Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Эктерицид как биологически активный растворитель кислотоустойчивых антибиотиков

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Автореферат диссертации по теме "Эктерицид как биологически активный растворитель кислотоустойчивых антибиотиков"

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ МЕДЩИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи удк 615.28/33:542.61

. СИЛАЕВА Людмила Федоровна

асгеищвд как шологачЕски активный растворитель кислотоустсйчишх антибиотиков

03.00.07 - микробиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Харьковском государственном фармацевтическом институте.

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор И. Л. ДИКИЙ

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук С. А. ДРАТВИН

- доктор медицинских наук, профессор Д. Д. МЕНЬШИКОВ

Ведущая организация: Харьковский научно-исследовательский институт микробиологии, вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова

Защита диссертации состоится "/У " ¿¿¿{А^С^ 1991 г. в /Ц ' часов на заседании специализированного совета |Д .74.05,10 в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова /119881, Москв Г-435, Б. Пироговская ул., 2-6/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу,: 119042, Москва, Зубовский бульвар, 37/1.

Автореферат разослан " " @ ^ 1991 г.

I-

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук Д .Ю.МирОНОВ

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Антибиотики - одна из основных групп химио-терапевтических препаратов, без .которых современная клиническая медицина немыслима. Однако перспективы их дальнейшего применения существенно ограничиваются в связи с распространением антибиотико-резистентных форм микроорганизмов и присущими этой группе препаратов побочными э Сектами, прежде всего токсикоаллергическим действием на организм больного и подавлением индигенной микроспоры /Б.А.тендеров, 198?; С.М.Навашин, 1989; А.Ю.Сазыкин, 1989; 1Ьп с/сг \lQOtj ,1984/

С целью совершенствования антибиотикотерапии перспективен принцип рационального подбора комбинаций антибиотиков, сочётанное применение с ферментами, гормонами, основными"белками, протакинами, гистонами, другими биологически активными веществами' /П.И.Стеблюк, 1970; С.Н.Климнюк, Г980; Г.П.Писько, 1982; О.В.Бухарин, и др., 1984; ШепЫМ 3., , 1Э74/.

Однако, способствуя повышению антибактериального действия антибиотиков, такие сочетания в большинстве случаев неэффективны в решении проблемы предупреждения резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Кроме того, из-за отсутствия выраженного эйфекта при сочетании с антибиотиками в условиях т- У'УО или повышением, наряду с антибактериальной активностью, токсикоаллергического действия антибиотиков большая часть изученных соединений не нашла широкого применения в практической медицине /Г.Т.Еелиженко, 1975; С.М.Навашин, В.В.Береюнская, 1985; И.В.Виноградов, С.Т.5иллипосьянц, Л.А.Шевнок, 1989; ¿£1йг£/г £, Оипт'еоп 7 ., 1967/.

Цель и задачи исследования. Изучить возможность использования эктерицида как биологически активного растворителя некоторых бета-лактамных и аминогликозидных антибиотиков с целью повышения их антибактериальной активности, предупреждения формирования и снижения

антибиотикорезистентности у микроорганизмов, снижения токсикоаллер-гического действия. Дяя достижения этих целей были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние эктерицида как растворителя антибиотиков на уровень антибактериальной активности некоторых беталантамных и аминогликозидных антибиотиков.

2. Изучить возможность использования эктерицида для предупреждения формирования и снижения исходного уровня антибиотикорезистентности у микроорганизмов.

3. Изучить влияние эктерицида на острую токсичность и аллергизи-рувщее действие ампициллина и каншящина.

4. На моделях экспериментальной локализованной и генерализованной инфекций белых мдаей определить уровень химиотерапевтической активности эктерицидных растворов антибиотиков в сравнении с их водными растворами.

5. Обосновать, целесообразность клинического использования эктерицида как биологически активного растворителя беталактамных и аминогликозидных антибиотиков.

Научная новизна. В качестве нового направления в совершенствовании антибиотикотерапии предлагается использование в качестве растворителя антибиотиков жидкостей, обладающих биологической активностью. ^ Впервые установлено, что эктерицид как растворитель антибиотиков многократно повышает уровень их антибактериальной активности, сообщает им преимущественный бактерицидный тип действия, предупреждает селекцию устойчивых к антибиотикам штаммов, снижает токсическое действие. В условиях tn vivo выявлена химиотерапев-тическая эффективность эктерицидных растворов антибиотиков в сравнении с их водными растворами.

Практическая.значимость работы. Использование эктерицида в качестве растворителя антибиотиков /аеттциллина, оксациллкна, ка-намицина, стрептомицина, гентамицина, ри^ампицина/ позволит существенно повысить их химиотэрапевтичесиое действие, сократить сроки лечения и предупредить рецидивы гнойно-воспалительных и. инфекци- , онно-аллергических заболеваний. . ■ .,

- Разработанный на основе эктерицида пенный аэрозольный препарат . "Эктеризоль" обладает выраженной санирующей способностью при менин-гококкогом и дифтерийном носительстве и не оказывает дисбиотичесних эффектов на нормальные биоценозы носо- и ротоглотки. Применение эктеризоля позволит существенно снизить'уровень спорадического ме-нингококкового и дифтерийного носительства и эффективно купировать носительство в'организованных коллективах.

Разработанный на- основе октерицида пенный аэрозольный препарат "Ферэктеризоль", обладая широким спектром бактерицидного действия в отношении чувствительных и устойчивых к антибиотикам грамположи-тельних и грамотрицательных микроорганизмов, перспективен для лечения гнойно-воспалительных процессов и ожоговой болезни.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов Харьковского фармацевтического института /1989, 1990/, заседаниях Харьковского областного общества эпидемиологов и микробиологов /1909, 1990/, ТП~м съезде фармацевтов Туркменской ССР /Ашхабад, 1989/, П-й областной межинститутской конференции молодых ученых "Микробиология, иммунология, биотехнология - практике здравоохранения" /Харьков, 1989/, Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии" /Купавна, 1990/, Всесовэной'научно-техшческой конференции "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фотохимических препаратов" /Харьков, 1990/.

Публикации. По теме диссертации опубликовано шесть научных работ, в которых отражено её основное содержание.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5-ти глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, содержащего 170 отечественных и 50 зарубежных авторов. Результаты исследований представлены в 32 таблицах, двух рисунках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДУ Вакте£кальше_щта№Ы. В работе использовано 85 штаммов патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и Л/'штаммов индигекной микрофлоры организма, среди них: 1?. СмЫил /10 штаммов/ерк-ОС-ОС-с/5 тытоъ/уктеп/пдИШз /5 штаммов/, С.Н!рк{ке.г;ае. /7 штаммов/, 8, СОИ /6 штаммов/, Р.тпаб'И^ /8 штаммов/, Р.щР^Оь 2л?/5 штаммов/, ЗаВтопеМа- /8 штаммов/, Р. о.егид/па?С1 /5 штаммов/, £.рпеш~пс~ ъ'йе /8 штаммов/, В. Su.it//5 штаммов/, ¿Шуе £¿0, /8 штаммов/, £. сЕо&СО-е. /5 штаммов/, ^.ла.ргорк^11СиЛ /6 штаммов/, пгиЛа,т /б штаммов/.

В работе использованы референс-штаммы, полученные из музея живых культур ШСК им. Л.А.Тарасевича: ¿.ОигеиЗ АТСС 25923, £ ссЕ; АТСС 2Ъ^,г,Р.а.еги^пом АТСС 97053, АТСС 7241

и клинические штаммы,.выделенные из различного материала: гноРного отделяемого хирургических ран, экссудатов брюшной полости, лобных пазух, кала больных кишечными дисфункциями. Штаммы, представители индигенной микрофлоры организма, выделены наш из слизистой ротоглотки здоровых лиц. Выделение чистой культуры осуществляли по общепринятым методам /А.М.Смирнова и др., 1977; Ю.С.Кривошеин и др., 1986/.

Определение пенициллиназной активности стафилококков проводили "контактным" методом /Н.И.Гивенталь, Л.Ф.Богданова, 1981/.

Питательные среды, использованные в работе, включали бульон Хоттингера /рН 7,0-7,2, содержание аминного азота 120 мгН{ 2% агар на переваре Хоттингера /содержание аминного азота 120 мгдля выращивания стрептококков к среде добавляли I% раствор глюкозы, дифтерийных палочек и менингококков - нормальную лошадиную сыворотку /приказ МЗ СССР Ш50 от 13.07.75. "Об унификации методов определения чувствительности микроорганизмов к химиотерапевтическии препаратам/.

Химиотерапевтические препараты. Беталактамные /ампициллина натриевая соль, оксациллина натриевая соль, диклоксацилдина.натриевая соль/ и аминогликозидные /канамицина сульфат, гентамицина сульфат, стрептомицина сульфат/ антибиотики, выпускаемые Киевским заводом медпрепаратов. В качестве растворителей антибиотиков использовали воду для иньенций и препарат "Энтерицид", выпускаемый Харь- . ковским заводом бактерийных препаратов.

Пенные аэрозольные препараты "Эктеризоль" и"Ферэктеризоль" разработаны совместно кафедрами микробиологии и заводской технологии лекарств Харьковского фармацевтического института.

Определение чувствительности микроорганизмов к лекарственным препаратам проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде и методом диффузии в агар согласно методическим рекомендациям /Б.М.Даценко, С.В.Бирюкова, Т.И.Тамм и др., 1989/.

Влияние эктерицида на антибактериальную активность антибиотиков изучали по методу Г.К.Палий, Е.Ф.Макац /1986/. При этом эффективность эктерицидного раствора антибиотика в сравнении с -водным оценивали при постоянной суббактериостатической коннентрании йктери-

цида в питательной среде /разведение последнего 1:4-1:8 в зависимости от чувствительности к нему штамма/ и двукратно снижающихся концентраций антибиотика. Определяли минимальную подавляющего /ШЖ/ и'минимальную бактерицидную /МШ/ как водашзс /контроль/, так и экте-рицидных /опыт/ растворов антибиотиков. .0 потенцирующем влиянии акте- •, рицида на антибактериальную активность антибиотика судили по снижению \ более чем в два раза в сравнении о контролем МПК и МШ антибиотика.1

Оценка способности эктерицида предотвращать развитие устойчивости микроорганизмов к антибиотикам изучена по методу Г.Н.Перщина и Е.Н.Падейской /1971/. В опытах/« у/ЧгС проводили пассажи культурна.игеи$ и Р. т'1!0&!(>'$ в бульоне Хоттингера с возрастающими концентрациями ампициллина, оксациллина, канамицина, стрептомицина /контроль/. Параллельно осуществляли пассажи культур в питательной среде с возрастающими концентрациями антибиотиков в присутствии суббактериостатической концентрации /разведение 1:4/ эктерицида /опыт/.Порле 15-ти проведенных пассажей как в опыте, так и'контроле сравнивали чувствительность культур к антибиотикам.

Оценка способности эктерицида снижать исходный уровень устойчивости штаммов к антибиотикам изучалась по методу В.С.Зуевой /1971/.

Виды и количество животных. В работе использовано 460 животных, в том числе 380 белых мышей и 80 морских свинок.

Острую токсичность эктерицирннх растворов ампициллина и канамицина изучали по методу Кврбера /М,Л.Беленький; 1972/.

Влияние эктерицида на сенсибилизирующие и аллергенные свойства ампициллина и канамицина изучали по методу А.А.Зильбер и Г.Н.Мелева /1962/. . .„■.-' ' •

Влияние эктерицида на химиотерапевтическое действие антибиотиков . изучали на моделях локализованной /стафилококковой'1« синегиойной/ и генерализованной /стафилококковой и синегиойной/ Инфекций белых мышей /Г. Н.Першин, 1971/.

Результаты исследований подвергли обработке методом вариационной статистики. Статистически значимыми считали данные с уровнем достоверности Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ' И ИХ ОГОУЭДЕШЕ

Испытание эктерицида как биологически активного растворителя антибиотиков обосновано как установлению® данными о том, что по растворяющей способности он не уступает воде для инъекций, так и прогностическим учетом основных свойств этого препарата.

Представляя собой продукт водного гидролиза рыбьего жира и имея суммарный химический состав в виде равновесной в растворе системы жирных кислот, альдегидов и перекисей, эктерицид оказывает бактерицидное действие на чувствительные и устойчивые л антибиотикам' грам» положительные и грамотрицатольные бактерии, обладает антиоксидант-;-шми, противовоспалительными и репаративкыми свойства!«?. Однако из-за ограниченной способности проявления этих свойств в цельном виде или в первых разведениях эктерицид применяется лишь кестно или путем введения в ограниченные полости.

Нами исследована целесообразность использования эктерицида в качестве растворителя некоторых беталактамных и аминоглинозидкнх антибиотиков с целью повышения их антибактериальной активности, предупреждения формирования и снижения аитибиотикорезистентности у микроорганизмов, снижения токсикоаллергического действия.

Сравнение антибактериальной активности эктеринидных и водннх растворов антибиотиков проводили в опытах /л. viízo в отношении референс- и клинических штам/ов /всего 58/, представителей 10-ти видов патогенных и условно-патогенных мпсроорганизмов: S. ом -

ñus, S. cotí, <S. dczéy, 3. snlnHirilS, 3. mendosa, S. onne¡, K. pneutnonlcie, P.mízoWs, Р.лггиупаа., £. atóame.

Анализ полученных результатов показач, что эктерицид оказывает

9

потенцирующее действие на антибактериальную активность ампициллина, оксациллина, диклоксациллина, канамицина, стрептомицина и гентами-цина. При этом синергцдный антибактериальный эффект варьировал в широких пределах: от незначительного - в 4-20 раз повышения бактерицидного действия ампициллина, канамицина, стрептомицина и гентами-цина в отношении грамотрицательных бактерий до высоких уровней - в 130-260 раз повышения чувствительности культур к экте-

рициднкм растворам ампициллина и оксациллина /табл. I./.

Таблица I.

Сравнительная оценка чувствительности культур «У. сисгеил к водным и эктерицидным растворам антибиотиков.

Всего Раствор антибиотика ,МПК,мкг/мл Синергндный

Антибиотик МШ,мкг/мл

штаммов эффект

водный эктерицидный

/медиана/ /медиана/

10 Ампициллин 7.8 0,2,4 32,5

31, ^ 0,24 130

10 Онсациллин 15.6 0,12 130

31,2 0,12 260

10 Канамицин 1,98 0,24

3,90 0,24 16,3

10 Стрептомишн 7.8 0,96 8,1

12,1 0,96 12,6

10 Гентамицин 0,26 0,06 4

0,31 0,06 о, ~

Примечание: отличия между средними значениями /медиана/ Ы1К и МБК водных и зктернцидш/х растворов антибиотиков достоверны при Р< 0,01.

Выявлено выраженное потенцирующее действие эктерицида на ати-циллин в отношении P.fniaxStlis /8 штаммов/. При этом бактерицидное действие эктерицидного раствора ампициллина повысилось, в сравнении с его водным раствором, в среднем в 156 раз при соответствующем снижении, МБК антибиотика с 21,9 мкг/мл до 0,14 мкг/мл /Р<г 0,01/.

Нами установлены равные значения : минимальной подавляющей и минимальной бактерицидной концентраций эктерицидных растворов антибиотиков как в отношении «У- А( так и представителей семейства infa-zcbd-clt linctcu. t что позволяет сделать вывод об их преимущественном, в отличие от водных растворов, бактерицидном типе действия на микробную клетку.

Одним из проявлений побочных эффектов антибиотиков, не менее серьезных, чем токсикоаллергическое действие на организм больного, является нарушение ими индигенной микрофлоры /Б.А.Шендеров, 1987; О.В.Чахава, 1987/. С целью проверки предположения о возможном потенцировании эктерицидом антибактериальной активности антибиотиков в отношении индигенной микрофлоры был проведен эксперимент по сравнительной оценке чувствительности &.<SOt-pwphytitu-s /5 штаммов/ и &.mul&ns /б штаммов/ к водным и эктерицидным растйорам ампициллина и канамицина. Отсутствие статистически значимых отличий в уровнях МПК и МШ водных и эктерицидных растворов антибиотиков свидетельствовало о том, что эктерицид не повышает исходную чувствительность индигенной микрофлоры к этим антибиотикам.

С целью более углубленного изучения вопросов преодоления побочных эффектов антибиотиков при их растворении в эктерициде был поставлен ряд экспериментов.

В опытах in. vil70 с применением последовательных пассажей культур S.auieuS г 78 и Р.т'га&ГИкЧ цч egg в буЛьоне Хоттин-гера с возрастающими концентрациями ампициллина, оксацйллина, кана-

мицина и стрептомицина установлено, что эктерицид в суббактериоста-тических концентрациях /разведение 1:4/ препятствует развитию устойчивости к антибиотикам данных штаммов. На протяжении 15-ти пассажей чувствительность культур к эктерицидным растворю.! антибиотиков оставалась на прежнем высоком уровне, составляя 0,003-1,49 мкг/мл, в то время как к водным растворам снизилась от 64 до 160 раз к ампициллину, оксацшшину, канаыицину и более, чем в 2000 раз - к стрептомицину. Более того, при многократной обработке эктерицидом устойчивых к антибиотикам культур ^.йигич, ¿аСтопе¿¿&, t.p/ieu/ncnioLe ч5. onnei, P. rniKx&i h'6 , проведенной по методу В.С.Зуевой /1971/ установлено, что эктерицид способен снижать исходный уровень апти-биотикорезистентности. Установлено, что 10-ти кратная обработка эктерицидом приводит к снижению от двух до 32-х раз резистентности культур iS.Cutl&uS, 1С, pneumoniae, S. опле! к ампициллину,' оксациллину, канамицину, стрептомицину и от 8 до 512 раз культур &1\С»пОп(й&. у P. tniiaBiPiS, причем с полнил восстановлением чувствительности последних к этим антибиотикам.

В условиях комбинированного применения антибиотиков друг с другом или антибиотиков с различными веществами как синтетического так и биологического происхождения может увеличиваться, наряда с усилением Антибактериального действия, и риск возникновения или усугубления побочных эффектов антибиотиков, что показано как в усло-^, виях эксперимента /И.В.Виноградов и др., 1989/, так и клиники /В.В.Еережинская и др., 1984; С.М.Иавашин, 1905/.

Нами проведены исследования по изучению влияния вктериикда как растворителя антибиотиков на острую токсичность и аллергизпрутацие свойства ампициллина и канамицина.

Полученные в опытах на белых мылах значения ДЯ^ отдельно водных и эктерицидных растворов антибиотиков свидетсльствурт о еннже-

Рис. I. Острая токсичность /ДДдс/ водных - ¡Щ

и эктерицидных - ЦЩ растворов антибиотиков.

нии острой токсичности ампициллина, и канамицина при использовании в качестве их растворителя эктерицида /рис. I/. '

В опытах на морских свинках установлено, что эктерицид не повышает сенсибилизирующее действие и не усиливает -аллергенные свойства ампициллина и канаотщина при разрешающем введении эктерицидшх растворов антибиотиков сенсибилизированным животным.

На моделях локализованной и генерализованной инфекций белых мышей изучена активность эктерицидных растворов антибиотиков в сравнении с водным. Установлено, что использование эктерицида б качестве растворителя антибиотиков приводит к усилению химиотера-певтпческой активности ампициллина и канамицина при локализованной ста^лококково?! и гентампцпна - при локализованной си'негнойной инфекциях. Однократное внутримышечное введегеге эктерицидных растворов антибиотиков через 3 часа после заражения в разовых терапевтических дозах приводит к спгаешэд более чем в 1,8 раза в ерапнвшт

с водными растворами антибиотиков /Р<0,05/, индекса поражения, со- ■ крахцению - на 4-5 дней - сроков . заживления очага гнойного воспаления, купированию генерализации гнойно-некротического процесса.

Анализ результатов лечения мышей при генерализованной /стафилококковой и синегнойной/ инфекции также свидетельствовал о преимуществе эктерицидных растворов антибиотиков в сравнении с водными. Установлено, что лечебный эффект от применения эктерицидных растворов ампициллина, канамицина и гентамицина составил более 6С$, что на 20-35% выше, чем при лечении водными растворами антибиотиков в тех же дозах.

Как известно, пенные препараты в аэрозольной упаковке в большинстве случаев являются оптимальной лекарственной формой: их отличает удобство в применении, высокая биодоступность, экономичность, стабильность при хранении.

Нами совместно с кафедрой заводской технологии лекарств Харьковского фармацевтического института на основе эктерицида разработаны пенные аэрозольные препараты с условными названиями "Экте-ризоль" и "Ферэктеризоль".

Установлено, что эктеризоль проявляет более выраженный, в сравнении с эктерицидом, уровень бактерицидного действия в отношении ре-ференс- и клинических штаммов №. теп ¡по/ ■¿ia'/s И C.diphlhei.Qe /табл. 2/. По противоменингококковой активности эктеризоль в 29<раз превосходит эктерицид, по бактерицидному действию в отношении ток-сигенных и атоксигенных штаммов коринебактерий дифтерии соответственно в 8 раз. При этом эктеризоль, также как и эктерицид, не оказывал ингибирующего влияния на индигенную микрофлору ротоглотки.

Для проверки полученных в эксперименте результатов на базе лаборатории капельных инфекций ХНШШВС им. И.И.Мечникова проведено испытание эктеризоля для санации дифтерийного и менингококкового носительства.

Таблица 2.

Сравнительная оценка чувствительности к. меп ><¿'3 и С.сЬ'рЬ.1Нег1'ае к эктерициду и эктеризолю.

Всего Штаммы штаммов Эктерицид.. КПК /1± 5 х/ МШ /Х+ ,5 х/ Эктеризоль мпк /Х±,5х/ МШ /Х+Зх/ Повышение активности /кратность/

А. теп^пдШсИз 5 2,0^0 2,0+0 57,7+6,8 57,7+6,8 29 29

Токсигенные:

С. сИрМЬец'ае (¿■гагХ) 5 2,01:0 2,0+0 64,0+0 16,0+0 32 8

Атоксигенные:

С. ¿¡р1Мег!ае С1а1егтес{{и-$) 5 активен в цельном виде 16,0+0 8,0+0 16 8 '

Примечание: МПК и МНС даны в показателях степени разведения препаратов. Различия между средними достоверны при Р< 0,01.

В октябре 1988 года в Харьковской области возник очаг дифтерии, в котором были выявлены носители токсигешшх штаммов коринебактерий дифтерии. Проведенная, согласно действующим инструкциям и методическим письмам, предварительная санация бактерионосителей антибиотиками /тетрациклином и эритромицином/ успеха не принесла. В этой связи была предпринята попытка санации энтери&олем на 15-ти добровольцах с предварительным изучением чувствительности выделенных штаммов к препарату. ...

Санация эктеризолем по схеме, которая применялась.при.введении антибиотиков /курс 5 дней, по 4 раза в день, одновременное введение рктеризоля в полости носа и зева/, показала следующее. Только для двух из Т5-т-л носителей токсигенных штаммов коринебактерий ди.'те-

рии санация эктеризолем оказалась неэффективной - они продолжали выделять токсигенные штаммы. 13 человек освободились от токсиген-ных игаимов коринебакгерий дифтерии. При этом эктерицид, несмотря на выраженную бактерицидную активность в отношении С.^'р^Цъвы'Скв в услових /п. 1/1 Ь^о, не проявил санирующего действия, что согласуется с данными Г.П.Черкас с соавт. /1977/.

Установлено, что санирующая эффективность эктеризоля при упорном мешшгококковом носительстве, не поддающемся курсовой санации лево-мицетином и эктерицидом, составила 100/£.

Разработаншй на основе эктерицида пенный аэрозольный препарат с условным названием "Ферэктеризоль" предназначен для лечения гнойно-воспалительных, ожоговых и раневых заболеваний.

Нами в экспериментах ¡п. !г{170 изучена антибактериальная активность ферэктеризоля в сравнении с аналогичной лекарственной формой -пенным аэрозольным препаратом "Цимезоль", применяемым в медицине в качестве антимикробного, гемостаткческого, анестезирующего и противовоспалительного средства.

Установлено, что ферэнтеризоль характеризуется более выраженным в сравнении с цимезояем уровнем антибактериальной активности в отношении широкого спектра микроорганизмов /табл. 3/. При этом уровень антибактериального, действия ферэктеризоля проявлялся в разведениях от 1:28,8 в отношении Р./пПаб'^'Я до Т: 1600 в отношении ом-ггиЧ . Как видно из представленных в таблице 3 данных, цимезоль в 38-85 раз уступает ферэктеризолю по уровню бактериостатичес-кого действия, не проявляя активности в отношении Я. т^гаВ/ К.р.пеитоъае, _ Одновременно выявлена активность

ферэктеризоля в отношении-облигатннх анаэробов, возбудителей раневой инфекции, включая патогенные и нспатогенные штаммы, в то время как нимезоль оказался индифферентным в отношении данной группы"

Таблица 3.

Сравнительная оценка бактеряостатического й бактерицидного действия ферэктеризоля и цимезоля

Всего Ферэктериэоль Цимезоль . Повышение Шташн ' штаммов МПК /X* Л х/ МПК /Хь5х/ активности

МШ/Х+^х/ МШ /Х+^х/ /кратность /х

<5. сиигеиз 5 1690*Т64 • 16901; 164 44,6*6,8 не облад. ■. 38 - 1690

В. еоИ 5 204*2?, 4 204±27,4 2,4±0,4 . не облад. 85 ' 204

Р. аегиэЫоьй. 5 153,6*27,5 3,6±0,4 42,7

153,6127,5 не сблад. . 153,6

Р. тГг&ё/С/я 5 28,8*3,4 28,8+3,4 не активен 28,8

Р. рпеитот'&е 5 153,0±27,5 153,0+27,5 не активен 153

М теп'т^) ltd.it 5 1228,8±2Т9,7 1228,8+219,7 не активен 1228,!

Примечание: ШК и МЕН препаратов даны в показателях степени их их разведения; х/ -отличия между средними достоверны при Р< 0,01

микроорганизмов.

Преимуществом данного препарата',' в отличив от цимезоля,. является бактерицидное действие на мгеробную клетку, что существенно снижает возгожность селекции устойчивых к нему штаммов и.предопределяет длительное применение в медицине дтя лечения раневых, ожоговых и гнойно-воспалительных заболеваний.

выводы

т. Установлено, что эктерицид, используемый в качестве растворителя антибиотиков, обеспечивает многократное повышение их антибактериальной активности с преимущественным бактерицидным типом действия. Эктерицид повышает бактерицидное действие беталактамных антибиотиков в отношении Ошгеи-З в 130-260 раз, аминоглико-зиддах - в 5,2-16,3' раза. Относительно грамотрицательных бактерий потенцирующее действие эктерицида на эти антибиотики варьирует от 4-х до 156-ти раз.

2. Эктерицид в суббактериостатических концентрациях /разведение 1:4/ препятствует формированию устойчивости культур ли и Р. тпабИ'З к ампициллину, оксациллину, канамицину, стрептомицину, а при многократной обработке - способствует снижению устойчивости культур &й1топеИо и Р^оЬсш к этим антибиотикам.

3. На моделях экспериментальной локализованной и генерализованной инфекции белых мышей установлено, что при растворении ампициллина, канамицина и гентамицина в эктерициде существенно повышается их терапевтическая эффективность.

4. .При растворении в эктерицид© снижается острая токсичность ампициллина и канамицина.

5. Разработан аэрозольный препарат "Эктериэоль", более эффективный, в сравнении с эктерицидом, в отношении референс- и клиничеы&х штаммов Ь.тептд/'ЬсИя, токсигенных и атоксигенных штаммов С. ¿/'рН^Р~ 1 ¡0В., характеризующийся высокой санирующей активностью при менин-гококковом и дифтерийном носительстве,

6. Дня лечения гнойно-воспалительных заболеваний и ожоговой болезни разработан аэрозольный препарат "Ферэкторизоль".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение эктерицида как антибактериального препарата и биологи-гически активного растворителя антибиотиков: Методические рекомендации/Республиканский методический кабинет по высшему и среднему медицинскому образованию Минздрава УССР: Подл. И.Л.Дикий, В.И.Чуешов, Л.Ф.Силаева и др. -Харьков, 1989. - 24 с. ■

2. Силаева Л.Ф., Великая М.М. Эффективность эктерицида как биологически активного растворителя беталактамных и аминогликозидных антибиотиков //11-я областная конференция молодых ученых "Микробиология, иммунология, биотехнология - практике здравоохранения": Тезисы докладов. - Харьков, 1989. - С. 16-17. ;

3. Силаева Л.Ф., Гладух Е.В. Исследования в области разработки пен-нпго препарата в аэрозольной упаковке для лечения гнойно-воспалительных заболеваний // Ш-й съезд фармацевтов Туркменской ССР: Тезисы докладов. - Ашхабад, Т989. - С. 133.

4. Дгеий И.Л., Силаева Л.Ф., Стрельников Л.С. Эктерицид как биологически активный растворитель антибиотиков // Всесоюзная научная конференция "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии": Тезисы докладов. - Купавна, 1990. - С. 78.

5. Чуешов В.И., Гергиевский В.П., Дикий И.Л., Гладух Е.В., Сорокина Э.В., Башура А.Г., Силаева Л.Ф., Емельянова К.В. Разработка лекарственных форм антимикробного и противовоспалительного действия

Ч Всесоюзная научно-практическая конференция "Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических 1репаратов": Тезисы докладов. - Харьков, Т990. - С.123-124, ). Дисперсионная среда для получения липосом.- Положительное решение га заявке К? 4655924/30-14/170190/ от 22.12.89 г. /соавторы И.Л.Дикий, !.Д.Яковенко, Л.С.Стрельников и др.