Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Антимикробные свойства препаратов-блокаторов H1-рецепторов гистамина

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шевелёва, Наталья Ефимовна

ВВЕДЕНИЕ . З-о

ГЛАВА I. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫМИ

МИКРООРГАНИЗМАМИ, НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

Обзор литературы) . .7

1.1. Принципы химиотерапии инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами .9

1.2. Клинико-микробиологическая характеристика антигистаминных препаратов .19

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. .33

2.1. Штаммы микроорганизмов, питательные среды, лабораторные животные, препараты .33

2.2. Методы исследования .37

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ . .56

3.1. Противогрибковый эффект антигистаминных препаратов.56

3.2. Антибактериальная активность антигистаминных iTjpOITSLjpcL'X'O В ^ЗО """С/

3.3. Влияние антигистаминных препаратов на. специфическую активность антибиотиков .68

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ СОЧЕТАНИЙ С АНТИБИОТИКАМИ НА МОДЕЛИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ГНОЙНОЙ ИНФЕКЦИИ .89

4.1. Химиотерапевтический эффект антигистаминных

4.2. Химиотерапевтический эффект антигистаминных препаратов и их сочетаний с антибиотиками на модели генерализованной синегнойной инфекции!02-Ю

ГЛАВА 5. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИГИСТАМИННЫХ

ПРЕПАРАТОВ НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ КЛЕТКУ .109

ГЛАВА б. ВЛИЯНИЕ ПИПОЛЬФЕНА НА МИКРОБНУЮ ЭКОЛОГИЮ И

КОЛОНИЗАЦИОННУЮ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ТОЛСТОЙ КИШКИ . .117препаратов и их сочетаний с антибиотиками на модели генерализованной стафилококковой

Введение Диссертация по биологии, на тему "Антимикробные свойства препаратов-блокаторов H1-рецепторов гистамина"

Актуальность темы. Йнфекционно-аллергические и гнойно-воспалительные заболевания составляют значительный процент в общей патологии человека. Причиной их являются антибиотикорезистент-ные формы микроорганизмов, а возникновению способствуют выраженные дефекты в иммунном и микроэкологическом статусах больных.

Стратегия и тактика лечения гнойно-воспалительных и инфек-ционно-аллергических заболеваний на современном этапе характеризует поиск и использование препаратов, одновременно обеспечивающих эффективное влияние на этиологический и ведущие патогенетические факторы ,(?5*3?»53,61,62).

Наряду с интенсивным синтезом и внедрением в практическое здравоохранение новых антимикробных средств в последние годы значительное внимание уделяется исследованию используемых в клинике лекарственных препаратов с целью обнаружения возможности их применения по новому назначению.(7).

Одной из широко используемых в инфекционной патологии групп препаратов, помимо антибиотиков, являются антигистаминные препараты - б локаторы Hj-pe цеп торов гистамина, обладающие сосудосуживающим, анестезирующим и другими фармакологическими эффектами. Имеются единичные сообщения, что наряду с этим, отдельные анти-гистаминные препараты способны оказывать антибактериальный и антиникотический эффекты ( 18? ). Опубликованы данные, что эти препараты способны элиминировать R-фнкторн и ингибироватъ экспрессию плазмидных генов у кишечных бактерий ( 1 'v?.1 т?,i9.-?. В то же вюемя многие вопросы синергизма антибиотиков с антигис^ та ми иными препаратами в литературе практически не освещены. Неизвестны механизм их антимикробного действия» влияние на микроэкологию хозяина, химиотерапевтическая эффективность и некоторые другие показатели, связанные с их применением по новому назначен нию» .

Цель и задачи исследования» Целью настоящей работы.явилось определение антимикробного потенциала антигистаминных препаратов » блокаторов ^«.рецепторов, выяснение возможности и обоснование целесообразности их применения как своеобразных х и ми о т ера п е вти че-ских средств» разработка рациональных схем их применения отдельно и в сочетании с антибиотиками.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования: .

1. Охарактеризовать различные б локаторы Н-рГИ ста ми новых рецепторов по уровню и спектру антибактериальной и антифунгальной активности, оценить возможность и преимущества их применения по новому.назначению.

2. Изучить некоторые биохимические механизмы действия анти-ги ста минных препаратов на. микробную клетку,

3. На моделях стафилококковой и. си негнойной генерализованных экспериментальных гнойных инфекций определить химиотерапев-тическую эффективность антигистаминных препаратов. .

4. В опытах in vivo., и in vitro отобрать наиболее перспективные пары антибиотиков и блокаторов Hj-гистаминовых. рецепторов с целью их рекомендации для клинического применения.

5. Исследовать некоторые микроэкологические последствия орального применения некоторых- блокаторов il-j--рецепторов гиста-мина.

Научная новизна» Подтверждено наличие у блокаторов Hj-гиста-миновых рецепторов антибактериальной и антифунгальной активностей, установлен синергизм многих из этих препаратов с различными группами антибиотиков. Впервые на модели генерализованной инфекции выявлена отчетливая химиотерапевтичеекая эффективность анти-гистаминных препаратов, Установлено, что противомикробный эффект этих соединений обусловлен ингибированием синтеза белка и ДНК в бактериальной клетке. Микробиологическими и биохимическими методами продемонстрировано влияние этих лекарственных препаратов на микробную экологию толстой кишки. По материалам работы оформлены две заявки на изобретение»

Практическая значимость работы. Результаты исследований позволяют рекомендовать определенные блокаторы Hj-рецепторов гнетам ина как эффективные химио те рапе втичес кие препараты, особенно в случаях, когда у больных выявлена сенсибилизация к антибиотикам.

Установлено выраженное действие антигистаминных препаратов в отношении бактерий и грибов; синергизм некоторых антигистамин-ных препаратов с разными группами антибиотиков. Доказана потенциальная способность этих соединений вызывать микроэкологические нарушения в толстой кишке.

Результаты исследований оформлены в виде информационного письма "Применение антигистаминных препаратов как противомикроб-ных средств".

Положения, выносимые на защиту.

I. Антигистаминные препараты - блокаторы Hj-рецепторов гис-тамина обладают антибактериальной и противогрибковой активностью в отношении возбудителей инфекционно-аллергических и гнойно-воспалительных заболеваний.

2. Противомикробные свойства аятигистаминных препаратов реализуются за счет ингибирования синтеза белка и ДКК в бактериальной клетке.

3. Антигистаминные препараты и антибиотики при сочетанном применении могут проявлять синергидное,индифферентное и антагонистическое действие на возбудителей инфекционно-аллергических и гнойно-воспалительных заболеваний, что необходимо учитывать при их клиническом использовании, и в терапевтических дозах оказывают незначительное влияние на фекальную микрофлору.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых Харьковского фармацевтического института (1988-1990 гг.), на I Областной конференции "Вторичные иммунодефицита инфекционной и неинфекционной природы" (1989 г., Харьков), на П Областной межинститутской конференции молодых ученых: "Микробиология, иммунология, биотехнология - практике здравоохранения" (1989 г., Харьков), научной конференции молодых ученых и специалистов ХНИИ эндокринологии и химии гормонов (1990 г., Харьков), на Съезде фармацевтов Туркмении (1989 г,, Ашхабад).

Публикации. По теме диссертации имеются 9 научных публикаций в журналах и сборниках. Выпущено одно■информационное письмо»

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов* указателя литературы.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Шевелёва, Наталья Ефимовна

выводы

1. Антигистаминные препараты, относящиеся к группе блока-торов Hj-рецепторов гистамина, обладают широким спектром антибактериальной и фунгицидной активности в отношении медицински значимых г расположит ел ьных к грамотрицательных бактерий и грибов.

2. Блокаторы Hj-гистаминовых рецепторов в комбинации с антибиотиками разных групп оказывают синергидный (с аминоглико-зидами), индифферентный (с эритромицином, тетрациклином) и антагонистический (с ампициллином) антимикробные эффекты.

3. Сочетание гентамицина с димедролом совместимо в одном растворе, что позволяет реализовать синергидный эффект этой комбинации in vivo

4. На моделях генерализованных гнойных инфекций, вызванных стафилококком и синегнойной палочкой у белых мышей, доказана принципиальная возможность использования антигистаминных препаратов как антимикробных средств, сравнимых по активности с антибиотиками.

5. На модели стафилококкового сепсиса комбинации гентамицина со всеми антигистаминными препаратами продемонстрировали высокую химиотерапевтическую эффективность. При синегнойном сепсисе оптимальными являются сочетания гентамицина с димедролом, супрастином, тавегилом.

6. Антимикробный эффект антигистаминных препаратов может быть связан со способностью ингибиции синтеза белка и ДНК в бактериальной клетке.

7. Пипольфен оказывает слабое действие на просветную микрофлору и модифицирует метаболическую активность микробных ассоциаций без снижения антагонистического эффекта фекалий в отношении оппортунистических патогенов, что является выгодной терапевтической характеристикой данного препарата.

- VII

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шевелёва, Наталья Ефимовна, Харьков

1. Авэнилова Е.А., Ашмарин И.П., Мовчан Н.А., Лапина И.К. Сочетание новоиманина с антибиотиками различного механизма действия / Антибиотики. 1975. - В 7» - с. 636-639.

2. Акатов А.А. У Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям / Жури.микробиол. 1984. - № II. -с. II5-II8.

3. Алексанян В.А., Вартанян Э.С. Ошт работы по снижению гнойно-септических заболеваний в акушерских стационарах г.Еревана: Тез. докладов Ш республиканского съезда эпидем.,микробиол. и паразитологов. Ереван, 1983» - с. 17-19.

4. Алеутский Н.Н., Бергер Д.Я. Изучение влияния карбамидных производных тетрациклина на сердечно-сосудистую и мочевыделитель-ную системы / Антибиотики. 1975. $ 5. - с. 467-470.

5. Ашмарин Й.П., Воробьев A.3L. Статистические метода в микробиологических исследованиях. Л.: Гос. изд-во мед. лит., Ленинградское отделение, 1962, - 264 с.

6. Ашмарин И.П., 1Кдан-Пушкина С.М., Вишневский Б.И. Совместное действие гистонов и антибиотиков in vitro и in vivo . Антибактериальное действие фракции гистонов тимуса теленка в сочетании со стрептомицином и тубазидом / Антибиотики. 1972.3, с. 266-269.

7. Базанов Г.А. Бути расширения использования лекарственных средств в медицине: Тез.докладов У Всеросийского съезда фармацевтов. Ярославль, 1987. - с. 464-465.

8. Балаклиец Н.И. Химиотерапия инфекций и лекарственная устойчивость микроорганизмов. М.: Медицина, 1973. - 210 с.

9. Бароян О.В., Портер Д.Р. Международные и национальные аспекты современной эпидемиологии и микробиологии. М., 1975, - 300 с.

10. Белиженко Г.Г. Влияние тиамина, рибофлавина и аскорбиновой кислоты на активность тетрациклина, эритромицина и левомици-142тина / Антибиотики. 1975. ~ $ 7. - с. 610-614.

11. Беклемишев Н.Д. Иммунология и иммунорегуляция. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

12. Белова Т.Н. К иммунологии кандидозных осложнений: Автореф. дис.канд.мед.наук. Воронеж, 1968.

13. Белокуров Ю.Н., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Сепсис.- М., 1983. 128 с.

14. Беляков В.Д. Колесов А.Д. Остроумов П.Б.» Немченко В.И. Госпитальная инфекция. Л.: Медицина, 1976. ~ 232 с.

15. Бережная Н.М., Бобкова Л.П., Тетровская И.А., Ядкут С.И. Аллергология. Словарь-справочник. Киев, г Наукова думка, 1986.- 426 с.

16. Билибин А.Ф. Проблемы дисбактериоза в клинике / Тер. арх. 1967. - № II. - с. 21-28.

17. Бпохина И.Н., Дорофейчук В.Г. Дисбактериозы. Л., 1979. - 175 с.

18. Борисов Л.Б. Механизмы формирования новых разновидностей возбудителей госпитальных и эпидемических заболеваний. -Л., 1983. 27 с.

19. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химнопрепаратам. М.: Медицина, 1984. - 340 с.

20. Бродинова Н.С., Мороз А.Ф. Закономерности нарастания устойчивости стафилококка и кишечной палочки к ряду антибиотиков и комбинациям их с ДНК-тропными веществами / Антибиоитки. -1970. И. - с. 801-806.

21. Бурнашева Р.Х., Цибулькина В.Н. Специфическая терапия инфекциoifflo-аллергических ^заболеваний / Казан.мед.журн* 1982.- № 5. с® 35-38.

22. Бухарин О,В., Зыкова Т.О.f Тарасенко Н.Ф. Экспериментально-клиническое изучение применения лизоцима в комбинации схимиотерапевтическими средствами f Антибиотики и мед,биотехнология. 1986. - J§ 12. - с. 917-921.

23. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. М.: Медицина, 1981. - 277 с.

24. Вандяев Г.П., Гане с 1.Ф. Госпитальная инфекция в хирургии, М., 1984. - 40 с.

25. Ванцян Э.Н., Богомолова Н.С., Соколов В.И. Рационалы-ше схемы профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных после реконструктивных операций / Вестник АМН СССР. -1983. J§ 8. - с. 57-61.

26. Веселов А.Я. Влияние желчи на чувствительность микробов к антибиотикам / Антибиотики и мед.биотехнология. 1985» - $ 3.- с. 232-233.

27. Владовец В.В., йсхакова Х.И. Грамотрвдательные бактерий как возбудители внутрибольничных инфекций / Журн.микробиологс -1978. № 8. - с. 7-13.

28. Галанова Р.Я. Некоторые особенности возникновения лекарственной устойчивости у золотистого стафилококка: Автореф.дао. канд.мед.наук. М., 1968.

29. Гадджа И.М., Мягкая И.П. „ Сахарчук В.М. и др. Система иммунитета при заболевании внутренних органов. Киев? Здоров *я, 1985. - 279 с.

30. Гладштейн А.И., Тузова З.Г. Коваленко О.Н. ж др. Экология и чувствительность к антибиотикам внутрибольничных штаммов Acinetobacter / Антибиотики и ме д. би о технология. 1987. - № 3*- с. 195-198.

31. Гольдштейн М.М., Донцов В.й. Лекарственная аллергия: Обзор зарубежной литературы / Клиническая иммунология: экспресс-информ. / ВНИИМИ. 1985. - $ 4. - с. I-I4.

32. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий: Пер. с англ. М. Д982.- 310 с.33. 1Удзь О.В., Писько Г.Т. Совместное действие этония иантибиотиков на грамподожительные и грамотрицательные микроорганизма / Антибиотики. 1982. - № 9. - с. 32-34.

33. Гуртовой Б.Л., Серов В.Н., Макацария А.Д. Гнойно-септические заболевания в акушерстве. М., 1981. - 255 с.

34. Дкавец Э., Мельник Дж.Л., Эйдельберг Э.Л.: Пер. с англ. в 3-х томах. М.: Медицина, 1982. - т. I - с. 340-341.

35. Диагностика и лечение ранений / Под ред. Ю.Г.Шапошникова. М., 1984.

36. Дьяченко И.А., Титенко Н.Н. Влияние вибрашщина на иммунологическую реактивность организма при иммунизации холерной вакциной / Антибиотики. 1974. - $ 10. - с. 909-912.

37. Дыбан А.П., Тиходеева И.И., Хромов-Борисов Н.В. Связь тератогенной активности с химической структурой молекул лекарственных веществ / Вестник АМН СССР. 1975. - & 12, - с.78-88.

38. Блинов Н.П., Громова Э.Г., Синев Д.Н. Рецептурный справочник для фельдшеров и медицинских сестер. Л.: Медицина, 1988. - с. 124-131»

39. Ефремова Ю.М., Кивман Ю.Т., Финн Т.Р. Стимуляция иммуногенеза, формирующегося в условиях воздействия на организм ле-вомицетина / Антибиотики. 1974. - & 2. - с. 150-154.

40. Забиров И.Ш., П&петкина Л.В. Изменение щщелочной фосфа-тазы и содержание гликогена в лейкоцитах крови белых крыс под влиянием препаратов пенициллина / Антибиотики. 1975. -16,- с. 546-549.

41. Зак С.Ф. Биологическая активность антибиотиков (антимикробное,токсическое ,цитотоксическое действие): Автореф.дис.-14.5докт. мед. наук. М., 1969. |

42. Зак В.И., Курлаев Л.С., Зыкова Л.С. Усиление антимикроб- ! ного действия антибиотиков в комбинации с окситоцином / Антибио- | тики. 1984. - 5. - с. 365-367. j

43. Иванова К.И., Капустина В.М. Особенности состава возбу- ' дителей различных форм гнойно-воспалительных заболеваний и их антибиотикочувствительность / Антибиотики и мед.биотехнология. -1985. В 9. - с. 681-684.

44. Ионов И.Д. Антигистаминные препараты / Химико-фармацевтический журнал. 1978. - № 3. - с. 33-43.

45. Кашкин П.Н., Яробкова Н.Д. О патогенезе кандидозных заболеваний: Материалы Всесоюз.конф.инфекционистов. 4.1. - Л., 1972. - с. 147-149.

46. Кивалкина В.П., Горшунова В.И. Изучение сочетанного действия антибиотиков с прополисом / Антибиотики. 1973. - № 3.- с. 261-263.

47. Климнюк С.И. Поиск эффективных средств для снижения устойчивости микроорганизмов к антибиотикам / Антибиотики. -1984. № 3. - с. 182-184.

48. Клиническая иммунология и аллергология: Под ред. ЛДегера. т.2. - М.: Медицина, 1986. - с. 140-142.

49. Колб З.К. Смешанная вирусно-кандидозная инфекция : Автореф. дис. . канд.мед.наук. Л., 1972.

50. Колобова Л.Ф., Ющщенко Г.В. Внутриболышчные инфекции: обзор литературы / МРЖ. 1979. - р. Ш. - № II. - с. 3307-3315.

51. Комаров Б.Д., Канишн Н.Н., Абакумов М.М. Современные принципы комплексного лечения гнойно-септической инфзкции / Вестн. Ml СССР. 1983. - й 8. - с. 17-20.

52. Кочемасова З.Н. и др. Уеловнопатогенные микроорганизмы- возбудители внутрибольничных инфекций / Клин.мед. 1982. -Я 8. - с. 72-76.

53. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника и его клиническое значение. М., 1979. - 210 с.

54. Креиак О.М., Стороже в И.А. Исследование функционального состояния печени у животных по действием стрептомицина, цикло-серина, канамицина. Влияние антибиотиков на плазменные белкн крови / Антибиотики. 1970 - № 9. - с. 814-816.

55. Куваева И.Б. Обмен веществ; организма и кишечная микрофлора. М.: Медицина, 1976. - 248 с.

56. Кузин М.й., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. -М.: Медицина, 1981. 678 с.

57. Кузин М.И., Сологуб В.К., К&енич В.В. Ожоговая болезнь.- М.: Медицина, 1982. 160 с.

58. Кузин Н.И., Костюченок Б.М. Хирургический сепсис -современное состояние проблемы / Вестник АМН СССР. 1983« -Л 8. - с. 7-14.

59. Кузин М.И., Костюченок Б.М.» Колкнер И.И. Общие принципы лечения гнойных ран / Вестник АМН СССР. 1983. I 8.с, 45-49.

60. Курбангалеев С.М. Гнойная инфекция в хирургии. М.: Медицина, 1985. - 272 с.

61. Кудрин А.Н. Бородин Ю.П. Лекарственная аллергия. М.: Знание, 1985. - 64 с.

62. Левченко А.Б., Белоусова Й.И., Эльгарт Р»Е., Чисятко-ва A.M., Терешин И.М. Влияние биологически активных соединений на устойчивость бактерий к антибиотикам. / Антибиотики. 1975.- 3 II. с. 1002-1005.

63. Лифкшц М.Л., Ан Р.Н., Тихонов С.М. Эпидемиология и профилактика госпитальной инфекции: Тез. докладов Ш ресцублнкан- ДАТСКОГО съезда эпидем. ,микробиол. и паразитологов. Ереван, 1983. - с. 8-9.

64. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок. М.: Медицина, 1983. - 159 с.

65. Малета Ю.С., Тарасов В .В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.: 1982. - 176 с.

66. Марко О.П., Корнева Т.К. К вопросу о кишечном дисбак-териозе / Сов. медицина. 1974. - J6 5. - о. 88-91.

67. Мартынов А.И., Гринева А.С., Коршунов В.Н. Изучение особенностей антибиотикового дисбактериоза в эксперименте -Журнал микробиолог. 1982 - $ I. - с. 48-51.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии душ врачей: (в 2 ч.). 11-е изд.стер. - М.: Медицина, 1988. - ч. I. - 624 с. - Ч. 2. - 575 с.

69. Машковский М.Д., Векслер И.Г.,Калинка. М.Э., В.А.Якименко. Влияние новых противогистаминных препаратов на иммунологическую реактивность организма / Еш.эксперта.биологии и медицины. 1981. - № 3. - с. 340-342.

70. Мельник А.Н., Паньковский В.Б* Вопросы диагностики, клиники и терапии аллергических заболеваний. Киев, 1972. -о. 100-101.

71. Мельник Л«Н. Иммунология и аллергия. Вып. 8. - Киев, 1975, - с. 30-32.7Ь. Мельникова В.М., Богомолова И.О., Имшенецкая Б.Ф. Этиологическая структура гнойно-воспалительных процессов в хирургических клиниках / Лабораторное дело.--1984.7. с„438-442.

72. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. М. - 1983. - 20 с.

73. Методические указания по применению унифицированных методов определения чувствительности микроорганизмов к химио-терапевтическим препаратам. М. - 1975. - 31 с.

74. Методы экспериментальной .химиотерапии / Под ред. Г.Н.Першина: . М. 1971. - с. I06-III,

75. Митрохин С.Д. Некоторые биохимические показатели состояния микробной экологии толстой кишки в норме и при воздействии антибактериальных препаратов в эксперименте: Дис. канд. мед. наук. М., 1990. - 159 с.

76. Мороз А.Ф. Бродинова Н.С., Подборонов В.М. Предупреждение развития лекарственноустойчивых форм у стафилококков комбинациями антибиотиков с ДНК-тропными ветцщстваж / Антибиотики»- 1971. I 5. - с. 405-408.

77. Навапшн С.М., Фомина И.П. Рациональная терапия : (Справочник). 4-е изд. - М., 1982.

78. Навашин С.М., Фомина И.П. Принципы антибиотикотерапии хирургической инфекции / Вестник АМН СССР. 1983. - 1Ь 8»с. 49-57.

79. Навашин С.М., Бережинская В.В. Возможные нежелательные реакции при комбинированном применении антибиотиков с другими лекарственными средствами / Антибиотики и мед.биотехнология. -1985. Jfe 12. - с. 931-942.

80. Навашин С.М., Сазыкин Ю.О. Антибиотики и окружающий среда / Антибиотики и мед.биотехнология. 1985» - $ 6.с. 403-409.

81. Навашин С.М. Некоторые экологические аспекты современной химиотерапии / Антибиотики и химиотерапия. 1989. № 6. -с. 406-409.

82. Насонова Т.А., Мальцев В.Н. Современные представления о значении нормальной микрофлоры тела в норме и патологии / Успехи современ.биол. 1983. - т. 96. - с. 139-150.

83. Научная группа ВОЗ. Внутрибольничные инфекции / Билл. ВОЗ. 1980. - № 5. - с. 507-508.

84. Нещщадим Т.Н. Изучение путей ограничения антибиотико-резистентности у энтеробактерий в эксперименте: Автореф. дис. канд.биол.наук. М., 1972.

85. Никитин А.В. Иммунологические аспекты антибиотикотера-пии / Антибиотики и мед.биотехнологии. 1985» - № II, - с. 868-872,

86. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. М.: Медицина, 1955. - 436 с.

87. Тетровская В.Г., Марко 0.11. Микрофлора человека в норме и патологии. М.: Медицина, 1976 . - 231 с.

88. Пннегин Б.В., Коршунов В.М., Шкарунета М.М., Мальцева Н.Н. Индигенные микроорганизмы как имуномодуляторы / Иммуномодуляторы. М.: 1987. - с. 148-156.

89. Подборонов В.М. Предупреждение развития лекарственных устойчивых форм :s. coii антибиотиками в сочетании с ДНК-тронными веществами / Антибиотики. 1972. - № 6.-с.539

90. Постановка исследований для обоснования предельно допустимых конценттэаций антибиотиков в воздухе рабочей зоны : Метод.рекошндавди/МЗ СССР, № 5051, М. - 1989.

91. Применение эктерицида как антибактериального препарата и (дологически активного растворителя антибиотиков: Метод.рекомендации / МЗ УССР. Зарьков. - 1989.

92. Патологическая физиология / Под ред. Н.Н.Зайко. К.: Вища школа, 1985. - 575 с.

93. Проданчук Н.Г., Датратий Б.К.; Сидорчук И.И.и др.Антимикробные свойства фосфор- и азотсодержащих ониевых соединений и их производных//Микробиол.журнал.-№1983.-Т. 45.-№3.-С. 59-62.

94. Пухяик Б.М. Лекарственная аллергия. Киев: Здоров'я, 1989. - 96 с.

95. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при бактериальных инфекциях. М.: Медицина, 1979. - 251 с. 1

96. Рудзит Э.А. Догурова Б.Г. К вопросу о мочегонном действии пенициллина / Антибиотики. 1971. -12.- с.122-124.

97. Рыболовлев Ю.П., Сидряров Д.П., Афонин Н.й. Токсикологический аспект безопасности готовых лекарственных форм. М., 1981. - с. .9.

98. Савицкая Л.А., Худяк Э.И., Бахадырова У.А.

99. К вопросу изучения условно-патогенной микрофлоры как возможного этиологического фактора развития острых кишечных заболеваний / Вопросы профилактики вирусного гепатита и бактериальных инфекций. Ташкент. - 1980. - с. 151-153.

100. Садикова В.К.» Иванова Г.А., Хазаренко Г.А., Сади-кова П.Б. Антибактериальное действие диоксидина в сочетании с эфедрином и димедролом / Актуальные вопросы патогенеза и терапии инфекционных и паразитарных болезней. ~ Л., 1987.с. 84-88.

101. Сергеева П.В. Биохимическая фармакология. М.: Высшая школа, 1982. - с. 147-169.

102. Сийгур У.Х.» Тамм А.О. Воздействие метронидазола, клафорана и биседтола на метаболиты кишечной микрофлоры / Колонизационная резистентность и химиотерапевтические антибактериальные препараты. М., 1988. - ч. I. - с. II5-II6.

103. Силин В.А. Некоторые особенности определения чувствительности микроорганизмов к новым химическим соединениям / Антибиотики и мед.биотехнология. 1985. - Ш II. - с. 859-862.

104. Синютина Н.Ф. Содержание и интенсивность обмена ганглиозидов мозга и их -аце тилгал акт о з амина в норме и при введении аминазина, хлоралгидрата,2,4-динитрофенола: Автореф. дис. . канд.биол.наук. Л.,1972.

105. Слоницкая Н.Н., Михайяец Г.А, Эмбриотоксическое и тератогенное действие изогризеофульвина-форте на разных стадиях эмбриогенеза крысы / Антибиотики. 1973. - № 7. - с.656-659.

106. Смолянская А.З. Дисбактериозы инфекционные процессы смешанной этиологии / Антибиотики и мед.биотехнология.- 1987. & 3. - с. 186-190.

107. ИЗ. Соболев В.P.f Сафонова Т.В., Соловьева В.Е. Комбинированное действие пенициллинов и лизоцима на устойчивые стафилококки / Вопроси инфекционной патологии в Литовской ССР. -Вильнюс. 1984. ct 169-171.

108. Соловьев В«Н. Стратегия современной химиотерапии бактериальных инфекций. М., 1973.

109. Соловьева Н.Н., Терешин И.М., Белоусова И.И. Изучение хлорамфениколазы кишечной палочки и золотистого стафилококка / Антибиотики. 1974» - № 4. - о. 327-331.

110. Сосова В.Ф.» Рогозкин В.Д. Развитие дисбактериоза у облученных и необлученных обезьян при антибиотикотерапии / Антибиотики. 1965. - В 12. - с. 1094-1096.

111. Стеблюк П.Н. Повышение чувствительности патогенных микробов к антибиотикам при помощи рибонуклеазы / Врачебное дело. 1973. - № 10. - с. 150.

112. Стручков В.И., Григорян А.В., Гостинцев В.К. и др. Протеолитические ферменты в гнойной хирургии. М.Д970. - 408.

113. Стручков В.И., Гостинцев В.К., Стручков 10.В. Общаяи местная гнойная инфекция / Вестник ШБ. СССР. 1983. - № 8. -с. 3-7.

114. Сультель Б.А., Крысовецкий З.И. Влияние аминазина и пипольфена на способность шигелл и сальмонелл паразитировать внутриклеточно / Труды Ун-та дружбы народов им.Лумумбы.1976. вып. П. - с. 212-219.

115. Сытник И.А., Ковалик П.В. Сочетанное действие прополиса и некоторых антибиотиков на стафилококки / Вестник оториноларингологии. 1983. - Jfe 6. - с. 47-50.

116. Тамм А.О., Вия М.П., Микельсаар М.Э. и др. Метаболиты кишечной микрофлоры в диагностике дисбиоза кишечника / Антибиотики и мед.биотехнология. 1987. - № 3. - с. I9I-I95.

117. Тамм А.О., Сийгур УД., Микельсаар М.Э. Влияние антибиотиков на кишечную микрофлору и продукцию метаболитов / Антибиотики и химиотерапия. 1989. - $ 6. - с. 409-414.

118. Тараховский МЛ. Побочные эффекты лекарственной терапии / Фармакотерапия в педиатрии. Киев: Здоров »я, 1980. -с. 291-310.

119. Трескина О.С. Вопросы этиотропной терапии и профилактики гнойной инфекции на Всероссийской конференции хирургов / Антибиотики и мед.биотехнология» 1985. - № 2. - с Л51-152.

120. Тринус Д.П. Фармацевтический справочник. 5-е изд. -Киев: Здоров'я. - 1988. - 640 с.

121. Фармакокинетика антигистаминных (Hj) препаратов / Обзор ВНИШИ. Серия фармакология и медицина. М. ,1988. - 76 с.

122. Федоровская Е.А. Естественная резистентность и иммунологическая реактивность больных с тяжелыми ожогами, осложненными стафилококковой инфекцией / Гематол. и трансфузиол, -1984. £ 7. - с. 22-26.

123. Финн В.Г. Изучение некоторых представителей семейства Enterobacteriacea и их этиологического значения при острыхкишечных инфекциях: Автореф. дис. . канд.мед.наук. ~ М.,1980.

124. Фролов А.Ф., Зарицкий A.M., Фельдман Ю.М. Новые принципы и критерии оценки патогенных и условно-патогенных микроорганизмов / Журн.микробиол» 1986. Л 9. - с. 93-97.

125. Ханыков А.В., Насонова Т.А., Стрельников В.А, Феномен возрастания микрофлоры кишечника после отмены малоадсорбируемых антибиотиков / Антибиотики. 1980. - $ II. - с. 847-850.

126. Чапков С.В. Таксономическое положение бактерий цит-робактер и их эпидемиологическая значимость в структуре GK3: Автореф. дис. . канд .мед. наук. М., 1983.

127. Чахава О.В., Горская Е.И., Рубан С.З. Микробиологически е и иммунологические основы гнотобиологии. М.,1982.-217с.

128. Чахава О.В. Гнотобиология о микрофлоре организмахозяина и антибиотикотералии / Антибиотики и мед.биотехнология. 1987. - № 3. - с. 170-173.

129. Чекман Л.С. Осложнения фармакотерапии. Киев: Здоров'^ 1980. - с. 235.

130. Чекман Л.С., Пеле щук А.П. Справочник по шшической фармакологии и фармакологии. Киев: Здоров'я, 1986. - с.592-684.

131. Черномордик А.Б. Применение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов: Справочные таблицы. Киев: Вица школа, 1988. - 320 с.

132. Черномордик А.Б. Применение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов: Справочник. Киев: Вища школа, 1988. - 320 с.

133. Черняк Н.Ф. О синергидном действии прополиса ж некоторых антибактериальных препаратов / Антибиотики. 1973» -А 3. - с. 359-261.

134. Шендеров Б.А. Колонизационная резистентность и антимикробные препараты / Антибиотики и колонизационная резистентность: Труды ВНИИА. М., 1990. - Вып. XIX. - с. 5-16.

135. Шендеров Б.А., Клшнюк С.И. Гистамин-синтезирующая активность некоторых представителей кожного микробиоценоза / Антибиотики и колонизационная резистентность: Труды ВНИИА, -М., 1990. Вып. XIX. - с. 145-147.

136. Шеришорина С.И., Вайнфельд Й.Е. Влияние лввомице-тина, фуразолидона и их комбинаций на динамику накопления антителпродуцирующих клеток и титр антител в лимфатических узлах / Антибиотики. 1971. - $ 2. - с. 137-139.

137. Швиденко И.Г. Влияние некоторых биологически активных веществ на устойчивость протея к ампициллину / Издание механизма действия антибиотиков: Тез, докладов Всесоюзного симпозиума. Я., 1975. - с. 41-42.

138. Яфаев Р.Х., Зуева 1.П. Эпидемиология внутриболыгачной инфекции. Л.: Медицина, 1989. - 168 с.

139. Advenier Ch. La Pharmacologic des antihistaminigues, les differenses gui font la difference// Сah. otorhino-laryngol.-1986.-V.21.-P.515-517.

140. Amaral L„? Lorian V. The effect of Chlorpromazine on the Activity of Antibiotics Against Common Pathogenes

141. Bach M.JC., Jonson E.G. Боше studies on the antimutagenic action of poliainines// Progr. ilolec. Cube ell. Biol. -Berlin, 1971 • -V.2.-P.329-338,

142. Bergamini et al. Combined topical and systemic antibiotic, prophylaxis in experimental wound infection// Amer. J. Surg.1984.-147.-N 6.-P.753-755.

143. Bruns V/. Some aspects of methicillin-resistance S. aureus// Microbiol. ImmunolД.Staphylococci Infect.-VIII.-Basel.-1973.-P.183-192.

144. Burman L.G.Influence of antimicrobial agents on host-parasi to interactions// Scand. J. Infect. J)is. -1980.-V. 12.-N 24.1. P.179-18?.

145. Casov/ell M.V/., Plullips J. Aspects of the plasmid mediated antibiotic resistance and epiderrniology of Klebsiella species// Am. J. Med.- 1981.-V.70(2).-P.459-462.

146. Gho J.-J., Panopoulos N.J., Schoth M.N. Genetic transfer of Pseudoraonas aeruginosa R-factors to plant-pathogenic 3rwinia species// J. Bact.-1975.-V.122.-P.192-198.

147. Clinton P., Murdoch R., Kemeny D.// Clinical Allergy.-1987. V.17.-P.181-189.16J. Dorubusch K., Hallander H. Gentamicin resistance in gram-hegative bacilli// Scand. J. Infect. Ms. -1980.-V.12(4).-P.295-302.

148. Ducluzeau R. Implantation and development of the gut flora in the newborn animal// Arm. Rech. Vet.-1985.-V.14.-P.559-369.165. i'alkow S. Infections multiple drug resistance.-London:Pion, 1975.-300 p.

149. Finland M. Hospital epidemiology: antibiotic usage and control.-In: New criteria for antibiotical therapy(ed. Van der V/aaij and Verhoef J.).-1979.-Amsterdam.-P.255-267.

150. Punada H., Teshima H., Hattorii K. Reconstitution of fecal flora after intestinalis decontamination.-In: Recend advances in germfree research (ed. Sasakia).-1981 .-Tokai.-P.1'/9-183.

151. Gorbach S.L. Function of the Normal Human Microflora// Scand. J. Infect. Dis.-1986.-S.49.-P.17-30.

152. Guiot fi.F.L. Some clinical and bacteriological details of selective decontamination with the partial antibiotic decontans-tion regimen.- In.New criteria for antimicrobial therару(ed.Van der Uaaij and Verhoef J.).-1979.-Amsterdam.-P.130-134.

153. Hascher И., Schmidbauer C.P. Die Problematic des bakteiel-' len Hospitalismus// Z. Vrol. Nephrol.~1984.-V.//.-K 7.-P.385'?590.173. iienneberg G. Zum Problem !:Hospitalismus"// Miincli. med.V/schr. 974.-V.116.~H 17.-P.857-862.

154. Hidaka H., i^ida Т., Takisav/a T et al. Effects of fruetooli-gosacnarides in intestinal flora and human health// .oifidobacte-ria microflora.-1986.-V.5(1).-P.37-50.

155. Hill M. -J. Microbial metabolism in the digestive tract.-New York e. a. Academ. Press.-1986.-244 P.

156. Horn G. Therapeutische Prfahrungen mit gentamycin in der Derraotologic/7 Therariewoche. -1969«-V. 19. -31 • ^P. 1364-1367.

157. Hoverctad Т., Oalsteld-Duke 33., Lingnas E. et al. Influence of Ampicillin, Clindamycin end Metronidazole of fecal exretion of short chain fatty asid in Healthy subjects// Scand. J, Gast-Gasroenterol.-1986.-V.21.-P.621-626.

158. Huang Pi.0.С., Bonner J.,Murray K. Physical and biological properties of soluble nucleohistone-s// J. Molec. Biol.- 1964.-W3.-P. 54-64.

159. Huang С.L., leh J.A., Hsu S. Ye, Distribution, excretion1.1and metabolism of ' TC-labeled quaternary ammonium salt of mepa-raaine and promethazine in rats// J.pharm. 3ci.-1970.-V. 59.-P. 772-775.

160. Human intestinal microflora in health and disease(ed* Hen-tges D.J.)„-Hew York e. a.: Academ. Press.-1983.-560 P.

161. Jawets E. Combined antibiotic action// Biochem. of antibiot -1958. -V. 64. -J?. 91-105.

162. Jawetz E. Gunnison I.B. Studies on antibiotics synergism and antagonism; a science of combined antibiotic action// Scien-ce.-1950.-V.111.-P.254-256.

163. Jensen 0., Norn P., Stabl Skov P. et al.//Allergy.-1984.-V. 39.-P. 371 *~377 •

164. Jorgensen S. Elimination of antibiotic resistance factors from E. coli exposed to anthelmintics// Acta Path. Microbiol. Scand.-1974.-V.82.-Section В Microbiology and immunology.-P.143-144.

165. Knolle P. Trends in anti-infective treatment of burn patients: A 3-year retrospective review.-Burns,1984.-N 1.-P.54-58т

166. Kurnatowski P.Mkostatyczne wlasciwosci lekov; о dzi'alanin przeciwhishaminowym// Polski tygodnik lekarski.-1981.-Т.XXXV.-N 17.-0.21-24.

167. Manter A. Synthesis and antagonism between antibiotic mixtures/'/' Antibiоt. Сneга0sther.-1954.-V.4.-P.1228-1233.

168. Midtvedt 'C .mCarlstedt-l>uke Б., Hoverstad et al. Influenceof peroral antibiotics upon the biotransformatory activity of the intestinal microflira in healthy subjects//Europerm. 0'.

169. Clin. Gal. Investigat.-1936.-V.16.-P.11-17v

170. Mc Mil lan B.G. Geirbamicin in "the Management of Thermal Injuries//J. infect. Dis.-1969.-V.119.-N -P.492-503.

171. Mitsuhashi 8. epidemiology and genetics of R-factors// Ann. N. Y. Acad. Sci.-19?1.-V,182-F.141-152.

172. Molnar J., Csuri K. et al. The Antiplasmid Effects of Hon-Antibiotics.193» Mota I., Bias da Silva W.// Brit. J. Pharmacol.-1960.~V.15 -P.396-404.

173. Pedersen H., Permin и., Jensen G. et al.//Allergy.-1987.

174. V . . —JT . J I — Г. У ( .

175. Houtlcoge P. A,, Shand I).G„ Presystemic drug elimination// Ann. Rev , Pharmacol* Voxicol.-1979. -V .19.-P.447-468.

176. Schreck К. A method for counting the viable cells in normal and molignant cell suspensions// Araer. J.Cancer.-1936.-V. 28.-P.389-392.

177. Schwinghammer T.Z., Juhl P.P., Dittert L.W. et al. Oompa-rison of the bioavailability of oral, rectal and intramuscular promethazine//Biopharm.Drug Dis.-1984-.-V. 5. -P. 185-194-.

178. Stakes 15. <J., Howard 2., Peters J.L. et al. Comparison of antibiotic and antiseptic prophylaxis wound infection in acute abdominal surgery//Worl. J. Surg.-1977.-V.! .-3?.777-782.

179. Stone Н.Б. Systemic Absorbtion of Antibiotic(Gentamicin)// Med. Proc.-1968.-V.14.-P.562-564.

180. Tabor H.The stabilization of Вас. subtilis transforming principle by spermine/'/ Biochem. Biophys. Res. Common.-1961.-V.4.-P.228-331.

181. Tabor H. The protective effect of spermine and other poly-amines against heat denaturation of deoxyribonucleic acid// Biochemistry«-1962. V. 1 .-P. 4-96-501.

182. Taylor G. , liomiton H .Б. Pharmr.cokinot j.cc of promethazine following multiple dosing in the rabbit// J. Pi arm. Pharmacol.19во.~у.з2.-;з9 p.

183. Van der Waaij D.T. Antibiotic choice:the importance of Colonisation resistance// Academ. Press- New York e. a. 1984.26? j?

184. Wahren A., Gibbons K.J. Amino acid fermentation by B&cte-roides melaninogenicus// J. Microbiol.-1970.-V. 36.-P. 149-153»

185. Washington J.A., Ritts R.3., Martin V/.J. In vitrc susceptibility of Gram-negative Bacilli to Gentamicin// Clin. Proc.-1970.-V.A3.-P.146-149.213» Watt J. A review of the action of antihistamines// Chem. -Rev.-1972.-V.1 .-P.16-21.

186. Weinstein B. e. a. Miracil D effects on nucleic acid synthesis, protein synthesis and enzyme induction In S.coli// Biochim. Biophys. Acta.-1967.-V.142.-F.440-449.

187. Wieser I1. Gentamicin// Arzneimittel-Porsch.-1969.-'19.-5.-P.778-780.