Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Лактазная недостаточность (первичная гиполактазия) в различных группах населения Евразии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Лактазная недостаточность (первичная гиполактазия) в различных группах населения Евразии"

На правах рукописи

КОЗЛОВ Андрей Игоревич

ЛАКТАЗНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ПЕРВИЧНАЯ ГИПОЛАКТАЗИЯ) В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ ЕВРАЗИИ

Специальности: 03.00.13 - физиология 03.00.14 - антропология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре экологии человека экологического факультета Международного независимого эколого-политологического университета

(г.Москва)

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Василевская Людмила Сергеевна доктор биологических наук, профессор Сонькин Валентин Дмитриевич доктор биологических наук Година Елена Зиновьевна

Ведущая организация: ГУ нормальной физиологии имени П.КАнохина РАМН

Защита диссертации состоится «ХТ ОЦЦ^Лш Г. в ^^асов на заседании диссертационного совета Д 212.154.17 при Московском педагогическом государственно^ университете по адресу: 129278 г.Москва, ул. Кибальчича, дом 6, корпус 7 , ауд>-<5Я?

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу: 119992 г.Москва, ул. Малая Пироговская, д.1

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета

Холмогорова Н.В.

Актуальность проблемы

Все здоровые дети в возрасте до 3-5 лет обладают высокой активностью лактазы. По мере взросления происходит генетически обусловленное снижение продукции фермента: развивается лактазная недостаточность, или первичная гиполактазия. Между 10 и 18 годами окончательно формируется индивидуальный уровень выработки лактазы, сохраняющийся впоследствии. Первичная- гиполактазия с различной частотой встречается в разных этнических группах (Simoons, 1969,1970).

В большинстве внеевропейских популяций первичная гиполактазия широко распространена (Flatz, 1987; Scrimshaw, Murray, 1988; Sahi, 1994), a игнорирование этого состояния приводит к серьезным медицинским и социальным последствиям. Широкое распространение гиполактазии характерно для подавляющего большинства представителей коренных народов Арктики (Gudmand-Hoyer, Jarnum, 1969; Luyken et al., 1971; Asp, Berg, 1975; Ellestad-Sayed et al., 1978), в том числе и нашей страны. Характерная и нормальная черта физиологии пищеварения коренных северян - быстрое снижение активности фермента уже к 4-6 годам. Однако до сих пор рационы питания детей в большинстве северных школ-интернатов составляются по тем же принципам, что и в Центральной России, без учета специфики организма ненцев, манси, саами (Козлов, Вершубская, 1999).

Наши наблюдения во время арктических экспедиций 1986-88 годов стали непосредственной причиной, побудившей заняться исследованием распространенности первичной гиполактазии. Первоначально работа представлялась локальным прикладным исследованием, но скоро выяснилось, что распространенность гиполактазии недостаточно изучена не только на Севере, но и среди населения других регионов Российской Федерации и стран бывшего СССР (Hypolactasia..., 1990).

Критического анализа и систематизации требовали методы диагностики гиполактазии (Arola, 1994).

ГОС НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА

С-ПетерЛург лв ~ ^ гОЭ J00//»«tovyjb

Прежние попытки графического представления материала (Фогель, Мотульски, 1990; Simoons, 1969; Sahi, 1991) не отвечали требованиям картографического анализа и правилам составления карт.

Совершенно не изученным остается вопрос о связи гиполактазии с морфологическими характеристиками человека, в том; числе типом телосложения.

Среди исследователей - существовали серьезные расхождения в оценках факторов, обусловивших распространение первичной - гиполактазии, как нормального физиологического признака, среди различных групп населения Евразии (Harrison et al., 1988; Stinson et al, eds., 2000). Наиболее распространенная в научной литературе «культурно-генетическая» гипотеза, напрямую связывающая частоты стабильной активности лактазы с длительностью традиций молочного животноводства (McCracken, 1971), в начале 1990-х годов не могла быть ни подтверждена, ни опровергнута. Предположение о роли экологических факторов, в частности, уровня ультрафиолетового облучения, также было недостаточно проработано (Durham W.H., 1991; Leonard W.R., 2000). Хотя особенности наследования и распространенность гиполактазии в этнически смешанных группах изучались с 1970-х годов (Bayless et al., 1969; Kretchmer, 1972; Sahi, 1974; Metneki et al., 1984), значение смешения популяций в распространении стабильной активности лактазы оставалось не до конца ясным.

Наконец, только в последние годы появилась возможность исследовать молекулярно-генетические основы эволюции лактазной недостаточности, что может дать информацию для установления эволюционных связей между различными группами населения планеты (Hollox et al., 2000, 2001). Кроме того, молекулярно-генетические подходы открыли перспективы для разработки методов генетической диагностики первичной гиполактазии (Enattah et al., 2002; Kuokkanen et al., 2003).

Учитывая состояние проблемы, были сформулированы цель и задачи

нашего исследования.

Цель работы: изучить распространенность и выявить основные факторы,

влияющие на распределение лактазной недостаточности (первичной

гиполактазии), как нормального физиологического признака, в различных

группах современного населения Евразии.

В ходе исследования были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучить распространенность первичной гиполактазии в различных этнических группах населения Российской Федерации;

2. По результатам физиологических (фенетических) исследований рассчитать частоты аллелей гена LAC в различных популяциях;

3. Построить карты распространенности первичной гиполактазии в пределах Уральского региона, Европы и Старого Света;

4. Путем сопоставления результатов клинических и молекулярно-генетических исследований установить ассоциированность гиполактазии с аллелем С локуса!СГС/Т-13910 (IAC) в выборке этнических русских;

5. На основании данных медико-антропологических и кросс-культурных исследований выявить эволюционные факторы, определившие распространенность первичной гиполактазии в популяциях Евразии;

6. Проанализировать роль стабильной способности усваивать лактозу как адаптивного признака, оптимизирующего усвоение кальция в условиях дефицита витамина D при недостатке ультрафиолетового облучения.

7. Оценить соответствие культурно-генетической и миграционной гипотез возникновения и распространения первичной гиполактазии современным данным классической и молекулярной генетики;

8. На примерах финно-угорских популяций, и в частности группы Кольских саамов, проследить динамику изменений распространении первичной гиполактазии у современного и близкого к современности населения Евразии.

Научная новизна и теоретическая ценность диссертационной работы

1. По результатам клинико-физиологических обследований 1108 человек изучена распространенность первичной гиполактазии в 15 этнических, субэтнических и географических группах населения Российской Федерации (данные по 13 группам получены впервые).

2. На основании данных физиологических исследований рассчитаны генные частоты и составлены карты распространения аллеля LAC*R в различных этнических группах населения Старого Света, Европы и Уральского региона.

3. При сопоставлении результатов клинико-физиологических и молекулярно-генетических исследований в выборке этнических русских подтверждена ассоциированность низкой способности усваивать лактозу (первичной гиполактазии, или лактазной недостаточности) с аллелем С локуса LCT С/Т-13910 (LAC), а генотипа С/С - с гиполактазией.

4. Установлена корреляция между частотами гена LAC и среднегодовым уровнем эритемной радиации в 54 популяциях Евразии; показано, что частота гиполактазии нарастает параллельно с повышением среднего уровня эритемной радиации на территории проживания группы (г=0,47, р<0,001). Эта связь наиболее ярко проявляется в популяциях, локализованных вне тропических и арктических регионов (г=0,59, р<0,001, п=41).

5. Данные по распространенности гиполактазии и аллеля LAC*R у современного населения Европы и Зауралья сопоставлены со впервые изученной методами картографии историей молочного животноводства в различных группах населения тех же регионов.

6. Показана роль генетического смешения (притока генов) в распространении первичной гиполактазии как нормального физиологического признака.

7. На популяционном уровне выявлена корреляция частот первичной гиполактазии и аллеля LAC*R с антропометрическими, серологическими, одонтологическими, дерматоглифическими характеристиками.

8. По результатам исследования. выборки, женщин- коми-пермяцкой национальности показаны, различия в продукции пищеварительного фермента лактазы в зависимости. от характерного для конкретного индивида типа телосложения.

9. Анализ географического распределения различных гаплотипов гена LAC дал дополнительную информацию для уточнения филогенеза больших расовых групп населения Старого Света.

Практическая значимость работы

Продемонстрированная в ходе исследования широкая распространенность гиполактазии в различных группах населения РФ важна для - разработки рекомендаций по здоровому питанию, ориентированных на широкие.слои населения.

Данные по распространенности, первичной гиполактазии дают информацию для проведения районирования территорий РФ и Евразии в целом с целью оптимизации рационов - питания организованных контингентов населения (прежде всего детей) и совершенствования рационов продовольственной помощи.

Полученные материалы важны для уточнения критериев диагностики, медико-генетического консультирования и лечения больных гастроэнтерологического профиля, унификации методов дифференциальной диагностики первичной и вторичной гиполактазии. Результаты исследования открывают перспективы для разработки методов прямой генетической диагностики первичной гиполактазии, особенно важной для педиатрической практики, поскольку существующие ныне диагностические методы не дают возможности прогноза возрастной динамики генетически детерминированной активности лактазы.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры экологии человека Международного независимого эколого-политологического университета (г.Москва) и применяются в лекционных курсах «Экология питания», «Биологические основы экологии человека», «Валеология» и «Модернизационный стресс у коренного населения Севера». Результаты исследований отражены в учебной литературе: учебном пособии «Экология человека» (Алексеева Т.И., Козлов А.И. и др., 2001), курсе лекций «Экология питания» (Козлов А. И., 2002) и учебном пособии для дистанционной формы обучения «Биологические основы экологии человека» (Козлов А.И., 2003).

Апробация диссертационной работы

Результаты, описанные в диссертационной работе, представлены на:

Всесоюзной конференции и научной школе "Современные проблемы медицинской антропологии" (Тюмень, 1990); Межреспубликанском симпозиуме «Экспериментальные и клинические аспекты медицинской и спортивной антропологии» (Тернополь, 1991); 4-м Всесоюзном симпозиуме "Конституция и здоровье человека" (Ленинград, 1991); International symposium "Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects" (Estonia, Tartu, 1991); 9th Congress of the European Anthropological Association (Denmark, Copenhagen, 1994); Международной конференции "Коми-пермяки и финно-угорский мир" (Кудьмкар, 1995); 21st Annual Meeting of Human Biology Association (USA, Durham, NC, 1996); 10th Congress of the European Anthropological Association (Belgium, Brussel, 1996); Human Genome Organization (HUGO EC) Euroconference "Variation in the Human Genome: Acquiring, Handling and Storing the Data" (Finland, Helsinki, 1997); Конференции Российского отделения Европейской антропологической ассоциации "Новые методы - новые подходы в современной антропологии" (Москва, 1997); Conference "Late prehistoric exploitation of the Eurasian Steppe" (UK, Cambridge, 2000); International Workshop on Cardiovascular Disease and Diabetes among Indigenous Peoples in the Circumpolar North (Greenland, Nuuk, 2000); 4th Bulgarian National Conference of Anthropology with international

participation (Bulgaria, Plovdiv, 2002); 12th International Congress of Circumpolar Health (Greenland, Nuuk, 2003); II симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения; обзора литературы; описания методов и материалов исследования; описания результатов и их обсуждения; заключения, содержащего общие выводы; и указателя литературы, включающего ссылки на 98 отечественных и 190 зарубежных источников. Текст диссертации дополнен 18 таблицами и 10 рисунками. Общий объем диссертации - 200 машинописных страниц.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты клинико-физиологических обследований представителей 15 групп населения Российской Федерации позволяют, при привлечении данных научных публикаций, оценить распространенность первичной гиполактазии на территории Евразии. Картографо-статистический анализ подтверждает наличие клинальной изменчивости нормального физиологического признака - возрастной активности лактазы.

2. Сопоставление результатов клинико-физиологических и молекулярно-генетических исследований подтверждает ассоциированность гиполактазии с аллелем С локуса LCT С/Т-13910 (LAC) в выборке этнических русских. В широком эволюционном плане, данные молекулярно-генетических исследований подтверждают «африканскую гипотезу» происхождения Homo sapiens и значение генетического смешения популяций в распространении первичной гиполактазии в различных группах населения Евразии.

3. Различия в распределении типов телосложения у индивидов со стабильной и ограниченной активностью лактазы, а также сочетанность первичной гиполактазии с рядом антропологических признаков, дают

основание рассматривать стабильную активность лактазы как специфический физиолого-антропологический признак. 4. Высокая скорость эволюции первичной гиполактазии в популяциях северо-запада Евразии объясняется сочетанным действием ряда факторов. Важнейшими среди них были экологические условия среды обитания, влиявшие на обмен кальция в организме: уровень эритемной радиации, доступность кальция и источников витамина D.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы оценки активности лактазы и расчета генных частот

В ходе полевых исследований применялись непрямые методы оценки активности лактазы, основанные на измерении уровня глюкозы сыворотки крови и/или галактозы мочи до и после нагрузки водным раствором лактозы. Высокое совпадение результатов, получаемых этими двумя методиками, показано рядом исследований (Лембер, Тамм, 1988; Лембер, 1990; Лембер, Арола, 1991).

Исследование проводилось после ночного голодания, нагрузка проводилась раствором 50,0 г лактозы в 400 мл воды, с добавлением этилового алкоголя из расчета 150 мг/кг массы тела. Уровень концентрации глюкозы в цельной капиллярной крови до и после нагрузки измерялся с помощью портативного прибора "Glucometer GX" (реагентные полоски "Glucostix") фирмы Miles International (паспортная точность измерения 0,1 ммоль/л). Лабораторным диагностическим критерием гиполактазии служило возрастание уровня-глюкозы сыворотки крови менее чем на 1,1 ммоль/л через 40 минут после нагрузки.

Анализ активности лактазы по уровню возрастания/появления галактозы в моче также проводился после ночного голодания. Первая порция мочи использовалась для определения "фонового" содержания галактозы в моче. Нагрузка лактозой проводилась описанным ранее способом. Для оценки уровня содержания галактозы в моче использовались диагностические

полоски "Lactest" фирмы Estar. Через 40 минут после нагрузки собиралась вторая порция мочи, в которой также определялось содержание галактозы. Лабораторный' диагностический критерий гиполактазии - возрастание концентрации галактозы в моче менее чем на 2,0 ммоль/л.

При установлении, клинического диагноза гиполактазии учитывались также анамнестические и клинические данные. При наличии резко выраженных клинических симптомов после нагрузки диагноз гиполактазии ставился при возрастании содержания глюкозы в сыворотке крови до 1,5 ммоль/л.

Частота гена LAC*R вычислялась путем извлечения корня квадратного из доли фенотипов первичной гиполактазии в популяции. Остальную часть популяции составляют носители доминантного гена 1АС*Р.

Принципы формирования выборок

В основу работы положены результаты исследований распространенности гиполактазии в различных группах населения Ямало-Ненецкого, Ханты-Мансийского, Коми-пермяцкого автономных округов, Тюменской, Пермской, Мурманской областей, Республик Мордовия, Удмуртия, Бурятия и Якутия-Саха. Обследованы представители коренных национальностей, мужчины и женщины 18-55 лет, без выраженных генетических или хронических заболеваний, не состоящие в родстве. Размеры выборок указаны в Таблице 1.

Методы получения этнологического материала

В ходе полевых исследований в Ямало-Ненецком, Ханты-Мансийском и Коми-пермяцком автономных округах оценивалось количество крупного рогатого скота в личных хозяйствах представителей коренного населения. Списочный состав коренного населения и количество дойных коров в домохозяйствах устанавливались по материалам поселковых похозяйственных книг. Всего обследовано 11 сельских населенных пунктов с преобладанием коренного (титульного) населения.

Таблица 1

Объем выборок

Популяция Число обследованных

Клинико-физиологические данные Молекулярно-генетические данные Всего

Саамы (Ловозеро) 50 ~ 50

Русские Москвы 136 14 136

Русские Удмуртии 30 — 30

Русские Предуралья 47 80 127

Русские Западной Сибири 47 — 47

Мордва-мокша 67 40 107

Мордва-эрзя 74 28 102

Коми-пермяки 112 — 112

Удмурты 75 75

Коми-ижемцы Зап. Сибири 56 — 56

Манси сосьвинские 81 — 81

Ханты северные 115 — 115

Ненцы тундровые 9 — 9

Буряты 20 — 20

Якуты 41 41 41

Итого: 1108

В качестве одного из методов исследования динамики состава популяции во времени применен изонимический подход (Cavaffi-Sforza, Bodmer, 1999). По данным выкопировок из историй родов 1970-89 годов Ловозерской ЦРБ и результатам обследований учащихся Ловозерской школы-интерната по состоянию на 06.04.1995 оценена доля носителей традиционных для Кольских саамов фамилий (Киселев, Киселева, 1979) в 1970-77, 1981-89 и 1995 годах.

Методика картографического исследования

Для расчета частот гена 1АОК в популяциях Старого Света использованы данные обзоров йР^ (1987), N.S.Scrimshaw & EB.Murray (1988), A.Tamm (1991) и T.Sahi (1991), а также неопубликованные данные по популяциям селькупов и ненцев Тарко-Сале, предоставленные

ВАСпицыным. В результате при. построении карт были использованы характеристики генных частот 86 популяций Старого Света (преимущественно территории Евразии).

Картографическое исследование распространенности гена LAC*R проведено с помощью программного пакета картографо-статистического анализа, разработанного Е.В.Балановской и С.Д.Нурбаевым (Институт клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН) на основе пакета MAG (кафедра картографии МГУ, руководитель С.М.Кошель). Подробно методика описана в публикации Козлова А.И., Балановской Е.В. и др(1998).

Для каждого из регионов в соответствии с его картографическим масштабом изменяется.и генетический масштаб. Более дробным регионам соответствует более подробная генетическая шкала.

Согласно традициям популяционно-генетического изучения народонаселения (Рычков, Балановская, 1992; Mourant et al., 1976; Cavalli-Sforza et al., 1995), картируется только коренное население на исконных территориях его расселения. Русское население учитывалось только в пределах его этнического ареала в зоне Восточной Европы. Данные по восточным территориям отражают генофонд коренного населения приуральского региона (марийцы, удмурты, коми и т.д.), и далее -аборигенных групп Сибири.

Популяционно-генетическое и молекулярно-генетическое исследование

Анализ динамики состава популяции во времени проводился с учетом изменений частот генетических маркеров по десятилетиям. Данные по групповой принадлежности крови по системе АВО у Кольских саамов получены в ходе выкопировок материалов медицинской документации Ловозерской центральной районной больницы за 1970-77 и 1981-89 годы. Использованы записи историй родов женщин, определявших свою национальность как «саами».

В ходе полевых исследований, в группах русских Предуралья, якутов, мордвы-мокши и эрзя для анализа ДНК было взято 203 образца капиллярной крови. Пятно крови диаметром 2-3 см высушивалось при комнатной температуре на фильтровальной бумаге в течение полутора-трех часов, после чего каждый образец помешался в отдельный конверт и до пересылки в лабораторию хранился при температуре около +5°С. Анализ образцов проводился в MRC Human Biochemical Genetics Unit, The Galton Laboratory, University College London (руководитель группы - Dr. D.M.Swallow, ответственный исполнитель - Mr. EJ.Hollox). Экстракция ДНК из образцов крови проводилась по методике LRudbeck, J.Dissing (1998), методы анализа описаны в публикациях Hollox E.J. et al. (2000, 2001). При построении сети лактазных гаплотипов собранные нами образцы анализировались совместно с данными по 13 различным этнотерриториальным группам Старого Света (Hollox et al., 2000, 2001).

У 14 добровольцев из московской выборки, прошедших клинико-лабораторную диагностику гиполактазии, были взяты образцы капиллярной крови для последующего выделения и анализа ДНК. Выделение ДНК осушествлялась методом фенольно-хлороформной экстракции. Анализ полиморфного локуса С/Т-13910 гена лактазы проводили с помошью секвенирования продукта ПЦР амплификации (Enattah et al., 2002). Непосредственно исследование проводилось сотрудницами Лаборатории анализа генома НИИ Общей генетики РАН им.Н.И.Вавилова М.В.Соколовой и Ж.М.Кожекбаевой.

Исследование влияния климато-географических (экологических) факторов

Для анализа влияния уровня эритемной радиации использованы материалы о распространенности гиполактазии в 54 этнических группах Европы и Азии. Группы отбирались на основе единства диагностических критериев, применявшихся для установления диагноза гиполактазии. Для

географической локализации каждой этнической- группы выбраны усредненные координаты ее ареала (Народы мира, 19S8).

Уровень эритемной радиации в каждой из географических точек получен по данным искусственного спутника Земли EaithProbeATOMS, находящихся в открытом доступе на сайте http://toms.gsfc.nasa.gov/eptoms/. В нашем исследовании использованы среднемесячные данные наблюдений 1997-2002 годов. На их основе вычислен средний уровень эритемной радиации в каждой точке за пятилетний период.

Способы оценки типа телосложения (соматотипа)

В соответствии с требованиями к проведению медико-антропологических исследований, все антропометрические измерения проводились по единым методикам, принятым в отечественной антропологии (Бунак, 1941). Антропометрическое обследование включало проведение 19 измерений. Обследованы выборки женщин возрастной когорты 18-22 лет, русской и коми-пермяцкой национальности. Общее число обследованных 284 человека (коми-пермячки 88, русские 196 человек). Все обследования проводились в первой половине дня, натощак, в помещении медицинских кабинетов с температурой воздуха не ниже 18°С.

Тип телосложения (соматотип) по данным антропометрии определялся двумя методами: по схеме Б.Хит и Дж.Картера (Carter, Heath, 1990), и по авторской методике (Никитюк, Козлов, 1990). Распределение типов телосложения в группах со стабильной и ограниченной активностью лактазы изучено в выборке объемом в 75 человек.

Палеозоологические и археологические данные

При анализе истории молочного животноводства на территории Старого Света обобщены опубликованные археологические и палеозоологические данные, характеризующие распространение крупного рогатого скота в Восточной Европе, Зауралье и Западной Европе. На их основании составлена обобщающая карта местонахождений костных останков крупного рогатого

скота в эпохи позднего неолита и энеолита, бронзы и железа, и в раннее средневековье. Изолиниями соединялись самые северные местонахождения крупного рогатого скота в каждую из эпох. В результате была получена картина эволюции молочного животноводства на территории Евразии на протяжении последних 8-9 тысяч лет.

Правовые основы исследований

Анализы и забор образцов ДНК проводились с согласия пациентов, результаты фиксировались в медицинских картах. Во всех случаях проведение обследований населения и сбор образцов ДНК согласовывались с местными (республиканскими, краевыми, областными) службами здравоохранения; в большинстве случаев проведение исследований проводилось в период массовых медицинских обследований населения и профилактических медицинских осмотров. В 1987-93 годах обследования проводились по согласованию с Региональной межведомственной комиссией по координации социально-экономических, медико-биологических и лингвистических исследований проблем развития народностей Севера Сибирского отделения РАН (Учетные листы 1986-92 гг). Начиная с 1995 года, обследования в общинах коренного населения Севера проводились по согласованию с Российской Ассоциацией коренных народов Севера (RAIPON).

Математическая обработка и статистический анализ

Диагностика типа телосложения по схемам Б.А.Никитюка и А.И.Козлова, и Б.Хит и Дж.Картера проводилась с применением программного обеспечения, разработанного в лаборатории «АрктАн-С». Обработка первичных данных по уровню эритемной радиации проводилась согласно техническим рекомендациям по использованию данных спутника EarthProbe/TOMS (McPeters R.D. et al., 1998), также с применением разработанного в ИЛ «АрктАн-С» программного обеспечения. Автор всех оригинальных программ Г.Г.Вершубская.

Статистический анализ материалов проводился с использованием пакета программ 8ТЛТКТ1СЛ (версия 5.0). При анализе данных во всех случаях проверялся тип распределения признаков, ^критерий применялся только при -распределении признаков, близком к нормальному. В остальных случаях и при вычислении ранговых корреляций использовались непараметрические методы. Оценка различий в распределении значений (баллов) типов, телосложения проводилась с помощью критерия согласия

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

АНАЛИЗ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ

Наши исследования показали, что применение разных методов диагностики серьезно влияет на заключение о распространении пшолактазии в различных популяциях. В частности, обнаружено несоответствие полученных нами значений частот гиполактазии в группах мордвы-мокши и эрзи (соответственно 51,9% и 52,2%) с результатами исследований Л.Н.Валенкевича и О.И.Яхонтовой (1989), в которых частота гиполактазии была установлена в 11,1% в обеих группах. В ходе дальнейшего исследования данные научных публикаций для картографического и других видов анализа подбирались только с учетом единства применявшихся авторами критериев диагностики гиполактазии.

Исследования в группах хантов, манси и коми-пермяков подтвердили, что подсчет поголовья крупного рогатого скота и количества дойных коров в личном пользовании у представителей современных, в значительной степени «модернизированных» групп, не следует использовать в качестве показателя распространенности первичной гиполактазии. Исходя из этого, в дальнейшем анализе учитывались только данные о распространенности первичной гиполактазии, полученные в ходе физиологических и клинических обследований населения.

Чтобы установить, ассоциирована ли гиполактазия с аллелем С локуса ЬСТ С/Т-13910 в наших выборках, было проведено генотипирование группы добровольцев, у которых определили активность лактазы по изменению уровня глюкозы крови после лактозной нагрузки. Из 14 обследованных трое оказались гомозиготными по рецессивному аллелю, и у всех троих клинически была диагностирована гиполактазия. Остальные 11 оказались гетерозиготами по данному локусу. Из них у 4 были обнаружены симптомы гиполактазии, а у 7 клинико-лабораторные исследования выявили толерантность к лактозе.

Генотипирование по локусу ЬСТ показало, что в нашей выборке, так же как и в финской (ЕшИ^И й ak, 2002), аллель С локуса ЬСТ, ОТ, -13910 соответствует аллелю ЬЛС*Я, а генотип С/С ассоциирован с гиполактазией. Иными словами, частота генотипа С/С в группе должна соответствовать частоте первичной гиполактазии. Недостаточность лактазы у гетерозигот может объясняться либо вторичной гиполактазией, либо генетической гетерогенностью данного признака (Роикег й 81., 2003).

АНАЛИЗ ПОПУЛЯЦИОННЫХ ДАННЫХ

Результаты популяционных исследований

Результаты исследований частот фенотипов первичной гиполактазии и рассчитанные на их основе данные о частотах аллеля ЬЛС*Я в различных группах населения Евразии приведены в Таблице 2.

Пространственная изменчивость в распределении признака наиболее полно выявилась при его картографическом анализе. Картографо-статистическое изучение распространенности гиполактазии на трех иерархических уровнях (Старого Света, Европы и Уральского региона -коренного народонаселения, обитающего по обеим сторонам Уральского хребта) привело к построению соответствующих карт, отражающих распределение фенотипа гиполактазии и производных из него частот аллеля ЬЛС*Я (Рисунок 1).

Проведенный геногеографический анализ подтверждает нарастание частот первичной гиполактазии с северо-запада к юго-востоку Европы. Среди европейских и сибирских популяций возрастание частот гиполактазии наиболее четко проявляется в направлении с запада на восток вдоль широкой полосы, лежащей между 50-й и 60-й параллелями.

Таблица 2

Частоты аллеля ЬАС*Я в обследованных выборках

* Популяция Частота гиполактазии

Фенотип, % Аллель LAC*R

Саамы кольские (Ловозеро) 48 0,69-

Русские Москвы 37 0,61

Русские Удмуртии 40 0,63

Русские Предуралья 49 0,70

Русские Западной Сибири 49 0,70

Мордва-мокша 52 0,72

Мордва-эрзя 52 0,72

Коми-пермяки 50 0,71

Удмурты 59 0,77

Коми-ижемцы Зап. Сибири 63 0,79

Манси сосьвинские 72 0,85

Ханты северные 71 0,84

Ненцы 78 0,88

Буряты 47 0,69

Якуты 46 0,68

Результаты климато-географических (экологических) исследований

По данным, полученным с искусственного спутника Земли ЕагШРгоЬе/ТОМ^, рассчитан среднемесячный уровень эритемной радиации (выраженный в Дж • м-2«нм-1) для географических точек, соответствующих локализации 54 этно-географических групп. Корреляционный анализ показал наличие достоверных (во всех случаях р<0,001) ранговых корреляций Спирмена между частотой гиполактазии и уровнем эритемной радиации (г=0,47). Доля носителей фенотипа гиполактазии в популяции нарастает параллельно с повышением среднегодового уровня облучения ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 290-320 нм, а доля индивидов со стабильной активностью лактазы снижается (Таблица 3).

Таблица 3.

Связь частот гиполактазии с уровнем эритемной радиации в регионе проживания группы

Группа популяций N Ранговая корреляция Спирмена Достоверность отличия от нуля

Популяции Евразии в целом 54 0,47 р<0,0003

Популяции умеренного климата 41 0,59 р<0,00002

После исключения этнических групп, населяющих тропические и субарктические регионы, значение ранговой корреляции Спирмена между частотой гиполактазии и уровнем эритемной радиации возросло до 0,59 (Таблица 3).

Для группы популяций умеренной климатической зоны проведен кластерный анализ. Анализируемые этнотерриториальные группы разделились на два крупных кластера (Рисунок 2). Первый из них, меньший по объему, объединил популяции, обитающие в регионах с высоким уровнем УФ-радиации (выше 26000 Дж *м-2 * нм-1). Практически для всех этих групп характерны высокие частоты гиполактазии: в среднем 67% взрослого населения характеризуется низкой способностью усваивать лактозу.

Рисунок 2. Группировка популяций в зависимости от уровня эритемной радиации и частот гиполактазии

Второй кластер включил две неравные по объему группы. Меньшая из них объединила представителей популяций, обитающих в регионах со средним уровнем УФ-радиации (20 - 26000 Дж * м-2 * нм-1). Для этих групп характерны невысокие частоты гиполактазии: в среднем 34%.

Основная группа второго кластера (условно названная «бореальной») объединила население регионов с низким уровнем эритемной радиации (менее 20000 Дж * м-2 * нм-1). Здесь наблюдается максимальный разброс частот гиполактазии: от 2-3% (голландцы и датчане) до 94% (ваховские ханты). Именно за счет популяций «бореальной» группы и формируется клинальная изменчивость частот гиполактазии в направлении восток-запад.

Результаты исследования данных палеозоологии и археологии

Культурно-генетическая гипотеза связывает частоту гиполактазии в той или иной этнической группе с историей животноводства (Simoons, 1969, 1970; McCracken, 1971).

Обобщив основные археологические и палеозоологические данные по истории скотоводства и молочного животноводства в Европе и Зауралье, мы проследили динамику северной границы распространения молочного животноводства от эпохи неолита-энеолита до раннего средневековья. Картографический подход при анализе данных палеозоологии показал, что молочное животноводство на территории Западной Евразии распространялось почти строго с юга на север, а не с юго-востока на северо-запад, как это предполагалось ранее (Смит, 1976). Распространение крупного рогатого скота на север продолжалось вплоть до конца эпохи бронзы (около 3 тыс. лет назад), после чего последовала длительная стабилизация северной границы животноводства вплоть до эпохи раннего железа (примерно 23002000 лет назад). Таким образом, историческое направление распространения молочного животноводства (юг-север) не совпадает с клинальной изменчивостью современных частот первичной гиполактазии (запад-восток).

ГИПОЛАКТАЗИЯ В РЯДУ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК Связь гиполактазии с антропологическими характеристиками

На примере финно-угорских народов лесной полосы Европы, Урала и Западной Сибири рассмотрим, как сочетаются с частотами аллеля ЬАС*Я антропологические маркеры.

В целом на пространстве от Фенноскандии до Западной Сибири у финно-угров лесной полосы снижение средней длины тела сочетается с нарастанием концентраций аллелей ЬАС*Я и д (фенотипа В) системы АВО (последний признак наиболее демонстративно проявляется при сопоставлении частот фенотипов В и А). В этих же группах к востоку усиливается интенсивность рисунка гребешковой кожи дистальных фаланг пальцев рук (индекс Фуругаты: W/L*100). Параллельно снижаются значения одонтологических средних таксономических расстояний, рассчитанных для каждой популяции относительно референтной (субстратной) группы Кольских саамов (Халдеева, 1992).

Связь между средними популяционными значениями рассматриваемых признаков высока, что подтверждают величины ранговых корреляций Спирмена (Таблица 4). Приведенные коэффициенты корреляции отличны от нуля с достоверностью не менее 95%, за исключением связи частот аллеля ЬАС*Я и ОСТР (Р=81%). Низкий уровень достоверности в последнем случае объясняется малым количеством значений.

Градиент изменчивости проанализированных антропологических показателей совпадает с географической изменчивостью генофонда 23 популяций и субпопуляций Уральского региона и Западной Сибири, изученной по частотам 100 аллелей 34 генных локусов (Шнейдер, 1999).

Таблица 4

Ранговые корреляции Спирмена между частотами аллеля ЬАС*Я и другими генетическими и антропологическими признаками

Признак Ранговая корреляция Спирмена с частотой аллеля LAC*R'

N R Р

Одонтологические средние таксономические расстояния 5 -,700000 ,188120

Длина тела (мужчины) 9 -.845196 ,004117

Частота аллеля q (сист. ABO) 9 ,833333 ,005266

Индекс Фуругаты (женщины) 9 ,750000 ,019942

Первичная гиполактазия и тип телосложения (соматотип)

Выявленная ранговая корреляция между частотой первичной гиполактазии и соматологическими характеристиками (в частности, длиной тела) заставляет обратиться к вопросу о возможной связи продукции фермента с конституциональными характеристиками индивида.

Анализ распределения соматотипов, диагностированных по схеме Б.Хит и Дж.Картера (Carter, Heath, 1990), не выявил достоверных (по критерию согласия X2) различий в распределении значений (баллов) компонентов эндо-, мезо- и эктоморфии между группами обследованных со стабильной и ограниченной активностью лактазы.

При оценке вариантов телосложения по схеме БАНикигюка и А.И.Козлова (1990) в выборке молодых русских и коми-пермяцких женщин было установлено, что у индивидов со стабильной активностью лактазы специфика пропорций тела выражена слабо, но большинство из них (82%) характеризуется малым или средним развитием жировой ткани. Для представителей выборки с гиполактазией, напротив, характерен мезоморфный вариант пропорций, тогда как специфики в распределении

развития жировой ткани не выявлено. По-видимому, степень развития жировой ткани, отражающая индивидуальные темпы обмена веществ, не связана с выраженностью проявлений гиполактазии. Несколько большая мезоморфность индивидов с гиполактазией в сочетании с повышенным развитием костно-мышечного компонента состава тела могут указывать на характерное для этой группы ускорение процессов постнатального онтогенеза.

Несмотря на выявленные различия в распределении типов телосложения у индивидов со стабильной и ограниченной активностью лактазы, имеющихся данных недостаточно, чтобы заключить, сочетается ли с мезоморфией именно носительсгво аллеля ЬЛС*Я. Специфика распределения типов телосложения в выборке индивидов с гиполактазией может быть следствием более ранней реализации фенотипа первичной гиполактазии вследствие несколько ускоренного «взросления» детей и подростков, характерного для индивидов мезоморфного телосложения.

Более точное заключение возможно после проведения специального комплексного исследования представителей различных возрастных групп.

АНАЛИЗ ФАКТОРОВ ЭВОЛЮЦИИ ПЕРВИЧНОЙ ГИПОЛАКТАЗИИ

Культурно-генетическая гипотеза

Культурно-генетическая гипотеза (МсСгаскеп, 1971; Эрман, Парсонс, 1984) - одно из наиболее распространенных объяснений эволюции первичной гиполактазии. Согласно ему, использование молока одомашненных коров привело к смене направления действия отбора, который стал поддерживать фенотипы с высокой способностью усваивать лактозу. В результате возникли популяции, в генофонде которых превалирует аллель 1АС*Р, обеспечивающий стабильную выработку лактазы у взрослых.

В соответствии с культурно-генетической гипотезой, эволюция признака должна протекать во всех популяциях с приблизительно одинаковой скоростью, а современные частоты аллеля ЬДС*Р должны отражать продолжительность периода молочного- животноводства в этнической группе.

Однако, судя по археологическим и палеозоологическим данным, финно-угорские народы освоили молочное животноводство почти-на 5 тыс. лет позже, чем индоевропейцы. Между тем, частоты гиполактазии в современных западно-финских и соседних скандинавских и балтских группах очень близки - (8аЫ, 1991). Следовательно, согласно культурно-генетической гипотезе, эволюция признака у финнов должна была протекать по крайней мере в два раза быстрее, чем в других западноевропейских группах.

По нашему мнению, одна лишь культурно-генетическая гипотеза не дает удовлетворительного объяснения высокой скорости эволюции гиполактазии в популяциях северо-западной Европы. Приток доминантного гена мог способствовать очень быстрому распространению признака при сочетании нескольких благоприятных для отбора условий. Помимо культурно-генетических взаимодействий, это влияние экологических условий, благоприятствовавших отбору в пользу фенотипов со стабильной активностью лактазы, и возрастание в западном направлении степени генетического участия соседних (не финно-угорских) народов в сложении современных и близких к современности уралоязычных популяций.

Рассмотрим эти факторы подробнее.

Влияние экологических факторов

Как показали наши исследования, частота гиполактазии в различных популяциях нарастает параллельно с повышением среднего уровня эритемной радиации на территории проживания группы, причем эта закономерность наиболее ярко проявляется в областях, лежащих вне тропических и арктических регионов (Таблица 3, Рисунок 2).

Анализ этого явления требует рассмотрения феномена гиполактазии в контексте целостной картины эволюционной физиологии и экологии питания Homo sapiens. В ходе эволюции для разных групп оказывались оптимальными различные адаптивные стратегии взаимодействия с экологическими факторами среды обитания. Необходимость поддержания баланса обмена кальция в организме также эволюционно «решалась» различными способами.

В регионах с высоким уровнем инсоляции, когда организм получает достаточное количество витамина D путем биосинтеза, дополнительное поступление кальция требуется только в биогеохимических провинциях с низким содержанием элемента в почвах. Из-за отсутствия давления отбора по риску развития рахита вследствие недостатка витамина D и действия разнонаправленных, но менее мощных биотических и абиотических факторов, пространственное распределение популяций с преобладанием высокой или низкой способности усваивать лактозу в тропических регионах превратилось в настоящую мозаику (Kretchmer, 1972; Flatz, 1987; Scrimshaw, Murray, 1988).

В регионах с очень низким уровнем инсоляции (Субарктике и Арктике) повышенное поступление извне жирорастворимого витамина D и соответствующую регуляцию кальциевого обмена обеспечивали входящие в традиционные диеты животные жиры, в первую очередь жир рыб и морских млекопитающих (Крупник, 1989, Козлов, 2002; Kozlov, Zdor, 2003) Отбор по фенотипу гиполактазии существенного значения не имел. Это привело к тому, что у коренного населения циркумполярной зоны наиболее распространенным остался эволюционно «исходный» фенотип с ограниченной активностью лактазы.

В регионах с умеренно низким уровнем инсоляции различные пути оптимизации кальциевого обмена реализовывались в зависимости от конкретных экологических условий. Именно этим объясняется столь высокое этническое и антропологическое разнообразие групп, входящих в

«бореальную» группу популяций, выделенную по результатам кластерного анализа (Рисунок 2).

Пониженный уровень ультрафиолетового облучения требовал более высокого поступления экзогенного кальция. При этом в северо-западной Европе имелись удовлетворительные условия для- развития молочного животноводства. Сочетание этих двух факторов могло создать существенное давление отбора в пользу фенотипов со стабильной активностью лактазы: минеральный обмен нормализовался как в результате «замены» лактозой витамина Б, так и повышенного поступления кальция с молоком. Механизмом отбора могла служить «отбраковка» фенотипов с гиполактазией в результате повышенной женской смертности в родах из-за осложнений при рахитически суженном тазе, развивавшемся при недостаточном поступлении и усвоении кальция. В остальных регионах Европы и Зауралья, подобное сочетание экологических и культурных факторов отсутствовало, в результате чего давление, отбора в пользу фенотипа стабильной активности лактазы оказалось менее выраженным. Местные группы населения адаптировались к недостатку ультрафиолетового облучения путем формирования специфических диет, в историческое время сложившихся в «традиционные этнические» кухни.

Можно заключить, что уровень эритемной радиации первоначально был одним из ведущих факторов, который в сочетании с развитием молочного животноводства определил направление и скорость эволюции гиполактазии.

Роль смешения популяций в распространении первичной гиполактазии.

Вторым важным фактором эволюции первичной гиполактазии был процесс смешения популяций.

С эпохи бронзы до средневековья европейские группы, в генофонде которых сформировалась относительно высокая концентрация аллеля ^С*Р, постепенно продвигались с северо-запада на северо-восток Европы, взаимодействуя с другими народами. Отсутствие свидетбльств молочного животноводства в материальной культуре их восточных и северо-восточных

соседей (древних уральских и алтайских народов) позволяет предположить, что для них была характерна повышенная концентрация аллеля LAC*R, ассоциированная с первичной гиполактазией.

В эпоху раннего железа произошло массовое переселение к югу и юго-западу уральских народов, населявших таежную зону Восточной Европы и Зауралья (Марков, 1994). Примерно 1500 лет назад тюркские народы начали продвигаться в степи на юге нынешней России, а спустя примерно 500 лет уральцы и алтайцы расселились на территориях к западу от Карпат. Традиционная кухня кочевых народов евразийской степи основывается на блюдах, содержащих преимущественно кисломолочные продукты, содержание лактозы в которых в 2-10 раз ниже, чем в цельном молоке. Современные представители этих народов и по сей день характеризуются сравнительно высокими частотами гиполактазии (Рисунок 1).

В результате крупных миграционных процессов и взаимодействия популяций с разными частотами аллелей гена LAC, первоначальные границы распространения первичной гиполактазии деформировались и в конечном итоге приобрели современную сложную конфигурацию. В результате сочетанного влияния экологических факторов и миграционных процессов, высокая концентрация аллеля LAC *Р сохранилась только в популяциях, населяющих регионы, примыкающие к побережьям Северного и Балтийского морей.

Гнполактазня в различных этнотеррнториальных группах саамов

Роль смешения популяций в эволюции первичной гнполактазии подтверждена при изучении ситуации в различных группах саамов.

Наши данные по Кольским саамам и сопоставление их с результатами исследований в различных субпопуляциях саамов Финляндии выявили очень высокий разброс частот гиполактазии у представителей этой этнической группы: от 25 до 60% (Sahi, 1991; Козлов и др., 1997). В целом гиполактазия у саамов (в среднем 53%) распространена меньше, чем у других

оленеводческих народов, ее частота близка к среднему уровню, присущему группам с относительно давними традициями молочного животноводства.

Традиционное "молочное поведение" саамов не могло так же сильно влиять на эволюцию признака, как это было у других народов Европы, связанных с молочным животноводством крупного рогатого скота (Kozlov, Lisitsyn, 1996; Козлов, Лисицын, 1997). Можно ли связать невысокую частоту гиполактазии у саамов с особенностями их генетического смешения с другими народами?

Среди различных групп саамов "полярными" в отношении частот гиполактазии являются сколты и инари-саамы. Частота первичной гиполактазии у Кольских саамов меньше, чем у сколтов, но выше, чем в группе саамов Инари (Sahi, 1991; Козлов и др., 1997).

Сколты - наименее метисированная группа. Малая численность инари-саамов и их тесные контакты с финскими переселенцами привели к значительному количеству межнациональных браков, а следовательно, и выраженному генетическому смешению. У Кольских саамов рост числа межнациональных браков, (прежде всего русскими и коми) означавший приток генов из других популяций, начался с конца 1960-х годов. Проведенный нами пофамильный (изонимический) анализ показал, что среди лиц, определяющих свою национальность как "саамы", доля носящих традиционные для саамов фамилии в течение последних 30 лет каждое десятилетие снижалась примерно на 10%.

Интенсив1гую генетическую ассимиляцию подтвердил и анализ распределения групп крови по годам. В целом для саамов характерна высокая частота гена р при низкой частоте гена q системы ABO (Mourant et al., 1976). Такое соотношение генных частот было характерно для Кольских саамов в 1960-х годах, но к концу 1980-х концентрация гена р у них снизилась в 2,6 раза, а гена q - возросла в 4,7 раза. В результате частоты генов групп крови системы АВО в популяции Кольских саамов к 1990 году уже не отражали исходного генетического своеобразия этой группы (все

различия концентраций генов по десятилетиям статистически достоверны, Р<0,001).

Распределение частот аллеля р (системы АВО) показывает нарастание уровня метисированности субэтнических групп саамов-сколтов, Кольских, горных и инари. Эти данные хорошо сочетаются с историческими материалами (Козлов и др., 1997). В той же последовательности снижаются частоты первичной пшолактазии и вычисленные на их основе концентрации аллеля LAC*R (Таблица 5).

Таблица 5

Частоты аллелелр (система АВО) и1АС*Я в различных субэтнических группах саамов

Группы саамов Частоты аллелей >

р (АВО) LAC*R

Сколты 0,42х 0,773

Кольские (Ловозеро) 0,412 0,694

Горные 0.391 0,583

Инари ("рыболовы") 0,29х 0,503

Источники:* - Mourant et aL, 1976;2 - Хазанова и др , 1972;3 - Sahi, 1991;

4 - собственные данные

Анализ истории различных этнотерриториальных групп саамов и изменения концентрации генетических маркеров в их популяциях подтверждают, что степень смешения с не-саамскими группами сочетается со снижением частот гиполактазии.

Таким образом, результаты изучения физиологических характеристик различных групп саамов (частоты фенотипа первичной гиполактазии) и сопоставление их с данными изонимического и генетического исследований подтверждают важную роль, которую играет смешение популяций в распространении признака стабильной активности лактазы.

Возможный ход эволюции первичной гиполактазии в популяциях Евразии

На основании полученных физиологических, антропологических, экологических и генетических данных, анализа палеозоологических свидетельств и проведенного картографического исследования, ход эволюции первичной гиполактазии в популяциях Евразии (Европы и Зауралья) можно представить следующим образом.

На протяжении относительно стабильного периода с эпохи бронзы до эпохи раннего железа на территории Центральной и Северо-Западной Европы сформировалась зона относительно высокой концентрации фенотипов с высокой способностью усваивать лактозу. Селективные преимущества аллеля, обеспечивающего стабильную выработку лактазы у взрослых, объясняются экологической характеристикой региона. Северная Европа входит в зону повышенного риска развития рахита из-за относительно невысокой и неравномерной в течение года инсоляции. Между тем, носители признака стабильной активности лактазы испытывают меньший риск развития рахита и остеомаляции, поскольку получаемая ими с цельным молоком лактоза способствует усвоению кальция (Flatz, Rotthauwe, 1973; Cochet, Jung, 1983; Holden, Mace, 1997). Центральная и особенно Северо-Западная Европа были неблагоприятны по риску развития рахита. Однако эти регионы предоставляли достаточные условия для развития молочного животноводства. С эпохи бронзы и до средневековья здесь культивировалось животноводство так называемого «лесного» типа с высоким разнообразием местных пород крупного рогатого скота (Beja-Pereira et al., 2003), характерным для очагов одомашнивания животных (Алексеев, 1984; Вавилов, 1987).

Можно предположить, что на первых этапах эволюции первичной гиполактазии в Лэтом регионе решающее значение имело влияние экологических условий (сравнительно невысокого уровня ультрафиолетового облучения) в сочетании с развитием молочного животноводства.

Вероятно, вплоть до эпохи бронзы географическое распределение первичной гиполактазии более или менее соответствовало приведенным на карте Рисунка 1 границам молочного животноводства, а изменчивость частот гиполактазии имела широтную направленность, нарастая с юга на север.

Существенное изменение географической распространенности гиполактазии за последние 2300-1500 лет объясняется двумя волнами перемещения народов. Сначала на территорию Европы в зоне степей и лесостепей внедрились носители «азиатских» генотипов (характеризующихся, в числе прочего, высоким процентом носителей аллеля LAC*R и, вероятно, гаплотипа U). Позже, в эпоху средневековья, в более северной лесной полосе усилилась экспансия европейцев (носителей аллеля 1ЛС*Р и гаплотипа А), продвигавшихся к востоку и взаимодействовавших с финно-угорскими- (уральскими) популяциями. Скорость эволюционных изменений у западно- и восточно-финских народов резко возросла благодаря процессу аутокатализа: генетические изменения (в форме притока генов) расширили возможности для культурных изменений, а те в свою очередь повысили генетическую ценность индивидов, полезных для данной культурной среды. В результате финские народы, освоившие молочное животноводство почти на 5000 лет позже индоевропейцев, по частотам аллеля LAC*P к настоящему времени практически сравнялись с ними.

В итоге, современное распределение частот первичной гиполактазии на территории Евразии отражает не продолжительность практики молочного животноводства в той или иной этнической группе, а историю переселения народов и сопутствующий ей обмен генами на протяжении последних 20-23 веков.

Гиполактазия и «генетическая археология»

Изучение характерных для популяций вариантов строения и частот гаплотипов (групп аллелей, расположенных в пределах одного хромосомного локуса) дает информацию об эволюционных взаимоотношениях различных групп населения планеты. Эти- подходы получили не совсем точное, но

широко распространившееся наименование «генетической археологии» (von Haeseler et al., 1996).

Молекулярно-генетический анализ собранных нами образцов ДНК русских, мордвы и якутов, в сочетании с данными по другим выборкам (Hollox E.J. et al., 2001) показал следующее.

Все позиций полиморфных сайтов- в- наших выборках совпали: с обнаруженными ранее (Harvey, Pratt et al., 1995; Hollox et al., 1999). Лишь четыре гаплотипа обнаружены с частотами, равными или превышающими 5%; они обозначены как А, В, С и U. Частоты остальных гаплотипов не достигают 5%; эти редкие варианты мы не рассматриваем.

Частоты основных гаплотипов А, Вг Си U в обследованных выборках русских Урала, мордвы и якутов представлены в Таблице 6. Для сравнения приведены данные по частотам гаплотипов в группах северных европейцев и китайцев (Hollox et al., 2001).

Таблица 6

Частоты основных гаплотипов в выборках русских Перми, мордвы и якутов (для сравнения приведены данные по северным европейцам и китайцам)

Гаплотипы Этнотерриториальные группы

Северные европейцы Русские Перми Мордва Якуты Китайцы

А 0,86 0,44 0,56 0,42 0,47

В 0,06 0,21 0,20 0,09 0,10

С 0,03 0,15 0,07 0,36 0,09

и 0,0 0,01 0,02 0,05 0,17

Однозначно определить последовательность мутаций, приведшую к образованию каждого из четырех основных гаплотипов сложно, поскольку они различаются по трем или большему числу сайтов. Использование статистического метода наибольшего правдоподобия позволило построить графическую сеть, отражающую

MSGtfcMff

БИБЛИОТЕКА

СПетербург ОЭ SM iu

родственные связи

между обнаруженными гаплотипами (Но11ох Е.1. й а1., 2001). Сеть, представленная на Рисунке 3, позволяет предположить следующий путь эволюции, по крайней мере, для некоторых гаплотипов.

Представленная на схеме 3(А) сеть гаплотипов локуса LAC отражает возможные варианты филогенетического родства четырех основных гаплотипов - А, В, С и и. Стрелками обозначены мутации, обнаруженные к настоящему моменту. Линии показывают вероятные последовательности мутаций, в результате которых возник тот или иной гаплотип. В случаях, когда точная последовательность мутаций не известна, приводятся возможные варианты филогенетических связей (они сконцентрированы в верхней левой и центральной Частях схемы). Эта сеть использована как основа для остальных схем Рисунка 3. Размеры черных кружков в них соответствуют частотам встречаемости гаплотипов в популяции (точнее -группе популяций); черными кружками наименьшего размера обозначены варианты, встречающиеся с частотой равной или меньше 1%. Кружок без заливки означает, что данный гаплотип в соответствующей популяции не обнаружен.

Схема 3(В) отражает частоты различных гаплотипов в африканских популяциях южнее Сахары. Здесь обнаружены все известные варианты гаплотипов, но все они встречаются с относительно малыми частотами. Несколько чаще других обнаруживается гаплотип С. Согласно проведенным подсчетам, на суб-сахарские популяции приходится 79% общего разнообразия всех изученных гаплотипов (Но11ох й а1., 2001).

Схема 3(С) позволяет оценить частоты гаплотипов в изученных группах населения Африки севернее Сахары, Южной Европы и Азии. Эти популяции Старого Света охватывают 92% общего разнообразия вне-африканских групп.

Наконец, схема 3(Б) отражает ситуацию в популяциях Северной Европы. Здесь 86% обнаруженных гаплотипов относится к варианту А.

А 1.ас*а*е Паркйуре пеЬиог* В Ногйет Еигэреап рориЬвопв

С Моп-/Упсап рорЫзйог» О ЗиЬ-ЗаЬагапА(т1саарори1аИопз

Эоигсе: Нож» Е.Х ш а!.. Кояоу АI, о.м., 2001

Рисунок 3. Сеть гаплотипов локуса ЬЛС (объяснения в тексте).

Если исключить из рассмотрения суб-сахарские популяции, окажется, что гаплотип U встречается во всех группах, кроме индоевропейцев: у населения Северной и Южной Европы, а также Индии, он отсутствует. Однако высокие концентрации этого гаплотипа обнаружены (Hollox et al., 2001) в выборках китайцев (17%) и японцев (24%), а также в обследованной нами группе якутов (5%). В изученных выборках русских Урала и мордвы этот гаплотип также встречается, но в гораздо меньших концентрациях, чем у представителей азиатских и центрально-сибирских групп: соответственно, у 1% и 2% обследованных.

Таким образом,, наличие гаплотипа U в наших образцах можно расценивать как маркер притока «монголоидных» генов.

Результаты «молекулярно-археологического» исследования можно резюмировать следующим образом.

В наиболее широком эволюционном плане, они подтверждают «африканскую гипотезу» происхождения Homo sapiens. Это заключение основывается на исключительно широком разнообразии гаплотипов в суб-сахарских популяциях, характерном для очага происхождения биологического вида.

На более локальном уровне, при анализе истории формирования современной или близкой к современности картины эпидемиологии первичной гиполактазии, полученные данные подтверждают значение генетического смешения популяций в распределении гена LAC и фенотипа низкой активности лактазы (первичной гиполактазии, или лактазной недостаточности) в различных группах населения Евразии. В частности, особенности распределения гаплотипа U указывают на важную роль, которую имел обмен генами между европеоидными и монголоидными группами на территории Сибири, Урала и Поволжья.

37

ВЫВОДЫ

1. Впервые физиологическими (фенетическими) методами изучена распространенность первичной гиполактазии в 15 этнотерриториальных группах населения Российской Федерации: Кольских саамов, русских Москвы, Удмуртии, Предуралья и Западной Сибири, мордвы-мокши и эрзи, коми-пермяков, удмуртов, коми, сосьвенских манси, северных хантов, ненцев, якутов, бурят. На основании полученных данных рассчитаны частоты аллелей 1АС*Р и ЬАС*Я, определяющих соответственно стабильную и снижающуюся с возрастом продукцию лактазы.

2. В населении московского региона частота гиполактазии составляет 37%, что соответствует расчетной частоте аллеля 0,61.

3. Среди населения Волго-Камского региона и Предуралья гиполактазия распространена с частотами от 40% (русские Удмуртии) до 59% (удмурты). Средние значения частот гиполактазии в 7 группах - 50,1% (расчетная частота аллеля ЬАС*Я - 0,71).

4. Практически такие же частоты первичной гиполактазии обнаружены в двух обследованных группах коренного населения континентальной Сибири - якутов и бурят (частоты гиполактазии соответственно 46 и 47%, частоты аллеля ЬАС*Я - 0,68 и 0,69)

5. Особенно высокой частотой гиполактазии характеризуется коренное население Субарктики и Арктики. Генетически детерминированное возрастное снижение выработки лактазы обнаружено с частотами от 48% (саамы) до 78% (ненцы), что соответствует расчетным частотам аллеля ЬАС*Я от 0,69 до 0,88. Средняя частота гиполактазии в 5 группах коренного населения « высокоширотных регионов Евразии равна 66,4% (расчетная частота аллеля ЬАС*Я - 0,81).

6. Картографо-статистическое изучение генофондов трех иерархических уровней (Старого Света, Европы и Уральского региона) привело к построению соответствующих геногеографических карт.

Картографический анализ показал, что среди европейских и сибирских популяций, возрастание частот фенотипов с ограниченной активностью лактазы наиболее четко проявляется в направлении с запада на восток вдоль широкой полосы, лежащей между 50-й и 60-й параллелями.

7. Сопоставление результатов клинических и молекулярно-генетических исследований подтвердило ассоциированность низкой способности усваивать лактозу (первичной гиполактазии, или лактазной недостаточности) с аллелем С локуса LCT С/Т-13910 (LAC), а генотипа С/С - с гиполактазией.

8. Частота гиполактазии у населения региона нарастает параллельно с повышением многолетнего среднегодового уровня эритемной радиации (облучения ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 290-320 нм); соответственно, доля индивидов со стабильной активностью лактазы снижается (г=0,47, р<0,001) Влияние экологических условий, и в первую очередь сравнительно невысокого уровня ультрафиолетового облучения, служившего фактором риска развития гиповитаминоза D и рахита, имело решающее значение на первых этапах эволюции первичной гиполактазии в северо-западных регионах Евразии, характеризующихся сравнительно слабой инсоляцией. В этих климато-экологических условиях «замена» лактозой витамина D при развитии скотоводства «лесного» типа играла наиболее важную роль.

9. Картографический анализ палеозоологических данных показывает, что распространение крупного рогатого скота на территории Западной Евразии проходило почти строго с юга на север с эпохи энеолита до конца эпохи бронзы. После этого последовала длительная (вплоть до эпохи раннего железа, примерно 2300-2000 лет назад) стабилизация северной границы распространения молочного животноводства. Таким образом, смещение исторической границы первоначального распространения молочного животноводства не совпадает с современной клинальной изменчивостью частот гиполактазии.

10. Распространение животноводства и соответствующие изменения питания в популяциях стали важными факторами, изменившими направление отбора в пользу фенотипов со стабильной активностью лактазы (то есть генотипов, несущих аллель LAC*P). В результате на территории северозападной и- центральной Европы сформировался обширный очаг повышенной г концентрации аллеля LAC*P. Подавляющее большинство населения Евразии вне очага, вероятно, по-прежнему характеризовалось преимущественным носительством аллеля LAC*R (фенотипически выражающемся в первичной гиполактазии).

11. На поздних этапах эволюции, в промежутке от 2300 до 1500 лет назад, ведущую роль в распространении аллелей гена LAC стал играть обмен генами между взаимодействующими популяциями. Большое значение оказал приток аллеля LAC*R в результате вторжения на территорию Европы больших групп выходцев из центральной и северо-западной Азии и западной Сибири. В результате интенсивных миграционных процессов на территории Евразии сложилась современная картина клинальной изменчивости частот гиполактазии.

12. Результаты исследования популяции Кольских саамов и сопоставление их с данными по различным субпопуляциям саамов Финляндии подтвердили роль межпопуляционного смешения в распространении гена, детерминирующего стабильную активность лактазы. Анализ истории различных групп саамов и изменений концентрации генетических маркеров в их субпопуляциях подтвердили, что степень смешения с несаамскими группами сочетается со снижением частот гиполактазии.

13. В популяциях Северной Европы 86% обнаруженных гашютипов относится к варианту А. Гаплотип U, отсутствующий у населения Северной и Южной Европы и Индии, в малых концентрациях обнаружен у мордвы и русских Урала: соответственно, в 2% и 1% случаев. Более высокие концентрации этого гаплотипа (5%) выявлены у якутов, а максимальна его частота у китайцев (17%) и японцев (24%). Наличие

гаплотипа и следует расценивать как свидетельство притока в популяцию «монголоидных» генов.

14. На популяционном уровне частоты гиполактазии проявляют связь с комплексом, антропометрических, серологических, дерматологических признаков. В 9 финно-угорских (уральских) группах Евразии величина ранговых корреляций Спирмена между частотой первичной гиполактазии и значениями четырех генетически не ассоциированных друг с другом антропологических показателей находится в интервале г=0,7...0,8 (по модулю). Таким образом, генетически детерминированная особенность физиологии пищеварения (первичная гиполактазия) может рассматриваться как специфический, физиолого-антропологический признак.

15. У индивидов со стабильной активностью лактазы внутрипопуляционная специфика пропорций. тела выражена слабо, но 82% из них характеризуется малым или средним развитием жировой ткани. Для представителей выборки с гиполактазией, напротив, характерен мезоморфный вариант пропорций, тогда как специфики в особенностях развития жировой ткани не выявляется.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монографии и главы в коллективных монографиях:

1. Козлов А.И. Гиполактазия: распространенность, диагностика, врачебная тактика. - М.: «АрктАн-С», 1996. - 70 с. (4,1 п.л.).

2. Козлов А.И., Лисицын Д.В., Вершубская Г.Г., Курсулис А. Кольские саамы: Результаты медико-антропологического изучения. - М.: «АрктАн-С», 1997. - 62 с. (3,6 п.л., доля личного участия 60%).

3. Козлов А.И., Вершубская Г.Г. Медицинская антропология коренного населения . Севера России. - М.: Изд-во МНЭПУ, 1999. - 288 с. (16,8 пл., доля личного участия

75%).

4. KozloYA*, lisitsyn D. History of dairy cattle-bieeding and distribution of LAC*R and LAC*P alleles among European populations // In: CRenfrew & K.Boyle (Eds.). Archaeogenetics: DNA and the population prehistory of Europe. - Cambridge: McDonald Institute for archaeological Research, 2000. -Pj). 309-313. (1,0 пл., доля личного участия 60%).

5. Алексеева Т.И., Козлов А.И., Курбатова О.Л., Прохоров Б.Б., Ревич БА, Талаева Ю.Г., Татевосов Р.В., Шакин В.В. Экология человека. - М.: Изд-во МНЭПУ, 2001. -440 с. (глава 5: Экология питания. Стр.100-116). (1,0 пл., доля личного участия в написании главы 80%).

6. Козлов А.И. Экология питания. - М.: Изд-во МНЭПУ, 2002. -184 с. (10,7 пл.).

Статьи в рецензируемых журналах:

7. Жвавый Н.Ф., Козлов А.И., Кондак В.М. Лактазная недостаточность у представителей некоторых народностей Сибири. // Вопросы питания, 1991,5. - С.32-35. (0,17 пл., доля личного участия 75%).

8. Козлов А.И., Лисицын Д.В. Гиполактазия в различных этнотерриториатьных группах саамов. // Этнографическое обозрение, 1997, 4. - С.122-126. (0,25 пл., доля личного участия 60%).

9. Козлов А.И., Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Балановский О.П. Геногеография первичной гиполактазии в популяциях Старого Света. // Генетика, 1998, 34 (4). - С.551-561. (0,42 п.л., доля личного участия 50%).

10. Козлов. А.И., Шереметьева ВА, Кондик В.М. Исследование лактазного полиморфизма у представителей различных этнотерриториальных групп. // Биологические науки, 1992,1. - С.64-68. (0,21 пл., доля личного участия 60%).

11. Kozlov A The phcnocline of primary hypolactasia in Finno-Ugrian populations. // Papers on Anthropology VI. Univ. Of Tartu, Centre of Physical Anthropology. Tartu, 1995. - P.lll-115.(0,21 пл.).

12. Kozlov A., Lisitsyn D. "The Milk habit" (hypolactasia) in Finno-Ugrian peoples: A crossroad of physical anthropology, ethnology and linguistics. // Finnisch-Ugrische Mitteilungen, 1996, Band 18/19. - S.67-81. (0,63 пл., доля личного участия 60%).

13. Kozlov A., Lisitsyn D. Hypolactasia in Saami subpopulations of Russia and Finland. // Anthrop. Anz., 1997, Jgi5 (3/4). - S.293-299. (0,29 пл., доля личного участия 60%).

14. Kozlov АЛ. Primary hypolactasia in the indigenous populations of Northern Russia. // Intern. J. Circumpolar Health, 1998,57. - P.2-5. (0,17 пл.).

15. Hollox E., Poulter M., Zvarik M., Ferak V., Krause A., Jenkins Т., Saha N., Kozlov A., Swallow D. Lactase haplotype diversity in the Old World. // Am. J. Hum. Genet., 2001,68. -P.160-172. (0,5 пл., соавторство не разделено).

Статьи в сборниках научных работ:

16. Козлов A.IL Селективная малабсорбция лактозы в некоторых популяциях Сибири. // В сб.: Современные проблемы медицинской антропологии (мат. Всес. конф. и научн. школы). Тюмень, 1990. -С.23-26. (0,17 пл.).

17. Никитюк БА., Козлов А.И. Новая техника соматотипирования. // В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии (под ред. БА.Никитюка). М., Спортинформ, 1990, вып.3. - С.121-141. (0,88 пл., доля личного участия 80%).

18. Козлов А.И. Социобиология и антропология. // В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии (под ред.Б.А.Никитюка). М., Спортинформ, 1990, вып.4. -С.44-65. (0,88 пл.).

19. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Лисицын Д.В. Предварительные результаты медико-антропологического изучения популяции коми-пермяков. // М., "АрктАн-С, 1995. - 30 с. (1,25 пл., доля личного участия 75%).

20. Козлов А.И. Популяционные исследования первичной гиполактазии: методы и проблемы. // В сб.: Новые методы - новые подходы в современной антропологии. М., Старый сад, 1997. - С.142-148. (0,29 пл.).

Материалы и тезисы выступлений на конференциях:

21. Козлов А.И., Отавина МЛ. Селективная малабсорбция лактозы у коми-пермяков. // В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии. М., Спортинформ, 1991, вып.6. - С.46. (0,05 пл., доля личного участия 80%).

22. Козлов А.И. Селективная малабсорбщи лактозы как конституциональный признак. // В сб.: Конституция и здоровье человека (тез. 4-го Всес. симп.). Л., ВМА, 1991. - С.25. (0,05 пл.).

23. Козлов А.И., Отавина МЛ. Влияние соматотипа на малабсорбцию лактазы в урало-сибирских популяциях. // В сб.: Hypolactasia Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of symp.). Tartu, 1991. - P.73. (0,05 пл., доля личного участия 80%).

24. Kozlov Ал Verchoubskaia G., Otavina M. Hypolactasia in Ural and Siberia indigenous populations: Medical anthropology and sociobiolcgy. // Intern. J. Anthropol., 1994, 9 (3). -P.212. (0,05 пх, доля личного участия 75%).

25. Kozlov A. Primary hypolactasia: the man-made evolution. Investigations in the populations of Russia. // In: 10-th Congress of the European Anthropological Association. Free University Brussels, Brussel, 1996. - P.39. (0,05 пл.).

26. Kozlov A.L, Balanovskaya E.V., Nurbaev SJ5., Iisitsyn D.V., Vershubsky G.G. Genogeography of the LAC*R gene in the Old World, Russia and Urals. // In: Variation in the Human Genome: Acquiring, Handling and Storing the Data. HUGO EC Euroconference, 12-16 September, 1997. - P.25. (0,05 пл., доля личного участия 50%).

27. Kozlov A., Zdor E., Vershubsky G. Changes in nutrition of indigenous people of Coastal Chukotka. // In: 12th International Congress of Grcurnpolar Health, Nuuk, Greenland, 2003. - P.71. (0,05 п.л., доля личного участия 60%).

Подл, к печ. 05.07.2004 Объем 2.75 пл. Заказ №226 Тир 100

Типография МПГУ

1158

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Козлов, Андрей Игоревич

Введение. Постановка задачи

Терминология

Введение Диссертация по биологии, на тему "Лактазная недостаточность (первичная гиполактазия) в различных группах населения Евразии"

Цель и задачи исследования 17

Научная новизна и теоретическая ценность диссертационной работы ^g

Практическая значимость работы 20

Апробация диссертационной работы 21

Публикации 22

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Козлов, Андрей Игоревич

12. Результаты исследования популяции кольских саамов и сопоставление их с данными по различным субпопуляциям саамов Финляндии подтвердили роль межпопуляционного смешения в распространении гена, детерминирующего стабильную активность лактазы. Анализ истории различных групп саамов и изменений концентрации генетических маркеров в их субпопуляциях подтвердили, что степень смешения с не-саамскими группами сочетается со снижением частот гиполактазии.

13. В популяциях Северной Европы 86% обнаруженных гаплотипов относится к варианту А. Гаплотип U, отсутствующий у населения Северной и Южной Европы и Индии, в малых концентрациях обнаружен у мордвы и русских Урала: соответственно, в 2% и 1% случаев. Более высокие концентрации этого гаплотипа (5%) выявлены у якутов, а максимальна его частота у китайцев (17%) и японцев (24%). Наличие гаплотипа U следует расценивать как свидетельство притока в популяцию «монголоидных» генов.

14. На популяционном уровне частоты гиполактазии проявляют связь с комплексом антропометрических, серологических, дерматологических признаков. В 9 финно-угорских (уральских) группах Евразии величина ранговых корреляций Спирмена между частотой первичной гиполактазии и значениями четырех генетически не ассоциированных друг с другом антропологических показателей находится в интервале г=0,7.0,8 (по модулю). Таким образом, генетически детерминированная особенность физиологии пищеварения (первичная гиполактазия) может рассматриваться как специфический физиолого-антропологический признак.

15. У индивидов со стабильной активностью лактазы внутрипопуляци-онная специфика пропорций тела выражена слабо, но 82% из них характеризуется малым или средним развитием жировой ткани. Для представителей выборки с гиполактазией, напротив, характерен мезоморфный вариант пропорций, тогда как специфики в особенностях развития жировой ткани не выявляется.

Практические рекомендации

1. Следует учитывать распространенность гиполактазии при разработке рационов и организации питания организованных контингентов населения (в особенности в детских учреждениях);

2. При составлении пайков и рационов, предназначенных для оказания помощи широким контингентам населения при бедствиях и катастрофах, следует принимать в расчет географическую распространенность гиполактазии;

3. При постановке диагноза, выборе тактики лечения и подборе лечебного питания, врачам следует оценивать индивидуальный уровень активности лактазы у пациентов;

4. Методы молекулярно-генетической диагностики первичной гиполактазии, после их доработки, должны быть внедрены в практику лечебных и профилактических медицинских организаций;

5. Необходимо как можно шире распространять среди населения знания о явлении первичной гиполактазии;

6. На этикетках пищевых продуктов следует указывать содержание лактозы и помещать на них предупреждения о возможности индивидуальной неусваиваемости этого компонента состава пищи.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Козлов, Андрей Игоревич, Москва

1. Агеева Р.А. Какого мы роду-племени? - М., Academia, 2000. - 422 с.

2. Алексеев В.П. Становление человечества. М., Политиздат, 1984. -462 с.

3. Алексеева Т.Н. Адаптивные процессы в популяциях человека. М., Изд-во МГУ, 1986. -216 с.

4. Алексеева Т.Н., Козлов А.И., Курбатова O.JI., Прохоров Б.Б., Ревич Б.А., Талаева Ю.Г., Татевосов Р.В., Шакин В.В. Экология человека. -М., Изд-во МНЭПУ, 2001. 440 с.

5. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Рычков Ю.Г. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. I. Статистическая информация карт. // Генетика, 1994-а, 30 (7): 951965.

6. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., Рычков Ю.Г. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. II. Статистическая трансформация карт. // Генетика, 1994-6, 30 (11): 1538-1555.

7. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. III. Вычленение трендовых поверхностей. // Генетика, 1995, 31 (4): 536-559.

8. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Компьютерная технология геногеографического изучения генофонда. Популяция в пространстве главных компонент. // Генетика, 1997, 33 (12): 17031718.

9. Бунак В.В. Антропометрия. М., Гос. уч.-пед. изд., 1941. - 386 с.

10. Бунак В.В. Вопросы расогенеза. Происхождение и этническая история русского народа. Тр. Ин-та этнографии. Нов. серия. - М., 1965, т. 88. Гл.ХН.

11. Вавилов Н.И. Советская наука и изучение проблемы происхождения домашних животных. В кн.: Н.И.Вавилов. Происхождение и география культурных растений. J1., Наука, 1987. 230-233.

12. Вайнштейн С.И. Проблема происхождения оленеводства в Евразии. // Сов. этнография, 1971, 5: 37-51.

13. Валенкевич JI.H. Активность лактазы и синдром непереносимости молока. // Клинич. медицина, 1977, 55: 66-70.

14. Валенкевич JI.H. Современные проблемы дефицита лактазы. // Вопросы питания, 1987, 4: 31-34

15. Валенкевич J1.H., Яхонтова О.И. Дефицит лактазы у коренного населения Мордовской и Карельской АССР. // Клинич. медицина, 1989, 67(7): 56-58.

16. Валенкевич JI.H., Яхонтова О.И. Гиполактазия: оценка результатов. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991.56.

17. Василевич Г.М., Левин М.Г. Типы оленеводства и их происхождение.//Сов. этнография, 1951, 1: 63-87.

18. Вяли Т. Расстройства после органосохраняющих операций на желудке. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr.of Symp.). Tartu, 1991. 25-27.

19. Громашевская Л.Л., Гебеш B.B., Богачик H.A. Дисферментозы у здоровых лиц и больных острыми кишечными инфекциями. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 66.

20. Дерябин В.Е. Нормальная морфологическая типология телосложения женщин. М, МГУ, 1990. - 255 с. (деп. ВИНИТИ, № 610-В90, 1990).

21. Дерябин В.Е., Пурунджан АЛ. Географические особенности строения тела населения СССР. М., Изд-во МГУ, 1990. - 192 с.

22. Жвавый Н.Ф., Козлов А.И., Кондик В.М. Лактазная недостаточность у представителей некоторых народностей Сибири. // Вопросы питания, 1991,5:32-35.

23. Золотарев Д.А. Лопарская экспедиция. Ленинград, Гос. Русск. географич. общ-во, 1927. - 22 с.

24. Зубов А.А. Этническая одонтология. М., Наука, 1973. - 203 с.

25. Зубов А.А., Халдеева Н.И. Одонтология в современной антропологии. М., Наука, 1989. - 232 с.

26. Иванов-Дятлов Ф.Г. Наблюдения врача на Кольском полуострове. -Ленинград, Гос. Русск. географич. о-во, 1928. 128 с.

27. Изачик Ю.А. Синдром мальабсорбции у детей. М., РИФ Корона-принт, 1991.-303 с.

28. История биологии (с начала XX века до наших дней). М., Наука, 1975. - 660 с.

29. Карпелан К. Финские саамы в железном веке. В кн.: Финно-угры и славяне. Л., Наука, 1979. -141-151.

30. Карпелан К. Ранняя этническая история саамов. // В сб.: А.А.Зубов, Н.В.Шлыгина (ред.). Финно-угорский сборник. М., 1982. 32-48.

31. Каяноя П. О морфологии, чувствительности к тесту РТС и некоторых других генетических особенностях марийцев (черемисов). // В сб.: Новые исследования по антропологии марийцев. М., Наука, 1979. 4053.

32. Киселев А.А., Киселева Т.А. Советские саамы: История, экономика, культура. Мурманск, 1979. - 160 с.

33. Козлов А.И. Селективная малабсорбция лактозы в некоторых популяциях Сибири. // В сб.: Современные проблемы медицинской антропологии (мат. Всес. конф. и научн.школы). Тюмень, 1990. 2326.

34. Козлов А.И. Социобиология и антропология. // В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии. М., Спортинформ, 1990,4: 44-65.

35. Козлов А.И. Экология питания. М., изд-во МНЭПУ, 2002. - 184 с.

36. Козлов А.И., Вершубская Г.Г. Медицинская антропология коренного населения Севера России. М., изд-во МНЭПУ, 1999. - 288 с.

37. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Лисицын Д.В. Предварительные результаты медико-антропологического изучения популяции коми-пермяков. М., ИЛ "АрктАн-С", Серия технических докладов, 1995, 01-95.-30 с.

38. Козлов А.И., Лисицын Д.В. Гиполактазия в различных этнотерриториальных группах саамов. // Этнографическое обозрение, 1997,4: 122-126.

39. Козлов А.И., Лисицын Д.В., Вершубская Г.Г., Курсулис А. Кольские саамы: Результаты медико-антропологического изучения. М., ИЛ "АрктАн-С", Серия технических докладов, 1997, 01-97. - 62 с.

40. Козлов А.И., Отавина М.Л. Селективная малабсорбция лактозы у коми-пермяков. // В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии. М., Спортинформ, 1991, 6: 46.

41. Козлов А.И., Отавина М.Л. Влияние соматотипа на малабсорбцию лактазы в урало-сибирских популяциях. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 73.

42. Козлов А.И., Шереметьева В.А., Кондик В.М. Исследование лактазного полиморфизма у представителей различных этнотерриториальных групп. // Биол. науки, 1992, 1: 64-68.

43. Косинцев П.А. Охота и скотоводство у населения лесостепного Зауралья в эпоху бронзы. // В сб.: Становление и развитие производящего хозяйства на Урале. Свердловск, УрО АН СССР, 1989. 84-104.

44. Кошечкин Б. По следам легенды. // Север, 1983,4: 101-107.

45. Крупник И.И. Арктическая этноэкология. М., Наука. 1989. - 271 с.

46. Куусик И.Э. Селективная малабсорбция лактозы среди эстонцев. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Тарту, 1981.

47. Лембер М.Э. Диагностика малабсорбции лактозы в клинических и эпидемиологических исследованиях по концентрации галактозы в моче. // Автореф. дисс. канд.мед.наук. Тарту, 1990, 16 с.

48. Лембер М., Арола X. Сравнение прямых и косвенных методов диагностики гиполактазии. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 55.

49. Лембер М.Э., Тамм A.O. Сравнение двух косвенных методов диагностики гиполактазии. // Наука на страже здоровья (тез. докл.). Тарту, 1988. 153-155.

50. Лембер М., Тамм А., Рейманд К., Виллако К. Селективная малабсорбция лактозы у русского населения Западного Причудья. // Мат. I съезда гастроэнтерологов Эстонии. Таллинн, 1989. 67-68.

51. Лембер М.Э., Тамм А.О., Рейманд К.Я., Маарос Х.-И.Г. Непереносимость молочного сахара и селективная малабсорбция лактозы в этнической группе сету. // Уч.зап. Тарт. ун-та, 1989, 854: 103-111.

52. Ленинджер А. Биохимия: Молекулярные основы структуры и функций клетки. М., Мир, 1974. - 957 с.

53. Линкола М. Образование различных этноэкологических групп саамов. // В сб.: А.А.Зубов, Н.В.Шлыгина (ред.). Финно-угорский сборник. М., Наука, 1982. 48-59.

54. Лукьянченко Т.В. Материальная культура саамов Кольского полуострова в конце XIX XX в. - М., Наука, 1971. - 167 с.

55. Любченко П.Н., Бендиков Э.А., Холод О.Л. Активность бета-галактозидазы у рабочих при профессиональных химических воздействиях. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 70.

56. Максимов A.H. Происхождение оленеводства. // Уч. записки Ин-та истории РАНИОН, т. 6. М., 1928.

57. Мамаева Е.М. Биологическая ценность белков молочных продуктов с различным содержанием лактозы. // Вопр. питания, 1990, 1: 55-57.

58. Марков В.Н. Ананьинская проблема. Вопросы археологии Татарстана. Казань, вып.1, 1994. - 88-93.

59. Мартиросов Э.Г. Методы исследования в спортивной антропологии. М., Физкультура и спорт, 1982. - 199 с.

60. Морозов И.А., Петухов А.Б. Еюноперфузия в диагностике вторичной гиполактазии. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 59.

61. Народы мира: Историко-этнографический справочник. Ю.В.Бромлей (гл.ред.). М., Советская энциклопедия, 1988. - 624 с.

62. Нечаев А.П., Траубенберг С.Е., Кочеткова А.А., Колпакова В.В., Витол И.С., Кобелева И.Б. Пищевая химия. СПб, ГИОРД, 2001. -592 с.

63. Никитюк Б.А. Конституция человека. Итоги науки и техники, серия Антропология, том 4. М., ВИНИТИ, 1991. - 149 с.

64. Никитюк Б.А., Козлов А.И. Новая техника соматотипирования. // В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии. М., Спортинформ, 1990, 3: 121-141.

65. Окружающая среда и здоровье населения России (атлас). М.Фешбах (ред.). М., ПАИМС, 1995. - 448 с.

66. Парфенов А.И., Полева Н.И., Николская Г.В. Перфузионный метод определения активности лактазы в тонкой кишке человека. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991.60.

67. Петренко А.Г. Древнее и средневековое животноводство Среднего Поволжья и Предуралья. М., Наука, 1984. - 174 с.

68. Петренко А.Г. Первые следы появления домашних сельскохозяйственных животных в лесных районах Среднего Поволжья. // В сб.: Древности Среднего Поволжья. Археология и этнография Марийского края. Вып. 13. Йошкар-Ола, 1987. 142-147.

69. Прахин Е.И., Белоусова М.А., Шпарлова Г.В. Лактазная недостаточность у детей народностей Севера. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 61.

70. Прохоров Б.Б. Экология человека: Понятийно-терминологический словарь. М., Изд-во МНЭПУ, 1999. - 346 с.

71. Рогов Н. Материалы для описания быта пермяков. Москва, 1860.

72. Рычков Ю.Г., Балановская Е.В. Генофонд и геногеография населения СССР. // Генетика, 1992, 28 (1): 52-75.

73. Тамм А.О., Лембер М.Э., Сийгур У.Х., Вия М.П. Непереносимость молочного сахара среди коренного населения Марийской АССР. // В сб.: Хр. болезни кишечника. М., МОНИКИ, 1987. 125-129

74. Таммур Р. Непереносимость лактозы среди детей, подростков и в семьях, имеющих гиполактазию. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 23-24.

75. Тамулевичюте Д.И., Калибатене Д.Ю. О селективной мальабсорбции лактозы. // Клинич. медицина, 1987, 65 (8): 73-75.

76. Тамулевичюте Д.И., Калибатене Д.Ю., Калибатас Ю.К. Клиническая картина гиполактазии среди обследованного литовского населения. // В сб.: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 63.

77. Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология. Л., Наука, 1991.-272 с.

78. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: Проблемы и подходы. Т.З.-М., Мир, 1990.-366 с.

79. Фролькис А.В. Энтеральная недостаточность. Л., Наука, 1991. - 272 с.

80. Фролькис А.В., Гаранская С.В. Интестинальные энзимопатии. -Кишинев, Штиинца, 1982. 164 с.

81. Хайду П. Уральские языки и народы. М., Прогресс, 1985. - 430 с.

82. Халдеева Н.И. Уральская расовая группа по одонтологическим данным. // В сб.: И.И.Гохман, Р.М.Юсупов (ред.) Материалы к антропологии уральской расы. Уфа, Башкирский научн. центр УрО РАН, 1992.34-50.

83. Хазанова А.Б., Шереметьева В.А., Спицын В.А. Антрополого-генетическое изучение кольских лаппов. // В сб.: Адаптация человека. JL, Наука, 1972. 42-45.

84. Хить Г.Л. Дерматоглифика народов СССР. М., Наука, 1983. - 280 с.

85. Хить Г.Л., Долинова Н.А. Расовая дифференциация человечества (дерматоглифические данные). М., Наука, 1990. - 204 с.

86. Хрисанфова Е.Н., Перевозчиков И.В. Антропология. М., МГУ, 1991.-319 с.

87. Цалкин В.И. Некоторые результаты исследований костных останков животных из археологических памятников Поздней Бронзы. // КСИА, вып. 101, 1964. 24-30.

88. Чарнолусский В.В. Материалы по быту лопарей. Л., 1930.

89. Человек: медико-биологические данные. М., Мир, 1977. - 496 с.

90. Шлыгин Г.К. Ферменты кишечника в норме и патологии. Л., Медицина, 1967. - 271 с.

91. Шлыгин Г.К. Роль пищеварительной системы в обмене веществ. -М., Синергия, 2001. 232 с.

92. Шнейдер Ю.В. Генетический полиморфизм и геногеография коренного населения Уральского региона России. // Дисс. докт. биол. н. М., 1999.

93. Шнейдер Ю.В., Тихомирова Е.В., Шильникова И.Н., Рычков Ю.Г. Генетический полиморфизм и геногеография коренного населения Уральского региона. // Генетика, 1995, 31 (4): 560-572.

94. Шнирельман В.А. Происхождение производящего хозяйства: Проблема первичных и вторичных очагов. М., Наука, 1989. - 282 с.

95. Эпстайн X. Признаки одомашнивания у животных как функция человеческого общества. В кн.: Смит Р.П. Наш дом планета Земля:

96. Полемические очерки об экологии человека. М., Мысль, 1982. 106114.

97. Эрман JL, Парсонс П. Генетика поведения и эволюция. М., Мир, 1984. - 566 с.

98. Ярошевский М.Г., Чеснокова С.А. Уолтер Кеннон. М., Наука, 1976. - 376 с.

99. Alhava Е.М., Jussila J., Karjalainen P., Vuojolahti P. Lactose malabsorption and bone mineral content. // Acta Med. Scand., 1977, 201: 281-283.

100. Allen L.H. Calcium bioavailability and absorption: A review. // Amer. J. Clin. Nutrition, 1982, 35: 783-808.

101. Alstrom T. Recommendations concerning the collection of reference values in clinical chemistry and activity report. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1975, 35, Suppl.144.

102. Alzate H., Gonzalez H., Guzman J. Lactose intolerance in South American Indians. // Amer. J. Clin. Nutr., 1969, 22: 122.

103. Alzate H., Ramirez E., Echeverri M.T. Intolerancia a la lactosa en un grupo de estudiantes de medicina. // Antioqua Medica, 1968,18: 237.

104. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. The practical significance of lactose intolerance in children. // Pediatrics, 1978, 62: 240245

105. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. The practical significance of lactose intolerance in children. // Pediatrics, 1990, 86 (4): 643-644.

106. Anderson S. Norway's Reindeer Lapps. // National Geographic 1977, 3: 364-379.

107. Aoki К. A stochastic model of gene-cultural coevolution suggested by the culture-historical hypothesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83: 2929-2933.

108. Aragon, J.J., Fernandez-Mayoralas, Jimenez-Barbero, J., M. Martfn-Lomas, Rivera-Sagredo, A., and Villanueva, D. Evaluation of rat intestinal lactase in vivo with 4-galactosylxylose. // Clin. Chim. Acta., 1992,210: 221-226.

109. Arola H. Diagnosis of lactose malabsorption. // In: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 36-39.

110. Arola H. Diagnosis of hypolactasia and lactose malabsorption. // Scand. J. Gastroenterol., 1994, 29 Suppl., 202: 26-35.

111. Arola H., Koivula Т., Jokela H., Isokoski M. Simple urinary test for lactose malabsorption. // Lancet, 1982, 2: 524-525.

112. Arola H., Tamm A. Metabolism of lactose in the human body. // Scand. J. Gastroenterol., 1994, 29 Suppl., 202: 21-25.

113. Asp N.G., Berg N.O. Intestinal disaccharidases in Greenland Eskimos. // Scand. J. Gastroenterol., 1975,10: 513-519.

114. Asp N.G., Dahlquist A. Human small intestinal disaccharidases. Specific assay of three different enzymes. // Anal. Biochem., 1972, 47: 527-538.

115. Auricchio S., Rubino A., Semenza G., Landolt M., Prader A. Isolated intestinal lactase deficiency in the adult. // Lancet, 1963, 2: 324-326.

116. Auricchio S., Rubino A., Murset G. Intestinal glycosidase activities in the human embryo, fetus and newborn. // Pediatrics, 1965, 35: 944-948.

117. Bahk Y.W., Ahw G.S. Lactose intolerance in the Koreans. I I Mod. Med. Asia, 1977,13: 7-8.

118. Bayless T.M., Christopher N.L., Boyer S.H. Autosomal recessive inheritance of intestinal lactase deficiency: evidence from ethnic differences. // J. Clin. Invest., 1969, 48: 6a.

119. Bayless T.M., Rosensweig N.S. A racial difference in incidence of lactase deficiency. // J. Amer. Med. Assoc., 1966,197: 968-972.

120. Birge S.J., Keutmann H.T., Cuatrecasas P., Whedon G.D. Osteoporosis, intestinal lactase deficiency and low dietary calcium intake. // N. Engl. J. Med., 1967, 276: 445-448.

121. Bolin T.D., Davis A.E. Asian lactose intolerance and its relation to intake of lactose. // Nature (London), 1969,216: 1244.

122. Boll W., Wagner P., Mantei N. Structure of the chromosomal gene and cDNAs coding for lactase phlorizin hydrolase in humans with adult-type hypolactasia or persistence of lactase. // Am. J. Hum. Genet., 1991, 48: 889-902.

123. Brazerol W.F., McPhee J.A., Mimouni F., Specker B.I., Tsang R.C. Serial ultraviolet В exposure and serum 25 hydroxylvitamin D response in young adult American Blacks and Whites: no racial differences. // J. Am. Coll. Nutr., 1988, 7(2): 111-118.

124. Calloway D.H., Murphy E.L., Bauer D. Determination of lactose intolerance by breath analysis. // Amer. J. Dig. Dis., 1969, 14: 811-815.

125. Carter J.E.L., Heath B.H. Somatotyping development and applications. - Cambridge: Cambridge University Press, 1990. - 503 p.

126. Cavalli-Sforza L.L. Analytical review: some current problems of human population genetics. // Amer. J. Hum. Genet., 1973, 25: 82-104.

127. Cavalli-Sforza L.L. Genes, Peoples, and Languages. Berkeley, Los Angeles, London: Univ. of California Press, 2000. - 228 p.

128. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetics of human populations. -Dover Publications, Mineola, New York, 1999. 965 p.

129. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. History and Geography of Human Genes. Princeton: Princeton University Press, 1995.

130. Chandra R.K., Pawa R.R., Ghai O.P. Sugar intolerance in malnourished infants and children. // Brit.MedJ., 1968, 4: 611.

131. Cochet В., Jung A. Effects of lactose on intestinal calcium absorption in normal and lactase deficient subjects. // Gastroenterology, 1983, 84: 935940.

132. Cook G.C., Lee F.D. The jejunum after kwashiorkor. // Lancet, 1966, 2: 1263.

133. Crow J.F., Mange A.P. Measurement of inbreeding from the frequency of marriages between persons of the same surname. // Eugen. Quart., 1965,12 (4): 199-203.

134. Cuatrecasas P., Lockwood D.H., Caldwell J.R. Lactase deficiency in the adult: a common occurrence. // Lancet, 1965,1:14-18.

135. Czeizel A., Flatz G., Flatz S.D. Prevalence of primary adult lactose malabsorption in Hungary. // Hum.Genet., 1983, 64: 398-401.

136. Dahlqvist A. Determination of maltase and isomaltase activities with a glucose oxidase reagent. // Biochem., 1961, 30: 547-551.

137. Dahlquist A. Assay of intestinal disaccharidases. // Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1984,81:411-418.

138. Dahlqvist A., Hammond В., Crane R.K., Dumphy J.V., Littman A. Intestinal lactase deficiency and lactose intolerance in adults: Preliminary report. // Gastroenterology, 1963, 45: 488-491.

139. Dahlquist A., Lindquist B. Lactose intolerance and protein malnutrition. // Acta Paediatr. Scand., 1971, 60: 488-494

140. Dahlqvist A., Nordstrom C. The distribution of disaccharidase activities in the villi and crypts of the small-intestinal mucosa. // Biochim. Biophys. Acta, 1966,113:624-626.

141. Dawkins R. The Extended Phenotype. Oxford: W.H.Freeman, 1982.

142. Dawkins R. The Selfish Gene (2nd Ed.). Oxford: Oxford University Press, 1989.

143. Doell R.G., Krechmer N. Studies of small intestine during development. I. Distribution and activity of p-galactosidases. // Biochim. Biophys. Acta, 1962, 62: 353-362.

144. Durham W.H. Coevolution: Genes, culture, and human diversity. -Stanford University Press, Stanford, 1991. 629 pp.

145. Ellestad-Sayed J.J., Haworth J.C. Disaccharide intolerance among Canadian Indians and Eskimos. // Pediatric Research, 1976,10 (4): 346.

146. Ellestad-Sayed J., Haworth J., Hildes J.A. Disaccharide malabsorption and dietary patterns in two Canadian Eskimo communities. // Amer. J. Clin. Nutr., 1978, 31: 1473-1478.

147. Enattah N.S., Sahi Т., Savilahti E., Terwilliger J.D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. // Nat. Genet., 2002, 30 (2): 233-237.

148. Epstein, H., Mason I.L., 1984. Cattle. In: Mason I.L. (ed). Evolution of Domesticated Animals. New York: Longman, 1984. 6-27.

149. Feeley R.M., Criner P.E., Slover H.T. Major fatty acids and proximate composition of dairy products. // J. Am. Diet. Assoc., 1975, 66:140-146.

150. Fielding J.F., Harrington M.G., Fottrell P.F. The incidence of primary hypolactasia among the Irish. // Ir. J. Med. Sci., 1981,150: 276-277.

151. Flatz G. Genetics of lactose digestion in humans. In: H.Harris, K.Hirschorn (eds). // Advances in human genetics. 1987, 16: 1-77.

152. Flatz G., Rotthauwe H.W. Evidence against nutritional adaptation of tolerance to lactose. // Hum.Genet., 1971,13:118-125.

153. Flatz G., Rotthauwe H.W. The human lactase polymorphism: physiology and genetics of lactose absorption and malabsorption. // Progr. Med. Genet.(New Series), 1977, 2: 205-249.

154. Enattah N.S., Sahi Т., Savilahti E., Terwilliger J.D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. // Nat. Genet., 2002, 30 (2): 233-237.

155. Gilat Т., Benaroya Y. Genetics of primary adult lactase deficiency. // Gastroenterology, 1973, 64: 562-568.

156. Gilat Т., Kuhn R., Gielman E. Lactase deficiency in Jewish communities in Israel. // Amer. J. Dig. Dis., 1970,15: 895-904.

157. Gilat Т., Malachi E.G., Schochet S.B. Lactose tolerance in an Arab population. //Amer. J. Digest. Dis., 1971, 16: 203-206.

158. Gray G.M., Santiago N.A. Disaccharide absorption in normal and diseased human intestine. // Gastroenterology, 1966,51: 489-498.

159. Gray G.M., Santiago N.A. Intestinal beta-galactosidases. I. Separation and characterization of three enzymes in normal human intestine. // J. Clin. Invest. 1969,48: 716-728.

160. Gray G.M., Santiago N.A., Colver E.H., Genel M. Intestinal beta-galactosidases. II. Biochemical alteration in human lactase deficiency. // J. Clin. Invest. 1969,48: 729-735.

161. Griffith V. The bones of the milk argument. // Financial Times, 1999, Sept.25/26.

162. Gudmand-Hoyer E., Jarnum S. Lactose malabsorption in Greenland Eskimos. // Acta med. Scand. 1969-a, 186: 235-237.

163. Gudmand-Hoyer E., Jarnum S. Lactosemalabsorption hos gronlaendere. // Ugeskrift for Laeger, 1969-b, 131: 917.

164. Haesler von A., Sajantila A., Paabo S. The genetical archaeology of the human genome. // Nature Genetics, 1996,14, October: 135-140.

165. Hahn E. Die Haustiere und ihre Beziehungen zur Wirtschaft des Menschen. Leipzig, Verlag von Duncker und Humboldt, 1896.

166. Hammer M., Spurdle A.B., Karafet Т., Bonner M.R., Wood E.T., Novelletto A., Malaspina P., Mitchell R.J., Horai S., Jenkins Т., Zegura S.L. The geographic distribution of human Y chromosome variation. // Genetics, 1977,145: 787-805.

167. Harrison G.A., Tanner J.M., Pilbeam D.R., Baker P.T. Human biology: An introduction to human evolution, variation, growth, and adaptability. -Oxford, New York, Tokyo, Oxford University Press, 1988 (3rd Edition). -568 p.

168. Harvey C.B., Pratt W.S., Islam I., Whitehouse D.B., Swallow D.M. DNA polymorphisms in the lactase gene. // Eur. J. Hum. Genet., 1995, 3:27.41.

169. Harvey C.B., Wang Y., Hughes L.A., Swallow D.M., Thurrell W.P., Sams V.R., Barton R., Lanzon-Miller S., Sarner M. Studies on the expression of intestinal lactase in different individuals. // Gut, 1995, 36:28.33.

170. Hatt G. Notes on Reindeer Nomadism. // Memoirs of the Amer. Anthrop. Assoc. 1919, VI (2): 75-133.

171. Hasunen K., Muhonen M., Sahi Т., Kirjarinta M. Dietary intake in cases of lactose malabsorption in a Finnish Lapp population. // Arct. Med. Res., 1977,17: 3-20.

172. Hawkes J. The atlas of early man. London, Dorling Kindersley Ltd, 1976.-256 p.

173. Heapost L. The occurrence of ABO and MN system blood groups among the Komi-Zyrians (on the lower reaches of the Ob). // In: Physical anthropology of the Komi. Suomen Antropologinen Seura, Helsinki, 1978. 25-31.

174. Herman J.R., Celarier E.A. Earth surface reflectivity climatology at 340 nm to 380 nm from TOMS data. // J. Geophys. Res., 1997, 102: 2800328011.

175. Ho M.W., Povey S., Swallow D. Lactase polymorphysm in adult British natives: Estimating allele frequencies by enzyme assays in autopsy samples. // Am. J. Hum. Genet., 1982, 34: 650-657.

176. Holden C., Mace R. Phylogenetic analysis of the evolution of lactase digestion in adults. // Hum. Biol., 1997, 69: 605-628.

177. Holick M.F. Vitamin D: new horizons for the 21st century. // Am. J. Clin. Nutr., 1994, 60: 619-630.

178. Holick M.F. Environmental factors that influence the cutaneous production of vitamin D. // Am. J. Clin. Nutr., 1995, 61 (Suppl. 1): 638S-645S.

179. Holick M.F., MacLaughlin J.A., Doppelt S.H. Regulation of cutaneous previtamin D photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. // Science, 1981,211: 590-593.

180. Hollox E., Poulter M., Swallow D. Lactase haplotype diversity in the Old World. // In: C.Renfrew & K.Boyle (Eds.). Archaeogenetics: DNA and the population prehistory of Europe. Cambridge, McDonald Institute for archaeological Research, 2000. 309-313.

181. Hollox E., Poulter M., Wang Y., Krause A., Swallow D. Common polymorphism in a highly variable region upstream of the human lactase gene affects DNA-protein interactions. // Eur. J. Hum. Genet., 1999, 7: 791-800.

182. Hollox E., Poulter M., Zvarik M., Ferak V., Krause A., Jenkins Т., Saha N., Kozlov A., Swallow D. Lactase haplotype diversity in the Old World. // Am. J. Hum. Genet., 2001, 68: 160-172.

183. Howell J.N., Schockenhoff Т., Flatz G. Population screening for the human adult lactase phenotypes with a multiple breaths version of the breath hydrogen test. // Hum. Genet., 1981,57: 276-278.

184. Isokoski M., Sahi Т., Villako K., Tamm A. Epidemiology and genetics of lactose malabsorption. //Ann. Clin. Res., 1981,13:164-168.

185. Itkonen E. Lappalaisten esihistoria kielitieteen valossa. // Tietolipas, N 20. Helsinki, 1961.

186. Johanson M., Thetloff M., Kaarma H. About the physical development of the recruits from Tartu region. // Papers on Anthropology VI. Univ. of Tartu, Centre of Physical Anthropology. Tartu, 1995. 95-98.

187. Jussila J., Isokoski M., Launiala K. Prevalence of lactose malabsorption in a Finnish rural population. // Scand. J. Gastroenterol., 1970,5: 49-56.

188. Kaarma H. The role of pelvic measurements in women's whole body structure. // Papers on Anthropology VI. Univ. of Tartu, Centre of Physical Anthropology. Tartu, 1995. 99-106.

189. Kajanoja P. A study in the morphology of the Finns and its relation to the settlement of Finland. // Annales Academiae Scientarium Fennicae, Ser.A. Helsinki, 1971. 61 p.

190. Kajanoja P. A contribution to the physical anthropology of the Finns. // Annales Academiae Scientarium Fennicae, Ser.A. Helsinki, 1972. 12 p.

191. Kajanoja P. Somatology and PTC taste ability of the Komi (Komi-Zyrians). // In: Physical anthropology of the Komi. Suomen Antropologinen Seura, Helsinki, 1978. 51-63.

192. Kon S.K. Milk and milk products in human nutrition. 2nd ed. Rome, United Nations Food and Agriculture Organization, 1972. (FAO nutritional studies # 27).

193. Kozlov A. The phenocline of primary hypolactasia in Finno-Ugrian populations. // Papers on Anthropology VI. Univ. of Tartu, Centre of Physical Anthropology. Tartu, 1995.111-115.

194. Kozlov A., Lisitsyn D. "The Milk habit" (hypolactasia) in Finno-Ugrian peoples: A crossroad of physical anthropology, ethnology and linguistics. //Finnisch-Ugrische Mitteilungen, 1996, Band 18/19: 67-81.

195. Kozlov A., Lisitsyn D. Hypolactasia in Saami subpopulations of Russia and Finland. //Anthrop.Anz., 1997, Jg.55 (3/4): 293-299.

196. Kozlov A., Verchoubskaia G., Otavina M. Hypolactasia in Ural and Siberia Indigenous Populations: Medical Anthropology and Sociobiology. // Intern. J. Anthropol., 1994, 9 (3): 212.

197. Kozlov A.I., Zdor E.V. Whaling products as an element of indigenous diet in Chukotka. // Anthropology of East Europe Review, 2003, 21 (1): 127-137.

198. Kretchmer N. Memorial lecture: lactose and lactase. A historical perspective. // Gastroenterology, 1971, 61: 805-813.

199. Kretchmer N. Lactose and lactase. // Sci. Amer. 1972, 227 (4): 70-78.

200. Kuokkanen M., Enattah N.S., Oksanen A., Savilahti E., Orpana A., Jarvela I. Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia. // Gut, 2003,52 (5): 647-652.

201. Laufer B. The Reindeer and its Domestication. // Mem. Amer. Anthrop. Assoc., 1917, IV (2): 91-147.

202. Laws J.W., Spencer J., Neale G. Radiology in the diagnosis of disaccharidase deficiency. // Br. J. Radiol., 1967,40: 594-603.

203. Lembcke В., Honig M., Caspary W.F. Different actions of neomycin and metronidazole on breath hydrogen exhalation. // Z. Gastroenterol., 1980, 18:155-160.

204. Lember M., Tamm A. Laktoositesti kahi variandi vordlus. // Eesti Arst, 1989, 2: 93-95.

205. Leonard W.R. Human nutritional evolution. In: S.Stinson, B.Bogin, R.Huss-Ashmore, D.O'Rourke (eds.). Human biology: An evolutionary and biocultural perspective. New York, Wiley-Liss, 2000. 295-344.

206. Leonard W.R., Katzmarzyk P.T. Nutritional ecology and energetics of the Evenki herders of Siberia. In: Herring A., Chan L. (eds.): Strength in diversity: A reader in physical anthropology. // Toronto: Canadian Scholars' Press, 1994. 303-326.

207. Limsden Ch.J., Wilson E.O. Genes, mind and culture: Thecoevolutionary process. Harward Univ. Press, 1981. - 428 p.

208. Lisker R., Gonzalez В., Daltabuit M. Recessive inheritance of the adult type of intestinal lactase deficiency. // Amer. J. Hum. Genet., 1975, 27: 662-664.

209. Lloyd M., Mevisson G., Fischer M., Olsen W., Goodspeed D., Genini M., Boll W., Semenza G., Mantei N. Regulation of intestinal lactase in adult hypolactasia. //J. Clin. Invest., 1992, 89: 524-529.

210. Luyken R., Luyken-Koning F.W.M., Immikhuizen T. Lactose intolerance in Surinam. Trop. Geogr. Med., 1971, 23: 54-58.

211. Maaroos H.I. Secondary hypolactasia: Tactics in differential diagnostics. // In: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991.46-48.

212. McCracken R. Lactase deficiency: An example of dietary evolution. // Curr. Anthropol., 1971, 12: 479-517.

213. Metneki J., Czeizel A., Flatz S.D., Flatz G. A study of lactose absorption capacity in twins. // Hum. Genet., 1984, 67: 296-300.

214. Metneki J., Czeizel A., Flatz S.D., Flatz G. A study of lactose absorption capacity in twins. // In: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 19-22.

215. Metz G., Jenkis D.J.A., Peters J.J., Newman A., Blendis L.M. Breath hydrogen as a diagnostic method for hypolactasia. // Lancet, 1975, 1: 1155-1157.

216. Metz G., Gassul M.A., Leeds A.R., Blendis L.M., Jenkis D.J.A. A simple method for measuring breath hydrogen in carbohydratemalabsorption by end-expiratory sampling. // Clin. Sci., 1976, 50: 237240.

217. Moens G.J.N., Brinkman J.G., Hulsmann A.R., Meijssen M.A.C., De Groot C.J. Gestoorde lactoseresorptie bij Rotterdamse schoolkinderen uit verschillende etnische groepen. // Ned. Tijdschr. Geneeskd., 1987, 131 (38): 1671-1674.

218. Mourant A.E., Kopec A.G., Domaniewska-Zobczak K. The Distribution of the Human Blood Groups and Other Polymorphisms. Oxford: Oxford University Press, 1976. - 1055 p.

219. Neer R.M. The evolutionary significance of vitamin D, skin pigment and ultraviolet light. // Am. J. Phys. Anthropol., 1975,43: 409-416.

220. Neer R.M. Environmental light: effects on vitamin D synthesis and calcium metabolism in humans. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 1985, 453: 1420.

221. Nei M., Saitou N. Genetic relationship of human populations and ethnic differences in relation to drugs and food. // In: Ethnic Differences in Reactions to Drugs and Other Xenobiotics. Alan R. Lins, New York, 1986. 21-37.

222. Newcomer A.D., Hodgeson S.F., McGill D.B., Thomas P.J. Lactase deficiency: Prevalence in osteoporosis. // Ann. Intern. Med., 1978, 89: 218-220.

223. Newcomer A.D., McGill D.B. Distribution of disaccharidase activity in the small bowel of normal and lactase-deficient subjects. // Gastroenterology, 1966, 51: 481-488.

224. Newcomer A.D., McGill D.B., Thomas P.J., Hofmann A.F. Prospective comparison of indirect methods for detecting lactase deficiency. // N. Engl. J. Med., 1975, 293 (24): 1232-1236.

225. Nickul К. Saamelaiset kansana ja kansalaisina. Helsinki, Suomalaisen Kirjallisuuden Seura, v. 297,1970. - 323 s.

226. Nickul К. Некоторые особенности оленеводства у саамов. По материалам района Суоньеля. // Сов. этнография, 1975, 4: 131-137.

227. Paige D.M., Bayless L.M., Lerry G.D., Gracham G.G. Lactose malabsorption and milk reaction in Negro children. // John Hopkins Med. J. 1971,129: 164-169.

228. Perkins, D., Jr. Fauna of Catal Huyuk: evidence for early cattle domestication in Anatolia. // Science, 1969,164:177-179.

229. Purundjan A., Kozlov A. The genetic and genesis peculiarities of the extremity segments in Uralic (Finno-Ugrian) peoples. // In: Congressus Octavus Internationalis Fenno-Ugristarum. Jyvaskyla, Moderatores, 1996. Pars VII: 368-370.

230. Rahimi A.G., Delbruck H., Haeckel R. et al. Persistence of high lactase activity (lactose tolerance) in Afghanistan. // Hum. Genet., 1976, 34: 5762.

231. Reddy B.S., Pleasants J.R., Wostmann B.S. Effect of dietary carbohydrates on intestinal disaccharidases in germfree and conventional rats. // J. Nutr., 1968, 95: 413.

232. Rosado J.L., Solomons N.W. Storage of hydrogen breath test samples in plastic syringes. // Clin.Chem., 1983, 29:583-584.

233. Rudbeck L., Dissing J. Rapid, simple alkaline extraction of human DNA from whole blood, buccal epithelial cells, semen and forensic stains for PCR. // Biotechniques, 1998, 25: 588-590.

234. Sahi T. Lactose malabsorption in Finnish-speaking and Swedish-speaking populations in Finland. // Scand. J. Gastroenterol., 1974-a, 9: 303-308.

235. Sahi T. The inheritance of selective adult-type lactose malabsorption. // Scand. J. Gastroenterol., 1974-b, 9 (Suppl. 30): 1-73.

236. Sahi T. Intestinal lactase polymorphism and diary foods. // Hum. Genet., 1978, Suppl.1: 115-122.

237. Sahi T. Epidemiology of hypolactasia in Europe. // In: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 9-14.

238. Sahi T. Hypolactasia and lactase persistence: Historical review and terminology. //Scand. J. Gastroenterol., 1994-a, 29 Suppl., 202: 1-6.

239. Sahi T. Genetics and epidemiology of adult-type hypolactasia. // Scand. J. Gastroenterol., 1994-b, 29 Suppl., 202: 7-20.

240. Sahi Т., Isokoski J., Jussila J., Launiana K., Pyorala K. Recessive inheritance of adult-type lactose malabsorption. // Lancet, 1973, 2: 823826.

241. Sahi Т., Launiala K. Manifestation and occurrence of selective adult-type lactose malabsorption in Finnish teenagers: a follow-up study. // Amer. J. Dig. Dis. 1978, 23: 699 704

242. Sahi Т. et al. XIII Intern. Congress of Gastroenterol., Roma, 1988: Report No 266.

243. Sauer C.O. Agricultural origins and dispersals. Bowman Mem. Lect. Ser.2, Amer. Geogr.Soc. New York, 1952.

244. Schaafsma G., Visser R. Nutritional interrelations between calcium, phosphorus and lactose in rats. //J. Nutrition, 1980,110:1101-1111.

245. Scheffer I. Lappland. Frankfurt a.m. Leipzig, 1675

246. Scrimshaw N.S., Murray E.B. The acceptability of milk and milk products in populations with a high prevalence of lactose intolerance. // Am. J. Clin. Nutr. 1988, Oct. 48 (4 suppl.): 1079-1159.

247. Segall J.J. Dietary lactose as a possible risk factor for ischaemic heart disease: review of epidemiology. // Int. J. Cardiol. 1994, 46 (3): 197-207.

248. Sheehy T.W., Legters L.J., Wallace D.K. Tropical jejunitis in Americans serving in Vietnam. // Amer. J. Clin. Nutr., 1968, 21: 1013.

249. Simoons F.J. Primary adult lactose intolerance and the milking habit: a problem in biological and cultural interrelation. // Digest. Dis., 1969, 14: 819-836.

250. Simoons F.J. Primary adult lactose intolerance and the milking habit: a problem in biological and cultural interrelation. // Digest. Dis., 1970, 15: 695-710.

251. Simoons F.J. The geographic hypothesis and lactose malabsorption. // Am. J. Digest. Dis., 1978, 23: 963-980.

252. Simoons F.J. Geographic patterns of primary adult lactose malabsorption, a further interpretation of the evidence for the Old World. // In: Lactose Digestion, Clinical and Nutritional Implications. Baltimore, 1981.

253. Skovbjerg H. Immunoelectrophoretic studies on human small intestinal brush border proteins The longitudinal distribution of peptidases and disaccharidases. // Clin. Chim. Acta, 1981,112: 205-212.

254. Smit R.L. The ecology of man: An ecosystem approach. Harper & Row Publ., 1976. 383 P.

255. Spitz H., Sribhibhadh R., Gangarosa E.J. Biopsy of small bowel of Thai people. // Amer. J. Clin. Path., 1962, 38: 43.

256. Stinson S., Bogin В., Huss-Ashmore R., O'Rourke D. (eds.). Human biology: An evolutionary and biocultural perspective. New York, Wiley-Liss, 2000. - 639 p.

257. Sung J.L., Shih P.L. The jejunal disaccharidase activity and lactose intolerance in Chinese adults. // Asian J. Med., 1972, 8: 149-153.

258. Swallow D.M., Hollox E.J. The genetic polymorphism of intestinal lactase activity in adult humans. // In: C.R.Scriver, A.I.Beaudet, W.S.Sly, D.Valle (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, 2000.

259. Tamm A. Hypolactasia in finno-ugric and neighbouring nations. // In: Hypolactasia: Clinical and Diagnostic Aspects (Abstr. of Symp.). Tartu, 1991. 15-18.

260. Tamm A., Lember M., Vija M. Prevalence of lactose malabsorption in adult Mari population. // Abstr. XI Int. Epidemiol. Assoc. scient. meet. Helsinki, 1987. 251.

261. Tammur R., Tamm A., Villako K. Prevalence of lactose malabsorption in a randomly selected group of Estonians. // Abstr. No 1106, 7th Congress, Org.Mond.de Gastroenterol., Stockholm, 1982.

262. Trivers R.L. Parent-offspring conflict. // Amer. Zool., 1974,14: 249-264.

263. Velebit L., Cochet В., Courvoisier B. Incidence de 1'intolerance au lactose dans l'osteoporose post-menopausique. // Schweiz. Med. Wochenschr., 1978,108: 2061-2065.

264. Villako K., Maaroos H. Clinical picture of hypolactasia and lactose intolerance. // Scand. J. Gastroenterol., 1994,29 Suppl., 202: 36-54.

265. Villiers F., de. Relationship between milk lactose tolerance and body mass in teenage Tswana schoolchildren. // South Africa Med. J., 1988, 74: 499-501.

266. Vuorela T. The Finno-Ugric peoples. Indiana Univ.Publ. Uralic and Altaic Ser., v.39. Bloomington, Hague, 1964.

267. Walter H. Populationsgenetic der Blutgruppensysteme des Menschen. -Stuttgart: E. Schweizerbart'sche Verlagsbuchhandlung (Nagele u. Obermiller), 1998.-369 s.

268. Wang Y., Yan Y., Xu J., Du R. et al. Prevalence of primary adult lactose malabsorption in three populations of northern China. // Hum.Genet., 1984, 67:103-106.

269. Wang Y., Harvey C.B., Pratt W.S., Sams V.R., Sarner M., Rossi M., Auricchio S., Swallow D.M. The lactase persistence/non-persistence polymorphism is controlled by a cis-acting element. // Hum. Mol. Genet., 1995, 4: 657-662.

270. Weil A. Eating well for optimum health: The essential guide to food, diet, and nutrition. Alfred A. Knopf, New York, 2000. - 307 p.

271. Welsh J.D., Zachiesche O.M., Willits V.I., Russell L. Studies of lactose intolerance in families. Arch. Intern. Med. 1968,122: 315-317.

272. Williams C.A. Metabolism of lactose and galactose in man. I I Progress in Biochemical Pharmacology, 1986,21: 219-247.

273. Wilson E.O. On human nature. Harvard Univ.Press, 1978. - 260 p.

274. Woteki C.E., Weser E., Young E.A. Lactose malabsorption in Mexican-American children. // Amer. J. Clin. Nutr. 1976,29:19-24.