Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование взаимодействия антибиотиков тетрациклиновой группы с дисперсными формами анионитов

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Автореферат диссертации по теме "Исследование взаимодействия антибиотиков тетрациклиновой группы с дисперсными формами анионитов"

ЛЕНИНГРАДСКИЙ ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ иВОЛЩШ

И ОРДЕ".1А ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ имени ЛЕНСОВЕТА

На правах рукописи

КОТОЗА Наталия Владимировна

УДК 615./79.931:661.183.5

ИССЛЕДОВАНИЕ ,ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ ТЕТРАЦИКЛИНОВОЙ ГРУППЫ С. ДИСПЕРСНЫМ ФО?ШУ[ АНИОНЙТОВ

Специальность 03.00.23 - биотехнология

У

АВТОРЕФЕРАТ

диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ленинград Г990

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Ленинградского химико-фармацевтического института.

Научный руководитель

кандр-ат химических наук, ВОРОБЬЕВА

доцент Вера Яковлевна

Официальные оппоненты

Доктор химических наук, КУЗНЕЦОВА

ста^ишй научный сотрудник Нина Петровна

Кандидат химических наук ОСТРОВСКИЙ

старший научны! сотрудник Давид Исаакович

Л ;уцее предприятие - всесоюзный научно-исследовательский технологический институт антибиотиков и ферментов /Ленинград/

Защита состоится " Н " сентября 1990 г.в

__чат. на заседания специализированного Совета"

Д 063.25.09 при Ленинграде-.оы технологическом институте имсш Ленсовета.Адрес: 198013.Ленинград.Загородный пр.,49.

Отзывы и замечания в ьдноы экземпляре,заверенные гечбозий печатью,просим направлять по адресу: 198013, Ленинград.Загородный.пр.,49, ГШ шл.Ленсовета, Ученый Совет.

О диссертацией ысано ознакойаться в библиотеке Ленину адского технологического института.илеяи Ленсовета.

Автореферат разос,^ая ИЮ.йЯ 1990 г. Ученый секретарь

Спец11ализирован^ого Ссзета Л

кандидат биологических наук Л.С.Александрова

ОЕЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В связи с необходимостью удовлетворения потребности здравоохранения в высокоэффективных лекарственных средствах,объем произволе ""та антибиотиков неуклонно возрастает.Значительную полю в общем вьлуске антибиотиков в нашей стране составляют тетрациклиновыз а/ 5и-отики.Однако технология получения их далеко не совег;.^ 'иа-многостадийяа,требует значительна; затрат ручного труда и сырья.Получаемые при этом субстанции тетрациклияовых антибиотиков зачастую не удовлетворяют требованиям,предъявляе-мыы к их качеству.Отсода очевидна актуальность работ,направленных на совершенствование технологии получения тетра-цикляяовых антибиотиков и повышение качества субстанции. Особенно это ра-хно для окситетрацшшьа.так как он является сырьем для получения высокоэффективных яолусинтетичес-ких производных.

Работа выполнена в соответствии с координационным планом АН СХР до проблеме "Хроматография.злектрофорез" ".п 15.6.1.,2.15.1^.4,а также с тематическим планом НИР .института по теме "Совершенствование технологии выделс-ия биологически активных веществ с помощью сорбции и сорбца-ояной иммоб"дизацил клеток"(.,£гос.регистр.01.87.0 078892).

Цель работы. Игучепие особенностей анигчного обмена в системе "диполярный ион-дисперсные формы аяионптов" на при. :ре антпбиотг*ков тетрацшслановой группы и исследование возможности приме гения дисперсных форм аяиояптов в процессе выделения и очес: и скситетрациклина.

Научная новизна работы. Впервые изучена равновесие и кинетические характеристик., сорбции антибиотиков тетрацик-Л1Ш0Б0Й группы на дисперсных и кикродисперсных фор"ах ани • онитов.Нсследована зависимость сорбции от основных параметре1" системы-рН раствора,кенцентращ :: и размера зерна сорбента,гремени контакта фаз,температур.Изучено влияние размера зерна анионита на процесс сорбц'ч-сорбциояную емкость.избирательность,скорость диффузионного процесса, получена регрессионная математическич модель адекватно описывахцая реальный п'-чцесо сорбции ок игетрациклина ани-

оштоы АВ-17-2п и определены оптимальные условия проведения процепса.На основе полученных результатов показана возможность использования дисперсных форм акиьиитов в процессе г'деления и очистки окситег"щиклина.

Практическое значение. Разработки способ выделения и очистку окситетрациклина.Офорылен лабораторный реглане;.: на получение окситетрациклана и проведены полупроизводст-пнные испытания на Курганском комбинате "Сигтез".Показано, что предлагаемый сп- -об позволяет сократить технологическую схему производства,уменьшать расход сь^ья.исклю-41 :'ь 'оксичное сырье-цетилпирй'-'днг"бромид,что позволяет создать экологически чистое производство и увеличить выход ое.-'звого продукта на Н^.Предполагаемый экономический эффект составил 450000 руб.в год.

Апробаг я работы. Основные результату работы долояс :ы не-Всесоюзной научной „сонференции ."Исследования по изысканию лекарственных средств природного происхождения", -'.Ленинград,1981 г.;Всесоюзном совещании "Создание и внедрение малоотходной теучологии производства антибио-т£ ов",г.Москва,1984 г.;Бсесоюзной конференции "Перспективы создания лекарственны сре -,ств с использованием биотехнологии",г.Москва,1985 г.¡Всесоюзной конференции "Результаты и перспективы на-чных исследований по био- •• технологии'г фармации",г.Ленинград,1989 г. .

П.\бликащи1. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. •

. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 8 глав, выводов, списка использованных литературных источников включапцего 179 наименований и прилояений. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста, вклыая 32 рис5^ка, 1° таблиц и приложения на 9 страницах.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Группа тетрациклш ов состоит из нескольких близких по химическому строению и биологическим свойствам ан~ибиоти--ков.Антибиотики тетрациклиновэй группы являются амхютерны^ ми соединениями,для которых возможно участие как в гатион-

ном, так и в анионном обмена. Это открывает большие возможности для использования ионного обмена при выделе^ш и очистки дрчнкх антибиотиков, а также позволяет рассматривать процесс иончого обмена о участт,9м антибиотиков тетрациклиновой группы как своеобразную модель хля установления закономерностей сорбции ионов органических ществ. Этим объясняется большое число пубтакаш'й по данной проблеме. Наибольшее число и- следований выполнено Еблизи рК^, т.е. при катионном эбмене в кислой области рН. Анионный обмен в системе анионит-дипол..рный ион изучен мал^ и представляет интерес для выяснения общих закономерностей взаимодействия антибиотиков тетрациклиновой группы при ионном обмене.

Применек з ионного обмена для рейс.ля ряда задач,связанных с процессами разделения сложной смеси органических электролитов, а также выделением и очисткой биологически активных веществ привело к созданию высокоспецифических ионитов различного строения и различной структуры. Еще большие возможности для межмол~кулярного взаимодействия ионитов с крупными органическими ионами открываются при использсзании дисперсных форм полиэлектролит^ з в срязи с возможностью появления дополнительных радикалов пр« диг -пергировании, что должно усилить эффект полифункционал?-ного взаь.гадействия.

Гоэтому целью исследований явилось выяснение характера взаимодействия дирперсигтс и микродисперсных форм /0,11,0 мкм/ анионитов с антибиотиками тетрациклиновой группы и выяснение возможности использовашл их для выделения и очистки данных антибиотиков.

6 качестве сорбентов для исследования были выбраны сильноосновные аниониты АВ-16ГС, АВ-17-1„г, АВ-17-8, выпускаемые прс ыменностью. В работа использовались аниониты з размером частиц 100-160 мкм, 30-.с0 мкм и полиэлектролиты, полученные путем мвханохимической деструкции этих анионитов с размером частиц 0,>1,0 мкм.

Исследование закономерностей взаимодействия дисперсных форм анионитов с антибиотиками тетрадаклиновой группы Законог-фности взаимодействия антибиотиков с иони-таш определяются согокушюстью ра?тачных факторов.Поэтому были изучены зависимости сорбции антибиотиков тет] I-цикллновоё группы от рН раствора, концентрации и размера частиц сорбента, времени контакта фаз, темпе:атуры.

Экспериментально по" шан экстремальный характер зависимости сорбции антибиотиков тетрадаклиновой _руппы на апоЕ-.тах АВ-16ГС, /Н-17-2П, Ап-17- 8 от рН равновесного раствора в области значений рН 8,5-9,0, что свидетельствует о большой роли электростатического взаимодействия цвиттер-иона с полиэлег.тролитами.

Изученг кинетикг процесса сорбции показало, что ду I анионита с размером ч;. отиц 100-160 мкм, 30-50 мкм равновесие в системе наступает при времени контакта фаз 90 ми-чут и 30 минут при размере частиц 0,1-1,0 мкм.

Исследования по изучению зависимости сорбции от концентрации анионитов показали, что при размере частиц анионитов 100-160 мкм наблюдается ">квиваде:"тность ионного обменг . Емкость сорбции при этом не зависит от концентрации ашонита /Рис.1./. •• Установлено,.что ¿три. размере частиц анионитов 0,1-1,0 мкм сэрбция ле сопровождается эквивалентностью ионного обмегта при концентрациях полиэлектроли а от 0,5-2,0 мг/мл и 1-заимодействие идет по 2 механизмам: ионообменному и адсорбционному. Следу; : также обратить внимание на то,что при высоких концентрациях полиэлектролита емкость сорбции на микродисперсной'и гранульной формах'почти равны. В случае малых ксщентряций анионита сорбция антибиотиков на микр-дисперсш резко возрастает по адсорбционному механизму и практ: чески полностью исчезает ионообменная сорбция. Сорбционная емкость, полученная на микродисперсной форме, при этом,почти в 5 раз превышает емкость сорбции при размере частиц анионита 100-160 мкм. Пс -видимому, такое сильное взаимодействие антиб,-отиков с

иг/мл

Рис.1. Зависимость сорбции окситетрагиклина от концентрации анионита АВ-17-2п различной степени дисперсности.

1- ¿=0,1-1,0 мкм, Я- 100-160 мкм; о - ионообменный механизм, л - адсорбционный механизм.

развернутой поверхностью полиэлектролита препятствует электростатическому. Также увеличение емкости сорбции можно, в какой-то степени, объяснить эффектом цшокуляции, что вполн' согласуется с мостиковой еорией Ла Мера и Смелли.

Исследования по изучению максимально возможной ем- • кости сорбции антибиотиков тетрациклиновой группы /тетрациклин, окситырадаклин, хлортетрациклин/ : а анионитах АВ-16ГС, АВ-Г?-Яп, АВ- "'-8 различной степени дисперсности показали, что с переходом к микродисперсно^ форме еы-к зт! сорбции значительно уве/"чив"ется /таблица 1./.

Таблица 1.

Гтгдельная емкость сорбции антибиотиков тетрацикли-новой группы на анионитах различной степени диспе]- ::ности

Сорбент Размер ¿ерна Предельная емкость сорбции, сорбента, мг-экв/г

мкм

Щ

ОТЦ

ХТЦ

АВ-17-2С 800-1200 100-160 ' 30-50 ' ' 0,1-1,0

АВ-17-8 800-1200 100-160' ' 30-50' . 0,1-1,0

0,85 ± 0,06 0,9 ± 0,08 1,1 ± ОД. 1,3 ± 0,09 1,5 - 0,1' 1,7 ± 0,1 2,3 ± 0,2 . 2,5 ± 0,2 2,8 ± 0,3.

.1 *.0.,3 5,3 ? 0,3 5,5 ¿ 0,3

0.,6 - 0,05 0,9 ± 0,06. " ,8 ± 0,2 3,5 ± 0,2

0,7 ± 0,05 1,0 * С,08 2,0 ± 0,2 3,9 - 0,2

0,8 ± 0,07

1.2 ± ОД 2,2 ± 0,2

4.3 ± 0,3

АВ-16ГС 800-.1ЯСЮ 100-160. 30-50 ' 0,1-1,0

0,7 ± 0,04 0,8 ± 0,0о 0,95± 0,05.

1,1 ± 0,09 1,3 ± ОД 1,5 ± ОД

2,1 ± ОД 2,3 ± ОД 2,5 * ОД

3,8 ± 0,2 4,2 ± 0,2 4,7 ± 0,3

Термодинамика сорбции антибиотиков тетрациклинозои группы на дисперсных формах ат юнитов

Изучение -зменения термодинамического потенциала.эн-талыши и энтропии при ионном обмене 'тавит своей цельто нахождение функций определяющих чзбират-зльнэсть прогг> ■ а, т.е. его направленность при некоторых соотношениях кс 2:0-нентов в растворе и в ионите.

Равновесие между аконитом и ^.{тмбиотиком издалось при температурах 5°,20°,40°С статическим методом при оптимальных значениях рН равновесного раствора,времени контакта 4~з и различных значениях концентрации полиэлектролита.

Результаты исследований оказали, что' изотермы сорбции имеют вид к>лвых с насыщением,, аналогичный адсорбционным изотермам Лэнгмюра.

Как было отмечено выше,взаимодействие антибиотиков с микродисперсной формой анионитов при концентрациях 0,52,0 мг/;.л проходит по 2 механизмам:ионообменному и адсорбционному.Поэтому термодинамические константы сорбции определялись в соответствии с этими механизмами.

Эффективный коэффициент избирательности с^бцил- по ионообменному механизму был определен по уравнению ионнои обмена.Беличина термодинамической константы обмена рассчитывалась по методу Боннера-Аргерзингера. Для определения -.оястанты взаимодействия по адсорбционному механизму изотермы сорсдии прегставл: ли в обратных координатах и определяли по уравнению Лэнг-чзра.

Значения термодинамических функций ь^аи'тад^йстви^ окси-тетрациклина с анионитами различной степени диспе;-

рсности представлены в таблице 2.

Результаты термодинамического анализа процесса сорбции продемонстрировали высокую избирательтсть, которая возрастает ^ уменьшением размера частиц анионгга и повышением температуры.Установлена тенденция увеличения избирательности сорбции /&2КИ / с ростом заполнения ионита /лУ ионами окситетрациклина. По-1 дашому.с увеличением поверхности контакта фаз увеличивается подв.лноогь сетчатой структуры

Таблица 2.

Значения термодинамических функций взаимодействия окситетоациклина с анионитами различной степени дисперсности

Анионит Размер частиц Температура, К ¿Ф дН ТдБ анионита.мкм К -

кдж/мо'пь

I 2. 3 4 5 6 7

АВ-17-2П и0160 • 27Г ■ 28*5 - 3,5*0,3 0,7*0,08

293 36-8 -8,6*0,3 -7,8*0,3 0,8*0,08

' 313 40*9 -Р 7*0,4 0,9*0,09

30-50 278 53*10 -9,8*0,4 3,8*0,3

'293 58*11 -9,9*0,4 -6,0*0,2 3,9*0,2

. 313 69*13 -10,3*0,4 4,3*0,2

0,1-1,-0 . : 278 71*14 -10,2*0,5 4,8*0,2

293 77*15 -10,4*0,4 . -5,4*0,2 5,0*0,2

313 . 83*16 -10,8*0,5 5,4*0,2

АВ-17-8 100-160 278 12*3 -6,5*0,3 0,5*0,05

293 . 17*4 -6,6*0,3 -6,0*0,2 0,6*0,05

313 20*4 -б.^О.З 0,7*0,06

Продолжение таблицы 2.

I 2 3 ■ 4 5 - 6 7

■ 30-50 278 .28*6 -6,5-0,3 9*0,08

293 ' 31±6 3,7±0,3 1,1*0,08

313 • " ' 35-7 -6,8^0,3 1,2*0^9

0,1-1,0. ■ 2"3 . 36±7 -8,9-0,4 3,5*0,2

293 .• 39±7 -9,0^0,4 -5,4*0,3 3,6-0,2

313 47±9 -9,3±о,4 3,9-0,2

АВ-16ГС 100-160 278 16±4 -6,5*0,3 14,0*0,9

293 ,°т±5 -7,4±0,3 7,5*Г,3 14,9-0,9

313 ' . 25±5 -8,3^0,3 15,8-1,Г

•Зи-50 278 ЗСЁб -",9-0,3 15,6*1,0

293 л '35^ 7,7*0,4

313 44±В -9,8*0,4 17,5—1,1

. 0,1 1,0 278 . : 35-7 ■ -7,7±0,3 21,0*1,4

" ■293 ■ ■ 4&7 '■ -9,0*0,4 14,4*0,9 23,ч:-1,5

. 313 56*15 -10,5*0,5 24,9*1,^

по. лэлект"оягг^,что приводит к возможности дополнительного меямолекулярного взаимодействия с органическим про-тивоионои.Константа ионного обмена с переходом к микро-диспер' -д увеличивается в 2 раза.Высокая избирательность сорбции окситетрациклина на акионите АВ-17-2п обусловлена как значительной вел!-лИЯОй энергии взаимодействия,так и возрастанием энтропии системы.

Показ"чо,что на анионите АВ-17-8 характер взаимодействия не и: 1еняется,но емкость сорбции уменьшается в 1,5 р за. Вероятна,большее количества сшиьащего агента в анионите АВ-17-8 приводит к неког^рой стерической недос-туш. сти ионообменных центров для крупных органических ио-ов антибиотика даже на ыикродисе^оной форме или гибкость структурных звеньев сорбента меньше и она в меньшей степени обеспечивает взаимную подстройку матрицы сорбента и окситетрациклина.

Термодинамический анализ процесса сорбци 1а оке;* ге тра.— гшелина нг анионите АВ-КГ0 такие продемснст]. 1ровая вы-.сокук избирательность,которая обусловлена исключительно большой ве. ладной энтропии систе;..л.ВеА. оятяо,в данном случае возникав! значительное количество дополнительных.. взаимодействий■ыеаду'антиб. отиком и сорбентом. ,

Можно полагать,что .различие знаков' в энтальпииной состав яхшей и различи« величин энтропийного члена (мало . влшздг: на ве.лчину термодинамического потенциала) могут ' быть рассмотрены в рагах одной и той же модели полифунк-циональнотр взаимодействия противои.огов.с ионитом при изменении,энергии дополнительных -связей.

Термодинамический анализ 'процесса сорбции тетращ~шша и хлортетрациклина'анионитами показал',что характер взаимодействия, не изгоняется..Огутко,в случае хлортетрациклина константа ион. о^о обмена увеличиваемся в 2 раза ч процесс сорб. ш характеризуется бо„ее высчкой величиной энтропии системы и положительной величине* энтальпии.

Кинетикг сорбции окситетрациклина на анионите АВ-17-2п различнал степени д: зперсности Экспериментально показана существенная зависимость

к,летшш ионного обмена от размера зерен иилита.При этом скорость установления равновесия определялась с одной стороны скоростью массообл;еяа, т.к. изгоняет т длина диффузионного пути (гелевая кинетика) и увеличение'* площади повер-ности контакта фазСпленочя?^ кинетика).

Кинь-йка сорбции окситетрациклина изучалась в ограниченном объеме раствор^.Кпяетическ:;з кривые показали,что скорость copümin значительно возрастает с зреходом . микродиспрпсной форме анионита ( «.=0,1-',0 мкы).

Для расче~количес.зенной характеристики сорбционного процесса необходимо было определить лимитирующую стадию. На основании проведанного анализа установлено,что процесс сорбции окситетрацикл'"1а анионитом АВ-х7-2п лш.штируется в зависимости от оазыера зерна эрбеята диффузией Енутри зерна ( d =P00-I2ü0 шш),смеЕаянодкЗ:'',узиояноЗ кинетикой ( d =100-160 мкм, ' d =30-50 ьш" и плен очно* { d-0,1-1,0 mí, )'. ' ■. ...-.

Расчет коэ& лцяента диффузии прсводплся для геловой кинетики по уравнению Паттерсона.В случае пленочной кинетики .использовалось решение дл„ малого объема необновляю' цегося раствора. Наиболее существенной в случае ис медо-■ .вания процесса амешаянодофотзиони 3 .пшзетпки является

величина критерия Био..Коэффициент диффузии в данном олу-• чае опредегтдся игходя из предполигеяия, что начальна участок изотермы сорбции линеен.

Р^зультр^ы исследований показали,что кинетика .coi. Jnmi окситетрациклина суще'стЕенякг образом з£.лпсйт от размёра 'частиц анионита.Обнарунен переход от геловой к смсшалнс" и пленочной диффузия при сорбции з случае умеяьпэяшт размера -хастиц аяиойпт? о^ 800-J.200 мкм до 0,1-1,J шсм. Величина коэффициента диффузии сопоставил ;/;л ко^ель-ш.: и натаншх растворов и Еарьирует от 10"' ' с.т; 'а до Ю-7с.м2/с (таблица 3) в зависимости от размера зер-- на сорбента.Порядок коэффициента 'тзиа говорит сравнительно высоких скоростях диффузионного процесса qa микродисперсяой форме анионита АВ-17-2п, что дает возможность считать его лерспективакм для "зименения '\в

Таблица 3.

Коэффициенты диффузии ионов окситетрацик;.:ша в и они те АВ-^?-2п

Размер Кинетика частиц сорбции аниони-ч,

мкм

--' _ ■ ■ ■ ... , - —---п--

Время уставов...;- Кргтери"; Коэффициент диффузии, ом/с яия равновесия,.' мин. .

Концентрация янибнита 8 мг/мл ' •

800-1200. гелевал ■ ^¿0

100-160 пмешняая . 9Г

ЗО-оО смешанная • 60

0,1-1,0 пленочная 30

Концентрация

800-1200 100-160 30-50 0,1-1,0

'нионита I мг/мл

гелевая смешанная смешанная пленочная

150 90 -60 зо-

8,0 6,5

модельный распор реальный раствор

(4,7 ± 0,4) Ю-10 (5,1 = 0,4) Ю"10

,о,4 t 0,6) Ю-9 (6,9 ± 0,6) Ю-9 (8,2 ± 3,7) (6,7 ± 0,5)

О"9 (9,3 ± 0,8) Ю"9

10'

г7

(7,3 ± 0,6) 10'

1-7

(3,3 ± 0,3) ПГ10 (5,3 ± 0,4) Ю"10

7,5 (9,6 ± 0,9') Ю-9 (8,5 ± 0,8) Ю"9

6,0. (5,8 ± 0,5) Ю-9 (6,1 0,5) Ю-9

(5,2 ± 0,5) Ю~7 (6,7 ± 0,6) Ю-7

-1-5

г.. оцессе выделения и очистки окситетрацикл£_»а.

Сптимиз ция процесса сорбции окситетрациклана га анионите АВ-17-2„ С целью создания сокращенной схемы выделения и очистки окситетпациклина и выявления оптимальных условии сорбции был", проведен- оптимизация процесса.Оптимизация условий сорбции,в свою о^редь,позволила подойти к выбору режима процесс . выделения и очистки антибиотика в прои-родственных условиях»который обесиечкг максимальный .выход готового прод-тсаа при пнимальяых затратах сырья.

С помощью метода построения регрессионной математической модели для химико-технологических объектов в V-глзр—. ном пространстве на ЭШ 11-4030 получено уравнение регрессии, ад екватн о описывающее проц?"? сорбции окситетрацшши-на яа анионите АЬ-17-2п:

7 = 5,46 - 0,07Э4Х2+ 0,000373Хх12- 2,дЩ~1 - 0,8198Х2_1

+ о.огэзхдз"1 + о.гж^1 - о,о?ож1%2 1 ( I).

где У - емкость сорбции, мг-экв/г,

Хт- концентрация аниояита' п растворе, мг/ил,. • Х2- диш.1в'тр частиц аяЕонмга,'.

Х3-концентрация окситетраципина'-в растворе^ • тыс.мкг/мл.

Уравнение регрессии продемонстр .рогало слоглый хар з,-тер зависимости ег/д'оста сорбции от совскушюсти футоров. Наибетыпее•влияние на процесс сорбцся сказывает келг^ят-' рация и диаметр частиц анпонита,которые' братноп^спср*-•циональны емкости сорбции и имеют тенденцию к уменьшение. В ' виду того, что решение уравяенаг регрессии представляет опрзд зленные затруднения для достоянного испол зошния. была построена поверхность отклика (Рис„~„) .которая упревает использование я нагладьо демонстрвруе данную чг • висиыость.

На основе уравнены регрессии пол-чсяч оптимальные условия проведения процесса сорбции оксатетрацшисла на анионите АВ-17-2п:

- концеятрац-я ани-шита аВ-17-2п - I мг/мл,

антибиотика 7000 мкг/мл).-X ^концентрация полиэле! ролита, мг/мл; Хи-ди^летр частиц полиэлектролита, мкм; У -сорбционная емкость, мг-экв/г.

- радиус зерна сопбента - I „лсм,

-концентрация ОТЦ в растворе -14000 мкг/мл

-емко^ь со], лдаи при этом достигает -6,Р мг-эг Уг. Результаты проверки адекватности полученной регрессионной математической модели реальному процессу показали сопоставимость расчетных значений емкости сорбции и значений .полученных на сдельных и реальных растворах. Исследование закономерностей взапмод Зствия культуральных жидкостей и наганных растворов окситет_-ациклияа ^ дисперсны!® формами аяионитов Исследования проедались в ЦЛК Курганского комбината ■"Синтез" с целью создания сокращенной схемы Бгщелеяид и очистки,исключающей из технологического.процесса токсичный цетшширидияий бромид (цета'ол).

Результата изучения взашодейстш0, культуральных жидкостей и нативяых растворов пок-зали, что с -"леньшением зерна орбента емкость сорбции значительно возрастает. Причем выход аь^ибиотика на стадлР сорбции достигает 99% на мякродисперсной форме анионита АВ-1г-2п.'

На основе ряда исследований ло изучению возможность ' многократного использования анионита АВ-17-2П в процессе •.ввделения и очистки окситетрациклгча б&л разработан способ, включающий. я себя 4 стадия!

1.Сорбцгт ОТЦ п нативного расг_,сра анионитом АВ-1.'-2п. ¿.Десорбция ОТЦ с анионита АВ-17-2д. . З.Очисх*"' концентрата ОТЦ.. 4.Осаждение оксите'трацяклпча дагидраг«. 'Экспериментальные данные,полученные по опытной схеме пса-залд:

1.Возыоьлость ваделбниг ОТЦ из необработанного йа.ивяого раствора р многократным (15-ти и даже о0-ти кратным) лспользоваяием анионита АВ-1/-2п без последующе" ре1?! • нерации.

- 2.Выход на стадиях сорбции-десорбциг оостаЕ-тет 98^. 3.Полное исключение из технологической схемы токсичного

сырья-цетазола. _ .

4.Значительное улучшение условий труда " техники без*-

i лея ост", сг/^иш окружащей средь.Возможность создания экологически чистого производства. бЛспользигтние анионита АВ-17-2п дозволяет исключить из схем: производства несколько стадий и сократить расход активированного угля в несколько р-з. 6.Значительно. сокращался время фильтрации ч удельное сопротивление при фильтрация пкеитетрацинлг-а после cod6-ции-де орбции на 2 порядка ниже,чем при фильтр^да це-тазолы.эго комплекса по регламентной схеме), что делает процесс ^олее технологичным. 7.Выход готового продукта у ..еличилается на 11% по сравнена j с регламентом.

Аналитической лабораторией Кургчг:кого комбината "Сад-тез " бил проведен физико-химический анализ полученных по <~лытной схеме порошков окситетрацшслпяа.Качество "олу-ченного препарата отвечало требованиям ГФХ.

Экономическая целесообразность предлагаемого процесса "одтвергд: ча экономическим- расчетами.

. 'ВЫВОДЫ _

1.Показан лсстрема-пьный характер зависимости сорбции антибиотиков тетрациклиновой группы на аниояитах АВ-16ГС, AR~I7-8,AB-I7-2п от рН р .вновесного раствора,что, ср4.- _ детельс.вует о болыпоР ролр.электростатического взаиыо-дЛсття .'цваттер-иона с полиэлектролитами.

2.Выяьгэно'суц-ствовалие иптимальной'концентрации-микродисперсных форм аниояитов,необходимой для' сьрпхзкваш-лентно** сорбции антибиотиков .тетрагешшновой группы. Максмалькое значение сорбциояной емкости получено на микродисперсно" форме анионита и составило 5,0-5,7 мг-экв/г в зависимости от антибиотика, что почти в 5 раз превышает рча'чения сорбционлой емкости,полученные яа дисперсна" форм0 ( d =100-160 чкм).

3.Установлено,что при сородии антибиотиков на микродисперсной форм аяионнтов при концентрации полиэ^ектро-лита 0,5-2," мг/мл яа ионообменный механизм накладывается молекулярная ^.изическая абсорбция.

4.Показаяч высокая избирательность процесса сорбции анти-

j. 9

биотиков тетрациклиновой группы на анион;. которая возрастает переходом к милродисперсиям и обуславливается, в осн'зном,значительным увеличением энтропии системы.

5.Взаимодействие тетрациклина, окситетряциклша и хл^р-тетра -дклина с „нионнтами AB-I7-2n,Aii-I7-8,AB-I6ru мояет быть рассмотрено в рамках одном и той se модели пош'.Зункщ. анального взаимодействия протг оаонов с понятом при изменения энергии дополнительных связей.

6.Кинетика с^бции оке тетрациклина на анионите АВ-17-2п существенны!,1 обра ом зависит от размера частиц аконита.Экспериментально ибяарунен переход от гелевой к смешанной и пленочной гтффузии в случае уменьшения размера ча^гиц анионита от бОО-ХгС"1 ыкм до 0,1-1,0 мкм. Величина коэффициентов диффузии сопоставима для модельных и натявных растворов и варьйр-ет от до 10~^"м2/с в зависиысеТП от размера частиц анионита.

7.Получена регрссиолная ыатема.лческая модель адекватно описыващая реальный процесс сорбции-окситетрациклина на.анионите АВ-17-2п и на 'её осяогэ определены оптимальные условна проведения процесса.

8.Разраб6тан новый способ выделен."! и "очистки окситет-рацшшша с многократным ¿спользоваяием анионита

' АВ-17-2п ' d =100-160 шаО.когор Л позволяет полное .ьп исключить из технологической схемы токсичное сыг-ье-це.ллххиридилийбромид. Исключение его улучсает услс ия труда и технику безопасности,охрану ок..уяащеЬ среда а • позволяет создать экологически частое дрояззодс.тво.Пр4 эта» сокращается расход актлвпро- гчпого уыя.ясклш-ет-ся из'технологической схемы не сколько стадий и увеличивается выход готового продукта на 11%. Основные результаты диссер'х^щионной работ.! азл^жекч ■

следующих публикациях; . 1.Котова H.B..Казарш.ова Е.В.,Иллари^ова Т Ю.,Воробьева В.Я. -Исследование закоясмернисгей взаимодействия дисперсных форм аяионитов с окситетрац—■слинеы //Бсеео-юзн.научи.кой_1.яИсс"едоваьгя по изыскании лекарств*?1!-

иых срс.,са . природного происхождения":Тез.докл.-г.Леяикград.,1981.-С.89. .

2.Воробьех В.Я.,Котова Н.В.,Самсонов Г.В. Ионообменная соро^ окситетрациклина анионитами различной степени дисперсности /Дурная Ионный обмен и хроматография.-Л.:Наука 1984.-С.7ь-81.

3.Воробьева В.Я.Дотова Н.В. Наумова Л.В..Самсонов Г В. 0собек..ости взаимодействия дисперсных форы пол^электро-линов и белково-к^лоидными структурами и антибиотиками .//Всесопн.совещание "Создание и внедрение малоотходной 'хзхнолоиш производства <АНтибиотиков":Тез.докл.-г.Лосква,1984.-С.г,8.

4.".отова Н.В..Воробьева В.Г .Самссли Г.В. Высокие сорбци-онные емкости антибиотиков тетрациклиновой группы на диспергированных формах сетчатых полиэлектролит в //Журнал прикладной химии.-~985.-.'53.-0.587-590.

5.¿Воробьева В.Я.,Укегов А.В.,Котова Н.В.,Трофимова О.Б. . Интенсификация процесса .аделевия и очисткк окситетра-циюига //Всесоюзн.научя.кояф."Перспективы создания лекарственных -средств с использованием биотехнологии": Тез .докл.-г .Москва;, 1985-.-С. 79.

6.В~робьева В.Я.Дотова Н.В. .Наумова: Л.В. Дисперсные ¡;ор-ыы ионитов и возыозшосги сздания "обых химико-техноло-глческих-процессов вцделения биологически активных сое-дине..лй.//Во,едоюзя.научн.конф."Результаты и перспективы научных исследований-.по биотехнологии и фармг-даи":Тез. докл...-" .Леяилгряц,1989.-^ .6-7.

7.Воробьева В.Я.Дотова Н.В. Оптимизация процесса сорбции антибиотиков н^.. дисперсных формах ионитов //Сборник научно-методических р^бот "Использование активных методов обучения .прп п дг'отовке и переподготовке специалистов'.'-Л. :Ж£И, 196;. -С. 15 0-153.

•

М-23161. 18.ОС 10 г. Зак.4а1-100. Бесплатно ГШ ЛТИ им.Ленсовета,Московски:! пп.,26