Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование влияния триметидона и феназепама на функциональное состояние мозга кошки в модели эмоционального стресса

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Исследование влияния триметидона и феназепама на функциональное состояние мозга кошки в модели эмоционального стресса"

РГ8 ОД

Г П г ¡-¡I- \ \ л

На правах рукописи

' ГИ-

Белова Евгения Ивановна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ТРИМЕЩОНА И ФЕНАЗЕПАМА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МОЗГА КОШКИ В МОДЕМ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТРЕССА

03.00.13 Физиология человека и животных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ростов-на Дону 1996 .

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрокибернетики им. А.Б.Когана Ростовского университета

Научные руководители:

доктор биологических наук, член-корреспондент МАНВШ В.Н.Кирой (г.Ростов-на-Дону)

доктор химических наук,

академик РАМТН Ю.И.Рябухин (г.Волжский)

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.А.Вилков

доктор биологических наук, А.В.Черноситов

Ведущая организация:

Московский государственный университет.

Кафедра физиологии человека и животных.

Защита состоится "_Ц" сентября 1996 г. на заседании диссертационного Совета £063.52.08 по биологическим наукам в Ростовском государственном университете (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Б.Садовая, 105, ауд.203, 10.00). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РТУ. Автореферат разослан " 4" июля 1996 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор биологических наук

В.Н.Кирой

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В последние годы внимание нейрофизиологов, психологов и других специалистов привлекает проблема эмоционального стресса как напряжения физиологических систем организма в условиях воздействия эмоциогенных факторов. Накапливается все больше данных о том, что именно этими факторами в значительной степени определяется состояние здоровья, уровень работоспособности человека, его устойчивость к заболеваниям.

В связи с ростом нервно-психических заболеваний, современное здравоохранение нуждается в разработке новых более эффективных и безвредных фармакологических средств. Одним из перспективных путей создания лекарственных препаратов, в том числе, обладающих психотропной активностью, является целенаправленный синтез аналогов эндогенных соединений, в частности, 4-оксопиримидинов. Интерес к 4-оксопиримидинам определяется тем фактом, что эти вещества имеют структурное сходство с гетероциклическим фрагментом эндогенных пиримидинов (уридин, тимидин), являющихся универсальными физиологическими регуляторами эмоционального состояния СМе-ерсон,1981; Каркищенко и др.,1983]. Наличие общего фармакоформно-го =N-00- фрагмента у пиримидинов и бензодиазепиновых транквилизаторов позволило предположить возможность проявления анксиолити-ческих свойств у 4-оксопиримидинов [Рябухин, 1991]. В химико-фармацевтической лаборатории НИИ физической и органической химии Ростовского государственного университета были проведены целенаправленный синтез и скрининговая оценка нейропсихотропной активности ряда 4-оксопиримидинов. В результате был выделен оригинальный препарат "триметидон", обладающий, как показали фармакологические пробы, широким спектром нейропсихотропной активности, в частности, анксиолитической СРябухин и др, 1995; Страдомский и цр., 199В]. Однако, объективная электрографическая информация об изменении состояния ЦНС после применения различных доз препарата годностью отсутствует. .

Известно, что электрографические показатели, в том числе ЭЭГ а ЭКГ обладают высокой информативностью для решения задач диаг-юстики и прогноза функциональных состояний ЦНС и организма в це-

лом, в том числе, при воздействии внешних факторов и фармакологических средств. Одним из перспективных путей изучения функционального состояния мозга, в частности, эмоционального напряжения, является проведение модельных экспериментов на животных. При этом модель "стресса ожидания" адекватно имитирует, как показывают многочисленные исследования (Ведяев, Воробьева, 1983; Самохвалов, 1977), ситуацию ожидания отрицательного воздействия.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью работы являлось изучение функционального состояния мозга кошки в модели эмоционального стресса, а также модифицирующего влияния фармакологических препаратов, обладающих психотропной активностью, на поведение, вегетативные показатели, а также состояние мозга, оцениваемого по показателям пространственно-временной организации суммарной электрической активности.

В задачи исследования входило:

1. Разработать методику лабораторного эксперимента, позволяющего направленно формировать у кошки состояние эмоционального напряжения в модели стресса ожидания.

2. Исследовать пространственно-временную организацию ЭКоГ мозга кошки в состояниях спокойного, активного бодрствования и в условиях эмоционального напряжения.

3. Исследовать поведенческие, вегетативные и ЭЭГ-показатели дозозависимого коррегирующего действия триметидона на функциональное состояние мозга кошки в модели стресса ожидания.

4. Дать сравнительную оценку эффектов действия триметидона и апробированного анксиолитика феназепама на функциональное состояние мозга в модеж "стресса ожидания".

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. С использованием спектрально-когерентного анализа изучены спектральные характеристики ЭКоГ кошки в различных функциональных состояниях: в состоянии спокойного, активного бодрствования и в состоянии эмоционального напряжения.

2. Впервые описаны в динамике ЭЭГ-показатели центрального действия нового психотропного препарата "триметидон".

- з -

3. Показано наличие дозозависимого влияния триметидона на функциональное состояние мозга и животного в целом.

4. Экспериментально показано, что триметидон обладает более физиологичным действием, чем известный своей анксиолитической активностью бензодиазепиновый транквилизатор феназепам.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

1. Летально проанализированы поведенческие, вегетативные и ЭЭГ-характеристики различных функциональных состояний кошки в динамике стресса ожидания. Показано, что пространственно-временная организация биоэлектрической активности мозга животного адекватно отражает индивидуальные особенности перехода от состояния покоя и активного бодрствования к стрессу.

2. Экспериментально показано наличие дозозависимого нормализующего эффекта нового нейропсихотропного препарата триметидона на функциональное состояние животных в модели стресса ожидания, что свидетельствует о необходимости его дальнейшего изучения как ценного психотропного препарата для лечения нервно-психических заболеваний.

3. Теоретические разработки, выполненные в процессе проведения работы, могут быть использованы для понимания механизмов формирования функционального состояния мозга в целом, и, в частности, состояния эмоционального напряжения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Повышение функционального состояния мозга кошки при переходе от спокойного к активному бодрствованию сопровождается, в целом, снижением локальной и пространственной синхронизации биопотенциалов мозга, что, по-видимому, отражает создание оптимальных условий для реализации различных поведенческих программ.

2. Состояние эмоционального напряжения, формируемое при моделировании эмоционального стресса, характеризуется высоким уровнем активации неокортикальных структур мозга, на фоне которой у животных, характеризующихся пассивно-оборонительной формой поведения, появляется синхронная, организованная в ритм веретенообразная активность, возможно, свидетельствующая о блокаде проведе-

ния стрессирующих афферентных сигналов.

3. Формирование эмоционального напряжения в модели стресса ожидания сопровождается снижением пространственной синхронизации биопотенциалов между соматосенсорными областями и задними отделами коры и повышением пространственной синхронизации биопотенциалов задних отделов коры головного мозга, что свидетельствует о функциональном рассогласовании в деятельности двух основных функциональных блоков мозга - блока обработки поступающей информации и блока программирования поведения.

4. По характеру влияния на спектральные характеристики ЭКоГ триметидон .приближается к производным 1,4-бензодиазепина. Наблюдаемое после введения триметидона менее выраженное, по сравнению с феназепамом, повышение мощности низких частот в ЭКоГ соматосен-сорных областей, отсутствие веретенообразной активности в ЭКоГ соматосенс.орных областей, снижение мощности быстрых ЭКоГ-частот, свидетельствуют о том, что действие триметидона является более физиологичным и не обладает выраженным седативным эффектом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации докладывались на XI Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 1995), на конференции молодых ученых Северного Кавказа по физиологии (Ростов-на-Дону, 1995), на заседании Ростовского отделения Физиологического общества им. И.П.Павлова (Ростов-на-Дону, 1996), на заседании Ученого Совета НИИ нейрокибернетики им. А.Б.Когана РГУ (Ростов-на-Дону, 1996), на совместном заседании отдела "Химии гетероциклических соединений" НИИ физической и органической химии и отдела "Организации высших функций мозга человека" НИИ нейрокибернетики при Ростовском государственном университете, изложены в материалах международного конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 1995) и материалах III съезда Физиологического общества им. И.П.Павлова при РАН (Пущино, 1993).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 1 статья и 4 тезисов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста состоит из введения, 4 глав (обзор ли-

тературы, методика, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов и библиографического указателя, включающего 222 отечественных и 180 зарубежных источника. Работа иллюстрировано 24 рисунками и 11 таблицали.

МЕТОДИКА

Эксперименты проводились на 10 бодрствующих ненаркотизирован-ных котах весом 2-3,5 кг, которым в ходе предварительной операции (нембутал, 45 мг на 1 кг веса, внутрибрюшинно, или калипсол, 7 мг на 1 кг веса, внутримышечно, совместно с оксибутиратом натрия, 150 мг на 1 кг веса, внутрибрюшинно) для регистрации ЭКоГ вживлялись шесть эпидуральных электродов (диаметр - 2.5 мм, материал -сталь нержавеющая НО-12 ). Локализация электродов (по [F.Reino-so-Suarez,19611):

Cs,Cd - соматосенсорная область [поля За] АР - [+20], ML -[+■-8];

Ps,Pd - ассоциативная теменная область [поле 7] АР - [+4], ML - [+,-8];

Vs,Yd - вторичная зрительная кора [18] АР - [-1], ML -t+,-51;

Референтный электрод крепился в кости над лобной пазухой [АР-[+10], ML - 0].

Для регистрации электрокардиограммы отводящие электроды располагались на спине между лопатками и на левой задней лапе животного

Эксперименты проводились на окрепших после операции животных, как правило, спустя 10-15 дней после ее проведения. После адаптации в течение 2-3 дней к экспериментальной камере у животных регистрировали электрокортикограмму (ЭКоГ) и электрокардиограмму (ЭКГ) в состоянии спокойного бодрствования, при котором животное спокойно лежало в экспериментальной камере, и активного Эодрствования, при котором животное совершало исследовательскую активность, ориентировочное поведение, связанное с действием посторонних неспецифических раздражителей.

Эмоциональное напряжение формировали, используя модель

стресса ожидания. Сущность используемой нами методики заключалась в следующем: через определенные временные интервалы (2,5 - 4 мкн.) животному, находившемуся в специально оборудованной камере, предъявлялись световые вспышки частотой 50 Гц, к которым через 7 секунд подключалось электрокожное раздражение (импульсы длительностью 20 мс и напряжением 20 В и выше), подаваемое на пол клетки. Длительность электрокожного раздражения варьировала от 2 до 7 секунд. Возможность избежать электрокожного раздражения у. животного отсутствовала. Каждый эксперимент длился 4 часа. В ходе эксперимента стрессирующее воздействие применялось 4 раза по 30 минут (с интервалом по 30 минут).

В экспериментах с фармакологическими препаратами после 30 минут стрессирующего воздействия в описанном режиме животному пе-рорально вводился один из транквилизаторов. Влияние триметидона на функциональное состояние оценивалось через один, два и три часа после введения. После введения феназепама эти временные интервалы составляли 30, 60, и 90 минут. Триметидон вводился в фармакологически активных дозах: 6,25; 12,5 или 50 мг\кг, феназепам -в дозе 0,5 мг\кг. В начале и в конце экспериментальной серии с каждым препаратом проводились контрольные эксперименты с введением плацебо. С каждым животным было проведено две серии контрольных экспериментов: с регулярным подкреплением (по четыре эксперимента с каждым животным, первый эксперимент не анализировался) и нерегулярным подкреплением (по одному эксперименту с каждым животным) . Во второй серии условный сигнал подкреплялся в 60% случаев. В экспериментах с регулярным подкреплением не подкреплялись 1-2 из 10 условных сигналов. Интервал между экспериментами составлял как минимум неделю.

Регистрация ЭКоГ и ЭКГ осуществлялась на магнитную ленту 14-канального магнитографа "ЕАМ-500" (Tesla, Чехословакия). Затем аналоговые сигналы преобразовывались и в цифровом виде записывались на IBM PC/AT для последующего анализа. Частота дискретизации электрограмм по каждому из каналов составляла 200 Гц.

Анализировались участки ЭКоГ в состояниях спокойного и ак-

тивного бодрствования, при эмоциональном напряжении в межсигнальных интервалах непосредственно перед действием сигнальных раздражителей и на фоне условного сигнала. Эпоха анализа составляла 5 секунд. Для устранения низкочастотных артефактов использовалась цифровая фильтрация (передаточная функция фильтра принимала значения 0,7 на частоте 3 Гц). Затем преобразованием Фурье усредненных для идентичных проб авто- и кросс-корреляционных функций рассчитывались спектры мощности и когерентности ЭКоГ в частотном диапазоне 1-29 Гц с шагом по частоте 1 Гц. В процедуре Фурье-преобразования использовали спектральное окно Парзена. Для каждого животного в каждом состоянии, а затем для всей группы в целом определялись средние значения мощности и когерентности ЭКоГ в частотных диапазонах: 1-3 Гц, 4-7 Гц, 8-13 Гц, 14-19 Гц и 20-29 Гц. В каждом состоянии было проанализировано от 80 до 160 пятисекунд-ных эпох.

Для оценки статистической значимости изменений спектральных характеристик ЭКоГ использовали критерий Стьюдента, модифицированный для выборок с неравным п и неоднородными дисперсиями, при р < 0,05 .

Данные математического анализа ЭКоГ сопоставлялись с ритмом сердечных сокращений и поведенческими реакциями животного.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Базовым состоянием, с которым сравнивались различные функциональные состояния мозга кошки, формировавшиеся в эксперименте, являлось состояние спокойного бодрствования, при котором животное спокойно лежало в экспериментальной камере.

В состоянии спокойного бодрствования ЭКоГ животных характеризовалось высоким уровнем локальной синхронизации биопотенциалов, который проявлялся альфа-подобной активностью, наиболее выраженной в ЭКоГ теменных и затылочных областей. Мощность альфа-частот в большинстве случаев достоверно превосходила мощность любого другого частотного диапазона (рис. 1.). В ЭКоГ теменных и затылочных областей наряду с альфа- была достаточно выражена и тета-активность. Частоты бета-1-, а также бета-2-диапазонов в состоянии спокойного бодрствования были доеольно равномерно

12 Ю В 6 4 2 О

усл. е.

'9

УС/1.еа

14Н

10 8 6 4 2 0

Рис. 1. Средние Бначения спектральной мощности частот ЭКоГ у животных в состоянии спокойного бодрствования

представлены во всех отведениях. При этом суммарная мощность бе-та-1-частот в 2 раза, а в затылочных отведениях - в 2,5 раза была больше мощности бета-2-частот.

Согласно многочисленным литературным данным [Andersen, Ап-dersson,1968; Lehtonen, Lehtinen,1972; Kuhlman,1978; Пеймер,1960; Коган, 1967], колебания потенциалов в диапазоне альфа-частот отражают баланс процессов возбуждения и торможения в нервных сетях мозга, поддержание в коре достаточно высокого уровня готовности к работе. Предполагается, что в формировании состояния спокойного бодрствования ведущее значение принадлежит неспецифической тала-мической системе и таламо-париетальным взаимоотношениям.

В состоянии активного бодрствования по сравнению со спокойным во всех отведениях наблюдалось достоверное снижение спектральной мощности низких ЭКоГ частот (1-13 Гц). Наиболее выражено снижалась мощность альфа-частот, особенно в затылочных областях. Достоверно возрастала мощность бета-1- и, особенно, бета-2-час-тот, что было также наиболее выражено в ЭКоГ затылочных областей. Эти изменения отражают повышение уровня активации неокортикальных структур. Преимущественное снижение мощности альфа- и повышение мощности бета-2-частот ЭКоГ при формировании состояния активного бодрствования позволяет говорить о единых принципах формирования функциональных состояний мозга в бодрствовании у высших животных и человека на основе баланса низких и высоких частот [Кирой, 1991].

В ЭКоГ соматосенсорных областей коры как в состоянии спокойного, так и активного бодрствования выраженность медленных колебаний (дельта-, тета- и альфа-частоты) оставалась ниже, чем в ЭКоГ теменных и затылочных. Более высокий уровень активации соматосенсорных областей отражает, вероятно, их роль в организации различных форм активного поведения, так как фронтальные области коры у кошки еще не получили (как, например, у приматов и человека) должного развития.

Эмоциональное напряжение, вызываемое ожиданием болевого раздражения, имело ряд отчетливых поведенческих и вегетативных проявлений.

В зависимости от особенностей поведения в ответ на стресси-рующее воздействие всех животных можно было разделить на две группы. Четыре кота, составляющие I группу, характеризовались активно-оборонительной формой поведения. Их двигательная активность оставалась на высоком уровне, они адекватно реагировали на ласку и угрожающие движения экспериментатора. На действие сигнального раздражителя животные чаще всего замирали, иногда отдергивали лапы от пола.

Шесть других животных составляли группу II и характеризовались пассивной формой поведения. На действие светового сигнала коты замирали, прижимая уши. Спектр эмоциональной реактивности этих животных оказался сужен настолько сильно, что получить ответ на ласку или вызвать ярость было практически невозможно.

Анализ ЭКГ показал, что, если в состоянии спокойного бодрствования частота сердечных сокращений (ЧСС) составляла 110+-3.1 ударов в минуту, то в интервалах между предъявлениями условных сигналов у всех животных отмечалась стойкая тахикардия (167+-3.9 уд. в мин.), часто сопровождающаяся экстрасистолией и аритмией. В экспериментах с нерегулярным электрокожным подкреплением увеличение ЧСС было еще более значительным (194+-3.9 уд. в мин.).

На действие условного сигнала ЧСС достоверно замедлялась по сравнению с предшествующим периодом у большинства животных. Замирание, согласно литературным данным [Милнер,1973; Ведяев, Воробьева, 1983], может являться зффекторным выражением сильной эмоциональной реакции страха. Отмеченное нами урежение ЧСС, замирание животного на действие сигнального раздражителя, свидетельствуют о том, что условное возбуждение у животных протекает на фоне более сильного эмоционального напряжения, чем в межсигнальных интервалах.

Более детальное исследование ЭКГ показало снижение амплитуды Т-зубца ЭКГ в состоянии эмоционального напряжения. По мере нарастания напряжения у 4 животных появились описанные в литературе признаки, характерные для ишемической болезни сердца, что выражалось в сильном уплощении Т-зубца, его инверсии или появлении вы-

сокого положительного Т-зубца.

Анализ ЗКоГ показал, что при моделировании эмоционального стресса у животных происходят значительные изменения в деятельности ЦНС.

По сравнению со спокойным бодрствованием как в межсигнальных интервалах, так и на фоне действия сигнального раздражителя наблюдалось достоверное снижение мощности низких (1-13 Гц, 1-16Гц) частот у всех животных и по всем отведениям и повышение мощности высоких (18-29 Гц) частот в ЗКоГ теменных и затылочных областей. У животных I группы мощность высоких частот повышалась в диапазоне 22-29 Гц и в ЗКоГ соматосенсорных областей. У животных II группы увеличение мощности этих частот отмечалось только в ЭКоГ левой соматосенсорной области в диапазоне частот 26-29 Гц и было незначительным.

В экспериментах с нерегулярным электрокожным подкреплением снижение мощности низких частот ЭКоГ было более значительным. Вместе с тем, повышение мощности высоких частот ЭКоГ в соматосенсорных областях на фоне действия сигнального раздражителя было менее выраженным, чем в экспериментах с регулярным электрокожным подкреплением. В межсигнальных интервалах достоверного усиления мощности частот этой области спектра по сравнению со спокойным бодрствованием в соматосенсорных областях не наблюдалось. Последнее может свидетельствовать об отсутствии у животного при увеличении неопределенности ситуации актуальной моторной программы, реализация которой могла бы позволить избежать стрессирующего воздействия.

По сравнению с активным бодрствованием, как в межсигнальных интервалах, так и на фоне действия сигнального раздражителя, в ЭКоГ также наблюдалось достоверное снижение мощности низких частот, наиболее выраженное в соматосенсорных областях коры, и повышение мощности высоких частот преимущественно в теменных и затылочных областях.

Полученные результаты указывают на повышение уровня активации анализируемых неокортикальных структур в состоянии эмоцио-

нального напряжения как по сравнению со спокойным, так и активным бодрствованием, что, по видимому, связано с вовлечением в процесс активации наряду с м-РФ эмоциогенных структур лимбической системы.

Сй

р* ^^^

' ■' ■' ■ ■'' I ■ ■■ ■■ ■ ■' ■ I' ■■■'''■' I ■ ■' ■' ■ ■' 111' ■ ■'' ■ ■'

1 с | 50 нВ

Рлс.2. ЭКоГмозга животного с пассивно-оборонительным поведением при .эмоциональном напряжении, зарегистрированные в межсигнальных интервалах.

В ЭКоГ теменных и затылочных областей отмечено появление увеличенных по амплитуде быстрых колебаний, имеющих заостренную форму, что, вероятно, и обусловило значительное усиление мощности высоких бета-частот в частотном спектре. Такая активность наиболее часто регистрировалась у животных, характеризующихся активно- оборонительной формой поведения. Вместе с тем, как в фоновой ЭКоГ, так и при действии сигнального раздражителя на фоне десинхронизированной активности регистрировалась ритмическая активность в диапазоне 14-16 Гц, модулированная иногда по амплитуде в форме веретена (рис. 2.). В ЭКоГ теменных и затылочных областей коры она была более выражена, в то время как ЭКоГ соматосенсорных об-

ластей оставалась десинхронизированной. Такой вид активности был наиболее характерен для животных с пассивно-оборонит ель ной формой поведения и появлялся чаще в межсигнальных интервалах.

Появление организованной в ритм веретенообразной активности M.Steriade, R.R.Lünes [1988] и F.Lopes da Silva [1991] связывают с блокадой синаптической передачи через таламус. В этом состоянии уменьшается вероятность реагирования таламо-кортикальных специфических нейронов, так как они гиперполяризированы. Поэтому кора оказывается функционально изолированной от соответствующих сенсорных входов. Можно полагать, что отмеченное нами появление в теменных и затылочных областях коры организованной в ритм веретенообразной активности свидетельствует о снижении их функционального состояния. Это следует рассматривать как приспособительную реакцию, ослабляющую действие травмирующей ситуации.

Для оценки пространственных взаимоотношений биоэлектрической активности мозга нами использовался предложенный В.С.Русино-вым и О.М.Гриндель [1975] параметр - средний уровень когерентности. По данным О.М.Гриндель [1983], В.С.Русинова с соавт. [1987], В.Н.Кироя [1991] средние уровни когерентности ЭЭГ человека в норме отличаются малой межиндивидуальной вариабельностью и относительно независимы от характера спектров мощности - выраженности или отсутствия доминирующей альфа-активности.

Как показали наши исследования, у животных в состоянии спокойного бодрствования разброс индивидуальных значений когерентности относительно среднего уровня невелик. Этот факт также указывает на сходство формирования пространственно-временной структуры биопотенциалов мозга как у человека, так и у животных.

Анализ когерентности биопотенциалов коры мозга кошки в состоянии спокойного бодрствования показал, что она максимальна для близко расположенных (теменных и затылочных), а также для симметричных областей коры. Исключение составили вторичные соматосен-сорные области, что связано, вероятно, с большим (8 мм) расстоянием между электродами.

При переходе от спокойного к активному бодрствованию наблюдалось достоверное снижение когерентности ЭКоГ в диапазонах дельта-, тета-, альфа- и бета-1-частот. Наряду с ростом мощности бе-та-2-частот, возрастала их когерентность. В целом, таким образом, уровень пространственной синхронизации биопотенциалов снижался (рис. 3). Данные ряда авторов [Bullock, McClune, 1989; Марченко, 1993] дают основание полагать, что более высокий уровень пространственной синхронизации в покое по сравнению с активным бодрствованием является результатом синхронизирующих влияний со стороны неспецифических таламических структур. Повышение активации при переходе от спокойного к активному бодрствованию, проявляющееся в локальной десинхронизации и снижении когерентности биопотенциалов, может отражать распад сложившейся в состоянии спокойного бодрствования функциональной системы на отдельные элементы. Это создает условия для формирования новых функциональных взаимодействий между неокортикальными структурами [1ирмунская,1978; Кирой, 1988; Дубровинская, 1995].

Наши результаты и многочисленные литературные данные ЕГрин-дель, 1983; Думенко, 1985; Кирой, 1988] дают основания полагать, что для поддержания уровня бодрствования и сознания одним из необходимых условий является наличие некоторого оптимального уровня когерентности электрических процессов. Этой же точки зрения придерживался М.Н.Ливанов в последних своих работах [Ливанов, Думен-ко,19873.

Как полагают T.Bullock и M.McClune [19893, к повышению когерентности ЭКоГ приводит наличие одного или нескольких водителей ритма на соответствующих частотах. Есть основание полагать, что показанное нами повышение когерентности биопотенциалов в диапазоне высоких частот ЭКоГ обусловлено активирующими влияниями мезен-цефалической РФ, опосредованными неспецифическими ядрами таламу-са. В.Н.Думенко и Т.А.Королькова [19823 определяют повышение пространственной синхронизации в диапазоне высоких частот ЭКоГ как "процесс активирующей синхронизации", который, как полагает Н.В.ДуброЕинская [1995], облегчает функциональную интеграцию кор-

ДИАПАЗОНЫ

20-29 Гц

Обозначения: - снижение когерентности

---- повышение когерентности

Рис. 3. Изменение когеретности ЭКоГ у животных А - в состоянии активного

бодрствования; Б - при эмоциональном напряжении (а - животные с активно-оборонительный поведением, б - животные с пассивно-оборонительным поведением) (по сравнению со спокойным бодрствованием).

ковых областей в контексте предстоящей или наличной деятельности. В связи с этим, нельзя не согласиться с представлениями Т.А.Корольковой Е1977] о том, что для каждой реакции на стимул оптимальное состояние проявляется не в повышении синхронности корковых потенциалов, а в перераспределении синхронности и когерентности различных частотных составляющих активности многих структур, участвующих в анализе сенсорного сигнала и организации деятельности.

При формировании эмоционального напряжения в ситуации стресса ожидания у животных наблюдались существенные изменения пространственной синхронизации ЭКоГ, по сравнению с состоянием как спокойного, так и активного бодрствования. По сравнению со спокойным бодрствованием, у всех животных как в межсигнальных интервалах, так и на фоне действия сигнального раздражителя отмечалось снижение когерентности биопотенциалов симметричных сомато-сенсорных областей, а также соматосенсорных областей с задними отделами коры (рис. 3 Б). Известно, что соматосенсорные области кошки выполняют основную роль в регуляции сложных форм поведения [Батуев,1981]. Они связаны с процессами оценки биологической значимости сигналов, вероятностным прогнозированием, выделением доминирующей мотивации. В ситуации эмоционального напряжения именно эти структуры осуществляют формирование активного поведения, поиск и принятие решения. Отражением этого процесса, по-видимому, является снижение когерентности ЭКоГ соматосенсорных областей с задними отделами коры по сравнению со спокойным бодрствованием. При этом выявляются некоторые различия между животными I и II групп.

У животных I группы как в межсигнальных интервалах, так и на фоне действия сигнального раздражителя когерентность биопотенциалов симметричных теменных, а также внутри- и межполушарных те-менно-затылочных связей возрастала в диапазоне бета-2-частот, а симметричных затылочных областей - во всех диапазонах частот (рис. ЗБ). У животных II группы когерентность задних отделов коры (внутри- и межполушарные теменно-затылочные, а также симмет-

ричные теменные и затылочные связи) возрастала практически во всех частотных диапазонах. Вместе с тем, как уже отмечалось, в теменных и затылочных областях у этих животных регистрировалась высокоамплитудная веретенообразная активность, которая, как мы полагаем, блокирует передачу информации с периферии. Показанное повышение по сравнению с покоем когерентности ЭКоГ задних отделов коры, можно полагать, создает.неблагоприятные условия для формирования функциональных взаимодействий. В целом, формируется как бы два самостоятельных функциональных блока. Снижается активность функционального блока обработки поступающей информации и одновременно повышается активность блока программирования поведения, поиска его новых алгоритмов [Лурия,1973].

У животных II группы, характеризующихся пассивно-оборонительной формой поведения, в отличие от животных I группы, при эмоциональном напряжении (по сравнению с активным бодрствованием) достоверно снижалась когерентность между симметричными соматосен-сорными и левой соматосенсорной и теменными областями. Между правой соматосенсорной областью и левым затылком когерентность достоверно возрастала. Вместе с тем, как было показано нами, уровень активации левой соматосенсорной области у пассивных животных выше, чем правой. Приведенные факты дают основание полагать, что по мере формирования пассивно-оборонительной реакции у животных более активным становится левое полушарие, что согласуется с литературными данными [Кузнецова и др.,1988; Меликова, Пономарев, 1990].

Введение транквилизаторов (как феназепама, так и триметидо-на) оказывало нормализующее действие на поведенческие и вегетативные проявления эмоционального напряжения.

Введение триметидона приводило к дозозависимому снижению уровня напряженности, формированию более спокойного поведения.-Проявлялись признаки удовольствия в виде мурлыкания, движений гигиенического ритуала, ослабевала реакция на электрокожное раздражение.

Характер поведенческой активности на фоне действия феназепа-

ма был несколько иным. Скованность, страх и напряжение исчезали, однако, значительно увеличивалась двигательная активность. Стремление покинуть камеру стало доминирующим. Помимо этого феназепам отчетливо активировал пищевую мотивацию.

Триметидон вызывал снижение ЧСС в межсигнальных интервалах на 15-25% по сравнению с контролем (до введения препарата) у всех животных, что свидетельствовало о снижении уровня эмоциональной напряженности. Феназепам, в отличие от триметидона, лишь незначительно (на 7-10%) снижал ЧСС в межсигнальных интервалах, тогда как у одного животного она даже возрастала. Известно, что устранение вегетативных нарушений, являющихся компонентами эмоциональных реакций, относится к вторичным эффектам психотропного влияния бензодиазепинов [Александровский, Бенькович, 1989], что и предопределяет выраженность их стресс-протективного эффекта. При этом вегетативные сдвиги неэмоционального происхождения оказываются практически резистентными к их действию [Воронина и др.,1982]. Отмеченное нами повышение ЧСС после введения феназепама у одного животного было связано, вероятно, с увеличением его общей двигательной активности.

Более детальный анализ ЭКГ показал, что параметры кардиосиг-нала на фоне действия как триметидона, - так и феназепама приходили в норму.

На действие условного сигнала после введения как триметидона, так и феназепама достоверного замедления ЧСС по сравнению с предшествующим межсигнальным интервалом не отмечалось. Это связано, вероятно, с тем, что транквилизаторы, как показано А.Б.Валь-дманом [1978], избирательно воздействуя на эмоциональную составляющую афферентного синтеза, устраняют или снижают значение сигнального раздражителя как стрессирующего фактора.

Введение обоих анксиолитиков вызывало однонаправленные изменения в ЭКоГ животных. В межсигнальных интервалах при этом наблюдалось увеличение мощности дельта-, тета-, и альфа-частот ЭКоГ (что было наиболее выражено в теменных и затылочных областях) и снижение мощности частот бета-2-диапазона по сравнению с анало-

гичными интервалами до введения препаратов. При этом введение фе-назепама приводило к достоверному росту мощности дельта-, тета- и альфа-частот преимущественно в соматосенсорных областях коры.

Предварительное введение триметидона сопровождалось достоверным дозозависимым снижением мощности высоких бета-частот (23-29 Гц) на фоне действия сигнального раздражителя, увеличением мощности низких (тета-, альфа-) частот ЭКоГ и достаточно узкого диапазона бета-1-частот (12-16 Гц) (по.сравнению с контролем до введения препарата) (рис. 4.). В изменениях спектральной мощности отмечались определенные региональные различия. Так в ЭКоГ теменных и затылочных областей увеличивалась мощность преимущественно альфа-частот и в меньшей степени - тета- и бета-1-частот. В ЭКоГ соматосенсорных областей мощность тета-частот увеличивалась незначительно (15-25%). Значительное увеличение спектральной мощности наблюдалось в диапазоне частот 12-16 Гц. После введения триметидона в минимальной дозе (6,25 мг/кг) эффект в ЭКоГ проявлялся преимущественно в задних областях коры, максимально был выражен на 2 часу и снижался к 3 часу. После введения триметидона в дозе 12,5 мг/кг эффект был выражен во всех областях коры и сохранялся к 3 часу. Введение триметидона в дозе 50 мг/кг приводило к выраженному, сохраняющемуся к 3 часу эффекту во всех областях. По сравнению с дозой 12,5 мг/кг наблюдалось усиление мощности тета-и альфа- частот в соматосенсорных областях коры.

После введения триметидона в ЭКоГ наблюдалось исчезновение высокоамплитудных высокочастотных колебаний заостренной формы. У пассивных животных реже регистрировалась веретенообразная активность в теменных и затылочных областях коры. Иногда можно было наблюдать неорганизованную в ритм альфа-активность.

Введение феназепама сопровождалось достоверным повышением мощности тета- и альфа-частот - в ЭКоГ теменных и затылочных отведений, тета-, альфа- и бета-1-частот в ЭКоГ соматосенсорных областей на фоне действия сигнального раздражителя. Помимо этого, феназепам вызывал появление веретенообразной активности в ЭКоГ соматосенсорных областей.

80 60 40

20 0 -20

-40 60 60 40 20 О -20 -40 80 60 40 20

4-? Гц

8-15 Гц

М-16 Гц

23-29 Гц

Ре

-20 -40 -60

триметидон

И ФЕНАЗЬПОМ

Рис. 4. Изменение мощности частот ЭКоГ (в %) у животных во время максимального эффекта триметидона в дозе 50 мг/кг (через 3 часа) и феназепама (через 1 час) по сравнению с эмоциональным состоянием

Таким образом, нами выявлены некоторые различия в изменениях пектральных характеристик на фоне действия триметидона и феназе-ама. Введение триметидона приводило к более существенному увели-ению мощности тета- и альфа-частот в ЭКоГ теменных и затылочных бластей, чем в соматосенсорных областях коры. Параллельно с рос-ом мощности низких частот наблюдалось дозозависимое снижение ощности высоких частот ЭКоГ. Введение феназепама приводило к бо-ее существенному увеличению мощности тета-, альфа-, и бе-а-1-частот в ЭКоГ соматосенсорных областей. При этом наблюдалось нижение мощности высоких ЭКоГ-частот только на начальном этапе через 30 минут и в незначительной степени - через 60 минут после ведения). Через 90 минут мощность этих частот, напротив, возрас-ала.

Согласно литературным данным, увеличение мощности и появле-ие веретен в диапазоне 12-16 Гц является типичным эффектом бен-эдиазепинов в показателях ЭЭГ [ОероогЬеге е1 а1., 1983; Уаша-эЬо,1985; Богданов, 1994; 1995]. Выраженное избирательное увели-гние мощности частот 8-10 и, особенно, 11-13 Гц свойственно так-з эндогенным пиримидинам [Каркищенко и соавт. 1983, 1985].

Существует ряд литературных данных [Богданов, Воронина, 589; Богданов, Воронина, Молодавкин,1990; Богданов, Егоров,1992; экХеге е1 а1., 1980; МаиёЫоп еЬ а1., 1986; Богданов, 1994; 395], свидетельствующих о тесной взаимосвязи между анксиолити-зским эффектом бензодиазепинов и замедлением тета-активности тарой и новой коры животных. Однако, при этом отмечается, что га проявляется при воздействии препаратов в низких дозах, или 5ладающих слабым действием. Это коррелирует, как отмечают авто], с избирательным (без седации) анксиолитическим эффектом. Из-!стно, что феназепам обладает выраженным седативным компонентом Воронина и др.,1982]. Можно полагать, что отмеченное нами значи-!льное увеличение мощности тета-частот ЭКоГ, появление веретено-фазной активности (12-16 Гц) в соматосенсорных областях свиде-¡льствуют об усиление тормозных процессов в центральной нервной ютеме животных, являются отражением седативных свойств этого

препарата. На подобный эффект бензодиавепиновых транквилизаторов указывают также данные Н.Н. Богданова [1994].

Помимо описанного выше эффекта, бензодиазепиновые транквилизаторы способны вызывать усиление высокочастотной активности в диапазоне от 12 до 32 Гц [впер еЬ а1. ,1988; Ьапэзеп еЬ а1.,19911, а иногда и выше [Кпзгег е1 а1., 1987]. Увеличение бета-активности под действием транквилизаторов наступает относительно поздно и является более длительным эффектом [Богданов, Воронина, 1989; Богданов, Воронина, Молодавкин, 1990; Богданов, 1994; 1995]. Вероятно, этот эффект является отражением работы естественных физиологических механизмов, противодействующих седа-ции. Отмеченное нами увеличение мощности высоких частот ЭКоГ через 90 минут после введения феназепама может свидетельствовать о включении защитных механизмов в ответ на значительное повышение мощности низких частот ЭКоГ, особенно в соматосенсорных областях.

В отличие от феназепама, введение триметидона приводило к более выраженным изменениям спектральной мощности ЭКоГ теменных и затылочных областей коры. При этом в ЭКоГ соматосенсорных областей повышение мощности тета-частот было незначительным. Мощность частот 12-16 Гц, по сравнению с другими, напротив, увеличивалась более значительно. Во всех отведениях мощность высокочастотной области спектра (23-29 Гц) дозозависимо снижалась. Эти результаты дают основание предполагать, что действие триметидона является более физиологичным. Он снижает уровень активации, поддерживая при этом достаточно высокий уровень бодрствования.

Анализ изменения когерентности ЭКоГ в межсигнальных интервала показал, что у животных II группы введение анксиолитиков приводило к менее выраженному повышению когерентности ЭКоГ в задних отделах коры (симметричные теменные и затылочные, а также внутри-и межполушарные теменно-затылочные связи) по сравнению со спокойным бодрствованием, чем при эмоциональном напряжении в контроле. Если в контроле по сравнению со спокойным бодрствованием наблюдался достоверный рост когерентности биопотенциалов 77% возможных связей задних отделов коры, то после введения препаратов - лишь в

13-53% этих связей.

На фоне действия сигнального раздражителя у животных II группы введение как триметидона, так и феназепама также приводило * менее выраженному, чем при эмоциональном напряжении до введения зрепаратов, росту когерентности ЗКоГ задних отделов коры по сравнимо со спокойным бодрствованием. Если при эмоциональном напряжении в контроле наблюдался достоверный рост когерентности биопотенциалов 83% возможных связей задних отделов коры, то после вве-<ения триметидона во всех дозах он стал составлять 37%, а феназе-гама - 43%. У животных этой группы после введения.препаратов сни-юние когерентности ЭКоГ соматосенсорных областей с теменными и )атылочными по сравнению со спокойным бодрствованием оставалось ■аким же, как и при эмоциональном напряжении в контроле.

Анализ изменений когерентности ЭКоГ в межсигнальных интер-:алах показал, что у животных обеих групп введение анксиолитиков риводило к менее выраженному снижению когерентности биопотенциа-:ов соматосенсорных областей с теменными и затылочными по сравне-ию со спокойным бодрствованием, чем при эмоциональном напряжении контроле.

У животных I группы на фоне действия сигнального раздражи-еля когерентность ЭКоГ задних отделов коры после введения анкси-литиков по сравнению с эмоциональным напряжением в контроле рактически не изменялась. Когерентность биопотенциалов сомато-енсорных областей с теменными и затылочными при действии стимула о введения препаратов снижалась в 42% случаев. Введение препара-эв приводило к снижению выраженности этих изменений. После вве-эния триметидона и феназепама достоверное снижение когерентности гмечались лишь в 27% - 37% случаев.

Согласно литературным данным ЕВальдман,1978; 19793, для эанквилизаторов бензодиазепинового ряда характерно избирательное ^действие на эмоциональную составляющую афферентного синтеза. т ослабляют эмоциональную реакцию без нарушения оценки информа-га, процессов афферентного синтеза и детекции ошибок. Отмеченное ами менее выраженное повышение когерентности в задних отделах

коры у животных с пассивной формой поведения на фоне действия транквилизаторов и менее выраженное снижение когерентности ЭКоГ соматосенсорных областей с теменными и затылочными у животных с активно-оборонительной реакцией является отражением нормализующего влияния триметидона и феназепама на их функциональное состояние. Действительно, как показано выше, отсутствие достоверного замедления ЧСС на фоне действия сигнального раздражителя, ослабление поведенческой реакции на болевое раздражение свидетельствуют о том, что сигнальный раздражитель после введения транквилизаторов теряет значение стрессирующего фактора..Однако, экспериментально прослеженные нами изменения ЭКоГ после введения обоих препаратов свидетельствуют о том, что для полной нормализации состояния и формирования спокойного бодрствования одноразового введения препаратов недостаточно.

Введение плацебо не приводило к сколь-нибудь значительным изменениям как спектральной мощности, так и когерентности биопотенциалов всех анализируемых нами отведений.

ВЫВОДЫ

1. В состоянии спокойного бодрствования в ЭКоГ различных областей коры головного мозга кошки преобладают частоты 8-13 Гц, а в теменных и затылочных областях наряду с альфа- достаточно представлена тета-активность (4-7 Гц). Уровень пространственной синхронизации биопотенциалов характеризуется высокими значениями когерентности биопотенциалов симметричных и теменно-затылочных областей и выраженным внутриполушарным градиентом.

2. Наиболее существенные изменения при переходе от состояния спокойного к активному бодрствованию наблюдаются в диапазонах альфа- и бета-2-частот ЭКоГ и сводятся к снижению мощности медленных (преимущественно альфа-) и повышению мощности быстрых (преимущественно бета-2-) частот ЭКоГ. Эти изменения протекают на фоне снижения, по сравнению со спокойным бодрствованием, когерентности биопотенциалов в области дельта-, тета-, альфа- и бе-та-1-частот и повышения - в области бета-2-частот.

3. Поведенческий контроль, результаты анализа ЭКГ позволяют

утверждать, что в экспериментах адекватно моделировалось состояние эмоционального напряжения. Оно характеризовалось формированием у животных пассивно- или активно-оборонительного поведения, увеличением ЧСС, уплощением Т-зубца ЭКГ. У некоторых животных наблюдалось формирование высокого положительного Т-зубца или его инверсия.

4. Экспериментально показано, что состояние эмоционального напряжения характеризовалось снижением мощности низких и повышением мощности высоких частот ЭКоГ как в межсигнальных интервалах, так и на фоне действия сигнального раздражителя. Последнее свидетельствует о более выраженном, чем в условиях спокойного и активного бодрствования, повышении уровня активации анализируемых неокортикальных структур.

5. В состоянии эмоционального напряжения по сравнению с состоянием спокойного бодрствования у всех животных наблюдалось достоверное снижение когерентности биопотенциалов соматосенсорных областей и задних отделов коры головного мозга и повышение когерентности ЭКоГ между задними отделами коры. Последнее было наиболее выражено у животных с пассивно-оборонительным поведением. Это свидетельствует о функциональном рассогласовании в деятельности 1вух основных функциональных блоков мозга - блока обработки поступающей информации и блока программирования поведения.

6. Экспериментально показано, что пероральное введение транквилизаторов (как триметидона, так и феназепама) оказывает юзозависимое нормализующее действие на поведенческие и вегета-'ивные проявления эмоционального стресса.

7. Изменения показателей локальной и пространственной синх-юнизации биопотенциалов мозга после введения транквилизаторов ¡видетельствуют о том, что по характеру влияния на характеристики ЖоГ триметидон приближается к производным 1,4-бензодиазепина.

8. Менее выраженное увеличение мощности медленных частот в КоГ соматосенсорных областей после введении триметидона, чем осле феназепама, отсутствие веретенообразной активности, более ыраженное снижение мощности быстрых частот ЭКоГ позволяют ут-

верждать, что фармакологическое действие триметидона является более физиологичным.

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА.

1. Сопоставление подходов к оценке функционального состояния человека и кошки по параметрам суммарной биоэлектрической активности мозга //Тезисы докл. на III Съезде физиол. об-ва им. И.П. Павлова при РАН, Пущино. 2-4 ноября 1993 г.; Успехи физиол. наук. - 1994.- Т.25.- N 1.- С. 88-89 (соавт. - Войнов В.Б.).

2. Нейрофизиологическая оценка влияния триметидона на функциональное состояние мозга кошки //Физиол. журнал им.Сеченова. -1995. - Т.81. - N3. - С.1-7 (соавт. - Войнов В.Б., Кирой В.Н., Рябухин Ю.И.).

3. Новый анксиолитик триметидон:. некоторые нейрофизиологические и биохимические механизмы действия//Тезисы докл. на II Международном конгрессе "Человек и лекарство". Москва, 10-15 апреля 1995.- С. 25. (соавт. - Рябухин Ю.И., Кирой В.Н., Войнов

B.Б., Узденский А.Б., Кутько О.Ю.).

4. Поведенческие, вегетативные и электроэнцефалографические эффекты транквилизаторов при моделировании эмоционального стресса// Проблемы нейрокибернетики: Материалы XI Международной конференции по нейрокибернетике. Ростов-на-Дону, 20-23 сентября 1995.

C.117-118 (соавт.- Кирой В.Н., Войнов В.Б.).

5. Поведенческие, вегетативные и электроэнцефалографические эффекты транквилизаторов у кошки в модели стресса ожидания//Физи-ологические исследования молодых ученых Северо-Кавказского региона: Материалы конференции Ростов-на-Дону, 22-23 сентября 1995.-С.35-36 (соавт. - Войнов В.Б.).