Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии

Кириллов, Александр Григорьевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии"

На правах рукописи

КИРИЛЛОВ Александр Григорьевич

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ОСТЕОПЕТРОЗ В ЧУВАШИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

03.00.15-Генетика 14.00. 09 - Педиатрия

Москва 2005

Работа выполнена в ГУ Медико-генетический научный центр РАМН и ФГОУ «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

Научные руководители:

академик РАМН, доктор биологических наук, профессор Е.К. Гинтер доктор медицинских наук, профессор М.В. Краснов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Н. Петрин доктор медицинских наук, профессор Л.С. Балева

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт медицинской генетики ТНЦ СО РАМН

Защита состоится « // » 200/~г. в /^»1асов на

заседании Диссертационного Совета Д 001.016.01 при ГУ «Медико-генетический научный центр» РАМН

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Медико-генетический научный центр» РАМН

Автореферат разослан « » марта 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук,

профессор Л.Ф. Курило

irn^i

¿Ь^ъьчч

Актуальность работы. Генерализованный остеопетроз (болезнь Аль-берс-Шёнберга, мраморная болезнь, врожденный злокачественный остеопетроз, генерализованный остеосклероз) - редко встречающееся наследственное заболевание, характеризующееся системным склерозированием костей всего скелета, резким снижением плацдарма медуллярного кроветворения и, как следствие, развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах.

По литературным данным, заболевание наблюдается в популяциях с частотой 1: 100000 [Е.И. Семенова с соавт., 1976; А.Н. Коньков, 1981; А.А. Шутов с соавт., 1983]. Несмотря на то, что остеопетроз, как самостоятельная нозологическая форма, впервые была описана немецким рентгенологом Альберс-Шёнбергом ещё в 1904 году, в литературе к 1935 году имелись сведения всего о 46 случаях заболевания [Н.А. Рендель, Е.П. Сумакова, 1935]. Е.В. Лузина, И.Ш. Акрамов, Б.Д. Гулямов (1988) приводят данные о описании в мировой литературе к 1988 году более 300 наблюдений остеопетроза. Имеются сведения, что к 1976 году в СССР был зарегистрирован только 41 случай данного заболевания [Е.И. Семенова и соавт., 1976; И.А. Шамов, Д.Д. Абдулпатахов, 1989]. Получить из доступной литературы информацию о количестве больных, зарегистрированных за последние 13 лет на территории Российской Федерации (РФ), нам не удалось.

По данным А.Н. Конькова (1981), остеопетроз встречается у населения всех континентов, причем преимущественного поражения лиц мужского или женского пола не выявлено.

Первое описание генерализованного остеопетроза на территории Чувашской Республики принадлежит Н.П. Петровой, В.И. Кузьмину (1981). Исследования авторов посвящены изучению клинической, рентгенологической картины, изменений в периферической крови при этом заболевании.

Среди наследственных заболеваний, регистрируемых на территории Чувашской Республики, генерализованный остеопетроз занимает особое место. Это, во-первых, обусловлено тем, что патология, хотя и относится к редким врожденным заболеваниям, однако на территории Чувашии встречается значительно чаще, чем в среднем по России. Во-вторых, заболевание наблюдается исключительно среди детей, родители которых относятся к коренной, чувашской национальности. В третьих, прогноз заболевания до настоящего времени остается неблагоприятным и при традиционной патогенетической и посин-дромной терапии заканчивается летальным исходом в раннем детском возрасте.

P.J.Moe, A.Skjaveland (1969) получили положительный результат при лечении больных остеопетрозом кортизоном, L.L.Key et al., (1992, 1995) опубликовали сведения о терапии заболевания рекомбинантным интерфероном гамма-16 (interferon gamma-lb). Успешные попытки лечения остеопетроза путем пересадки донорского костного мозга предприняты P.F.Coccia et al., (1980), C.A.Sieff et al., 1983; A.Fischer et al„ (1986), E.J.A.Gemtsen et al., (1994). Как полагают D.G.Walker (1975), P.F.Coccia et al., (1980), при пересадке костного мозга центры оссификации могут быть засеяны остеокластическими источниками, дающими новым, функционально активным линиям остеокластов.

ям^рк

РОС. Н Wi'.-'S \Л'_5НЛЯ БИБ'<»ОГГКД _С. rkrcpfij рг

Мы считаем, что оптимизация прогноза жизни больных остеопетрозом детей на современном этапе прежде всего связана с трансплантацией костного мозга, способствующей возобновлению костной резорбции, необходимой для формирования в костях костномозговых полостей как плацдарма костномозгового кроветворения. Однако, по мнению Н.Р.Сосста е1 а1. (1980), пересадка костного мозга не устраняет уже наступившие нейросенсорные нарушения. Из этого следует, что миелотрансплантация должна проводиться в максимально ранние сроки жизни больных детей, до наступления «туннельного» ущемлением черепно-мозговых нервов.

На сегодняшнем этапе наиболее доступным для нас способом улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных является заместительная терапия эритроцитарной массой. Однако трансфузионная терапия эффективна только при систематических повторных гемотрансфузиях, осуществляемых исключительно в стационарных условиях, а также чревата многочисленными осложнениями.

Альтернативой терапии заболевания, являющейся недостаточно эффективной и преимущественно паллиативной, должна стать профилактика рождения детей с остеопетрозом. Однако предупреждение рождения больных детей, в виду отсутствия критериев дородовой диагностики заболевания, до настоящего времени было проблематично. Это прежде всего обусловлено тем, что многие вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, генетики, возрастной вариабельности клинического проявления остеопетроза, регистрируемого в Чувашии, до настоящего времени оставались не изученными. В литературных источниках отсутствуют сведения о факторах риска при этой патологии, прена-тальной и ранней диагностике заболевания, нет и рекомендаций по профилактике и организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения больного или уже имеющим больных детей.

Таким образом, для Чувашии актуальность остеопетроза как медицинской, так и социальной проблемы обусловлена прежде всего высокой частотой заболевания в республике, его неблагополучным прогнозом, ранней - практически с рождения, инвалидизацией детей. Проявление заболевания уже в раннем возрасте больных приводит к большим материальным затратам на лечение, уход, организацию медицинского наблюдения, выплату пенсии по инвалидности и предоставление других социальных льгот.

Кроме того, наличие в семье ребенка, страдающего наследственным заболеванием, создает определенную проблему для формирования в ней нормального психологического микроклимата. Опасение за здоровье последующих детей в таких семьях обостряет вопросы планирования деторождения, иногда становится причиной распада семьи.

Цель исследования:

Изучить эпидемиологические, этнотерриториальные, клинико-лабораторные и генетические особенности, факторы риска развития наследственного остеопетроза у детей, проживающих в Чувашской Республике, для оптимизации его профилактики и ранней диагностики.

Задачи исследования:

1. Установить тип наследования остеопетроза, наблюдаемого среди детей чувашской национальности, изучить эпидемиологию и региональные особенности врожденного остеопетроза в Чувашской Республике.

2. Изучить особенности состояния здоровья больных и динамику основных клинических симптомов заболевания.

3. Выявить факторы риска рождения детей с врожденным аутосомно-рецессивным остеопетрозом.

4. Определить основные дифференциально-диагностические критерии для ранней диагностики летального остеопетроза среди детей разных возрастных групп у чувашей.

5. Разработать систему рекомендаций по профилактике, пренатальной и ранней постнатальной диагностике заболевания.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение эпидемиологии и генетической природы врожденного остеопетроза у детей в Чувашской Республике.

Установлено, что врожденный остеопетроз, распространенный среди детей чувашской национальности, наследуется как аутосомно-рецессивное состояние.

Впервые детально изучены особенности клинического проявления врожденного остеопетроза у детей разных возрастных групп, показаны особенности физического развития новорожденных с остеопетрозом.

Впервые выявлены дополнительные симптомы, характерные для остеопетроза, исследована вариабельность поражения различных органов и систем.

Впервые разработаны основные дифференциально-диагностические критерии ранней диагностики остеопетроза среди детей разных возрастных групп; определена средняя продолжительность жизни больных при летальном остео-петрозе.

Впервые создан республиканский регистр летального остеопетроза и разработана система медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с этой патологией.

Разработан впервые коэффициент отношения ширины метафиза бедренной кости к ширине ее диафиза коэффициент ( индекс КХЗ) и предложен в качестве критерия для пренатальной диагностики остеопетроза.

Проведены впервые успешная пренатальная диагностики остеопетроза у плода и прерывание беременности на сроке 21-22 недели гестации.

Впервые разработана методика ультразвуковой диагностики остеопетроза у плодов при разных сроках гестации и доказана целесообразность массового скрининга плодов для пренатальной диагностики врожденного остеопетроза.

Выявленные впервые факторы риска рождения больных с остеопетрозом позволили обосновать пути его профилактики и разработать практические рекомендации по пренатальной и ранней диагностике остеопетроза.

Практическая значимость:

1. Определены основные дифференциально-диагностические критерии диагностики остеопетроза среди чувашского населения, которые отличаются от ранее описанных: нет переломов костей, редко встречается тугоухость и гиперпигментация кожи, не отмечается остеомиелит и некроз челюсти, всегда наблюдается раннее развитие и прогрессирующее течение гидроцефального синдрома, постоянно присутствует миатонический синдром.

2. Обоснована необходимость проведения в Чувашской Республике, с учетом высокой частоты заболевания в регионе, массового скрининга плодов и новорожденных для профилактики рождения детей с ОП и раннего выявления больных.

3. На базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» организован республиканский регистр ОП, позволяющий осуществлять персональный учет детей с ОП и их семей. Персональный учет семей с отягощенным анамнезом способствует предотвращению рождения в них больных ОП путем медико-генетического консультирования и своевременной пренатальной ультразвуковой диагностики.

4. Внедрены в практическое здравоохранение разработанные в ходе исследования алгоритм профилактики рождения детей с ОП и научно-обоснованная схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с указанным заболеванием.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1) Наследственный летальный остеопетроз, наблюдаемый на территории Чувашской Республики, является аутосомно-рецессивным заболеванием и встречается в чувашской популяции с частотой 1 на 3879 новорожденных

2) Течение беременности плодом, больным остеопетрозом, в 3,5 раза чаще сопровождается ОПГ-гестозами, в 6,8 раза - угрозой прерывания беременности, в 2,5 раза чаще такая беременность заканчивается преждевременными родами.

3) Клинико-лабораторная манифестация аутосомно-рецессивного остеопетроза, регистрируемого в Чувашии, наступает на 4-6 месяце жизни, ранними симптомами являются гепатомегалия, анемия, макроцефалия, миотонической синдром.

4) Использование современных методов пренатальной диагностики остеопетроза у плода, алгоритма профилактики рождения детей с этим заболеванием, схемы организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП позволяет верифицировать заболевание внутриутробно на ранних сроках гестации и элиминировать беременность для предотвращения рождения больного ребенка.

Апробация работы:

По материалам исследования опубликовано 11 научных работ. Материалы диссертации доложены: на республиканской межведомственной научно-практической конференции «Здоровая семья - здоровые дети» (Чебоксары,

2003); на республиканских семинарах-совещаниях акушеров-гинекологов и педиатров (2001-2004); на совещании руководителей лечебно-профилактических учреждений Чувашской Республики; Координационном совете по акушерству и гинекологии при министре здравоохранения Чувашской Республики; Совете лечебно-профилактической помощи детям и матерям Министерства здравоохранения Чувашской Республики; на совместной научно-практической конференции кафедр детских болезней, педиатрии и детской хирургии, курсов пропедевтики детских и гигиены детей и подростков кафедры профилактической медицины Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова и сотрудников ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница»; на межлабораторном семинаре ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты научного исследования включены в приказ Министерства здравоохранения Чувашской Республики от 05.02.2002 г. № 61 «О Республиканском регистре врожденного остеопетроза в Чувашской Республике».

Материалы диссертации использованы при подготовке методических указаний «Аутосомно-рецессивного остеопетроз» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Ультразвуковая пренатальная диагностика остеопетроза» (Чебоксары. 2005), информационного письма «Па-томорфологическая верификация остеопетроза» (Чебоксары 2005).

Научно обоснованные рекомендации по диагностике и профилактике остеопетроза внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений Министерства здравоохранения Чувашской Республики, Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Министерства здравоохранения Республики Марий Эл, а также включены в учебный процесс дня студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней медицинского факультета Чувашского государственного университета, на кафедре педиатрии ГУЗ «Институт повышения квалификации врачей» Министерства здравоохранения Чувашской Республики.

Рекомендация по проведению массового скрининга плодов с целью профилактики рождения детей с ОП включена в мероприятия подпрограмм «Здоровый ребенок» и «Дети-инвалиды» республиканской программы «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики 03.12.2003 № 298 «О республиканской программе «Дети Чувашии» на 2004-2006 годы».

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 143 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. В работе 24 таблицы, 30 рисунков. Библиография содержит 95 отечественных и 155 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы и объем исследования:

Материалом для медико-статистической, клинико-лабораторной, медико-инструментальной, клинико-эпидемиологической, патоморфологической характеристики аутосомно-рецессивного остеопетроза послужил анализ сведений за последние тринадцать лет по Чувашской Республике, полученных на детей, умерших от этой патологии, а так же детей, живущих и имеющих верифицированный диагноз заболевания по данным лечебно-профилактических учреждений республики и официальной статистики, а также всестороннего клинических обследований детей, страдающих остеопетрозом и патоморфологического исследования трупов больных, находившихся под наблюдением и умерших в период выполнения работы.

Объектом исследования были больные дети и их семьи, проживающие на территории Чувашской Республики. Систематическая регистрация больных остеопетрозом детей в Чувашской Республике, по данным медицинской статистики, началась с 1988 года, за 13 лет зарегистрировано 38 больных. При сборе материалов для исследования использованы клинико-анамнестические данные во время посещения семей больных ОП на дому; врачебного осмотра детей в период их нахождения на стационарном лечении; выкопировка необходимых сведений из индивидуальной карты беременной и рожениц, истории родов, истории развития новорожденного, истории развития ребенка, карт стационарного больного, протоколов патологоанатомического исследования, медицинских карт генетического исследования семьи больного ребенка; ультразвукового исследования беременных женщин при сроке 21-22 недели и 28-29 недель геста-ции и ультразвуковое исследование здоровых детей разных возрастных групп.

Эпидемиологические особенности ОП изучены путем сплошного экспертного анализа историй болезней и амбулаторных карт. Разработана индивидуальная карта, куда вносились данные на детей, включенных в исследование. Заполненные карты занесены в Республиканский регистр ОП.

Оценка физического развития проведена по методическим рекомендациям МЗ СССР (1990). Клиническое наблюдение включало изучение анамнеза и комплексный осмотр детей, оценку психоневрологического развития по традиционной схеме (Ю.А. Якушин, Э.И. Ямпольская, 1979); изучено клиническое проявление основного заболевания на разных этапах его развития, показатели периферической крови; состояние миелоидного кроветворения, рентгенологическая картина костей лицевого, аппендикулярного и осевого скелета; проведено электромиографическое исследование, эхоскопия печени и селезенки у больных,

Проанализированы архивные протоколы патологоанатомических исследований, проведено патоморфологическое и патогистологическое исследование материла трех больных ОП, находившихся под непосредственным клиническим наблюдением и умерших в период проведения настоящего исследования.

Математическая обработка материалов диссертации проведена с использованием методов вариационного статистического анализа. Достоверность различий показателей определялась по критерию Стьюдента (I), теснота связей

между признаками - с помощью корреляционного анализа. Разница считалась достоверной при р < 0,05.

Результаты собственных исследований:

Исследование типа наследования остеопетроза проводилось на основе сегрегационного анализа и изучения эпидемиологии заболевания в Чувашской Республике. Для проведения сегрегационного анализа использованы сведения о семьях 33 пробандов с ОП родившихся в Чувашии за 10 последних лет, включая 2000 год. Во всех семьях родители здоровы и являются представителями чувашской национальности.

В исследуемую группу включены 33 семьи, имеющие детей с остеопетро-зом. Число больных ОП в этих семьях составило 46, а число пробандов - 37 человек. Общее число включенных в анализ сибсов в исследуемых семьях составило 73 ребенка (табл. 1).

Таблица 1

Число сибсов Число семей с Число боль- Число пробан- Общее число

в семье,б в сибсами, п5 ных в семье, г дов в семье, а сибсов в п,

семьях

1 8 8 8 8

2 13 16 15 26

3 9 13 И 27

4 3 9 4 12

Общее число 33 46 37 73

При проведении сегрегационного анализа использован как метод «сибсов», предполагающий поодиночную регистрацию, так и «пробандовый» метод Вайнберга, используемый при множественной регистрации.

При поодиночной регистрации сегрегационная частота вычислялась по

л. Д-ЛГ п

формуле: р = , где р - сегрегационная частота, к - число пораженных во

всех сибствах, М-число сибств, Т - общее число индивидуумов во всех сибст-вах.

Ошибка сегрегационной частоты вычислялась по формуле: ''р *4 , где я = 1- р, Т и N как и в предыдущей формуле.

случае получен показатель сегрегационной частоты:

V т-ы

В нашем 46-33

0,325, и ошибки сегрегационной частоты:

0,325*0,675

73-33

= 0,071

73-33

При поодиночной регистрации сегрегационная частота остеопетроза составила 0,325±0,071. Ожидаемая сегрегационная частота при аутосомно-рецессивном типе наследовании равна 0,25 и, следовательно, полученная оценка сегрегационной частоты для остеопетроза завышена. Однако при 95% доверительном интервале сегрегационная частота может находиться в границах от 0,202 до 0,497, т.е. формально полученное-значение сегрегационной частоты не противоречит аутосомно-рецессивному наследованию заболевания.

Известно, что сегрегационный анализ в предположении о поодиночной регистрации семей занижает значение сегрегационной частоты, если хотя бы часть семей была зарегистрирована через двух и более пробандов. В нашей выборке было, по крайней мере, 5 семей, зарегистрированных через двух пробандов, в связи чем, проведена оценка сегрегационной частоты в предположении о множественной регистрации.

Для этого использован метод, аналогичный изложенному выше методу при поодиночной регистрации. Отличие заключалось в том, что сибства с несколькими пробандами в анализ включались сколько раз, сколько было независимо зарегистрированных пораженных, причем каждый раз за исключением пробанда.

Всего в анализ было включено 25 семей с двумя и более сибсами. В результате получены следующие показатели сегрегационной частоты и ее ошибки: р = 0,428±0,10.

Таким образом, сегрегационная частота, как и в предыдущем случае, действительно оказывается выше, чем при оценке в предположении о поодиночной регистрации, хотя при 95% доверительном интервале она может находиться в границах от 0,23 до 0,62, т.е. полученное значение сегрегационной частоты не противоречит аутосомно-рецессивному наследованию остеопетроза (табл. 2).

Таблица 2

Показатели сегрегационной частоты остеопетроза в Чувашии

Метод сегрегационного анализа Полученный показатель сегрегационной частоты и ее стандартная ошибка Границы сегрегационной частоты при 95% доверительном интервале

Метод поодиночной регистрации 0,325±0,071 от 0,202 до 0,497

Метод множественной регистрации (метод Вайнберга) 0,428±0,10. 0,23 до 0,62

Таким образом, анализ табл. 2 показывает, что изучением разными методами сегрегационной частоты остеопетроза, регистрируемого на территории Чувашии, доказано его аутосомно-рецессивное наследование.

Для более полного изучения сегрегационной частоты для данного заболевания использован еще один способ - способ определения доли первых больных детей в семьях с двумя и более детьми, так как порядок рождения больных и здоровых детей в семьях не связан со способом регистрации больных. При таком подсчете, среди первых детей в семьях с двумя и более детьми соотношение больных ко всем перворожденным детям в семьях оказалось равным 33%, что также превышает ожидаемую долю в 25%. Превышение ожидаемой доли пораженных в семьях с ОП требует дальнейшего подтверждения на большем по объему семейном материале, но не исключено, что оно может быть проявлением мейотического дрейфа, эффекты которого предполагаются для ряда наследственных болезней человека, в том числе ретинобластомы, синдро-

ма Олпорта, миотонической дистрофии и некоторых других заболеваний (Р. Hachkam, 2000).

Тонкое генетическое картирование гена аутосомно-рецессивного остео-петроза проводили с помощью анализа неравновесия по сцеплению заболевания с полиморфными маркерами из локуса TCIRG1 (ген Т-клеточного иммунного регулятора 1; локализован на хромосоме Ilql3.4-ql3.5), кодирующего ос-теокластспецифичную а3 изоформу одной из субъединиц трансмембранного ва-куолярного АТФ-зависимого протонного насоса. Гаплотипирование 8 больных и членов их семей из Чувашии проводили путем анализа ДНК по 2 внутриген-ным однонуклеотидным полиморфным маркерам и 2 СА-повторами, фланкирующим область гена. Обнаружено достоверное различие распределений частот аллелей 3-х из исследованных маркеров в выборке хромосом больных данным заболеванием и контрольной выборке. Все больные оказались гомозиготными по одному гаплотипу, их здоровые родители - гетерозиготными по этому «больному» гаплотипу, и ни один здоровый родственник не был гомозиготным по этому гаплотипу. Эти результаты подтверждают предположение о том, что данное заболевание вызывается мутацией, расположенной в TCIRG1. При анализе кодирующей последовательности и областей сайтов сплайсинга гена обнаружена не описанная ранее транзиция в интроне 8 в донорском сайте сплайсинга Было установлено, что данная мутация находится в гомозиготном состоянии у всех исследованных больных, в гетерозиготном - у их родителей

Таким образом, молекулярно-генетическая природа аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии установлена, что открывает возможности для молекулярно-генетической диагностики гетерозиготного носительства гена остеопетроза у супружеских пар, а также ранней пренатальной диагностики заболевания у плода.

Проведенное нами патогистологическое исследование костей умерших больных остеопетрозом показало, что в костных структурах остеокласты количественно не изменены, имеют обычную форму, но в области их прилегания к костной поверхности признаки резорбции кости - лакуны Хаушипа не встречаются. Количество остеоцитов меньше, чем обычно, в части из них выявляются дистрофические и некротические изменения.

Таким образом, патогистологическое исследование костей больных ОП подтвердило, что наблюдаемое нами заболевание обусловлено мутацией в гене TCIRG1. Как известно, продукты трансляции гена TCIRG1 непосредственно участвуют в процессе деминерализации и растворения органического матрикса костной ткани путем закисления содержимого лакуны Хаушипа. В результате мутации в гене TCIRG1, кодирующем остеокластспецифичную а3 изоформу одной из субъединиц трансмембранного вакуолярного АТФ-зависимого протонного насоса, в зрелых остеокластах нарушается синтез полипептида, необходимого для нормального функционирования протонного насоса, в результате чего остеокласты утрачивают способность разрушать костную ткань. [Близнец Е.А., Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Зинченко P.A., Тверская С.М., Поляков A.B., 2004].

Аналогичные предположения о механизме проявления мутации в гене TCIRG1 ранее были сделаны и другими авторами [Y.P. Li et al., 1996; A.Frattini

е1 а1., 2000; и.Котак е! а1., 2001].

В Чувашии с 1988 по конец 1999 г. родилось всего 199978 новорожденных, число новорожденных чувашей составило примерно 135768. За тот же период зарегистрировано 35 случаев подтвержденного остеопетроза у детей, являющихся уроженцами республики. Минимальная частота ОП, рассчитанная на основе вышеуказанных данных, составила 0,00026, или 1 больной на 3879 новорожденных. При такой частоте рецессивного ОП в чувашском населении частота гена составит 0,016, а частота гетерозигот - 3,15%. Частота браков между гетерозиготами будет 0,00099, или, иными словами, каждый тысячный брак -это брак гетерозигот (табл.3).

Таблица 3

Показатели распространенности остеопетроза в Чувашской Республике

Некоторые характеристики распространенности ОП Показатели

Минимальная частота ОП 0,00026 или 1 больной на 3879 новорожденных

Частота гена остеопетроза 0,016

Частота гетерозигот 3,15%

Частота браков между гетерозиготами 0,00099, или каждый 1000 брак

Несомненно, при такой высокой частоте рецессивного ОП в Чувашии данную патологию следует рассматривать как серьезную медицинскую и социальную проблему для республики с учетом прогноза летального исхода заболевания и того, что живущие больные при жизни нуждаются в постоянной медицинской и социальной помощи.

Анализ 33 медицинских карт, составленных на больных остеопетрозом детей, позволил оценить территориальные особенности места рождения как пробандов (табл. 4), так и их родителей (табл. 5)

Таблица 4

Распределение больных ОП по административным территориям Чувашии

№№ Административные территории Количество детей Количество больных

1 Алатырский 3372 -

2 Аликовский 4691 -

3 Батыревский 9194 1

4 Вурнарский 8630 1

5 Ибресинский 6201 2

6 Канашский 8689 5

7 Козловский 4609 -

8 Комсомольский 6026 1

9 Красноармейский 3706 2

10 Красночетайский 3863 -

11 Марпосадский 5042 -

12 Моргаушский 7502 1

13 Порецкий 2871 -

14 Урмарский 5738 1

15 Цивильский 7161 2

16 Чебоксарский 11225 -

17 Шемуршинский 3661 1

18 Шумерлинский 2400 1

19 Ядринский 7066 2

20 Яльчикский 5234 2

21 Янтиковский 4028 1

22 г. Чебоксары 85362 9

23 г.Новочебоксарск 22360 -

24 г. Алатырь 7220 -

25 г. Канаш 9800 1

26 г. Шумерля 5962 -

Всего: 251613 33

Таблица 5 Происхождение родителей больных ОП по месту их рождения

№№ Административные территории Количество родителей

Сельские районы:

1 Алатырский -

2 Аликовский 1

3 Батыревский 4

4 Вурнарский 3

5 Ибресинский 5

6 Канашский 7

7 Козловский 1

8 Комсомольский 4

9 Красноармейский 3

10 Красночетайский 2

11 Марпосадский -

12 Моргаушский 3

13 Порецкий -

14 Урмарский 4

15 Цивильский 3

16 Чебоксарский 2

17 Шемуршинский 2

18 Шумерлинский -

19 Ядринский 2

20 Яльчикский 2

21 Янтиковский 3

Города:

22 г. Чебоксары 3

23 г. Новочебоксарск -

24 г. Алатырь -

25 г. Канаш 1

26 г. Шумерля -

27 Из-за пределов Чувашии 5

Всего: 60

Все родители относятся к чувашской национальности, хотя 5 из них родились в субъектах РФ в местах компактного проживания чувашей

Этнографически выделяют две группы чувашей: верховые (вирьяпы) и низовые (аиатри). Низовые чуваши разделяются на две подгруппы: среднени-зовые (анат енчи) и собственно низовые (анатри). Верховые чуваши прожи-

вают в Аликовском, Вурнарском, Красноармейском, Красночетайском, Морга-ушском, Чебоксарском, Шумерлинском, Ядринском районах; средненизовые -в Цивильском, Марпосадском, Козловском районах, частично - в Урмарском районе; собственно низовые - в Батыревском, Ибресинском, Канашском, Комсомольском, Урмарском, Шемуршинском, Яльчикском, Янтиковском районах [В.Ф. Каховский, 2003]. Установлено, что 7 больных и 16 родителей можно отнести к верховым; 2 больных и 4 родителей - средненизовым; 14 больных и 31 родитель - к низовым чувашам (табл. 6).

Таблица 6.

Распределение больных ОП и их родителей по этнографическим группам

Этнографическая группа Количество больных Количество родителей

Верховые 7 16

Средненизовые 2 4

Низовые 14 31

Таким образом, изучение распределения больных остеопетрозом и их родителей на территории Чувашии показывает, что ген остеопетроза встречается повсеместно: среди верховых, средненизовых и низовых чувашей. Полученные данные свидетельствуют о том, что ген рецессивного остеопетроза существовал в раннем этногенезе чувашей до их деления на отдельные этнические группы.

Изучение у 37 женщин, родивших больных ОП детей, отдельных социальных (социальное положение, профессиональные вредности, вредные привычки родителей) и биологических (возраст, акушерско-гинекологический анамнез, экстрагенитальные заболевания матери) факторов с целью выявления их возможного влияния на рождение детей с ОП, не выявило их отличия от показателей женщин в общей популяции. Отягощенный социальный анамнез имели 5 женщин (13,5%), профессиональную вредность - 3 (8,1%), неблагоприятный акушерский анамнез - 4 женщины (10,8%). В то же время осложнения в течение беременности отмечены у половины матерей: угроза прерывания беременности в I половине наблюдалась у 8 беременных (21,6%); угроза прерывания во II половине - у 9 (24,3%) и, таким образом, указанная патология сопутствовала 45,9% беременностей, реализовавшихся в последующем рождением детей, больных ОП. У 19 женщин (51,4%) беременность сопровождалась ОПГ-гестозами, анемия в периоде беременности выявлена у 13 (35,1%) женщин (табл. 7).

Таблица 7

Осложнения течения беременности Группа сравнения (199277 женщин) Основная группа (37 женщин) 1 Р

абс. % абс. %

ОПГ-гестозы 29216 14,7 19 51,4 4,5 <0,001

Анемия 56165 28,2 13 35,1 1,7 >0,05

Преждевременные роды 8766 4,4 5 13,5 3,9 <0,001

Угроза прерывания беременности 13666 6,9 12 32,4 3,3 <0,001

Анализ таблицы № 7 показывает, что у женщин с плодами, страдающими ОП, ОПГ-гестозы встречаются почти в 3,5 раза чаще, беременность в 3 раза чаще заканчиваются преждевременными родами, угроза прерывания беременности наблюдалась в 6,8 раза чаще, чем в группе контроля. Таким образом, ОПГ-гестозы, преждевременные роды, угроза прерывания беременности могут свидетельствовать о возможном поражении плода остеопетрозом в периоде его внутриутробного развития.

С учетом того, что ОП является врожденным состоянием, с целью изучения возможного влияния заболевания на состояние плода в периоде его внутриутробного развития проведено исследование физического развития новорожденных с ОП и в популяции Чувашской Республики.

Установлено, что средние показатели физического развития доношенных новорожденных детей, страдающих ОП, соответствуют средним показателям здоровых доношенных новорожденных (табл. 8).

Таблица 8

Параметры физического развития детей с ОП при рождении (М ± а)

Группы детей Масса тела, (г) Длина тела, (см) Коэффициент масса/длина тела

Основная 3530 ± 466,8 52,1 ± 1,8 67,8 ± 7,6

♦Группа сравнения 3546 ± 457,4 51,5 ±2,1 68,8 ± 7,5

♦По данным проф. Г.М.Дементьевой (Москва, 2000).

Анализ таблицы 8 показывает, что ОП хотя и является врожденным заболеванием, однако в период внутриутробного развития физическое развитие пораженного остеопетрозом плода не страдает.

Несомненный интерес для верификации заболевания и его дифференциальной диагностики представляет изучение среднего срока верификации ОП, средней продолжительность жизни больных, а также показателя средней выживаемости детей (табл. 9).

Таблица 9

Средние показатели верификации диагноза, продолжительности жизни и выживаемости больных

Сроки верификации диагноза 3,8 ± 0,8 мес.

Продолжительность жизни 25,3 ±3,9 мес.

Выживаемость 21,5 ±3,8 мес.

Таким образом, небольшие сроки средней продолжительность жизни больных ОП (25,3 ± 3,9 мес.) требуют верификации диагноза в максимально ранние сроки, чему могу способствовать результаты нашего изучения особенностей клинического проявления заболевания в разные возрастные периоды.

Возрастная вариабельность клинической картины заболевания изучена путем формирования 5 групп, в основу которого положены сроки верификации диагноза. Установлено, что ОП наиболее часто диагностируется в возрасте 1 -3 месяцев (39,4%) и 4-6 месяцев (24,2%), а 9 детям из 33 (27,3%) диагноз ОП установлен уже в периоде новорожденное™ (табл. 10).

Таблица 10

Возрастные группы детей по срокам верификации диагноза ОП

Возраст детей к моменту верификации ОП Количество больных

абс. %

0 - 7 дней 2 6,1

8 - 29 дней 7 21,2

1 - 3 мес 13 39,4

4-6 8 24,2

7-12 3 9,1

Полученные результаты распределения больных ОП по срокам верификации основного диагноза для большей наглядности отображены на гистограмме (рис 1).

ЕЯ 9,1 Н6,1

0 39,4

■ 0-7 дней ЕЗ 8-29 дней В1-3 мес. П4-6 мес. 6 7-12 мес.

Возраст больных

Анализ таблицы 10 и рисунка 1 свидетельствует о том, что в периоде новорожденное™ выявляется 27,3% больных, в возрасте 1-3 мес. - 39,4%, в возрасте 4-6 мес. - 24,2% и в течение II полугодия жизни - 9,1% больных. Таким образом, остеопетроз в Чувашии верифицируется в относительно ранние сроки и средний срок верификации диагноза составляет 3,8 ± 0,8 мес.

Комплексное изучение и оценка состояния здоровья детей, страдающих ОП, по всем органам и системам, проведены у больных ОП в 4-х группах, сформированных согласно возрастным эпикризным срокам, принятым в педиатрической практике (табл. 11).

Таблица 11

Возрастные группы детей с ОП_

Возрастные Возраст детей Количество детей

группы абс. %

I 0 - 28 дней 9 27,3

II 1 - 3 мес. 13 39,4

III 4-6 8 24,2

IV 7-12 3 9,1

Симптомы, выявленные у больных в указанных возрастных группах, систематизированы и представлены в таблицах, приведенных в диссертации. Их анализ позволяет сформировать определенный симптомокомплекс, характерный для ОП детей разных возрастных групп больных.

Нами установлено, что манифестация клинико-лабораторной картины ОП наступает уже на 4-6 месяцах жизни больных. Для демонстрации возрастной динамики вариабельности клинических признаков заболевания составлена сравнительная таблица, содержащая сведения на больных в раннем неонаталь-ном периоде и в возрасте 4-6 месяцев (табл. 12).

Таблица 12

Динамика клинических признаков ОП _

Признаки Неонатальный период 4-6 мес.

абс. % абс. %

Множественные стигмы дисэмбрио-генеза 9 100,0 8 100,0

Затрудненное носовое дыхание с рождения 9 100,0 8 100,0

Гиперостозы черепа 9 100,0 8 100,0

Гипертензионно-гидроцефальный синдром Формирование черепа: по макроцефальному типу 9 8 100,0 88,9 8 8 100,0 100,0

■по микроцефальному типуи^^^^И 1 11,1 - -

Синдром гипервозбудимости 9 100,0 8 100,0

Миатонический синдром 9 100,0 8 100,0

Отставание в нервно-психическом развитии 7 77,8 8 100,0

Отставание в психомоторном развитии 9 100,0 8 100,0

|3атянувшаяея конъюгационная жс.п-Д 9 100,0 -

Геморрагический синдром 5 55,6 8 100,0

Низкая тедерантность к пище, 6т-стаВаййег массе тела 8 88,9 8 100,0

Нарушения функции органов зрения: экзофтальм положительный симптом Грефе нистагм симптом «плавающих глаз» 2 2 2 2 22,2 22,2 22,2 22,2 3 6 5 3 37,5 75,0 62,5 37,5

3 33,3 - -

Полиадения: 9 100,0 8 100,0

выраженная 2 22,2 5 62,5

микроаденопатия 7 77,8 3 37,5

Гепатомегалия 9 100,0 8 100,0

Спленомегалия 6 66,7 8 100,0

Изменения в периферической крови:

эритроцитопения, анемия 9 100,0 8 100,0

ретикулоцитоз 8 88,9 8 100,0

анизо-пойкилоцитоз 9 100,0 8 100,0

нормобластоз 4 44,4 8 100,0

лейкоцитоз 9 100,0 8 100,0

п/ядерный сдвиг влево 9 100,0 8 100,0

ШМЦЙФ&З 3 33,3 7 87,5

Д&фйцитоз 6 66,7 8 100,0

дшШивппк 2 22,2 - -

тромбоцитопения 9 100,0 8 100,0

Характерные рентгенологические 9 100,0 8 100,0

изменения в костном скелете

Частые респираторные вирусные за-| - 6 75,0

болевания, гнойничковые заболева-1

ДНЯ

H'iui'tii'inia íí iiii'iíiмшпг^^Н _ _ 62,5

—

11 р01 1 11Я - - 5 100,0

i р 11 я - - 3 60.0

(Деформация грудной клсткиН^^^Н - - 8 100,0

¡Искривления костей нижних конеч-| - - 4 50,0

¡Вздутие грудинных концов рсбсрШН - - 8 100,0

¡Формирование характерного внеш-| - - 8 100,0

¡нею

признаки исчезают I I признаки усиливаются ■■ появляются вновь

Анализ табл. 12 свидетельствует о том, что наблюдаемый в Чувашии ОП имеет прогредиентное течение и многие клинические признаки, выявленные у больных в раннем неонатальном периоде, с возрастом значительно прогрессируют: нарастают гепатоспленомегалия, выраженность гидроцефапьного, миа-тонического, геморрагического синдромов, задержка в физическом, нервно-психическом и психомоторном развитии.

В тоже время с возрастом больных выявляются клинические, лабораторные и рентгенологические признаки поражения различных органов и систем организма, не наблюдавшиеся у больных в более раннем периоде.

К 4-6 месяцам у всех больных формируется своеобразный внешний вид, который рассматривается нами как отдельный симптомокомплекс, характерный для ОП (рис. 2, 3). Формируется большая, "тяжелая" на вид голова, брахицефа-лической формы череп, лоб «нависает» за счет сильно развитых надбровных дуг и седловидного носа. Прогрессируют гидроцефалия и гиперостозы черепа, нарастает диспропорция между лицевым и мозговым черепом с развитой венозной сетью и полнокровием подкожных вен головы, выраженными становятся такие симптомы, как экзофтальм, косоглазие, нистагм горизонтальный и реже - вертикальный, симптом "плавающих" глазных яблок. У больных прогрессирует гипертензионно-гидроцефальный синдром, синдром гипервозбудимости, синдром вегето-висцеральной дисфункции, миатонический синдром.

Рис. 2. Вид больного Рис. 3 Вид больного

в возрасте 6 мес. в возрасте 2 лет 3 мес.

В неонатальном периоде у трех детей выявлен судорожный синдром, в одном случае наблюдался парез лицевого нерва. Изменения со стороны органов зрения отмечены у всех больных, атрофия зрительных нервов наступила у трех детей из шести наблюдаемых больных.

В анамнезе у 75,6% больных отмечаются частые респираторные вирусные заболевания, гнойничковые заболевания кожи, флебит пупочной вены, грибковые заболевания полости рта. Не зарегистрированы случаи генерализованных гнойно-воспалительных заболеваний как сепсис, деструктивные пневмонии. У всех больных выявляются множественные стигмы дизэмбриогенеза, имеется затрудненное носовое дыхание с рождения, обусловленное гипертрофией носовых раковин.

Для периода новорожденное™ была характерна затяжная до 3-4-х недель желтуха, что, вероятно, связано с нарушением конъюгационной функции печени как следствия выраженного миелопролиферативного процесса, происходящего в ней.

Для всех детей с первых месяцев жизни была характерной низкая толерантность к пище и в последующем у всех отмечалось отставание в физическом развитии.

Всегда наблюдается нарастающая с возрастом полиадения.

Прогрессирующий гепатолиенальный синдром выявляется у всех наблюдаемых больных и является одним из патогномоничных синдромом для ОП. У 16,7% детей имеется выраженная гиперпигментация кожи кистей рук, половых органов.

Деформация грудной клетки наблюдается у 42,4%, варусное искривление костей нижних конечностей - 30,3% детей. Первые молочные у 97,0% больных прорезываются с запозданием на 2-4 мес., нарушением последовательности, имеют неправильную форму и крупные размеры, тусклый, мелоподобный вид, быстро разрушаются. Осложнения кариеса в виде остеомиелита и некроза челюсти не наблюдались.

Характерные рентгенологические изменения в костном скелете присутствуют у всех больных, однако свежие переломы костей или упоминания о них в анамнезе детей не отмечаются.

Результаты нашего исследования показывают, что с возрастом больных отставание в психомоторном развитии значительно прогрессирует: если в I возрастной группе у всех больных отставание в ПМР было в пределах одного эпи-кризного срока, то в Ш-1У группах отставание в ПМР в пределах трех эпикриз-ных сроков наблюдалось у 75-100% детей (табл. 13).

Таблица 13

Степень отставания в психомоторном развитии детей, больных ОП

Выраженность отставания в ПМР I группа II группа III группа IV группа

абс % абс % абс % абс %

На 1 эпикризный срок 9 100 1 7,7 - - - -

На 2 эпикризных срока - - 9 69,2 2 25,0 - -

На 3 эпикризных срока - - 3 23,1 6 75,0 3 100

Изучение нервно-психического развития больных ОП показало, что НПР детей при этом заболевании также страдает, однако в меньшей мере, чем психомоторное развитие. Исследование показало, что в I возрастной группе отставание детей в НПР не наблюдалось, во II и III группах дети преимущественно отставали на 1 эпикризный срок (61,5% и 62,5% соответственно), в II, III и IV группах отстающих в НПР на 3 эпикризных срока было всего по одному ребенку (табл. 14).

Таблица 14

Степень отставания в НПР детей, больных ОП_

Степень отставания в НПР I группа II группа III группа IV группа

абс % абс % абс % абс %

На 1 эпикризный срок - - 8 61,5 5 62,5 - -

На 2 эпикризных срока - - 4 30,8 2 25,0 2 66,7

На 3 эпикризных срока - - 1 7,7 1 12,5 1 33,3

Анализ показателей ФР, ПМР, НПР больных свидетельствует, что при ОП страдает развитие ребенка в целом, однако больные в большей мере отстают в физическом, психомоторном развитии и в меньшей мере в нервно-психическом развитии.

Таким образом, комплексное изучение клинико-лабораторных показателей больных ОП свидетельствует о том, что при этом заболевании поражается организм в целом, а не только костная и кроветворная системы, как предполагалось раньше.

Нашими исследованиями установлено, что при остеопетрозе всегда присутствует бокаловидное вздутие метафизов длинных трубчатых костей при неизмененном диаметре диафиза (рис. 4, 5).

Рис. 4. Метафизы бедренной кости Рис. 5. Бокаловидное вздутие метав норме физов бедренной кости при ОП

Эта особенность положена в основу разработки индекса отношения диаметра дистального метафиза бедренной кости к диаметру ее диафиза в наиболее узкой ее части, условно названного индексом KG (Кириллова - Гинтера).

В предположении, что в строении бедренной кости имеются пропорции, которые не меняются с возрастом детей и что отношение диаметра метафиза к диаметру диафиза бедренной кости в норме является величиной постоянной, индекс KG определен у 450 здоровых детей первого года жизни в IV возрастных группах и у детей старше года.

Исследование проводилось на аппарате ультразвуковой диагностики «ALOKA SSD - 1100» с использованием секторального датчика ASU 35В-5 с частотой 5 MHz.

В продольном сечении бедренной кости между двумя наиболее удаленные друг от друга противоположными точками на дистальной головке бедренной кости проводилась линия L1.

Отходя на 15 мм от линии L1 в сторону метафиза кости, через наиболее отдаленные точки на противоположных краях метафизов проводилась линия L2, условно принимаемая за линию, проходящую через середину метафиза кос-

ти, а расстояние между точками пересечения этой линии с краями кости - за ширину метафиза.

В наиболее узкой части диафиза бедренной кости под прямым углом к ней проводилась линия ЬЗ, а расстояние между противоположными точками пересечения линии с краями кости - ширину (диаметр) диафиза в наиболее узкой ее части (рис. 6).

Определение параметров, необходимых для вычисления индекса, проводилось трехкратно, для расчетов принимались средние показатели. Отношение Ь2 к ЬЗ принималось за искомую величину индекса Кв.

Для расчета индекса КО использовалась формула КО = Ь2/Ь3, где: Ь2 -величина диаметра дистального метафиза бедренной кости, ЬЗ - величина диаметра диафиза той же кости.

Рис. 6. Определение параметров (Ы, Ь2, ЬЗ), необходимых для расчета индекса Кв у здоровых и больных остеопетрозом детей. На снимке приведены бедренные кости больного ОП ребенка

Результаты исследования свидетельствуют, что показатели индекса Кв у детей разных возрастных групп практически одинаковые. Это является подтверждением нашего предположения о наличии в строении бедренной кости в норме пропорции, остающейся постоянной вне зависимости от возраста детей, по крайней мере, на первом-втором году их жизни (табл. 15).

Таблица 15

Возраст детей Количество обследованных в возрастной группе детей М±м

0 - 28 дней 75 1,15 ±0,01

1 - 2 мес 29 дней 100 1,18 ±0,02

3-6 75 1,15 ±0,01

7-12 100 1,17 ±0,01

Средний КС для детей до года 1.16 ±0,01

Старше года 100 1,19 ±0,01

Полагая, что при остеопетрозе эта пропорция нарушается прежде всего за счет увеличения поперечного размера метафизарной части бедренной кости при сохранном размере ее диафиза и, следовательно, индекс КО у больных должен превышать таковой у здоровых" детей, нами также проведено прижизненное определение индекса Кв у 6 больных ОП детей разных возрастов и полученные результаты сопоставлены с показателями индекса Кв здоровых детей (табл. 16).

Таблица 16

Индекс KG у больных ОП и его отношения к KG здоровых детей

Возраст больных детей Индекс KG больных детей Индекс KG здоровых детей Отношение KG больных к KG здоровых детей

до 1 года (один б-ной) 3,11 1.16 ±0,01 2,68

старше года (5 больных) 3,86±0,17 1,19 ±0,01 3,24

Анализ табл. 16 свидетельствует о том, что индекс KG у больных ОП значительно, от 2,68 до 3,24 раза, превышает соответствующий показатель у здоровых детей. Кроме того, показатель KG больных с их возрастом меняется в сторону увеличения, чего у здоровых детей мы не наблюдаем.

Таким образом, наличие более чем 2-кратного превышения показателя индекса KG у больного ребенка первого года жизни над показателями здоровых детей в возрасте до одного года позволило нам предположить, что такая разница может наблюдаться и в показателях индекса KG у пораженных остеопетро-зом и здоровых плодов. Мы полагаем, что эту разницу можно использовать в качестве основного критерия ультразвуковой пренатальной диагностики ОП.

По методике, аналогичной описанной выше, индекс KG был определен плодам при сроке 21-22 недели гестации, критическом для решения вопроса пролонгирования беременности, а также при сроке 28-29 недели, когда ещё возможно прерывание беременности больным плодом по медицинским показаниям.

Принципиальное отличие состояло в том, что линия L2 у плодов на 21-22 неделе гестации, с учетом возрастных особенностей размеров бедренной кости, проводилась, отступя на 10 мм от линии Ll. а у плодов на 28-29 неделе гестации параметры определялись так же, как и у детей первого года жизни (рис. 7).

Исследование производилось на аппаратах ультразвуковой диагностики «Aloka SSD - 5500», «Alока SSD - 1700» «Aloka SSD - 1500» с применением конвексного датчика с частотой 3,5-5 MHz в режиме «ZOM» врачами ультразвуковой диагностики, имеющими большой опыт в пренатальной диагностике плода.

Рис. 7. Порядок определения параметров, необходимых для расчета индекса КХЗ. Крестиками указаны точки на бедренной кости, через которые проходят линии 1Л, Ь2 и ЬЗ

Результаты исследования 100 плодов каждого гестационного срока показали, что индекс КО у плодов при сроке беременности 21-22 недели составляет 1,34±0,01, а у плодов при сроке гестации 28-29 недель - 1,30±0,02.

Таким образом, индекс КО у здоровых плодов при разных сроках гестации, как и в случае со здоровыми детьми, действительно остается величиной постоянной и с гестационным возрастом плодов также не меняется. Кроме того, что не менее важно, Кв у плодов практически соответствует показателям здоровых детей (табл. 17).

Таблица 17

Показатели индекса КО здоровых детей первого года жизни, _старше года и здоровых плодов_

Возраст детей и плодов Показатель индекса КО

До одного года 1.16±0,01

Старше года 1,19 ±0,01

Плоды 21-22 недели гестации 1,34 ±0,01

Плоды 28-29 недель гестации 1,30 ±0,02

Мы полагаем, что многократная разница между индексами КО здоровых ^ плодов и плодов, пораженных ОП, присутствует уже в периоде внутриутробно-

го развития, что нашло подтверждение в нашем опыте прерывания беременности при сроке 21-22 недели гестации, осуществленной в связи с высоким риском рождения ребенка с ОП. Ультразвуковым исследованием по выше приведенной методике у плода перед операцией прерывания беременности определен индекс КО, который оказался равным 3,24.

Таким образом, результаты проведенного исследования безусловно подтверждают высказанное выше предположение о возможности эффективно использовать индекс КО в качестве высоко специфического для остеопетроза критерия пренатальной диагностики остеопетроза.

Важным моментом в наших исследованиях является и то, что определение необходимых для расчета индекса КХЗ параметров совмещается с ультразвуковым скринингом, проводимом всем беременным женщинам при сроке 2122 недели гестации с целью пренатальной диагностики пороков развития у плода и определения срока гестации по параметрам бедренной кости и, соответственно, определение индекса Кв не требует как дополнительных затрат и ресурсных вложений, так и повторной явки беременных женщин для проведения исследования.

Таким образом, мы убеждены, что выявление у плода при ультразвуковом скрининге значительного отклонения показателя КО от нормы должно стать безусловным показанием для направления беременной женщины на медико-генетическое консультирование и проведение рентгенологического исследования плода для верификации диагноза.

Система профилактики ОП в Чувашии включает алгоритм профилактики рождения больных ОП и схему организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП (рис. 8).

Информация о больных АРО и сведения об их семьях концентрируются в Республиканском регистре остеопетроза (РРО) при РДКБ, который постоянно пополняется сведениями на вновь выявляемых больных. Между РРО, ГУЗ «Республиканский перинатальный центр» (ГУЗ РПЦ) и всеми женскими консультациями лечебно-профилактических учреждений республики налажен постоянный обмен информацией как о больных остеопетрозом, так и о репродуктивных планах каждой семьи, отнесенной к группе риска рождения детей с этим заболеванием.

При установлении факта беременности женщина с высокой группой риска рождения больного ОП берется под наблюдение в ГУЗ РПЦ и при сроке 2122 недели гестации проходит ультразвуковой скрининг параллельно в двух учреждениях: ГУЗ РПЦ и ГУЗ «Республиканский диагностический центр» с обязательным определением индекса Кв. В случае выявления ультразвуковым исследованием признаков поражения плода ОП в виде значительного отклонения показателя индекса Кв от нормы женщине предлагается рентгенологическое обследование, по результатам которого, являющегося информативным при данном сроке гестации, решается вопрос пролонгирования беременности. При не подтвердившемся диагнозе ОП у плода беременность сохраняется и при благоприятном ее течении заканчивается родами в ГУЗ РПЦ. В случае рентгенологического подтверждения у плода остеопетроза женщине предлагается прерывание беременности и, с обязательного согласия последней, беременность элиминируется (по медицинским показаниям со стороны плода) в гинекологическом отделении ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 1». Плод, с целью окончательной верификации диагноза, подвергается патолого-анатомическому исследованию в МУЗ «Городское патологоанатомическое бюро» г. Чебоксары, где накоплен достаточный опыт патоморфологической диагностики остеопетроза.

Республиканский регистр ОП на базе ДРКБ МЗ ЧР

Учет семей группы риска рождения детей с ОП

Женская консультация по месту жительства семьи

Учет семей группы риска рождения детей с ОП

Республиканский перина-

тальный центр

Отделение ме- Центр пла-

дико-генети- нирования

ческого кон- семьи

сультирования

Выбор метода контрацепции

Планирование деторождения

Определение риска рождения ребенка с ОП

Выбор метода контрацепции

Планирование беременности

Установление факта беременности

Ультразвуковой скрининг плода при установлении беременности

Женская

консультация

Республиканский перинатальный центр Республиканский диагностический центр

Отделение УЗ диагностики Отделение R-6 диагностики Отделение лучевой диагностики

Ультразвуковой скрининг плода в 21-22 недели

Ультразвуковой скрининг плода в 27-2S недели гес-тации

Наблюдение за беременной

Рентгенологическое исследование для решения

вопроса пролонгирования или элиминации беременности

Ультразвуковой скрининг плода в 21-22 недели гес-тации

Ультразвуковой скрининг плода в 27-28 недели гес-тации

РОДЫ

Детское патологоанатом ическое бюро

Республиканская б-ца №1

Гинекологическое отд.

♦ -

Патанатомическое исследование

Прерывание беременности

Рис. 8. Схема организации медицинской помощи семьям с высоким риском по ОП

Чрезвычайно важными в нашем исследовании являются результаты па-томорфологического и патогистологического изучения материала умерших детей, которые показали, что главенствующая роль в патогенезе аутосомно-рецессивного остеопетроза принадлежит отсутствию костной резорбции, вследствие чего при ОП изначально не происходит формирование костномозговых пространств как плацдарма для развития в организме миелоидного кроветворения.

Принципиальным является и то, что данные патогистологического исследования полностью подтвердили результаты, полученные при изучении моле-кулярно-генетической природы аутосомно-рецессивного остеопетроза, регистрируемого в Чувашии.

ВЫВОДЫ

1. Летальный остеопетроз, распространенный среди детей чувашской национальности Чувашской Республики, является аутосомно-рецессивным заболеванием и встречается в Чувашии с частотой 0,00026 или 1 больной на 3879 новорожденных. ОП регистрируется среди детей-чувашей, по-видимому, в 100 раз чаще, чем в среднем по Российской Федерации. Частота гетерозиготного носительства гена ОП составляет 0,0016.

2. Ген летальной формы аутосомно-рецессивного ОП распространен среди чувашского населения практически всех районов республики.

3. Выявленные во время беременности ранние факторы риска поражения плода остеопетрозом, такие, как ОПГ-гестозы, угроза прерывания беременности, преждевременные роды имеют значение для практического здравоохранения Чувашской Республики, позволяя заподозрить внутриутробное поражение плода ОП.

4. Рецессивный летальный остеопетроз в Чувашии является врожденным состоянием, обусловленным отсутствием этапа медуллярного кроветворения как в периоде внутриутробного, так и постнатальном периоде развития больного ОП ребенка.

5. В клинике у новорожденных с ОП наблюдаются такие основные симптомы как: анемия гипопластического характера; экстрамедуллярный миело-пролиферативный процесс в печени и селезенке; характерные для экстрамедуллярного типа кроветворения изменения в периферической крови; выраженная «бедность», вплоть до отсутствия, костномозгового кроветворения в картине миелограмм.

6. Остеопетроз является прогрессирующим состоянием с нарастанием нормохромной гипорегенераторной анемии, объемов экстрамедуллярного кроветворения в печени, селезенке, в других паренхиматозных органах, появлением с возрастом больных новых клинических признаков поражения костно-мышечной и центральной нервной систем, функции органов зрения и слуха, ростом частоты и тяжести проявления нарушения гемостатической функции, прогрессированием отставания в физическом, психомоторном и нервно-психическом развитии.

7. Гистологическое исследование костей умерших больных остеопетрозом показало, что в костных структурах остеокласты обычной формы, в местах

их локализации признаки резорбции кости - лакуны не встречаются. Количество остеоцитов меньше, чем обычно, в части из них выявляются дистрофические и некротические изменения.

8. Средняя продолжительность жизни больных летальной формой ауто-сомно-рецессивного ОП при посиндромной терапии составляет 25,3±3,9 месяцев.

9. Рецессивный летальный остеопетроз в Чувашии клинически отличается от ранее описанных форм ОП: нет переломов костей, редко встречаются тугоухость и гиперпигментация кожи, не отмечаются остеомиелит и некроз челюсти, всегда наблюдается раннее развитие и прогрессирующее течение гидроце-фального, геморрагического синдромов, постоянно присутствует миатониче-ский синдром.

10. Новая методика диагностики остеопетроза с определением коэффициента Кв (отношение диаметра метафиза дистального отдела бедренной кости к ее диаметру в наименее узкой части) по рекомендуемой нами схеме является информативной и может использоваться для массового ультразвукового скрининга, начиная с внутриутробного периода развития, а также у всех новорожденным и может способствовать ранней пре- и постнатапьной диагностике ау-тосомно-рецессивного остеопетроза.

11. Разработанная система мероприятий профилактики новых случаев остеопетроза в республике (алгоритм диагностики и профилактики рождения детей с ОП, республиканский регистр ОП, система медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с летальным остеопетрозом, массовый ультразвуковой скрининг беременных женщин при сроке 21-22 недели гестации) должна способствовать предотвращению рождения детей с ОП. В будущем возможно включение в систему профилактики ОП в республике скрининга на гетерозиготное носительство мутации в гене ТСШа в подходящих для этого группах населения.

Рекомендации для внедрения в практику:

1. Реализовать практические мероприятия по предупреждению рождения детей с аутосомно-рецессивным остеопетрозом, включенные в подпрограммы «Здоровый ребенок» и «Дети - инвалиды» республиканской программы «Дети Чувашии» 2004-2006 годы, утвержденной постановлением Кабинета Министров Чувашской Республики от 03.12.2003г. № 298.

2. Проводить в Чувашской Республике массовый ультразвуковой скрининг плодов при сроке гестации 21-22 недели беременности в семьях, где оба родителя являются чувашам.

3. Осуществлять комплексную профилактическую работу в семьях с высоким риском рождения больных остеопетрозом в соответствии с разработанной схемой организации медицинской помощи таким семьям.

4. Активно использовать Республиканский регистр ОП, созданный при ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница», для профилактики рождения детей с этим заболеванием.

5. С учетом высокой частоты распространенности рецессивного ОП в чувашской популяции, обуславливающей высокий риск браков между гетерозиго-тами, усилить роль службы планирования семьи, медико-генетических консультаций в целенаправленном консультировании супружеских пар и вступающих в брак.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гинтер Е.К., Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Галкина В.А., Руденская Г.Е, Кириллов А.Г., Хлебникова О.В., Ларина Т.Ю., Жигачева A.B., Маркуду-мян Л.А., Зинченко С.П., Нурбаев С.Д., Гаврилина С.Г., Козлова С.И. Генетико-эпидемиологическое изучение трех районов республики Чувашия //Генетика. -2001. - Т.37, № 8. - С. 1152-1155.

2. Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Рогаев Е.И. Аутосомно-рецессивный ОП в Чувашии // Генетика. - 2001. - Т. 37. - № 8. - С. 1152 - 1155. 5.

3. Гинтер Е.К., Краснов М.В., Кириллов А.Г. Аутосомно-рецессивный ос-теопетроз / Методические указания. Чебоксары 2004. - 36 с.

4. Гинтер Е.К., Краснов М.В., Кириллов А.Г. «Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза»./ Информационное письмо. Чебоксары

2004. -17 с.

5. Гинтер Е.К., Кириллов А.Г. Пренатальная ультразвуковая диагностика аутосомно-рецессивного остеопетроза / Информационное письмо. Чебоксары

2005. - 7 с.

6. Близнец Е.А., Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Зинченко P.A.,

Тверская С.М., Поляков A.B. Молекулярно- генетическое исследование ауто-сомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии// Медицинская генетика - 2004. -Т. 3, № 10. - С. 490-492.

7. 6. Близнец Е.А., Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Зинченко P.A., Тверская С.М., Поляков A.B. Молекулярно- генетическое исследование аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии// Тезисы V съезда Российского общества медицинских генетиков. Уфа 25-26 мая 2005. Медицинская генетика, 2005, - Т. 4, № 4 (приняты к печати).

8. 6. Близнец Е.А., Тверская С.М., Зинченко P.A., Кириллов А.Г., Гинтер Е.К., Поляков A.B. Молекулярно- генетическая причина остеопетроза в Чувашии// Медицинская генетика. - 2005 (принята к печати).

9. Зинченко (Мамедова) P.A., Ельчинова Г.И., Козлова С.И., Галкина В.А., Руденская Г.Е., Хлебникова О.В., Ларина Т.Ю., Никитина Г.И., Жигачева A.B., Макурдумян Л.Ю., Кириллов А.Г., Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в республике Чувашия. // Медицинская генетика. - 2002. - Т. 1, № 1.-С. 24-33.

10. Кириллов А.Г., Гинтер Е.К. Опыт пренатальной диагностики врожденного остеопетроза // Медицинская генетика. - 2004. - Т. 3, № 10.

- С. 490-492.

11. Кириллов А.Г., Фадеев A.C. Патоморфологическая верификация остеопетроза/ Информационное письмо. Чебоксары 2005. - 16 с.

СОКРАЩЕНИЯ

АРО - аутосомно-рецессивный остеопетроз

ГУЗ - государственное учреждение здравоохранения

ОП - остеопетроз

РЛО - рецессивный летальный остеопетроз

КХЗ - индекс Кириллова - Гинтера

УЗ - диагностики - ультразвуковая диагностика

ГУЗ РПЦ - государственное учреждение здравоохранения «Республиканский перинатальный центр» РРО - республиканский регистр остеопетроза РАМН - Российская академия медицинских наук ОПГ - отек, протеинурия, гипертония ФР - физическое развитие ПМР - психомоторное развитие НПР - нервно-психическое развитие

РЫБ Русский фонд

2005-4 45257

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Кириллов, Александр Григорьевич

Ввсдсннс.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ВРОЖДЕННОМ

ОСТЕОПЕТРОЗЕ (Обзор литературы).

ГЛАВА II. МЕТОДЫ И ОБЪЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. ГЕНЕТИКА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННОГО ОСТЕОПЕТРОЗА.

3.1. Сегрегационный анализ вроаденного ОП.

3.2. Эпидемиология и генетические особенности остеопетроза.

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОСТЕОПЕТРОЗОМ.

ГЛАВА V. СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ С ОСТЕОПЕТРОЗОМ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП.

5.1. Клинические проявления остеопетроза у детей в раннем неонатальном периоде.

5.2. Клинические проявления ОП у детей в возрасте 1-3 месяцев.

5.3. Клиника ОП у детей в возрасте от 4 до 6 месяцев жизни.

5.4. Клиника остеопетроза у больных с возрасте от 7 до 12 месяцев жизни

5.5. Психомоторное н нервно-психическое развитие детей с остсопетрозом.

5.6. Изучение прогноза жнзии больных остсопетрозом.

ГЛАВА VI. НОВАЯ МЕТОДИКА ПРЕНАТАЛЬНОЙ И

ПОСТНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПЕТРОЗА.

ГЛАВА VII. ПАТОМОРФОЛОГИЯ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНОГО ОСТЕОПТЕРОЗА.

6.1. Макроскопическая картина остеопетроза.

6.2. Патогнстологнческая картина остеопетроза.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии"

Актуальность темы. Генерализованный остеопетроз (болезнь Альберс-Шёнберга, мраморная болезнь, врожденный злокачественный остеопетроз, генерализованный остеосклероз) - редко встречающееся наследственное заболевание, характеризующееся системным склерозированием костей всего скелета, резким снижением плацдарма медуллярного кроветворения и, как следствие, развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения в различных паренхиматозных органах. По литературным данным, заболевание наблюдается в популяциях с частотой 1: 100000 [Е.И. Семенова с соавт., 1976; А.Н. Коньков, 1981; А.А. Шутов с соавт., 1983]. Несмотря на то, что остеопетроз (ОП) как самостоятельная нозологическая форма впервые была описана немецким рентгенологом Альберс-Шёнбергом ещё в 1904 году, по данным Н.А. Ренделя и Е.П. Сумако-вой, к 1935 году в специальной литературе было описано всего 46 случаев заболевания. Е.В. Лузина, И.Ш. Акрамов, Б.Д. Гулямов (1988) приводят данные об описании в мировой литературе к 1988 году более 300 наблюдений ОП. Имеются сведения, что к 1976 году в СССР был описан всего 41 случай данного заболевания [Е.И. Семенова и соавт., 1976; И.А. Шамов, Д.Д. Абдулпатахов, 1989]. Получить из доступной литературы сведения о количестве больных, зарегистрированных на территории Российской Федерации за последние 13 лет, нам не удалось.

В настоящее время различают аутосомно-доминантную, клинически наиболее легкую, летальную аутосомно-рецессивную и умеренно-тяжелую ауто-сомно-рецессивную форму.

По данным А.Н. Конькова (1981), ОП встречается у населения всех континентов, причем преимущественного поражения лиц мужского или женского пола не выявлено.

Первые описания генерализованного ОП на территории Чувашской Республики принадлежат Н.П. Петровой, В.И. Кузьмину (1981). Исследования этих авторов были посвящены изучению клинической, рентгенологической картины и изменений в периферической крови при этом заболевании. В исследованиях отмечено, что в последние годы мраморная болезнь (МБ) на территории Чувашии диагностируется чаще и верифицируется у детей в более раннем возрасте. В целях диагностики МБ авторами рекомендовано проводить рентгенологическое исследование костного скелета детям грудного возраста с неясной анемией, гепатоспленомегалией и отставанием в психофизическом развитии.

Многие вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, генетических особенностей, возрастной вариабельности клинического проявления ОП до сих пор оставались не изученными. В литературных источниках отсутствуют сведения о факторах риска при ОП, ранней диагностике, рекомендации по профилактике заболевания и организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП или имеющим в семье больных детей.

Для Чувашской Республики актуальность ОП как медицинской, так и социальной проблемы обусловлена прежде всего высокой частотой данного заболевания в республике. Генерализованный ОП до настоящего времени остается летальным заболеванием. Кроме того, все больные с самого раннего возраста становятся инвалидами. Проявление заболевания практически с рождения ребенка приводит к большим материальным затратам на лечение, уход, организацию за ним медицинского наблюдения, выплату пенсии по инвалидности и предоставление других социальных льгот. Известно, что наличие в семье ребенка, страдающего наследственным заболеванием, создает определенную проблему для формирования в ней нормального психологического микроклимата. Опасение за здоровье последующих детей в таких семьях обостряет проблему планирования деторождения, иногда становится причиной распада семьи.

Мы располагаем опытом дородовой диагностики остеопетроза, что позволяет надеяться на разработку доступных, недорогих и в то же время эффективных методов пренатальной диагностики заболевания, способствующих предотвращению рождения детей с этой патологией.

С учетом выше изложенного, изучение особенностей генерализованного остеопетроза на территории Чувашской Республики актуально.

Цель исследования

Задачи исследования

2. Изучить особенности состояния здоровья больных и динамику основных клинических симптомов заболевания.

3. Выявить факторы риска рождения детей с врожденным аутосомно-рецессивным остеопетрозом.

Научная новизна

Разработан впервые коэффициент отношения ширины метафиза бедренной кости к ширине ее диафиза (индекс KG) и предложен в качестве критерия для пренатальной диагностики остеопетроза.

Выявленные впервые факторы риска развития врожденного остеопетроза в Чувашской Республике позволили обосновать пути его профилактики и разработать практические рекомендации по пренатальной и ранней диагностике остеопетроза.

Практическая значимость

2. Обоснована необходимость проведения в Чувашской Республике, с учетом высокой частоты заболевания в регионе, массового скрининга плодов и новорожденных для профилактики рождения детей с генерализованным остео-петрозом и раннего его выявления.

3. На базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» организован Республиканский регистр ОП, позволяющий осуществлять персональный учет больных ОП детей и их семей. Персональный учет семей с отягощенным анамнезом способствует предотвращению рождения в них больных ОП путем медико-генетического консультирования и своевременной пренаталыюй диагностики.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

3) Клинико-лабораторная манифестация аутосомно-рецессивного остео-петроза, регистрируемого в Чувашии, наступает на 4-6 месяце жизни, ранними симптомами являются гепатомегалия, анемия, макроцефалия, миотонической синдром.

4) Использование современных методов пренатальной диагностики ос-теопетроза у плода, алгоритма профилактики рождения детей с этим заболеванием, схемы организации медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с ОП позволяет верифицировать заболевание внутриутробно на ранних сроках гестации и элиминировать беременность для предотвращения рождения больного ребенка.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации использованы при подготовке методических указаний «Аутосомно-рецессивный остеопетроз» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза» (Чебоксары. 2004), информационного письма «Пренатальная ультразвуковая диагностика остеопетроза» (Чебоксары. 2005), информационного письма «Па-томорфологическая верификация остеопетроза» (Чебоксары. 2005).

Научно обоснованные рекомендации по диагностике и профилактике остеопетроза внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений Министерства здравоохранения Чувашской Республики, Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Министерства здравоохранения Республики Марий Эл, а также включены в учебный процесс для студентов, в программу обучения ординаторов, интернов, врачей на кафедрах детских болезней, педиатрии, курса пропедевтики детских болезней медицинского факультета Чувашского государственного университета, на кафедре педиатрии ГУЗ «Институт повышения квалификации врачей» Министерства здравоохранения Чувашской Республики.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кириллов, Александр Григорьевич

выводы

2. Ген летальной формы аутосомно-реце.ссивного ОП распространен среди чувашского населения практически всех районов республики.

7. Гистологическое исследование костей умерших больных остеопетро-зом показало, что в костных структурах остеокласты обычной формы, в местах их локализации признаки резорбции кости - лакуны не встречаются. Количество остеоцитов меньше, чем обычно, в части из них выявляются дистрофические и некротические изменения.

9. Рецессивный летальный остеопетроз в Чувашии клинически отличается от ранее описанных форм ОП: нет переломов костей, редко встречаются тугоухость и гиперпигментация кожи, не отмечаются остеомиелит и некроз челюсти, всегда наблюдается раннее развитие и прогрессирующее течение гидроцефального, геморрагического синдромов, постоянно присутствует миатониче ский синдром.

10. Новая методика диагностики остеопетроза с определением коэффициента KG (отношение диаметра метафиза дистального отдела бедренной кости к ее диаметру в наиболее узкой части) по рекомендуемой нами схеме является информативной и может использоваться для массового ультразвукового скрининга, начиная с внутриутробного периода развития, а также у всех новорожденных и может способствовать ранней пре- и постнатальной диагностике ау-тосомно-рецессивного остеопетроза.

11. Разработанная система мероприятий профилактики новых случаев остеопетроза в республике (алгоритм диагностики и профилактики рождения детей с ОП, республиканский регистр ОП, система медицинской помощи семьям с высоким риском рождения детей с летальным остеопетрозом, массовый ультразвуковой скрининг беременных женщин при сроке 21-22 недели гестации) должна способствовать предотвращению рождения детей с ОП. В будущем возможно включение в систему профилактики ОП в республике скрининга на гетерозиготное носительство мутации в гене TCIRG1 в подходящих для этого группах населения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные нами исследования ВОП в Чувашии и анализ литературных данных позволили нам установить, что это заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, а ген, который обусловливает заболевание, распространен с высокой частотой в чувашской популяции. По-видимому, в Чувашии одна из самых высоких частот рецессивного летального остеопетроза (РЛО) в мире. Показано, что ген РЛО довольно равномерно распространен среди чувашского населения региона и можно предположить, что он имеет единое происхождение.

АРО является системным заболеванием, при котором в патологический процесс вовлекаются все без исключения кости краниофациального, аппендикулярного и осевого скелета, что имеет принципиальное значение для дифференциальной диагностики ОП с другими заболеваниями, сопровождающимися склерозированием или чрезмерной оссификацией костного скелета. По имеющимся литературным сведениям, ни одно из рассматриваемых в плане дифференциальной диагностики с ОП заболеваний не сопровождается системным склерозированием костей всего скелета.

Мы не располагаем обширными литературными данными и собственными наблюдениями картины костной системы больных ОП в эмбриональном и раннем фетальном периодах внутриутробного развития. Однако описанный Ogur et al. (1995) случай пренатальной диагностики ОП рентгенологическим исследованием плода при сроке гестации 25 недель и подтвержденный патоги-стологическим исследованием, также наша собственная верификация ОП у плода при сроке 21-22 недели беременности, также подтвержденная патомор-фологическим исследованием, дают основание полагать, что у больных ОП изначально, еще в период внутриутробного развития, страдает формирование костномозговых пространств, включая развитие костномозговых каналов в длинных трубчатых костях. Этот важный для правильного представления патогенеза и клиники ОП вывод подтверждается и тем, что среди включенных в исследование больных наиболее многочисленной является группа детей в возрасте от рождения до 3 мес. (66,7%), диагноз которым верифицирован рентгенологическим исследованием. В указанной группе у больных уже в самом раннем их возрасте присутствовали выраженные рентгенологические признаки ОП в виде системного склерозирования костной ткани и отсутствия костномозговых полостей.

Таким образом, результаты наших исследований в значительной мере способствуют разрешению многих вопросов, связанных с патогенезом и клиническим проявлением заболевания. Важными в исследовании являются полученные данные, показывающие, что при ОП первично страдает формирование костномозгового пространства как плацдарма костномозгового кроветворения, что полностью согласуется с представлениями о патогенезе ОП, где главенствующая роль отводится резкому сокращению и даже отсутствию костной резорбции, в результате которой нарушается процесс формирования губчатой костной ткани, происходящий в норме.

Кроме того, полученные нами данные противоречат существующему до настоящего времени представлению о том, что при ОП происходит «постепенное зарастание» уже сформированных костномозговых каналов и пространств, идет процесс последовательного замещения губчатой костной ткани компактной костной тканыо, который формирует в конечном счете характерную для данного заболевания картину костного скелета. Таким образом неубедительными становятся и утверждения большинства исследователей , что при ОП красный костный мозг «постепенно вытесняется компактной костной тканыо и, тем самым, в костях последовательно сокращается плацдарм костномозгового кроветворения».

Наши исследования позволяют полагать, что отсутствие костномозгового пространства во внутриутробном периоде развития препятствует наступлению главного этапа гемопоэза - костномозгового, что, в конечном итоге, приводит к нарушению формирования нормальной гемопоэтической системы больного еще в период внутриутробного развития. Мы пришли к убеждению, что при ОП костномозговое кроветворение страдает изначально. В свою очередь, отсутствие этапа костномозгового кроветворения в организме больного ОП компенсируется сохранением и после рождения эмбрионального (в первую очередь - печеночного и селезеночного) типа кроветворения и, в последующем, появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в лимфатических узлах и других паренхиматозных органах. Клинически сохранение эмбрионального типа кроветворения в печени и селезенке у больных ОП проявляется гепатомегалией, выявляемой еще в периоде новорожденности и рано наступающей спленомегали-ей. В наших наблюдениях в I-II группах детей размеры увеличенной печени всегда превалировали над размерами селезенки, что свидетельствует о наличии определенной последовательности в сроках наступления гепато - и спленомега-лии: вначале выявляются увеличенные размеры печени, а в более поздние сроки - измененные размеры селезенки.

Эта последовательность, на наш взгляд, объясняется особенностями кроветворения плода в эмбриональном и фетальном периодах развития. Как известно, в период внутриутробного развития выделяются четыре этапа гемопо-эза: мезобластический, печеночный, селезеночный и костномозговой. Печеночный этап гемопоэза возникает с 5-й недели гестации и в 3-6 месяцев гестации печень является главным гемопоэтическим органом. Начиная с 18-20 недель, гемопоэтическая активность печени постепенно угасает, однако она прекращается только к моменту рождения. В свою очередь, селезеночное кроветворение, хотя и начинается позже печеночного гемопоэза (на 12-й неделе гестации), но и прекращается раньше - примерно в 6,5 месяцев внутриутробного развития. У здорового плода костномозговое кроветворение возникает приблизительно с четырех месяцев гестации и к моменту рождения занимает доминирующее положение в гемопоэзе. У больного ОП к моменту рождения единственным функционирующим кроветворным органом является печень. Однако экстрамедуллярное кроветворение в печени не компенсирует потребности организма в форменных элементах как по их количественному, так и по качественному составу, в результате чего в компенсаторный миелопролиферативный процесс вовлекаются другие паренхиматозные органы, прежде всего - селезенка. Следует особо отметить, что экстрамедуллярное кроветворение в селезенке возобновляется в короткие сроки, а объемы селезеночное кроветворение в последующем постоянно превалирует над процессом кроветворения в печени. Клинически это проявляется тем, что размеры селезенки у больных быстро нарастают и селезенка нередко достигает громадных размеров, занимает всю левую половину брюшной полости, опускается до входа в малый таз и ниже. Замечено, что в периоды кратковременных ремиссий, наблюдаемых у некоторых больных, размеры увеличенной печени даже могут несколько сократиться, когда как размеры селезенки всегда прогрессивно увеличиваются. Именно таким образом, по нашему представлению, формируется гепатолиенальный синдром, входящий в классическую «триаду» признаков заболевания.

У всех больных ОП выявляются значительные изменения в периферической крови: всегда присутствует выраженная эритроцитопения и содержание

12 12 эритроцитов варьирует от 1,5x10 до 3,5x10 . У некоторых больных отмечается некоторая цикличность в течении ОП. В периоде ремиссий количественное содержание эритроцитов в периферической крови стабилизируется и не снижается в течение нескольких недель и даже месяцев. Показатели уровня гемоглобина в периферической крови больных ОП варьируют в пределах от 3540 до 85-105 г/л в зависимости от кратности заместительных гемотрансфузий, а в периоды ремиссии нередко стабилизируются на уровне 90-95 г/л. Ретикуло-цитоз выявлен у 31 больного (93,9%). У всех больных наблюдается анизо-, пой-килоцитоз эритроцитов. Нормобластоз в наших исследованиях выявлен у 28 (84,8%) детей. Выраженный лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом лейкофор-мулы влево наблюдался у всех больных. Причем у части больных имелся гиперлейкоцитоз с содержанием форменных элементов в пределах 35-45х109 и выше. Нами выявлено наличие определенной параллели между выраженностью лейкоцитоза и самочувствием больных: на фоне лейкоцитоза с содержанием форменных элементов не ниже 15-20x10 9 больные чувствовали себя несколько лучше, чем при более низком лейкоцитозе. Содержание моноцитов в пределах 10-15 (реже - до 20) наблюдалось у 21 (63,6%) больного. В подавляющем большинстве в периферической крови мы наблюдали нормальное (до 55-60%) или несколько повышенное (до 60-65%) содержание лимфоцитов. В первых анализах крови у двух больных (6,1%) мы наблюдали лимфоцитопению, которая уже через короткий промежуток времени сменилась на лимфоцитоз. Тромбоцито-пения отмечалась у всех больных, причем содержание тромбоцитов в периферической крови у разных больных имело большую вариабельность - от 45x10 9 до 290x10 9 . В наших наблюдениях у двух больных с картиной выраженного геморрагического синдрома содержание тромбоцитов в периферической крови было в пределах 170-190x10 9. В то же время у больных с содержанием тромбоцитов 90-100x10 9 имелись минимальные проявления геморрагического синдрома. Таким образом, состояние гемостаза при ОП требует дальнейшего, более глубокого изучения.

Наступление компенсаторного экстрамедуллярного кроветворения в лимфатических узлах клинически проявляется увеличением лимфоузлов разных групп. Лимфаденопатия с возрастом больных также прогрессирует и увеличенные лимфатические узлы иногда определяются визуально, особенно на фоне истонченной подкожной клетчатки.

Как уже отмечалось, экстрамедуллярное кроветворение неспособно в полном объеме компенсировать потребности организма в форменных элементах крови как по их количественному, так и по качественному составу. У больных уже в ранние сроки развивается анемия, которая, как следующая составляющая классической «триады» ОП, сопровождает больного в течение всей жизни, носит гипорегенераторный характер и проявляется, в первую очередь, упорной, мало поддающейся терапии эритроцитопенией, гипогемоглобинеми-ей.

Определенное практическое значение имеют литературные сведения о попытках лечения летального остеопетроза. P.J.Moe, A.Skjaveland (1969) получили положительный результат при лечении больных ОП кортизоном. В исследованиях L.L.Key et al. (1992, 1995) приводятся данные об опыте лечения больных ОП рекомбинантным интерфероном гамма-16 (interferon gamma-lb), в результате которого получен эффект увеличения резорбции кости, уменьшения трабекулярной кости и увеличения площади костного мозга.

Больший интерес, на наш взгляд, представляет информация об успешных попытках лечения ОП путем пересадки донорского костного мозга [P.F.Coccia et al., 1980; C.A.Sieff et al., 1983; A.Fischer et al., 1986; E.J.A.Gerritsen et al., 1994]. Как полагают D.G.Walker (1975), P.F.Coccia et al. (1980), при пересадке костного мозга центры оссификации могут быть засеяны остеокластическими источниками, дающими новые, функционально активные линии ОК. Таким образом, пересадка костного мозга является своего рода этиотропной терапией при ОП.

Наиболее доступным для нас на сегодняшнем этапе эффективным способом улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности у больных ОП является заместительная терапия эритроцитарной массой. Однако трансфу-зионная терапия возможна только в стационарных условиях, требует периодической госпитализации детей и эффективна только при систематических повторных дорогостоящих гемотрансфузиях, чреватых, к тому же, многочисленными осложнениями.

Мы считаем, что оптимизация прогноза жизни больных остеопетрозом детей на современном этапе прежде всего связана с трансплантацией костного мозга, способствующей возобновлению костной резорбции, необходимой для формирования в костях костномозговых полостей как плацдарма костномозгового кроветворения. Однако, по мнению H.F.Coccia et al. (1980), пересадка костного мозга не устраняет уже наступившие нейросенсорные нарушения. Из этого следует, что миелотрансплантация должна проводиться в максимально ранние сроки жизни больных детей, до наступления «туннельного» ущемлением черепно-мозговых нервов.

Кроме того, известно, что наиболее успешными являются трансплантации, когда в качестве доноров костного мозга для реципиентов являются их HLA-MLA - идентичные сибсы. В то же время это положение делает проблематичной пересадку костного мозга больным, являющимся в семье первенцами.

Альтернативой дорогостоящей, не всегда удачной, не устраняющей уже наступившие нейросенсорные нарушения миелотрансплантации, на наш взгляд, должна стать профилактика рождения детей с ОП. Мы на основе пока еще скромного собственного опыта полагаем, что эта задача вполне достижима, причем при весьма небольших материальных, трудовых и других затратах. Предотвращение появления новых случаев заболевания возможно прежде всего путем проведения всем беременным женщинам чувашской национальности и состоящим в браке с чувашами, обязательного ультразвукового скрининга на 21-й неделе беременности с обязательным определением у плода отношения ширины метафиза к ширине ее диафиза - индекса KG, а также использования молекулярно-генетического исследования плодов женщин группы риска рождения детей с ОП.

Нашими исследованиями выявлено наличие существенной вариабельности в продолжительности жизни больных ОП, что подтверждает правомерность выделения в клинической классификации аутосомно-рецессивного ОП двух самостоятельных форм: летальной аутосомно-рецессивной и умеренно летальной аутосомно-рецессивной. Оценивая результаты исследования продолжительности жизни больных ОП детей, можно условно предположить, что из 33 детей, включенных нами в статистический анализ, 31 ребенок страдал летальной формой и 2 ребенка - умеренно летальной аутосомно-рецессивной формой ОП. Однако, для утвердительного ответа, следует провести более глубокие исследования на более объемном материале.

В свою очередь, аутосомно-доминантная форма ОП в Чувашии либо не встречается, либо не диагностируется. Более вероятным является последнее предположение, т.к. наши попытки выявить аутосомно-доминантный ОП через травматологические отделения, травматологические кабинеты и пункты лечебно-профилактических учреждений республики были безуспешными.

В отличие от утверждений некоторых авторов, наши исследования показали, что при летальной форме АРО поражается не только костный скелет, но страдает организм в целом, что подтверждается обнаружением у больных детей многочисленных симптомов, свидетельствующих о поражении при ОП многих органов и систем.

Проведенное нами патоморфологическое исследование костей больных ОП подтверждает, что наблюдаемое нами заболевание действительно обусловлено мутацией, расположенной в TCIRG1. Вследствие мутации в гене TCIRG1 нарушается синтез или структура АТФ-зависимого протонного насоса, необходимого для нормального функционирования остеокластов, а именно, их способности разрушать костную ткань.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Кириллов, Александр Григорьевич, Москва

1. Абрахамова X. Н. Врожденное системное заболевание скелета (мраморная болезнь) у ребенка 3 мес.: Тр.//Азерб. ин-та охраны материнства и детства. Баку, 1958. Вып. 4. С. 217-222.

2. Алекперов Д. Ш., Штусс А. А. К вопросу о врожденной мраморной болезни: Сб. науч. Тр./ Науч.-исслед. рентгено-радиол. и онкол. ин-т. Ч. Баку, 1965. С. 370-372.

3. Александрова В. С. Мраморная болезнь костей// Терапевт, архив. 1936. №5. С. 893-903.

4. Антимоний Р. Г., Сысуев Л. А. Случай мраморной болезни у ребенка// Вестн. рентген, радиол. 1980. № 3. С. 71-72.

5. Астапов М. Е. О рентгенодиагностике мраморной болезни// Ортопедия, травматология и протезирование. 1964. № 11. С. 59-62.

6. Бакланова В. Ф., Зубкова В. Л. Мраморная болезнь у грудного ребенка// Педиатрия. 1964. № 3. С. 81-83.

7. Благосклонная Я. В., Жигулина И. П., Кудряшова М. И. , Мамедов Р. Случай сочетания мраморной болезни с диффузным токсическим зобом и тяжелой инфильтративной офтальмопатией и офтальмоплегией// Здравоохр. Туркменистана. 1979. № 6. С. 36-38.

8. Близнец Е.А., Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., Тверская С.М., Поляков А.В. Молекулярно-генетическое исследование аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии// Медицинская генетика. 2004. - Т. 3, № 10. - 490-492.

9. Большая медицинская энциклопедия, т. 15, 1674-1682. с. 558-561, 1982.

10. Бобырева С. Б., Ковалев М. Ф. Семейный случай мраморной болезни// Педиатрия. 1980. № 2. С. 58.

11. Вихрева Е. А., Бычковский В. П., Хейфец С. Н. Случай семейной формы мраморной болезни (синдрома Альберс-Шенберга)// Педиатрия. 1984. № 1.С. 67-68.

12. Гасуль Е. Р. О врожденной мраморной болезни с психическими нарушениями// Клинич. медицина. 1961. № 9. С. 129-132.

13. Герценберг Е., Левит С. Г. Генетика мраморной болезни// Мед-биол. журн. 1930. № 4 5. С. 390-402.

14. Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Рогаев Е.И. Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии // Генетика. 2001. Т. 37, № 8. С. 1152-1155.

15. Гинтер Е.К., Кириллов А.Г. Ультразвуковая пренатальная диагностика остеопетроза // Информ. письмо. Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2004. 8 с.

16. Гинтер Е.К., Краснов М.В., Кириллов А.Г. Аутосомно-рецессивный остеопетроз // Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2004. 36 с.

17. Гинтер Е.К., Краснов М.В., Кириллов А.Г. Клиника, диагностика, профилактика и лечение остеопетроза // Информ. письмо. Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2004. 17 с.

18. Горбаческая А. С., Кашуро Л. Г. Мраморная болезнь у детей раннего возраста// Вестн. рентген-радиол. 1965. № 6. С. 62-63.

19. Гордеев Н. Н. Случай мраморной болезни//Азерб. мед. журн. 1961. №3. С. 79-81.

20. Грановская Н. Р., Кразинов А. Н., Сахарова В. М. Случай мраморной болезни//Врач. дело. 1966. № 7. С. 143-144.

21. Гриднева П. А., Подольская С. М., Калюжный И. П. Мраморная болезнь в редком сочетании с тиреотоксикозом// Сов. здравоохр. Киргизии. 1968. № 2. С. 56-59.

22. Громова 3. 3., Давыдов В. Т. Мраморная болезнь у ребенка раннего возраста// Арх. патологии. 1989. № 11. С. 63-66.

23. Губарь Р. П., Кузьмин И. К. Мраморная болезнь (Альберс-Шенберга)// Актуал. вопр. клинич. мед. Чебоксары, 1986. С. 110-111.

24. Данилова А. Ф., Сунцов А. Г., Супереко М. В. О врожденной мраморной болезни в раннем детском возрасте// Вопр. педиатрии. Челябинск, 1958. Вып. 1.С. 140-149.

25. Дельва В. А., Семешок И. Ф. Наблюдение мраморной болезни костей с симптомами внутричерепной гипертензии// Вопросы нейрохирургии. 1958. №.6. С. 50-51.

26. Домбровский А. И. О мраморной болезни// Тр. Рост. мед. ин-та. Сб. 7. Ростов н/Д, 1940. С. 417-418.

27. Духовная О. Л., Нухимзон А. Н. Мраморная болезнь и хроническая недостаточность почек// Науч. тр. ЦИУ.1968. Т. 110. С. 153-156.

28. Дымшиц JI. А., Дроздова М. В. , Белевский А. Г. , Титов А. Н. Поражение глаз при мраморной болезни (болезнь Альберс-Шенберга)// Вести оф-тальмол. 1962. № 2. С. 52-55.

29. Журавлева И. В., Еникеев Р. Г., Беляев С. Е. Два случая врожденной мраморной болезни// Вопр. охр. Матер, и. дет. 1980. № 11. С. 71-72.

30. Зейналова А. А., Дадашева Т. С., Абраханова X. Н. Врожденная мраморная болезнь и несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом Г-6-ФДГ в эритроцитах у мальчика в возрасте 2 лет// Педиатрия. 1981. №6. С. 72-73.

31. Зильберман Р. П., Литвинова В. Я. Случай врожденной мраморной болезни//Вестн. рентген, радиол. 1961. № 2. С. 70-71.

32. Зинченко (Мамедова) Р.А., Ельчинова Г.И., Козлова С.И., Галкина

33. B.А., Руденская Г.Е., Хлебникова О.В., Ларина Т.Ю., Никитина Г.И., Жигачева А.В., Макурдумян Л.Ю., Кириллов А.Г., Гинтер Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в республике Чувашия. // Медицинская генетика. 2002.Т. 1, № 1.С. 24-33.

34. Иманходжаев И., Муратов У. Случай мраморной болезни// Тр. Узбек. НИИ травматол. и ортопед. 1967. Т. 11. С. 156-157.

35. Казанцев Ф.Ф., Хабитьянов Р.Я., Нигматуллина К.К. СВЧ-радиометрия при болезни Фльберс-Шёнберга// Ортопедия, травматология и протезирование. 1990. № 12. С. 60-62.

36. Калюжный И. Т., Подольская С. М. Случай мраморной болезни в редком сочетании с тиреотоксикозом// Совет, здравоохр. Киргизии. 1973. № 3.1. C. 46-49.

37. Карнаухова А. С. Мраморная болезнь у мальчика// Казан, мед. журн. 1970. №5. С. 70-71.

38. Каховский В.Ф. Происхождение Чувашского народа// 3-е изд., пе-рераб. Чебоксары: Чуваш, кн. изд-во. 2003. С. 318.

39. Кириллов А.Г., Гинтер Е.К. Опыт пренаталыюй диагностики врожденного остеопетроза // Медицинская генетика. 2004. Т. 3, № 10. С. 490-492.

40. Кириллов А.Г., Фадеев А.С. Патоморфологическая верификация остеопетроза// Информ. письмо. Чуваш, ун-т. Чебоксары, 2005. 16 с.

41. Климова М. К., Махсон Н. Е. Мраморная болезнь: Сб. ЦИТО. 1983. Вып.27. С. 6-9.

42. Ковалев В. Г., Литвинова А. М. Случай врожденной мраморной болезни (остеопетроза Альберс-Шенберга)// Вопр. охр. материнства . и дет. 1971. № 8. С. 94.

43. Коваль ГЛО. О мраморной болезни // Клинич. хирургия. 1962. № 12. С. 68-69.

44. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Остео-петроз рецессивный // Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. С.205-205.

45. Козловский Ю. Г., Кафтановский В. В. К вопросу о врожденной мраморной болезни с метастазами кальция в почки// Сб. тр. каф. факульт. хирургии АГМИ. Вып. 2. Алма-Ата, 1964. С. 279-282.

46. Конакбаева Р. Д., Лейбович М. Г., Вангай Ю. А., Гайворонский А. П. Двухлетнее наблюдение за больным мраморной болезнью// Здрав. Казах. 1986. №8. С. 68-69.

47. Коньков А. Н. Случай мраморной болезни в сочетании с соматическим инфантилизмом и выраженной анемией// Пробл. гематол. и перелив, крови. 1981. №6. С. 48-50.

48. Кудрявцева Н.М. К вопросу о мраморной болезни костей// Журн. современ. хирурги. 1930. № 7-8, С.1214-1235.

49. Кузнецов Г. С., Докучаев Н. Ф. Случай мраморной болезни// Мед. журн. Узбекистана. 1957. № 1. С. 72-74.

50. Кузьменок Л. Г., Радивилина Т. К., Чебышева А.З. и др. К вопросу о дифференциальной диагностике острого лейкоза с мраморной болезнью у детей раннего возраста//Тр. /II ММИ. 1976. Т. 68. Сер. Педиатрия. Вып. 16. С. 37-45.

51. Кураков Л.П., Григорьев А.В., Желтов, Н.С. Рынок труда (вопросы теории). Чебоксары, 1992. С. 220.

52. Лузина Е. В., Акрамов И. Ш., Гулямов Б. Д. Мраморная болезнь у детей// Мед. журн. Узбекистана. 1988. №.3. С. 68-69.

53. Марцишевская Р. Д., Куклина М. А. Анемия как одна из масок мраморной болезни // Тез. докл. III Всесоюз. съезда врачей-лаборантов. Ч. 2. М., 1985. С. 112-114.

54. Махон Н.Е.// БМЭ: 3-е изд. М., 1981. Т. 15. С 558-561.

55. Медзвелия Д. Н. Случай мраморной болезни // Вестн. рентген, радиол. 1955. №6. С. 90- 92.

56. Миканба 3. М., Крук С. Н. Об изменении зубочелюстной системы при врожденной мраморной болезни// Тез. докл. конф. ММСИ, посвященной вопросам кариеса и амфодонтоза. М. 1950. С. 6-7.

57. Минский О. В., Хильтов Н. И. Наблюдение анатомических и функциональных изменений слуха при мраморной болезни// Вести отоларингол. 1975. №6. С. 106-107.

58. Мительман Ю. И. Два случая мраморной болезни// Вопр. патологии кост. системы. М., 1957. С. 211-233.

59. Налимова JI. С, Косарева С. Н, Лапицкий А. И. Мраморная болезнь у детей// Здравоохр. Белоруссии. 1975. № 3. С. 80-81.

60. Некачалов В.В. Патология костей и суставов// Руководство. СПб.: Сотис, 2000.-288с.

61. Новикова Э.З. Случай остеосклероза при хронической почечной недостаточности//Клинич. медицина. 1960. № 1.С. 131-135.

62. Олешкевич Б. Н., Килигина В. Е, Бородина Л. К. и др. Врожденная мраморная болезнь (болезнь Альберс-Шенберга)// Здравоохр. Белоруссии. 1979. № 4. С. 66-67.

63. Осипов В. В., Конюхов Б. В. Анализ развития остеопетроза у мышей мутантной линии microphtalmia// Генетика. 1967. № 9. С. 126-135.

64. Очкин К. Ф, Панкин Е. П. Случай диффузного некротического разрушения зубов у больной мраморной болезнью// Стоматология. 1955. № 3. С. 12-15.

65. Павлычева В. И, Карпов С. П. Случай врожденной мраморной болезни в сочетании с coxa vara// Вестн. рентен. радиол. 1967. № 6. С. 97-98.

66. Панов В. М. Случай врожденной мраморной болезни// Сб. тр. врачей Калининградск. обл. б-цы. Калининград, 1959. № 3. С. 223-225.

67. Петрова Н. П, Кузьмин В. И. Мраморная болезнь у детей грудного возраста// Актуал. вопр. клинич. мед. Чебоксары, 1981. С. 78-79.

68. Полякова К. К. Случай болезни Альберс-Шенберга (мраморная болезнь)// Архив патол. анат. 1939. № 3. С. 85-87.

69. Попов Н. Г. Врожденная мраморная болезнь и ее проявления в че-люстно-лицевой области// Стоматология. 1959. № 6. С. 57-58.

70. Постол Г. С, Беспалов Т. М. Мраморная болезнь у детей раннего возраста// Педиатрия. 1964. № 1. С. 57-58.

71. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов// М: Медицина, 1964. т. I. С. 440.

72. Рендель Н. А, Сумакова Е. П. К вопросу о патологическом окостенении. Мраморная болезнь (Альберс-Шенберга)// Сов. педиатрия. 1935. № 10. С. 94-103.

73. Руководство по медицине. The Merck Manual. М, «Мир», 19976. Т.2. С. 500.

74. Садыхов А. Г, Мирджавадова А. К. Мраморная болезнь// Ортопедия, травматология и протезирование. 1980. № 7. С. 62-64.

75. Семенова Е. И. , Финогенова Н. А. , Губаренко Л. П. Мраморная болезнь (Альберс-Шенберга) у детей// Педиатрия. 1976. № 11. С. 63-68.

76. Солищев A.M., Волынец О. И. Наблюдение мраморной болезни с поражением нижней челюсти// Врач. дело. 1959. № 11. С 1199-1200.

77. Сосаар В. Б. О мраморной болезни (болезни Альберс-Шенберга)// Тр. Риж. ин-та травматол. и ортопед. Вып. 5. Рига, 1961. С. 533-542.

78. Струков А.И. Многотомное руководство по патологической анатомии, т.5, с. 500, т. 6, с. 270, М., 1959.

79. Султанов М. Г., Гургов Г. А. Случай мраморной болезни, осложненной остеомиелитом и coxa vara// Мед. журн. Узбекистана. 1973. №7. С. 76-78.

80. Сунцов А. Г., Данилова А. Ф., Супереко М. В. К вопросу о врожденной мраморной болезни// Педиатрия. 1960. № 12. С. 63-68.

81. Тагер И.Л., Дьяченко В.А. Рентгенодиагностика заболеваний позвоночника. С. 321, М., 1971.

82. Тазетдинова Ф. Г., Якубова С. Н., Гуревич Е. П. Мраморная болезнь у детейII Казан, мед. журн. 1979. № 6. С. 53-55.

83. Тягло Л. В., Сидора Е. Ф. Случай врожденной мраморной болезни// Педиатрия. 1973. № 2. С. 74-76.

84. Фадеев А.С., Корнилова Н.К. Ускоренная методика парафиновой заливки в патогистологической практике// Архив патологии. 2003. № 3. С.45-46.

85. Шамов И.А., Абдулпатахов Д.Д. Случай мраморной болезни// Клин, медицина. 1983. № 1. С. 104-105.

86. Шокина П.И., Горбачевская А.С., Писарева Т.Н. Мраморная болезнь// Вопр. охр. матер, и дет. 1969. № 3. С.87.

87. Шутов А.А., Зотов А.В., Тютикова Е.Н., Мартемьянова С.Н. О неврологических проявлениях мраморной болезни// Клин, медицина. 1987. № 4. С. 50-52.

88. Файзиев X. Ф., Мирсадыков А. С., Те А. П. К рентгенодиагностике мраморной болезни// Вестн. рентген, радиол. 1981. № 2. С 85—87.

89. Федина Р. И., Николаева Л. Н. Случай диффузного остеосклероза (мраморной болезни)// Педиатрия. 1995. № 5. С.

90. Чекалина Т. А., Шор В. Г., Ярцев С. Г. Случай мраморной болезни// Тр. ВМА им. Кирова. Т. 175. Л, 1967. С. 98-102.

91. Челнокова А. А. О мраморной болезни// Ортопедия, травматология и протезирование. 1960. № 1. С. 18-21.

92. Чиркин Ф. Г. Случай мраморной болезни// Совет, здравоохр. Киргизии. 1953. №2. С. 59-60.

93. Чулков В.В. Случай мраморной болезни// Вести рентгенол. радиол. 1954. №4. С. 81.

94. Эйдинов B.C., Тиганова И.С., Столярова В.К., Титкова М. Г. О мраморной болезни //Вопр. Охр. материнства и детства. 1970. № 5. С 84-85.

95. Albers-Schonberg Н. Munch, med. Wschr., 1904. Bd. 51, S. 365-365.

96. Albers-Schonberg H. Eine bisher nicht beschreibene Allgemeiner-krankung des Skelletes im Rontgenbild, Fortschr. Rontgenstr., Bd 11, S. 261, 1907.

97. Anderson D.M., Maraskovsky E., Billingsley W.L. et al. (1997) A homologue of TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function//Nature. V. 390, 6656. - P. 175-179.

98. Arch, R.H.etal. (1998) Tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs)-a family of adapter proteins that regulates life and death. Genes Dev. 12, 2821-2830.

99. Asou Y, Rittling SR, Yoshitake H, Tsuji K, Shinomiya K, Nifuji A, Denhardt DT, Noda M. Osteopontin facilitates angiogenesis, accumulation of osteoclasts, and resorption in ectopic bone.// Endocrinology 2001., V. 142., P. 1325 32.

100. Aubin, J.E. (1998) Bone stem cells. J. Cell. Bwchem. 30/31 (SuppL),73.82.

101. Avioli, L.V. and Krone, S.M. (1998) Metabolic Bone Disease (3rd edn), Academic Press. P. 1223-1236.

102. Bautista D, Xuan J., Hota C., Chambers A., Harris J.Inhibition of Arg-Gly-asp (RGD)-mediated Cell Adhesion to osteopontin by a Monoclonal antibogy against Osteopontin.// J. Biol. Chem., 1994., V. 269., P. 23280 23285.

103. Bayless KJ, Davis GE. Identification of Dual 41 Integrin Binding Sites within a 38 Amino Acid Domain in the N-terminal Thrombin Fragment of Human Osteopontin.//J. Biol. Chem. ,2001, V.276., P. 3483 3489.

104. Beard, C., Key, L., Newburger, P.E., Ezekowitz, R.A.B., Arceci, R., Miller, В., Proto, P., Ryan, Т., Anast, C., Simons, E.R. (1986) Neutrophil defect associated with malignant infantile osteopetrosis. J. Lab. Clin Med. 108: 498-505.

105. Beighton, P., Barnard, A., Hamersma, H., van der Woulen, A. (1984) The syndromic status of sclerosteosis and van Buchem disease. Clin. Genet. 25: 175-181.

106. Bollerslev and Mosekilde (1993) Autosomal dominant Osteopetrosis. Glin Orthop (294): 45-51.

107. Bollerslev, J.: Osteopetrosis: a genetic and epidemiological study. Clin. Genet. 31: 86-90,1987.

108. Boskey A, Spevak L, Tan M, Doty SB, Butler WT.Dentin sialoprotein (DSP) has limited effects on in vitro apatite formation and growth.// Calcif. Tissue Int., 2000, V. 67. P. 472 478.

109. Boyce, B.F. et al. (1992) Requirement of ppGOc-src expression for osteoclasts to form ruffled borders and resorb bone in mice. y. dm. Invest. 90,1622-1627.

110. Brandt, S., Jcntsch, T.J. (1995) CIC-6 and CIC-7 are two novel broadly expressed members of the CLC chloride channel family/ FEBS Lett. 377: 15-20.

111. Brown, D.M., Dent, P.B. (1971) Pathogenesis of osteopetrosis: a comparison of human and animal spectra/ Pediat. Res. 5: 181-191.

112. Bucay, N. et al. (1998) Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification/ Genes Dev. 12, 1260-1268.

113. Burgess T.L., Qian Y., Kaufman S. et al. The ligand for osteoprotegerin (OPGL) directly activates mature osteoclasts// J. Cell. Biol. 1999. -V. 145,3.-P. 527-538.

114. Cotran, R.S., Kumar, V., Collins, T. Pathologic basis of disease. (1999) W.B. Saunders Company. Philadelphia. P. 1224-1225.

115. Corbacioglu, S., Schulz, A. (2003) Lebervenen-verschlessenkrankung im Kindersalter. Monatsschr Kindcrheilkd 151: 174-181.

116. Crane S.M. In: Principles of internal. Medicine. 8 ed. New York, 1978, p. 2041-2042.

117. Chalhoub (2003). Grey-lethal mutation induces severe malignant futo-somal recessive Osteopetrosis in mouse and human. Nat Med 9(4): 399-406.

118. Cheng S., Lai C., Blystone S., Avioli L. (2001) Bone mineralization and osteoblast differentiation are negatively modulated by integrin v3.// J. Bone Miner Res. V. 16., P. 277-288.

119. Cleiren (2001). Albers-Schonberg disease (autosomal dominant Osteopetrosis, tipe II) results from mutations in the CIC7 Chloride Channel gene. Hum Mol Geriet 10(25): 2861- 2867. 85.

120. Corral, D.A. et al. (1998) Dissociation between bone resorption and bone formation in osteopenic transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A/95, 13835-13840.

121. Corbacioglu, S, Schulc, A (2003)/ Lebervenen-verschlusserkrankung iv Kindersalter. Monatsschr Kinderheilkd 151:174-181.

122. Denhardt D., Giachelli C., Rittling R. Role of osteopontin in cellular signaling and toxicant injury ./Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2001, V.41, P.723 749.

123. Denhardt, D. Т., and Noda, M. Osteopontin expression and function: role in bone remodeling.//J. Cell. Biochem. Suppl., 1998, V. 30, P. 92 102.

124. Denhardt, D.T., and Noda, M. Osteopontin expression and function: role in bone remodeling.// J. Cell. Biochem. Suppl., 1998, V.30, V. 92-102.

125. Dougall W.C., Glaccum M., Charrier K. et. al. RANK is essential for osteoclast and lymph node development// Genes. Dev. 1999. -V.13, 18. - P.2412-2424.

126. Ducy, P. et al. (1997) Osf2/Cbfal: a trans-scriptional activator of osteoblast differentiation. Cell 89, 747-754.

127. Ducy, P. et al. (2000) Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 100. 197-207.

128. Ducy, P. et al. (1999) A Cbfal-dependent genetic pathway controls bone formation beyond embryonic development. Genes Dev. 13, 1025-1036.

129. Dudin, A.A., Rambaud-Cousson, A. (1993) Syndrome of infantile osteopetrosis and Hirschprung disease in seven children born to four consanguineous unions in two families. Am. J. Mtd. Genet. 47: 1083-1085.

130. Dux E e. a. Ein Beitrag zum Verlauf und zur Entstehung der malignen Osteopetrose des Kindesalters, Klin. Padiat., Bd 184, S. 282, 1972.

131. Eastman, J. R., Bixler, D. (1977) Generalized cortical hyperostosis (Van Buchem disease): nosologic considerations. Radiology 125: 297-304.

132. Enell, H., Pehrson, M. (1958) Studies on osteoprtrosis. I. Clinicfl report of three cases with genetic considerations/ Acta Paediat. 47: 279-287.

133. Erlebacher, A et al. (1995) Toward a molecular understanting of skeletal development. Cell 80, 371-378.

134. Eriebacher. A. and Derynck, R. (1996) Increased expression of TCP-beta 2 in osteoblasts results in an osteoporosis-like phenotype. Cell Biol. 132. 195-210.

135. Ezekowitz, R.A., Dinauer, M.C., Jaffe, H.S., Orkin, S.N., Newburger, P.T. (1988) Partial correction of the phagocyte defect in patients witch X-linked chronic granukomatosis disease by subcutaneous interferon gamma. New Eng. J. Med. 319: 146-151.

136. Filvaroff, E. et al. (1999) Inhibition of TGF-beta receptor signaling in osteoblasts leads to decreased bone remodeling and increased trabecular bone mass. Develop-ment 126,4267-4279.

137. Fischer, A.; Friedrich, W.; Levinsky, R.; Vossen, J.; Griscelli, C.; Ku-banek, В.; Morgan, G.; Wagemaker, G.; Landais, P.: Bone-marrow transplantation for immunodeficiencies and osteopetrosis: European survey, 1968-1985. Lancet II: 1080-1084, 1986.

138. Franzen A, Heinegard D. Isolation and characterisation of two sialopro-teins present only in bone calcified matrix.// Biochem. J, 1985, V. 232, P. 715 -724.

139. Franzoso, G. et al. (1997) Requirement for NF-kappaB in osteoclast and B-cell development. Genes Dev. 11, 3482-3496.

140. Frattini A. (2000). Defekts in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive Osteopetrosis. Nat Genet. 25(3): 343-346.

141. Frattini A, Orchard P.J, Sobacchi C. et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nature Genet. 2000. - V.25. - P. 343-346.

142. Friedman, J.M. and Halaas, J.L. (1998) Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395. 763-777.

143. Fryns, J.P, Van der Berghe, H. (1988) Facial paralysis at the age of 2 months as a first clinical sign of van Buchem disease (endosteal hyperostosis). Europ. J. Pediat. 147: 99-100.

144. Fuller, K. et al. (1998) TRANCE is necessary and sufficient for os-teoblast-mediated activation of bone resorption in osteo-clasts.7. Exp. Mod. 188, 997-1001.

145. Garland, L.H. (1946) Generralized leontiasis ossea. Am. J. Roengen. 55: 37-43.

146. Galibert, B.C. et al/ (1998) The involvement of multiple tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor in the signaling mechanisms of receptor activator of NF-kappaB. A member of the TNFR superfamily. J. Biol. Chem. 273, 34120-34127.

147. Gelb (1996). Picnodysostosis, a lysosomal disease caused by cathepsin К deficiency. Science 273(5279): 1236-1238.

148. Gerritsen, E.J.A., Vossen, JM, van Loo, III, Hermans, J, Ilelfrich, Mil, Griscelli, C, Fischer, A (1994). Autosomal recessive Osteopetrosis: variability of findings at diagnosis and during the natural course. Pediatrics 93:247-253.

149. Graig A., Smith J., Denhardt D. Osteopontin, a transformation-associated cell adhesion phosphoprotein, is induced by 12-0-tetradecanolphorbol-13-acetat in mouse epidermis.// J. Biol. Chem., 1989., V. 164., P. 9682 9689.

150. Grigoriadis, A.E. et al. (1994) c-Fos: a key regulator ofosteoclast-macrophage lineage determination and bone remodeling. Science 266, 443-448.

151. Grigoriadis, A.E. et al. (1994) c-Fos: a key regulator ofosteoclast-macrophage lineage determination and bone remodeling. Science 266, 443-448.

152. Gunther, Т., Schink, T (2000) Mouse Genetics Have Uncovered New Paradigms in Bone Biology. Tem.Vol. 11, № 5, P. 189-193.

153. Hanhart, E. (1948) Ueber die Genetik der einfach-rezessiven Formen der Marmorknochenkrankheit und zwei entsprechende Stammbaeume aus der Schweiz. Helv. Paediat. 125: 896-902.

154. Hall, B.K. and Miyake, T. (2000) All for one and one for all: condensations and the initation of skeletal development. Bio Essays 22, 138-147.

155. Hallidey, J. (1949) A rare case of bone dystrohhy. Brit. J. Surg. 37: 52-63.

156. I-Iarnepp, G. O. (1937) "Mschr-Kinderhelik" Bd. 69, S. 1.

157. Herting, W. u. Liebergoff G. Uber die friihkindliche familiare Osteopetrosis, Beitr. Path., Bd 143, S. 183, 1971.

158. Huang, L.F. et al. (1997) Mouse clavicular development: analysis of wild-type and cleidocranial dysplasia mutant mice. Dev. Dyn. 210, 33-40.

159. Heinegard D., Hultenby K., Oldberg A., Reinolt F., Wendel M. Macro-molecules in bone matrix.// Connect. Tissue Res., 1989., V.21., P. 3 -14.

160. Heingard D., Jirskog-Hed A., Oldberg A., Reinholt F., Weindel M. Bone macromolecules.// Calcium Regulation and Bone Metabolism. Basic and Clinical

161. Asprct., D.V.Cohn, F.H.Gloriex& T.J.Martin, Eds., 1990., V. 10., P. 181 187, Ex-cerpta Medica., Elsevier., Amsterdam.

162. Herring G.M. The organic matrix of bone.// The Biochemistry and Physiology of bone., 1972., G.H. Bourne, Ed. V. 1., P. 127 189., Academic Press., New York.

163. Higinbotham, N.L. a. Alexander, S.F. Osteopetrosis, Amer. J. Surg., v.53, p. 444, 1941, bibliogr.

164. Hijiya N., Setoguchi M., Higuchi Y., Akizuki S., Yamamoto S. Cloning and characterization of the human osteopontine gene and its promoter.// Biochem. J., 1994, V. 303, P. 255 -262.

165. Hodkginson, C.A.et al. (1993) Mutations at the mouse microphthalmia locus are associated with defects in a gene encoding a novel basic-helix-loop-helbc-zipper protein. Cell 74, 395-404.

166. Hofbauer, L.C. et al. (2000) The roles of osteoprotegerin and osteopro-tegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J. Bone Miner. Res. 15,212.

167. Hsu, H. et al. (1999) Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates osteoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 3540-3545.

168. Hughes, A.E. et al (2000) Mutations in TNFRSF11 A, affecting the signal peptide of RANK, cause familial expansile osteoly-sis. Nat. Genet. 24, 45-58.

169. Hunter G., Kyle C., Goldberg H. Modulation of crystal formation by bone phosphoproteins: structural specificity of the osteopontin-mediated inhibition of hydrixyapatite formation// Biochemistry J., 1994., V. 300., P. 723 728.

170. Hunter G., Kyle C., Goldberg H. Modulation of crystal formation by bone phosphoproteins: structural specificity of the osteopontin mediated inhibition of hydrixyapatite formation//Biochemistry J., 1994., V. 300., P. 723 - 728.

171. Inada, M. (1999) Maturational disturbance of chondrocytes in Cbfal-deficient mice. Dev. Dyn. 214, 279-290.

172. Iotsova, V. et al. (1997) Osteopetrosis in mice lacking NF-kappaB 1 and NF-kap-paB2. Nat. Mod. 3, 1285-1289.

173. Yasuda, H. et al. (1998) Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG); a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro. Endocrinology 139, 1329-1337.

174. Yokasaki Y, Sheppard D. Mapping of the cryptic integrin-binding site in osteopontin suggests a new mechanism by which thrombin can regulate inflammation and tissue repair.//Trends Cardiovasc. Med., 2000., V.10. P. 155 159.

175. Yoshida, H. et al. (1990) The murine mutation Osteopetrosis is in the coding region of the macrophage colony stimulating factor gene. Nature 345, 442-444.

176. Yoshitake, H. et al. (1999) Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 8156-8160.

177. Keith, C. G.: Retinal atrophy in osteopetrosis. Arch. Ophthal. 79: 234-241, 1968.

178. Key, L. L., Jr.; Ries, W. L.; Rodriguiz, R. M.; Hatcher, H. C. : Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis. J. Pediat. 121:119.124, 1992.

179. Key, L. L., Jr.; Rodriguiz, R. M.; Willi, S. M.; Wright, N. M.; Hatcher, H. C.; Eyre, D. R.; Cure, J. K.; Griffin, P. P.; Ries, W. L.: Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. New Eng. J. Med. 332:1594-1599, 1995.

180. Key, L; Carnes, D.; Cole, S.; Hpltrop, M.; Bar-Shavit, Z.; Shapiro, F.; Arceci, R.; Steinberg, J.; Gundberg, C.; Kahn, A.; Teitelbaum, S.; Anast, C.: Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitrol. New Eng. J. Med. 310: 409-415, 1984.

181. Kirn, I.S. et al. (1999) Regulation of chondrocyte differentiation by Cbfal. Mech. Dev. 80, 159-170.

182. Komori,T.e/(3/. (1997) Targeted disruption of Cbfal results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts. Cell 89, 755-764.

183. Kong, Y.Y. et al. (1999) Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand// Nature. V. 402, 6759. - P.304-309.

184. Kong, Y.Y. et al. (1999) OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis. Nature 397, 315-323.

185. Kopylow M.B. u. Runowa M.F. Ein Beitrag zur Kenntnis der Marmor-knochenkrankheit, Fortschr. Rontgenstr., Bd40, S. 1042, 1929.

186. Kornak, U; Kasper, D.; Bosl, M.R.; Kaiser, E.; Schweizer, M.; Schulz, A.; Friedrich, W.; Delling, G.; Jetsch, T.J. (2001) Loss of the CIC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell 104: 205-215.

187. Lacey, D.L. (1998) Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 93. 165-176.

188. Lanske, B. et al. (1996) PTII/PTHrP reception in early development and Indian hedgehog-reguladet bone growth. Science 273, 663-666.

189. Lin, Y.H. et al. Coupling of osteopontin and its cell surface receptor CD44 to the cell survival response elicited by interleukin-3 or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Mol. Cell. Biol., 2000, V. 20, P. 2734 2742.

190. Lomaga, M.A. et al. (1999) TRAF6 deficiency results in osteopetrosis and defective interleukin-1, CD40, and LPS signaling. Genes Dev. 13, 1015-1024.

191. Loria-Cortes, R.; Quesada-Calvo, E.; Cordero-Chaverri, E.: Osteopetrosis in children: a report of 26 cases. J. Pediat. 91: 43-47, 1977.

192. Matsuo, K. et al. (2000) Fosll is transcriptional target of c-FOS during osteoclast differentiation. Nat. Genet. 24, 184-187.

193. McKusick, V.A., p.809, St Louis, 1972.

194. Miyazaki Y., Setoguchi M., Yoshida S., Higuchi Y., Akizuki S., Yama-moto S.// J. Biol. Chem., 1990., V. 265., P.14432 14438.

195. Мое, P. J.; Skjaeveland, A.: Therapeutic studies in osteopetrosis: report of 4 cases. Acta Paediat. Scand. 58: 593-600, 1969.

196. Mundlos, S. et al. (1997) Mutations involving the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia. Cell 89,773-779.

197. Nemir M., DeVouge W., Mukheijee B. Normal rat kidney cells secrete both phosphorylated and nonphosphorylated forms of osteopontin showing different physiological properties.//.!. Biol. Chem., 1989., V. 164., P. 18202 18208.

198. Nemoto H, Rittling SR, Yoshitake H, Furuya K, Amagasa T, Tsuji K, Nifuji A, Denhardt DT, Noda M. Osteopontin deficiency reduces experimental tumor cell metastasis to bone and soft tissues.// J. Bone Miner Res., 2001., V.16. 652 659.

199. Nishio S, Hatanaka M, Takeda H, Aoki K, Iseda T, Iwata H, Yokoyama M.Calcium phosphate crystal-associated proteins: alpha2-IIS-glycoprotein, prothrombin Fl, and osteopontin.// Mol. Urol., 2000, V.4., P. 383 390.

200. Nomura S., Wills A., Edwards D., Hearth J., Hogan B. Developmental expression of 2ar (osteopontin) and SPARC (osteonectin) RNA as revealed by in situ hybridization.//J. Cell Biol., 1988., V. 106., P. 441 450.

201. Oegema Т., Hascall V., Dziewiatkowski. Isolation and characterization of proteoglycans from the Swarm rat chondrosarcoma.// J.Biol.Chem., 1975., V.250., P. 6151-6159.

202. Ogur, G.; Ogur, E.; Celasun, В.; Baser, I.; Imirzalioglu, N.; Ozturk, Т.; Alemdaroglu, A. (1995) Prenatal diagnosis of autosomal recessive osteopetrosis, infantile type, by x-ray evaluation. Prenatal Diag. 15:477-481.

203. Oldberg A, Franzen A, Heinegard D. Cloning and sequence analysis of rat bone sialoprotein (osteopontin) cDNA reveals an Arg-Gly-Asp cell-binding sequence.// PNAS USA, 1986. V. 83. P. 8819 8823.

204. Oldberg A, Franzen A., Heinegard D. The Primary Structure of a Cell-binding Bone Sialoprotein.//J. Biol. Chem, 1988, V. 263, P. 19430 19432.

205. Oldberg A, Jirskog-Hed B, Axelsson S, Heinegard D. Regulation of bone sialoprotein (BSP) mRNA by steroid hormones. // J. Cell Biol, 1989, V. 109, P. 3183 -3186.

206. Orchard, P. J.; Dahl, N.; Aukerman, S. L.; Blazar, B. R.; Key, L. L, Jr.: Circulating macrophage colony-stimulating factor is not reduced in malignant osteopetrosis. Exp. Hemat. 20: 103-105, 1992.

207. O'Regan A, Berman J. Osteopontin: a key cytokine in cell-mediated and granulomatous inflammation.// Int. J. Exp. Pathol, 2000, V. 81, P. 373 390.

208. Otto, F. et al. (1997) Cbfal, a candidate gene for cleidocranial dysplasia syndrome, is essential for osteoblast differentiation and bone development. Cell 89, 765-771.

209. Patarca R, Freeman G, Singh R, Wei F, Durfee T, Blattner F, Regner D, Kozak C, Mock B, Morse H, Jerells T, Cantor H. Structural and functional studies of the early T-lymphocyte activation 1 ( Eta-1) gene.// J. Exp. Med, 1989, V. 170, P. 145-161.

210. Quinn, J.M. (1998) A combination of osteoclast differentiation factor and macrophage-colony stimulating factor is sufficient for botch human and mouse osteoclast formation in vitro. Endocrinology 139. 4424-4427.

211. Rodriguiz, R. M.; Key, L. L.; Ries, W. L.: Combination macrophage-colony stimulating factor and interferon-gamma administration ameliorates the os-teopetrotic condition in microphthalmic (mi/mi) mice. Pediat. Res. 33: 384-389, 1993.

212. Roodman, G.D. (1999) Cell biology of the osteoclast. Exp. Hematol. 27, 1229-1241.

213. Ruoslahti E, Pierschabacher M. New perspectives in cell adhesion: RGD and integrins.// Science, 1987, V.238, P. 491 497.

214. Sendger D, Perruzzi C, Gracey C, Papadopoulos A, Tenen D. Secreted phosphoproteins associated with neoplastic transformation. Close homhlogy with plasma proteins cleaved during blood coagulation.// Cancer Res. 1988, V.48, P. 5770 5774.

215. Simonet, W.S. et al. (1997) Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 89, 309-319.

216. Sieff, C.F., Chessells, J.M., Levinsky, R.J. et al. (1983) Allogeneic bone-marrow transplantation in infantile malignant osteopetrosis. Lancet I: 437-441.

217. Smith L.L., Cheung H-K., Ling L.E., Chen J., Sheppard D., Pytela R., Giachelli C.M. Osteopontine N-terminal Domain Contains a Cryptic Adhesive Sequence Recognized by П9П1 Integrine.// Tlie J.of Biol. Chem., 1996, V.271, P. 28485 -28491.

218. Schulz, A.S., Classen, C.F., Mihatsch, W.F., Sigl-Kraetzig, M., Wies-neth, M., Debatin, K.M., Friedrich, W., Muller, S.M. (2002) HLA-haploidentical blood progenitor ctll transplantation in osteopetrosis. Blood 99: 3458-3460.

219. Sorell, M., Kapoor, N., Kirkpatrick, D. et al. (1981) Marrow transplantation for juvenile osteopetrosis/ Am. J. Med. 70: 1280-1287.

220. Soriano, P. et al. (1991) Targeted disruption of the c-src proto-oncogene leads to Osteopetrosis in mice. Cell 64, 693-702.

221. St-Jacgues, В et al. (1996) Indian hedgehog signaling regulates proliferation and differentiation of chondrocytes and is essential for bone formation/ Genes Dev. 13,2072-2086.

222. Teitelbaum, S. et al.(2003) Genetic regulation of osteoclast development and funetion. Nat. Rev. Genet. 4(8): 638-649.

223. Tips, R.L., Lynch, H.T. (1962) Malignant congenital osteopetrosis resulting from a consanguineous marriage. Acta Paediat. 51: 585-588.

224. Tondravi, M.M. et al. (1997) Osteopetrosis in mice lacking haematopoietic transcription factor PU.l. Nature 386, 81-84.

225. Tsuda, E. et al. (1997) Isolation of a novel cytokine from human Fibroblasts that specifically inhibits osteoclastogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 234, 137-142.

226. Tremollieres, F.A. et al. (1993) Vertebral postmenopausal bone loss is reduced in overweight women: a longitudinal study in 155 early postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol, Metab. 77, 683-686.

227. Walker, D. G.: Bone resorption restored in osteopetrotic mice by transplants of normal bone marrow and spleen cells. Science 190: 784-785, 1975.

228. Walker, D. G.: Osteopetrosis cured by temporary parabiosis. Science 180: 875 only, 1973.

229. Walker, D. G.(1975) Spleen cells transmit osteopetrosis in mice. Science 190: 785-787.

230. Wiktor-Jedrzejczak, W. et al. (1990) Total absence of colony-stimulating factorl in the macrophage-deficient osteopetrotic (op/op) mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87, 4828-4832.

231. Wittig, B.M., Johansson, В., Zoller, M., Schwarzler, C., and Gunthert, U. 2000. Abrogation of experimental colitis correlates with increased apoptosis in mice deficient for CD44 variant exon 7 (CD44v7). // J. Exp. Med., 2000., V.191, P.2053 2063.

232. Wong, B.R. et al. (1997) TRANCE is a novel ligand of the tumor necrosis factor receptor family that activates c-Jun N-terminal kinase in T cells. J. Biol. Chem. 272, 25109-25194.

233. Wong, B.R. et al. (1999) TRANCE, a TNF family member, activates Akt/PKB through a signaling complex involving TRAFG and c-Src.Mol.1. Cell 4,1041-1049.

234. Wong. B.R. et al. (1998) The TRAP family of signal transducers mediates NF-kappaB activation by the TRANCE receptor. .7.

235. Biol. Chem. 273, 28355-28359.

236. Xu, T. et al. (1998) Targeted disruption of the biglycan gene leads to an osteopetrosis-like phenotype in mice. Nat. Genet. 20, 78-82.

237. Xuan J., Hota C., Chambers A. Recombinant GCT-human Osteopontin Fusion Protein Is functional in RGD-Depended Cell Adhesion.// J. Cellular Biochemistry, 1994., V.54., P. 247 255.1. СОКРАЩЕНИЯ

238. АРО аутосомно-рецессивный остеопетроз АТФ - аденозинтрифосфорная кислота ВОП - врожденный остеопетроз

239. ГУЗ ДРКБ МЗ ЧР Государственное учреждение здравоохранения «Детская республиканская детская больница Министерства здравоохранения Чувашской Республики1. МБ мраморная болезнь

240. НПР нервно-психическое развитие1. ОП — остеопетроз1. ОС остеосклероз1. ОК остеокласт1. ОБ остеобласт

241. ПМР психомоторное развитие

242. РАМН Российская академия медицинских наук

243. PJIO — рецессивный летальный остеопетроз1. ФР физическое развитие

Информация о работе

Кириллов, Александр Григорьевич
кандидата медицинских наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.15

Диссертация

Аутосомно-рецессивный остеопетроз в Чувашии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы