Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки

Бушуева, Ольга Юрьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки"

На правах рукописи

Бушуева Ольга Юрьевна

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ И ЕЕ СВЯЗЬ С ОСОБЕННОСТЯМИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРОЯВЛЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Иванов Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич доктор медицинских наук Шахтарин Владимир Васильевич

Ведущее учреждение:

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Защита состоится «_»_2005 г. в_часов

на заседании диссертационного совета К 208.072.03 в Российском государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Марченко Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Миома матки и ее осложнения продолжают оставаться наиболее частой причиной оперативных вмешательств в гинекологии во всех развитых странах. До 60-70% больных миомой подвергаются хирургическому лечению (Савицкий ГА, Савицкий А.Г., 2003). При этом значительную группу (20%) среди оперируемых больных составляют женщины репродуктивного возраста. Радикальные операции (ампутации и экстирпации матки) приводят к выраженным гормональным и вегетососудистым расстройствам. Осложнениями радикальных операций на матке у 20-30% женщин являются психоэмоциональные расстройства, нарушения уродинамики, ухудшающие в значительной степени качество жизни женщин (Краснова И.А., 2001; Кулаков В.И., 1999). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области изучения заболевания, многие вопросы патогенеза остаются недостаточно изученными. В научной литературе в последние годы появился ряд публикаций, в которых рассматривается влияние функциональной активности рибосомных генов (РГ) на процессы опухолевой пролиферации. Рибосомные гены, кодируя рибосомную РНК и через нее контролируя процессы построения рибосом, оказывают свое влияние в конечном итоге на синтез белков в клетках организма. Оценка дозы активных рибосомных генов открывает перспективы для анализа потенциальных возможностей каждого индивида в белковом синтезе организма в целом и в отдельной ткани в частности. Использование метода дифференциального окрашивания ядрышкообразующих районов (ЯОР) хромосом раствором нитрата серебра позволяет оценивать в настоящее время геномную дозу активных рибосомных генов на цитогенетических препаратах. Изучению фенотипического проявления дозы активных рибосомных генов при различной патологии посвящено значительное количество работ, однако вопросы их участия в формировании миомы матки в литературе еще не получили должного освещения.

Это, а также потребность в углублении представлений об этиопатогенезе миомы матки, в частности, молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе опухолевого роста, и медико-социальная значимость этой патологии

ввиду ее высокой распространенности среди женского населения определили проведение настоящего исследования.

Цель исследования Оценить функциональную активность рибосомных генов у больных миомой матки и определить их модифицирующую роль в клиническом проявлении и течении заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить особенности акушерско-гинекологического, соматического статуса больных миомой матки.

2. Определить у них функциональную активность рибосомных генов.

3. Изучить модифицирующее влияние функциональной активности рибосомных генов на клинические проявления и течение процесса.

4. Рассмотреть особенности течения и клинического проявления миомы в зависимости от наследственной отягощенности.

5. Исследовать особенности фенотипического проявления функциональной активности рибосомных генов при миоме матки в зависимости от наследственной отягощенности.

6 На основании полученных результатов о функциональной активности рибосомных генов, наследственной отягощенности и анамнестических сведений о больных с миомой матки разработать критерии для вероятностного прогнозирования особенностей клинического проявления и течения заболевания.

Научная новизна работы Впервые проведена оценка функциональной активности рибосомных генов у больных миомой матки. Показано влияние геномной дозы активных рибосомных генов на клинические проявления и течение миомы матки. Установлены особенности модифицирующего эффекта белоксинтезирующего аппарата на проявления заболевания в зависимости от копийности рибосомных генов. Впервые проведен анализ комплексного влияния функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности на клинические проявления и течение заболевания. Разработаны прогностические критерии вероятностного риска возникновения миомы матки, а у больных с

установленным диагнозом - риска оперативного вмешательства и тяжести течения. . .

Практическая значимость

Полученные знания расширяют представления о патогенетических механизмах, влияющих на течение и клинические проявления миомы матки. Они создают, методологическую основу для более глубокого понимания механизмов опухолевого роста, а также открывают перспективы для дифференцированного подхода к определению тактики ведения больных миомой и выбору адекватного и своевременного объема хирургического лечения у больных с различной активностью рибосомных генов.

Полученные данные о функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности представляют собой новые знания в области этиопатогенеза заболевания и могут быть использованы при изложении соответствующих разделов медицинской генетики, патофизиологии, акушерства и гинекологии, а также других дисциплин.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных миомой матки показатели функциональной активности рибосомных генов статистически достоверно превышают аналогичные в общей популяции.

2. Функциональная активность рибосомных генов оказывает модифицирующее влияние на размеры и скорость роста опухоли, а также особенности клинического проявления миомы. Установлена ее роль в формировании интеграционных взаимосвязей между основными клиническими показателями, характеризующими особенности патогенетического процесса при миоме.

3. Влияние функциональной активности рибосомных генов на течение и клинические проявления миомы матки носит как общий, так и дифференцированный характер. Функциональная активность рибосомных генов хромосом групп D и G проявляется фенотипически через особенности течения миоматозного процесса.

4. Наследственная отягощенность по миоме матки оказывает влияние на клинические проявления, течение и возраст манифеста заболевания.

5. На проявление модифицирующих эффектов функциональной активности рибосомных генов в течении миоматозного процесса оказывает влияние наследственная отягощенность через интеграцию взаимосвязей между основными показателями течения заболевания.

Апробация работы Результаты работы доложены на конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2003, 2004, 2005), итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2003, 2004, 2005), VIII Международной научной экологической конференции (Белгород, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), межкафедральном заседании сотрудников КГМУ (Курск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 187 страницах машинописного текста, иллюстрирована 52 таблицами и И рисунками, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и' приложения. Список использованной литературы включает 238 источников, из них ПО отечественных и 128 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования С учетом поставленных цели и задач обследовано 132 пациентки с миомой матки в возрасте от 28 до 63 лет и 100 женщин контрольной группы соответствующего возраста, не имеющих миому матки. Все женщины с миомой матки находились на стационарном лечении в оперативном отделении Областной клинической акушерско-гинекологической больницы г. Курска. Обследование женщин проводилось по оригинальной анкете, включающей более 250 показателей.

Общеклинические методы. Общеклиническое обследование больных проводилось по принятой в практике оперативной гинекологии схеме. Комплекс инструментально-лабораторных методов исследования включал общий анализ крови, ультразвуковое исследование (аппарат «Acusón 128 Р/10»),

гистероскопию (аппарат «Olympus HYF Type IT»), гистологическое исследование полученных макро- и микропрепаратов.

Цитогенетический метод. Культивирование крови и приготовление препаратов метафазных хромосом проводили по общепринятой методике, строго стандартно во всех случаях. С целью выявления транскрипционно активных рибосомных генов использовали метод окраски ядрышкообразующих районов хромосом (ЯОР) раствором нитрата серебра, предложенный W.M. Howell. Число окрашенных ЯОР подсчитывали в каждой анализируемой метафазной пластинке. Относительное количество активных рибосомных генов определяли по интенсивности окраски серебром ЯОР индивидуальных акроцентрических хромосом. Визуальная оценка этого показателя производилась по 5-балльной системе. Для сравнения окрашенных серебром хромосом использовали показатель - суммарный размер 10 Ag ЯОР в метафазной пластинке.

Клинико-генеалогический метод. Наследственный характер миомы матки изучался с помощью клинико-генеалогического метода, который включал подробный сбор генетического анамнеза у пробандов с последующим* графическим изображением родословных и изложением легенд. При сборе семейного анамнеза особое внимание уделялось наличию среди родственников I и II степени родства онкологических заболеваний. В каждой семье рассчитывалось общее количество больных миомой матки, а также ее частота среди родственников как I, так и II степени генетического родства.

Методы статистической обработки. Статистическая обработка материала проведена на ПЭВМ Pentium 4 с использованием программы "Statistica 5.5" и пакета прикладных программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общаяклиническаяхарактеристика больныхирезультаты лабораторно-инструментальмого обследования

Средний возраст больных миомой составил года. При этом

50,00% женщин находились в репродуктивном возрастном периоде, 28,79% - в пременопаузальном, 21,21% - в постменопаузальном.

Анамнестические данные показали, что размеры матки при выявлении миомы в среднем составили 7,36±0,14 (в неделях беременной матки), на момент госпитализации - 11,33±0,34, увеличиваясь в среднем за год заболевания на 1,14±0,12 недели, за последний год заболевания - на 1,67±0,21 (в неделях).

Объем матки определяли на основании размеров по данным УЗИ. В среднем этот показатель составил 888,95±99,29 см3.

У 80,00% женщин выявлена множественная форма миомы матки, у 20,00% наблюдались единичные узлы. Наиболее часто миоматозные узлы локализовались интерстициально-субсерозно (50,83% случаев), интерстициально (25,00%) и субсерозно (11,67%); реже отмечалась субмукозная (3,33%), интерстициально-субмукозная локализация (5,83%) и расположение миоматозных узлов во всех слоях матки (3,33%).

Из таблицы 1 видно, что радикальному оперативному лечению (ампутации, экстирпации матки) подвергнуты 77% госпитализированных.

По результатам гистологических исследований у радикально оперированных больных лейомиома выявлена в 48,51+4,97% случаев, фибромиома-в 51,49±4,97% случаев.

Таблица 1

Объем оперативных вмешательств у обследованных

———_____ Статистические показатели п Р%±5р%

Объем оперативных вмешательств"""---■—_______

Экстирпация матки 23 18,25±3,44

Над влагалищная ампутация матки 74 58,73±4,39

Консервативная миомэктомия 5 3,97±1,74

Гистерорезектоскопия подслизистой миомы 5 3,97±1,74

Гистероскопия и диагностическое выскабливание 19 15,08±3,19

Всего 126 100,00

Акушерско-гинекологическип анамнез больных миомой матки Полученные данные акушерско-гинекологического анамнеза показали, что средний возраст менархе среди обследованных составил 13,59+0,11 года. Длительность цикла за период заболевания не менялась. Если в среднем до

выявления миомы она составляла 27,17*0,28 дня, то за последний год до поступления в стационар - 27,06±0,30 дня. При этом продолжительность менструаций возросла от 4,91 ±0,10 до 6,29±0,21 дня.

Анализ изменений характера менструаций выявил, что за период заболевания миомой менструации стали достоверно более обильными (если до выявления миомы 31 % обследованных отмечали обильные менструации, то после - 77%), что характерно для клиники заболевания, а также менее регулярными (до выявления миомы 96% женщин отмечали регулярный цикл, после выявления миомы - 82%).

Средний возраст менопаузы у больных миомой составил 49,92+0,90 года.

Сопутствующая экстрагенитальная и гинекологическаяпатология у больньхмиомой Из сопутствующей экстрагенитальной патологии наиболее часто отмечались: артериальные гипертензии (25%), ожирение (23%), патология щитовидной железы (24%), молочных желез (15%); что согласуется с опубликованными данными других исследователей (Вихляева Е.М., 2004).

Наиболее частой сопутствующей гинекологической патологией у больных миомой были кистозные изменения яичников и гиперпластические процессы эндометрия (табл. 2).

Таблица 2

Сопутствующая гинекологическая патология (п=118)

Нозологическая форма п Р%±вр%

Кистозные изменения яичников 31 2б,27±4,05

Гиперпластические процессы эндометрия 25 21,19±3,76

Сочетанная патология 6 5,08±2,02

Отсутствие патологии 56 47,46±4,60

Всего 118 100,00

Многомерный анализ особенностей клинического проявления и течения

миомыматки

Для оценки особенностей гинекологического статуса больных миомой в зависимости от сопутствующей гинекологической патологии были выделены

три группы женщин (первая - больные миомой без сопутствующей патологии яичников и эндометрия, вторая - больные миомой с сопутствующими кистозными изменениями яичников, третья - больные миомой с сопутствующими гиперпластическими процессами эндометрия)" и проведен многомерный корреляционный анализ. В результате анализа установлено, что наличие сопутствующей гинекологической патологии оказалось в числе значимых факторов, влияющих на взаимосвязи характеристик акушерско-гинекологического анамнеза и течения миомы матки. Сравнение выделенных групп с помощью линейно-дискриминантной функции (ЛДФ) выявило статистически значимые различия между ними (табл. 3)

Таблица 3

Величины F-отношений между группами женщин без сопутствующей патологии эндометрия яичников, с сопутствующими гиперпластическими

процессами эндометрия и с кистозными изменениями яичников

Статистические показатели Группы обследованных женщин

1-2 2-3 1-3

Величина F-отношения 5,97* 4,72* 3,80*

Величина F-табличного 4,42 3,32 2,28

* - Р<0,05

Дозы активныхрибосомных генов у больных миомой матки Одной из задач исследования являлось определение дозы активных рибосомных генов у больных миомой матки и сравнение полученных показателей с аналогичными у женщин контрольной группы. Для этого был проведен цитогенетический анализ у 108 больных миомой матки и 40 женщин контрольной группы.

Анализ средних показателей функциональной активности рибосомных генов выявил статистически значимые различия между группой больных миомой матки и контрольной группой - доза активных рибосомных генов у больных миомой составила в среднем 19,91+0,19 условной единицы и была достоверно выше аналогичного показателя у женщин контрольной группы (19,22+0,27), t= 1,99, Р<0,05.

Особенности клинического проявления и течения миомы у женщин с различной дозой активныхрибосомных генов Был проведен сравнительный анализ общеклинических показателей среди женщин с низкой (первая группа), средней (вторая группа) и высокой (третья группа) функциональной активностью рибосомных генов. Полученные результаты представлены в таблице 4. Установлено, что функциональная активность рибосомных генов влияет на возраст манифеста заболевания (у женщин с высокой активностью рибосомных генов отмечался достоверно более ранний манифест заболевания). Определено влияние дозы активных рибосомных генов на темпы роста опухоли: чем выше была копийность, тем интенсивней шли процессы увеличения размеров миоматозной матки и за период заболевания, и в среднем за год заболевания, и за последний год заболевания.

Для оценки характера взаимосвязей между функциональной активностью рибосомных генов и основными характеристиками патологического процесса при миоме матки был проведен корреляционный анализ. В результате корреляционного анализа (табл. 5) было выявлено модифицирующее влияние функциональной активности рибосомных генов на размеры миоматозной измененной матки: корреляционные взаимосвязи наблюдались с размерами матки по результатам бимануального и ультразвукового исследований и максимальным диаметром миоматозного узла. Кроме того, отмечались выраженные корреляционные взаимосвязи между суммарной дозой функционально активных рибосомных генов и показателями увеличения размеров миоматозно измененной матки за период заболевания, в среднем за год заболевания, за последний год заболевания.

Было установлено, что доза активных рибосомных генов хромосом групп Б и в оказывает как общее, так и дифференцированное влияние на процессы, протекающие при миоме. Наибольшее количество корреляционных взаимосвязей основных показателей миоматозного процесса было связано с функциональной активностью рибосомных генов хромосом группы Б.

Показатели клинических, анамнестических и инструментально-лабораторных исследований больных миомой в зависимости от функциональной активности рибосомных генов и их сравнительный анализ

Показатели 1 группа (низкокопийные) п=18 2 группа (среднекопийные) п =53 3 группа (высококопий-ные) п =37 Меритерий

III п-ш мн

Возраст (годы) 47,39±1,73 45,02±0,83 44,38±1,11 1,36 0,47 1,51

Возраст при выявлении миомы (годы) 43,83±1,57 41,45±0,98 40,11±1,12 1,24 0,90 1,91*

Размеры матки при обследовании (в неделях) 10,22±0,70 10,87±0,41 12,03±0,83 0,80 1,37 1,40

Длительность заболевания (годы) 3,59±0,92 3,68±0,52 4,35±0,74 0,08 0,76 0,61

Увеличение матки за период заболевания (в неделях) 2,54±0,94 3,79±0,44 4,93±0,63 1,35 1,53 2,15*

Увеличение матки в среднем за год заболевания (в неделях) 0,47±0,16 0,94±0,12 1,50±0,26 2,09* 2,15* 2,66*

Увеличение матки за последний год заболевания (в неделях) 0,19±0,19 1,22±0,20 2,36±0,31 2,83* 3,06* 3,84*

Корреляционная матрица клинических, анамнестических показателей и дозы функционально активных рибосомных генов (п=108)

1 - размеры матки на момент обследования (в неделях); 2 - длительность заболевания (в годах); 3 - увеличение матки за период заболевания (в неделях); 4 - увеличение матки в среднем за год заболевания (в неделях); 5 - увеличение матки за последний год заболевания (в неделях); 6 - длина матки по данным УЗИ, мм; 7 - ширина матки по данным УЗИ, мм; 8 -передне-задний размер матки по данным УЗИ, мм; 9 - объем матки по данным УЗИ, см3; 10 - максимальный диаметр узла по данным УЗИ, мм; 11 - количество узлов; 12 -доза активных рибосомных генов ЮАцЯОР, усл. ед.; 13 - доза активных рибосомных генов хромосом группы Б, усл.ед.; 14 - доза активных рибосомных генов хромосом группы в, усл.ед.

Примечание: * и жирным шрифтом выделены статистически значимые коэффициенты корреляций.

Особенности клинического проявления и течения миомы в различные возрастные периоды больных Установлено, что возрастные периоды онтогенеза женского организма (репродуктивный, пременопаузальный, постменопаузальный) отличаются различной выраженностью интеграционных взаимосвязей между показателями патоморфологических процессов при миоме. При этом наиболее выраженный модифицирующий эффект дозы активных рибосомных генов был характерен для группы женщин репродуктивного возрастного периода.

Доказательством установленных различий являются результаты сравнительного анализа рассмотренных групп между собой. Полученные через ЬББ (линейно-дискриминантные функции) величины Б-отношений достоверно превышали табличные значения, что свидетельствует о наличии статистически значимых различий в корреляционных взаимосвязях основных клинических характеристик и функциональной активности рибосомных генов между группами женщин репродуктивного возраста, пременопаузального и постменопаузального (табл. 6).

Таблица 6

Величины F-отношений между группами женщин репродуктивного,

пременопаузального и постменопаузального возрастных периодов

1-2 2-3 1-3

Величина Б-отношения 4,86* 9,02* 7,33*

Величина Б-табличного 2,96 3,12 3,75

*- различия статистически достоверны (Р<0,05)

Клинические особенности и течение миомы в зависимости от выраженности патоморфологических изменений Размеры миоматозно измененной матки являются одной из важнейших характеристик патологического процесса, а также частым показанием к оперативному лечению, поэтому представлялось целесообразным рассмотреть выборку больных миомой в зависимости от размеров миоматозной матки.

Выявлена взаимосвязь между функциональной активностью рибосомных генов и размерами матки. Так, были установлены достоверно значимые различия в функциональной активности рибосомных генов между больными

обследованных групп: у больных со средними и большими размерами матки доза активных рибосомных генов (в среднем 20,28 условной единицы) была достоверно выше, чем у женщин, размеры матки у которых не превышали 12 недель беременности по результатам бимануального исследования (19,45 условных единиц в среднем) -

Клинико-генеалогический анализ семей больныхмиомой Для оценки генетической детерминированности миомы матки проводился клинико-генеалогический анализ с составлением родословных. Генетический анамнез был собран у 107 женщин из выборки больных миомой матки и у 60 женщин контрольной группы. Оценивалась распространенность миомы матки среди родственников первой и второй степени генетического родства.

В результате анализа наследственная отягощенность была выявлена у 45 женщин с миомой матки (42,06%) и у 13,33% женщин контрольной группы. Различия статистически достоверны, 1=4,43, Р<0,05.

Данные о распространенности миомы матки среди родственников первой и второй степени родства и их сравнительный анализ представлены в таблице 7.

Таблица 7

Сравнительный анализ распространенности миомы среди родственников

Степень Распространенность миомы матки (-критерий

генетического Больные Контрольная Стьюдента

родства миомой группа

I степень 21,бЗ±ЗД7 5,97±2,35 335*

II степень 3,64±1,19 0,92±0,53 1,78

Р<0,05

Таблица 8

Сравнительный анализ распространенности онкопатологии среди родственников первой и второй степени генетического родства

Степень генетического родства Распространенность онкопатологии ^критерий Стьюдента

Больные миомой Контрольная группа

I степень 17,06±1,99 7,90±1,94 3,01*

II степень 11,05±1,84 6,70±1,05 1,80

* - Р<0,05

Полученные в результате клинико-генеалогического исследования данные свидетельствовали не только о наследственной отягощенности миомой матки, но и о накоплении в семьях больных миомой опухолевых заболеваний (табл. 8).

Клиническая характеристика больных миомой и характеристика активности рибосомных генов у них в зависимости от наследственной

отягощенности

Различия в возрасте при выявлении миомы и в возрасте оперативного лечения (табл. 9) указывали на то, что у больных с наследственной отягощенностью отмечался достоверно более ранний манифест заболевания, соответственно они подвергались оперативному лечению в более молодом возрасте.

Таблица 9

Сравнительный анализ больных миомой по возрасту в зависимости от наследственной отягощенности

^•^Статистические ^\показатели Возрастные4-^ характеристики 1 группа, и=6! (наследственность не отягощена) 2 группа, п =46 (наследственность отягощена) (-критерий Стьюдента

Х±8х Х±йх 1-Н

Возраст, годы 46,89±0,84 43,83±0,98 2,39*

Возраст при выявлении миомы, годы 42,56±0,89 39,59±1,03 2,18*

В результате проведенного многомерного корреляционного анализа было установлено, что наследственная отягощенность не влияет на характер взаимосвязей между основными характеристиками миоматозного процесса, но оказывает влияние на вовлеченность белоксинтезирующего аппарата в эти процессы.

У секундарных больных (без наследственной отягощенности) суммарная функциональная активность рибосомных генов коррелировала с размерными характеристиками матки (г=0,33*) и максимальным диаметром узла (г=0,34*); суммарная функциональная активность рибосомных генов и активность

рибосомных генов хромосом группы Б коррелировали с темпами увеличения матки за последний год заболевания (г=0,57*, г=0,42*).

У больных с наследственной отягощенностью доза активных рибосомных генов коррелировала не только с размерными характеристиками матки, но и с темпами увеличения миоматозно измененной матки: суммарная доза активных рибосомных генов (г=0,70*), активность рибосомных генов хромосом групп Б (г=0,41*) и О (г=0,49*) коррелировали с увеличением матки за период заболевания; суммарная активность рибосомных генов (г=0,52*) и активность рибосомных генов хромосом группы О (г=0,44*) коррелировали с увеличением матки в среднем за год заболевания. Корреляционные связи между суммарной активностью рибосомных генов, активностью рибосомных генов группы О и показателем темпов увеличения размеров миоматозной матки за последний год заболевания (г=0,74*, г=0,70*) усиливались.

Вероятностное прогнозирование развития миомы матки, течения

процесса и методов лечения Выявленное влияние функциональной активности рибосомных генов на течение и клинические проявления миомы в совокупности с данными генетического анамнеза в процессе построения ЛДФ может быть использовано для определения риска возникновения миомы матки.

На основе данных о функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности по миоме матки были разработаны критерии, позволяющие после установления диагноза осуществлять индивидуальное прогнозирование различных по тяжести течения вариантов заболевания (увеличения размеров миоматозной матки в среднем за год заболевания с вероятностью 94%), а также риска радикального оперативного лечения (с вероятностью 77%).

Помимо линейно-дискриминантного, был проведен логистический регрессионный анализ (табл. 10), который позволяет прогнозировать вероятность наступления события по полученным в результате ЛДФ прогностически ценным признакам (Реброва О.Ю., 2003).

Диагностически ценные характеристики по прогнозированию развития миомы матки

Показатели Ценность признака Коэффициент регрессии(Ь)

Процент больных миомой родственников I степени родства 10,37 -0,03

Доля больных миомой сестер 7,02 0,03

Функциональная активность РГ 3,76 -0,20

Доля онкологических больных среди родственников I степени родства 3,31 -0,03

Процент больных миомой родственников II степени родства 3,07 -0,04

Доля онкологических больных среди родственников II степени родства 1,55 -0,02

Высокая ценность показателей функциональной активности рибосомных генов и данных о наследственной отягощенности во всех построенных моделях свидетельствует об их высокой значимости в этиопатогенезе заболевания, в связи с чем разработанные модели рекомендуются для использования при индивидуальном прогнозировании тактики лечения, своевременном выборе адекватного объема оперативного вмешательства и разработке более целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. Функциональная активность рибосомных генов у больных миомой матки достоверно превышает аналогичные показатели в общей популяции.

2. Установлено модифицирующее влияние функциональной активности рибосомных генов, проявляющееся в особенностях течения и клинического проявления миомы матки. Доза активных рибосомных генов оказывает влияние на возраст манифеста заболевания, размеры миоматозно измененной матки и темпы ее увеличения.

3. Вовлеченность белоксинтезирующего аппарата в миоматозном процессе определяется разнообразием и выраженностью корреляционных взаимосвязей между функциональной активностью рибосомных генов и основными клиническими характеристиками миомы и зависит возрастного периода женщины.

4. Функциональная активность рибосомных генов хромосом групп Б и О оказывает как общее, так и дифференцированное влияние на ряд характеристик миоматозного процесса. Выраженность этого влияния и его направленность определяются как возрастными особенностями онтогенеза женского организма, так и тяжестью течения заболевания.

5. Наследственная стягощенность оказывает влияние на возраст манифеста заболевания, но не влияет на корреляционные взаимосвязи между основными звеньями патоморфологического процесса. При этом вовлеченность функциональной активности рибосомных генов в патоморфологические процессы при миоме проявляется более выражено у больных с наследственной отягощенностью.

6. Полученные при исследовании данные создают возможность использования показателя функциональной активности рибосомных генов в совокупности с данными анамнеза заболевания, клинико-генеалогического анализа семей для прогнозирования вероятности возникновения заболевания, оценки тяжести течения и риска оперативного вмешательства с целью обеспечения более дифференцированного подхода к тактике ведения больных миомой матки.

Практические рекомендации

1. При обращении женщин за медицинской помощью считать целесообразным сбор семейного анамнеза по накоплению миомы матки и онкологических заболеваний. В случае выявления наследственной отягощенное™ осуществлять медико-генетическое консультирование этой категории женщин.

2. Женщинам с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (в форме кистозных изменений яичников и/или гиперпластических

процессов эндометрия), с наследственной отягощенностью по миоме и онкопатологии в целях выявления заболевания на ранних стадиях представляется важным проведение не только периодических медицинских осмотров, но и целенаправленных ультразвуковых обследований, начиная с репродуктивного возрастного периода. 3. Женщинам с отягощенной по миоме и онкопатологии наследственностью рекомендуется оценивать функциональную активность рибосомных генов. При этом в группу риска относить больных с высокой функциональной активностью рибосомных генов. В последующем осуществлять вероятностное прогнозирование возникновения миомы матки на основании использования наиболее диагностически ценных признаков:

- функциональной активности рибосомных генов

- доли больных миомой сестер

- доли больных миомой родственников I и II степени генетического родства

- доли онкологических больных среди родственников I и II степени генетического родства.

4 Больным с установленным диагнозом осуществлять вероятностное прогнозирование тяжести течения заболевания (темпов увеличения размеров миоматозной матки в среднем за год заболевания), используя следующие прогностически ценные показатели:

- функциональная активность рибосомных генов

- доля больных миомой сестер

- размеры миоматозно измененной матки при выявлении заболевания.

5 При решении вопроса о тактике ведения больных миомой использовать комплекс установленных в настоящем исследовании диагностически ценных признаков с целью вероятностного прогнозирования радикального оперативного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Титорова О.Ю., Павлов О.Г. Наследственные и средовые факторы в формировании миомы матки // Материалы 67-й межвузов, науч. конф. студентов и молодых ученых. - Ч. 1. - Курск, 2002. - С. 131-132.

2. Бушуева О.Ю. Оценка рибосомных генов у женщин и ее значимость в практике гинекологической патологии // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Ч. 1. - Курск: КГМУ, 2002. - С. 168-169.

3. Бушуева О.Ю. Особенности гинекологического статуса больных миомой матки // Материалы 68-й межвузов, науч. конф. студентов и молодых ученых. - Ч. 1. - Курск, 2003. - С. 70-71.

4. Гавриленко О.В., Комкова Г.В., Бушуева О.Ю., Павлова Е.В. Уровень хромосомных аберраций при раке. «Молодежная наука и современность»// Материалы 69-й межвузов, науч. конф. студентов и молодых ученых. - Ч. 1. - Курск, 2004. - С. 50.

5. Иванов В.П., Бушуева О.Ю. К вопросу о генетической и средовой детерминированности миом матки у женщин // Сб. науч. тр. «Передовые технологии науки и образования». - Курск, 2004. - С. 35-39.

6. Иванов В.П., Крестинина В.И., Бушуева О.Ю. Уровень спонтанного мутагенеза у больных миомой матки // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог. наук Центр.-Чернозем. научного центра РАМН. - Курск, 2004. - С. 150-151.

7. Бушуева О.Ю. Акушерско-гинекологический статус больных миомой матки. «Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. Аспирантские чтения - 2004» // Сб. материалов докл. V науч. конф. молодых ученых (Самара, 14 октября 2004 года). - Самара, 2004. -С. 170-172.

8. Иванов В.П., Бушуева О.Ю., Крестинина В.И., Рыжаева В.Н. Активность рибосомных генов у больных миомой матки // Актуальные проблемы сохранения устойчивости живых систем: Материалы VIII Междунар. науч. экологич. конф. (г. Белгород, 27-29 сентября 2004 г.). - Белгород, 2004.- С. 72-74.

9. Иванов В.П., Колчанова И.О., Рыжаева В.Н., Бушуева О.Ю. Современные представления о фенотипическом проявлении дозы рибосомных генов в норме и при некоторых патологических состояниях // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск, 2004. - Том 1, № 2. - С. 8.

10. Иванов В.П., Рыжаева В.Н., Бушуева О.Ю, Колчанова И.О. К оценке рибосомных генов у человека // Естествознание и гуманизм: сб. научн. работ - Томск, 2004. - Том 1, № 2. - С. 7-8.

11. Моисеева А.Ю., Бушуева О.Ю., Рыжаева В.Н. К вопросу о фенотипическом проявлении дозы активных рибосомных генов у больных миомой матки // «Молодежная наука и современность»: юбил. межвузов, науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. 70-летию КГМУ: в 2-х ч. - Ч. I. - Курск: КГМУ, 2005. - С. 67-68.

12 Иванов В.П., Бушуева О.Ю., Крестинина В.И. Проявление клинического полиморфизма при миомах матки у женщин. «Университетская наука: взгляд в будущее» // Сб. тр. юбил. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. - Курск, 2005. Том!. - С. 173-174.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 03.05.2005 г. Подписано в печать 05.05.2005 г. Формат 30x427'/g Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 78А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

1 3 КЮЛ 2005

ft *

í Xfïzi 4 J

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Бушуева, Ольга Юрьевна

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и клиническая характеристика миомы матки

1.2. Морфологические особенности миоматозного процесса.

1.3. Патогенетические механизмы миомы матки (современные представления).

1.4. Рибосомные гены, их функциональная активность и фенотипические проявления.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

II. 1. Общая характеристика больных миомой матки.

11.2. Акушерско-гинекологические характеристики больных миомами и их сравнительный анализ с женщинами контрольной группы.

11.3. Методы исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА III. Клиническая характеристика больных миомой матки

III. 1. Общая клиническая характеристика больных и результаты лабораторно-инструментального обследования.

111.2. Акушерско-гинекологический анамнез больных миомой матки.

111.3. Сопутствующая экстрагенитальная и гинекологическая у больных миомой.

111.4. Многомерный анализ особенностей клинического проявления и течения миомы матки.

111.5. Обсуждение.

ГЛАВА IV. Состояние функциональной активности рибосомных генов у больных миомой матки

IV. 1. Дозы активных рибосомных генов у больных миомой.

IV.2. Особенности клинического проявления и течения миомы у женщин с различной дозой активных рибосомных генов. ^

IV.3. Обсуждение.

ГЛАВА V. Клиническая характеристика и особенности течения миомы в различные возрастные периоды и в зависимости от выраженности патоморфологических нарушений

V. 1. Особенности клинического проявления и течения миомы в различные возрастные периоды больных.

V.2. Клинические особенности и течение миомы в зависимости от выраженности патоморфологических изменений.

V.3. Обсуждение.

ГЛАВА VI. Наследственная отягощенность у больных миомой матки

VI. 1 .Клинико-генеалогический анализ семей больных.

VI.2.Kлиничecкaя характеристика больных миомой и характеристика активности рибосомных генов у них в зависимости от наследственной отягощенности.

VI.3.Обсуждение.

ГЛАВА VII. Вероятностное прогнозирование развития миомы матки, течения процесса и методов лечения

Введение Диссертация по биологии, на тему "Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки"

Актуальность темы

Миома матки и ее осложнения продолжают оставаться наиболее частой причиной оперативных вмешательств в гинекологии во всех развитых странах. Эта патология существенно влияет на показатели заболеваемости женщин, может приводить к бесплодию, маточным кровотечениям, нарушениям функций тазовых органов, являясь одним из основных показаний для гистерэктомии (Умаханова М.М., Гасанова С.Ш.).

До 60-70% больных миомой подвергаются хирургическому лечению (Савицкий г.А., Савицкий А.Г., 2003) При этом достаточно большую группу (20%) среди оперируемых больных составляют женщины репродуктивного возраста. Радикальные операции (ампутации и экстирпации матки) приводят к значительным гормональным и вегетососудистым расстройствам. Осложнениями радикальных операций на матке у 20-30% женщин являются психоэмоциональные расстройства, нарушения уродинамики, ухудшающие в значительной степени качество жизни женщин (Краснова И.А., 2001, Кулакова В.И., 1007).

Несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки и появление многочисленных гипотез, объясняющих ее возникновение и течение, ряд ключевых моментов патогенеза этого заболевания остаются недостаточно изученными.

В научной литературе в последние годы появился ряд публикаций, в которых рассматривается влияние функциональной активности рибосомных генов на процессы опухолевой пролиферации.

Рибосомные гены, кодируя рибосомную РНК и через нее контролируя процессы построения рибосом, оказывают свое влияние в конечном итоге на синтез белков в клетках организма. Оценка дозы активных рибосомных генов открывает перспективы для анализа потенциальных возможностей каждого индивида в белковом синтезе организма в целом и отдельной ткани в частности.

Доказано, что кластеры рибосомных генов локализованы в коротких плечах 5 пар акроцентрических хромосом (13, 14, 15, 21, 22), формируя ядрышкообразующие районы (ЯОР). Использование метода дифференциального окрашивания ЯОР хромосом раствором нитрата серебра позволяет оценивать в настоящее время геномную дозу активных рибосомных генов на цитогенетических препаратах.

Изучению фенотипического проявления дозы активных рибосомных генов при различной патологии посвящено значительное количество работ, однако, вопросы их участия в формировании миомы матки в литературе еще не получили должного освещения.

Это, а также потребность в углублении представлений об этиопатогенезе миомы матки, в частности, молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе опухолевого роста, а также медико-социальная значимость этой патологии ввиду ее высокой распространенности среди женского населения определили проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить функциональную активность рибосомных генов у больных миомой матки и определить их модифицирующую роль в клиническом проявлении и течении заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить особенности акушерско-гинекологического, соматического статуса больных миомой матки.

2. Определить у них функциональную активность рибосомных генов.

6. На основании полученных результатов о функциональной активности рибосомных генов, наследственной отягощенности и особенностях анамнеза заболевания у больных с миомой матки разработать критерии для вероятностного прогнозирования особенностей клинического проявления и течения заболевания.

Научная новизна

Впервые проведена оценка функциональной активности рибосомных генов у больных миомой матки. Показано влияние геномной дозы активных рибосомных генов на клинические проявления и течение миомы матки. Установлены особенности модифицирующего эффекта белоксинтезиругащего аппарата на проявления заболевания в зависимости от копийности рибосомных генов. Впервые проведен анализ комплексного влияния функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности на клинические проявления и течение заболевания. Разработаны прогностические критерии вероятностного риска возникновения миомы матки, а у больных с установленным диагнозом - риска оперативного вмешательства и тяжести течения.

Практическая значимость

Полученные знания расширяют представления о патогенетических механизмах, влияющих на течение и клинические проявления миомы матки. Они создают методологическую основу для более глубокого понимания механизмов опухолевого роста, а также открывают перспективы для дифференцированного подхода к определению тактики ведения больных миомой и выбору адекватного и своевременного объема хирургического лечения у больных с различной активностью рибосомных генов.

Полученные по функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности данные представляют собой новые знания в области этиопатогенеза заболевания и могут быть использованы при изложении соответствующих разделов медицинской генетики, патофизиологии, акушерства и гинекологии, а также других дисциплин.

Положения, выносимые на защиту

3. Влияние функциональной активности рибосомных генов на течение и клинические проявления миомы матки носит как общий, так и дифференцированный характер. Функциональная активность рибосомных генов хромосом групп Б и С проявляется фенотипически через особенности течения миоматозного процесса.

Апробация и публикации

Результаты работы доложены на конференциях молодых ученых КГМУ (Курск 2003, 2004, 2005), итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск 2003, 2004, 2005), VIII Международной научной экологической конференции (Белгород, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), межкафедральном заседании сотрудников КГМУ (Курск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 201 странице машинописного текста, иллюстрирована 52 таблицами и 11 рисунками, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций и приложения. Список использованной литературы включает 238 источников, из них 110 отечественных и 128 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Бушуева, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

3. Вовлеченность белоксинтезирующего аппарата в миоматозном процессе определяется разнообразием и выраженностью корреляционных взаимосвязей между функциональной активностью рибосомных генов и основными клиническими характеристиками миомы и зависит от возрастного периода женщины.

4. Функциональная активность рибосомных генов хромосом групп Б и в оказывает как общее, так и дифференцированное влияние на ряд характеристик миоматозного процесса. Выраженность этого влияния и его направленность определяются как возрастными особенностями онтогенеза женского организма, так и тяжестью течения заболевания.

5. Наследственная отягощенность оказывает влияние на возраст манифеста заболевания, но не влияет на корреляционные взаимосвязи между основными звеньями патоморфологического процесса. При этом вовлеченность функциональной активности рибосомных генов в патоморфологические процессы при миоме проявляется более выражено у больных с наследственной отягощенностью.

6. Полученные при исследовании данные создают возможность использования показателя функциональной активности рибосомных генов в совокупности с данными анамнеза заболевания, клиникогенеалогического анализа семей для прогнозирования вероятности возникновения заболевания, оценки тяжести течения и риска оперативного вмешательства с целью обеспечения дифференцированного подхода к тактике ведения больных миомой матки.

Практические рекомендации

1. При обращении женщин за медицинской помощью считать целесообразным сбор семейного анамнеза по накоплению миомы матки и онкологических заболеваний. В случае выявления наследственной отягощенности осуществлять медико-генетическое консультирование этой категории женщин.

2. Женщинам с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (в форме кистозных изменений яичников и/или гиперпластических процессов эндометрия), с наследственной отягощенностью по миоме и онкопатологии в целях выявления заболевания на ранних стадиях представляется важным проведение не только периодических медицинских осмотров, но и целенаправленных ультразвуковых обследований, начиная с репродуктивного возрастного периода.

3. Женщинам с отягощенной по миоме и онкопатологии наследственностью рекомендуется оценивать функциональную активность рибосомных генов. При этом в группу риска относить больных с высокой функциональной активностью рибосомных генов. В последующем осуществлять вероятностное прогнозирование возникновения миомы матки на основании использования наиболее диагностически ценных признаков:

- функциональной активности рибосомных генов

- доли больных миомой сестер

- доли больных миомой родственников I и II степени генетического родства

- доли онкологических больных среди родственников I и II степени генетического родства

4. Больным с установленным диагнозом осуществлять вероятностное прогнозирование тяжести течения заболевания (темпов увеличения размеров миоматозной матки в среднем за год заболевания), используя следующие прогностически ценные показатели:

- функциональная активность рибосомных генов

- доля больных миомой сестер

- размеры миоматозно измененной матки при выявлении заболевания

5. При решении вопроса о тактике ведения больных миомой использовать комплекс установленных в настоящем исследовании диагностически ценных признаков с целью вероятностного прогнозирования радикального оперативного лечения.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Бушуева, Ольга Юрьевна, Москва

1. Абрамова, E.J1. Зависимость частоты спутничных ассоциаций хромосом в клетках лейкозиых клеточных линий человека от длительности действия на клетки колцемида / E.JI. Абрамова, С.М. Выгинный, Л.Б. Горюнова // Цитология.- 1991.- Т.ЗЗ, № 9. - С. 47-48.

2. Адамян, Л.В. Диагностическая значимость определения антигена СА-125 у гинекологических больных / Л.В. Адамян, МЛ. Алексеева, E.H. Андреева //Акушерство и гинекология. 1990. - №12.- С.57-59.

3. Адамян, Л.В. Эндометриозы: рук-во для врачей / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков. -М., Медицина, 1998.-317 с.

4. Адамян, Л.В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний /Л.В. Адамян, В.А.Спицын, Е.Н.Андреева. М.: Медицина, 1999.-215 с.

5. Амосова, A.B. Количественная оценка площади Ag-окрашенных ядрышкообразующих районов хромосом человека / A.B. Амосова, O.A. Подугольникова, Л.Б. Каминир //Цитология.- 1986. -Т. 28, № 1.- С. 113

6. Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине / под. ред. Р.Г.Эдвардса, Г.Биарда и Я.П.Фермейдена.- М.:Медпресс, 1997.-165с.

7. Андрашко, В.В. Характеристика белкового состава мышц матки при различных функциональных состояниях женского организма / В.В. Андрашко // IV съезд акушеров-гинекологов УССР. -Киев, 1965. -С.73-74.

8. Андреева, E.H. Значение анализа онкомаркеров СА125, CEA и CA 19-9 в диагностике опухолей гениталий: автореф. дис.канд. мед. наук /Е.Н.Андреева. -М., 1992.-24с.

9. Бохман, Я.В. Миома матки в пре- и постменопаузе как маркер онкогинекологической патологии / Я.В. Бохман, В.Т. Ткешелавшвили, а.С. Вишневский //Акушерство и гинекология. 1987. - №7. - С. 12-16.

10. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман.- JL: Медицина, 1989.- 463 с.

11. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. Д.: Медицина. - 1989. - 302 с.

12. Бреусенко, В.Г. Содержание нуклеиновых кислот в ткани миомы /В.Г. Бреусенко // Акушерство и гинекологи. 1974. - № 10. - С.60-61.

13. Брехман, Г.И. Миома матки и экстрагенитальные заболевания / Г.И. Брехман // Акушерство и гинекология.- 1978. №6.- С. 19-23.

14. Брехман, Г.М. Ультраструктурные исследования лейомиомы матки /Г.М. Брехман, А.Х. Миронов // Акушерство и гинекология,-1986.-№2.- С.22-27.

15. Бур дина, JI.M. Особенности состояния молочных желез и гормонального статуса у больных с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями внутренних половых органов / JIM. Бурдина//Маммология.-1993.-№1.- С.2-11.

16. Бурлев, В.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы) / В.А. Бурлев, A.C. Гаспаров, Н.С. Аванесян // Проблемырепродукции.-1998.-Т.4,№3.- С. 17-24.

17. Васильчеико, Н.П. Отдалённые клинические и физиологические эффекты различных способов хирургического лечения больных лейомиомой матки / Н.П. Васильченко, В.В. Коржова, Н.М. Ткаченко //Акушерство и гинекология.-1993.- №3.- С.40-45.

18. Вихляева, Е.М. Миома матки / Е.М. Вихляева, JT.H. Василевская. -М.: Медицина, 1981. 159 с.

19. Вихляева, Е.М. Патогенез, клиника и лечение миомы матки / Е.М. Вихляева, Г.А. Палладии. Кишинёв: Штиинца, 1982. - 300 с.

20. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, В.Н. Запорожан. М., 1997. - 768 с.

21. Вихляева, Е.М. Адъювантная терапия при миоме матки / Е.М. Вихляева // Вестн. Рос.АМН-1997.- №2.- С.16-20

22. Вихляева, Е.М. Клинико-генеалогическое изучение наследственной предрасположенности к заболеванию миомой матки / Е.М. Вихляева, З.С. Ходжаева, Н.Д. Фанченко // Акушерство и гинекология. 1998. -№2.-С. 27-31.

23. Вихляева, Е.М. О модели гормонального канцерогенеза на примере леомиомы матки: проблемы и перспективы / Е.М. Вихляева // Журн. акушерства и женских.болезней.- 2001. -Т. XLX.a-т.- С.13-17.

24. Вихляева, Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомой матки / Е.М. Вихляева // Вопр. онкологии. 2001.-Т.47. -№2. - С.200-205.

25. Вишневская, Т.М. Показатели метаболизма в ткани матки при фибромиоме / Т.М. Вишневская, И.М. Ищенко, Е.В. Молжанинов // Вопр. онкологии. 1973.- Т. 19, № 4.- С. 27-30.

26. Воскобойник, Н.И. Взаимосвязь функциональной активности ядрышкообразующих районов хромосом с репродуктивной патологиейчеловека / Н.И. Воскобойник, H.A. Ляпунова, В.В. Викторов // Генетика. 1993. -Т.29,№3,-С. 508-513.

27. Дерябин, В.Е. Многомерная биометрия для антропологов / В.Е. Дерябин. — М.: Изд-во Моск. ун-та, 1983. 227с.

28. Дондукова, Т.М. О клинико патологических вариантах роста и развития миомы матки / Т.М. Дондукова, Е.И. Кац //Акушертво и гинекология. - 1980. - №1.- С.21-23

29. Железнов, Б.И. Характеристика и трактовка изменений эндометрия и яичников при миомах матки / Б.И. Железнов // Акушерство и гинекология.-1980.- №1.- С.37-40.

30. Железнов, Б.И. Трактовка морфологических изменений в тканях и органах репродуктивной системы после радикальных операций по поводу лейомиомы матки / Б.И. Железнов, Н.П. Васильченко, В.И. Фириченко // Акушерство и гинекология.-1990.- №7.- С.66-69.

31. Жигулина, Г.А. Содержание цитоплазматической РНК в клетках желез эндометрия при недостаточности второй фазы менструального цикла у больных гирсутизмом / Г.А. Жигулина //Акушерство и гинекология. 1971. - № 7. - С.39-42.

32. Ищенко, И.Г. Изменения в системе гемостаза при аномальных маточных кровотечениях и миоме матки в перименопаузальномвозрасте /И.Г. Ищенко, A.J1. Мищенко, Ю.Д. Ландеховский // Акушерство и гинекология.-1993.- №6.- С.54-57.

33. Кравец, И.А. Цитогенетические подходы к изучению межхромосомного полиморфизма ядрышкообразующих районов хромосом человека: автореф. дис . канд.биолог. .наук / И.А. Кравец. -М., 1994.-19с.

34. Козаченко, A.B. Особенности состояния рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме матки и миометрии / A.B. Козаченко, Ю.Д. Ландеховский, Н.И. Кондриков // Акушерство и гинекология.-1995.-№6.- С.34-36.

35. Костина, Л.И. К вопросу о морфологической диагностике сарком матки / Л.И. Костина // Материалы итог.конф (8-9 апреля 1970.). / Науч.-исследоват. ин-т онкологии. Л., 1970. - С. 88-90.

36. Кох, Л.И. Особенности строения миометрия при лейомиоме матки / Л.И. Кох, A.A. Радионченко // Акушерство и гинекология.-1988.- №5.-С.8-10.

37. Кулаков, В.И. Гистерэктомия и здоровье женщины / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, С.И. Аскольская. М.: Медицина, 1999.- 311 с.

38. Кулаков, В.И. Оперативная гинекология хирургические энергии / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, O.A. Мынбаев. - М.: Медицина. - 2000. -862 с.

39. Кулешов, Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике / Н.П. Кулешов // II всесоюз. науч.-практ. конф. по цитогенетике человека: Тез. докл. -М.: Наука. 1991. - С. 96-109.

40. Курбанова, М.Х. Генетико-эпидемиологический анализ миомы матки / М.Х. Курбанова, А.Г. Королёва, A.C. Сергеев // Мед. журн. Узбекистана.-1990.- №1.- С.55-58.

41. Лакин, Г.Ф. Биометрия: учеб. пособие для биологич. специальностей вузов / Г.Ф. Лакин. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1990. -352 с.

42. Ландеховский, Ю.Д. Гормональная терапия и состояние стероидных рецепторов матки при миоме / Ю.Д. Ландеховский // Акушерство и гинекология. 1986. - № 2. - С. 10-17.

43. Логутова, Л.С. Акушерская тактика при ведении беременных с миомой матки / Л.С. Логутова, С.Н. Буянова, И.И. Левашова // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. - №3. - С. 50-54.

44. Ляпунова, H.A. Рибосомные гены в геноме человека: вклад в генетическую индивидуальность и фенотипическое проявление дозы гена / Н.А Ляпунова, H.A. Еголина, Т.Г. Цветкова //Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2000. - № 5. - С. 19-23.

45. Ляпунова, H.A. Ядрышкообразующие районы (ЯОР) хромосом человека: опыт количественного цитологического и молекулярного анализа / H.A. Ляпунова //Биологические мембраны. 2001. - Т. 18, №3. - С. 189-199.

46. Максимов, В.Н. Многофакторный эксперимент в биологии / В.Н. Максимов. М.: Изд-во МГУ, 1980.- 345 с.

47. Мамаев, H.H. Изучение активности ядрышкообразующих областей хромосом нормальных лейкозных и опухолевых клеток человека спомощью окрашивания нитратом серебра / H.H. Мамаев, С.Е. Мамаева, Д. Бандападхайя // Цитология.- 1980.- Т. 22, № 2.- С. 161 — 167.

48. Мамаев, H.H. Новые возможности цитологической диагностики опухолей пищевода и желудка / H.H. Мамаев, Н.В. Бебия, Т.В. Козлова // Современные методы морфологических исследований в теоретической и практической онкологии. Тбилиси - 1983. - С 179—181.

49. Мамаев, H.H. Активность ядрышковых организаторов нормальных и лейкозных клеток человека / H.H. Мамаев, С.Е. Мамаева, И.Л. Либуркина // Цитология. 1984. - Т. 26, № 1. -С. 46—51.

50. Мамаев, H.H. Активность ядрышковых организаторов клеток эпителиальных опухолей толстой кишки / H.H. Мамаев, A.A. Михайлов, С.И. Иржанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. - Т. 102, № 12. С. 763—765.

51. Мамаев, H.H. Результаты изучения активности ядрышковых организаторов клеток костного мозга больных множественной миеломой / H.H. Мамаев, С.Е. Мамаева, Е.А. Ушакова // Цитология и генетика. -1986.-Т. 20,№4. С.-91—97.

52. Молжанинов, Е.В. Концентрация нуклеиновых кислот и свободных аминокислот в ткани матки при фибромиоме / Е.В. Молжанинов, И.М. Ищенко, Т.М. Вишневская // Акушерство и гинекология. 1972. - № 4. - С. 42-43.

53. Назаренко, С.А. Сравнительный анализ активности ядрышкообразующих районов при спонтанных и медицинских абортах / С.А. Назаренко, О.Г. Карташева // Генетика.- 1991. Т. 27, № 6. - С. 1095—1103.

54. Назаренко, С.А. Транскрипционная активность рибосомных генов в пре- и постнатальном периодах развития человека / С.А. Назаренко, О.Г. Карташева, С.Ю. Соловьёва // Генетика. 1992. -Т.28, №6. - С.160-165.

55. Павлович, В.Г. Сравнительное суправильное и витальное контрактно-микроскопическое исследование капиллярной сети миометрия при фибромиомах / В.Г. Павлович // Акушерство и гинекология. 1974. - № 1.-С. 54-57.

56. Павлович, В.Г. Суправитальное контактно-микроскопическое исследование нервных элементов миометрия при фибромиомах матки / В.Г. Павлович // Акушерство и гинекология. 1974. - № 6. - С. 49-50.

57. Павлович, В.Г. Капиллярная сеть и нервные структуры миометрия при фиброме матки: дис. . канд. мед. наук / В.Г. Павлович. JI., 1974. - С. 184.

58. Палладии, Г.А. Консервативная терапия больных миомой матки / Г.А. Паллади, М.И. Штемберг. Кишинев, 1986. - 328 с.

59. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. М.: Медицина, 1995.- 224 с.

60. Персианинов, JI.C. Физиология и патология сократительной деятельности матки / JI.C. Персианинов, Б.И. Жедезнов, Н.В. Богоявленская.- М.: Медицина. 1975. - 359 с.

61. Реброва, О.Ю. Статистичесий анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

62. Савицкий, Г.А. Роль локальной гипергормонемии в патогенезе темпа прироста массы опухолевых узлов при миоме матки / Г.А. Савицкий, Р.Д. Иванова// Акушерство и гинекология. 1983. - № 4. - С. 13-16

63. Савицкий, Г.А. Локальная гормононемия матки и рецепторы стероидных гормонов / Г.А. Савицкий, О.Н. Савченко, Е.В. Секретарева //Акушерство и гинекология. 1985.- № 2. - С. 19-22.

64. Савицки, Г.А. Локальная гормононемия матки и гиперпластические процессы эндометрия / Г.А. Савицкий, Ф.А. Свечникова //Акушерство и гинекология 1985. - № 11. - С. 37-41.

65. Савицкий, Г.А. «Деиервация» узла опухоли как один из элементов патогенеза миома матки / Г.А. Савицкий, В.Г. Скопичев, В.В. Ракицкая //Акушерство и гинекология. 1986. - № 2. - С.24-27.

66. Савицкий, Г.А. Локальная гормонемия и некоторые гиперпластические процессы матки / Г.А. Савицкий, М.А. Герман. -Кишинев. Штиинца, 1987. -143 с.

67. Савицкий, Г.А. К патогенезу миомы матки / Г.А. Савицкий, В.Г. Скопичев, В.Н. Шелест // Вестн. АМН СССР. 1987. - № 1. - С.62-68.

68. Савицкий, Г.А. О формировании новой терапевтической доктрины при миоме матки / Г.А. Савицкий // Пути развития современной гинекологии. М., 1994, - С.144.

69. Савицкий, Г.А. О хирургическом лечении миомы матки у женщин младшей возрастной группы / Г.А. Савицкий // Актуальные вопр. физиол. патологии репродуктивной функции женщин. СПб. 1997. -С. 161-162.

70. Савицкий, Г.А. Миома матки проблемы патогенеза и патогенетической терапии / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. - СПб., 2000.- 234 с.

71. Савицкий, Г.А. Миома матки: Проблемы патогенеза и патогенетической терапии / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. СПб.: Элби-СПб.-2000.-234 с.

72. Савицкий, Г.А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий.- Изд. 3-е. -СПб.: «ЭЛБИ-СПб»,-2003.-236 с.

73. Серов, В.В. Некоторые вопросы морфогенеза миомы матки / В.В. Серов, Л.Н. Василевская // Миома матки. М.,1970. - С. 11-18.

74. Серов, В.В. Морфогенез миом матки / В.В. Серов, Т.Б. Журавлёва, Л.Н. Василевская // Акушерств и гинекология.-1973.- №7.- С.3-8.

75. Серов, В.В. Морфология матки / В.В. Серов, Е.Б. Журавлева, Л.Н. Василевская //Акушерство и гинекология. 1973. - № 1. - С. 3-8.

76. Сидорова, И.С. Состояние молочных желез у больных с миомой матки в постменопаузе / И.С. Сидорова, М.И. Поддубный, С.А. Леваков //Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.-1999.-№1.-С.92-95.

77. Сидорова, И.С. К вопросу о возможной роли прогестеронов в стимуляции роста миоматозных узлов / И.С. Сидорова, А.Б. Репин, О.В. Рыжова//Рос. мед.-биологич. вестн. -2001. № 1 -2. С. 72-76.

78. Сидорова, И.С. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, Р.Б. Мамедбекова// Рос. вестн. акушера-гинеколога.-2001.-Т.З,№5.-С.19-24.

79. Сидорова, И.С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки / И.С. Сидорова, О.В. Рыжова // Акушерство и гинекология.-2002.- №1.- С. 1213.

80. Сидорова И.С. Миома матки: возможности лечения и профилактики //Рус. медицинский журнал. 2002. -Т. 10, №7. - с.336-339.

81. Сидорова, И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / И.С. Сидорова; под ред. И.С. Сидоровой М.: Мед. информ. агентство, 2002, - 256 с.

82. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. СПБ.: СОТИС - 1995 - 285 с.

83. Современные методы хромосомного анализа в клинико-цитогенетических исследованиях / Т.А. Залетаева, Н.П. Кулешов, Д.В. Залетаев, О.Б. Барцева: Рос. мед. акад. последип. образования. М.: Медицина, 1994. - 68с.

84. Созанский, O.A. Функционирование ядрышкообразующих районов хромосом культивируемых лимфоцитов крови человека / O.A. Созанский //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. - Т. 95, № 4. - С. 71-74.

85. Созанский, O.A. Методические факторы вариабельности окраски серебром ядрышкообразующих районов хромосом человека / O.A. Созанский // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1983. № 1.- С. 114-116.

86. Умаханова, М.М. Современные представления о морфо и патогенезе миомы матки. / Умаханова, М.М., Гасанова С.Ш.// http: //www.mtu-net.ru/gkb 13/public/gynfec 02. htm.

87. Талина, И.С. Гонадотропная функция гипофиза у больных миомой матки / И.С. Талина, З.П. Соколова, Н.Д. Фанченко // Акушерство и гинекология. 1978. - № 6. - С. 10-15.

88. Тихомиров, А.Л. Некоторые количественные морфологические критерии роста миомы матки / А.Л. Тихомиров, И.А. Казанцева // Акушерство и гинекология.-1981.- №4.- С. 14-20.

89. Тихомиров, А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки: дис. д-ра мед. наук / А.Л. Тихомиров. -М., 1998.-212 с.

90. Тихомиров, А.Л. Ременс в комплексном лечении больных лейомиомой матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, И.А. Казанцева // Гинекология.-2000. -№1.-С. 8.

91. Тихомиров, А.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки / А.Л.Тихомиров, Д.М.Лубнин// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2000. -Т.З, №6, - С. 62-68.

92. Тогадзе, Д.Г. Материалы по изучению гистохимических особенностей некоторых предопухолевых и опухолевых поражений шейки и тела матки: дис. канд. мед.наук / Д.Г. Тогадзе. Тбилиси. 1967.- 154 с.

93. Трубников, В.И. Прикладная генетика психических болезней: дис. д-ра. биол. наук /В.И.Трубников. — М., 1992. -233 с.

94. Уварова, E.B. Вопросы наследования при миоме матки / Е.В. Уварова, А.Н. Яковлева, С.И. Поликарпова // Акушерство и гинекология.-1980.- №1.- С.26-29.

95. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. -295 с.

96. Фролов, А.К. Частота ассоциаций акроцентрических хромосом и их окрашивание серебром в лимфоцитах крови при иммунных реакциях /А.К. Фролов//Цитология.- 1981.- Т. 23, № 9.- С. 1047—1052.

97. Ходжаева, З.С. О так называемых семейных формах миомы матки / З.С. Ходжаева // Акушерство и гинекология.-1995, №2. - С.6-10.

98. Ходжаева, З.С. Диагностика и лечение патологии репродуктивной системы в семьях больных миомой матки / З.С. Ходжаева // Проблемы репродукции.-1995.- №3.- С.51-56.

99. Челидзе, П.В. Морфофункциональная классификация ядрышек / П.В. Челидзе, О.В. Зацепина // Успехи соврем, биологии. 1988.- Т. 105, № 2. - С. 252—268.

100. Цанчева, М. Популяционный полиморфизм окрашивающихся серебром ядрышкообразующих районов хромосом у человека / М. Цанчева, H.A. Еголина, Т.И. Лозанова//Генетика,- 1986.- Т. 22, № 12.- С. 2860—2864.

101. Яковлева, И.А. Вопросы морфологии и классификации миом матки / И.А. Яковлева, Б.Г. Кукутэ // Фибромиома матки / Молд.НИИ онкологии. Кишинев: Штиинца, 1979. - С.36-41.

102. Яковлева, И.А. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей матки по биопсиям и соскобам / И.А. Яковлева, Б.Г. Кукутэ. Кишинев. 1979. - С. 147.

103. Arden, K. C. Ag-NOR staining in human chromosomes: differential staining in normal and leukemic bone-marrow samples / K.C. Arden, S. Pathak, L.S. Frankel // Int. J. Cancer. 1985.- Vol. 36.- P. 647—649.

104. Andersen, J. Factors in fibroid growth / J. Andersen // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1998. - Vol. 12, N 2. - P. 225-243.

105. Barbieri, R.L. Uterine leiomyomas: the somatic mutation endocrinology / R.L. Barbieri, J. Andersen // Now, 1992. Vol. 10, N 4.- P. 301-309.

106. Bloom, S.E. An improved technique for selective silver staining of nucleolar organizer regions in human chromosomes / S.E. Bloom, C. Goodpasture. // Hum. Genet. 1976. - Vol. 34.- P. 199—206.

107. Bohman, Y. Myoma uterus as a marker of oncogynecological pathology in pre- and post-menopause / Y. Bohman, V.T. Tkeshelashvili, A.S. Vishnevsky // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1988. - Vol. 9, N 5. - P. 355359.

108. Broekmans, F. J. Text. / F.J. Broekmans, R.E. Bemardus, A. Broeders // Clin. Endocr. 1993. - Vol. 38. - P. 579-587.

109. Bulun, S.E. Expression of the CY19gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissius and cells in culture / S.E. Bulun, E.R. Simpson, R.A. Word // Clin. Endocrinol. Metab.- 1994. -Vol. 78, №3.-P. 736-743.

110. Busch, H. The nycleolus / H. Busch, K. Smetana. New York; London: Acad. Press, 1970. - 626 p.

111. Busch, H. Silver staining of nucleolar granules in tumor cells / H. Busch, Y. Daskal, F. Gyorkey // Cancer Res. 1979.- Vol. 39.- P. 857—863.

112. Buys, C.H.C.M. Selective staining of the same set of nucleolar phosphoproteins by silver and Giemsa. A combined biochemical andcytochemical study on staining of NORs / C.H.C.M. Buys, J. Osinga // Chromosoma. -1984. Vol. 89.- P. 387-396.

113. Cheng, D.M. Variation in nucleolar organizer regions (NORs) activity ii lymphocytes of female with adenocarcinoma / D.M. Cheng, T.E. Denton, S.L. Liem // Clin. Genet.- 1981.- Vol. 9.- P. 145—148.

114. Clark, M.W. Nucleolar-specific positive stains for optical and electron microscopy / M.W. Clark // Meth. Enzymol.- 1991.- Vol. 194.- P. 717—728.

115. Crocker, J. Nucleolar organizer regions / J. Crocker // Curr. Top. Pathol. 1990.- Vol. 82.- P. 91 —149.

116. Cramer, S.F. Epidemiology of uterine leiomyomas. With an etiologic hypothesis / S.F. Cramer, J.A. Horiszny, P. Leppert // J.Reprod. Med. -1995. Vol. 40, N 8. - P. 596-600.

117. Cramer, S.F. The nonrandom regional distribution of uterine leiomyomas:a clue to histogenesis / S.F. Cramer, A. Patel // Hum. Pathol. -1992. Vol. 23, № 6. - P. 635 - 638.

118. Crossen, P.E. Rearrangement and possible amplification of the ribosomal RNA gene sites in the human chronic myelogenous leukemia cell line K562 / P.E. Crossen, J.M. Godwin // Cancer Genet. Cytogenet.- 1985.-Vol. 18.-P. 27—30.

119. De Leo, V. Uterine fibromas and the hormonal pattern: the therapeutic considerations / V. De Leo, G. Morgante // Minerva Ginecol. 1996. - Vol. 48, N 12.-P. 533-538.

120. Delinassios, J.G. Increased dihydrofolate reductase, double minutes and increased nucleolar activation in methotrexate-resistant HeLa cells/J.G. Delinassios, M.J. Talieri // Experientia.- 1983.- Vol. 39,- P. 1394—1395.

121. DeLozier-Blanchet, C.D. Ectopic nucleolus organizer regions (NORs) in human testicular tumors / C.D. DeLozier-Blanchet, H. Walt, E. Engel //Cytogenet. Cell Genet.- 1986.- Vol. 41.- P. 107—113.

122. Derenzini, M. Distribution of interphase nucleolar organizer regions and diagnosis of malignancy / M. Derenzini, C.M. Betts, V. Eusebi // Lancet.- 1987.- Vol. 2.- P. 286.

123. Derenzini, M. Interphase nucleolar organizer regions in cancer cells / M. Derenzini, D. Ploton // Int. Rev. Exp. Pathol. 1991.- Vol. 32,- P. 149192.

124. Derenzini, M. Importance of interphase nucleolar organizer regions in tumor pathology / M. Derenzini, D. Trere // Virchows Arch. Cell. Pathol.-1991.- Vol. 61,-P. 1—8.

125. Editorial. NORs a new method for the pathologist // Lancet.- 1987. -Vol.1.- P. 1413—1414.

126. Egan, M.J. Nucleolar organizer regions in pathology / M. J. Egan, J. Crocker // Brit. J. Cancer. -1992.- Vol. 65.- P. 1—7.

127. Evans, H.J. Location of the genes coding for 18s and 28s ribosomal RNA in the human genome / H.J. Evans, R.A. Buckland, M.L. Pardue //Chromosoma.- 1974.- Vol. 48.- P. 405—426.

128. Ferraro, M. Secondary constrictions and nucleolus organizer regions in man / M. Ferraro, N. Archidiácono. F. Pelliccia // Exp. Cell Res. 1977.-Vol. 104. - P. 428—430.

129. Fridman, A.J. Predictors of uterine volume reduction in women with myomas treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist / A.J. Fridman, M. Daly, V. Juneau-Norcrooss // Fértil, and Steril. 1992.- Vol. 58.-P. 413-415.

130. Fields, K.R. Uterine myomas in adolescents: case reports and a review of literature / K.R. Fields, L.S. Neinstein // J.Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1996. - Vol. 9, N 4. - P. 195 - 198

131. Fujii, S. Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment / S. Fujii //Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi.- 1992. -Vol. 44, N 8. P. 994 - 999.

132. Goessens, G. Nucleolar structure / G. Goessens // Int. Rev. Cytol.-1984.-Vol. 87.-P. 107—158.

133. Galperin-Lemaitre, H. Comparison of acrocentric association / H. Galperin-Lemaitre, L. Hens, B. Sele // Hum. Genet.- 1980.- Vol. 54.- P. 349—353.

134. Galperin-Lemaitre, H. Difference in acrocentric associations in male and female cells. Relationship to the active rDNA genes / H. Galperin-Lemaitre, L. Hens, B. Sele // Clin. Genet.- 1981.- Vol. 19.- P. 503.

135. Goessens, G. The nucleolus organizing regions (NOR's): recent data and hypotheses / G. Goessens, A. Lepoint // Biol. Cell.- 1979.- Vol. 35.- P. 211—220.

136. Gesenhues, T. Text./ T. Gesenhues, R. Hackenberg, U. Deichert //Gynec. Endocr. 1990. - Vol. 4. - P. 41.

137. Geurts, J.M. Expression of reciprocal hybrid transcripts of HMGIC and FHIT in a pleomorphic adenoma of the parotid gland / J.M. Geurts, E.F. Schoenmakers, E. Roijer //Cancer Rec. 1997. - Vol. 57, N 1. - P. 13-17.

138. Goodpasture, C. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining / C. Goodpasture, S. Bloom //Chromosoma.- 1975.- Vol. 53.- P. 37—50.

139. Goodpasture, C. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining / C. Goodpasture, S. Bloom //Chromosoma.- 1975.- Vol. 53,- P. 37—50.

140. Harrison-Woolrych, M.L. Text./ M.L. Harrison-Woolrych, A.M. Sharkey, D.S. Charnok-Jones // Journal of Clinical Endocrinology and Methabolism.- 1995.-Vol. 80.-P. 1853-1858.

141. Howell, W.M., An am m oniacal-silver stain technique specific for satellite III DNA regions on human chromosomes / Howell, W.M., Denton, T.E. //Experientia.-1974.-Vol. 30.-P. 1364-1366.

142. Kawaguchi,, K. Mitomic activity in uterine leyomyomas during the menstrual cycle / K. Kawaguchi, S. Fujii, I. Konishi // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989.-Vol. 160.-P. 637-641.

143. Kivi, S. Polymorphism of Ag-stained nucleolus organizer regions in lymphocytes of patients with ovarian or breast adenocarcinoma / S. Kivi, A.-V. Mikelsaar //Hum. Genet.- 1985.- Vol. 69.- P.350—352.

144. Konho, S. Chromosomes and causation of human cancer and leukemia. XXXVII. Nucleolus organizers on the Ph. chromosome in chronic myeloid leukemia / S. Konho, S. Abe, S. Matsui // Cancer Genet. Cytogenet.-1979.-Vol. l.-P. 15—20.

145. Hackenberg, R. Text. / R. Hackenberg, T. Gesenhues, U. Deichert //Gynec. Endocr. 1992. - Vol. 6. - P. 87.

146. Henderson, A.S. Location of ribosomal DNA in the human chromosome complement / A.S. Henderson, D. Warburton, K.C. Atwood // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1972.- Vol. 69.- P. 3394—3398.

147. Henderson, A.S. Rearrangement in rDNA-bearing chromosomes in cell lines from neoplastic cells / A.S. Henderson, S. Megraw-Ripley //Cancer Genet. Cytogenet.- 1982.- Vol. 6.- P. 1 -16.

148. Howell, W.M. Controlled silver staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method / W.M. Howell, D.A. Black //Experientia.- 1980.- Vol. 36.- P. 1014.

149. Howell, W.M. Differential staining of the satellite regions of human acrocentric chromosomes / W.M. Howell, T.E. Denton, J.R. Diamond //Experientia.- 1975.- Vol. 31.- P. 260—262.

150. Howell, W.M. Visualization of ribosomal gene activity. Silver stains proteins associated with rRNA transcribed from oocyte chromosomes /W.M. Howell// Chromosoma. 1977.- Vol. 62.- P. 361—367.

151. Hu, J. Subgroups of uterine leiomyomas based on cytogenetic analysis / J. Hu, U. Surti // Hum. Pathol. 1991. Vol. 22, N 10. - P. 10991016.

152. Hernandez-Verdun, D. The nucleolus today / D. Hernandez-Verdun // J. Cell Sci. 1991.- Vol. 99.- P. 465—471.

153. Inoue, M.I. Clinical value of sialic in Antigen in Patients with gynecologic tumors / V.I. Inoue, H. Ogava, R. Nakashi // Obstet. Gynecol. -1990. Vol. 75. - P. 1032-1037.

154. Jotterand-Bellomo, M. Variability of the nucleolar organizer activity in human lymphocytes via Ag-staining / M. Jotterand-Bellomo, G. Van Melle //Hum. Genet. 1981.- Vol. 59.- P. 141 — 147.

155. Kessler, L.G. Temporal variation in nucleolar organizer regions expression in bone marrow cells of individuals with leukemia / L.G. Kessler, B.B. Little, M.W. Redraw // Cancer Genet. Cytogenet.- 1988.-Vol. 35.-P. 109—118.

156. Kirsch-Volders, M. Variability of NOR-staining in monozygotic and dizygotic twins / M. Kirsch-Volders, R. Weltens, Z. Hens // Eur. J. Cell Biol. 1980.- Vol. 22,- P. 117—120.

157. Lapunova, N.A. Polymorphism and the regularities in the inheritance of human nucleolus organizer chromosomes / N.A. Lapunova, N.A. Egolina, V.V. Victorov // Nuclear structure and function. New York; London: Plenum Press, 1990. - P. 219—222.

158. Long, E.O. Repeated genes in eukaryotes. / Long, E.O., David I.B. // Ann. Rev. Biochem. 1980. - Vol. 49. - P. 727-764.

159. Nilbert, M. Complex karyotypic changers, including rearrangements of 12ql3 and 14q24, in two leiomyosarcomas / M. Nilbert, N. Mandahl, S. Heim //Cancer Genet. Cytogenet. 1990. - Vol. 48, N2. - P. 217-223.

160. Maheux, R. Use of agonistic analog of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin) to treat leiomyomas: Assessment by magnetic resonace imaging / R. Maheux, A. Lemay, L. Turcot-Lemay //Amer.J. Obstet. Gynec. 1988.-Vol. 158.-P. 903-910.

161. Marinaccio, M. The estimation of LHRH receptors in the tissue of human leiomyoma, myometrium and endometrium / M. Marinaccio, S. Reshkin, V. Pinto //Minerva Ginecol. 1994. - Vol. 46, N 10. - P. 519-526.

162. Marcovic, V.D. Evidence for the inheritance of silver-stained nucleolus organizer regions / V.D. Marcovic, R.G. Worton, J.M. Berg //Hum. Genet.- 1978.- Vol. 41.- P. 181 — 187.

163. Martin, H. Computer-assisted image analysis of nucleolar organizer regions (NORs): a pilot study of astrocytomas and glioblastomas / H. Martin, M. Beil, P. Hufnagl // Acta histochem.- 1991.- Vol. 90.- P. 189196.

164. Mamaev, N.N. Nucleolar organizer region activity in human chromosomes and interphase nuclei of normal, leukemic, and tumor cells as evaluated by silver staining / N.N. Mamaev, S.E. Mamaeva // Int. Rev. Cytol.- 1990.- Vol.121.-P. 233-266.

165. Mamaeva, S. AgNOR staining in benign hyperplasia and carcinoma of the prostate / S. Mamaeva, R. Lundgren, P. Elfving // Prostate.- 1991.- Vol. 18.-P. 155—162.

166. Mikkelsen, M. Nucleolus organizer regions in translations involving acrocentric chromosomes / M. Mikkelsen, A. Basil, H. Poulsen // Cytogenet. Cell Genet.- 1980.- Vol. 26.- P. 14—21.

167. Mikelsaar, A.-V. Frequency of Ag-stained nucleolus organizer regions in the acrocentric chromosomes of man / A.-V. Mikelsaar, M. Schmid, W. Krone // Hum. Genet.- 1977.- Vol. 37,- P. 73—77.

168. Miller, O.J. Nucleolar organizers in mammalian cells / O.J. Miller //Chromosomes Today.- 1981.- Vol. 7.- P. 64—73.

169. Miller, O.J. Marked increase in ribosomal RNA gene multiplicity in rat hepatoma cell line / O.J. Miller, R. Tantravahi, D.A. Miller // Chromosoma.- 1979,- Vol. 71.- P. 183— 195.

170. Miller, D.A. Regulation of rRNA gene expression in a human familial 14p+ marker chromosome / D.A. Miller, W.R. Breg, D. Warburton // Hum. Genet.- 1978.- Vol. 43.- P. 289—297.

171. Miller, D. A. Human tumor and rodent-human hybrid cells with an increased number of active human NORs / D.A. Miller, V.G. Dev, R. Tantravahi // Cytogenet. Cell Genet.- 1978,- Vol. 21.- P. 33—41.

172. Miller, O.I. Expression of mouse nucleolus organizer activity in mouse-human somatic cell hybrids / Miller, O. I., Miller, D. A., Dev V.G., Tantravahi R.// Proc. Nat. Acad. Sci. 1976. - Vol. 73. -P.4531-4535.

173. Mompon, P.R. Nucleolar organizer regions in cardiac lesions induced by doxorubicin / P.R. Mompon, O. Esperandiea, B. Geffray //Toxicol. Pathol.- 1991.- Vol. 19.- P. 176—183.

174. Morton, C.C. Many tumor and many genes. Genetics of uterine leiomyoma / C.C. Morton // Am. J. Patology. 1998. - Vol. 153, N4. -P.1015- 1020.

175. Murphy, A.A. Text. / A.A. Murphy, J.C. Tsibris // Regulation by E of the transforming growth factor-|3. Society for the study of Gynecoligical Investigation. Chicago, 1994. P. 345-356.

176. Murty, V. S. Nucleolar organizer regions in patients with precancerous and cancerous lesions of the uterine cervix / V.S. Murty, A.B. Mitra, J.K. Sharma // Cancer. Genet. Cytogenet. 1985.- Vol. 18.- P. 275—279.

177. Novak, R.A. Production of prolaction by smooth muscle cells cultured from human uterine fibroid tumors / R.A. Novak, M.S. Rein, L.J. Heffen //Clin. Endocrinol. Metad. 1993. - Vol. 76, N 5. - P. 1308-1313.

178. Ozisilc, Y.Y. Translocation (6; 10) (p21; q22) in uterine leiomyomas / Y.Y. Ozisik, A.M. Meloni, O. Altungoz //Cancer Genet. Cytogenet. 1995.-Vol. 79,N2.-P. 136-138.

179. Parazzini, F. Epidemiologic characteristics of woman with uterine fibroids: a case-control study / F. Parazzini, C. La-Vecchia, E. Negri //Obstet Gynecol. 1988.- Vol. 72, N 6. - P. 853-857.

180. Palan, P.R. Decreased beta-carotene tissue levels in uterine leiomyomas and cancers of reproductive and nonreproductive organs / P.R. Palan, M. Mikhail, S.L. Rornney //Am. J. Obstet. Gynecol. 1989.- Vol. 161, N6.-P. 1649-1652.

181. Ray, M. Nucleolar organizer regions of human chromosomes / M. Ray, J. Pearson // Hum. Genet.- 1979.- Vol. 48.- P. 201-210.

182. Perren, T.J.Text. / T.J. Perren, R.N. Clayton, G. Blackledge // Cancer Chemother. Pharnacol. 1986. - Vol. 18. - P. 39-43.

183. Reeves, B.R. Variation in the activity of nucleolar organizer in different tissues, demonstrated by silver staining of human normal and leukemic cells / B.R. Reeves, G. Casey, H. Harris // Cancer Genet. Cytogenet.- 1982.- Vol. 6.- P. 223—230.

184. Rein, M.S. Fibroid and myometrial steroid receptors in women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide acetate /M.S. Rein, A.J. Friedman, J.M. Stuart // Fertil. and Steril. 1990.- Vol. 53. - P. 10181023.

185. Rein, M.S. Biology of uterine myomas and myometrium in vitro: Seminars in reproductive endocrinology / M.S. Rein, R.A. Nowalc // Now. -1992.-Vol. 10, N4.-P. 310-317.

186. Rien, M.S. Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomasc / M.S. Rien, R.I. Barbieri, A.J. Freedmam //Am. J. Obset. Gynecol.- 1995.-Vol. 172, N l.-P. 14-18.

187. Rein, M.S. Cytogenetic abnormalities in uterine myomas are associated with myoma size /M.S. Rein, W.L. Powel, F.C. Walters // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol.4. - P.83 - 86.

188. Puvion-Dutilleu, F. Nucleolar organization of HeLa cells as studies by in situ hybridization / F. Puvion-Dutilleul, J.P. Bachellerit, E. Puvion //Chromosoma.- 1991.- Vol. 100,- P. 395-409.

189. Ritosa, P.M. Localization of DNA complementary to ribosomal RNA in the nucleolus organizer region of Drosophila melanogaster / P.M. Ritosa, S. Spiegelman //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1965.- Vol. 53.- P. 737—745.

190. Rowlends, D. C. Silver staining of nucleolar organizer region associated proteins uising polyethylen glycol as the protective colloidal developer / D.C. Rowlends, J. Crocker, J.G. Ayres // Histochem. J.- 1990.- Vol. 22.- P. 555— 559.

191. Sadan, O. Ethnic variation in estrogen and progesterone receptor concentration in leiomyoma and normal myometrium / O. Sadan, B.1.dekinge, N. Savage // Gynecol. Endocrinol. 1988. - Vol. 2, N 4. - P. 275-282.

192. Savelyeva, L. Heterogeneity and balance of chromosomes in human cell line M-HeLa-76. Analysis of 100 karyotypes / L. Savelyeva, S. Mamaeva // Cancer Genet. Cytogenet.- 1987,- Vol. 28.- P. 311—325.

193. Savelyeva, L. Population analysis of karyotypic heterogeneity of the Raji Burkitt lymphoma cell line. Analysis of 100 karyotypes / L. Savelyeva, S. Mamaeva// Cancer Genet. Cytogenet.- 1988.- Vol. 34.- P. 63—75.

194. Schulze, B. Heterochromatin and nucleolus organizer regions in cells of patients with malignant lymphatic diseases / B. Schulze, C. Golinski, C. Fonatsch// Hum. Genet.- 1984.- Vol. 67.- P. 385—390.

195. Sharara, F.I. Growth hormone receptor messenger ribonucleic acid expression in leiomyoma and surrounding myometrium / F.I. Sharara, L.K. Nieman // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995.- Vol. 173, N 3, Pt. 1. - P. 814819.

196. Simpson, J.L. The de Watteville Memorial Lecture: Reproductive technologies and genetic advances in obstetrics and gynecology / J.L. Simpson // Int. J. Gynecol., Obstet. 1992. - Vol.38. - P. 261-280.

197. Smetana, K. Studies on silver-stained nucleolar components / K. Smetana, H. Busch // Effects of drugs on the cell nucleus.- New York; London: Acad. Press, 1979.- Vol. 1.- P. 89—105.

198. Stewart, E.A. Leiomyoma-related bleeding: a classis hypothesis for the molecular era / E.A. Stewart, R.A. Nowak // Hum. Reprod. Update. — 1996.- Vol. 2, N 4. P. 295-306.

199. Stewart, E.A. Predictors of subsequent surgery for uterine leiomyomata after abdominal myomectomy / E.A. Stewart, A.V. Faur, L.A. Wisw // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 99, N 3. - P. 426-432.

200. Tantravahi, U. The rat XS sarcoma cell line: ribosomal RNA gene amplification and banded karyotype / U.Tantravahi, B.F. Erlanger, O.J. Miller // Cancer Genet. Cytogenet.- 1982. Vol. 5.- P. 63-73.

201. Taylor, H.B. Priesenchymal tumors of the uterus IV. Diagnosis and prognosis of leiomyosarcomas / H.B. Taylor, H.J. Norris H.J // Arch. Path. -1966. Vol.82, N1. - P. 40- 64.

202. Taylor, E.F. Familial silver staining patterns of human nucleolus organizer regions (NOR) / E.F. Taylor, P.A. Martin-DeLeon //Amer. J. Hum. Genet. -1981.- Vol. 33,- P. 67—76.

203. Titlman, A.J. Smooth muscle neonplasms of the uterus / A.J. Titlman //Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 9, N 1. - P.48-51.

204. Vanni, R. Molecular Cytogenetic Chracterization of del (7q) in two uterine leiomyoma-derived cell lines / R. Vanni, S. Marras // Genes chromosomes cancer. 1997.-Vol. 18, N3.-P. 155-161.

205. Van de Ven, W. J.M. Genetic basis of uterine leiomyoma: involvement of high mobility group protein genes / W.J.M. Van de Ven // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1998. - P. 289-293.

206. Varley, J.M. Patterns of silver staining of human chromosomes / J.M. Varley // Chromosoma. -1977.- Vol. 61,- P. 207—214.

207. Velebil, P. Rate of hospitalization for gynecologic disorders among reproductive age women in the United States / P. Velebil, P.A. Wingo, Z. Xia // Obset. Gynecol. 1995. - Vol. 86, N 5. - P. 764 - 769.

208. Verma, R.S. Population heteromorphisms of Ag-stained nucleolar organizer regions (NORs) in the acrocentric chromosomes of east Indians /R.S. Verma, J. Benjamin, A. Rodriguez // Hum. Genet.- 1981.- Vol. 59.- P. 412—415.

209. Verma, R.S. Preferential association of nucleolar organizing human chromosomes as revealed by silver staining technique at mitosis / R.S. Verma, J. Rodriguez, J.V. Shah // Mol. Gen. Genet.- 1983.- Vol. 190.- P. 352—354.

210. Vikhlayeava, E.M. Familial predisposition to uterine leiomyomas / E.M. Vikhlayeava, Z.S. Khodzhaeva, N.D. Fantschenko // Int. J. Gynecol. Obstet. 1995. -Vol. 51, N 2. - P. 127-13 1.

211. Vikhlayeava, E.M. Lryomyoma: Family cases / E.M. Vikhlayeava, Z.S. Khodzhaeva, L.M. Burdina // Int. J. Gynecol., Obstet. 1994. -Vol.46. (Suppl.2). - P.5.

212. Wachtler, F. On the position of nucleolus organizer regions (NORs) in interphase nuclei. Studies with a new, non-autoradiographic in situ hybridization method / F. Wachtler, A.H.N. Hopman, J. Wiegant // Exp. Cell Res. 1986.- Vol. 167.- P. 227—240.

213. Walker, R.A. The histopathological evaluation of nucleolar organizer regions / R.A. Walker // Histopathology.- 1988.- Vol 12,- P. 221—223.

214. Watanabe, Y. Efficacy of a low-dose leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata in Japanese women / Y. Watanabe, G. Nakamura, H. Matsuguchi // Fertil. and Steril. 1992.- Vol. 58.- P. 66-71.

215. Wolanska, M. Extracellular matrix components in uterine leiomyoma and their alteration during the tumor growth / M. Wolanska // Mol. Cell. Biochem. 1998.-Vol. 189, N 1-2.-P. 145-152.

216. Yan, Y. Effect of differentiating agents on nucleolar organizer region activity in human melanoma cells / Y. Yan, W.S. Stanley // Cancer Genet. Cytogenet.- 1988.- Vol. 31.- P. 253—262.

217. Zakharov, A.F. Genetic determination in NOR activity pattern in human lymphocytes as studied in twins / A.F. Zakharov, V. Davudova, N.A. Egolina // Clin. Genet.- 1981.- Vol. 19.- P. 545.

218. Zankl, H. Cytogenetic studies on the nucleolar organizer region (NOR) activity in jieningioma cells with normal and hypoploid karyotypes / H. Zankl, H. Huwer, K.D. Zang // Cancer Genet. Cytogenet.- 1982.- Vol. 6.- P. 47—53.

219. Zsindel, Y.A. Nucleis acids IV. Comparativ studies on nucleic acids in normal and myomatous human uterine tissues / Y.A. Zsindel, V. Endes //Magy. Oncol. 1963. - Vol. 7. - P. 241-244.

Информация о работе

Бушуева, Ольга Юрьевна
кандидата медицинских наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.15

Диссертация

Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы