Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние гипогликемии матери во время беременности на состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и регуляцию гомеостаза глюкозы у потомков I и II поколений (экспериментальное исследование)
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Влияние гипогликемии матери во время беременности на состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и регуляцию гомеостаза глюкозы у потомков I и II поколений (экспериментальное исследование)"

АКАДЕМИЯ ПЕДАГОГИЧЕСКИХ НАУК СССР

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Не правах рукописи ЩК 618. 2:612. 015. 32:618-008. 9:612. 64/65:612. 43/. 45

ВЛИЯНИЕ ГИПОГЛИКЕМИИ МАТЕРИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА СОСТОЯНИЕ ГИПОТАЛАМО-ИПОФИЗАРНО-АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ И ЕГУЛЯЦИЮ ГОМЕОСТАЗА ГЛЮКОЗЫ У ПОТОМКОВ

ГУБАРЕВА ЛЮБОВЬ ИВАНОВНА

f I И II ПОКОЛЕНИЙ

(экспериментальное исследование)

03. 00. 13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1990

Работа выполнена в Ставропольском ордена Дружбы народов государственном педагогическом институте

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дркевецкая И .А.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Бабичев В.Н.

доктор.биологических наук, профессор Корниенко И.А.

Ведущая организация - институт нормальной

физиологии им. П.К.Анохина

■У.

Зашита диссертации состоится

в час. на заседании специализи^овашого Совета К 018.01.01 в Научно-исследовательском институте физиологии детей в подростков АПН СССР по адресу: 119121, Москва, улЛогодинская,8.

С диссертацией можно ознакомиться в филиале £ 3 Государственной научной педагогической библиотеки им. К,Д.Ушинского при НИИ физиологии детей и подростков.

Автореферат разослан " ^¿^^¿¿р хэ^г.

Ученый секретарь специализированного Совета Цехмистренко Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность профтеод. Рождение здорового жизнеспособного ребэнка, а также полная реализация генетической программы, заложенной в оплодотворенной яйцеклетке, во многом зависят от функциональных взаимоотношений, складывающихся в системе мать-плод.

Одним из'важнейших метаболических факторов, определяющих нормальное развитие плода, особенно его мозговых структур, является достаточное снабжение его глюкозой, поступающей ид материнского организма.

Гипогликемия матери во время беременности чаще всего встречается как осложнение сахарного диабета - заболевания, частота которого неуклонно возрастает (Schulman, Simpson, 1981; О .H. Алексеева, И.А.Черкасов, 1982; Е.Ф.Давиденкова, И.СДиберман, 1988). Гипогликемии могут возникать за счет продукции дополнительных количеств инсулина опухолевыми клетками (Marks, 1976; ХЛи et al. , 1985; Serano et al., 1985 и др.). А.П.Калинин, М.И.Балаболкин, В.С.Лукьянчиков (1988) выделяют более 50 этиологических и патогенетических разновидностей гипогликемического синдрома.

Достоверно установлено, что в постнаталыюм онтогенезе гипогликемия является мощным стрессором для гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС), вызывающим активирование всех ее звеньев (И.А.Држевецкая, А.Д.Бородин, 1971; Л.Г.Лейбсон,1962, 1981; Б.В.Потемкин, 1984; Prier et al. , 1984; Joffe et al., 1984).

Сопоставляя эти факты, можно полагать, что в случае гипогли-кемических состояний во время беременности развивающийся плод должен подвергаться воздействию двух необычных факторов: уменьшенному притоку глюкозы и одновременно избыточному проникновению кортикостероидов из материнского организма.

Данных о влиянии гипогликемия во яреме беременности ва функцию всех звеньев ГГАКС (гипоталамический кортиколиберин-кортико-трошш адвногипофиза-глхжокортикоидаая функция коры надпочечников) матера в плода, а также потомков в постнатальном онтогенезе мы в доступное литературе не валив. Тем более нет фактов, освещающих возможные изменения ГГАКС у потомков последующа поколений.

Отсутствуют также данные о влиянии лшогликешческих состояний матери во время (¡временности на регуляция гомеостаза готовы у ее потомков в "критические" периоды онтогенеза.

Цель и задачи ипсладгтпяяя. Цель настоящей работы - изучить в эксперименте влияние инсулиновой гипогликемии матера во время. беременности на функциональное состояние и резервные возможности ГГАКС в особенности гоглеостаза глюкозы у потомков двух поколений (Р^и ^ различных стадиях онтогенеза. ,

Дли достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи:

- сопоставить изменения функционального состояния ШКС небеременных и беременных крыс в физиологических условиях и при эпизодической гипогликемии;

-сопоставить возрастные особенности функционирования ГГАКС у потомков и КРНС с физиологической беременностью в беременностью на фоне эпизодической инсулиновой гипогликемии;

- исследовать основные показатели гомеостаза глюкозы у потомков Р^ и Р2 от матерей, испытывавших состояние гипогликемии во время беременности;

- выявить удельное значение гипогликемии и избыточного притока материнских глкжокортикоидов в нарушении развития ГГАКС и регуляции гомеостаза глюкозы у потомков.

Научная новизна работы. Показано, что эпизодическая гипогли-

емяя резко стимулирует все основные звенья ГГАКС организма иате-в в период беременности: кортиколибернвовую активность гилота-аиуса, кортикотропную функции гипофиза, продутою глгкокортико-цов надпочечниками.

Впервне выявлена двухфазная реакция ГГАКС потомков I поко-зния на пренатальную гипогликемию: первоначальное активирова-ае, длящееся до периода полового созревания, и последующее сни-зние функции. У потомков II поколения наступление этих фаз наблю-алось в более ранние сроки онтогенеза.

Показано стойкое изменение базаяьного уровня глюкозы в кро-1 и гликогена в печени у двух поколений потомков крыс, беременеть которых была осложнена эпизодической гипогликемией. Прена-ипьная гипогликемия и вызванное ею активирование ГГАКС приводят нарушению регуляции гомеостаза глюкозы у Р^ и потомков в . >стнатальном онтогенезе, снижению толерантности к глюкозе.

Впервые установлен однонаправленный характер изменений у »томков двух поколений (дочернего и внучатого) от матерей, ис-гтывавших гипогликемию во время беременности, выражающихся в ■ставании физического развития, а также снижении адаптации к яовиям существования и действию стрессоров.

Выявлена доминирующая роль гипогликемии матери во время бе-менности в перинатальной смертности ее потомков.

Теоретическое и практическое значение. Результаты исследова-я дополняют существующее представление о значении углеводао-питания плода в становлении и последующем постнатальном раз-тии ГГАКС и нейрогормональной регуляции уровня глюкозы.

Они позволяют уточнить взаимосвязь состояния углеводного мена матери во время беременности и реакции ее потомков на йствие стрессоров в различные этапы постнатального онтогенеза.

Гипогликемия матери, изменяя гормональный статус овода,дестабилизирует системы физиологического гомеостаза глюкозы крови, что сохраняется в последующем поколении.

Однонаправленный характер изменений в состоянии ШКС потомков I в П поколений матерей, испытывавших во время беременности воздействие гидогликемичеокого стресса, свидетельствует в пользу гипотезы о роли стресса как важного фактора регуляции генетической изменчивости ( Л.К. Беляев, 1974; А.Л.Маркель, П.М.Бородин, 1988), обуславливающего микроэволюционные процессы.

Эти данные представляют интерес с позиций пренатальной охраны здоровья и оценки адаптивных возможностей в постнатапьном онтогенезе.

Материалы работы включены в курсы педиатрии, общей патологии, возрастной физиологии и школьной гигиены в Ставропольском ордена Дружбы народов государственном педагогическом институте. Они могут быть использованы специалистами, работающими в области возрастной физиология и эндокринологии. .

Тема диссертационной работы включена в координационный план научно-исследовательских работ АН СССР по направлению "Физиоло-; гические, биохимические и структурные основы жизнедеятельности человека" ( отделение физиологии) на 1986-1990 гг. по проблеме "Принципы и механизмы деятельности висцеральных систем" и алан важнейших исследований в области педагогических наук АПН СССР на 1986-1990 годы по проблеме "Физиология развития ребенка" (шифр: 7,1,2).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

I. Эпизодическая гипогликемия вызывает значительное активирование ГГАКС у беременных крыс и их плодов, сохраняющееся в раннем онтогенезе. Начиная с пубертата функциональная актив-

ность ITAKC потомков I поколения уменьшается. Обе фазы характеризуется более низкими, резервными возможностями этой системы.

2. Гормонально-метаболические сдвиги в материнском организме приводят к нарушению регуляции гомеостаза глюкозы у потомков I поколения по диабетоидному типу, отставанию их физического развития и созревания сенсорных систем.

3. Указанные сдвиги имеют место и у потомков П поколения. Отличием является более раннее наступление второй фазы и более выраженное отставание физического развития.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсувде-ны на конференциях молодых ученых Северо-Кавказского региона (г.Орцяоникидзе, 1984; г.Ростов-на-Дону, 1986,1987,1988), заседании Ставропольского отделения Всесоюзного' физиологического общества им. И.П.Павлова (1987), научно-теоретических конференциях Ставропольского педагогического института (1984-1988 гг.), Ш Всесоюзной конференции по нейроэццокринологии (г.Харьков, 1988), Международном совещании "Онтогенетические и генетико-эво-люшонкые аспекты нейроэндокринной регуляции стресса" (г.Новосибирск, 1988).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 221 странице машинописного текста и включает в себя введение и шесть глав: обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, четыре главы с изложением результатов исследования, обсуждение результатов и выводы. Работа содержит 21 рисунок, 27 таблиц и список литературы, состоящий из 243 работ отечественных и 176 иностранных авторов,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Экспериментальные исследования выполнены на 2660 белых крысах линии Р - 344: на 1540 по-

ставлены основные эксперименты, 1120 крыс было использовано для биологического тестирования и отработок экспериментальных моделей. В соответствии с задачами исследования эксперименты проведены на взрослых крысах - самках, потомках I поколения.(3^) и потомках П поколения (fij).

Материнское поколение исследовали вне беременности и на 21-й день беременности. Контрольную группу составляли самки, получавшие вместо фармакологических препаратов соответствующий объем физиологического раствора. В опытные группы входили самки, подвергавшиеся воздействию инсулина в течение 21 дня (инсулино-' вая гипогликемия), и самки, подвергавшиеся сочетанному воздействию AIuTj-_24 и инсулина (экспериментальный гиперкортицизм на ftоне нормогликемии).

Потомство Pj исследовали от контрольных матерей и матерей соответствующих опытных групп. У потомков Pj, пренатальное развитие которых протекало в условиях эпизодической гипогликемии матери, был изучен гликемическмЯ профиль и состояние ГГАКС вне и во время беременноеги.

Потомство Рр било получено от родителей-потомков I поколения, пренатальное развитие которых протекало в условиях гипогликемии.

Крыс материнского поколения исследовали в возрасте 4-6 месяцев, а потомков Pj и Iv> - в основные "критические" периоды онтогенеза: 21-й день внутриутробного развития, 1-2, 7, 15-16,21, 30, 45, 60, 90-й дни постнат&яьной жизни (В.Н.Бабичев, 1981; О.А.Данилова и соавт., 1982; Н.А.Чемыртан, IS83; В.Г.Шаляпина и соавт., 1984), а также в репродуктивном возрасте (180 дней) и у 12-месячных животных.

У крыс исследовали физическое развитие (массу и длину те-

ла), сроки включения зрительного и слухового анализаторов, со- . держание глюкозы в крови и гликогена в печени, толерантность к глюкозе, функциональное состояние ГГАКС, а также реакцию ее на действие стрессоров. В качестве стрессоров использовали /^/мобилизацию в течение I часа и предельную нагрузку бегом на тредбане со скоростью 20 ад/мин. Предельной продолжительностью считался бег, если крысы отказывались выполнять его несмотря на электростимуляцию.

Гипогликемию у крыс материнского поколения вызывали ежедневным однократным внутримышечным введением ПЦ-инсулина (протамин-цинк-инсулина, фирма Таленика", ФРЮ) в дозе I МЕ/ЮО г массы тела в течение 21 дня беременности. Сочетание гиперкортицизма и нормогликемии у крыс-матерей во время беременности достигалось подкожным введением 5 ед/кг АКТГ-|-_24 (ВНЖГКГП, г.Москва) и внутримышечным введением 0,5 НЕ/100 г инсулина. Уровень глюкозы в крови определяли фотометрическим методом, предложенным Ргапк, ПгЬегеег (1950). Показателя!.® состояния углеводного обмена служили также концентрация печеночного гликогена и толерантность к глюкозе. Концентрацию гликогена в печени определяли антроновым методом, толерантность к глюкозе - с помощью глюкозо-толерантно-го теста Экстона и Роз, модифицированного в нашей лабораториих.

О функциональной активности ГГАКС судили по уровни П-окси-кортикостероидов (11-ОКС) в плазме периферической крови, 'продукции П-ОКС надпочечника!.® 1п -»Иго, содержании кортикотропина в гипофизе, кортиколиберановой активности (КЛ-активность) гипота-ламических экстрактов (ГЭ) и инкубатов (ГН). КЛ-активность ГЗ и ГИ определяли методом биологического тестирования по Аг1иига,

х Удостоверение на рационализаторское предложение 19 от 25.05.89 по Ставропольскому педагогическому институту.

Salto, Sialiy (1967). Содержание кортикотропина в гипофизе -по видоизмененной Ю.Б.Скебельской (1964) методике Батла и Ходкеса. Концентрацию 11-СЖС в плазме и ипкубатах надпочечников определяли по методу ЮЛЛанкфа и И.Я. У сватовой (1965).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики. Границы доверительного интервала определяли по формуле М ¿ art , где t по таблице распределения Стьадента соответствовало заданному уровню вероятности р-0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Функциональное состояние гипоталаио-гипофизарно-адрено-кортикальной системы крыс материнского поколения.

Введение инсулина в дозе I МЕ/100 г массы тела ^беременным крысам приводило,к выраженной гипогликемии (рис.1). Гипогликемия вызывала стимулирование ГГАКС. Это выражалось в увеличении массы гипофиза и надпочечников. При этом КЛ-активность ГЭ возрастала на 108,ГИ-на 70,5% (p¿0,001). Отмечалось повышение концентрации II-0KC в плазме крови на 67,62! (р<0,001),продукции II-0KC надпочечниками In vitro - на 42,9$ ( р«£ 0,001).

Физиологическая беременность активировала ГГАКС и приводила к повышению ба зального уровня глюкозы в крови.

Эпизодическая инсулинов^я гипогликемия изменяла состояние ГГАКС беременных крыс. При значительном увеличении КЛ-активно-сти ГЭ и ГИ (на 50,052 и 23,6$) соответственно по сравнению с беременными животными контрольной группы (р ¿0,001) наблюдалось резкое снижение содержания кортикотропина в гипофизе - на 69,6$ (р¿0,001). Это сопровождалось увеличением содержания II-CKC в плазме крови и шкубатах надпочечников по сравнению с беремен-

1люкозч 11 1№рпикшп^илин 1щ.11л «ииииупуьшо!«

Рве. I. Функциональное состояние ГГАКС самок нрыс при шсулиновой гипогликемии вне и во время беременности.

П- контроль

введение инсулина

|| 1щ - беременность

ЕЭ - беременность + инсулин

ошв крысами, не получавшими инсулин, что свидетельствовало о развитии стрессорной реакции и значительной снижении запасов кортикотропина к концу беременности. На высокую функциональную активность коры надпочечников указывало увеличение их-массы (37,6±0,8 по сравнению с 33,0±0,8 в контрольной группе,р£0,001)

У беременных крыс контрольной группы роды наступали на 22-й день, случаев гибели до или после родов не наблюдалось .Количество крысят в помете составляло П,0±0,35 особей. Беременность, сочетавшаяся с инсулиновой гипогликемией, в отличие от физиологической, заканчивалась гибелью матерей во время родов в 1Я,5% случаев. У 22,0% беременных роды наступали раньше - на 21-й день. В каждом помете было в среднем 7,1±0,48 крысят, что •существенно меньше, чем у крыс контрольной группы (р^0,001).

Таким образом, гипогликемия и вызванное ею стрессорыое активирование 1ГАКС матерей привели к преждевременным родам у части из них и высокой пренатальной смертности потомков.

С другой стороны, нужно учитывать, что кортикостероиды легко проникают через плаценту. В связи о этим большая концентрация П-ОКС в плазме крови при беременности, сопровождающейся гипогликемией, может привести к избытку кортикостероидов и в организме плода, что небезразлично для его метаболизма и становление эндокринных функций.

2. Влияние гипогликемии матери во время беременности на физическое развитие, особенности функционирования ГГАКС и регуляция гомеостаза глюкозы у потомков I поколения

Эпизодическая гипогликемия матери во время беременности замедляла физическое развитие потомков: начиная с внутриутробного периода, наблюдалось отставание прироста массы тела, замедление роста, снижение плотности волосяного покрова. У контрольных кры-

сят реакция на слуховой раздражитель впервые появлялась на 15-й день, а у опытных - на 16-й; прозревание у крысят контрольной группы наступало на 16-й день, а опытной - на 17-й. Эти результаты свидетельствуют о запаздывании включения зрительного и слухового анализаторов в онтогенезе.

Потомки Рр пренатальное развитие которых протекало в условиях эпизодической гипогликемии, характеризовались более низкой выживаемостью. Наиболее высок был процент летальности в период новорозденности - 21,5$ (в контрольной группе животных --.9,6$, р 40,001) и пубертата -. 21,6$ (у контрольных животных - 3,0$, р^0,001). К 12-месячному возрасту из помета выживали лишь 50,8$, что на 26,1$ меньше, чем в контроле (р<£ 0,001).

Гипогликемия матери во время беременности приводила к сдвигам в становлении и развитии ГГАКС потогдаов Р|. У контрольных животных развитие ГГАКС протекало гетерохронно (рис.2). Максимальные показатели отмечены в периоде полового созревания. Аналогичную динамику у крыс выявили Р.Г.Лазовская и соавт. (1983), Н.АЛемыртан (1983), В.Г.Шаляпина и соавт. (1984), Нешйпе, Оеаотевв (1985), Н.И.Орлова (1987,1989). В первую неделю жизни крысят резервные возможности ГГАКС ограничены. Об этом свидетельствует снижение КЛ-активности ГЭ и содержания кортикотропи-на в гипофизе ниже уровня физиологического покоя в ответ на иммобилизацию. Однонаправленный ответ со стороны всех звеньев ГГАКС на воздействие иммобилизации наблюдался у 30-дневных животных, что косвенно указывает на окончательное созревание прямых связей в ГГАКС. Абсолютные величины прироста в этом возрасте были наиболее высоки. Стабильной реакция на шшбилиза-ционный стресс поддерживалась с 60-дневного возраста (конец пубертата) до 365-дневного (рис.3). Таким образом, в норме окончательное созревание ГГАКС наступало на ранее 60-дневного воз-

мкг/л дII-OKC

160

100 SO

KI-активность

u>

-I—*—u

мадДОО мкг о

4 "

3 2

hi >

i I. i

' 0

мкг/л 300

II-OKC в плазме крови

-1 1 7 30 45 60 90 180

возраст, дни

Рис. Z. Функциональное состояние ГГАКС потомков крыс I и II поколений от матерей,испытывавших гипогликемии

О - различия между К и Ej достоверны * - различия между К и Pg достоверны

---контроль (К) — - пренатальная гипогликемия (Fj)

—I— пренатальная гипогликемия (I^)

180 140

100

60

КЛ-актибность

Лш^,

Кортикотромш

Н ОКО % плазме

1

J

11-ОКО 1л тХго

пуя МЦи

30

60

90

45

возраст, дай

Рис. 3 . Изменение функционального состояния ГГАКС при иммобилизационном стрессе у.потомков I и П поколений крыв, испытывавших гипогликемию За 10055 приняты показатели в условиях физиологического покоя

ШИЗ - контроль.

-потомки ЕйЗ-потоыкн

раста. Адаптивные возможности были наиболее высоки у половозрелых животных. Об этом свидетельствовала максимальная, по сравнению с другими возрастными группами, продолжительность бега на тредбане.

Эпизодическая гипогликемия матери вызывала двухфазную реакцию ITAKC у потомков Pj (рис.2). Первая фаза, длившаяся от 21-го дня пренатального развития до 45-дневного возраста, характеризовалась более высокими величинами всех показателей функциональной активности ГГАКС по сравнению с крысами контрольной группы.

Вторая фаза - от 45-дней (пубертат) до 365-даей. Ее отличиями были достоверно более низкие, чем в контрольной группе,величины КЯ-активности ГЭ и Гй, содержания кортикотропина в гипофизе, концентрации II-0KC в плазме крови и продукции их надпочечниками in vitro. Особенно низкой функциональная активность ГГАКС потомков Pj- была в "критические" периода постнатального онтогенеза - прогревания, пубертата. В эти же периоды был высок процент гибели животных.

Сопоставляя эти данные можно заключить, что гипогликемия матери во время .беременности является фактором, стимулирующим ГГАКС еще пренатально. Столь раннее стимулирование этой системы приводит в более поздние сроки онтогенеза к понижению ее активности.

Указанная закономерность выявилась еще более четко при применении иммобилизационного стресса. У крыс контрольной группы, независимо от возраста, иммобилизация приводила к типичному дая стресса повышению уровня II-OKC в плазма и их продукции надпочечниками in vitro (рис.3). При этом наблюдалось повышение КД-акпшности ГЭ и ГИ и содержания кортикотропина в гипофизе за

исключением новорожденных крысят и 12-месячных животных. В указанные сроки отмечалось снижение названных показателей (р<.0,05* 0,001), что мскет свидетельствовать об ограниченных резервных возможностях гипоталнмо-пшофизарного комплекса у крыс в раннем неонатальном и старческом периодах.

У потомков опытной группы иммобилизационный стресс характеризовался либо уменьшением показателей всех звеньев адаптивной системы по сравнению с исходными величинами,либо значительно менее выраженным их увеличением, чем у крыс контрольной группы.

Следовательно, раннее активирование 1ТАКС у крыс, испытавших пренатальную гипогликемию, сочетается с меньшими ее резервными возможностями во все сроки постнатального онтогенеза.

Этот вывод подтверждают и исследования с предельной физической нагрузкой. Длительность бега на тредбана у опытных потомков достоверно уменьшалась, начиная с пубертата (45-60 дней),и составляла 62-72$ от контрольной, что свидетельствует об уменьшении физической работоспособности. Это сочеталось с более низкими, чем у контрольных крыс, показателями функционального состояния гаке.

Гипогликемия матери отразилась и на регуляции гомеостаза глюкозы у потомков I поколения. Базальннй уровень глюкозы в крови у контрольных плодов отражал уровень гликемии у матери, но был несколько ниже его. После рождения- содержание глюкозы в крови понижалось, достигая стабильного уровня к периоду половозрелое™. Содержание гликогена в печени имело такую же возрастную динамику. Отличительной чертой являлся более высокой, по сравнению со взрослыми, уровень его у плода.

У опытных плодов уровень глюкозы в крови незначительно

превышал таковой у матери, наблюдалось увеличенное, по сравнению с контролем, отложение гликогена в печени. Учитывая тот факт,что плацента практически непроницаема для инсулина, повышенна уровня глюкозы в крови и гликогена .в печени можно объяснить высокой функциональной активностью ГГЛКС. На это жэ указывают данные Дай (1974), М.С.Мицкевича, О.Н.Румянцввой (1976), которые пришли к выводу, что содержание гликогена в печени плода почти всецело зависит от уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. У новорожденных крысят наблюдали более высокий, по сравнению с контролем, уровень гликемии и более низкое содернание гликогена в печени. Стабильного уровня эти показатели достигают на 3-4 недели раньше, чем в контроле, причем абсолютные величины содержания глюкозы в-крови подчеркивались на более, высоком (рис.4), а гликогена в печени - на более низком уровне. Указанную особенность молено объяснить гипофункцией инсулярного аппарата потех,шов в ответ на недостаточное его стимулирование в пренатальном периоде развития и более ранним включением в работу А-клеток поджелудочной железы и ферментных систем печени, ответственных за глюконэоге-нез, вследствие гипогликемии плода. В отличие от этого А.Я.Сапронова (1983), Нитрат (1985) наблюдали повышенную функциональную активность В-клеток и пониженную А-клеток в ответ на гипар-_гликемию матери. Не исключено также, что высокий уровень глюко-кортикоидов в раннем онтогенезе оказал длительное и выраженное влияние на число мест, связывающих инсулин, так как по данным В.Г.Шаляпиной и соавт. (1987), Г.Ш.Татариновой (1988) эти над-почечниковые гормоны способны к транерецепторному взаимодействию с инсулином.

Наиболее выраженный ответ на глюкозо-толерантный тесг - высокий подъем и крутой спад - у контрольных животных наблюдался

\

у потомков крнс I поколения в онтогенезе

контроль — гипвркортицизм+ —1 — гиперкортициз1^нормо-гипоглинемия 1 гликемия

* введение глюкозы

в 30-дневном возрасте (рис.4), что косвенно свидетельствует о высокой чувствительности инсулярного аппарата поджелудочной железы в црепубертате. У потомков опытной группы гликвмические кривые имели явно выраженный диабетоидный характер, особенно в пубертате. Полученные результаты также указывают на сниженную функциональную активность инсулинрцитов у потомков Рр пренатальное развитие которых протекало в условиях гипогликемии.

'Еще более выраженные изменения, свидетельствующие о снижен-шх'резервных возможностях ГГАКС и о нарушении регуляторных систем гомеостаза глюкозы, наблюдались у самок Рр опытной группы в периоде беременности. Уровень глюкозы в крози поддерживался на нтаней границе физиологической нормы. Резко была снижена функциональная активность всех звеньев ГГАКС. Это привело к значительному снижению генеративной функции: количество рожцающихся крысят сократитесь более, чем в 2 раза, по сравнению с контролем.

3. Физическое развитие, гилоталамо-гипо'физарно-адренокортикальная система и углеводный обмен потомков П поколения (&>)

Принципиально важно, что нарушения физического развития, ГГАКС и регуляторных механизмов уровня гликемии, имевшие место у потомков Рр сохранялись и у потомков •

' Так, выживаемость у потомков Р^была нижа, чем у контрольных крыс. Наибольший процент гибели отмечался в период новорож-денности (20,1$ при 9,6$ в контроле,р0,001) и полового созревания (14,3$ при 1,0$ в контроле, рг0,001). Репродуктивного возраста достигали 3,1±0,3 потомка (в контроле 8,1^0,6, р^ 0,001), Снижение массы тела во все сроки онтогенеза было более выражено, чем у потомков Рр

Гипофункция ГГАКС материнского организма Р^- активировала

ГГАКС ее плодов - потомков Р^ (рио.2). Повышенная функциональная активность ГГАКС сохранялась и у новорожденных крысят. Однако в последующие сроки постнатального развития наблюдалось уменьшение исследуемых показателей, выраженное особенно резко в пубертате, ниже уровня контрольных животных. Возможно, имело место пренатальное активирование ГГАКС потомков Р2 по принципу "плюс - минус" взаимодействия в единой функциональной системе мать-плод. Не исключено также, что низкий уровень материнских глюкокортиковдов замедляет созревание рецепторного аппарата ГГАКС и тканевых рецепторов гормональных сигналов у плода, так как процесс их созревания пренатально зависит от условий окружающей среды (Н.В.Кобозева, Ю.А.Гуркин, 1977).

Пренатальное активирование ГГАКС потомков ?2 снижало ее реакционную способность и резервные возможности в постнатальном онтогенезе: ответ на ^мобилизационный стресс был снижен ¿о все сроки постнатального развития (рис.З). Однако и в состоянии покоя, и при действии стрессора наиболее выраженные изменения как по сравнению с контролем, так и по сравнению с Рр наблюдались в периоде пубертата. Наиболее уязвимым местом является центральное звено ГГАКС - продукция кортиколиберина.

Базалышй уровень глюкозы в крови у плодов на 21-й день был значительно снижен и составлял 50$ от контрольной величины. Это сочеталось с достоверным (р<0,001) уменьшением содержания гликогена в печени. Пониженный уровень гликемии сохранялся и у новорожденных крысят.

Во время полового созревания наблюдали значительное снижение содержания гликогена в печени (на 61,7$ по сравнению с контролем) и достоверно (рс0,001) более высокий уровень гликемии. Еще более выраженные изменения регудяторяых систзм гомеостаза глюкозы наблюдались при воздействии стрессора. Иммобилизация

приводила к более резкому снижению содержания гликогена в печени потомков по сравнению с контрольными животными. Это сочеталось с более низким, чем в контроле и у потомков Рр уровнем гликемии, что косвенно может свидетельствовать о пониженных функциональных возможностях В-клеток подаелудочной железы и систем, регулирующих гомеостаз глюкозы у потомков

Таким образом, выявленные нарушения у потомков небезразличны для развития их потомства. Они приводят к резкому сокращению числа крысят в помете, гипогликемии плода и новорожденного, отставании их физического развития, снижению функциональных возможностей ГГАКС и регуляторных систем гомеостаза глюкозы и, как следствие, снижению выживаемости потомков

Однонаправленный характер изменений у потомков и Р2 позволяет предполагать, что гипогликемия матери является фактором, вызывающим микроэволюционные изменения, сохраняющиеся в последующем поколении потомков. В основе этих изменений могут лежать процессы гормональной индукции (Е.В.Науменко, Н.Н.Дыгало,1988), увеличение частоты кроссинговера и, как следствие, частот рекомбинаций в результате нарушений под влиянием кортикостероидных гормонов, репликативного синтеза ДНК (А Л.Маркель, П.М,Бородин, 1988).

Может иметь место и прямое воздействие гипогликемии на ней-росекреторные клетки гипоталамуса, приводящее к более раннему включению их в работу, повышенной функциональной активности на ранних этапах онтогенеза с последующим истощением в пубертатном возрасте и в периоде беременности.

4. Роль материнского гиперкортицизма в возникновении нарушений у потомков I поколения

Описанные нарушения физического развития, функция ГГЛКС и регуляции гомеостаза глюкозы у потомков могли быть обусловлены действием двух факторов: во-первых, избыточным поступлением глшокортиковдов из организма матери, во-вторых, недостаточным углеводным снабжением плодов. Дли уточнения удельной роли этих факторов была проведена серия опытов, в которой у беременных крыс вызывали гиперкортицизм на фоне нормоглшеемии. У этих крыс отавчалась тенденция к повышению плодовитости по сравнению с самками, у которых гиперкортицизм сочетался с гипогликемией (7,8*0,8 и 7,1*0,5 крысят соответственно, р>0,2).

У потомков , развивавшихся пренатально в условиях гиперкортицизма, изменения массы и длины тела были менее выражены, чем у крысят от матерей, испытывавших гипогликемию во время беременности.

Гиперкортицизм матери изменял и состояние ГГАКС потомков. У них в конце пренатального периода наблюдалось снижение массы гипофиза и надпочечников в отличив от плодов, развивавшихся в условиях гипогликемии матери (р<0,01 +0,001). Функциональное состояние ГГАКС характеризовалось снижением КЛ-активности ГИ на 31,5$. Получанные данные подтверждают положение миколс et &1. (1970) и Сирочу (1974) о пренатальной чувствительности гипофиза и гипоталамуса к изменению концентрации 11-ОКС в крови и о становлении механизма отрицательной обратной связи во внутриутробном периоде онтогенеза. Сниженная активность ГГАКС потомков сохранялась длительное время, постепенно возрастая к периоду ранней половозрелости, то есть динамика становления и развития изучаемой системы имела, по сравнению с потомками, развивавшимися в условиях гипогликемии, диаметрально противоположную направ-

ленность и свидетельствовала скорее не об акселерации ее развития, а о ретардации.

Изменение базального уровня глюкозы в крови и гликогена в печени потомков, внутриутробное развитие которых протекало в ус-■ловиях гипаркортицизма я ноцыогликемии, также были менее выражены, чем при гиперкортицизме и гипогликемии матери. Не изменялся и характер гликемических кривых (рис.4), хотя и наблюдался более высокий подъем и менее выраженное снижение на нагрузку глюкозой.

Результаты исследований позволяют полагать, что ведущую роль в нарушении становления .и функционирования ГГАКС и регу- , ляции гомеостаза глюкозы у потомков играет гипогликемия матери.

ВЫВОДЫ

1. Физиологическая беременность у крыс сопровождается значительным повышением функциональной активности всех звеньев ГГАКС, а ее сочетание с инсулиновой гипогликемией вызывает стрессовое активирование ГГАКС. Последнее неблагоприятно сказывается на вынашиваемоста плодов, увеличивает постнагальную смертность потомков, тормозит физическое развитие и включение зрительного и слухового анализаторов, снижает генеративную функцию.

2. Эпизодическая гипогликемия матери во время беременности приводит к двухфазной реакции ГГАКС ее потомков I поколения, судя по изменениям кортиколибериновой активности гипоталамиче-ских экстрактов и инкубатов , содержания кортикотропина в гипофизе, концентрации П-оксикортикостероидов в плазме крови и их продукции надпочечниками 1а уИго . Первая фаза, охватывающая поздний пренатальный и ранний постнатальный периоды.характеризуется повышением функциональной активности ГГАКС по

сравнение с контролем. Вторая фаза начинается с периода полового созревания, ее отличием является снижение всех показателей функции ГГАКС ниже контрольных величин. Оде фазы характеризуются снижением выносливости к действию стрессоров (мышечным нагрузкам и иммобилизации) и быстрым истощением ГГАКС, наиболее выраженным в период новорожденноств, полового созревания и 12-«есяч-ном возрасте.

3. Пренатальная гипогликемия и обусловленные ею ней-роэндо-кринные сдвиги приводят у потомков I поколения к повышению база льного уровня глюкозы и снижению содержания гликогена в печени в постаатальном периоде, а также называют стойкие нарушения толерантности к глюкозе по диабатовдному типу, выраженные наиболее значительно в пубертатном периоде.

4. На модели экспериментального гиперкортицизма выявлено, что ведущим фактором нарушений состояния ГГАКС и углеводного обмена у потомков I поколения является дефицит углеводного питания, а не избыточное поступление глхжокортикоидов из организма матери, испытывавшего гипогликемию во время беременности.

5. Гипогликемия матери вызывает у внучатого (П) поколения значительное отставание физического развития, повышение смертности, активирование ГГАКС в перинатальный период с последующим

\

снижением функциональной активности ниже уровня контрольных животных. Адаптивные возможности ГГАКС потомков П поколения снижены во все сроки постнатального онтогенеза.

6. У потомков ¡Гйоколения наблюдается снижение содержания гликогена в печени и глюкозы в крови к концу пренатального периода, по сравнению с контролем. В постнатальном онтогенезе содержание гликогена в печени остается сниженным, уровень гликемии превышает показатели контрольных животных, что свидетельствует

о нарушении регуляции уровня глюкозы.,Иммобилизация вызывает более значительное понижение обеих показателей как по сравнению с контролем, так и по сравнению с потомками I поколения.

7. Результаты исследования, свидетельствующие о патологическом изменении функционального состояния и адаптивных возможностей ГГАКС и нэйрогуморальной регуляции гомеостаза глюкозы у двух поколений потомков матерей, страдавших гипогликемией во время беременности, указывают на недопустимость гипоглике-мических состояний у матери во время беременности и необходимость их своевременной профилактики.

СПИСОК РАБОТ .ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Губарева Л,И. Влияние гипогликемии матери на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему потомства в раннем постна-тальном онтогенезе//Нейроэндокринные механизмы адаптации. -Ставрополь, 1985. - С. 32-38.

2. Караулова Л.К., Беляев Н.Г., Губарева Л.И., КуприЙ Г.А. Нейроэндокринная регуляция обмена кальция при мышечных нагрузках в условия*кортикостеровдной недостаточности //Нейроэвдокринные механизмы адаптации.'- Ставрополь, 1985. - С. 43-50.

3. Држевецкая И.А., Караулова Л .К., Куприй Г.А., Мишина Н.Ф., Бутова O.A., Беляев Н.Г., Гаранжа Т.А., Губарева Л.И. Изменение некоторых эндокринно-обмешшх показателей крыс под влиянием синтетического AKTTj_24 пролонгированного действия // Нейроэндокрин-ные механизмы адаптации. - Ставрополь, 1985. - С. II6-I23.

,4. Губарева Л.И. Зависимость функционального состояния гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы потомства от состояния углеводного обмена матери во время беременности // Механизмы интеграции биологических систем. Проблема адаптации. - Р-н-Д, 1986. - С. 97-99.

5. Губарева Л.И. Особенности реакции гипоталамо-гшюфизарно-адренокортикальной системы крыс на инсулиновую гипогликемию // Труды 1У Региональной конференции молодых ученых Северного Кавказа. - Деп. ВИНИТИ, 1986. - С. I04-III.

6. Губарева Л.Излияние введения инсулина беременных крысам на функцию гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы

потомства в рением постнатальном онтогенезе // Механизмы интеграции биологических систем. Проблема адаптации. -Р-н-Д, 1987.-(3. 138-140.

7. Губарева Л.И. Влияние гипогликемии матери во время беременности на гипоталамическую регуляцию гипофизарно-надпочечнико-вой системы первого я второго поколений ее потомства/механизмы интеграции биологических систем. Проблема адаптации. - Р-н-Д, 1988. - С. 93-34.

8. Губарева Л .И., Дрвевецкая И .А. Взаимосвязь нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) в толерантности х глюко- ! у потомства крыс, испытывавших гипогликемию во время беременности //Тезисы докладов Ш Всесоюзной конференции по нейро,. щокринологии. - Я., 1988. - С. 74.

9. Губарева Л.И. Влияние инсулиновой гипогликемии на функциональное состояние гшоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы беременных самок крыс //Эндокринная система и адаптация. Иеявузовский сб. научн. трудов. - Ставрополь, 1988. - С. 88-94.

10. Губарева Л.И., Половшина М.И. Физическое развитие и состояние ГЕПОталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы крыс-матерей, получавших в течение беременности АКТГ^^ пролонгированного действия//^ндокринная система и адаптация. Межвузовский сб.научн.трудоз. Ставрополь, 1988. - С. 119-123.

11. Држевецкяя И.А., Губарева Л.И. Гипогликемия у матери во время беременности и функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы (ГГНС) у двух поколений ее потомков //Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроээдокринной регуляции стресса/ Международное совещание. - Новосибирск, 1988. -

С. 48-49.

12. Дрневецкая И.А., Губарева Л.И. Гликоген печени и толерантность к глюкозе у крыс, пренатальное развитие которых протекало в условиях гипогликемии// Физиол. журнал СССР, - 1989-, -

№ 8. - С. 1151-1156.

13. Дрясевецкая И.А., Губарева Л.И. Воздействие гипвринсули-низма матери во время беременности на гиноталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему ее потомства // Вопросы охраны материнства и детства. - 1990.

Зажаз >* 229 ВГ-386С6 Март 19&0 г. ТщшЮО ш. отпечатано » отпела оп«р*тяшо( мчат» . Ставропольского «раавого упрмшяш ctiiM.ua г. Ставрополь, уа- Пушили, 4

и

Информация о работе
  • Губарева, Любовь Ивановна
  • кандидата биологических наук
  • Москва, 1990
  • ВАК 03.00.13
Автореферат
Влияние гипогликемии матери во время беременности на состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и регуляцию гомеостаза глюкозы у потомков I и II поколений (экспериментальное исследование) - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации