиотиков и этанола в печени тесно сопряжены [Подымова С.Д., 1998; Серов В.В., 1999; Шабанов П.Д., 2002; Lieber Ch.S., 1994; Шерлок III., Дули Дж. 2002; Day С.Р. et al., 1993; Carr L.G. et al., 1995; Abittan Ch. et al., 1999]. Кроме того, в последнее время все чаще изучается функциональный статус иммунной системы в качестве медиатора алкогольного повреждения печени [Буеверов А.О., 1998; Подымова С.Д., 1998; Зейтц Г., 2001; Ивашкин В.Т., 1998, 2002; Mcclain C.J., Cohen D.A., 1989; Hirsch S., et al., 1997; Maher J.J., 1999; Mcclain C.J. et al., 1999; Szuster-Ciesielska A. et al., 2000].

Число работ, посвященных анализу ассоциаций полиморфных ДНК-локусов с риском развития АБП невелико, а в Республике Башкортостан подобные исследования не проводились. Учитывая, что разработка эффективных мероприятий по ранней диагностике, профилактике и терапии АБП связаны с изучением молекулярно-генетических основ заболевания, работы, направленные на выявление генетических маркеров алкогольного поражения печени, являются особенно актуальными.

Цель исследования.

Оценка роли полиморфных вариантов генов, задействованных в патогенезе алкогольной болезни печени, в формировании наследственной предрасположенности к развитию заболевания и тяжести течения патологического процесса.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинико-биохимических показателей больных алкогольной болезнью печени.

2. Изучить полиморфизм генов, кодирующих ферменты метаболизма этанола (алкогольдегидрогеназы (ADH2) и альдегиддегидрогеназы (ALDH2)) у больных алкогольной болезнью печени.

3. Изучить полиморфизм генов, кодирующих ферменты детоксикации ксенобиотиков (CYP2E1, CYP1A1, 3 и 4 экзонов тЕРНХ, GSTM1, GSTT1, GSTP1 и MDR1) у больных алкогольной болезнью печени.

4. Изучить полиморфизм генов, кодирующих провоспалительные цитокины (TNF, LTA и IL-1B) у больных алкогольной болезнью печени.

5. Провести анализ ассоциации комбинаций генотипов полиморфных ДНК-локусов генов-кандидатов алкогольной болезни печени с риском развития и тяжестью течения заболевания.

Научная новизна исследования.

Впервые при комплексном анализе генетического полиморфизма ферментов метаболизма этанола, детоксикации ксенобиотиков и провоспалительных цитокинов у мужчин больных АБП и здоровых индивидов контрольной группы определены генетические маркеры предрасположенности к заболеванию, обусловленные полиморфными вариантами генов альдегиддегидрогеназы (ALDH2), цитохрома Р-4502Е1 оCYP2E1), цитохрома Р-4501А1 (CYP1A1) и интерлейкина-ф (IL-1B).

Впервые обнаружена ассоциация полиморфизмов гена цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и гена фактора некроза опухолей -a (TNF) со степенью тяжести алкогольного поражения печени.

Впервые выявлены комбинации генотипов, ассоциированные с риском развития и тяжестью течения АБП.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные данные позволяют раскрыть молекулярно-генетические механизмы развития АБП, что является основанием для создания эффективных и экономичных диагностических протоколов заболевания (наркологические и терапевтические отделения) при разработке основ профилактической медицины.

Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на медицинских, биологических факультетах Государственных образовательных учреждений высшего профессионального образования, а также на курсах Института последипломного образования врачей общей практики.

Положения, выносимые на защиту.

1. Различия в биохимических показателях между больными гепатитом и стеатозом обусловлены цитолитическим синдромом и гипергаммаглобулинемией.

2. При изучении полиморфизма гена альдегиддегидрогеназы (ALDH2') у больных АБП выявлено, что генотип ALDH2*1/1 определяет предрасположенность к развитию алкогольной болезни печени.

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов цитохрома Р-450 (CYP2E1 и CYP1A1) показал, что риск развития алкогольной болезни печени ассоциирован с генотипами С1С2 гена CYP2E1 и Ile/Val гена CYP1A1, а степень тяжести алкогольного поражения печени - с генотипом С1С2 гена CYP2E1.

4. Генотип GA гена фактора некроза опухолей -а (TNF) является маркером тяжелого поражения печени, а генотип Е1Е2 гена интерлейкина-1 (IL-1B) -маркером предрасположенности к алкогольной болезни печени.

5 Анализ сочетаний генотипов полиморфных локусов позволяет выявить комбинации генотипов, ассоциированные с риском развития и тяжестью течения алкогольной болезни печени

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы были представлены на Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2003), European human genetics conference (Birmingham, England, 2003), IV International Medical Conference for Students and Young Scientists "MEDICINE - HEALTH XXI century" (Dnepropetrovsk, Ukraine, 2003), Conference for young scientists and students on molecular biology and genetics (Kyiv, Ukraine, 2003), Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" (Москва, 2003), Межрегиональной конференции биохимиков Сибири, Урала и Поволжья "Биохимия от исследования молекулярных механизмов до внедрения их результатов в клиническую практику и производство" (Оренбург, 2003), Всероссийской научной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии" (Уфа, 2004), Human Genome Meeting (Berlin, Germany, 2004), 67-й, 68-й, 69-й Республиканской итоювой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа, 2000 - 2004), межлабораторных семинарах и заседаниях Ученого Совета Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа, 2003, 2004)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ

Связь работы с научными программами.

За время выполнения работы получен грант фонда ФЦП "Интеграция" по программному мероприятию 1.2. "Использование потенциала ведущих научных центров страны для стажировки молодых исследователей, аспирантов и докторантов высших учебных заведений" (№ контракта 33006/2616 от 4.11.2003 г.).

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 02-04-97905 "Агидель") и программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине".

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Шангареева, Зилия Асгатовна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что биохимические показатели у больных гепатитом в сравнении с больными стеатозом характеризуются статистически значимым преобладанием циголитического синдрома и уровня гипергаммаглобулинемии.

2. Выявлена ассоциация генотипа ALDH2*1/1 гена альдегиддегидрогеназы (ALDH2) с риском развития алкогольной болезни печени (OR=5,05).

3. Обнаружена ассоциация генотипа С1С2 гена цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) с риском развития алкогольной болезни печени (OR=4,84) и степенью тяжести алкогольного поражения печени (OR=4,13). Генотип Ile/Val гена цитохрома Р-4501А1 (CYP1A1) также информативен при определении предрасположенности к алкогольной болезни печени (OR=3,95).

4. Показано, что генотип Е1Е2 гена интерлейкина-1 (IL-1B) является маркером развшия алкотльной болезни печени (OR=l,61), а генотип GA гена фактора некроза опухолей -a (TNF) - маркером степени тяжести алкогольного поражения печени (OR=l,88).

5. Повышенный риск развития алкогольной болезни печени ассоциирован с комбинациями генотипов С1С2/0/0/1/1 генов детоксикации ксенобиотиков CYP2E1, GSTM1, GSTT1 (OR=8,17) и генотипов GA/E2E2 генов провоспалительных цитокинов TNF, IL-1B (OR=8,12).

Маркерами тяжелого алкогольного поражения печени являются сочетания генотипов ADH2*1/1/ALDH2*1/1/C1C2 генов метаболизма этанола ADH2, ALDH2, CYP2E1 (OR=3,91) и генотипов ClC2/Ile/Val генов детоксикации ксенобиотиков CYP2E1, CYP1A1 (OR=10,02).

Обнаружены протективные комбинации, ассоциированы^ с устойчивостью к алкогольной болезни печени.

ПРАКТИЧЕСИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты генотипирования по генам альдегиддегидрогеиазы (ALDH2), цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1), цитохрома Р-4501А1 (CYP1AI) и интерлейкииа-1 р (IL-1B) могут служить основой для разработки диагностических критериев в наркологичесих и терапевтических отделениях в плане оценки риска развития алкогольной болезни печени у лиц злоупотребляющих алкоголем.

2. Оценка выявленных гетерозиготных генотипов С1С2 гена CYP2E1 и GA гена TNF, комбинаций генотипов повышенного риска ADH2*1/1/ALDH2*1/1/C1C2 генов ADH2/ALDH2/CYP2E1, и ClC2/Ile/Val генов CYP2E1 и CYP1A1 позволяет прогнозировать более тяжелое поражение печени в виде гепатита при злоупотреблении алкоголем.

Библиография Диссертация по биологии, , Шангареева, Зилия Асгатовна, Москва

1. Альтшулер В.Б. Стандарты (модели протоколов) диагностики и лечения наркологических больных. Приложение к приказу Минздрава РФ от 28 апреля 1998 г. №140 / В.Б. Альтшулер, М.Л. Рохлина, Н.В. Стрелец и др.

2. Анохина И.П. Биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ (патогенез) / И.П. Анохина // Лекции по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца-М.: Медпрактика, 2001. С. 13-32.

3. Афанасьева И.С. Наследственный полиморфизм глутатион-S-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите / И.С. Афанасьева, В.А Спицын // Генетика. 1990. - Т. 26, №7. - С. 1309-1314.

4. Баранов B.C. "Гены предрасположенности" и генетический паспорт / B.C. Баранов, М.В. Асеев, Е.В. Баранова // Природа. 1999. -№3. - С. 15-17.

5. Баранов B.C. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

6. Бардина Л.Р. Метаболическая адаптация к алкоголю у крыс, различающихся по предпочтению этанола воде / Л.Р. Бардина, В.И. Сатановская // Вопросы медицинской химии. 1999. - №2. - С. 16-23.

7. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО "Изд. дом "М-Вести", 2002. - 416 с.

8. Бородкин Ю.С. Фармакология экспериментального алкоголизма / Ю.С. Бородкин, М.С. Усатенко. М.: Медицина, 1982. - С. 74-79.

9. Бородкин Ю.С. Активность алкогольдегидрогеназы сыворотки крови человека и животных при острой и хронической алкогольной интоксикации /

10. Ю.С. Бородкин, И.В. Бокий, М.С. Усатенко и др. // Фармакология и токсикология. 1985. - Т. 48, №2. - С. 99-103.

11. Бочков Н.П. Алкоголь и наследственность / Н.П. Бочков, Т.В. Филиппова, Г.Н. Колесова // Вестник Академии медицинских наук СССР. 1988. - №3. -С.32-35.

12. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени / А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998.-№5.-С. 18-21.

13. Буркин М.М. Основы наркологии: Учебное пособие / М.М Буркин, С.В. Горанская. Петрозаводск: Карелия, 2002. - 192 с.

14. Ван дер Рифт. Выживаемость и алкогольные болезни печени / Ван дер Рифт // Русский медицинский журнал. 1995. - Т.2, №3. - С. 140-144.

15. Васильева Г.И. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеючных функций ' Г.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Цитология. - 2001. - №12. - С. 1101-1110.

16. Ерышов, О.Ф. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия / О.Ф. Ерышов, Т.Г. Рыбакова, П.Д. Шабанов. -СПб.: "ЭЛСИ-СПб", 2002. 192 с.

17. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. -№5. - С. 13-17.

18. Кошкина Е.А. Эпидемиологические исследования в наркологии / Е.А. Кошкина // Лекции по наркологии. / Под ред. Н.Н. Иванца. М.: Медпрактика - 2001.- С.33-46.

19. Кошкина Е.А. Эпидемиология наркологических заболеваний / Е.А. Кошкина // Руководство по наркологии. / Под ред. Н.Н. Иванца. М.: Медпрактика, 2002. - С. 8-32.

20. Кошкина Е.А. Наркологическая ситуация в Российской Федерации в 1999-2002 гг/Е.А. Кошкина//Наркология. 2004. - №1. - С. 16-21.

21. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский Образовательный журнал. 1999. -№1. - С. 8-12.

22. Иванец Н.Н. Границы и классификация наркологических заболеваний / Н.Н. Иванец // Лекции по наркологии. / Под ред. Н.Н. Иванца М.: Медпрактика - 2001. -С. 47-75.

23. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени / Т.Н. Лопаткина // Новый медицинский журнал. 1995. - №1. - С. 16-18.

24. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени / М.В. Маевская // Consilium medicum. - 2001. - №6. - С. 14-17.

25. ЗТМазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта / В.К. Мазо // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. -№1. - С. 47-53.

26. Мансуров Х.Х. Алкоголь и печень метаболические и токсические эффекты / Х.Х. Мансуров, Г.К Мироджов // Терапевтический архив. - 1983. -№2.-С. 51-56.

27. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство. В 2-х томах / В.А. Медик, М.С. Токмачев Б.Б. Фишман / Под ред. Ю.М. Комарова. Т. 1. Теоретическая статистика. М.: Медицина, 2000. - 412 с.

28. Милевский М.М. Классификация болезней в психиатрии и наркологии. Пособие для врачей / Под ред. М.М. Милевского. М.: Триада-Х, 2003. - 184 с.

29. Мухин Н.А. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы / Н.А. Мухин, Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Алкоголь и здоровье населения 1900-2000 / Под ред. А.К. Демина. Российская ассоциация общественного здоровья, 1998. - С. 177-180.

30. Немцов А.В. Алкогольный урон регионов Россини / А.В. Немцов // М.: NALEX? 2003- 136 с.

31. Островский Ю.М. Биологический компонент в генезисе алкоголизма / Ю.М. Островский, В.И. Сатановская, М.Н. Садовник. Минск: Высшая школа, 1986.-265 с.

32. Пауков B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни / B.C. Пауков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. - Т. 122, №12. -С. 604-610.

33. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. / С.Д. Подымова. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.

34. Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени / С.Д. Подымова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - №5. - С. 21-25.

35. Попова С.Н. Полиморфизм глутатион-Б-трансфераз Ml и Т1 в ряде популяций России / С.Н. Попова, П.А. Сломинский, С.Н. Галушкин и др. // Генетика. 2002. - №2. - С. 281-284.

36. Серов В.В. Существует ли алкогольный хронический гепатит? / В.В. Серов //Архив патологии. 1999. -№1. - С. 54-57.

37. Спицын В.А. Генетическая предрасположенность к развитию токсического цирроза печени, обусловленного действием алкоголя / В.А. Спицын, А.Х. Нафикова, Н.Х. Спицына, И.С. Афанасьева // Генетика. 2001. -Т. 37,№5.-С. 698-707.

38. Тиунов JI.A. Роль глутатиона в процессах детоксикации / Л.А. Тиунов,

39. B.А. Иванова // Вестник Академии медицинских наук СССР. 1988. - №1.1. C. 62-69.

40. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С. Фрейдлин, Н.К. Артеменко, Г.С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. -№6.-С. 23-25.

41. Фридман J1.C. Наркология. Пер. с англ. / Л.С. Фридман, Н.Ф. Флеминг Д.Х. Роберте С.Е. Хайман. М.; СПб.; "Издательство БИОНОМ" - "Невский Диалект", 1998.-318 с.

42. Хаитов P.M. Геномика HLA: новые возаожности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Молекулярная медицина. 2003. - № 1. - С. 17-31.

43. Хартоник A.M. Биологические аспекты наркологии / A.M. Хартоник, А.Е. Тейтельбаум // Вопросы наркологии. 1990. - №2. - С. 7-11.

44. Хворостинка В.Н. Иммуно-биохимические сдвиги у больных с поражением печени алкогольной этиологии / В.Н. Хворостинка, П.Л Хименко // Гастроэнтерология. 1990. - Вып. 22. - С. 53-55.

45. Шабанов П.Д. Основы наркологии / П.Д. Шабанов. СПб.: Лань, 2002. -560 с.

46. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Пер.с англ. / Гл. редактор З.Г. Апросина, Н.А. Мухин. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: ГЭОТАР Медицина, 2002. - 859с.

47. Abittan Ch. Alcoholic liver disease / Ch. Abittan, Ch. Lieber // Clin. Perspect. in Gastroenterol. 1999. -Vol 8. - P.257-263.

48. Agarwal D.P. Ethnic Differences in Reactions to Drags and Xenobiotics / D.P. Agarwal, P. Dharam, H.N. Goedde. New York, 1986. - P. 99-112.

49. Allot R.L. Investigation of the role TNF-a gene polymorphism in alcoholic liver disease (ALD) abstract. / R.L. Allot, L.J. Quest M. Pirmohammed et al. // J. Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 443A.

50. Ameyaw M.M. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity / M.M. Ameyaw, F. Regateiro, T. Li et al. // Pharmacogenetics. 2001. -Vol. 11. - P. 217-221.

51. Bartsch H Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers / H Bartsch, U Nair, A Risch et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev -2000 Vol 9, №1 -P 3-28

52. Bassendine M F The inheritance of alcoholic liver disease / M F Bassendine, CP Day //Bailhere's Clin Gastroenterol 1998 -Vol 12 -P 317-335

53. Becker U Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex,and age a prospective population study / U Becker, A Deis, T Sorensen et al // Hepatology 1996 - Vol 23 -P 1025-1029

54. Bellantani S Prevalence of chronic liver disease in the general population of northen Italy the Dyonisos study / S Bellantani, С Tiribelh, G Saccoccio et al // Hepatology -1994 Vol 20 - P 1442-1449

55. Bellantani S Drinking habits as cofactors of risk for alcohol-induced liver damage/S Bellantani, G Costa, G Saccoccio et al //Gut 1997 - Vol 41 -P 845-850

56. Bloor J H Alcoholic liver disease new concepts of patogenesis and treatment / JH Bloor JE Mapoles FR Simon // Adv Intern Med -1994 Vol 39 - P 49-92

57. Board P G Biochemical genetics of gluthation-S-transferase in man / P G Board//Amer J Human Genet -1981 Vol 33 -P 36-43

58. Borst P A family of drug transporters the multidrug resistance-associated protein / P Borst, R Evers, M Kool et al // J Natl Cancer Inst 2000 - Vol 92 -P 1295-1302

59. Bouland E The role of gluthatione and gluthation-S-transferase in mercaptopunc acid biosinthesis / E Bouland, L F Chasseaud // Adv Enzymol -1969 -Vol 32 -P 173-219

60. Bnnman В M Tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in the rheumatoid arthritis association with susceptibility to, or seventy of, disease17 / BM Bnnman 1 W Nuizinga, S S Kurban et al //Br J Rheum 1997 - Vol 36 -P 516-521

61. Brown S A Alcoholism and affective disorder Clinical course of depressive symptoms / S A Brown, R К Inaba, J С Gillin et al // Amer J Psychiatry -1995 Vol 152 -P 45-52

62. Butkiewicz D Modulation of DNA adduct levels in human mononuclear white blood cells and granulocytes by CYP1A1, CYP2D6 and GSTM1 genes polymorphisms / D Butkiewicz, E Grzybowska, К Hemminki et al // Mutation Research 1998 - Vol 415 -P 97-108

63. Butkiewicz D Polymorphisms of the GSTP1 and GSTM1 genes and PAH-DNA adduct in human mononuclear cells / D Butkiewicz, E Grzybowska, D H Phillipsetal //Environ Mol Mutagen -2000 Vol 25 -P 99-105

64. Cameron P Amino acid sequence analysis of human interleukin 1 (IL-1) evidence for biochemically distinct forms of IL-1 / P Cameron, G Limjuco, J Rodkey et al // j exp med 1985 Vol 162 -P 790-801

65. Campbell D R Map of human histocompatibility complex / D R Campbell, J Trowsdale//Immunol Today 1993 - Vol 14 -P 349-352

66. Carr L G Polymorphism at the CYPIIE1 locus is not associated with alcoholic liver disease in Caucasian men / L G Carr, J Y Hartleroad, Y В Liang et al // Alcoholism Clinical & Experimental Research 1995 - Vol 19 -P 182-184

67. С han A W Biochemical markers ol alcoholism /AW Chan // Children of alcoholics Critical perspectives NY, 1990 P 39-71

68. Chen C-C Interaction between the Functional Polymorphisms of the Alcohol-Metabolism Genes in Protection against Alcoholism / C-C Chen, R-B Lu, Y-C Chen etal //Am J Hum Genet 1999 - Vol 65 -P 795-807

69. Chen W С Interleukin-113 gene and receptor antagonist gene polymorphisms m patients with calcium oxalate stones / W С Chen, H-C Wu, H-Y Chen et al // Urol Res -2001 Vol 29-P 321-324

70. Chin J E Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family / J E Chin, R Soffir, К E Noonan et al // Molecular and Cellular Biology 1989 - Vol 9 - P 3808-3820

71. Cookson S Frequensu and nature of cytokine gene polymorphisms in Type 1 autoimmune hepatitis / S Cookson, P К Constantim, M Clare et al // Hepatology- 1999 Vol 30 -P 851-856

72. Crabb D Recent development in alcoholism / D Crabb // The liver 1993 -Vol 11 -P 207-230

73. Day С P Alcohol dehydrogenase polymorphisms and predisposition to alcoholic cirrhosis /CP Day, О James, M F Bassendine et al // Hepatology -1993 Vol 18 -P 230-231

74. Daly А К Metabolic polymorphisms / А К Daly, S Cholerton, W Gregory et al //Pharmacol Ther 1993 Vol 57 - P 129-160

75. Day С P Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance /CP Day, J Grove, А К Daly et al // Diabetologia- 1998 Vol 41 -P 430-434

76. Daly А К Molecular basis of polymorphic drag metabolism / А К Daly // J of Molecular Medicine 1995 - Vol 73 -P 539-553

77. D'Errico A Genetic metabolic polymorphisms and risk of cancer a review of the literature / A D'Errico, E Taioli, X Chen et al //Biomarkers -1996 Vol 1 -P 149-173

78. Deviere J Excessive in vitro bacterial polycchande indused production of monocine in cirrhosis / J Deviere, J Content, С Denys et al // Hepatology -1990 Vol 11 -P 628

79. El-Omar E M Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / E M El-Omar, M Carnngton, W -H Chow et al // Nature 2000 -Vol 404 -P 398-402

80. El-Zeina R Combined genetic polymorphism and risk for development of lung cancer / R El-Zeina, В Joseph, В Zwischenberger et al // Mutation Research -1997 Vol 381 -P 189-200

81. Fiorentino D F IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages / DF Fiorentino, A Zlotnik, T R Mosmann//J Immunol -1991 Vol 147 P 3815-3822

82. Fong Y The acute splanchnic and peripheral tissue metabolic response to endotoxin in humans / Y Fong, M A Marano, L L Moldawer et al // Journal of Clinical Investigation -1990 Vol 85 -P 162-169

83. Fromenty В , Grimbert S , Mansouri A et al Hepatic mitohondrial DNA deletion in alcoholics Association with microvesicular steatosis // Gastroenterology 1995 - Vol 108 -P 193-200

84. Fugger L Ncol restriction fragment length polymorphism (RFLP) of the tumor necrosis factor (TNF-P) region in primary biliary cirrhosis and in healthy Danes / L Fugger, N Morling, LP Ryder et al //Scand J Immunol 1989 - Vol 30 -P 185-189

85. Fukui H Plasma endotoxin concentration in patients with alcoholic and nonalcoholic liver disease reevaluation with an improved chromogenic assay / H Fukui, H Brauner, J С Bod et al //Journal of Hepatology -1991 Vol 12 -P 162-169

86. Gao Y Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with suspectibility to lang cancer in Chinese / Y Gao, Q Zhang // Mutation Research -1999 Vol 444 -P 441-449

87. Garte S The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms the example of CYP1A1 / S Garte // Carcinogenesis (bond) 1998 -Vol 19 - P 1329-1332

88. Garte S Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations / S Garte, L Gaspan, A-K Alexandne et al // Canser Epidemiology, Biomarkers & Prevention -2001 Vol 10 -P 1239-1248

89. Goedde H W Distribution of ADH2 and ALDH2 genotypes in different populations / H W Goedde, D P Agarwal, G Fntze et al //Hum Genet 1992 -V 88 -P 344-346

90. Goldman M Endogenous interleukin-10 in inflammatory disorders Regulatory roles and pharmacological modulation / M Goldman, A Marchant, L Schedene // Ann NY Acad Sci USA -1996 Vol 796 - P 282-293

91. Gonzales F J Role of human cytochrome P450 in the metabolic activation of chemical carcinogens and toxins / F J Gonzales, H V Gelboin // Drag Metabolism Reviews 1994 - Vol 26 -P 165-183

92. Gordon MA Primary billiary cirrhosis shows association with genetic polymorphism of tumor necrosis factor alpha promoter region / M A Gordon, E Oppenheim, N J Camp et al Hi Hepatology 1999 - Vol 31(2) -P 242-247

93. Groppi A Glutathione S-transferase class mu in French alcoholic cirrhotic patients / A Groppi, С Coutelle, В Fleury et al // Human Genet 1991 - Vol 87 -P 828-630

94. Grove J Association of tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis / J Grove А К Daly, M F Bassendine, CP Day//Hepatology -1997 Vol 26(1) P 143-146

95. Guengench FP Oxidation of toxic and carcinogenic chemicals by human cytochrome P-450 enzymes / F P Guengench, T Shimada // Chemical Research in Toxicology -1991 Vol 4 - P 391-407

96. Grzybowska E The effect of the genetic polymorphisms of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 and GSTP1 on aromatic DNA adducts levels in the population of healthy women / E Grzybowska, D Butkiewicz, G Motykiewicz et al // Mutation Research -2000 Vol 469 -P 271-277

97. Hansen J The role ot tumor necrosis factor-alpha in acute endotoxin-induced hepatotoxiety in ethanohcid rats / J Hansen, D L Cherwitz, J L Allen // Hepatology 1994 - Vol 20 -P 461

98. Harada S New strategy for detection of ALDH2 mutant / S Harada S Zhang //Alcohol and alcoholism 28 Suppl 1A 1993 -P 11-13

99. Harth V Real time genotyping of cytochrome P5401 Al A4889G and T6235C polymorphisms / V Harth, T Brumng, J Abel et al // Molecular and Cellular Probes -2001 Vol 15 -P 93-97

100. Hayashi S Genetic polymorphisms in 5 -flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450 HE 1 gene / S Hayashi, J Watanabe, К Kawajin//J Biochemistry (Tokyo) -1991 -V 110 -P 559-565

101. Hayashi S High susceptibility to lung cancer analyzed in terms of combined genotypes of P450 1A1 and mu-class glutathione S-transferase genes / S Hayashi, J Watanable, К Kawajiri//Jpn J Cancer Res -1992 Vol 83 - P 866-870

102. Higuchi S Polymorphisms of ethanol-oxidizing enzymes in alcoholics with inactive ALDH2 / S Higuchi, T Muramatsu, S Matsushita et al // Hum Genet -1996 Vol 97 -P 431-434

103. Hildebrand CE Assigment of the human 2, 4, 7, 8-tetrachlorodibrnzo-p-dioxin-inducibie cytochrome PI-450 gene to chromosome 15 / CE Hildebrand, FJ Gonzales, О W McBride et al //Nucleic Acids Research 1985 - Vol 13 -P 2009-20016

104. Hoffman R Regulation of tumor necrosis factor-alpha mRNA synthesis and distribution of tumor necrosis factor-alpha mRNA synthesizing cell in rat liver during experimental endotoxemia / R Hoffman, M Grewe, H Estler // J Hepatology-1994 Vol 20 - P 122

105. Honchel R Tumor necrosis factor in alcohol-enhanced endotoxin liver injury / R Honchel, M Ray, L Marsano et al // Alcoholism Clinical & Experimental Research-1992 Vol 16 -P 665

106. Hsieh LL L-myc, GSTM1 genetic polymorphism and hepatocellular carcinoma risk among chronic hepatitis В carriers / L L Hsieh, R С Huang, M W Yuet al //Cancer Lett 1996 - Vol 103 -P 171-176

107. Huang C-Y The GSTT1 and CYP2E1 genotypes are possible factors causing vinyl chloride induced abnormal liver function / C-Y Huang, K-L Huang, T-J Cheng etal //Arch Toxicol -1997 -V 71 -P 482-488

108. Ikuta T Three human alcohol dehydrogenase subunits cDNA structure and molecular and evolutionary divergence / T Ikuta, S Szeto, A Yoshida // Proc Natl Acad Sci USA 1986 -V 83 -P 634-638

109. Jaiswal А К Human dioxin-inducible cytochrome PI-450 complementary DNA and amino acid sequence / А К Jaiswal, F J Gonzales, D W Nebert // Science 1985 - Vol 4695 -P 80-83

110. Jennet RB Effects of acetaldehyde on hepatic proteins / RB Jennet, DJ Tuma, MF Sorrell//Prog Liver Dis 1990 - Vol 9 - P 325

111. Jones DE Tumour necrosis factor-a promoter polymorphisms in primary biliary cirrhosis / D E Jones, F E Watt, J Grove et al // J Hepatology 1999 -Vol 30(2 ) P 232-236

112. Kim RB Identification of functionally variant MDR1 alleles among European, Americans and African Americans / R В Kim, В F Leake, E F Choo et al //Clin Pharmacol Ther -2000 Vol 70 -P 189-199

113. Le Marchand L Associations of CYP1A1, GSTM1 and CYP2E1 polymorphisms with lung cancer cell type specifities to tobacco carcinogens / L Le Marchand, L Sivaraman, L Peirce et al //Cancer Research 1998 - Vol 58 -P 4858-4863

114. Le Moine О Role of defective monocyte interleukin-10 release in tumor necrosis factor-alpha overproduction in alcohohccirrhosis / О Le Moine, A Marchant, D De Groote et al //Hepatology 1995 - Vol 22 -P 1436-1439

115. Lieber Ch S Alcohol and liver 1994 Update / Ch S Lieber // Gastroenterology -1994 Vol 106 -P 1085-1105

116. Lin HJ Ethnic distribution of the glutathion transferase Mu 1-1 (GSTM1) null genotype in 1473 individuals and application to bladder cancer / H J Lin, С Y Han, DA Berstein et al //Carcinogenesis 1994 - Vol 15 -P 1077-1081

117. Lombardi ML HLA allelic and haplotype loss in human melamma and derived cell lines / M L Lombardi, V Luongo, A Curci et al // Eur J1.munogenet Abstract of the 16-th European Histocompatibility Conference -2002 Vol 29 -P 143

118. London SJ Lung canter risk in relation to genetic polymorphisms of microsomal epoxide hydrolase among African-Americans and Caucasians in Los Angeles County / S J London, J Smart, А К Daly // Lung Cancer 2000 - Vol 28 -P 147-155

119. Lord P С Expression of interleukm-1 alpha and beta genes by human blood polymorphonuclear leukocytes /PC Lord, L M Wilmoth, S В Mizel et al // J Clin Invest -1991 -Vol 87 -P 1312-1321

120. MaherJJ Cytokines Overview / J J Maher//Sem Liver Dis 1999 - Vol 19 -P 109-115

121. Mathew С С The isolation of high molecular weight eucanotic DNA / С С Mathew // Methods in molecular biology Eds Walker J M N Y Human Press -1984 P 31 34

122. Mattild KM Association of an interleukin IB gene polymorphism (-511) with Parkinson's disease in Finnish patients /KM Mattila, J О Rin, T Lehtimaki et al // J Med Genet 2002 - Vol 39 P - 400-402

123. March С J Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNA / С J March, В Mosley, A Larsen et al // Nature -1985 Vol 315 -P 641-647

124. Mcclain С J Increased tumor necrosis factor production by monocytes in alcoholic hepatitis / С J Mcclain, D A Cohen//Hepatology 1989 - Vol 9 - P 349-351

125. Mcclain С J Cytokines in alcoholic liver disease / С J Mcclain, S Barve, I Deauciug et al //Sem Liver Dis -1999 Vol 19 -P 205-219

126. Mooney L V Contribution of genetic and nutritional factors to DNA damage in heavy smokers / L V Mooney, D A Bell, R M Snatella et al // Carcinogenesis 1997 - Vol 18 -P 503-509

127. Moriya Y Effects of Polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 Genes on Their mRNA Expression Levels in Duodenal Enterocytes of Healthy Japanese Subjects / Y Moriya, T Nakamura, M Honnouchi et al // Biol Pharm Bull -2002 Vol 25(10) -P 1356-1359

128. Nedwin G E Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes structure, homology and chromosomal localization / G E Nedwin, S L Naylor, A Y Sakaguchi et al //Nucleic Acids Res 1985 - Vol 13 -P 6361-6373

129. Nicklin MJ A physical map of the region encompassing the human interleukin-1-alpha, interleukin-l-beta, and interleukin-1 receptor antagonist genes /MJ Nicklin, A Weith, G W Duff// Genomics -1994 Vol 19 P 382-384

130. Nishiyon A Detection of ADH21 and ADH22 Alleles in Fingernails from Japanes / A Nishiyon, К Fukuda, I Ogimoto et al //Clinical Chemistry 1998 -Vol 44-P 675-676

131. Old I J Tumor necrosis factor /1J Old//Since 1985 - Vol 229 -P 869

132. Oshita M Increased serum hepatics С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis С / M Oshita, N Hayashi, A Kasahara et al // Hepatology 1994 - Vol 20 - P 1115-1120

133. Oyama T Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes m Japanese / T Oyama, T Mitsudomi, T Kawamoto et al // International Archives of Occupational and Environmental Health -1995 -Vol 67 H 253-256

134. Pearson WR Identification of class- mu glutathione-S-transferase genes GSTM1-GSTM5 on chromosome lpl3 / W R Pearson, W R Vorachek, S Xu et al //Am J Hum Genet 1993 - Vol 53 -P 220-233

135. Peterson RJ, Goldman D, Long С Nucleotide sequence diversity in non-coding regions of ALDH2 as reveaied by restriction enzyme and SSCP analysis // Hum Genet 1999 - V 104 -P 177-187

136. Penstens P N-acetylcysteine and glutathione as inhibitors of tumor necrosis factor production / P Peristens, В Clark, S Gatti et al // Cell Immunology -1992 Vol 140 -P 390

137. Pietrudzko R Isozymes Current Topics in Biological and Medical Research / R Pietrudzko -New York 1983 - Vol 8 -P 195-217

138. Ramsay LA Susceptibility to alcoholic liver disease (ALD) and tumor necrosis factor (TNF-alpha) promoter polymorphism abstract. /LA Ramsay, S Smith, С Taylor et al //J Hepatology 1996 - Vol 25 -P 110

139. Raumo H Diagnosis of polymorphisms in carcinogen-activating and inactivating enzymes and cancer suspectibility a review / H Raumo, К Husgaflev-Pursiamen, S Anttilaetal //Gene 1995 - Vol 159 -P 113-121

140. Reed T Genetic predisposition to organ specific endopoints of alcoholism / T Reed, W F Page, R J Viken et al // Alcoholism Clinical & Experimental Research -1996 Vol 20 - P 1528-1533

141. Rotf D F The statistical analysis of mitochondrial DNA x and problem of small samples / D F Roff, P Bentzen // Mol Biol Evol 1989 - Vol 6 -P 539-545

142. Roninson IВ Isolation of human mdr DNA sequences amplified in multidrug- resistant KB carcinoma cells / I В Roninson, J E Chin, K Choi et al //Proc Natl Acad Sci USA 1986 - Vol 83 -P 4538-4542

143. Ryberg D Genotypes of glutathione transferase Ml and PI and their significance for lung DNA adduct levels and cancer risk / D Ryberg, V Skaug, A Heweretal //Carcinogenesis 1997 - Vol 18 -P 1285-1289

144. Sakao S Association ot tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease / S Sakao, К Tatsumi, H Igan et al //Am J Respiratory Cnt Care Med 2001 -Vol 163 -P 420-422

145. Samad ТА Interleukin-1-beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity /ТА Samad, К A Moore, A Sapirstein et al //Nature -2001 Vol 410 P 471-475

146. Schaetfeler E Frequency of C3435T polymorphism of MDR1 gene in African people / E Schaeffeler, M Eichelbaum, U Bnnkmann et al //Lancet 2001 -Vol 358 -P 383-384

147. Schenker S Alcohol and endotoxin another path to alcoholic liver disease / S Schenker, M К Bay // Alcoholism Clinical & Experimental Research 1995 -Vol 19 -P 1364-1366

148. Seidegard J A glutathione transferase in human leukocytes as a marker for susceptibility to lung cancer / J Seidegard, R W Pero, D G Miller et al // Carcinogenesis 1986 - Vol 7 - P 751-753

149. Seidegard J Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilben oxide are due to a gene deletion / J Seidegard, W R Vorachek, R W Pero et al // Proc Natl Acad Sci 1988 - Vol 85 - P 7293-7297

150. Schlesselman J Case-control studies Design, conduct, analysis / J Schlesselman // New York, Oxford Oxford University Press 1982 - P 58-96

151. Sherlock S Alcoholic liver disease/S Sherlock//Lancet 1995 - Vol 345 -P 227-229

152. Shimada T Characterization of human lung microsomal cytochrome P450 1A1 and its role in oxidation of chemical carcinogens / T Shimada, С H Yun, H Yamazaki et al //Molecular Pharmacology 1992 - Vol 41 -P 856-864

153. Shiratori Y Production of chemotactic factor, interleukin 8, from hepatocytes exposed to ethanol / Y Shiratori, H Takada, Y Hikiba et al // Hepatology -1993 Vol 18 -P 1477

154. Smith С Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / С Smith, D Harrison // Lancet1997 Vol 150 P 630-633

155. Smith S L Acetaldehyde substoichiometrically inhibits bovine neurotubulin polymerization / S L Smith, R В Jennett, M F Sorrell // J Clin Invest -1989 -Vol 84 P 337

156. Spies T Genes for the tumor necrosis factor alpha and beta linked to the human major histocompatibility complex / T Spies, С С Morton, S A Nedospasov et al //Proc Nat Acad Sci USA 1986 - Vol 83 -P 8699-8702

157. Szuster-Ciesielska A Serum levels of cytokines in alcoholic cirrhosis and pancreatitis / A Szuster-Ciesielska, J Daniluk, M Kanfenderzerszen // Arch Immunol Ther Exp -2000 Vol 48 -P 301-307

158. Takada A Characteristic features of alcoholic liver disease in Japane review / A lakada, S Takase, M Tsutsumi // Gastroenterology Japonica 1993 - Vol 28 - № 1 -P 137-148

159. Tanabe M Expression of P-glycoprotein in human placenta relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-l gene / M Tanabe I IeinN Nagata et al //J Pharmacol Exp Ther -2001 Vol 297, №3 -P 11371143

160. Tanaka F Polymorphism ot alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease m Japanese men / F Tanaka, Y Shiraton, О Yokosuka et al //Alcohol Clin Exp Res 1997 - Vol 21 -P 596-601

161. Thiebaut F Cellular localization of the multidrag-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues / F Thiebaut, T Tsuruo, H Hamada et al // Proc Natl Acad Sci USA 1987 - Vol 84 - P 7735-7738

162. Thier R Haemoglobin adducts ot acrylonitrile and ethylene oxide in acrylonitnle workers, dependent on polymorphisms of the glutathione transferases GSTT1 and GSTM1 / R Their, J E Lewalter, M Kempkes et al // Arch Toxicol 1999 - Vol 73 -P 197-202

163. Van der Bleik A M The human mdr3 gene encodes a novel P-glycoprotein homologue and gives rise to alternatively spliced mRNAs in liver /AM Van der Bleik, F Baas, T Houteetal //EMBO J 1987 - Vol 6 -P 3325-3331

164. Van Zee К J Effects of intravenous IL-8 administration on nonhuman primates / К J Van Zee, E Fischer, A S Hawes et al // J Immunology 1993 -Vol 148 -P 1746

165. Vallee В L Isozymes Current Topics in Biological Research / В L Vallee, TJ Bazzone/ Eds M С Ratazzi et al -New York 1983 - Vol 8 -P 219-244

166. Vidal-Vanaclocha F IL-18 regulates IL-1-beta-dependent hepatic melanoma metastasis via vascular cell adhesion molecule-1 / F Vidal-Vanaclocha, G Fantuzzi, L Mendoza et al // Proc Nat Acad Sci 2000 - Vol 97 - P 734739

167. Warzocha К Genetic Polymorphisms in the Tumor Necrosis Factor Locus Influence Non-Hodgkin's Lymphoma Outcome / К Warzocha, P Ribeiro, J Bienvenu et al //Blood-1998 -Vol 91-P 3574-3581

168. Webb А С Interleukin-1 gene (IL1) assigned to long arm of human chromosome 2 / А С Webb, К L Collins, P E Auron et al // Lymphokine Res -1986 Vol 5 -P 77-85

169. Wilson A G Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation /AG Wilson, J A Symons, T L McDowell etal //Proc Natl Acad Sci USA -1997 Vol 94 -P 3195

170. Whitfield J В Meta analysis of the effects of alcohol dehydrogenase genotype on alcoholic dependence and alcoholic liver disease / J В Whitfield // Alcohol Alcohol 1997 - Vol 32 - P 613-619

171. Wong N A Polymorphisms of the genes for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to alcoholic liver disease and hepatocellular carcinoma in Caucasian population / N A Wong, F Rae A Bathgate et al // Toxicol Lett -2000 Vol 115 -P 17-22

172. Xu Y. Genotyping of human alcohol dehydrogenases at the ADH2 and ADH3 loci following DNA sequence amplification / Y. Xu, L.G. Carr, W.F. Bosron et al. // Genomics. 1988. - Vol. 2. - P. 209 - 214.

173. Yuan Q.X. Heat shock in vivo induces Mallory bodies in griseofulvin primed mouse liver (Abstract) / Q.X. Yuan, N. Marseau, S.W. French // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. A425.

174. Yee L.J. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with cirrhosis from chronic hepatitis С virus infection / L.J. Yee, J. Tang, J. Herrera et al. // Genes Immunol. 2000. - Vol. 1. - P. 386-390.

175. Zignego A. "Inapparent" hepatitis В virus infection and hepatitis С virus replication in alcoholic subjects with and whithout liver disease / A. Zignego, M. Foshi, H. Brauner et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 577-582.