Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-цитогенетический анализ аномалий полового развития

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Клинико-цитогенетический анализ аномалий полового развития"

Р г в од.

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ■МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУШЫЙ ЦЕНТР

I -i ^¡-ti ь-'-..'-..1 _ из чровая руксппси

УДК 576.310.74

i'APCKAfi ЛАРЯСЛ АРКАДЬЕВНА

!'"'.".С-CITCrSй!77ГтПСКий «n«iИЗ AHO1'АЛИ'Я ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ (синдром Шерешевского-Тернера и смешанная дисгеневия яичек)

03.00.16 - геяетика

Москва. 19Р5 г.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор С.И.Козлова доктор медицинских наук, профессор Э.П.Касаткина

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Курило Л.Ф. кандидат медицинских наук Мирзаянц Г.Г.

Ведущее учреждение: ВНЩ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Защита состоится ". !..'.".. К........... 1996 года

в____!..',..... часов на заседании Диссертационного совета

(Д.001.10.01) Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: Москва, 115478, ул. Москворечье, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медцко-генетического научного центра РАМН.

1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор биологических наук .

Н.А.Ляпунова

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

мшко-гЕНЕтачшшй научный атр

'¡!Г» ПрЭРКК РУКОПИСИ

УДК 676. 310.71-

IАРСКАЯ ЛАРИСА АРКАДЬЕВНА

ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ (синдром Шерешевского-Тернера и смешанная дисгеневия яичек)

03.00.16 - генетика

.• '.^.вртяига на уи^ип с

Москва. 1996 г.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор С.И.Козлова доктор медицинских наук, профессор Э.П.Касаткина

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Курило Л.Ф. кандидат медицинских наук Мирзаянц Г.Г.

Ведущее учреждение: ВНИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Защита состоится ";...."..................... 1996 года

в ............. часов на заседании Диссертационного совета

(Д.001.10.01) Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: Москва, 115478, ул.'Москворечье, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медико-генетического научного центра РАМН.

Автореферат разослан "....".............. 1996

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор биологических наук

Н.А.Ляпунова

общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. _ Аномалии полового развития представляют собой обширную группу заболеваний с выраженным клиническим полиморфизмом и существенной этиологической, в том числе и генетической гетерогенностью. В связи с широкой распространенностью этих анома-- лий- в популяции и их важными медицинскими и социальными последствиями особое значение приобретает точность диагностики и выбор адекватных методов лечения, медико-социальной реабилитации больных и медико-генетического консультирования семей с этой патологией. распространность врожденных аномалий полового развития довольно значительна, так у новорожденных московской популяции она составляет 1:1550 /Селиванова Е.А., Тарская л.А., 1995/. Трудности в изучении этой группы заболеваний возникают при разработке к уточнении клинике-генетических классификаций нарушений полового развития, что тесно связано с проблемами точной диагностики. В частности, большое вначекие имеет изучение взаимосвязей между клиническими генотипами больных и различными вариантами кариоти-па, которые широко представлены внутри сходных нозологических групп. Прогресс в онтогенетических методах делает возможной идентификацию не 'только численных аномалий хромосом, но и множества вариантов их структурных перестроек. Молею/лярно-цитогенетические технологии, появившиеся в последние годы, расширили,возможности для таких сравнений благодаря созданию генетических карт половых хромосом (УоПга^. а1., 1992; Foote et а1.,1992: БсМе^пвег е1 а1.,1993).

Наиболее распространенными среди ' аномалий полового развития являются дисгенезии гонад, и в первую очередь - две нозологические формы: . синдром Шерешевского-Тернера и смешанная дисгенезия яичек /Касаткина 9.П., 1092; Бенмкова Е.А. и др., 1993/. Они ха-раетеризугатся выраженной 'вариабельностью клинических проявлений и разными вариантами хромосомных нарушений у больных. Проведение клинйко-цитогенегических сопоставлений позволит найти пути к точкой диагностике, к правильной тактике в определении паспортного пола ребенку и выборе в' последувдеи огггшалыых {.йтодов хирурги-

- г -

ческой и терапевтической коррекции гениталии для лучшей социальной адаптации Сольных с этой патологией.

■ ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования является изучение этиологической структуры и поиск корреляций .фенотип-генотип при некоторых аномалиях' полового развития.

Исходя из этой цели нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить этиологическую структуру синдрома Шерешевско-го-Тернера' и смешанной дисгенезии яичек /выявить варианты карио-типов у больных/.

' 2. Изучить клинический полиморфизм синдромов Шерешевско-го-Тернера и смешанной дисгенезии яичек с выделением ядра признаков.

3. Изучить клиниКо-цитогенетические корреляции при синдроме Шерешевского-Тернера и смешанной дисгенезии яичек.

4. Уточнить, показаний для цитогенетического обследования больных с синдромом Шерешевского-Тернера ^смешанной дисгенезией яичек. •

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведены клинико-онтогенетические сопоставления, определены дифференциально-диагностические критерии при синдроме Шерешевского-Тернера и смешанной дисгенезии яичек. Доказано наличие генетической гетерогенности данных заболеваний и вариабельность клинических проявлений в пределу, генетически однородных форм патологии. . ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты анализа клинического полиморфизма, касающиеся ядра признаков и фенотипических особенностей при различных ' вариантах кариотипа, могут быть" использованы в практической работе врачей по диагностике, синдрома Шерешевско-го-Тернера и смешанной дисгенезии яичек. Уточнены подходы к меди-ко-ге[г°тичеокому консультированию по' показаниям к патогенетическому исследованию данной патологии с учетом частоты встречаемости фенотипических признаков на.основе весовых коэффициентов.условных вероятностей. Полученные в- работе данные" позволят научно обосно-

панно подойти к выбору паспортного пола Стальных и найти оптимальные методы хирургической и тог>апевтячеек-;й коррекции при это эа-Солевяниях.

АПРОБАЦИЯ диссертационной работы состоялась на заседании кафедры мелишигкпй «»»те " ::а па.у-л»он коп-Ье^иниц инс,""г/т'з коч "^чстякн "огико-генетического научного центра РАМН. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 2 тезисов. Материалы диссертации доложены в двух докладах на Первом (третьем) Российском съезде медицинских генетиков (13^4 г., г.Москва). ПОЛОЖЕНИЯ', ВЬМОСИМЫЕ НА ЗАВДТУ.

1. Охарактеризована этиологическая структура синдрома Шере-шевского- Тернера и смешанной дисгевезии яичек с вылелением ряриач-Г'О:: клрютипа у Г.олышх

г: СпрйД£!.1- рл-ьиг/. плрчп^е-сксто псооортЬ^ома п.иг сл'щг.о;:: Шеооглоско; о-Т.о ! ооо V орг^лкноп дппгеосоор роч^о.

С. Про^ед-:.:..' 1 г:• г;;;.,го— 11гогенетнчесопо гоч'г.';1': '•. 1СГ.роо

тк:; .'.Чистил у О: :-ор:; Пооооаоа и\ ■-;у с-рурл ■ о-оо оогч1

(".т,.'.-')'.".-.« Ц'-.-рс;-.1 о Н'роо'ро о (ле^-атк:1 г."1сгкНг > ¡шосо.

•'• Утопе«,' подходы к модико-генети-'-^кому

консультирован!«; семей при синлооме ]1!рррте»гч.-ого-т^г"РГ" " ' :••..

и: 1.1 \ .огспропо с .

а (!1Р:-КТ>:-л лмтериалы диссертации изложены на

страницах машинописного текста, идгострироваю 4 схемами, /-> рмсукками и 35 тгбл'нцачи. Диссертация сссгом нз введения, обеоца

iMTFFHi.1T И Г;.. :;,р лОоСН'ИО . С'-ЛТ1Г- Ч С

йиеи яичек. 89 Сольных были зарегистрировали в жената! паспорт кон. поде и 30 - в иуасгаэм паспортном позе. Регистрация Солыпа с дп- '.--агчовои синдрома Щерешовского-Тернера с раздячньйга вариантами па- .

рушений кариотипа в возрасте от 3 до 39"лет осуществлялась по обращаемости в научно-поликлиническое, отделение (заведующий д.м.н., профессор А.Н.Петрин) Института клинической генетики МГНЦ РАМН с 1990 по 1994 гг. Больные со смешанной дисгенезией -яичек ОЫли обследованы в отделении эндокринологии Тушинской ДКВ г.Москвы с 1990 по 1994 гг. в возрасте от 4 мес. до 15 лет.

При обследовании на всех больных заполнялась стандартная карта фенотипа, на бальных с синдромом Шерешевского-Тернера по 16 признакам (низкий рост, щитовидная грудная клетка, деформация грудной клетки, короткая шея, шейный лтеригиум, низкцй уровень роста волос на шее, высокое небо, эпикант, брахидактилИя, гипоплазия ногтей, cubitus valgus, снижение интеллекта, аномалия почек, первичная аменорея, гипоплазия грудных желез, скудное вторичное оволосение) и на больных со смешанной дисгенезией яичек по 22 признакам (низкий рост, снижение интеллекта, неправильный прикус, дефрормация грудной клетки, сосковый'гипертелоризм, высокое небо, низкий уровень роста-волос на шее, короткая- шея, клинодак-тилия, синдактилия, рудиментарная матка, streak справа, streak слева, яичко гипопдазированное, яичко в Орюшной полости, яичко в мошонке, мошонка нерасщепленная, мошонка расщепленная, губомошо-ночные складки, гипоспадия стволовая, гипоспадия мошоночная, ги-поспадия промежностная). Изучались фенотипическце признаки с альтернативны»,I проявлением, количественные признаки для однородности сравнений были разделены на альтернативные группы, например, нормальный и низкийтрост, и т.п.

При проведении настоящего исследования были использованы следующие методы: клинике-генеалогический, цитогенетический и статистические (метод х2 и многомерный статистический анализ). Сбор генеалогической информации осуществлялся во время медико-генетического консультирования. Цитогенетическое исследование включало в себя культивирование лимфоцитов периферической крови, приготовление хромосомных препаратов с дифференциальным окрашиванием.

(G-оегментация). Цитогенетический анализ проводился совместно с доцеятом кафедры медицинской генетики РМАГО к.б.н. Лелйковой Г.П.

Клиническое обследование проводилось путем внешнего осмотра Сального, применения обычных клинических методов, а также использования данных лапоротомии и лапороскопии.

Измерение и сцеину роста проводили, в соответствии, с оценочными тайлийами /"стандартами"/ физического развития д'етей г.Москвы-л роддешы' «о 17 лет /Методические рекомендации, разработанные Институтом педиатрии и детской хирургии Ш PCJCP. 1973 г./. ■

Уровень интеллекта /нормальный или сниженный/ определялся- методом аналитической экспертизы с помоиью опроса, в качестве экспертов участвовали сотрудники кафедры медицинской генетики!

Соматические признаки ' (деформация грудной клетки, сосковый гипертелордам, шейный птеригиум, низкий уровень роста волос' на see'/ высокое небо, -петтргштодький прккус, оннкгат, брахиаакткляя, гштодагагйяия, синдактилия, гипоплазия ногтей, cubitus valgus) оценивались . как микрфрйзнаки /Гофман О.М., 1987; Smith D.W., 1988/.

'Для ойенкз размера яичек использовались нормативы по дапвхм Л-М-Скородок /ШИ',. >.меньпеиие размеров яичка или полотого члена болео чем иа два гсээгоатичяьк отклонения расценивалось как гипоплазия .

Гипоспадия - порок развития уочеигттускателыюгЬ канала, cor-,

, '-'¿ано да^на/ В. IL Fyciyccsa /1й"91/, различалась.-

сз'волсгея гтхя&гпя - раруявсе отверстие мочеяепуска,:еaafcro канала расположено, на, любом уровне по средней лшпш вентральной-. поверхности проксимальное -голсзки полового члена, почта всс-гда изогнутого KHWRV; .

»•сооночнва пиоспедип - пяруааое стгл-ретче »«очсяспусгттолыю-i,o -пьйала. распоаилено в жеАобе медду воловинами расцепленной >:о-. ^'спки:

лромеашосгпая rapeqnasna 7 пару»;сз _огвгрсткв .. ¿¿с-чекскуслй-

тельного канала расположено на промежности.

Расщепление мошонки - недоразвитие катанки с ее гипоплазией. Расщепление мошонки происходит по средней линии, и в более тяжелой степени расщепление мошонки - губомошоночные складки напоминают большие половые губы.

На первом этапе исследования- -был проведен стандартный статистический анализ /средние и вариационные статистики/ по описанным вше признакам в отдельности. Стандартный статистический ме-год для обработки материала /сравнение величин по критериям' х2/ был использован в соответствии с указаниями, изложенными в монографии П.Ф» Рокицкого /1974/. Вклад каждого статистически значимого признака в проявлении фенотипа заболевания вычислен, с использованием теоремы. Байеса /Стивенсон А., ДэвисоН В;, 1972/.

Для объективной характеристики клинического полиморфизма синдрома Шерешевского-Тернера и смешанной дисгенезии яичек нами были использованы методы многомерного статистического анализа. Многомерньш статистический .анализ осуществлялся совместно с заве- ■ дующим лабораторией ВНЦ 23, доктором йиолгических наук В. И .Трубниковым .

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. КЛИШ1К0-ЩТ0ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ПРИ СИНДРОМЕ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

Всего в анализ были включены 82 больных, из ¡них 24 с моносо-ыией X, 8 - с числовыми нарушениями Х-хроыосомы «50 с различными

I

структурными, перестройками Х-хромосомы.

Из 82 карйсй'огически обследованных больных с данным синдромом у 41 человека (50/Е:) обнаружен хромосомный мозаицизы, обусловленный количественными и структурными перестройками Х-хромосомы.

0 целью возможного уточнения- клинических крите^Кь диагностики синдрома Шерешевского Тернера был проведен сравнительный ана-лив распределения признаков в группах с разными вариантами нарушений кариотипа.

На первом этапе исследования была проанализирована частота встречаемости 16 фенотипических признаков среди £сех 82 больных.с синдромом Шерешевского-Тернера, которая представлена в табл.1.

Как видно из таблицы, ядром признаков (встречающихся с частотой зыгае 50") являются низкий рост /95%/, первичная аменорея и гипоплазия грудных желез /по 82,7Х/, и скудное вторичное оволосение /76,9%/, щитовидная грудная клетка /57,527.

Табл. 1

Фенотип ичеекая характеристика 82, больных с сиадрсыса Шерешешшго-Тернера (дехей - СО и варослых - 521.

N Признаки число больных Z

1. Низкий рост _ ! 76 95.

2. Щитовидная грудная клетка 47 57,3

3. Деформация грудной клетки 16 19,5

4. Короткая шея 35 42,7

б. Шейный'птеригиум 15 18,3

6. Низкий уровень рост:; волос на шее г? Ър у

7 Высокое небо ?л 25, б

8. Эпикант 12 14,6

9. ' Брачидактилии 27 32,9

10. Гипоплазия ногтей 37.3

.11. j Cubitus, valgus. - 21,&

:12. Снижение интеллекта 0 10,9

13. Аномалия почек о", Г)

■ 14. Первичная аменорея . 43 82, V

15. Гипоплазия грудных желез 43 ; 82.?

16. Скудное вторичное оволосение ,; . *о .

__ . _ _ ............— .. . ..............1.: .......

Наиболее часто 1зстреч?.»:тоя -г.? 1st до аЫ ' ч& гочут'гггл-в'к

соматических аномалий: короткая шея /42,7%/, гипоплазия, ногтей /37,8%/, брахидактилия /32.9%/, высокое небо /25,6%/, cubitus valgus /21,9%/, низкий уровень роста волос на шее /20,7%/. шейный птеригйум ./18%/.

Всего среди 82 больнач с синдромом Шерешевского- Тернера выявлено 16 цитогенетических вариантов кариотипа. .'Причем, основной удельный вес (75,%) составляв различные структурные аномалии, что важйо учитывать, в практической деятельности врачей.

Нами, был проведен сравнительный анализ распределения признаков в группах с разными вариантами нарушений кариотипа с целью возможного уточнения клинических критериев диагностики. Больные с синдромом Шерешэвс,кого-Тернера по характеру кариотипа были распределены на 3 группы:

1.. Моносомия 45,X - 24 больных, что'составила 29,2%;

2, Мозаицизм с изменением числа Х-хромосомЫ - 8 больных (45,Х/46,ХХ И 45,Х/46,ХХ/47,XXX) -"9,8%; '

3. Структурные аномалии Х-хромосомы, в том числе с мозаициз-моы - ЬО больных: [46.x;i (xq); 45,Х/46,1 (Xq); 46,X,de:l (Xq); 46,X, ldic(Xq)/47,X,idlc(Xq)idlc(Xq); 46,XX/46,X,i(Xq); 45,X/46,X,r(X); 45,X/46,X,r(X)/46,X,Xq-; 45,X/46,X,del(Xq); 45,X/46,X,dlcder(X); 45,X/45,X+nar(X); 46,X+mar(X); 45,X/46,X,ldlc(Xq); 45,X/46,X,г(X)/46, X, Xq ••) - 61%, данное распределение схематически представлено на рис.1..

- э -

Рис.1 Распределение больных по кариотипам при синдроме Щерешевского-Тернера. .

Анализ распределения 16-ти фенотипических признаков в группе больных с синдромом Шерешевского- Тернера представлен в тас, п.2. Статистически достоверные различия между группами были обн эружены по 8 признакам.фенотипа.

(1) Низкий рост характерен для больных первой группы (95,8%) и третьей группы (96%) й реле встречается во второй группе ОоЛь-них (62,5%).

(3) Укорочение шеи также реже встречается в группе больных с

1'юченением числа Х-хромосомы (25%) й наиболее часто обнаруживает-<22 при.регулярной цоносомаи по Х-хромосоме -56,7%.

(4) Деформаш грудной клетки наиболее часто встречается в . третьей группе С24Х), реже - в первой (16,?%)., и ни одного раза не наблюдалось во второй.

(5) Шейный птеригиум реже встречается в третьей группе (6X1, два раза чале во второй С12,'5%У п пршмерпс в 4 рйгг чаще в пергой группе (45,8%).

• (8) 'Эпйкант отмечается Е трети случаев /КЗ', 32/' среди пациентов первой группы, с .небольшой частотой.- (8%). встречается в треть- . ей и совсем отсутствовал во второй группе Сольных. ;л •'

СЮ) Гипоплазия' ногтей встречается чаще ' в первой группе'

' Табл.' 2-

Распределение частоты, фенотивдческих 'признаков при разных вариантах кариртида У больных с синдромом Шерешевского-Терт?ра.

Признаки Группы ' Достой ерность -разл. Имкй

1 2 . . "3 - ' ,

N • % Н 7' - -К X 7/- Р

1 Низкий рост 23 95 ,.8. -5 ' 62; 5 48, *96 11,80 Р<0,01

2 Щитов, гр.клетка 13 57,2 . 3 -,37,-5 31 62. 1,84

3 Короткая шея 16 66,7. 2 25,- , 17 34 8,20 Р<0,05

А. Деформация гр.кл. 4 16,7 0 12 , 24 11,68 iD<0,01

5 Шейный птеркгиум 11 45,8 1 12,5 ■з- ■6 17/41 rj<o,o'i

6 Низкий роста волос 8 33,3 0 ■■9 . 18 4,64

7 Высокое небо 6 25 ' 0 15 30 3,27

8 Эпикалг '8 33,3 0 '4 ' 8 9,86 Р <0,01

9 Врахидактилия 7 29,2 О к, 25' 18 .36- 2-, 09 Р< 0,05

10 Гипоплазия 'ногтей 12 -50 ■ 0 19 38 6,37

11 Сниж.интеллекта 1 4.2 0 ■ 8 16 3,41

12 Cubitus' valgus 6 25 0 11 22 2,41

13 Аномалия почек ' 1 '. 4,2 0 ' 5 10 1,5 Р<0,05

14 Не рвич.аменорея 12 92,3 ■ 3 ■50 28 87 6.23

1!.. Г'ипопл „груд'.желез 12 92,3 3 50' 28 '87' 6,23 Р<0,05

16 Скудное втор.овол. 11 84,6 3 50 '26 , 81 3,32

(50%,, несколько реже в третьей <38Х) и ни- одного раза не наблю-к'лог- ВО второй.

(14) Первичная аменорея также чаще встречается в первой группе (92,3%) и третьей группе (871) по срдвнению со второй (,502).

(1.5) Аналогичным образом ведет себя распределение больных по группам в отношении признака - гипоплазия грудных желез. Этот признак чаще встречается в первой (92.37.) и третьей (87%) группах по сравнению со второй (50%).

Из табл. 2 следует, что частота каждого признака^ больных с числовыми аномалиями Х-хромосомы ниже, чем у больных с кариотипом 45,X. Ш подучили статистически достоверное различие для половины признаков (8 из 16). Разница частот таких признаков, как щитовидная грудная клетка, низкий уровень ростз волос На шее, высокое

небо, брахидактилия,' снижение интеллекта, cubitus valgus, аномалия почек статистически не значимы (Р>0.05).

При сравнении данных, касаквдхся развития вторичных половых признаков у 'больных с мозаицизмом половых хромосом и больных с моносомией X, получены следующие данные: при количественных нарушениях хромосом он встречается у половины больных, у больных со структурными наруярниями этот признак выражен у незначительной части индивидов и еще реже встречается при моносомии X. Почти такое же соотношение й по признаку - первичная аменорея'.

Наименее выраженными соматическими аномалиями и наименьшей их частотой характеризуются больные с числовыми аномалиями Х-хро-мосомы. Больные со структурными аномалиями Х-хромоссмы по этим показателям занимают промежуточное положение между ' больными ' с числовыми мозаицизмом Х-хромосош и больными с карпотипом 45,X.

Нами был проведен многомерный статистический (кластерныГ анализ матрицы обобщенных фенотипических признаков для определения расстояний между разными вариантами кариотипа.

0.4703

0,23Ы

В

Рис.2 Кластерный анализ матрицы обобщенных расстояний между группами Сонных с разными вариантами кариотипа.

Из всех вариантов кариотипа для кластерного анализа были отобраны 8.' тКк как остальные варианты наблюдались у единичных больных; Этот- анализ матрицы обобщенных фенотипических расстояний позволил объединить в относительно близкий кластер 4 группы:

кластер с уровнем объединения 0,18: группы 1 £,3; которые соответствуют кариотипам:

(1). 46,X,1(Хц)

(2). 4Г),Х/46,Х, 1{ХЧ) ..

(3). 45,Х/46,Х,Г(Х) '

(4). 46,Х,ёе1(Хд/

Связи остальных групп выражены слабее. Их кариотипы на денд-рограше соответствуют:

(5). 45.Х/46.ХХ

(6). 45.Х/46.Х, 1с1]с(Хд)

(7). 45,Х/46,Х+шаг(X) "

(8). 45,.Х/46,Х,йе1(Хч)

Наиболее феиотипически близкой оказались варианты кариотипов с утратой части материалов Х-хромосомы /разные варианты делений/.

Таким образом, но клиническим проявлениям первая /больные с моносомией X/ и третья /больные со структурными перестройками X хромосомы/ труппы имеют между собой менее выраженные отличия и в значительной части случаев распределения фенотипических признаков носят сходный характер. В этих группах имеется значительный недостаток генетического материала X хромосомы в кариотипе, и видимо, этим фактом можно объяснить некоторое сходство клинических проявлений в этих двух группах.

г. КЛЙНМКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИЙ ПРИ СМЕШАННОЙ ЛИСГЕНЕ31Ш ЯИЧГХ

Всего под ' нашим наблюдением находилось 37 больных с диагнозом смешанная дисгенезия яичек в возрасте от 4 мес. до 15 лет. Из

них 30 детей зарегистрированы в мужском паспортном поле и ? в ленском.

Среди всех больных с данной патологией выявлено 5 онтогенетических вариантов кариотипа, из них 20% с нормальным мужским ка* риотипом, 40£ - мозайчяые "каряотипн, сопровождаюдаеся*шляч?от-вонннмя перестройка»,'.!! и 40% - моааичные кариотипы, обусловленные структурными аномалиями У-хромосомы. .

Из всех 37 онтогенетически обследованных нши больных со смешанной дисгеневией яичек у 10 обнаружен хроыосошйай мозаищшм, . обусловленный количественными и структурными перестройками У-хро-

мосомы, что составило 27%.

Для выяснения особенностей клинической картины, свойственных больным со' смешанной дисгенезией яичек с различными изменениями Y-хромосомы, мы провели сравнительный анализ фенотипа и кариоти-па. ' .

На первом этапе была проанализирована частота встречаемости 22 "фенотипических признаков среди всех больных со смешанной дисгенезией яичек /табл. 3/.

Как видно из данных, представленных в табл. 3, ядром признаков (встречающихся с частотой выше 50?) являются: . рудиментарная матка /91,9%/, расщепленная мошонка /75,7%/, streak слева /70,3%/, промежностная ^ипоспадия /64,9%/, яичко в мошонке /59,5%/, гипоплазированное яичко /54%/.

Наиболее часто встречающимися признаками оказались низкий рост- /40,5%/, сосковый гипертелоризм /40,5%/, внутрибрюшинное расположение яичка /40,5%/, streak справа /29укорочение шеи , /21,6%/, мошоночная гипоспадия /21,6%/, частота встечаемости которых варьирует от 21,6 до 40,5%.

lb

Табл. 3

Распределение частоты встречаемости фенотипических признаков при смешанной дисгенезии яичек

N Признаки число больных X

Низкий рост 15 40.5

С снижение интеллекта 3 8.1

3. Неправильный прикус 4 10,8

4. Деформация грудной клетки 6 16,2

5. Сосковый гипертелоризм 15 40,5

6. Высокое небо 7 18,9

7. Низкий уровень роста волос на шее 6 16,2

8, Короткая шея а 21,6

9. Клинодактилия 5 13,5

10. Синдактилия 7. 18,9

И. Рудиментарная матка 34 51,9

12. Streak справа . ' 11 29,7

13. Streak слева 26 70,3

14. Яичко гипоплазированное 20 54

15. Яичко в брюшной полости 15 40,5

16. Яичко в мошонке 22 59,5

17. Мошонка нерасщепленная 4 10,8

10. Мошонка расщепленная 28 75,7

19. Губомошонич')-.1,1> складки 5 13,5

20. Гипоспадия стволовая 5 13,5

21. Гипоспадия мошоночная 8 £1,6

гг. Гипоспадия промежностная 24 64,9

В соответствии с результатами цитогенетического исследования больные со смешанной дисгенезией яичек были разделены на дв^ группы: с нормальным кариотипом 46,ХУ (27 больных) и с нар/шенями кариотипа, включая мозаицизм и различные структурные перестройки (Ю больных ). В табл. 4 представлены данные сравнительного анализа в этих группах.

r i б -

Табл. 4 .

Распределение 22-х фенотипических признаков у больных с нормальным кариотипом и нарушениями кариотипа.

Признаки Группы Достоверность различий

1.(27 чел.) 2 (10 чел.)

N X N % X2 Р

1 Низкий рост -7 26 8 80 8,9 Р<0,01

2 Снижение интелл. 0 0 3 30 8.8 Р<0,01

3 Неправ.прикус 3 11 1 10 0,01

4 Деформ.гр.клетки 4 15 • 2 20 0,15

Б Сосковый гипертел. 9 33 .- 6 60 2,17

б Высокое небо 4 15 3 ■30 1,05

7 Низкий рост волос 1 4 5 50 11,5 Р<0,01

8 Короткая шея 4 15 4 40 2,74

9 Клинодактилия 4 15 1 10 0,14

10 Синдактилия 3 11 4 40 3,97 Р<0,05

И Рудим.матка 25 93 9 90 0,07

12 Streak справа 6 22 5 50 2,71

13 Streak слева 21 78 5 .50 2,71

14 Яичко гипоплазир. 11 41 9 90 7,11 P<0.0l'

15 Яичко .в брюзг, пол. 9 33 6 60 2,17

16 Яичко в мошонке 18 67 4 40 2,17

17 Мошонка нерасщепл. 4 15 0 0 1,66

18 Мошонка расщепл. 21 78 7 70 0,24

19 Губомошон. складки 2 •7 3 30 3,19

20 Гипоспад.ствол. . 5 19 0 0 2,14

21 Гипоспад.мошон. 5 19 3 30 0,57

22 Гипоспад.промежн. 17 63 7 70 0,15 ■

Как. видно из таблицы, в целом более отягощенной с точки зрения частоты патологических признаков, оказалась вторая группа (с нарушениями кариотипа Сольных). Статистически значимые различия обнаружены по Б признакам. У больных с нарушениями кариотипа чаще встречаются низкий рост, снижение интеллекта, низкий уровень роста волос на шее, синдактилия и гипоплазия яичка.

Все больные со смешанной дисгенеаией яичек нами были подразделены в зависимости от вариантов кариотипа на 3 группы:

1. 46.ХУ - 27 больных, чо составило 72,9%;

2. 45,Х/46,ХУ (мозаичный кариотип, сопровождающийся количест- .,

венними перестройками) - 7 больных - 18,УХ; . • . , ....

гч. 45,Х'46,У.,г(У) и 45,Х/46,Х,Шс(ф (мозаичный кприотип •ощч)ьаждяо11Шйся структурными перестройками) - 3 Оолышх - 8, IX. схема распределения больных со смеша^нцй дисгенезией яичек п"

к иргишм представлена на рис.

Рио.з Распределение больных по кариотипам при смешанной дисгенезии яичек.

Лнл- • м.>; п!.«.ь-.'Лй срздцитедьный а)злия распределения •• ¡-тих ' руш-г-- разными рпри.читями нарушении кариотю« цел»-:• . :"м..т.1!' . :Н1"пИ.ч клинических критериев диагностики. Анлл:г. ; ч- -иич!'-.' -нии г:' х фенотииическик признаков ь груш1>- Оаяьнн« • ' . м< иканий ди. ! >-и>"Эи«и яиЧ1-к представлен в тйоч. Г>.

ли ?оь»1-1ш«- различия между группами больных оонарулени по сйкй ф<-'н л'инич. ским признакам:

П) Низкий рост чаще встречается во второй и третьей грушка о о и г.-; 'чхзт)«йт!-тв'?нлг') по сравнению с первой группой 'ГО-: >.

'.'■ I !.'ни.¥.енис интеллекта также наблюдается только во второй и третьей группах (28,5 и 33% соответственно).

(?) Низкий уровень роста волос на шее наблюдается во второй н третьей группах им. В и 671),. редко встречается в первой (41).

(8) Короткая >а-я чаще встречается в третьей и во второй группку С6? г соответственно). '

(10.) Синдактилия встречается в первой и ьо второй группе (И и 57,IX соответственно).

'Табл.5

Распределение частоты 4енотипических признаков при разных вариантах кариотипа у больных со смешанной дисгенез'кей яичек.

Прианаки Группы Достоверность различий

1 (27ч.) 2 (74) 3 (34)

N Z N Z N %■ *2 Р •

1 Ниакий рост; 7 . 26 6 85,7. 2 67 9,15 Р<0,01

2 Снижение^ интелл. 0 г 28,5 1 33 8,SI Р<0,05

3 Неправ.прикус 3 11 1 М,3 0 0,45

4 Деформ.гр.клетки 4 ■15 2 28,6 .0 1,41

5 Сосковый гипертед. 9 33 4 57,1 2 67 2,37-

6 Высокое небо 4 15 2 28,5 1 33 1,12

7 Низкий рост волос 1 4 3 42,8 2 67 12,60 Р<0,01

8 Короткая шея- 4 15 .2 28,6 2 67 4,51 Р<0,05

9 Клинодактилия 4 15 0 1 33 2,13 Р<0,05

10 Сщдактйдия •3 И 4 57,1 0 8,47

11 Рудям.катка 25 93 6 85,7 3 1.00 0,63

12 Бсг^ак справа 6 22 3 ,42,8 2 67 3,27,

13 51геак слева 21 78 -4 57,1 1 -.33 3 . 27 :

14 Яичко гипоплазир. 11 41 6 •85,7 >3 '100 7,30 Р<0,05

15 ЯИЧКО В'фрЬр.ПОЛ. 9 33 3 42,8 3 100 4,99

16 Явдко в мощонке • 18 67 '4 57,1 0 4,99 .

17 Мошонка, керасщепл. 4. 15 0 0 1,66

18 Мошонка раощэпл. 21 78- •6 85,7 1 33 3,47

19 Губомошон. складки 2 ,7 1 14,3 2 67 8,02 P<0,Q5

20 Гипоспал.ствол. 5 19 0 0 2,85

£1 Гипоспад.мошон. 5 19 3 42,8 0 2,85

22 Гипоспад.рромежн. 17 63 4 57.1- 3 100 1,81

(14) Яичко гилоплазированное встречается у всех бальных в третьей группе (100Х). в 86,72 во второй и в 41% случаев в первой группе. - : • '

(19) Губомоионочные складки встречаются у 2/3 больных третьей группы, реже во второй и первой группах (14,3 и 7% соответственно).

Разница частот остальных признаков в этих трех сравниваемых между собой группах статистически не достоверна. Такой признак, кап streak слева встречается у . Сольных первой и втйрой групп ча-

- 1.9 -

ще, чем у больных третьей группы, однако, разница не была статистически значимой СРХ>,05>.

При сравнении частот встречаемости соматических признаков у больных перво.й группы все прйзнакл.встречаются с. меньшей частотой. По данным внутренних и наружных гениталий, больше - первой группы толе менее поражены, чем в двух других группах.

Среди оольных перв,ой и второй групп при сравнении .частот встречаемости соматических признаков, наиболее часто во второй группе встречаются: низкий рост, неправильный прикус, деформация грудной клетки, высокое небо., короткая шея и синдактилия. .В третьей группе - снижение интеллекта, сосковый гипертелоризм, высокое небо, низкий уровень роста волос на шее, укорочение шеи. и клкнсдлггилия.

По признака;.:, косящимся внутренних и наружных гениталии, среди двух групп с мозаициамом числовых и структурных перестроек, более клинически отягощенной оказалась ' третья группа больных. Креме того, нами был проведен многомерный статистический (кластерный) анализ матрицы обобщенных фенотипических признаков для . пределения расстояний между 3 группами с разными вариантами ка-риотипа (рис. 4) .

Проведенный нами анализ позволил, выявить, что в относительно однородный кластер (уровень объединения 0,25-0,27) попали группч 1 /сольные с нормальным мужскии кариотипом/ и 2 /больные, с мозаичным кариотипом со структурными перестройками/. Группа 3 наиболее удалена от них (уровень объединения 0,46): Эта группа включает больных со струстурники аномалиями половых хромосом.

- 20 -

' ' -» 1 ■ .

. 0.60 . 0.25 . 0

I. ' I ' I ' I ' I ~Г—Г—I • Г; I I

-------1

-:-:-"2:

----:--—:-г—- з:

Рис.4 Кластерный анализ матрицу обобщенных расстоявий. между, группами больных с равными вариантами каризтипа.

Полученные данные, дали возможность количественно оценить е выявит!» имеющиеся различия по клинике между больными с нормальным мужским кариотипом и больными с хромосомным моваицизмом. Больные с нормальным мужским кариотипом оказались менее нагружены патологическими признаками синдрома, характерными для синдрома Еёрешевско-го-Тернера. Но наиболее близкими по фенотипу оказались вторая /больные с количественными перестройками У-хрсмоссда/ и третья /больные со структурными перестройками У хромосомы/ группы, что, по-видимому, отражает их некоторое сходство кариотипов, характеризующихся утратой части хромосомного -материала. По-видимому, при структурных перестройках У хромосомы количество вкспрессирувдего хромосомного материала настолько мало,- что этих больных по фенотипу можно приравнять К бодькым моносомией X.

з. использование: данных фенотипа для уточнения

ПОКАЗАНИЙ К ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ.

Полученные данные о частоте встречаемости разных фенотиг.и-ческих признаков в альтернативных группах, больных, /с нормальный или аномальным кариотипом при смешанной дисгенезии яичек; с регулярной мо^оссмией пли мозаициэыоя при синдроме Шерешевского- Тернера могут служить информативными показателями так называемой условной вероятности для вычисления шансов на хромосомную патологию. При расчете, основанном на теореме Байеса, в качестве априорных вероятностей нами взято соотношение Сольных в альтернативных группа>. За условные вероятности .приняты значения частот каждого признака в этих группах: при синдроме•смешанной дисгенезии яичек 'по 5 признакам: низкий 'рост, снижение интеллекта, низкий рост волос на шее, синдактилия, гипоплазия яичка; при синдроме Шерешевского- Тернера по 8 признакам: низкий рост, короткая шея, шейный птеригиум, деформация грудной клетки, эпикант, гипоплазия ногтей, первичная аменорея, гипоплазия грудных желез. При полном проявлении всех 5 признаков патологии в фенотипе при смешанной дисгенезии яичек вероятность хромосомной патологии равна 99,95% и при отсутствии всех 5 признаков вероятность хромосомной патологии равна 0,41%. Такйм образом, предварительная оценка фенотипа больного позволяет прогнозировать вероятность хромосомной патологии в границах от 0,41% до 99,95%. При полном проявлении всех 8 признаков в фенотипе при синдроме Шерешевского-Тернера вероятность ыозаицизма равна 0,00004% и при отсутствии всех признаков в фенотипе вероятность ыозаицизма равна 98,8%. Таким образом, предварительная оценка фенотипа больного с использованием такого подхода позволяет прогнозировать вероятность мцзаицизма с утратой Х-хромосомы в границах ОТ 0,00004% до 98,8%.

zz -

Проверка эффективности данного подхода была проведена на той же обучающей выборке, по которой анализировались фенотипические различия. Наглядность Такого представления данных связана с тем, что можно увидеть распределение больных с известным кариотипом в пространствё вероятностей, оцениваемых по фенотипу.

На рис. 5 представлена гистограмма, иллюстрирующая распределение больных с нормальным и аномальным кариотипом при смешанной дисгенезии яичек по шкале апостериорных /фенотштических вероятностей/ хромосомной патологии. С учетом относительной малочисленности выборки и для большей наглядности интервал во оси X /собственно вероятность хросомной аномалии/ показан с 20% градацией. На оси Y показаны частоты подгрупп с нормальным и аномальный кариотипом в диапазонах /плотность вероятности/. Из графика видно, что больные с нормальным кариотипом группируются в левой части /с меньшими значениями риска хромосомной патологии/, причем наибольшая плотность вероятности приходится на диапазоне риска 0 - 20% /60% больных/ с нормальным кариотипом. В то же время больнее с хромосомной патологией находятся в правой части графика /с большими значениями риска хромосомных аномалий/. Наибольшая плотность вероятности:этой группы больных /примерно 71%/ приходится нй диапазон риска 80 - 100%. Однако следует отметить, что в еону'перекрытия /диапазон от 60 до 80%/ попадает около 30% больных с хромосомной'патологией. Об этом следует помнить, чтобы избежать ошибочных выводов, так как при вероятностных оценках абсолютизировать полученные оценки нельея. ;

На рис, 6 представлена гистограмма, иллюстрирующая распределение больных с синдромом Шерешевского-Тернера по' шкале апостериорных /фенотипических вероятностей/ хромосомной патологии. По оси X /собственно вероятность мозаицизма/ показаны интервалы значений апостериорной вероятности с 20% градацией. На оси У показаны частоты подгрупп 1-е мозаицизмом и 2 - ырносомией X и структурными перестройками в соответствующих диапазонах /плотность вероятное-

84 70 60 50 40 30 20 1с 0

ч ь 1 , ;

1 1

Ш ' Ы Перта

Пришит

§щщ

Ш 1Й1&

0-7«% ♦0-60% 60-80% ми 100%

Рис.?. 1<.»роятность аномалий кариотинч по фено-м'г.иФ ким признакам у больных со смешанной дисгенезиеи ни'.ек

«9 88 щ

78 49 I

50 ■ ' и

<0 3« в

20 II

10 нЯ

й ! _ ЬИ

□ ммшм

£¿3 Рпулярвы»

-Е221..

в IV

19-49% 40 <0% «-»в0* и 1м%

Рис. 5 Вероятность мозаицизма по фенотипичесшл признакам! _]__у больных с синдромом Шерешевского- Тернера. I

•у

ти/. Ив графика видно, что больные с ыоносомией X и структурными перестройками группируются в левой части гистограммы /с меньшими значениями вероятности моааициама/, причем наибольшая плотность вероятности приходится ка диапазон О - 202 /82,42/. В то же время больные с мозаичными вариантами кариотипа находятся правее. Наибольшая плотность .вероятности для мо'заиков /632/ оказалась в диапазоне 20-402. Следует также отметить, что 251 больных с моавМ-цизмом. и 2,72- больных с-регулярной ыоносомией' оказались в диапазоне версятнсюти ыоэатщвма Ю-Эти данные также указывает *на' то,, что нельзя абсолютизировать 'полученные оценки, и кроме того - на'меньшую разрешающую способность ' байесовского алгоритма при синдроме Шерёшевского-Тернера по сравнению'со смешанной д'ис-генезией яичек. •

ЕШОДЫ

1. При синдроме Шёрешевского-Тернера /в выборке 82 больных/по вариантам кариотипа выделены следующие группы': моносомия X

■, (29,22);' моааициз'м, сопровождающийся количественными перестройками' (9,850; структурные, аномалии Х-хромосомы (6,17.). Всего обнару-'■лено; 16 .вариантов кариотипа, 75% которых представлены структурными перестройками".

2. При' синдроме Щереше'ЕскОго- Тернера еыд.елено ядро диагностических .приа'надов', .'встречающихся с частотой 50%. Анализ распределения признаков - в . иктогенеткческих группах у больных с данным синдромом выявил значительное клиническое сходство Между группой больных-с ыоносомией (45,X) и группой больных со структурными перестройками Х-хромосомы в отличие от, группы больных с мозаичными биотипами, обусловленными количественными перестройками по следующим признакам: рост, деформация, грудной клетки, наличие шейного птеригиума, зпикант, вторичное оволосение.

3. При синдроме Шерешевсксго-Тернера многомерный статистический кластерный анализ матрицы обобщенных фенотипических признака

мо/.ду разными вариантами кариотипа г.ыявил, что относительно близкими оказались варианты кариотипа с' утратой 'части ыатсрйатог К-хромосомы: 40.Х. i(Xg); 45,ХЛ6,Х, 1 (Хф и 40,Х/4о,Х,г(Х).

4; При смешанной дисгенезии яичек, /в выборке 37 больных/ по

кЯрН'^ГИРО» pun«i!f>HW Г'.яодущпи** 1-оуим: 45 КОШаАЬКвЫ

мужским кьриотипом (72,9%); мозаичными кариотипачи, сопровождающимися количественными перестройками (18,9%); мозаичники'кариоти-'пами, обусловленными структурными июмалия:.:и У-хромосо:.«ы (8,1%). Всего обнаружено 5 вариантов кариотипа, 40% которых. представлеп« структурными перестройками.

5. При смешанной дисгенезии яичек выделено ядро признают, пстречгшихся с частотоЛ более 50%. -Анализ распределения Феиота--¡¡¡•".'CI'.;« npiiaiLvon ; ч:ч! rpViin1'! ьнчеьи з;ич.ме-.':ик>.'.-i,/ . i/.tiO ipYiv;;.,i созьи".; с. ::оэамчн;г1 Knpv;o7:;nc.'-\ conicv;/..

л"i колич^-тв;::! нероо, '¡.PiK-H'-T, i; групгои Осс^.-н::; с / .......

:v:ip:ioTnnori, ;oj tTi.-ji.-i:" f i структур!^-.'1'. ^рпзг/чич :> -г ,-wnnu oo.u.i..; j :.ry.v.c'.i;iX'puoi.uio:; ю у v.:/1,',":

признакам: ро.'т, сMivci;;,.' l;>;гол.;Еег.':л, !п;з!:г.;'; угове;;^ го:'.-. ■ :'л \i:><o, им. a;;iчл-:ги'юплазг.рог.ап;:;.^ ч .тг.ч::) г.;\>

мольных размеров.

' ПОИ rp-rrc:'"'"; ^Г!.1;:: ViMTiVCPIIVfi '

к.:. n'p.-iH'.i a.4:vuij Piaajn, ■ ■ - группа е^л -; с ; •;'.■■..

антами кариотипа, сопровождающимися числовыми перестройка*«!, занимает промежуточное положение между группой больных с нормальным mvkckum кариотипом H.rDvnnort больных со структурными аномалияь-.м

'{- ".pOMOCOMU.

7. Разработан дийФеренш^ваашй подход ;; медиао-гикл-чс;. кочу кгнеультировшш «он с'.шдрмло Шержвского--lepuepa и зг-t смемашюй дисгенезии яичек. Уточнены пок&зшш к аитого.нетя'к-скс. му обследованию больных с учетом частоты встречаемости фенотшш-ческих признаков на основе весовых■коэффициентов условных вероятностей. , '•. . .-. '',-•'

СПИСОК РАБОТ, -ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

), Селиванова Е. А.. Тарская Л.А. Изучение распространенности врожденных аномалий полового развития у новорожденных московской популяции.- //Генетика, 1S95, т.31, N 2, с. 245-249.

2. Патютко P.C., ' Тарская Л.А., Леликова Г.П., Козлова С.И. Аномалии" Y-хромосомы и'ложный мужской гермафродитизм. //Тез.Первый (третий) Российский съезд медицинских генетиков. Москва, 1994, С. 189.

3. Тарская Л.А. .-Нозологическая характеристика больных с на. рушениями полового развития в центре реабилитации детей с аномалиями полового развития. //Тез, Первый (третий) Российский съ°зд медицинских генетиков. Москва,. 1994, с. 199.

4. Л.А.Тарская, А.Н.Прытков, В.И.Трубников, Э.П.Касаткина. С.И.Козлова.- Клинико-кариотипическая характеристика синдрсма Ше-оешевского-Тернера. //Проблемы эндокринологии, 1996, Т.42, N 3.

5. Э.ПГКасаткина, С.И.Козлова, А.Н.Прытков, Л.А.Тарская, Г.П.Леликова. Изучение клинико-цитогенетических корреляций пои смешанной дисгенезшг гонад. //Проблемы эндогршю.погии, 1996, 1.42, H 3.