Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Нейрогенные механизмы влияния тиролиберина на ритмическую активность сердца при нарушении коронарного кровотока

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейрогенные механизмы влияния тиролиберина на ритмическую активность сердца при нарушении коронарного кровотока"

На правах рукописи

ПОПОВ

Михаил Александрович

I

| НЕЙРОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ТИРОЛИБЕРИИА НА

РИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ СЕРДЦА ПРИ НАРУШЕНИИ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва-2003

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.Д. Михайлова Научный консультант:

чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.И. Сторожаков Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор В.М. Смирнов

засл. деятель науки РФ, доктор мед. наук, профессор Б.М. Федоров

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «__»_ 2003 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.05 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан «_»_2003 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Т.Е. Кузнецова

аоиь-4

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца в настоящее время является основной причиной смертности людей в разных странах мира. На ее долю приходится примерно 50% всех случаев летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (Гельцер Б.И., Фрисман М.В., 2002; Шевченко Ю.Л., Покровский В.И., 2002; 2003). Также наряду с высокой распространенностью этой патологии в последнее время отмечается ее «омоложение» среди мужского и женского населения (Константинов В.В. с соавт., 1997, Какулия М.Ш., 2001).

В настоящее время имеется много данных о нарушениях местных процессов при ишемии миокарда (электрофизиологические, биохимические изменения), которые лежат в основе развития сердечных аритмий. Кроме того, многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о важной роли нервной системы в патогенезе ишемических аритмий. В связи с этим, в последнее время уделяется много внимания поиску различных форм коррекции нарушений, возникающих в центральной нервной системе при различной патологии сердца. Особый интерес в этом плане представляют нейропептиды. В настоящее время в центральной нервной системе млекопитающих описано более 500 физиологически активных пептидов (Ярыгин К.Н., 1997). Они отличаются исключительно высокой биологической активностью, влияя на функции отдельных клеток в пикомолярных концентрациях. Некоторые пептиды обладают способностью оказывать нормализующее действие на функционирование многих систем организма при патологиях разного рода (Ашмарин И.П. с соавт., 1992; Бастрикова С.Н. с соавт., 1996).

Одним из пептидов, обладающим широким спектром биологической активности является тиролиберин - гипоталамический рилизинг-гормон,

главной функцией которого является стимуляция секре]

'Мн -гмр^^тргчпыпгп.

ЮС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С Петербург

гормона передней доли гипофиза (Nair R. et al., 1970). Одним из наиболее изученных эффектов тиролиберина является его стимулирующее действие на дыхание. Известно, что дыхательная и сердечно-сосудистая системы выполняют общую, важнейшую для осуществления жизнедеятельности организма функцию, которая заключается в адекватном снабжении тканей организма кислородом. Как в нормальных физиологических, так и в клинических условиях имеют место сложные и неоднозначные взаимодействия процессов регуляции дыхания и кровообращения. Так, ряд клинических данных свидетельствует о том, что изменения со стороны дыхательной системы могут быть фактически единственными внешними проявлениями коронарной недостаточности (Пархотик Й.И., 1975; Воронин И.М., 2000; Панкин О.А., 2001; Сыркин А.Н., 2001). Поэтому актуальной задачей физиологии и медицины является поиск биологически активных веществ, способных оказывать одновременно положительный эффект на функции как дыхательной, так и сердечно-сосудистой систем организма при различных патологических состояниях.

Исследований о влиянии тиролиберина при патологиях сердечнососудистой системы крайне мало. В основном они представлены данными, которые получены при развитии геморрагического шока, где тиролиберин способен повышать артериальное давление и сократимость сердца (Holaday I. et al., 1983; Gurll E. et al., 1982; Ono T. et al., 1989; Zheng D. et al., 1990; 1992). Работы по влиянию тиролиберина на развитие ишемических нарушений сердечного ритма в литературе мы не встретили.

Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение возможных нейрогенных механизмов влияния тиролиберина на ритмическую активность сердца при нарушении коронарного кровотока.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий при сохраненной иннервации сердца.

2. Изучить изменение гемодинамических показателей на разных стадиях развития ишемии миокарда на фоне введения тиролиберина.

3. Исследовать роль парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в реализации эффектов тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда.

4. Изучить значение тиролиберина в развитии ишемических нарушений сердечного ритма при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий.

5. Исследовать характер импульсной активности бульбарных кардиоваскулярных нейронов на фоне введения тиролиберина.

Научная новизна и практическая значимость исследования.

Впервые показано, что тиролиберин оказывает выраженный антиаритмический эффект, снижая частоту развития идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляции желудочков.

Установлено, что протективный эффект тиролиберина на частоту развития ишемических нарушений сердечного ритма, и особенно фибрилляции желудочков, реализуется в основном через симпатическую нервную систему.

В условиях стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга тиролиберин снижает частоту развития ишемических нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков и стабилизирует артериальное давление.

Тиролиберин уменьшает импульсную активность афферентных и вставочных кардиоваскулярных нейронов уже на первых секундах после его введения.

Тиролиберин при развитии острой ишемии миокарда выступает как нейромодулятор, оказывающий нормализующее влияние на разных уровнях регуляции сердечно-сосудистой системы, снижая, тем самым, частоту развития нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков.

Результаты данного исследования вносят определенный вклад в понимание механизмов модуляции нейропептидами сердечного ритма при острой ишемии миокарда, и могут быть учтены при разработке новых методов лечения и профилактики осложнений ишемической болезни сердца.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационного исследования представлены на IX и X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002; 2003 гг.), Международной конференции, посвященной пятидесятилетию первой всесоюзной конференции «Критические и терминальные состояния Патофизиология и терапия» (г Москва, 2002 г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (в том числе 5 статей).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, четырех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 282 наименования работ, в том числе 97 отечественных и 185 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных задач проведено 120 острых экспериментов на взрослых кошках под нембуталовым наркозом (40 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких.

Острую ишемию миокарда вызывали пережатием огибающей ветви левой коронарной артерии вблизи места ее отхождения от основного ствола с помощью управляемой петли из додероновой нити с последующим восстановлением кровотока. Этот метод позволяет на целом животном исследовать последствия нарушения коронарного кровотока на разных стадиях развивающейся ишемии миокарда.

Развитие нарушений сердечного ритма наблюдали в течение 15 минут окклюзии коронарного сосуда и 15 минут реперфузии. При анализе развивающихся аритмий сердца учитывали следующие идиовентрикулярные нарушения ритма сердца: групповые желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков.

Во всех экспериментах регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) во II стандартном отведении и артериальное давление (АД) в бедренной артерии с помощью электроманометра ЕМТ - 35 фирмы Е1ета-БсИогшпскг. Запись производили на полифизиографе ВюкотЪ-8 фирмы Опоп/ЕМв.

Синтетический тиролиберин (предоставлен ООО «Бокирон») вводили внутривенно одномоментно в дозе 20 мкг на 1 кг массы животного за 15 минут до пережатия коронарного сосуда.

Для выяснения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии нарушений сердечного ритма при экспериментальной ишемии миокарда выполняли двустороннюю перерезку блуждающих нервов за 5 минут до пережатия коронарного сосуда или введения тиролиберина.

Для изучения роли симпатического отдела вегетативной нервной системы выполняли двустороннюю перерезку сердечных веточек звездчатых ганглиев за 5 минут до пережатия коронарного сосуда или введения тиролиберина.

Электрическую стимуляцию сенсомоторной зоны коры головного мозга осуществляли по методу Т.Б. Александровой (1973). Для этого выполняли краниотомию, вскрывали твердую мозговую оболочку и обнажали сигмовидную борозду. Стимуляцию проводили в области передней и задней сигмовидных извилин. Выбор локализации был обусловлен наибольшей активностью этой зоны в отношении сердечной деятельности. Для раздражения использовали монополярные шариковые серебряные электроды с диаметром кончика 0,8 мм. Раздражение сенсомоторной зоны коры осуществляли с помощью электростимулятора ЭСЛ-2, подавая прямоугольные импульсы длительностью 1 мс с частотой 30 Гц. Интенсивность раздражения находилась в пределах 2,5-6,5 мА. Величину раздражающего тока определяли с помощью осцилло! рафа С1-48Б по падению напряжения на известном сопротивлении, включенном последовательно в электрическую цепь. Продолжительность электрической стимуляции сенсомоторной зоны коры составляла 20 секунд (за 10 секунд до окклюзии коронарной аргерии и 10 секунд после ее пережатия).

Регистрацию бульбарных кардиоваскулярных нейронов осуществляли внеклеточно, микроэлектродами из стекла «Пирекс» с диаметром кончика 2-4 мкм, которые заполнялись 2,5М раствором КС1. Поиск нейронов производили с помощью микроманипулятора фирмы Medicor по стереотаксическим координатам в области ядра солитарного тракта 2 мм ростральнее и каудальнее obex. Функциональная принадлежность бульбарных кардиоваскулярных нейронов определялась

по характеру исходной импульсной активности в соответствии с критериями, описанными в работе Путыгина C.B. с соавт. (1986).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия х-квадрат (Лакин Г.Ф., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Влияние тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца.

В связи с поставленной целью в начале необходимо было изучить влияние тиролиберина на развитие нарушений сердечного ритма при экспериментальной ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца.

В серии экспериментов без введения тиролиберина (13 опытов) пережатие коронарной артерии в 91,7% случаев сопровождалось достоверным снижением артериального давления (р<0,01) уже к 30-й секунде (Рис. 1 ). В данной серии в 69,2% опытов были зарегистрированы идиовентрикулярные нарушения сердечного ритма, в том числе: групповые экстрасистолы - в 53,8%, желудочковая тахикардия - в 30,7%, фибрилляция желудочков - в 53,8% случаев (Рис. 2). Таким образом, окклюзия коронарной артерии приводила к резкому падению артериального давления уже на ранних сроках развития ишемии миокарда и осложнялась нарушениями сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков.

А

Б

Рис. 1 Изменение артериального давления (мм рт.ст.) при пережатии коронарного сосуда без (А) и при введении тиролиберина (Б)

1 - значения артериального давления перед пережатием коронарного сосуда;

2 - значения артериального давления через 30 сек после пережатия.

В следующей серии экспериментов (13 опытов) введение тиролиберина до пережатия коронарной артерии в 75% экспериментов сопровождалось повышением артериального давления в среднем на 18,2% по сравнению с исходными значениями. Перед окклюзией коронарной артерии (через 15 минут после введения тиролиберина) в 62,5% опытов артериальное давление было увеличено в среднем на 6,1% по сравнению с исходными данными. В течение 15 минут коронароокклюзии артериальное давление продолжало оставаться на прежнем уровне (Рис. 1). Это свидетельствует о том, что тиролиберин способен предупреждать падение артериального давления, вызываемое пережатием коронарного сосуда. Только к концу 15 минуты после пережатия коронарной артерии артериальное давление начинало незначительно снижаться. Итак, тиролиберин предупреждает падение артериального давления при развитии ишемии миокарда в течение всего времени наблюдения.

В этой серии экспериментов пережатие коронарного сосуда значительно реже осложнялось развитием нарушений сердечного ритма. Так, идиовентрикулярные нарушения ритма сердца встречались в 23,3%, групповые экстрасистолы - в 23%, желудочковая тахикардия - в 15,4%,

фибрилляция желудочков - в 7,7% опытов (Рис. 2). Таким образом, тиролиберин снижает частоту развития групповых желудочковых экстрасистол и желудочковой тахикардии в 2 раза, а фибрилляции желудочков почти в 7 раз (р<0,05).

Рис. 2 Влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий сердца (в %) 1 - общее количество идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма, в том числе: 2 - групповые экстрасистолы; 3 - желудочковая тахикардия; 4 - фибрилляция желудочков; темные столбики - частота развития аритмий сердца при экспериментальной ишемии миокарда; светлые столбики - то же на фоне введения тиролиберина.

Подытоживая полученные данные в целом, можно придти к заключению, что тиролиберин, предотвращая падение артериального давления при развитии ишемии миокарда, резко снижает частоту развития тяжелых сердечных аритмий, включая фибрилляцию желудочков. Ранее было выявлено наличие корреляции между уровнем падения артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда и развитием в дальнейшем фибрилляции сердца (Косицкий Г.И. с соавт., 1985). Следовательно, способность тиролиберина стабилизировать артериальное давление является, по-видймому, одним из важных факторов, приводящих к резкому уменьшению развития тяжелых аритмий сердца при ишемии миокарда.

Влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий в условиях ограничения нервных влияний на сердце.

Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях даже на фоне ишемического повреждения миокарда решающим фактором развития аритмий является характер влияния нервной системы на электрофизиологическое состояние миокарда (Симонов В.П., 1969; Федоров Б.М., 1963, 1968; Schwarz P.J., Zuaneffi Y., 1988). Непосредственное влияние нервной системы на сердце осуществляется через эфферентные влияния симпатического и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, акшвнос i ь которых формируется в результате получения нейронами ствола мозга афферентной импульсации из различных рецепторных зон, а также нисходящих влияний структур ЦНС.

Данные же об участии нервной системы в развитии ишемических аритмий сердца при введении тиролиберина в литературе отсутствуют. В связи с этим необходимо было изучить роль парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в развитии ишемических нарушений сердечного ритма при введении тиролиберина.

Для выяснения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в антиаритмическом эффекте тиролиберина проводили двустороннюю перерезку блуждающих нервов. В контрольной серии без введения тиролиберина (10 опытов) показатели артериального давления незначительно увеличивались как непосредственно перед пережатием коронарного сосуда после перерезки, так и на 30-й секунде развития «

ишемии (р>0,5). В этой серии экспериментов 60% опытов осложнялось развитием нарушений сердечного ритма, в том числе групповые экстрасистолы наблюдались в 50% опытов, желудочковая тахикардия - в 40%, фибрилляция желудочков - в 50% опытов (Рис. 3).

Введение тиролиберина на фоне перерезки блуждающих нервов (13 опытов) также как и в предыдущей серии не приводило к достоверным изменениям артериального давления (р>0,5). У животных этой группы количество идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма уменьшалось на 20%. Групповые экстрасистолы встречались реже на 11,5%, желудочковая тахикардия наблюдалась в 2,6 раза, а фибрилляция желудочков - в 3,2 раза реже по сравнению с опытами, проведенными в тех же условиях, но без введения тиролиберина (Рис. 3).

15%

^ 50%

А Б

Рис. 3 Развитие фибрилляции желудочков (в %) при экспериментальной ишемии миокарда в условиях ограничения парасимпатических влияний на сердце А - при двусторонней перерезке блуждающих нервов; Б - в тех же условиях при введении тиролиберина; темный сектор - процент опытов, закончившихся фибрилляцией желудочков.

Таким образом, в условиях билатеральной ваготомии наблюдается меньшая выраженность антиаритмического эффекта тиролиберина по > сравнению с опытами, проведенными при интактной иннервации сердца.

Вместе с тем нельзя исключить участие парасимпатического отдеча » вегетативной нервной системы в снижении частоты развития

ишемических сердечных аритмий при введении тиролиберина.

В дальнейших экспериментальных исследованиях изучалось влияние тиролиберина на развитие нарушений сердечного ритма при ограничении симпатергических влияний на сердце. В контрольной серии экспериментов без введения таролиберина (9 опытов) после перерезки

симпатических нервов артериальное давление достоверно снижалось на 15%, и продолжало снижаться к 30-й секунде развития ишемии миокарда (р<0,05). При двусторонней перерезке сердечных веточек звездчатых ганглиев сердечные аритмии развивались в 44,4% опытов, 22% из них осложнялись развитием фибрилляции желудочков (Рис. 4У

После перерезки симпатических нервов и введения тиролиберина (10 опытов) артериальное давление достоверно снижалось в среднем на 12%, после окклюзии коронарного сосуда оно также продолжало уменьшаться (р<0,05) Таким образом, в условиях двусторонней перерезки сердечных веточек звездчатых ганглиев, введение тиролиберина не предотвращает падения артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда, в отличие от опытов с интактной иннервацией сердца. Последнее позволяет придти к заключению, что способность тиролиберина повышать уровень давления опосредуется симпатическим отделом вегетативной нервной системы. Эти результаты согласуются с данными, полученными и другими авторами (Робу А.И., 1989; Garsia S. et al., 2001; Wardener H E. 2001).

Общее количество идиовентрикулярных аритмий в этих условиях составляло 40%. При этом среди тяжелых нарушений сердечного ритма в 2,7 раза чаще наблюдались групповые экстрасистолы и желудочковая тахикардия. Фибрилляция желудочков развивалась также часто, как и в опытах, проведенных в тех же условиях, но без введения тиролиберина (Рис. 4). Некоторое увеличение числа желудочковых тахикардий может быть связано со способностью тиролиберина повышать уровень катехоламинов в крови и увеличивать чувствительность ß-адренорецепторов сердца к ним (Ishikawa Y. et al, 1990; Kreutz M. et al., 1990; Zheng D. et al., 1992). Таким образом, при введении тиролиберина на фоне двусторонней перерезки сердечных веточек звездчатых ганглиев антиаритмический эффект тиролиберина не выявляется.

(3

22% ,—^^ 20%

Рис. 4 Развитие фибрилляции желудочков (в%) при экспериментальной ишемии миокарда в условиях ограничения симпатических влияний на сердце А - при двусторонней перерезке сердечных веточек звездчатых ганглиев; Б - в тех же условиях при введении тиролиберина; темный сектор -процент опытов, закончившихся фибрилляцией желудочков.

Подытоживая полученные данные в целом, можно придти к заключению, что протективный эффект тиролиберина на частоту развития ишемических нарушений сердечного ритма, и особенно фибрилляции желудочков, реализуется в основном через симпато-адреналовую систему, но нельзя исключать и роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Влияние тиролиберина на развитие сердечных аритмий при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий.

Возникновению нарушений ритма сердца часто способствуют экстракардиальные факторы, которые, как правило, связаны с высшей нервной деятельностью (Лаун Б., 1980). Известно, что развитие сердечных аритмий может быть связано с невротическими расстройствами (Потапова Э.П., 1972; Чазов Е.И., Боголюбов В.М., 1972), сильными эмоциональными стрессами (Федоров Б.М., 1977; Liang В. et al., 1979, Orth-GomerK., 1982).

Одним из часто используемых методов экспериментального изучения влияния коры больших полушарий на возникновение нарушений

сердечного ритма является традиционный физиологический метод прямого электрического раздражения отдельных пунктов коры (Табачникова С.И., 1965; Синицын Л.Н., 1970; Kenedi I., Csandu Е., 1959; Hall R.E., Bloor С.М., 1974). Аритмии различного характера возникали при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий у кошек (передняя и задняя сигмовидная извилины) (Синицын Л.Н., 1970; 1974). Действие сенсомоторной зоны коры на кровообращение осуществляется через сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга.

Влияние высших отделов мозга на деятельность сердца в условиях ишемии миокарда и развития нарушений сердечного ритма связано с их участием в сложных интегративных процессах на бульбарном уровне. При раздражении сенсомоторной области коры в условиях ишемии миокарда отмечается рассогласование в реакции афферентных и вставочных нейронов бульварного сердечно-сосудистого центра на развитие ишемического процесса и предшествует возникновению тяжелых аритмий сердца (Горожанин С.Л., 1987). Ведущую роль при этом играет, вероятно, нарастание афферентного потока с ишемизированного миокарда (Михайлова С.Д. с соавт., 1986). Массивная импульсация с сенсомоторной зоны коры взаимодействует на уровне вставочных нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра с измененным потоком афферентной информации, поступающей от сердца. Последнее приводит к углублению дезинтеграции деятельности кардиоваскулярных нейронов, что и является одной из причин возникновения тяжелых идиовентрикулярных аритмий (Горожанин С.Л., 1987). В связи с этим дальнейшим этапом наших исследований стало изучение роли тиролиберина в развитии ишемических нарушений сердечного ритма при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга.

В контрольной серии (20 экспериментов) окклюзия коронарной артерии проводилась во время 20-секундного раздражения сенсомоторной

зоны коры. Непосредственно раздражение коры не вызывало нарушений сердечного ритма. Практически во всех случаях (90% опытов) наблюдалось снижение артериального давления примерно на 20% от исходного уровня уже к 30-й секунде после пережатия коронарной артерии (Рис. 5). В условиях стимуляции сенсомоторной зоны коры течение ишемии миокарда во всех 100% опытах осложнялось развитием нарушений сердечного ритма, в том числе групповые экстрасистолы наблюдались в 65%, желудочковая тахикардия - в 55% опытов (Рис.6). Фибрилляция желудочков развивалась в 60% случаев, причем более чем в половине случаев она возникала уже при ишемии миокарда в сроки от 1 до 15 минут после окклюзии коронарной артерии.

Л Б

I г г 12 3

Рис. 5 Изменение артериального давления (мм рт.ст.) при пережатии коронарного сосуда на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга без (А) и при введении тиролиберина (Б) 1 - значения артериального давления перед пережатием коронарного сосуда; 2 - значения артериального давления через 30 с после пережатия; 3 - значения артериального давления через 3 мин после пережатия.

Таким образом, при стимуляции сенсомоторной зоны коры больших полушарий течение острой ишемии миокарда сопровождается развитием тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляции желудочков.

В следующей серии (13 экспериментов) раздражение коры осуществлялось на фоне введения тиролиберина. К моменту раздражения

после введения тиролиберина артериальное давление незначительно повысилось в среднем на 7,3% (р>0,5). После раздражения коры и пережатия коронарного сосуда показатели артериального давления к 30-ой с уменьшились примерно на 10,3% (р>0,5) (Рис. 5). В течение всего времени наблюдения артериальное давление недостоверно понижалось в среднем на 16% (р>0,5).

12 3 4

Рис. 6 Влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга и пережатии

коронарного сосуда (в %) 1 - общее количество идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма, в том числе: 2 - групповые экстрасистолы; 3 - желудочковая тахикардия; 4 - фибрилляция желудочков; темные столбики - частота развития аритмий сердца при экспериментальной ишемии миокарда на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры; светлые столбики - то же на фоне введения тиролиберина.

В этой серии экспериментов пережатие коронарного сосуда на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры и введения тиролиберина сопровождалось развитием тяжелых нарушений сердечного ритма лишь в 46,15% опытов: групповые экстрасистолы зарегистрированы в 30,8%, желудочковая тахикардия - в 23,1% опытов. Фибрилляция желудочков развивалась только в 15,4% экспериментов (Рис. 6), причем все случаи наблюдались после роспуска петли на коронарной артерии.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий тиролиберин

способен стабилизировать артериальное давление и снижать частоту развития тяжелых сердечных аритмий при острой ишемии миокарда, включая фибрилляцию желудочков (р<0,05).

Импульсная активность бульварных кардиоваскулярных нейронов при введении тиролиберина.

Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о важной роли центральной нервной системы в возникновении аритмий сердца. Особое значение в этом принадлежит бульбарному сердечно-сосудистому центру. Так, известно, что при ишемии миокарда, осложняющейся и не осложняющейся фибрилляцией желудочков, импульсная активность кардиоваскулярных нейронов изменяется по-разному. В случае, когда ишемия миокарда не осложнялась впоследствии фибрилляцией, афферентные и вставочные нейроны однонаправленно изменяли импульсную активность. Если ишемия миокарда осложнялась фибрилляцией желудочков, реакция афферентных и вставочных кардиоваскулярных нейронов была различной на разных стадиях ишемического процесса в миокарде. Нарушение согласованной деятельности афферентных и вставочных нейронов приводит к дезинтеграции деятельности бульбарного сердечно-сосудистого центра, что является одной из причин развития фибрилляции желудочков (Путыгин C.B., 1983).

В связи с тем, что тиролиберин при развитии ишемии миокарда оказывает выраженный антиаритмический эффект, в том числе при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга, необходимо было изучить импульсную активность кардиоваскулярных нейронов при введении тиролиберина.

В 19 опытах при внутривенном введении тиролиберина была исследована импульсная активность 27 бульбарных кардиоваскулярных нейронов, в том числе 5 афферентных и 22 вставочных нейронов.

На фоне неизмененного артериального давления на первых секундах от начала введения тиролиберина изменялась импульсная активность афферентных и вставочных нейронов (р<0,01). Афферентные и вставочные нейроны урежали импульсную активность в 60% и 73% соответственно. Артериальное давление изменялось лишь через 3-5 секунд от момента введения тиролиберина.

На протяжении всего времени регистрации у 80% афферентных нейронов наблюдалось уменьшение импульсной активности. Импульсная активность вставочных нейронов после введения тиролиберина также изменялась чаще в сторону урежения (65% нейронов).

Таким образом, большая часть афферентных и вставочных нейронов 6}льбарного сердечно-сосудистого центра реагирует на введение тиролиберина уменьшением импульсной активности.

Известно, что при ишемии миокарда, особенно осложняющейся фибрилляцией желудочков, значительно возрастает поток афферентной информации по блуждающим и симпатическим нервам от рецепторных приборов сердца в бульбарный сердечно-сосудистый центр и сенсомоторную зону коры головного мозга, что, в конечном итоге, приводит к активации нервных структур, ответственных за регуляцию дея1ельиости сердца, и является одной из причин возникновения тяжелых ишемических аритмий (Косицкий Г.И. с соавт., 1987; Boscan Р., Patón J.F., 2002; Kwock E.H., Dun N.J., 1998; Recordati G., et al., 1975; Wang W„ Rong M.R., 2000; Zagon A., 2000 и др.).

На этом фоне способность тиролиберина уменьшать импульсную активность афферентных и вставочных бульбарных кардиоваскулярных

нейронов является, по-видимому, одним из факторов, приводящих к благоприятному течению ишемии миокарда.

Можно предположить, что в данных условиях тиролиберин выступает как нейромодулятор, оказывающий нормализующее влияние на разных уровнях регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы в целом. В пользу предположения о нейромодулирующих свойствах тиролиберина свидетельствуют данные и других авторов, наблюдавшие этот эффект при различных патологиях мозгового кровообращения и дыхания (Закусов ВВ. с соавт., 1983; Робу А.И. 1989; Ковкшеп, 1985: Ъшш У. й а1., 1995; МаП-е V. & а1., 1999).

Таким образом, тиролиберин выступает в роли нейромодулятора не только при поведенческих реакциях (Робу А.И., 1989; гайгоу Э.Н. й а1., 1991; МаП-е V ег а1., 1999), но и, как показано в работе, при развитии ишемии миокарда, препятствуя возникновению тяжелых ариший сердца, в том числе фибрилляции желудочков.

Это свойство тиролиберина может быть использовано в клинической практике для лечения коррекции нарушений сердечного ритма у бпчт.ных ишемической болезнью сердца.

ВЫВОДЫ.

1. Тиролиберин снижает частоту развития тяжелых ишемичсских аритмий сердца, включая фибрилляцию желудочков.

2 Тиролиберин способен стабилизировать уровень артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда 3. Протективный эффект тиролиберина реализуется через симпатическую нервную систему. Участие парасимпатической нервной системы в протективном эффекте тиролиберина менее выражено.

4. В условиях раздражения сенсомоторной зоны коры больших полушарий тиролиберин при развитии острой ишемии миокарда способен стабилизировать артериальное давление и снижать частоту развития тяжелых ишемических аритмий, включая фибрилляцию желудочков.

5. Тиролиберин уже с первых секунд вызывает урежение импульсной активности афферентных и вставочных нейронов бульварного сердечнососудистого центра.

6. Тиролиберин, выступая в роли нейромодулятора, при ишемии миокарда может способствовать благоприятному ее течению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Новые теоретические данные о выявленных нейрогенных механизмах модуляции тиролиберином сердечного ритма при острой ишемии миокарда рекомендуются для введения в программу обучения студентов медицинских ВУЗов и биоло] ических факулыеюв университетов.

Результаты исследования позволяют предложить тиролиберин для коррекции нарушений сердечного ритма при ишемической болезни сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние тиролиберина на развитие нарушений сердечного ритма при нарушении коронарного кровотока (соавт. С.Д. Михайлова, Т.М. Семушкина, Г.И. Сторожаков, М.И. Титов) // IX Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов 8-12 апреля 2002 г. - М., 2002.Г. - С.660

2. Влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий сердца > кошек (соавт. С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Т.М. Семушкина, М.И. Титов, H.A. Бебякова) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002 г. - Т. 134. - № 8. - С. 139-141

3. Влияние тиролиберина на изменение артериального давления и развитие нарушений сердечного ритма при острой ишемии миокарда (соавт. С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Т.М. Семушкина, H.A. Бебякова) // Вестник РГМУ. - 2002. - № 5. - С. 5-8

4. Влияние тиролиберина на развитие нарушений сердечною ршма при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий (соавт. С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Т.М. Семушкина, М.И. Титов, H.A. Бебякова) //В сб. «Критические и терминальные состояния. Патофизиология и терапия»: Тез. докл. международной конференции, посвященной пятидесятилетию первой всесоюзной конференции 13-15 ноября 2002 г. - М., 2002 г. - С. 67-68

5. Влияние тиролиберина на развитие сердечных аритмий при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий у кошек (соавт. С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Т.М. Семушкина, H.A. Бебякова) //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. -Т. 134-№ 11.-С. 501-504

6. Роль нервной системы в протективном эффекте тиролиберина при развитии острой ишемии миокарда (соавт. С.Д. Михайлова, Т.М. Семушкина, Г.И. Сторожаков, H.A. Бебякова, М.И. Титов) // X Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов 7-11 апреля 2003 г. - М., 2003.Г. - С. 538

7 Участие вегетативной нервной системы в развитии нарушений сердечного ритма при введении тиролиберина на фоне развития острой ишемии миокарда у кошек (соавт. С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Т.М.

Семушкина, H.A. Бебякова) //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 135 - № 6 - с. 639-641

8. Импульсная активность бульбарных кардиоваскулярных нейронов при введении тиролиберина (соавт. С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Т.М. Семушкина, H.A. Бебякова) //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, (принято к печати)

Подписано в печать 5.09.2003 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,5 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 527

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д. 1. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

у

РНБ Русский фонд

2006-4 24565

А

2 О ОПТ ?003

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Попов, Михаил Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Тиролиберин, его химическая структура, образование и распространение в организме

II. Физиологическая роль тиролиберина в организме

Физиологическая роль тиролиберина в центральной нервной системе

Влияние тиролиберина на работу дыхательной и сердечнососудистой систем организма

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ишемическая модель аритмий cepdifa

Введение тиролиберина 42 Ограничение симпатических и парасимпатических влияний на сердце

Раздражение сенсомоторной зоны коры больших полушарий 44 Регистрация импульсной активности бульбарных кардиоваскулярных нейронов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Влияние тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца

Влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий в условиях ограничения нервных влияний на сердце Влияние тиролиберина на развитие сердечных аритмий при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий Импульсная активность булъбарных кардиоваскулярных нейронов при введении тиролиберина

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нейрогенные механизмы влияния тиролиберина на ритмическую активность сердца при нарушении коронарного кровотока"

Ишемическая болезнь сердца в настоящее время является основной причиной смертности людей в разных странах мира. На ее долю приходится примерно 50% всех случаев летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (Гельцер Б.И., Фрисман МБ., 2002; Шевченко Ю.Л., Покровский В.И., 2002; 2003). Наряду с высокой распространенностью этой патологии среди взрослого населения в последнее время отмечается ее «омоложение» (Константинов В.В. с соавт., 1997. Какулия М.Ш., 2001).

В настоящее время имеется много данных о нарушениях местных процессов при ишемии миокарда (электрофизиологические, биохимические изменения), которые лежат в основе развития сердечных аритмий. Кроме того, многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о важной роли нервной системы в патогенезе ишемическйх аритмий.

В связи с этим, в последнее время уделяется много внимания поиску различных форм коррекции нарушений, возникающих в центральной нервной системе при различной патологии сердца. Так как важную роль в патогенезе ишемических аритмий играют нейрогуморальные факторы, то особый интерес в этом плане представляют нейропептиды, которым в настоящее время уделяется много внимания. Д. де Вид (De Wid. D; 1977) обозначил нейропептиды как группу активных фрагментов молекул гипофизарных и гипоталамических гормонов, оказывающих прямое влияние на функции организма. В настоящее время в центральной нервной системе млекопитающих описано свыше 500 физиологически активных пептидов (Ярыгин К.Н., 1997). Они отличаются исключительно высокой биологической активностью, влияя на функции отдельных клеток в пикомолярных концентрациях. Высокой активности нейропептидов соответствуют их низкие концентрации в ЦНС, которые в тысячу раз ниже концентрации медиаторов и в сто раз ниже концентрации свободных аминокислот. В связи с этим, некоторые пептиды обладают способностью оказывать нормализующее действие на функционирование многих систем организма при патологиях разного рода (Ашмарин И.П. и соавт., 1992; Бастрикова С.Н. и соавт., 1996).

Одним из пептидов, обладающих широким спектром биологического действия, является трипептид тиролиберин (тиротропин-рилизнг гормон). Тиролиберин обладает значительными нейрогенеративными свойствами: он оказывает корригирующее влияние на центральную нервную систему при тяжелых повреждениях головного и спинного мозга (Faden A.I. et al., 1981; Chizh В.A., Headley P.M., 1996). Одним из наиболее интересных свойств тиролиберина является то, что он, будучи частичным физиологическим антагонистом опиоидных пептидов, способен препятствовать развитию целого ряда эффектов, вызываемых опиатами, таких как угнетение дыхания, развитие гипотермии, общее угнетение состояния сердечно-сосудистой системы (Kasson М., George Т., 1983; Ramarao P., Bhargava H.N., 1990). Вместе с тем, тиролиберин в значительной степени потенцирует анальгетическое действие опиатов (Ашмарин И.П. и соавт., 1992; Борисова Е.В., Судаков С.К., 1995).

Одним из наиболее изученных эффектов тиролиберина является его стимулирующее действие на дыхание. Известно, что в патогенезе ишемической болезни сердца важную роль играют изменения со стороны внешнего дыхания. В некоторых случаях патология со стороны дыхания может быть фактически единственным проявлением сердечной недостаточности (Воронин И.М. 2000; Панкин О.А., 2001; Сыркин А.Н. и соавт., 2001). Поэтому актуальной задачей физиологии и кардиологии является поиск биологически активных веществ, способных оказывать одновременно положительный эффект на функции как дыхательной, так и сердечно-сосудистой систем организма при различных патологических состояниях.

Исследований о влиянии тиролиберина при ; патологиях сердечнососудистой системы крайне мало. В основном они представлены данными, которые получены при развитии геморрагического шока (Holaday I. et al., 1983; Gurll E. et al., 1982; Ono T. et al., 1989; Zheng D. et al., 1990; 1992). Работы no влиянию тиролиберина на развитие ишемических. нарушений сердечного ритма в литературе мы не встретили. Учитывая, что тиролиберин оказывает стимулирующее действие на дыхание, целью данного исследования явилось изучение возможных нейрогенных механизмов влияния тиролиберина на ритмическую активность сердца при нарушении коронарного кровотока.

Были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий при сохраненной иннервации сердца.

2. Изучить изменение гемодинамических показателей на разных стадиях развития ишемии миокарда на фоне введения тиролиберина.

3. Исследовать роль парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в реализации эффектов тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда.

4. Изучить значение тиролиберина в развитии ишемических нарушений сердечного ритма при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий.

5. Исследовать характер импульсной активности бульбарных кардиоваскулярных нейронов на фоне введения тиролиберина.

В ходе исследования получены следующие новые данные: Тиролиберин при внутривенном введении в дозе 20 мкг/кг снижает частоту развития идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма в 3 раза по сравнению с контролем, а фибрилляцию желудочков - в 7 раз. Тиролиберин препятствует падению артериального давления и стабилизирует его на ранних сроках развития ишемии миокарда.

Протективный эффект тиролиберина на частоту развития ишемических нарушений сердечного ритма, и особенно фибрилляции желудочков, реализуется в основном через симпато-адреналовую систему. Роль парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в протективном эффекте тиролиберина менее выражена. Способность тиролиберина повышать и стабилизировать артериальное давление при развитии ишемии миокарда опосредуется симпатическим отделом вегетативной нервной системы.

В условиях раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга при развитии острой ишемии миокарда тиролиберин способен также стабилизировать артериальное давление и снижать частоту развития тяжелых сердечных аритмий в 2 раза, а фибрилляцию желудочков - в 4 раза.

Тиролиберин тормозит импульсную активность афферентных и вставочных нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра.

Тиролиберин при развитии острой ишемии миокарда выступает как нейромодулятор, оказывающий нормализующее влияние на разных уровнях регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, снижая, тем самым, частоту развития нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков. ч

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Попов, Михаил Александрович

ВЫВОДЫ.

1. Тиролиберин способен стабилизировать уровень артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда.

2. Тиролиберин снижает частоту развития тяжелых ишемических'аритмий сердца, включая фибрилляцию желудочков.

3. Протективный эффект тиролиберина реализуется через симпатическую нервную систему. Участие парасимпатической нервной системы в протективном эффекте тиролиберина менее выражено.

4. В условиях4 раздражения сенсомоторной зоны коры больших полушарий тиролиберин при развитии острой ишемии миокарда способен стабилизировать артериальное давление и снижать частоту развития тяжелых ишемических аритмий, включая фибрилляцию желудочков.

5. Тиролиберин уже с первых секунд вызывает урежение импульсной активности ^ афферентных и вставочных нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра.

6. Тиролиберин, выступая в роли нейромодулятора, при ишемии миокарда может ; способствовать благоприятному ее течению.

7. Полученные результаты позволяют предполагать, что тиролиберин может быть использован для коррекции нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Попов, Михаил Александрович, Москва

1. Авдеев В.И., Петров Ю.А., Данилов Г.Е. Корковые влияния на гемодинамику при сочетании ноцицептивного раздражения и электростимуляции септальных и бульбарных структур мозга //Физиол. журнал СССР. - 1980 - т. 66 - № 12 - с. 1792-1800

2. Александрова Т.Б. Регулирующее влияние коры головного мозга на протекание рефлексов на сердце. Автореф. дисс. канд. биол. наук. - М, 1973 -24 с.

3. Александрова Т.Б., Удельнов М.Г., Самонина Г.Е. Влияние коры головного мозга на эффекторные центры блуждающего нерва. //Научн. доклады высшей школы. Биол. науки. 1969 - № 10 - с. 35-39

4. Асланов А.С., Лаврецкая Г.И. Действие тиролиберина на ЦНС. //Проблемы эндокринологии. 1987. - № 4. - с. 51-55

5. Ашмарин И.П. Гурская И.Е., Гусева А.А. и др. тиролиберин, новые физиологические эффекты и перспективы клинического применения //Вестник РАМН 1992 - № 6 - с. 40-44

6. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Кумулятивные данные о центральном действии регуляторных пептидов гипоталамуса /В кн. Структура и энергетика нервной системы: Межвузовский сборник статей. Л.: Изд. ЛГУ, 1986. - с. 3-21

7. Балашов A.M. Влияние тиролиберина на опиатные рецепторы головного мозга крыс //Бюлл. экспер. биологии и медицины 1986 -т. 102 - № 8 - с. 174-176

8. Бастрикова Н.А., Крушинская И.В., Каменский А.А. и др. Пептидергическая коррекция геморрагического шока // Успехи физиологических наук 1996 - т. 27 - № 1 - с, 32-46

9. Батыргожина А.А. Бреслав И.С., Сегизбаева М.О. Влияние тиролиберина и его аналога на дыхательную активность интактных и ваготомированных кроликов //Физиологический журнал СССР им. Сеченова. 1989. - Т. 75. - № 3. - с. 409-411

10. Ю.Бебякова Н.А. Роль афферентных систем сердца при ишемической фибрилляции миокарда. /Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 1990 - 12 с.

11. Беллер Н.Н. Висцеральное поле лимбической коры. J1.: Наука, 1977 - 160 с.

12. Беляева В.В. Влияние тиротропин-рилизинг-фактора на вербальные формы психической деятельности больных алкоголизмом //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1990.-Т. 90-Вып. 2-С. 104-106

13. Боброва М.А. О различных формах участия нервных элементов в деятельности сердечно-сосудистого центра продолговатого мозга. Ростов-на-Дону, 1985.

14. Борисова Е.В., Судаков С.К. Модулирующее виляние тиролиберина на генетически обусловленные механизмы чувствительности к морфину. //Журнал ВНД. 1995,-т. 31 - № 6 - С. 1174-1181

15. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., Борисова И.П. и др. Влияние тиролиберина и его аналогов с различной гормональной активностью на некоторые фармакологические эффекты этанола //Бюлл. эксперим. биологии и медицины.- 1983.-№-5.-с. 42-43

16. Воинов В.А., Чиченков О.Н., Чиж Б.А. Некоторые механизмы участия пептидергических систем в регуляции функции дыхательного центра //Физиол. журнал им. И.М. Сеченова 1993 - т. 79 - № 11 - с. 31-37

17. Воронин И.М,, Белов A.M. Противоаритмический эффект вспомогательной вентиляции постоянным положительным давлением при синдроме повышенного сопротивления в верхних дыхательных путях. //Кардиология. -2000. -Т.40. -№ 2.-с. 90-91

18. Гельцер Б.И., Фрисман М.В. Современные подходы к оценке качества жизни кардиологических больных. //Клиническая медицина. 2002. - т. 80 - № 9 - С. 4-9

19. Горожанин C.JI. Анализ влияния сенсомоторной зоны коры головного мозга на развитие ишемических аритмий сердца. Дисс. канд. мед. наук. М., 1987 -145 с.

20. Гратынь А.А. Морфология, топография и связи продолговатого мозга и варолиевого моста кошки /В сб. актуальные проблемы фармакологии ретикулярной информации и синаптической передачи. JI.: Наука, 1963 г.

21. Гурская И.Е., Сербенюк И.В., Слюта А.Д., Романовский П.Я. Восстановление нарушенной дыхательной активности аналогом тиролиберина (ПР-546), лишенных гормональных свойств. //Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1989. -№ 7. -с. 32-35

22. Дедов И.И., Дедов В.И. Гипоталамические рилизинг-гормоны. Часть I. Структура, источники образования, физиологические эффекты //Успехи современной биологии. 1980. - Том 89. - Вып. 1. - с. 141-145

23. Зарайская С.М. О представительстве сердечной ветви блуждающего нерва в коре больших полушарий головного мозга кошки. //Доклады АН СССР. 1968 -т. 182-№2-с. 473-476

24. ЗО.Захаржевский В.Б. Нервный контроль коронарного кровообращения. Участие кортикальных механизмов в регуляции кровоснабжения сердечной мышцы. -Л.: Наука, 1973 173 с.

25. Инюшкин А.Н. Значение воздействия Leu-энкефалина и тиролиберина на вентральную поверхность продолговатого мозга в регуляции дыхания. Автореф. дисс. канд. биол. наук. М.: МГУ, 1988 — 16 с.

26. Инюшкин А.Н. Роль нейропептидов в бульбарных механизмах регуляции дыхания. Дисс. докт. биол. наук. Самара, 1998 - 298 с.

27. Инюшкин А.Н., Меркулова НА. Влияние микроинъекций тиролиберина в область солитарного тракта на показатели дыхания и кровообращения. //Росс, физиол. журнал им. И М. Сеченова 1993 - т. 79 - № 11 - с. 52-58

28. Инюшкин А.Н., Меркулова Н.А., Чепурнов С.А. Комплекс пре-Бётцингера участвует в реализации эффектов тиролиберина //Росс, физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 1998. - Т. 84 - № 4 - С. 285-292

29. Какулия М.Ш. Распространенность ишемической болезни сердца у лиц с факторами ее развития. //Клиническая медицина 2001 -т.79 - № 7 - с. 25-28

30. Клуша В.Е. Пептиды регуляторы функций мозга. Рига:3анатне, 1984— 182 с.

31. Кожечкин С.Н. Влияние тиролиберина на нейроны сенсомоторной зоны коры головного мозга //Бюлл. экспер. биологии и медицины 1982 - № 10 - с. 46-48

32. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Жданов B.C. и др. Факторы риска ишемической болезни сердца и атеросклероза среди мужчин коренной и некоренной национальности в городах некоторых регионов России. //Кардиология. 1997. - № 6 - С. 19-23

33. Косицкий Г.И. Нервное напряжение, эмоции, неврозы и сердечно-сосудистая система. /В кн. Превентивная кардиология. М.: Медицина, 1977 - с. 167-216

34. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Горожанин C.JI. Влияние раздражения сенсомоторной зоны коры на развитие ишемических аритмий сердца //Вестник АМН СССР. 1985. - №12 - с. 67-69

35. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Горожанин C.J1. и др. Импульсная активность бульбарных кардиоваскулярных нейронов при ишемии миокарда на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры//Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1987 -№ 9 - с. 263-265

36. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Горожанин C.JL, Семушкина Т.М, Развитие ишемических аритмий сердца в условиях блокады опиатных рецепторов налоксоном. //Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1989 - № 5 - с. 528-529

37. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Путыгин С.В. Влияние наркоза на развитие фибрилляции желудочков сердца при экспериментальной ишемии миокарда //Кардиология. 1981 - № 1 - с. 100-101

38. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Путыгин С.В. и др. Активность кардиоваскулярных нейронов продолговатого мозга при ишемической фибрилляции миокарда //Пат. физиология и экспер. терапия 1980 - № 6 - с. 31-35

39. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Путыгин С.В. и др. К вопросу об идентификации бульбарных кардиоваскулярных нейронов. //Сб. ст. Актуальные проблемы экспериментальной кардиологии. М., 1987. - с. 12-20

40. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Семушкина Т.М. Импульсная активность нейронов узловатого ганглия при ишемии миокарда. //Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - № 12.-е. 653-655

41. Куваев А.Е. Афферентная информация в сердечных волокнах блуждающего нерва при ишемии миокарда //Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1965 - № 5-е. 31-35

42. Лакин Г.Ф. Биометрия. Учебное пособие для студ. биол. спец. ВУЗов. М.: Высшая школа, 1990 - 352 с.

43. Лаун Б. Роль высшей нервной деятельности во внезапной смерти /В кн. Внезапная смерть. М., 1980 - с. 346-369

44. Ленинджер А. Основы биологической химии: в 3-х томах. Том 3. /Пер. с англ. М.: Мир, 1985. - 320 с.51 .Марьякович AT., Поляков Е.А. Нейропептиды и гемато-энцефалический барьер //Успехи физиол. наук 1991 -т. 22 - № 2 - с. 31-35

45. Михайлова С.Д., Бебякова Н.А., Семушкина Т.М. Участие нейронов узловатого ганглия в компенсаторных механизмах дыхания при острой ишемии миокарда//Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1991 - № 1 - с. 3-5

46. Михайлова С.Д., Семушкина Т.М., Косицкий Г.И. Реакция нейронов узловатого ганглия на ишемию миокарда, осложняющуюся фибрилляцией желудочков. //Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1986 - т. 101 - № 3 - с. 274-275

47. Мусящикова С.С., Черниховский В.Н. Кортикальное и субкортикальное представительство висцеральных систем. Л.: Наука, 1973 - 287 с.

48. Нейроэндокриная регуляция в онтогенезе (структурно-функциональные основы) /М.В. Угрюмов. М.: Наука, 1989. - 247 с.

49. Некляев Н.Ф. Изменение биопотенциалов в нервах при инфаркте миокарда. /В кн. Вопросы патологической физиологии сердечно-сосудистой системы М., 1963 -с. 21-23

50. Нервное напряжение и деятельность сердца /Под ред. Симонова В.П. М.: Наука, 1969-239 с.

51. Ноздрачев А.Д. Анатомия кошки. Л.: Наука, 1973 - 274 с.

52. Орлов ВВ. Кортикальные влияния на кровообращение. Л.: Наука, 1973 -231с.

53. Павлов Б.Н. Микроэлектродное исследование нейронов «кардиального центра» продолговатого мозга при воздействия, вызывающих аритмию сердца. Дисс. канд. мед. наук М.,1977 - 168 с.

54. Панкин О.А. Диагностика атипичных клинических вариантов ишемии миокарда на догоспитальном этапе //Клиническая медицина. 2001. - т. 79. - № 4. - с. 17-21

55. Пархотик И.И. Ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте. Киев: Наукова Думка, 1975 - 264 с.

56. Песков Б.Я., Инюшкин А.Н. Дыхательные реакции при воздействии тиролиберина на вентральную поверхность продолговатого мозга //Физиологический журнал СССР 1990 - т. 76 - № 5 - с. 637-643

57. Потапова Э.П. Нарушения сердечного ритма при неврозах. /В кн. Развитие медицинской службы Новосибирского научного центра. Новосибирск, 1972 -с. 291-295

58. Преображенский Н.Н. Микроэлектродное отведение активности нейронов сосудодвигательного центра. //Физиол. журнал СССР. 1965 - т. 51 - № 2 - с. 164-172

59. Путыгин С.В. Микроэлектродный анализ бульбарных кардиальных нейронов при ишемической фибрилляции миокарда. Дисс. канд. мед. наук. М., 1983 -160 с.

60. Робу А.И. Стресс и гипоталамические гормоны Кишинев: Штиинца, 1989 -220 с.

61. Розенштраух Л.В., Зайцев А.В., Перцов Ф.М. и др. Механизм возникновенияпредсердных тахиаритмий при раздражении блуждающего нерва.

62. Кардиология 1988 -№ 2 - с. 79-84

63. Самонина Г.Е., Александрова Т.Б., Хилтунен Н.В. Влияние коры больших полушарий на протекание кардио-кардиальных рефлексов. //Физиол. журнал СССР. 1972. - т. 58 - № 2 - с. 215-223

64. Самонина Г.Е., Ионавичуте В.И., Удельнов М.Г. Биоэлектрическая активность нейронов продолговатого мозга. воспринимающих афферентную импульсацию с сердца //Физиол. журнал СССР 1970 - т. 56 - № 9 - с. 12191226

65. Семушкина Т.М. Анализ импульсной активности нейронов узловатого ганглия при ишемической фибрилляции миокарда. Дисс. канд. мед. наук. М. 1982 - 152 с.

66. Сербенюк Ц.В., Гурская И.Е., Слюта А.Д. и др. Восстановление нарушенной дыхательной активности кошек тиролиберином //Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1988. - № 7. - с. 17-19

67. Синицын Л.Н. Влияние морфина на экспериментальные аритмии, возникающие при электрической стимуляции различных структур головного мозга. //Фармакология и токсикология 1970 - т. 33 - № 6 - с. 683-690

68. Синицын Л.Н. Влияние наркотических средств на экспериментальные аритмии нейрогенной природы //Фармакология и токсикология 1974 - т. 37 -№ 3 - с. 300-303

69. Скуратовская С.Г. Биоэлектрическая активность блуждающего нерва при обратимых нарушениях коронарного кровообращения в хроническом опыте. Дисс. канд. мед. наук М., 1981 - 124 с.

70. СлЮта А.Д. Действие тиролиберина и его синтетического аналога ПР-546 на адрено-, холино- и ГАМК-ергическую системы при регуляции дыхания: Дисс. канд. биол. наук. М., 1993 - 200 с.

71. Соколов А.В. Роль симпатической нервной системы в протективном эффекте лазерного облучения при ишемических аритмиях сердца. Дисс. канд. мед. наук. -М., 2002- 165 с.

72. Соллертинская Т.Н., Кривченко А.И., Жуковская Е.В. Особенности влияния тиролиберина в регуляции ВНД в восходящем ряду млекопитающих. /В кн.: Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга: Мат. конф. М., 1999. - с. 128-130

73. Сыркин А., Новикова Н., Горустович Н. Особенности ишемической болезни сердца у молодых //Врач. 2001. - № 4. - с. 5-8

74. Табачникова С.И. Изменения сердечного ритма кролика при прямом раздражении различных точек коры. /В кн. Структура и функции нервной системы.-М„ 1965 -с. 110-113

75. Угрюмов M.B. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1999 -299 с.

76. Удельнов М.Г. Физиология сердца. М.: Издательство МГУ, 1975 - 303 с.

77. Удельнов М.Г., Самонина Г.Е., Александрова Т.Б. и др. Взаимодействие коры больших полушарий и бульбарных ядер блуждающих нервов при рефлексах на сердце. /В кн. Современные проблемы регуляции кровообращения. Киев, 1976-с. 188-194

78. Федоров Б.М. Механизмы нарушения и восстановления сердечной деятельности. М.: Медицина, 1968 -400 с.

79. Федоров Б.М. Эмоции и сердечная деятельность М:Медицина,1977 - 124 с.

80. Физиология и патофизиология сердца. В 2-х томах. Т.1 /Под ред. Н. Сперелакиса. - М., 1988 - с. 128

81. Фролькис В.В. Эффекты раздражения сердечных нервов. /В кн. Физиология кровообращения. Физиология серца. Серия «Руководство по физиологии». -Л.: «Наука», 1980 с. 350-368

82. Халимова К.М., Райскина М.Е. Об особенностях изменений афферентной импульсации в сердечных нервах при экспериментальном инфаркте миокарда, осложненном фибрилляцией желудочков. //Кардиология. 1970 - т. 10 - № 4 -с. 68-72

83. Харитонов А.В. Изучение влияния тиролиберина и его аналога дигипрамина на ноцицепцию, гемодинамику и ЭЭГ у крыс при висцеральной боли. Дисс. канд. биол. наук М., 2001. - 120 с.

84. Чазов Е.И., Боголюбов В.М. Нарушения ритма сердца М.: Медицина, 1972 -248 с.

85. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е., Абассова К.Р., Гончаров О.Б. Нейропептид тиролиберин противосудорожная защита мозга //Успехи физиол. наук - 2002 -т. 33-№ 1-с. 29-39

86. Чепурнова Н.Е., Гусева А.А., Ефимова Е.В. и др. Сравнение влияний тиролиберина и АКТГ 4-7 ПГП на обучение крыс при решении задач на пространственную ориентацию //Физиологический журнал СССР им. Сеченова. 1989. - Т. 75.-№ 5.- с. 677-682

87. Чернышова М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию. СПб., 1995 - 296 с.

88. Шевченко Ю.Л., Покровский В.И. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году. //Здравоохранение Российской Федерации. 2002. - № 2 - С. 9-23

89. Шевченко Ю.Л., Покровский В.И. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. //Здравоохранение Российской Федерации. 2003. - № 1 - С. 3-8

90. Ярыгин К.Н. Регуляторные пептиды: тоже юбилей. /В кн. Вопросы нормальной и патологической морфологии: Сб. ст. М., 1997 - с. 59-65

91. Ясиновская Ф.П. Состояние рецепторов сердца при экспериментальном инфаркте миокарда //Кардиология 1969 - т. 9 - № 11 - с. 54-59

92. Aibiki М., Shirakawa Y., Ogura S. et al. Thyrotropin-releasing hormone produces different hemodynamic effects in vegetative and brain-dead patients. //Clin. Neuropharmacol. 1993 - v. 16-N 5 - p. 428-437

93. Aisawa Т., Greer M. Delineation of the hypotalamic area controlling thyrotropin secretion in the rat//Endocrinology. 1981. Vol. 109. - N 5. - p. 1731-1738

94. Arnold R., Klingberg F., Schaker W. Systemically applied thyrotropin-releasing hormone (TRH) modifies spontaneous behaviour of rats. //Biomed. Biochim. Acta. 1991-v. 50-N 12-p. 1217-1224

95. Balsa J.A., Cacicedo L., Lara J.I. et al. Autocrine and/or paracrine action of vasoactive intestinal peptide on thyrotropin-releasing hormone induced prolactin release.//Endocrinology. 1996-v. 137-N 1 - p. 144-150

96. Bassiri R., Utiger R. //J. Clin. Invest. 1973 - v. 52 - N 5- p. 1616-1624

97. Behbehani M.M., Zemlan F.P. Bulbospinal and intraspinal thyrotropin releasing hormone systems: modulation of spinal cord pain transmission. //Neuropeptides. -1990-v. 15 N 3 - p. 161-168

98. Billman G.E. Left ventricular dysfunktion and altered autonomic activity: a possible link to sudden cardiac death. //Medical Hypotheses. 1986 - v. 20 - N 1 -p. 65-77

99. Blair R.W. Noxious cardiac input omto neurons in medullary reticular formation //Brain Res. 1985 - v. 326 - N 2 - p. 335-346

100. Boscan P. Paton J.F. Nociceptive afferents selectively modulate the cardiac component of the peripheral chemoreceptor reflex via actions within the solitary tract nucleus //Neuroscience. 2002. - V. 110 - № 2 - p. 319-328

101. Brackett D.J., Schaefer C.F., Lerner M.R. et al. Evaluation of thyrotropin releasing hormone as a therapeutic intervention for endotoxemia. //Regul. Pept. 1990 - v. 29 -N 2-3-p. 153-162

102. Brown A.M. Excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibres during miocardial ischemia//J. Physiol. 1967 - V. 190 - № 1 - p. 35-53

103. HO.Brown A.M., Malliani G. Spinal sympathetic reflexes imitated by coronary receptors//J. Physiol.-1971-V. 212-№3-p. 685-705

104. Brown M., Tache Y. Hypothalamic peptides: central nervous system control of visceral function //Fed. Proc. 1980 - Vol. 40 - N 11 - p. 2565-2569

105. Brownstein M. Effect of hypotalamic deafferentation on TRH levels in rat brain //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 75.-N 10. - p. 4177-4179

106. Cao J., O'Donnell D., Vu H. et al. Cloning and characterization of a cDNA encoding a novel subtype of rat thyrotropin-releasing hormone receptor. //J. Biol. Chem. 1998-v. 273 -N48-p. 32281.-32287

107. Carey H.V. Cooke H.J. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) evokes chloride secretion via cholinergic pathways in the guinea-pig ileum. //Eur. J. Pharmacol. -1989-v. 160-N 1-p. 183-186

108. Casati R., Malliani G., Lonsardi F. Afferent sympathetic unmielinated fibres with left ventricular endings in cats//J. Physiol.— 1979-V. 292 № 1 - p. 135-148

109. Chizh B.A., Headley P.M. Thyrotropin-releasing hormone (TRH)-induced facilitation of spinal neurotransmission: a role for NMDA receptors. //Neuropharmacology. 1994 - v. 33 - N 1 - p. 115-121

110. Chizh B.A., Headley P.M. Thyrotropin-releasing hormone facilitates spinal nociceptive responses by potentiating NMDA receptor-mediated transmission. //Eur. J.Pharmacol. 1996 - v. 300 - N 3 - p. 183-189

111. Ciosek J. Influence of thyroliberin (TRH) on hypothalamo-neurohypophysial vasopressin and oxytocin content of rats drinking 2% NaCl. //Patol. Pol. 1993 - v.44 N 4-p. 221-226

112. Clarke K.A., Djouhri L. Interactions between adrenergic systems, anaesthetic and TRH analogue induced analeptic effects on VBT transmission. //Neuropeptides. -1991-v.20-N 1-p. 9-15

113. Cummins P., O'Connor B. Pyroglutamyl peptidase: an overview of the three known enzymatic forms. //Biochim. Biophys. Acta. 1998 - v. 1429 - N 1 - p. 1-17

114. Dahl G.E., Evans N.P., Thrun L.A. et al. A central negative feedback action of thyroid hormones on thyrotropin-releasing hormone secretion. //Endocrinology. -1994 v. 135 - N 6 - p. 2392-2397

115. De Gortari P., Joseph Bravo P., Monroy Ruiz J. et al. Brain thyrotropin-releasing hormone content varies through amygdaloid kindling development according to afterdischarge frequency and propagation. //Epilepsia. 1998 - v. 39 - N 8 - p. 897903

116. De.Wardener H.E. The hypothalamus and hypertension. //Physiol. Rev. 20"01 - v. 81 -N 4-p. 1599-1658

117. De Wid D. Peptides and behavior //Life Sci. 1977. - Vol. 20,- p. 195-204

118. Deboer L.W., Rude R.T.,.Davis R.F. et al. Extension of miocardial necrosis into normal epicardium following hypotension during experimental coronary occlusion. //Cardiovasc. Res. 1982 - v. 16 - N 8 - p. 423-427

119. Delgado J. Circulatory effects of cortical stimulation. //Physiol. Rev. 1960 - v. 40-N 2-Pt. 2-p. 146-171

120. Evequoz D., Burnier M., Niederberger M. et al. Mechanisms of the pressor response to intravenous thyrotropin-releasing hormone in the rat. //Clin. Exp. Pharmacol, Physiol. 1994 - v. 21 - N 2 - p. 93-100

121. Faden A. I. Pharmacological treatment of central nervous system trauma. //Pharmacol. Toxicol. 1996 - v. 78-N 1 - p. 12-17

122. Faden A.J., Jacobs T.P., Holaday J.W. TRH improves neurologic recovery after spinal trauma in cats//N. Engl. j. Med. 1981 - v. 305 - N 8 - p. 1063-1067

123. Ferrari G.M., Vanoli E.; Stramba-Badiale M. et al. //Am. J. Phisiol. 1991 - v. 269 -p. 63-69

124. Fliers E., Wiersinga W.M., Swaab D.F. Physiological and pathophysiological aspects of thyrotropin-releasing hormone gene expression in the human hypothalamus. //Thyroid. 1998 - v. 8 - N. 10 - p. 921-928

125. Fodor M., Pammer C., Gores T. et al. Neuropeptides in the human dorsal vagal complex: an immunohistochemical study. //J. Chem. Neuroanat. 1994 - v. 7 - N 3 -p. 141-157

126. Funk D., Post R.M., Pert A. Role of central dopaminergic and 5-hydroxytryptaminergic projections in the behavioral responses elicited ' by thyrotropin-releasing hormone in rats. //Psychopharmacology (Berl). 1997 - v. 133 - N 4 - p. 356-362 (?)

127. Garcia S.I.,. Pirola C.J., Dabsys S.M. et al. The cholinergic system participates in thyrotropin-releasing hormone (TRH) regulation. //Neurosci. Lett. 1992 - v. 135 -N2-p. 193-195 "

128. Garcia S.I., Porto P.I., Dieuzeide G. et al. Thyrotropin-releasing hormone receptor (TRHR) gene is associated with essential hypertension. //Hypertension. 2001 - v. 38-N3 -Pt2-p. 683-687

129. HO.Gilmour R.F., Zipes D.P. Evindence for presynaptetic and postsynaptetic antagonism of the sympathetic neuroeffector junction by acetilholine in cardiac Purkinja fibers.//Fed. Proc. 1982 -v. 41 - p. 1605-1611

130. Greer J.J., Zubaidy Z., Carter J.E. Thyrotropin-releasing hormone stimulates perinatal rat respiration in vitro. //Am. J. Physiol. 1996 - v. 271 - N 5 - p. 11601164

131. Guerineau N.C., Lledo P.M., Verrier D. et al. Evidence that TRH controls prolactin release from rat lactotrophs by stimulating a calcium influx. //Cell. Biol. Toxicol. 1994 - v. 10 -N 5-6 - p. 311-316

132. Hall R.E., B.loor C.M. Miocardial changes affer orbital cortex, stimulation in the intact conscious monkey.//Fed. Proe. 1974 - v. 33-N 3 - p. 429-432

133. Heuer H., Schafer M.K., O'Donnell D. Expression of thyrotropin-releasing hormone receptor 2 (TRH-R2) in the central nervous system of rats. //J. Сотр. Neurol. 2000 - v. 428 -N 2 - p.-319-336

134. Higgins C.B., Vather S.F. Parasympathetic control of the heart. //Pharmacol. Rev. 1973 -v. 25-N 1 -p. 119-155

135. Hinuma S., Hosoya M., Ogi K. et al. Molecular cloning and functional expression of a human thyrotropin-releasing hormone (TRH) receptor gene. //Biochim. Biophys. Acta. 1994 - v. 1219 -N 2 - p. 251-259

136. Hoff E., Kell J.F., Corrol M.W. Effects of cortical stimulation and lesions on cardoivascular funktion. //Physiol. Rev. 1963 - v. 43 - N 1 - p. 68-114

137. Hollenberg A.N., Monden Т., Flynn T.R. et al. The human thyrotropin-releasing hormone gene is regulated by thyroid hormone through two distinct classes of negative thyroid hormone response elements. //Mol. Endocrinol. 1995 - v. 9 - N 5 -p. 540-550

138. Jackson I.M., Luo L.G. Antidepressants inhibit the glucocorticoid stimulation of thyrotropin releasing hormone expression in cultured hypothalamic neurons. //J. Investig. Med. 1998 - v. 46 - N 9 - p. 470-474

139. Jaworska F.L., Budziszewska B. Lason W. The effects of single and repeated morphine administration on the level of thyrotropin-releasing hormone and its receptors in the rat brain. //Neuropeptides. 1995 - v. 29 - N 6 - p. 343-349 (?)

140. Jedrusiak J., Brus R., Kostrzewa R.M., Slowinski Z. Dopaminergic neuronal systems modulate the central cardiovascular effects of TRH in rats // Pol. J. Pharmacol. 1995. - Jan-Feb. - № 1 - P. 43-52

141. J.oseph S., Scott D., Valla S. et al. Localization and content of TRH in median eminence of the hypothalamus. //Acta endocrinology. 1973 - v. 74 - N 2 - p. 209214

142. Kanasaki H., Fukunaga K., Takahashi K. et al. Mitogen-activated protein kinase activation by stimulation with thyrotropin-releasing hormone in rat pituitary GH3 cells. //Biol. Reprod. 1999 - v. 61 - N 1 - p. 319-325

143. Kendall J,, Rees L., Kramer R. TRH stimulation of thyroidal radioiodine release in the rat: comparsion between intravenous and intraventricular administration. //Endocrinology 1971 - v. 88 - p. 1504

144. Kenedi I., Csandu E. Electrocardoigraphics changes in response to electrical stimulation of the cerebral cortex. // Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 1959 - v. 16 -fasc. 3 - p. 165-173

145. Khan A. Mirolo M.H., Lai H. et al. ЕСТ and TRH: cholinergic involvement in a cognitive deficit state. //Psychopharmacol. Bull. 1993 - v. 29 - N 3 - p. 345-352

146. Kim Duck I. Kwahagon Tongbo. //Bull. Acad. Sci. D.P.R. Korea. 1982 - N 2 -p. 43-47 ' ■ ' • .

147. Kinoshita K., Watanabe Y., Yamamura M. et al. TRH receptor agonists ameliorate 3-acetylpyridine-induced' ataxia through NMDA receptors in rats. //Eur. J. Pharmacol.- 1998 -v. 343 -N 2-3-p. 129-133

148. Knoblach S.M., Kubek M.J. Changes in thyrotropin-releasing hormone levels in hippocampal subregions induced by a model of human temporal lobe epilepsy: effect of partial and complete kindling. //Neuroscience. 1997 - v. 76 - N 1 - p. 97-104 (?)

149. Koenig M.L., Yourick D.L., Meyerhoff J.L. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) attenuates glutamate-stimulated increases in calcium in primary neuronal cultures. //Brain-Res. 1996 - v. 730 - N 1-2 - p. 143-149

150. Koerchen H.P., Landghorst P., Seller H. The problem of identification of automatic neurons in the lower brain stem. //Brain Res. 1975 - v. 87 - N 2 - 3 - p. 373-393

151. Kohino A., Seeman P., Cinander B. Age-related changes of beta-adrenoreceptors in aging inbred mice. //J. Gerontol. 1986 - v. 14 - N 4 - p. 439-444

152. Koskinen L.O., Koch M.L., Puu G. The neuropeptide TRH has a minor effect on the enzymatic activity of acetylcholinesterase in vitro. //Peptides. 1998 - v. 19 - N 10-p. 1675-1677

153. Koskinen L.O. Koch M.L., Svedberg J. Cerebrovascular effects of the TRH analogues pGlu-3-methyl-His-Pro amide and pGlu-Glu-Pro amide: a comparison with TRH. //Ups. J. Med. Sci. 2000 - v. 105 - N 1 - p. 73-83

154. Kovv L.M. Pfaff D.W. Neuropeptides TRH and cyclo (His-Pro) share neuromodulatory, but not stimulatory action on hypothalamic neurons in vitro. //Exp. Brain Res. 1987 - v. 67 - N 1 - p. 93-99

155. Kreutz M.R., Acworth I.N., Lehnert H., Wurtman R.J. Systemic administration of thyrotropin-releasing hormone enhances striatal dopamine release in vivo //Brain Res. 1990. - Dec. - № 17. - P. 47-52

156. Krieger D.T., Brownstein M.J., Martin J.B. Brain peptides. N.Y., 1983 - p. 1030

157. Krulich L., Quyada M., Hefco E., Sundberg K. Localisation of TRH in hypothalamic of the rat //Endocrinology. 1974 - Vol. 95 - N 1 - p. 9-17

158. O.Kubek M.J., Liang D., Byrd K.E. et al. Prolonged seizure suppression by a single implantable polymeric-TRH microdisk preparation. //Brain. Res. 1998 v. 809 - N 2 - p. 189-197

159. Kulkosky P.J., Allison C.T., Mattson B.J. Thyrotropin releasing hormone decreases alcohol intake and preference in rats. //Alcohol. 2000 - v. 20 - N 1 - p. 87-91

160. Kwock E.H., Dun N.J. Endomorphins decrease heart rate and blood pressure possibli by activing vagal afferents in anesthetized rats //Brain Res. 1998. - V. 803 -№ 1-2 - p. 204-207

161. Lestage P. Iris-Hugot A. Gandon M.H. Involvement of nicotinergie mechanisms in thyrotropin-releasing hormone-induced neurologic recovery after concussive head injury in the mouse. //Eur. J. Pharmacol. 1998 - v. 357 -N 2-3 - p. 163-169

162. Liang В., Verrien R.L., Melman I. et al. Correlation between arculating catecholamine level and ventricular vulnerability during psychological stress in conscions dogs. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1979 - v. 161 - N 3 - p. 266-269

163. Liu L.M., Chen H.S., Hu D.Y., Lu R.Q., Li T.X. Effects of thyrotropin-releasing hormone on myocardial adrenoceptors and dopaminergic receptors following hemorrhagic shock in the rat //Shock. 1995 - v. 3 - N 6 - p. 430-433

164. Liu L.M., Hu D.Y., Chen H.S. et al. The importance of delta and kappa opioid receptors in the property of thyrotropin-releasing hormone against hemorrhagic shock. //Shock. 1997 - v. 7 - N 1 - p. 60-64 (?)

165. Madeira M.D., Paula-Barbosa M.M. Effects of alcohol on the synthesis and expression of hypothalamic peptides. //Brain. Res. Bull.- 1999 v. 48 - N 1- p. 3-22

166. Malliani A., Schwarz P.J., Zanchetti A. Neural mechanisms in life-threatening arrhythmias. //Am. Heart J. 1988 - v. 100 - N 5 - p. 705-715

167. Manaker S., Zucchi P.C. Effects of vagotomy on neurotransmitter receptors in the rat dorsal vagal complex. //Neuroscience. 1993 - v. 52 - N 2 - p. 427-441

168. Matre V., Hovring P.I., Orstavik S. et al. Structural and functional organization of the gene encoding the human thyrotropin-releasing hormone receptor. //J. Neurochem. 1999 - v. 72 - N 1 - p. 40-50

169. McKelvy J.F., Lin C.S., Chan L. et al. Biosynthesis of brain peptides. In: Brain peptides: a new endocrinology /Ed. By A.M. Gotto. - Amsterdam: North Holland Biomed. Press - 1979-p. 183-186

170. Middeton S.A., Woolsey C.N., Burton H. et al. Neurol activity with cardiac periodicity in medulla oblongata of cat. //Brain Res. 1979 - v. 50 - N 2 - p. 297314

171. Miyamoto M., Hirai К., Heya T. et al. Effects of a sustained release formulation of thyrotropin-releasing hormone on behavioral abnormalities in senescence-accelerated mice. //Eur. J. Pharmacol. 1994 - v. 271 - N 2-3 - p. 357-366

172. Mochizuki Y., Oishi Mv,.Hara M.- et al. P300 and cerebral blood flow.before and after TRH in olivopontocerebellar atrophy. //Int. J. Neurosci. 1997 - v. 92 - N 1-2 -p. 119-126

173. Molchan S.E., Mellow A.M., Lawlor B.A. et al. TRH attenuates scopolamine--induced memory impairment in humans. //Psychopharmacology Berl. 1990 - v. 100-N 1-p. 84-89

174. Montagne J.J., Ladram A., Nicolas P. et al. Cloning of thyrotropin-releasing hormone precursor and receptor in rat. thymus, adrenal gland, and testis. //Endocrinology. 1999 -v. 140-N3-p. 1054-1059

175. MontagneJ.J., Ladram A., Grouselle D. et al. Identification and cellular localization of thyrotropin-releasing hormone-related peptides in rat testis. //Endocrinology. 1996 - v. 137-N 1 - p. 185-191

176. Mori M. et al. Supression of sorum TSH concentrations following thyroidectomy and cold exposure by passive immunization with antiserum to TRH in ratz //Metabolism. 1978. - Vol. 27. - p. 1485-1490

177. Mori M., Michimata Т., Ishihara H. An analogue of thyrotropin-releasing hormone, DN1417, decreases naloxone binding in the rat brain. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1989 - v. 192 - N 1 - p. 6-10

178. Nair R. et al. Structure porcine hyrotropin-releasing hormone //Biochemistry -1970-v. 9-№5-p. 1103-1106;

179. Naito H., Takemura K., Hori A. et al. Effect of thyrotropin-releasing hormone (TRH) on EEG topography //Nippon Seirigaku Zasshi. 1990 - v. 52 - N 7 - p. 229-237

180. Nakajima K. Uchida D. Sakai M. et al. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) is the major prolactin-releasing factor in the bullfrog hypothalamus. //Gen. Сотр. Endocrinol.- 1993 v. 89 - N 1 - p. 11-16

181. Neil J'.D. Neuroendocrine regulation of prolactin secretion //Frontiers in neuroendocrinology. N.Y. - 1980 -p. 129-155

182. Nie Z., Liu Z. Effect of injection of thyrotropin-releasing hormone into nucleus accumbens on the pain discharges in nucleus parafascicularis of rat thalamus //Chen. Tzu. Yen. Chiu. 1990 - v. 15 - N 3 - p. 222-226

183. Nink M. Krause U. Heuberger W. et al. Further studies of the respiratory stimulating effect of thyrotropin releasing hormone in the human//Pneumologie. -1990 -v. 44 -N 1-p. 556-557

184. Nistico G., Rotiroty D., Stephenson J. Behavioural electrocortical and intracerebral infusion of TRH in fowls //Eur. J. Pharmacol. 1978. - Vol. 50 - N 3 - p. 253-260

185. Persani L. Hypothalamic thyrotropin-releasing hormone and thyrotropin biological activity. //Thyroid. 1998- v. 8 -N 10-p. 941-946

186. Philips M. Gene therapy for hypertension: the preclinical data. //Hypertension. -2001 v. 38 - N 3 - Pt 2 - p. 543-548

187. Pizzi M., Boroni F., Benarese M. et al. Neuroprotective effect of thyrotropin-releasing hormone against excitatory amino acid-induced cell death in hippocampal slices. //Eur. J. Pharmacol. 1999 - v. 370 - N 2 - p. 133-137

188. Popoli P., Caporali M.G., Scotti-de-Carolis A. Effects of SCH 23390 on thyrotropin-releasing hormone-induced behaviour in rabbits. //Eur. J. Pharmacol.1989 v. 173-N 2-3-p. 211-213

189. Popoli P., Caporali M.G., Scotti-de-Carolis A. Interactions between dopamine D1and D2 receptors in the model of thyrotropin-releasing hormone (TRH)-induced behaviour in rabbits. //Eur. J. Pharmacol. 1991 - v. 201 - N 1 - p. 11-16

190. Prasad C., Edwards R.M. TRH apparent receptor binding in rat spinal cord //Brain Res: 1984 -v. 311 - N 1 - p. 1-6

191. Rahmani N.H., Gulati A., Bhargava H.N. Spinal cord thyrotropin releasing hormone receptors of morphine tolerant-dependent and abstinent rats. //Peptides.1990 -v. 11 N4-p. 693-695

192. Ramarao P. Bhargava H.N. Effect of thyrotropin releasing hormone on the development of tolerance to the analgesic and hyperthermic actions of morphine in the rat. //Neuropeptides. 1990 - v. 15 - N 4 - p. 213-217

193. Recordati G. Lombardi F., Bishop V. et al. Responce of typa В atrial vagal receptors to changes in wall tension during atrial filling. //Circulation. Res. 1975. -v. 36 -№ 6 -p. 682-691

194. Recordati G., Schwarz.P. Pagani M. Activation of cardiac vagal receptors during miocardial ischemia //Experim. 1971 - v. 27 - N 12 - p. 1423-1424

195. Reichlin S. Summarizing comments. In: Brain peptides: a new endocrinology /Ed. By A-M. Gotto. - Amsterdam: North Holland Biomed. Press - 1979 - p. 397403

196. Reny P.V., Monier C., Rips R. Opioid involvement in TRH-induced antinociception in the rat following intracerebral administration. //Pain. 1989 - v. 38-N 2-p. 193-201

197. Rizzo G., Capponi A., Rinaldo D. et al. Effects of thyrotropin releasing hormone on cardiac and extracardiac flows of appropriately grown and growth-retarded fetuses. //Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1995 - v. 6 -N 1 - p. 8-14

198. Salmoiraghi G.C. «Cardiovascular» neurons in brain stem of cat. //J. Neurophisiol. 1962 - v. 25 - N 2 - p. 182-197

199. Sasaki H., Yamamura K., Mukai T. et al. Modification of ocular permeability of peptide drugs by absorption promoters //Biol. Pharm. Bull. 2000 - Vol. 23 - № 12 -P. 1524-1531

200. Sattin A. A heuristic model of mental depression derived from basic and applied research on thyrotropin-releasing hormone. //Thyroid. 1998 - v. 8 - N 10 - p. 957962

201. Sattin A. The role of TRH and related peptides in the mechanism of action of

202. ЕСТ.//J. ЕСТ. 1999 - v. 15-N 1 - p. 76-92 236.Schally A., Coy D., Meyers C. Hypotalamic regulatory hormones //Ann. Rev.

203. Tagliavini S., Bazzani C., Bertolini E. et al. TRH reverses the ECG and EEG ischemic changes induced by massive hemorrhage in rats. //Life Sci. 1991 - v. 49 -N24-p. 1815-1821

204. Takeuchi Y., Tominaga M., Mitsufuji N. et al. Thyrotropin-releasing hormone in treatment of intractable epilepsy: neurochemical analysis of CSF monoamine metabolites. //Pediatr. Neurol. 1995 -v. 12-N2-p. 139-145

205. Takita K., Herlenius E., Yamamoto Y. et al. Effects of neuroactive substances on the morphine-induced respiratory depression; an in vitro study. //Brain. Res. 2000 -v. 884 -N1-2-p. 201-205 •

206. Tanaka K., Ogawa N., Asanuma M. et al. Thyrotropin releasing hormone prevents abnormalities of cortical acetylcholine and monoamines in mice following head injury.//Regul. Pept. 1997-v. 70-N2-3-p. 173-178 (?)

207. Taylor R.L., Burt D.R. Species diffences in the brain regional distribution of receptor binding for TRH //J. Neurochem. 1982 - v. 38 - N 6 - p. 1649-1656

208. Thoren P. Activation of left ventricular receptors with nonmedullated vagal afferent fibers durring occlusion of a coronary artery in the cat //Am. J. Cardiol. -1976 -V. 37 №7-p. 1046-1051

209. Uchida Y. Cardiovascular reflexes during acute miocardial ischemia //Cardiology Proc. Tokyo, 1979 p. 445-447

210. Ujihara H., Xie R.M., Sasa M. et al. Inhibition by thyrotropin-releasing hormone of epileptic seizures in spontaneously epileptic rats. //Eur. J. Pharmacol. 1991 - v. 196 - N 1 -p. 15-19

211. Ushijima J., Yamada K., Furukawa T. et al. Biphasic effects of TRH on expolatory behavior in mice //Arch. Int. Pharmacodin. Ther.-1980.- Vol. 247,- N 2,- p. 257-263

212. Van den Bergh P., Wu P., Jacson I.M., Lechan R.M. Neurons containing a N-terminal sequence of the TRH-prohormone are present in a unique location of midbrain periaqueductal gray on the rat //Brain Res. 1988 - v. 461 - N 1 - p. 53-63

213. Vargas M.A., Cisneros M., Herrera J. et al. Regional distribution of pyroglutamyl peptidase II in rabbit brain, spinal cord, and organs. //Peptides. 1992 - v. 13 - N 2 -p. 255-260

214. Walter E., Kissel T. Transepithelial transport and metabolism of thyrotropin-releasing hormone (TRH) in monolayers of a human intestinal cell line (Caco-2): evidence for an active transport component? //Pharm. Res. 1994 - v. 11 - N 11 -p.1575-1580

215. Wang W., Rong M.R. Cardiac sympathetic afferent reflexes in heart Failure //Heart Failure Reviews. 2000. - V. 5 - № 1 - p. 57-71

216. White S.R., Crane G.K., Jackson D.A. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) effects on spinal cord neuronal excitability. //Ann. N-Y. Acad. Sci. 1989 - v. 553 -p. 337-350

217. Wilber J.F., Xu A.H. The thyrotropin-releasing hormone gene 1998: cloning, characterization, and transcriptional regulation in the central nervous system, heart, and testis.//Thyroid. 1998-v. 8-N 10-p. 897-901

218. Wilsen J.C., Prange A.Y., Lara P.P. et al. TRH (lopremon): psychobiological responces of normal women //Archiv Gener. Psychiatry. 1973. - V. 29. - № 1. - p. 15-32

219. Winokur A., Davis R., Utiger R. Subcellurar distribution of TRH in rat brain and hypothalamus. //Brain Res. 1977 - v. 120 - N 3 - p. 423-434

220. Wu P., Lechan R. Jacson J.M. Identification and characterization of thyrotropin-relesing hormone precursor peptides in rat brain //Endocrinology 1987 - v. 121 -N1-p. 108-115

221. Yamada M., Mori M. TRH receptor //Nippon. Rinsho. - 1998 - v. 56 - N 7 - p. 1931-1937 •

222. Yamamoto M., Tamura A. Kirino T. et al. Effects of thyrotropin-releasing hormone on behavioral disturbances in middle cerebral artery-occluded rats. //Eur. J. Pharmacol. 1991 -v, 197 - N 2-3 - p. 117-123

223. Yan J., Chen H., Liao W., Lu S. Cardiovascular effects of thyrotropin-releasing hormone in normotensive and hypotensive rats: role of rostral ventrolateral medulla //Cire.Shock. 1992. - Jul. - № 3. - P. 61

224. Yashpal K, Gauthier S., Henry J.L. Thyrotropin-releasing hormone given intrathecally to the rat increases arterial pressure and heart rate //Circ-Res. 1989 -Vol. 65 - № 4 - P. 68

225. Yonemori F., Yamaguchi Т., Nakayama H. et al. Effect of JTP-2942, a novel thyrotropin-releasing hormone analog, on motor deficits after chronic focal cerebral ischemia in rats. //J. Cereb. Blood Flow Metab. 2000 - v. 20 - N 1 - p. 74-81

226. Zafirov D.H., Cooke H.J., Wood J.D. Thyrotropin-releasing hormone excites submucous neurons in guinea-pig ileum. //Eur. J. Pharmacol. 1991 - v. 204 - N 1 -p. 109-112

227. Zagon A. Activation of cardiac vagal afferents facilitates late vagal inhibition in neurones of the rostral ventrolateral medulla oblongata bilaterally //Brain Res. -2000. V. 854 - № 1-2 - p. 172-177

228. Zhang S.H., Zhang Y.Q., Vacca-Galloway L.L. Identification of thyrotropin-releasing hormone receptor mRNA in the Leydig cells of the mouse testis by in situ hybridization.//Neuropeptides. 1995 - v. 29-N 6 - p. 309-313

229. Zheng D., Chen H.S., Hu D.Y. Action of thyrotropin-releasing hormone in experimental hemorrhagic shock cardiovascular mechanism //J. Tongji Med Univ. -1990.-Vol. 10-№3-P. 92-106

230. Zheng D., Chen H.S., Hu D.Y. Cardiovascular mechanisms of thyrotropin-releasing hormone against experimental hemorrhagic shock // Circ. Shock. 1992. -Mar. -№ 3- P. 73

231. Zhou X., Liu L., Hu D. et al. Di san junyi daxue xuebao //Acta med. mil. tertitae. - 1998 -v. 20-№5- p. 401-403

232. Zuaneffi G., Ferrari G., Priori S. et al. Protective effect of vagal stimulation on reperfusion arrhythmias in cats. //Circ. Res. 1987 - v. 61 - N 3 - p. 429-430

233. Zucker S.H., Gilmore J.P. Atrial receptor discharge during acute coronary occlusion in the dog //Am. J. Physiol. 1974 - V. 227 - № 2 - p. 360-363