Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Центральные механизмы влияния даларгина на ритмогенез сердца в условиях коронароокклюзии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Центральные механизмы влияния даларгина на ритмогенез сердца в условиях коронароокклюзии"

На правах рукописи

РОМАШИНА Наталия Владимировна

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ДАЛАРГИНА НА РИТМОГЕНЕЗ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ КОРОНАРООЮСЛЮЗИИ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 2007

003066242

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.Д.Михайлова

Научный консультант:

акад. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.И.Сторожаков Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор В.Ф.Фокин

(НИИ мозга РАМН)

доктор медицинских наук, профессор Е.А.Демуров

(Российский университет Дружбы Народов)

Ведущая организация:

Московская государственная медицинская академия имени И М Сеченова

Защита состоится «_»_2007 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 072 05 ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке РГМУ (117997, г Москва, ул Островитянова, 1)

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Т Е Кузнецова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Ишемическая болезнь сердца остается важнейшей проблемой современной кардиологии (Чазов Е И , 2002, Lopera G et al, 2000) Эта патология распространена среди взрослого населения и лиц молодого возраста (Какулия М Ш, 2001, Чазов Е И, 2002, CHoudhury L , Morsh J, 1999) Развитие желудочковых нарушений ритма у больных ишемический болезнью сердца представляет наибольшую опасность (Кулешова Э В с соавт, 2005, Трешкур Т В , 2002, Podrid Р J , Myerburg R J , 2005)

ч

Фибрилляция желудочков сердца - результат не только процессов, развивающихся в миокарде, но и глубоких нарушений нейро-кардиальных взаимодействий (Горожанин С JI, 1987, Ибатов А Д с соавт , 2004, Меерсон Ф 3 , 1984, Попов В В и соавт, 1998, Ульянинский JIС с соавт, 1981, Lown В , et al, 1980, Schauerte Р, Sherlag В J, 2000)

В настоящее время идет активный поиск форм коррекции нарушений, возникающих в центральной нервной системе при патологии сердца Значительный интерес в этом плане представляют опиоидные пептиды Иммуногистохимическими методами выявлено наличие опиоидных пептодов и аффинных к ним рецепторов во всех отделах центральной нервной системы, в том числе в зонах мозга, которые имеют непосредственное отношение к центральной регуляции сердечно-сосудистой системы (р,- и 5- и к- опиатные рецепторы) (Dhawan BN et al, 1996, Hokfelt et al, 1978, McDowell, Kitchen, 1987,

Pert, Snyder, 1973, Hughe et al, 1977, Sharif NA et al, 1990) Стимуляция

v \ ~

центральных ц- и о- опиатных рецепторов повышает устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям адреналина (Лишманов ЮБ с соавт, 1995, 1997) Возможность воздействия опиоидов на вегетативную нервную систему обусловлена локализацией опиатных рецепторов на симпатических и парасимпатических афферентных и эфферентных волокнах (Caffrey J L, 1984) Опиатные рецепторы так

же широко представлены в тканях спинного мозга, что объясняет их участие в системе антиноцицепции (Xухо, 1990)

Плотность опиатных рецепторов в сердце сопоставима с таковой в головном мозге (Caffrey J, Gang J 1985, Terenius L, 1973, 1974) В сердце представлены ¡i-, 6- и к- рецепторы (Иваницкий Г Р и соавт , 1981, Лишманов Ю Б , 2000, liles Р et al, 1987, Lang RE et al, 1983, Caffrey et al, 1985, Ventura C, 1992, Wegener К et al, 1994) Ventura С (1991) предполагает наличие опиатных рецепторов непосредственно на мембране кардиомиоцитов Биохимически выявленно наличие мет- и лей- энкефалинов в симпатических нервах сердца (Lang R Е, et al, 1983)

При экстремальных воздействиях и острых патологических состояниях энкефалины проявляют антистрессорное действие, что подтверждается изменением их концентрации в крови (Лишманов Ю Б, Маслов Л Н, 1997, 1998, Лишманов Ю Б , 1998, 1999) Так, концентрация лей-энкефалина в крови значительно снижается при более тяжелом течении инфаркта миокарда (Слепушкин ВД и соавт, 1988) Кроме того, они способны оказывать кардиопротективное действие (Меерсон Ф 3, 1984, Takasaki et al, 1999) Вместе с тем, в настоящее время роль опиоидных пептидов в регуляции деятельности сердца изучена недостаточно

Цели и задачи исследования Целью данного исследования явилось изучение нервных механизмов влияния даларгина (лиганда ц- и 5- опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока.

Были поставлены следующие задачи

1 Изучить влияние агонисга ¡i- и 5- опиатных рецепторов даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на ритмогенез сердца в условиях нарушения коронарного кровотока при сохраненной иннервации сердца.

2 Провеет сравнительный анализ антиаритмического эффекта даларгина в тех же дозах при нарушении коронарного кровотока в условиях ограничения парасимпатической нервной системы

3 Исследовать характер изменений импульсной активности нейронов узловатого ганглия на фоне введения даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер

4 Исследовать роль ц-, 8- и к- опиатных радепторов в развитии ишемических аритмий в условиях раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга

Научная новизна и практическая значимость исследования Установлено, что даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда

Впервые показано что, даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата

Установлено, что даларгин оказывает протективный эффект на развитие фибрилляции желудочков как через систему блуждающих нервов, так и непосредственно влияя на центральные структуры, регулирующие деятельность сердца

Впервые показано, что даларгин в дозах, в которых он проникает и непроникает через гематоэнцефалический барьер, изменяет импульсную активность нейронов узловатого ганглия Введение даларгина увеличивает импульсную активность интегративных нейронов и уменьшает импульсную активность кардиоваскулярных нейронов

Антифибрилляторный эффект даларгина при его введении в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, обусловлен в основном активацией 5- опиатных рецепторов

Апробация материалов диссертации По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ

Материалы работы представлены на VI Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы физиологии и патологии кровообращения» (Ростов-на-Дону, 1991), Международном симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма Теоретические аспекты и практическое применение» (Ижевск, 1996), IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва, 1997), IV Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 1997), Всероссийском научно-практическом семинаре «Современные возможности холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2000), II Конгрессе патофизиологов (Россия, 2000), Х1Хсъезде Физиологического общества им И П Павлова (Екатеринбург, 2004), съезде патофизиологов (Москва, 2004), VI Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 2004), XX съезде Физиологического общества России (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва, 2006), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний» (Тюмень, 2006), Ш Международном Симпозиуме по интервенционной аритмологии совместно с учебным семинаром Европейского аритмологического общества (госпиталь им акад НН Бурденко, Москва, 2007)

Объем и структура диссерации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, четырех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов В работе 5 таблиц и 25 рисунков Библиографический указатель включает 276 наименований работ, в том числе 179 отечественных и 97 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего выполнено 189 острых экспериментов на взрослых кошках обоего пола массой 2,5 - 4,0 кг под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких

Для изучения ишемии миокарда использовали метод обратимого нарушения коронарного кровотока путем окклюзии огибающей ветви левой коронарной артерии вблизи места ее отхождения от основного ствола с помощью управляемой петли из додероновой нити с последующим восстановлением кровотока Характер развития нарушений сердечного ритма наблюдали в течение 15 минут после пережатия коронарного сосуда и при последующей 15-ти минутной реперфузии В этих условиях регистрировали следующие идиовентрикулярные нарушения ритма сердца групповые экстрасистолы, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков В экспериментах регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) во II стандартном отведении и артериальное давление в бедренной артерии

Влияние опиоидных пептидов на частоту возникновения идиовентрикулярных аритмий при ишемии миокарда исследовали при внутривенном введении неселективного синтетического аналога лей-энкефалина - даларгина, селективных агонистов ц-, 5-, к- опиатных рецепторов DAGO, DSLET, динорфина Аы3 В опытах использовали пептиды производства лаборатории «Пептидный синтез» ВКНЦ (рук Беспалова Ж Д)

Даларгин вводили в дозе, в которой он не проникает через гематоэнцефалический барьер (10 мкг/кг) и в дозе, в которой он проникает через гематоэнцефалический барьер (500 мкг/кг), DAGO и DSLET в дозе 20 мкг/кг, динорфин Аыз - 40 мкг/кг внутривенно капельно (Афонская НИ и соавт, 1990, Тимошин С С и соавт , 1990, Шитин А Г , 1987, Ярыгин К Н , 1987)

Для изучения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии нарушений сердечного ритма при ишемии миокарда

6

выполняли двустороннюю перерезку блуждающих нервов в области шеи Перерезку блуждающих нервов проводили за 5 минут до окклюзии коронарной артерии Введение опиоидных пептидов проводили одновременно с пережатием коронарного сосуда

Для изучения афферентной импульсации был использован метод внеклеточной регистрации импульсной активности нейронов узловатого ганглия, который позволяет провести анализ импульсной активности на уровне отдельного чувствительного нейрона в условиях полностью сохраненной иннервации сердца Регистрация потенциалов действия нейронов проводилась с помощью микроэлектродов, изготовленных из стекла "Пирекс" Электроды заполнялись 2,5 М раствором КС1 Поиск нейронов производился в срединной и верхней частях ганглия (Ме1 N, 1970) В каждом эксперименте регистрировалась импульсная активность нейрона, ЭКГ во II стандартном отведении, артериальное давление в бедренной артерии с помощью электроманометра ЕМТ-35 и пневмограмма с помощью резистора Для усиления сигналов использовались усилитель биопотенциалов УБП 2-03 и четырехканальный миограф М-42 фирмы "Медикор" Регистрация осуществлялась с помощью 4-х канального магнитографа 8Б11-41 фирмы ШН(Ж-КОНЕ)ЕК на магнитную пленку Воспроизведение проводилось с использованием 4-х канального катодного регистратора фирмы МЕБ1ССЖ на 70 мм пленку, а также компьютерное воспроизведение с помощью программы обработки нейронов (разработана в ЦНИЛ РГМУ) При анализе импульсной активности нейронов учитывали количество импульсов в залпе, длительность залпа, частоту импульсации

Электрическую стимуляцию коры осуществляли по методу Т Б Александровой (1973) Раздражение коры больших полушарий производили в области передней и задней сигмовидных извилин Для раздражения зоны коры использовали монополярные шариковые серебряные электроды с диаметром кончика 0,8 мм Индифферентный электрод закрепляли в кости лобной пазухи черепа Раздражение сенсомоторной зоны осуществляли

с помощью электростимулятора ЭСЛ-2, подавая прямоугольные импульсы длительностью 1 мс с частотой 30 Гц Интенсивность раздражения находилась в пределах 2,5 - 6,6 мА Величину раздражающего тока определяли с помощью осциллографа С1- 48Б по падению напряжения на известном сопротивлении, включенном последовательно в электрическую цепь Продолжительность электрической стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга составляла 20 секунд (за 10 секунд до окклюзии коронарной артерии и 10 секунд после ее пережатия)

Оценку статистической достоверности полученных результатов проводили по методам, описанным ГФЛакиным (1980) с использованием ^критерия Стьюдента, критерия уг

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние даларгина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца

В связи с поставленной задачей необходимо было изучить влияние даларгина (лиганда |д-, 8- опиатных рецепторов) на регуляцию ригмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока в дозах, в которых препарат проникает и не проникает через гемагоэнцефалический барьер и провести сравнительный анализ полученных результатов

В первой серии экспериментов (17 опытов) была изучена частота развития сердечных аритмий при пережатии коронарной артерии в условиях интактной иннервации сердца без введения даларгина Пережатие коронарной артерии сопровождалось достоверным снижением артериального давления уже к 30 с от момента пережатия коронарной артерии (р<0,05) Исходное артериальное давление у животных этой группы составляло 139,0±4,7/90,6+4,2 мм рт ст , а через 30 с после пережатия падало до 123,1+4,8/75,3+3,6 мм рт ст (р<0,05) У этих животных идиовентрикулярные нарушения ритма сердца

зарегистрированы в 76% опытов (в том числе групповые экстрасистолы - в 53%, желудочковая тахикардия - в 29%, фибрилляция желудочков - в 59%). Таким образом, пережатие коронарного сосуда, сопровождалось падением артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда и в большинстве случаев осложнялось развитием нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков.

В следующей серии (16 опытов) было изучено влияние даларгнна в дозе 10 мкг/кг на развитие нарушений ритма сердца при коронароокклютии. Результаты экспериментов показали, что введение даларгина в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда (РисЛА). Известна зависимость между уровнем падения артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда и возникновением в дальнейшем фибрилляции сердца (Косицкий Г.И. с соавт., 1985, Горожанин С.Л., 1987).

В

15 10 5 0

XI

ш

15 10 5 0

1к

Рис. I. Изменение артериального давления (%) при пережатии коронарного сосуда при введении даларгина в дозе 10 мкг/кг (А) и 500 мкг/кг (Б)

1 - изменение значения артериального давления при кор о н аро о к кл юз и и;

2 - то же при введении даларгина.

Полученные результаты показали, что введение даларгина почти в 3 раза сокращает количество случаев развития фибрилляции желудочков по сравнению с контрольной серией экспериментов (р<0,05) (Рис.2). Таким образом, предотвращая резкое падение артериального давления после пережатия короиаропого сосуда, даларгии создает условия для более благоприятного развития ишемии миокарда, уменьшая количество опытов, в которых наблюдается развитие фибрилляции желудочков.

59% 194

41% 81%

А К

Рис. 2, Влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг на развитие фибрилляций желудочков (%) в условиях коронаро окклюзии

А - частота развития фибрилляции желудочков при коронароокклюзии; Б - то же при введении даларгина;

Темный сектор - процент опытов, закончившихся фибрилляции желудочков.

С целью выяснения действия даларгина на центральную нервную систему была изучена частота развития ишемических аритмий сердца на фоне внутривенного введения даларгина в дозе 500 мкг/кг. Введение даларгина а дозе, в которой он Проникает через гематоэнцефалический барьер, предотвращает падение артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда (Рис.1Б), обладает антиаритмическим эффектом и в 7 раз снижает число случаев развития фибрилляции желудочков (Рис.3). Таким образом, антифибрилляторный эффект даларгина в дозе, проникающей через гем атоэ I ще фал и ч ее к и й барьер, более выражен по сравнению с контрольной серией экспериментов (р<0,05).

12 3 4

Рис. 3. Влияние даларгина в дозе 500 мкг/кг на развитие шдемических аритмий сердца (%) при коронароокклюзии

1-общее число идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма;

2-групповые экстрасистолы;

3-желудочковая тахикардия;

4-фибрилляция желудочков;

светлые столбики - частота развития идиовентрикулярных нарушений ритма сердца при коронароокклюзии;

темные столбики - частота развития идиовентрикулярных нарушений ритма сердца при коронароокллюзии при введении даларгина.

Влияние даларгина на развитие острой ишемии миокарда й условиях ограничения парасимпатической иннервации сердца

Из веет на роль вегетативной нервной системы в патогенезе ишемических аритмий сердца. В патогенезе «ранних» нарушений сердечного ритма большую роль играют изменения характера нейрогуморальной регуляции деятельности сердца, в частности холи перги ческо го компонента (Литвицкий П.Ф., ¡982, 1994, Зиятдинов Н.И., Зефиров Т. Л., 2002). Литературные данные свидетельствуют о неоднозначном влиянии парасимпатической нервной системы на аритмогенез. Так СНтоиг {£.Р., 2]рек О.Р. (1982) показала, что

11

блуждающие нервы, ограничивая выделение норадреналина из симпатических окончаний и уменьшая уровень внутриклеточного ц-АМФ, повышают электрическую стабильность сердца Вместе с тем, имеются данные и о том, что повышение холинореактивности при возбуждении блуждающих нервов приводит к развитию сердечных аритмий (Розенштраух JIВ , 1988, Kent, 1974)

С целью изучения роли парасимпатической нервной системы в антиаритмическом эффекте даларгина при развитии ишемии миокарда вначале была изучена частота развития ишемических нарушений сердечного ритма при двусторонней перерезке блуждающих нервов без введения даларгина (13 опытов) В этих условиях развитие ишемии миокарда также часто осложнялось развитием фибрилляции желудочков, как и при сохраненной иннервации сердца (46% и 59% соответственно)

Далее изучалось влияние даларгина, в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на развитие нарушений сердечного ритма при ишемии миокарда в условиях двусторонней ваготомии (12 опытов) Полученные данные свидетельствуют о том, что развитие ишемии миокарда на фоне билатеральной ваготомии при введении даларгина в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, осложняется развитием фибрилляции желудочков в 3 раза чаще, чем при сохраненной иннервации сердца и наблюдается так же часто, как и в условиях сохраненной иннервации сердца без введения даларгина (Рис4А) Таким образом, перерезка блуждающих нервов снимает протективный эффект даларгина в дозе, в которой он не проникает через гематоэнцефалический барьер, на частоту развития ишемической фибрилляции желудочков, что свидетельствует о важной роли вагуса в антифибрилляторном действии даларгина при ишемии миокарда

В 11 опытах показано, что в условиях ограничения парасимпатических влияний даларгин в дозе, проникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует развитию ишемической фибрилляции миокарда (р<0,01) (Рис 4Б)

59%

41%

19%

67%

33%

59%

41%

8%

92%

100%

Рис. 4. Влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг (А) и 500 мкх/кг (Б) на развитие фибрилляции желудочков (%) в условиях коронарооютгозии

1 - развитие фибрилляции желудочков при коронароокюпозни;

2 - то же при введении даларгина в условиях сохраненной иннервации сердца;

3 - то же ¡три введении даларгина на фоне ограничения парасимпатических влияний;

темный сектор — процент опытов, закончившихся фибрилляцией желудочков.

Сохранение антифибрилляторного эффекта даларгина в этих условиях может свидетельствовать о непосредственном влиянии его на центральные структуры, принимающие участие в регуляции деятельности сердца.

Таким образом, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том. что антифибрилл яторный эффект даларгина опосредуется рецепторными приборами сердечно-сосудистой системы так и нервными структурами, регулирующими деятельность сердечно-сосудистой системы.

Импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном ведении даларгина

Известно, что при ишемии миокарда, осложняющейся в дальнейшем фибрилляции желудочков, наряду с изменениями в миокарде, большое значение имеет изменение импульсной активности нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра (Косицкий Г И с соавт , 1987, Михайлова С Д с соавт, 2001) Эти изменения при ишемии миокарда обусловлены многими факторами в том числе информацией поступающей от рецепторных приборов сердечно-сосудистой системы по блуждающим нервам Нейроны узловатого ганглия по-разному изменяют импульсную активность при ишемии миокарда, осложненной и неосложненной фибрилляцией желудочков При коронароокклюзии, сопровождающейся развитием фибрилляции желудочков импульсная активность кардиоваскулярных нейронов значительно возрастает по сравнению с неосложненным течением ишемии миокарда (Михайлова С Д с соавт, 1985,1986)

Учитывая, что протективный эффект даларгина на частоту развития фибрилляции желудочков сердца не связан с эфферентным отделом блуждающих нервов, целью данного исследования явилось изучение импульсной активности афферентных нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении даларгина в разных дозах

Вначале была изучена импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении раствора Рингера в объеме 1 мл (22 опыта) Анализ импульсной активности 10 кардиоваскулярных нейронов, получающих информацию от рецепторов сердечно-сосудистой системы, и 11 интегративных нейронов, получающих информациию как от рецепторов сердечно-сосудистой, так и дыхательной систем организма, показал, что при внутрипредсердном введении раствора Рингера они не изменяли импульсную активность

В следующей серии опытов (39 опытов) была исследована импульсная активность этих групп нейронов при внутрипредсердном введении даларгина в дозах 10 мкг/кг и 500 мкг/кг.

Результаты экспериментов показали, что нейроны узловатого ганглия одинаково реагируют на введение даларгина в дозах, проникающей и Непроникающей через гематоэнцефалический барьер. Иитегративные нейроны (21) увеличивают импульсную активность (р<0,001) (рис.5). Кардиопаскулярные же нейроны (15) уменьшают импульсную активность (р<0,05) (рис.6).

*ПИШИИГ'1 шивм

Рис.5. Реакция кардио-пульмонального нейрона на введение даларгина в дозе 10 мкг/кг А - фоновая активность; Б — реакция на введение даларгина; сверху вниз: импульсная активность нейрона; ЭКГ (отклонение от изолинии соответствует началу воздействия); артериальное давление в бедренной артерии; пнсвмограмма.

И

50 мкВ

|1 мВ

| 50 ММ ртст

50 мкВ

И ыВ

I 50 мм ртст

Рис 6 Реакция кардио-васкулярного нейрона на введение даларгина в дозе 10 мкг/кг А - фоновая активность, Б - реакция на введение даларгина, сверху вниз импульсная активность нейрона, ЭКГ (отклонение от изолинии соответствует началу воздействия), артериальное давление в бедренной артерии, пневмограмма

Даларгин, уменьшая импульсную активность кардио-васкулярных нейронов узловатого ганглия, тормозит возрастающий при ишемии миокарда поток афферентной информации, поступающий в бульбарный сердечнососудистый центр С другой стороны, увеличивая импульсную активность интегративных нейронов, даларгин стимулирует активность дыхательных нейронов бульварного центра

Таким образом, механизм антифибрилляторного эффекта даларгина при ишемии миокарда связан как с модуляцией деятельности нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра, так и с включением компенсаторных реакций со стороны дыхания

Влияние селективных агонистов опиатных рецепторов на развитие ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры

головного мозга

Известно, что активация корковых структур в условиях стресса приводит к нарушению взаимоотношений симпатической и парасимпатической систем, что повышает вероятность внезапной смерти (Natelson & Chang, 1993) Раздражение сенсомоторной зоны коры головного мозга приводит к развитию сердечных аритмий (Александрова Т Б с соавт , 1969, Самонина Г Е с соавт, 1972, Удельнов МГ соавт, 1976 и др) Горожанин С Л (1987) показал, что пережатие коронарной артерии на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга в 100% случаев сопровождается развитием идиовентрикулярных нарушений ритма

В коре головного мозга широко представлены р-, 5-, к- опиатные рецепторы (Д Делла Весела и соавт, 1981) Даларгин является агонистом р-, 5-опиатных рецепторов В литературе есть данные, что антиаритмический эффект даларгина связан с ц- рецепторами, тк эффект снимается при их блокаде (Нарыжная Н В соавт , 2002) Вместе с тем, существуют данные и о том, что кардиотропное влияние энкефалинов опосредуется через 5- рецепторы (Лишманов Ю Б , Маслов Л Н, 1994)

В результате исследований было показано, что даларгин в дозе 10 мкг/кг и 500 мкг/кг обладает высоким антифибрилляторным эффектом Эти эффекты сохраняются при введении даларгина в тех же дозах на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга (Михайлова С Д с соавт , 1997)

Чтобы выяснить с каким типом рецепторов связан антифибрилляторный эффект даларгина, необходимо было провести серии экспериментов с участием селективных агонистов опиатных рецепторов (ц-, 8-) на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга В контрольной серии экспериментов (22 опытов) ишемия миокарда на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга во всех случаях сопровождалась

развитием тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляцией желудочков в 60 %

Во второй серии экспериментов (9 опытов) раздражение коры осуществлялось на фоне введения селективного агониста ц- опиатных рецепторов DAGO В этой серии экспериментов пережатие коронарного сосуда сопровождалось развитием идиовентрикулярных нарушений ритма сердца в 56% опытов, из них фибрилляция желудочков развивалась в 22% экспериментов

В третьей серии экспериментов (9 опытов) в тех же условиях вводили селективный агонист 8- опиатных рецепторов DSLET В этих случаях ишемия миокарда осложнялась развитием идиовентрикулярных нарушений ритма сердца лишь в 11% опытов (р<0,001), желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков не зарегистрированны ни в одном опыте (р<0,01)

Учитывая широкое распространение к-опиатных рецепторов в коре головного мозга, в сравнительном аспекте было изучено влияние селективного агониста этих рецепторов динорфина Аыз на развитие ишемической фибрилляции желудочков при стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга В этой серии (8 опытов) идиовентрикулярные нарушения ритма сердца наблюдались в 38% (р<0,01), желудочковая тахикардия - в 13%, фибрилляция желудочков не зарегистрирована ни в обном опыте (р<0,05)

При ишемии миокарда, развивающейся на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга, селективные опиоидные пептиды (DAGO, DSLET, динорфин Ai.i3) имеют более выраженный антиаритмический эффект, включая развитие фибрилляции желудочков, чем неселективный пептид даларгин, причем селективные агонисты 8-, к- опиатных рецепторов полностью предотвращают развитие фибрилляции желудочков (Рис 7)

60%

22%

40%

78%

1

2

Q%

0%

100%

100%

3

4

Рис. 7. Развитие фибрилляции желудочков (%) при коронароокклюзии на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга при введении селективных опиоидных пептидов

1 - развитие фибрилляции желудочков при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга;

2 - то же при введении агониста р- рецепторов DAGO;

3 - то же при введении агониста 5- рецепторов DSLET;

4 —то же при введении агоноста к- рецепторов динорфнна Амз,

Подытоживая полученные данные в целом, можно придти к заключению, что при ишемии миокарда антифибрилляторный эффект синтетического аналога лей-энкефалина даларгина (агониста р- и 5- опиатных рецепторов) связан, н основном, с активацией 5- опиатных рецепторов, расположенных как на рецепторных приборах блуждающих нервов, так и непосредственно в центральных структурах, регулирующих деятельность сердца.

выводы

1 Даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда

2 Даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата

3 Нейроны узловатого ганглия одинаково реагируют на введение даларгина в разных дозах Импульсная активность интегративных нейронов увеличивается Кардиоваскулярные же нейроны уменьшают импульсную активность

4 Полученные результаты позволяют предположить, что антифибрилляторный эффект даларгина обусловлен его коррегирующим влиянием на деятельность бульварного сердечно-сосудистого центра через афферентный отдел блуждающих нервов и на опиатные рецепторы (главным образом 8-), расположенные в центральных структурах, регулирующих деятельность сердца

Практические рекомендации

Полученные результаты о нейрогенных механизмах влияния даларгина на ритм сердца при коронароокклюзии могут быть использованы для коррекции нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца

Новые данные о нейрогенных механизмах действия даларгина на развитие отстрой ишемии миокарда используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре общей патологии ГКА им Маймонида, введены в курс лекций на кафедре нормальной физиологии СГМУ и рекомендуются для введения в программу обучения студентов медицинских ВУЗов и биологических факультетов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 С Д Михайлова, Г И Сторожаков, Н А Бебякова, Н В Глущенко, Т М Семушкина К механизму взаимодействия нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра и нервных клеток узловатого ганглия при нарушении коронарного кровотока // Тезисы докладов VI Всесоюзного симпозиума «Центральная регуляция кровообращения», 1991 - Ростов-на-Дону,

1991 -с 105-106

2 С Д Михайлова, Г И Сторожаков, Н А Бебякова, Н В Глущенко, Т М Семушкина Механизм действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -

1992 -№Ю -с 345-348

3 С Д Михайлова, Г И Сторожаков, Т М Семушкина, Н В Ромашина, Н А Бебякова, А В Соколов, А В Кудинова О роли тонической активности блуждающих нервов в протективном действии опиоидных пептидов на нарушения сердечного ритма при ишемии миокарда // «Вариабельность сердечного ритма теоретические аспекты и практическое применение» Тезисы докладов международного симпозиума - Ижевск -1996 -с 44-45

4 С Д Михайлова, Г И Сторожаков, Н В Ромашина, А В Кудинова, Т М Семушкина О роли нейрогенных механизмов в антиаритмическом эффекте больших доз даларгина при ишемии миокарда // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва -1997 - с 86

5 А В Кудинова, С Д Михайлова, Т М Семушкина, Н В Ромашина, Г И Сторожаков О развитии ойиоидных пептидов на развитие ишемических притмий при раздражении сенсомоторной зоны коры // IV Международный симпозиум по сравнительной электокардиологии Тезисы докладов -Сыктывкар -1997 -с 96

6 С Д Михайлова, Н В Глущенко, Т М Семушкина, Г И Сторожаков О различии эффектов селективных агонистов опиатных рецепторов на

21

возникновение ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры у кошек // Бюллетень эксприментильной биологии и медицины -2000 -Том 129 -№5 -с 504-506

7 Г И Сторожаков, С Д Михайлова, Т М Семушкина, А В Соколов, Н В Глушенко Влияние лазерного облучения на течение ишемических аритмий сердца // Всеросийский научно-практический семинар «Современные возможности холтеровского мониторировния» -Санкт-Петербург - 25-29 мая 2000 -с 86

8 С Д Михайлова, Г И Сторожаков, Т М Семушкина, Р В Глушенко Об участии различных опиоидных рецепторов в развитии ишемических аритмии сердца // Конгресс патофизиологов -Россия -2000 -с 68

9 Н В Ромашина, С Д Михайлова, Т М Семушкина, Г И Сторожаков Влияние даларгина на нейроны узловатого ганглия // XIX съезд Физиологического общества им И П Павлова Тезисы докладов 20-24 сентября 2004 -Екатеринбург -2004 -с 105

10 С Д Михайлова, Н В Ромашина, Т М Семушкина, Г И Сторожаков К механизму антифибрилляторного эффекта даларгина // Съезд патофизиологов -Москва -2004 -с 90

11 С Д Михайлова, Н В Ромашина, Т М Семушкина, Г И Сторожаков Участие нейронов узловатого ганглия в протективном эффекте даларгина на частоту развития фибрилляции миокарда // VI Международный симпозиум по сравнительной электрофизиологии 21-23 июня 2004 -Сыктывкар -2004 -с 64

12 С Д Михайлова, Н В Ромашина, ТМ Семушкина, Г И Сторожаков Микроэлектрофизиологический анализ импульсной активности различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении даларгина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2005 -Т 139 -№3 -С 244-246

13 С Д Михайлова, Н В Ромашина,Т М Семушкина, Г И Сторожаков, Н А Бебякова Выраженность антиаритмического эффекта опиоидных пептидов с различной селективностью при ишемии миокарда // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» Тюмень - 8-10 ноября 2006 -с 53-54

14 С Д Михайлова, Н В Ромашина, Т М Семушкина, Г И Сторожаков Сравнительный анализ влияния селективных агонистов опиатных рецепторов на частоту развития ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга // Х1П Российский национальный

J

конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва - 6-7 апреля 2006 -с 540

15 С Д Михайлова, Н В Ромашина, Т М Семушкина, Г И Сторожаков Участие нейронов узловатого ганглия в реализации эффекта даларгина на ритмогенез сердца // XX Съезд Физиологического общества России Тезисы докладов 4-8 июня 2007 -с 78

16 Н В Ромашина, С Д Михайлова, Т М Семушкина, А В Соколов Развитие сердечных аритмий при нарушении коронарного кровотока у кроликов // XX Съезд Физиологического общества России Тезисы докладов 48 июня 2007 -Москва -2007 -с 46

17 С Д Михайлова, Т М Семушкина, Г И Сторожаков, А В Соколов, Н В Ромашина Механизм антифибрилляторного эффекта селективных и неселективных опиоидных пептидов при ишемии миокарда // 1П Международный Симпозиум по интервенционной аритмологии совместно с учебным семинаром Европейского аритмологического общества (госпиталь им акад Н Н Бурденко, Москва, 2007) -с 38

Типография ордена «Знак Почета» издательства МГУ 119992, Москва, Ленинские горы Заказ № 466 тираж 100 экз

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Ромашина, Наталия Владимировна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль центральной нервной системы в развитии ишемических аритмий сердца

1.2. Влияние даларгина на ритмогенез сердца в условиях нарушения коронарого кровообращения

1.3. Даларгин - синтетический аналог лей-энкефалина

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Ишемическая модель аритмий сердца

2.2. Введение опиоидных пептидов

2.3. Исследование активности нейронов узловатого ганглия

2.4. Двусторонняя ваготомия

2.5. Раздражение сенсомоторной зоны коры больших полушарий

3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Развитие ишемических аритмий сердца при введении даларгина в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, в условиях ограничения парасимпатических влияний на сердце

3.2.Развитие ишемических аритмий сердца при введении даларгина в дозе, проникающей через гематоэнцефалический барьер, в условиях ограничения парасимпатических влияний на сердце

3.3. Импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении даларгина

3.4. Влияние селективных агонистов опиатных рецепторов на развитие ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга

Введение Диссертация по биологии, на тему "Центральные механизмы влияния даларгина на ритмогенез сердца в условиях коронароокклюзии"

Ишемическая болезнь сердца остается важнейшей проблемой современной кардиологии (Чазов Е.И., 2002, Lopera G.et al., 2000). Эта патология распространена среди взрослого населения и лиц молодого 2002, возраста (Какулия М.Ш., 2001, Чазов Е.И., CHoudhury L., Morsh J., 1999). Развитие желудочковых ритма у больных ИБС представляет наибольшую нарушений опасность (Трешкур Т.В., 2002, Podrid P.J., Myerburg R.J., 2005). Смертность от ИБС составляет примерно 50% всех случаев летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (Гельчер Б.И., Фрисман М.В., 2002, Шевченко Ю.Л., Покровский 2003). Фибрилляция желудочков сердца результат не только В.И., 2002, процессов, развивающихся в миокарде, но и глубоких нарушений нейрокардиальных взаимодействий (Горожанин Л., 1987, Ибатов А.Д. с соавт., 2004, Меерсон Ф.З., 1984, Попов В.В. с соавт., 1998, Ульянинский Л.С. с соавт., 1981, Lown В. et al., 1980, Schauerte P., Sherlag B.J., 2000). В настоящее время идет активный поиск форм коррекции системе в этом нарушений, при возникающих в центральной Значительный пептиды. нервной интерес патологии представляют сердца. опиоидные плане Иммуногистохимическм>1И методами выявлено наличие опиоидных пептидов и аффинных к ним рецепторов во всех отделах центральной нервной системы, в том числе в зонах мозга, которые имеют непосредственное отношение к центральной регуляции сердечно-сосудистой системы (ц- 5- и к- опиатные рецепторы) (Dhawan B.N. et al., 1996, Hokfelt et al., 1978, McDowell, Учитывая, что ц, 5опиатных рецепторов широко представлены как в миокарде, так и на всех уровнях нервной регуляции деятельности сердца, целью данного исследования явилось изучение нервных механизмов влияния даларгина (лиганда ц- и 5опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока. Были поставлены следукадие задачи: 1. Изучить влияние агониста ц- и 5- опиатных рецепторов даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на ритмогенез сердца в условиях нарушения коронарного кровотока при сохраненной иннервации сердца. 2. Провести сравнительный анализ антиаритмического эффекта даларгина в тех же дозах при нарушении коронарного кровотока в условиях ограничения парасимпатической нервной системы. 3. Исследовать характер изменений импульсной активности нейронов узловатого ганглия на фоне введения даларгина в дозах, проникакщей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер. 4. Исследовать роль ц-, 5- и к- опиатных рецепторов в развитии ишемических аритмий в условиях раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга. В результате проведенных исследований бьши получены следуоцие новые дашше: Установлено, что даларгин в дозе, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда.Впервые показано, что даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата. Установленно, что даларгин оказывает протективный эффект на развитие фибрилляции желудочков как через систему блуждающих нервов, так и непосредственно влияя на центральные структуры, регулирующие деятельность сердца. Впервые показано, что даларгин в дозах, в которых он проникает и не проникает через гематоэнцефалический нейронов узловатого барьер, ганглия. изменяет Введение импульсную активность даларгина увеличивает импульсную активность интегративных нейронов и уменьшает импульсную активность кардиоваскулярных нейронов. Антифибрилляторный эффект даларгина при его введении в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, обусловлен в основном активацией 5- опиатных рецепторов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Ромашина, Наталия Владимировна, Москва

1. Алекминская Л.А., Лишманов Ю.Б., Слепушкин В.Д. и др. Энкефалины и состояние симпато-адреналовой системы при острой ишемии миокарда Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. №5. 535-537.

2. Александрова Т.Е. Регулирующее влияние коры головного мозга на протекание рефлексов на сердце: Автореф. Дис. канд. мед. наук. М., 1973. 24с. З.Александрова Влияние Т.В., Удельнов М.Г., Самонина Г.Е. центры школы. коры головного мозга Научные на эффекторные доклады высшей блуждающего нерва Биологические науки. 1969. №10. 35-39.

3. Аляутдин Р.Н., Петров В.Е., Иванов А.А, и соавт.// Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. Т.59. №3. 57-60.

4. Ановский Г.В., Степаненко А.П., Велоножко А.Г. и др. Причины и значение ишемии миокарда, возникающей перед коронаровентрикулографиеи у больных ИВС Кардиология. 1990. №10. 32-34.

5. Афонская Н.И., Ильинский О.В., Кондаленко В.Ф. и др. Влияние опиоидного ишемии биологии пептида миокарда и на заживление Бюллетень 1986. экспериментальной экспериментальной медицины. Т.102. №12. 754-759.

6. Ахмед Али Рашид. Состояние биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде инфаркта миокарда и

7. Багров А.Я., Ганелина И.Е. О прогностическом значении уровня р-эндорфина плазмы крови в острейшем периоде инфаркта 92-94.

8. Барбараш О.Л. О механизмах нарушения ритма сердца у стресса миокарда.//Терапевтический архив.-1988.-№5.- больных ИБС на фоне психоэмоционального Патология кровообращения и кардиохирургия. 2001. №1. 83-88.

9. Бебякова Н.А. Роль афферентных систем сердца при ишемической фибрилляции миокарда Автореф. к.б.н. М Д 9 9 0 12с.

10. Бебякова Н.А. Нейрогенные механизмы опиоидергической модуляции сердечного ритма при острой ишемии миокарда. Дисс. Д.6.Н., 1997.

11. Бебякова Н.А., Т.М. Михайлова С Д., Смирнов В.М., Семушкина Авторское свидетельство №1644901 положительное решение Госкомитета по делам изобр. и откр. От 29.10.89 Способ регистрации биоэлектрической активности нервного ганглия.

12. Бессела Д.Д./ Казанни Ф., Сасси А. Опиатные рецепторы 270-276. 14. в кн. Эндорфины. М.:Мир. 1

13. Беридзе К.П., Кванталияни Н.А., Спиров З.Н. и др. раздражения и теменной области ядра коры головного на Блияние мозга дорсомедиального гипоталамуса функциональное состояние сердечной мышцы Сообщения АН Грузинской ССР. 1986. Т.122. №3.- 609-612. 1П7

14. Бобков А.Н., Семенова В.В. Влияние даларгина на глюкокортикоидную активность надпочечников при стрессе БЮЛЛ. ВКНЦ. 1986. №2. 59-60.

15. Боброва М.А. Форма участия ретикулярных нейронов в сердечно-сосудистого центра деятельности продолговатого мозга. //Автор. Дисс. к.б.н. 1986

16. Бокерия л.А., Голухова Е.З., Адамян М.Г. и соавт. особенности болезнью желудочковых сердца Клиноко-функциональные аритмий у больных ишемической Кардиология. 1998. №10. 17-24.

17. Бочкина Г. И. Влияние на холинергического биоэлектрические импульсносвойства медиаторного действия клеток пейсмекера Автореф. дисс. к.б.н. 1978.

18. Ватанабе A.M., Линдеманн Дж.П. Физиология и патофизиология сердца Под ред. Н.Сперелакиса: пер с англ. М.,1990. Т.2. 124-68.

19. Гельцер Б.И., Фрисман М.В. Современные жизни кардиологических подходы больных к оценке качества Клиническая медицина. 2002. Т.80. №9. 4-9.

20. Горожанин Л. Анализ влияния сенсомоторной зоны коры головного мозга на развитие ишемических аритмий сердца Дисс. к.м.н. М.,1987. 145 с.

21. Грекова Т.И., Резникова К.М., Винокурова О.В.и др. Влияние даларгина на течение экспериментальных аритмий 1ПЙ

22. Гречкин В.И. Клинико-инструментальная оценка влияния даларгина 1991.

23. Гритскевич Н.Л., Корнева и Е.А. медицины. //Бюллетень 1993. на течение ишемии миокарда Воронеж. экспериментальной биологии 0КТ.111. 381-385.

24. Гроер К., Каваларо Д., 1996.

25. Губачев ишемической психических Ю.М. Психосоматическое сердца и соотношение некоторых при болезни заболеваний нервно- Автореф. дисс. д.м.н. 1973. 240с.

26. Гуцол А.А., Кондратьев систолическое хронических давление нарушениях Б.Ю. при Влияние даларгина на экспериментальных регуляции сердечно-сосудистой Бюллетень ВКНЦ. -1986. №2. 57-59.

27. Дощицын угрожающие В.Л. Внезапная аритмическая смерть и аритмии Российский кардиологический журнал. 1999. №1. 46-51.

28. Дудко В. А. Соколов А. А. Моделирование гипоксии в клинической практике Томск, 2000.

29. Ерофеев Н., Семакова Е.И., Фролов Г.З., Цыганов 0.

30. Динамика дисперсии интервала Q-T и вариабельности сердечного ритма при остром инфаркте миокарда и их прогностическое значение Вестник новых медицинских технологий. 2000. Т.VII. №1. 61-63.

31. Зайцев СВ., и Виноградов В.А., Сергеев М.Г. Радиоиммунное радиорецепторное изучение то

32. Закусов В.В., Яснецов В.В., Евсеев А.В. и др. Бюл. эксп. биол. и мед.- 1984.- 12.- с. 680-683

33. Зиятдинов Н.И., Зефиров Т.Л. Парасимпатическая нервная система модулирует эффект блокады каналов активируемых гипперполяризациеи Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. 1(янв.). 6-8.

34. Золоев Г.К., на Слепушкин В.Д., Титов М.И. Влияние при энкефалинов метаболические инфаркте показатели у крыс экспериментальном миокарда Кардиология. 1985. №8. 72-74.

35. Золоев Г.К. О влиянии энкефалинов на периферические эффекты адреналина Физиологический журнал СССР. 1985. Т.71. N10. 1214-1216.

36. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д./ Титов М.И. Влияние энкефалинов на сердечно-сосудистую систему кровообращение. 1986. Т.19. №3. 45-47.

37. Золоев Г.К. Влияние даларгина на течение стресса и шока в эксперименте Бюлл. ВКНЦ. 1986. 2. 60-61.

38. Ибатов А.Д., Кузнецов Е.В., Ибатова О.В., Черкасова М.В..КИМ Н.В. Прогностические факторы у больных ИБС XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва. 2006. 146.

39. Иваницкий Г.Р., Белоярцев Ф.Ф., Саксон М.Е. и др. Фармакологические данные в пользу существования 11П

40. Иванов А.П., Эльгардт И.А., Сдобнякова и Н.С. Вегетативный сердечного баланс: ритма у вариабельность больных, нарушения ИМ перенесших Терапевтический архив. 2000. Т.73. №12. -С.4952.

41. Иванова нейронов структур Л.Н. Изменение импульсной и активности вазомоторных при бульбарных ишемии гипоталамических Труды локальной миокарда института нормальной и патологической физиологии АМН СССР. М.,1971. Т.14. 129-130.

42. Какулия М.Ш. Распространенность ишемический болезни сердца у лиц с факторами ее развития Клиническая медицина. 2001. Т.79. 25-28.

43. Каленикова Е.И. Нейропептиды и их роль. Томск.-1985

44. Каленкова Е.И., Дмитриева О.Ф., Коробов Н.В. и др. Фармакинетика даларгина Нейропептиды в эксперименте и клинической практике. М. 1986. 80-85.

45. Кардиология в таблицах и схемах Под ред М.Фрид, Грайнс. М., 1996.

46. Кереева Д.Н., Рейтенбах М.А. Влияние даларгина на биохимические показатели при изопротереноловом некрозе миокарда Алма-Ата. 1987. 178-181.

47. Кондратьев В.Ю. Влияние нейропептидов на морфофункциональное состояние адренергической системы при экспериментальном инфаркте миокарда Актуальные вопросы патфизиологии. Тезисы докладов. Новосибирск. 1985.- с. 49. 111

48. Косицкий Г.И.Михайлова Д., Путыгин С В Дьяконова И. Р. Активность мозга кардиоваскулярных при ишемической нейронов фибрилляции и продолговатого миокарда Патологическая физиология экспериментальная терапия. 1980. б. 31-35.

49. Косицкий Г.И., В. Михайлова Центральный Д., Семушкина Т.М., Путыгин генез формирования фибрилляции миокарда при ишемии сердца Повреждение и регуляторные процессы организма. М., 1982. 133.

50. Косицкий Г.И., Михайлова Д., Семушкина Т.М. при Импульсная активность нейронов узловатого ганглия ишемии миокарда Вюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984. Ы12. с.653-655.

51. Косицкий Г.И., Михайлова Д., Семушкина Т.М. Импульсная активность нейронов узловатого ганглия при острых нарушениях гемодинамики и дыхания Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1982.- N 5.-с.24-26

52. Косицкий Г.И., Михайлова Д., Семушкина Т.М. Импульсная активность нейронов узловатого ганглия при ишемии миокарда Вюл. эксп. биол. и мед.- 1984.- 12.- с. 653-655

53. Косицкий Влияние развитие Г.И., Михайлова Д., Горожанин зоны коры Л. на раздражения ишемических сенсомоторной аритмий сердца Вестник Академии мецинских наук СССР. 1985. 12. с.67-69.

54. Косицкий Г.И., Михайлова Д., Бебякова Н.А., Семушкина Т.И., Горожанин Л. Влияние даларгина на развитие ишемических аритмий сердца Теоретические и экспериментальные исследования биологических систем. Республиканский сборник научных трудов. М.,1990. с. 88-91.

55. Куваев волокнах А.Е. Афферентная нерва импульсация при ишемии в сердечных блуждающего миокарда Бюллетень экспериментальной 1965. т.59. №5. 31-35. биологии и медицины.

56. Кулешова Э.В., Демченко Е.А., Шляхто Е.В. Всегда ли внезапна внезапная смерть? Вестник аритмиологии.2005.-№42.-С.22-27.

57. Ласукова Подоксенов пептидов функцию Бюллетень Т.В., М.В., Маслов Беспалова и Л.И., Ж.Д. Подоксенов Влияние на Ю.К., опиоидных насосную даларгина сердца в дез-тир-даларгина условиях ишемии-реперфузии и медицины. экспериментальной биологии 2004. №1. 31.

58. Лисаченко Г.В., Слепушкин В.Д., Золоев Г.К. Влияние даларгина миокарда, на гемодинамику при остром инфаркте осложненном клинической смертью Анестезиология и реаниматология. 1992. №4. 5759.

59. Литвицкий сердца при П.Ф. Симпатергический механизм реакции различной острой недостаточности длительности //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1981. Т.91. №8. 17-20.

60. Литвитцкий П.Ф., Демуров Е.А., Сандриков В.А. Эффект реперфузии и реоксигенации миокарда. //М.:Медицина. 1999.- 319.

61. Литвитцкий Адаптивные и П.Ф., Сандриков В.А., Демуров реперфузии Е.А. и патогенные эффекты реоксигенации миокарда М., 1994.

62. Литвитцкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующим возобавление коронарного кровотока Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. №2. 1-13.

63. Лишманов Ю.Б. Влияние энкефалинов на динамику вводно-солевого обмена при экспериментальном инфаркте миокарда. Сердце и сосуды в норме и при патологии Саранск. 1983. 52-55.

64. Лишманов Ю.В., Маслов Л.Н. Патогенетическое значение пептидных нейрогормонов при фибрилляции миокарда, вызванной его острой ишемией Патология миокарда и аритмии сердца. Саранск. 1989. 41-46. 11Д

65. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Угыджекова Д. Экспериментальное активности лигандов изучение опиатных фармакологической рецепторов на модели адреналовых аритмий Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. №4. 26-28.

66. Лишманов Ю.Б.. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. Т.125. №б. 650-653.

67. Лишманов Ю.Б., Крылатов А.В., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Использование лигандов опиатных рецепторов для коррекции Бюллетень электрической нестабильности биологии и сердца медицины. экспериментальной 1998. 126. №10. 399-401.

68. Лишманов Ю.Б., Нарышная Н.в.и др. Вопросы медицинской химии. 1

70. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н.,Там С В Вогомаз А. Опиоидная система и устойчивость сердца к повреждениям при ишемии реперфузии Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2000. Т.86. №2. 45-48.

71. Лишманов Ю.В., Маслов Л.Н., Раис К. Проницаемость гематоэнцефалического обратно веществ барьера для разных соединений этих пропорциональна молекулярной и массе Экспериментальная клиническая фармакология. 2002. Т.67. N4. 11-11.

72. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики Патологическая 11-4

73. Лосев Н.А. Влияние регуляции периферических холинергических процессов на развитие аритмий у крыс при ишемии миокарда Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. -№1. 14-16.

74. Мазур Н.А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца М. 1984. 190с.

75. Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратами. 1994. 12. 3-6.

76. Мазур Н.А. Внезапная смерть. Русский медицинский журнал. 1995. 1(6). 7-8.

77. Макаренко Т.Г. Влияние лей-энкефалина и даларгина у на симпатическую регуляцию сердечной деятельности крыс Автореферат дисс. к.м.н. 1996. 18 с.

78. Маршалл Р.Д., Шеферд Дж. Т. Функция сердца здоровых и больных М.: Медицина, 1972.

79. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.В. Уровень энкефалинов и циклических фибрилляции инфарктом нуклеотидов в сердечной мышце при желудочков, вызванной миокарда Вюллетень экспериментальным экспериментальной биологии и медицины. 1988. №10. с.408-410.

80. Маслов Л.Н. Опиатергические механизьш зашиты сердца от аритмий при экспериментальной коронароокклюзии Томск,1991.

81. Маслов Л.Н., Лишманов действия Ю.Б. К механизму при антиаритмического даларгина экспериментальной ишемии миокарда Экспериментальная 11/;

82. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Кардиология. 1998. №12. -С.25-30.

83. Маслов Л.Н., Федорова Н.А., Дудко В.А., Карпов Р.С. Влияние даларгина агониста на опиатных периферических к физической рецепторов нагрузке толерантность пациентов с атеросклерозом коронарных и периферических артерий Физиология человека. 2002а. Т.28. 5. Т.81-87.

84. Маслов Л.Н., Федорова Н.А., Дудко В.А., Карпов Р.С. //Физиология человека.- 2002О. Т.28. 4. с.1-7

85. Маслов Л.Н., Лазукова Т.В., Беспалова З.Д., Олдген П., Райе К.К. Эндогенные эффект опиоидные к и пептиды стрессу медицины. и антиаритмический Бюллетень адаптации биологии экспериментальной 2004. окт.138(4). 376-379.

86. Медведев О.С., Яшина Л.П., Мартынова Е.Р. Пептидная модуляция деятельности сердца Фармакология кардиотонических средств. М.,1988. 59-67.

87. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца М.,1984.

88. Меерсон Ф.З., Дмитриева А.Д., Заяц В.И. Влияние стресса, инфаркта и адаптации к коротким стрессорным воздействиям на содержание

89. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., Белкина Л.М. и др. Антиаритмическое действие стресс-лимитирующих факторов 117

90. Миннахметов Гильмутдинова деятельность Бюллетень P.P., Р.И. крыс Гузатурин Влияние в А. Р., Ситдиков на Ф.Г., ваготомии сердечную постнатальном биологии онтогенезе и медицины. экспериментальной 2002 Т.133. №.1. 14-16.

91. Мирза В.Г. Динамика содержания опиатных рецепторов в крови и влияние их синтетического аналога даларгина на течение ишемии миокарда Томск. 1991.

92. Миронова волновой Т.Ф., Миронов В.А. Клинический ритма анализ структуры синусового сердца Челябинск. 1998. 1бЗс.

93. Михайлова Д., Косицкий Г.И., Семушкина Т.М. Роль нейрогенных фибрилляций механизмов сердца в Вопросы развитии регуляции ишемических дыхания и кровообращения. Куйбышев. 1985. с. 73-76

94. Михайлова Реакции миокарда, Бюллетень Д., Семушкина узловатого Т.М., КОсицкий на Г. И. ишемию нейронов ганглия осложняющуюся фибрилляцией биологии желудочков и медицины. экспериментальной 1986. т.101. №3. 274-275.

95. Михайлова Горожанин Д., Л. Косицкий Г.И., Семушкина Т.М., Модель ишемии миокарда. Авторское свидетельство №1506475 от 07.09.89.

96. Михайлова Д. О влиянии даларгина на течение ишемии миокарда Кардиология. 1991а. №1. с.13-15

97. Михайлова Д., Бебякова Н.А., Семушкина Т.М. Участие нейронов узловатого ганглия в компенсаторных iifi

98. Михайлова Глущенко даларгина Бюллетень Д., Сторожаков Т.М. Г.И., О Бебякова Н.А., Н.В., Семушкина при механизмы ишемии и действия экспериментальной миокарда медицины. экспериментальной биологии 1992. №10. 345-347.

99. Михайлова Семушкина Д., Сторожаков Г.И., Кудинова А.В., эффекта Т.М. о различии антиаритмического даларгина и бета-эндорфина при тяжелом течении ишемии миокарда коры в условиях Бюллетень раздражения сенсомоторной биологии зоны и эспериментальной медицины. 1997. №7. 28-32.

100. Мищенко И.К., Ажибаев К.А., Гальцева Н.А. Блияние замедления стабильность сердечного сердца в ритма норме и на электрическую после перевязки коронарной артерии у собак Кардиология. 1982. 22. №7. 107-109.

101. Нарушная Н.Б., Маслов Л.Н. Лишманов Ю.Б., Гроссе Г.Дж. К вопросу о рецепторной специфичности антиаритмического эффекта опиоидных пептидов даларгина и DADLE в условиях реперфузии миокарда Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. 133. №4. 336-338.

102. Недоступ А.Б., Федорова состояния Б.И., и их Казиханова коррекция А.А. при Психовегетативные вегетативной дисфункции синусового узла Клиническая медицина. 2004. №10. 26-30. 110

103. Орлов В.В. Кортикальные влияния на кровообращение Л.гНаука. 1973. 231с.

104. Осадчий механизмы О.Е., в Покровский В.М. Пептидергические сердца парасимпатической регуляции Успехи физиологических наук. 1993. Т.24. №3. 71-88.

105. Осадчий О.Е., Абушкевич В.Т., Канорский СТ., Покровский В.М., Скибицкий В.В. Действие регуляторных пептидов на эффект кардиореспираторнои синхронизации у больных с патологией сердца Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2001. №4. 25-27.

106. Павленко B.C., Слепушкин В.Д., Лишманов С Б и др. Виохимические аспекты участия энкефалинов в регуляции адренергических влияний на миокард Вопросы медичинской химии. 1984. т.30. вып.б. 64-67.

107. Павленко B.C., Слепушкин В.Д., Золоев Г.К. и др. Влияние энкефалинов на течение изадринового некроза миокарда у кроликов в эксперименте Кардиология. 1985. №.12. С 9 4 9 7

108. Павленко B.C., Хлыстов В.В., Усынин А.Ф. и др. Сравнительное изучение действия даларгина и обзидана на течение острого инфаркта миокарда Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1988. №6. с.13-15.

109. Павлов Б.Н. Микроэлектродные центра» исследовния нейронов при «кардиального продолговатого мозга

110. Павлов Возможность В.А., Кареев В.А., Канцельсон уровня Я.С. (J немедикоментознои коррекции эндорфина у больных инфарктом миокарда. //М.:1999. 71-76.

111. Пашутин повреждения СВ. Ограничение адренергического системы с помощью сердечно-сосудистой экзогенной инфузии регуляторного пептида даларгина Кардиология. 1992. 32. №3. с.56-58.

112. Петрик СВ. Вариабельность ритма сердца в оценке вегетативной регуляции и стратификация риска у больных инфарктом миокарда Автореферат дисс. к.м.н. 2001. 23с.

113. Покровский В.М., Абушкевич В.Г., Осадчий О.Е., Потягайло Е.Г. Роль пептидной модуляции в реализации управляемой брадикардии при раздражении блуждающего нерва Информационный бюллетень РФФИ. 5(1997). 4(январь). стр.26

114. Покровский В.М., Осадчий О.Е., Абушкевич В.Г. Роль пептидной брадикардии модуляции при в реализации блуждающего управляемой нерва раздражении Информационный бюллетень РФФИ. 7(1999). 4(янв.). 19.

115. Покровский В.М. Концепция формирования ритма сердца в центральной нервной системе (концепция центрального ритмогенеза) Кубанский научный медицинский вестник. 2000. Т.50. №2. С 2 0 191

116. Попов В.В., Копица Н.П., Опарин А.А. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы медицины Клиническая медицина. 1998. 2. 15-19.

117. Похотько А.Г., Борисова И.И., Абушкевич В.Г. Влияние стрессобразующих факторов на динамику сердечно- дыхательного синхронизма у людей Кубанский научный медицинский вестник. 2000. Т.50. №2. И.52-54.

118. Прокофьева Е.В., Пивоваров Ю.И. Влияние некоторых центральных опиатных и серотонергических рецепторов на характер ритма сердца при острой ишемии миокарда Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. №6. 638-640.

119. Путыгин бульбарных В. Микроэлектрофизиологическии нейронов при анализ кардиальных ишемической фибрилляции миокарда.- 22 с. Авторефер,ат к.м.н. М.,1983.

120. Реброва Т.Ю., Маслов Л.Н. Там С В антиокислительных ферментов в Вклад системы реализацию кардиопротекторного эффекта опиоидов при окислительном стрессе Вопросы медицинской химии. 2001. Вып.З 47(3). 338-345.

121. Розенштраух Л.В., Данило П., Стайнберг Ф. и соавт. Механизмы вагусной модуляции летальных аритмий, ТОО

122. Саксон М.Е., Сафронова В.Г., Белоярцев Ф.Ф. Опиатные рецепторы эффектов сердца и их роль в реализации наркотических анальгетиков и инотропных опиоидных пептидов Вестник АМН СССР. 1983. №10. 4855.

123. Самаренко М.В., Карпов Ю.А. Первый опыт клинического применения даларгина отечественного у больных синтетического болезнью пептида сердца ишемической Бюллетень ВКНЦ. -1983. т.6. №.2. с.96-98.

124. Самонина Дорзальное иннервации Г.Е., ядро сердца Ионавичуте вагуса как В.И., Удельнов М.Г. источник эффективной СССР Физиологический журнал 1972. Т.58. №3. -С.46-48.

125. Сандриков В.Д., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигинации миокарда М.:Медицина. 1994. 319с.

126. Сафонов В.А., Ефимов В.Н., Чумаченко А.А. Нейрофизиология дыхания 224с. М.: Медицина. 1980.

127. Сергеева М.Г., Дмитриева О.Ф., Веспалов Ж.Д., Зайцев О.В. Сравнительное изучение радиорецепторным методом фармакинетики опиоидных лигандов морфина и даларгина Бюллетень ВКНЦ АМН. 1986. №2. с.81-83.

128. Сергеенко Н.И., Соловьев Ю.А. Связь между состоянием вегетативной нервной системы и болевой реактивностью в условиях предоперационного эмоционального стресса /Анестезиология и реаниматология, 1993.-№3.-с.13-15

129. Синицын Л.Н. Влияние морфина аритмии. возникающие при на экспериментальные стимуляции электрической различных структур головного мозга Фармакология и токсикология. 1970. т.33. №б. 683-690.

130. Ситдиков деятельности энкефалина Ф.Г. у на Изменение при показателей сердечной лейи крыс внутривенном блокады введении фоне симпатической парасимпатической систем //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. №125. №6. -С.623-625.

131. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Масенко В.П. Содержание

132. Слепушкин В.Д. Лисиченко Г.В., Золоев Г.К. Влияние гексапептида даларгина инфаркта состоянием миокарда, Итоги на течение экспериментального терминальным развития осложненного и перспективы современной реаниматологии: Материалы симпозиума. М: 1986. 129.

133. Слепушкин В.Д. Павленко П.С. Влияние даларгина на морфологические экспериментальном и функциональные инфаркте миокарда показатели при Бюллетень ВКНЦ.-1986. №2. 54-55.

134. Слепушкин Пептиды миокарда В.Д., Павленко направление B.C., Прум И.А. и др. новое в кардиологии, кровообращения. инфаркт Тезисы Недостаточность докладов. Новокузнецк, 1987. с.12-13.

135. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А.. Титов М.И. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии Томск, 1988. 142с.

136. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков А. Лиганды опиатных рецепторов М.:Наука. 1983. 210с.

137. Смирнов В. М. Тормозной эффект блуждающего нерва Кардиология. 1989. Т.29. №7. с. 85-88.

138. Соколов Е.И., Подачин В.П., Белова Е.В. Эмоциональное напряжение и реакции сердечно-сосудистой системы. //М.: 1980. 239 с.

139. Соколович Золоев Г.К., нового Г.Е., Слепущкин В.Д., Савицкий Г.Г., Поярков В. Противоишемическое препарата DALA действие Военно- отечественного медицинский журнал. 1989. №б. 20-22.

140. Спевак Е., Соловьева А.И., Шехтер А.Б. Даларгин регулятор репаративной регенерации тканей Бюллетень ВКНЦ АМН. 1986. Т.9. №2. 78-81.

141. Сыркин А.Л., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Долецкий А.А., Фоминых Е.В., Добровольский А.В.,Шорников С Б Агеева И.В. Особенности патогенкза, клиники и течения

142. Трембач связь А.В., Боброва М.А., Кросскорреляционная нейронов импульсной активности ретикулярных продолговатого мозга кошки с сердечным и дыхательным ритмам. Нервная регуляция деятельности сердца Научные труды.

143. Трешкур характеристика Краснодар, 1

144. Клинико-электрофизиологическая желудочковых аритмий Т.В. ишемических Вестник аритмологии. 2002. №30. 31-38.

145. Удельнов М.Г. Физиология сердца М.:Издательство МГУ. 1975. 303с.

146. Удельнов М.Г. Физиология сердца М.,1961.

147. Удельнов М.Г. Нервная регуляция сердца М.,1961.

148. Удельнов М.Г., Самонина Г.Е./Александрова Т.Е. и др. Взаимодействие коры больших полушарий и бульбарных ядер блуждающих нервов при рефлексах на сердце Вкн. Современные проблемы регуляции кровообращения. Киев. 1976. 188-194.

149. Ульянинский Л С Балашев А.Н., Грицюк А.В. и др. Влияние хронического раздражения центров отрицательных гипоталамуса и на положительных возникновение эмоциогенных аритмий Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1976. Т.82. №11. 12881291.

150. Федоров Б.М. Влияние нервной системы на аритмии сердца М., 1963. 102 с.

151. Федоров В.М., Сараджиев Н.К., Подреэова Н.А. Влияние электрической стимуляции гипоталамуса, среднего и сердца //Нарушения ритма сердца. М.,1967.- продолговатого мозга на сердечную деятельность собак Физиологический журнал СССР. 1974. Т.60. №б. 948-956.

152. Федороц В.Н., Радченко аспекты В.Г., Скороляц А.А. Психосоматические лечения больныхИБС споведенческим типом А //Клиническая медицина. 2004. №5. 54-56.

153. Филиппов Э.А., Шелепова А. Влияние даларгина на аритмии сердца. Нейропептиды. их роль в физиологии и патологии Томск. 1985. 149-150.

154. Хлыстов В.В., Усынин А.Ф., Павленко B.C. и др. Ультраструктура кардиомиоцитов периинфарктной зоны при лечении экспериментального инфаркта миокарда у крыс гексапептидом даларгином Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988. №3. с.362-365.

155. Чазов Е.И., Боголюбов В.м. Нарушения ритма сердца М.: Медицина, 1972.- 248с.

156. Чазов Е.И., Титов М.И., Виноградов В.А. и др. Вопросы медицинской химии. 1984. №3. 47-51.

157. Чазов Е.И., Волчихина А., Зарецкий Д.В., Захаров Н.А, Коленникова Е.И. Кузьмин А. И. регуляции стрессорных Нейромидеаторные гемодинамики воздействиях и 197 механизмы секреторой центральной функции при

158. Чазов регуляции И.Е. Неиромедиаторные и механизмы центральной функции при гемодинамики секреторной стрессорных воздействиях Информационная бюллетень РФФИ. 6(1998). 4(янв.). 197.

159. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Терапевтический архив. 2002. №9. 5-8.

160. Швалев В.Н, Сосунов А.А, Гуски Г. Морфологические основы инервации сердца М. 1992.

161. Шевченко доклад о Ю.Л., состоянии Покровский здоровья В.И. Государственный Российской Российской населения Федерации в 2000 году Здравоохранение Федерации. 2002. №2. 9-23.

162. Шевченко доклад о Ю.Л., состоянии Покровский здоровья В.И. Государственный Российской Российской населения Федерации в 2001 году Здравоохранение Федерации. 2003. №1. 3-8.

163. Шейз-Заде Ю.Р. Физиол. журнал СССР. 1981. Т.67. №7. 1027-1034.

164. Шейх-Заде П.А., Ю.Р., Чередник Г.Х. и И.Л., Галенко-Ярошевский модуляция активности Мухамбаталиев влияний нервов Симпатическая аритмогенной хронотропных блуждающих Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. 133. №б. 619-622.

165. Шерман Д.М., Форманчук O.K. Влияние налоксона, сочетания налорфина и даларгина на течение шока от механической травмы и острой кровопотери

166. Шитин А.Г. Взаимодействие даларгина с центральными опиоидными рецепторами и с мембраними клеток внутренних органов Автореферат дисс. к.б.н. М., 1987. 23с.

167. Шитин А.Г., Ярыгин К.Н. Использование радиолигандрецепторного активности метода опиоидных для изучения биологической как пептидов Олигопептиды регуляторы функции организма. М.,1987. с.24-30.

168. Шлозников Б.М., Донич Г. Гребенчиков О.А. и др. Изучение антиноцептивных свойств даларгина в качестве средства анестезиологической защиты Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. №3. с.272-275.

169. Шхвацабая И.К. Ишемическая болезнь сердца М:Медицина, 1975.

170. Ярыгин К.Н. Использование радиолиганд рецепторного метода для изучения биологической активности опиоидных пептидов Олигопептиды как регуляторы функций организма. М.,1987. с.24-30.

171. Яснецов Б.В., Правдивцев Б.А., Мотин В.Г. Влияние бета-эндорфина, энкефалинов и их аналогов на электрическую активность нейронов дыхательного центра продолговатого мозга Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1984. Т. 98. №12. 687903. 100

172. Atwen S., Kuhar M. Autoradiograpfic localization of opiate receptors in rat brain. Brain Res. 1977. V.129. P.1-12.

173. Atwen S., Murrin L.C., Kuhar M.J., in Presynaptic and (L). 1933. localization assessor of opiate systems: receptors an the vagal study. optic radiographic Neurolopharmacology. 1978. V.17. P.65-71.

174. Bacaner M., Brietenbucher J., Labree J., Am. J. Ther. 2004. 11(5).- P.366-411.

175. Arndt J.O., Pasch U., Samodelov L.F. et al. Reversible blockade of myelinated and non-myelinated cardiac afferents in cats by instillation of procaine into the pericardium Cardiovascular Res. 1981. V.15. P.61-67.

176. Barron B.A. Opioid peptides and the head Cardiovascular. Res. 1999. V.43 (1).- P.13-16.

177. Barron B.A. Cardiac opioids Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. May. 224(1). P.1-7.

178. Bleske B.E. Evolushion and pathophysiology of chronic systolic heart failure Pharmacotherapy. 2000. Nov. -20. P.349S-358S.

179. Brown A.M. Excitation of afferent cardiac sympathetic nerve fibers during myocardial ischemia J. Physiology. 1967.- V.190. №1. P.35-53.

180. Caffrey J.L., Gangl Y.F., Jones C.E. Local endogenous opiate activity in dog myocardium: receptor blockade with naloxone Amer. J. Physiol. 1985. V.248. H382-H387.

181. Caffrey J.L., Wooldridge C.B., Gengl G.F. Naloxone enhances myocardial responses to isoproterenol in dog isolated heart-lung Am. J. Physiology. 1986. V.250. №5. P.749-754.

182. Caffrey J.L., Mateo Z., Napier L.D. et al. Am. J. Physiol. 1995. V.268. P.H848-H855.

183. Caffrey J.L. Enkephalin inhibits vagal control of heart rate, contractile force and coronary blood flow in the canine heat in vivo J.Auton. Nerv. Syst. 1999. V.76 (2-3). P.75-82. 194. Cao J.M., Fishblin between M.C., regional Ham J.B.et al. hyper Relashionship cardiac enervation and ventricular arrhythmia Circulation. 2000. Apr. 25. -101. P.1960-1969.

184. Casolo G.C., Stroder P., Signorini C. et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction Circulation. 1992. 85. P.20732079.

185. Cang K., Cuatrecasas P. Hydrogenity and properties of opiate receptors Fed. Proc. 1981. v.4O. №13. P.2729-2734.

186. Chen Y.J., Chen S.A., and Tai C.T. Role of atrial in and electrophysiology patients paroxysmal with atrial autonomic nervous system supraventricular fibrillation tachycardia Am.J.Cardiol. 1998. 32. P.732-738.

187. Choudhury L., Morsh J. Myocardial infarction in young patients Am. J. Med. 1999. 107. P.254261.

188. Coumel P. Role of the autonomic nervous system in paroxysmal atrial fibrillation In: Touboul P.C., Waldo A.L. Atrial Flutter Armonk NY: Future Publishing Co. 1996. P.248-261.

189. Corr P.В., Gillis R.A. Circulation. 1974. 49. P.86-97.

190. Curtis M.J., Pugsley M.K., Walker M.J.A. Cardiovasc. Res. 1993. V.27. N5. P.703-719.

191. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et. al. Parmacol. Rev. 1996. V.48. 4. P.567-592.

192. Ensinger H., Hedler L., Schurr C Starke K. NaunynSchmiedeberg s Arch. Parmacol. 1984. V.328. N1. P.20-23.

193. Feldberg W., Wei E. Central cardiovascular effects of enkephalins and C-fragment of lipotropin (London). 1978. V.280.-P.18-21.

194. Feldman P.D., effects of Parveen N., Sezen S. Cardiovascular in the nucleus tracts J. Physiol. leu-enkephalin

195. Giles T.D., Sander G.E. J. Auton.Pharmacol. 1985. V.40. P.711-714.

196. Gilmour R.F., Zipes D.P. Evidence for presynaptetic and postsynaptetic antagonism by of the sympathetic in cardiac neuroeffector junction acetylcholine Purkinja fibers Fed. Proc. 1982.- v. 41.- 4.p. 1605.

197. Given M.B., Sander G.E., Lowe R.F., Giles T.D. Nallylnormetazocine. Homodynamic action and inhibition of Leucine-enkephalin homodynamic activity in conscious dogs //J. Pharmacol. Exs. Ther. 1988. 247. P.850-856.

198. Giuliani S., Tramontana M., Lecci A., Maggi C.A. Eur. J. Pharmacol. 1990. -V.21. №4. P.417-421.

199. Goldberg N.D., Haddox M.R Cyclic GMP metabolism Ann. Rev. and involvem in biological regulation Biochem.- 1977.- v. 41.- p. 823-896

200. Handa B.K. Lane A.C., Lord J.A.H. et al. Analogues of beta -LPH 61-64 possessing selective agonist activity at mu- opiate receptors Eur. J. Pharmacol. 1981. V.70. P.531-540.

201. Hartel G. Neurogenic and psychological coronary heart disease: an introductory factors in overview //Acta Med.Scand. 1982. V.

203. Hasser E.M., Moffitt J.A. Regulation of sympathetic nervous system function after cardiovascular

205. Hollt V. Ann. Rev. Pharmacol. 1986. V.26. P.59-77.

206. Houdi A.A., Marson L., Davenport K.E., Van Loon G.R. Pharmacol. Biocem. Behav.- 1996. V.53. N4. P.927-933.

207. Hughe J., Kosterlitz H.W. The distribution of metenkephalin and leu-enkephalin in the brain and peripheral tissues. Br. J. Pharmacology. 1977. V.61. P.137-142.

208. Huikuri H., Castellanos A., Myerburg A.J. Sudden death due to cardiac arrhythmias. //N. Engl. Med. 2001. 345. P.1473-1482

209. Illes P.N., Pteitter N., I Von Kugelgen, Starke K. Presynaptic opiod receptor subtypes in the rabbit ear artery //J.Pharmacol. Exp. Ter. 1985. 232. P.526-529.

210. Illes P.N., Ramme D., Starke K. J Physiol (Lond). 1986. V.379. P.217-228.

211. Illes P., Bettermann R., Ramme D. Sympathoinhibitory opioid receptors in the cardiovascular in system Brein Peptides and Catecholamines Regulation, edited by Cardiovascular Ferrario. J.H. Buckley, C M New York: Raven Press. 1987. V.4.-P.169-184.

212. Jacson K.E., Farias M, Stanfill A., Caffrey J.L. J. Cardiovasc. Parmacol. Ther. 2001. Oct. 6(4). P. 385-393.

213. James A. Ruth, Jon V. Cuizon, Lee E. Eden. LeucinEnkephalin antagonizes norepinephrin-induced Ca" accumulation in rat atria Biochem. Biophys. Res. Con. 1983. V.117. N 2. P.536-540.

214. Jenkins C D Psycholocial risk factors for coronary heart disease //Acta Med. Scand. 1982. V.123-136.

215. Jungmann H. Psychogene Henzrhytmuss torungen bei koronarkranken Therapiewoche. 1981.- V.31. N7. P.907-910. 227. Kim D.P.R. Duck I. Kwahagon Tongbo Bull. Acad.Sci. Korea. 1982. N2. P.43-47. 228. Kim K.W., Chung Y.J., Han J.H. et al. Life Sci. 2002. V.70. P.1065-1074.

216. Klee W.A., Nirenberg M. Vote of action of endogenous opiate peptides Nature. 1976. V.263. P.609614.

217. Kohlman B.S., Verrier R.L., Lown B. The effect of vagus nerve stimulation upon vulnaribility of the canine ventricle: role of sympathetic-parasympathetic interaction circulation.- 1975.- v. 52.- 4.- p. 578-583

218. Kuch В., Parvanov Т., Hense H.W. et al. Short-period heart rate variability in the general population as compared to patients with acute myocardial infarction from the same source populashion Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2004. Apr.9(2).- P.113-20.

219. Lang R.E., Hermann K., Gaida Ganten D. et al. Evidence for Presence of enkefalins in the heart Life Sci. 1983. V.32.- N4. P.399-406.

220. Levy M.N. Neural control of cardiac function Baill. Clin. Neurol. 1997. V.6{2). P.227-244.

221. Lishmanov Y.B., Maslov L.N., Uddyzhekova D.S. Clin. Exp. Phannacol. Phisiol. 1999. V.26. N9. P.716-723.

222. Loewe H., Baeger I., APR. Herzig. 1999. J.W. 49(4). Arzneimittelforschung. P.297-303.

223. Lopera Ishemic G., Huikuri sudden death: h.V., Makikallio Т.Н. et al. of risk critical analysis markers. Part VIII Rev. Exp. Cardiol. 2000. Apr.53(4). P.568-74.

224. Lown В., DeSilva R., Reich P. Am. J. Phychiatry. 1980. -V.137. N11. P.1325-1335.

225. Maslov L.N., Lishmanov Y.B., Int. J. Cardiol. 1993. -V.40. N2. P.89-94.

226. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B.// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. Vol. 22.- P.812-816.

227. Maslov L.N.,Lishmanov Y.B. Int. J. Cardiol. 1998. V.40. N2. P.89-94. 11Л

228. Myers R.W.,Pearlman A.S., Hyman R.M. //Circulation. 1974. N 5. H943-947

229. North R., Williams J. How do opiates inhibit neurotransmitter release Trends. Neurosci. 1983. V.6.-N8 P.337-341.

230. Ohshita N., Nakajo N., Takemura M. J.Neurosci.Res. 2004. 76(6). P.891-901.

231. Page R.L., Whartan J.M., Prystowsky E.N. Effect of continuous vagal enhancement on concealed condaction and refractoriness within the atrioventricular node Am. J. Cardiol. 1996. 77. P.260-265.

232. Pert, Snyder S.H. Opiate reseptors: demonstration in nervous tissue //Sience. 1973. V.179. P.10111044.

233. Pugsley M.K. Curr-Pharm-Des. 2004. 10(20). P.2429-2444.

234. Podrid P.J., Myerburg R.J. Epidemiologe and stratiti cation of risk for sudden cardiac death Clin. Cardiol. -2005. V.28 (suppl.I). P.1-3-1-11.

235. Resstel L.B., Fernandes K.B., Correa F.M.//Brain Res. 2004. 1015 (1-2). p.136-144.

236. Semmoum Y., Younes A., Coudert J. Effects of ischemia on the metabolism of cardiac enkephalins Arch. Physiol. biochem. 2001. Feb. 109 P.18-23.

237. Semmoum Y., Younes A., Coudert. J. Effects of (1). ischemiaon the metabolism of cardiac enkephalins Arch. Physiol. Biochem. 2001. Feb. 109(1). P.18-23.

238. Sigg D.C.,Coles J.A., Gallagher W.J. et al. Opioid preconditioning metabolism. myocardial function and energy //Ann. Trorac. Surg. 2001. Nov. 72(5). P.1576-1582.

239. Simonds W.F., Koski G., Streaty R.A. Solubilliration of active opiate receptors Proc. Nat. Acad. Sci. US.- 1980.- N 77.- p. 4623-4627

240. Schwarts P.J. The neural control of heart rate and risk stratification after myocardial infarction Eur. Heart J. 1999. l(Suppl.H). P.H33-H43.

241. Schwarts P.J., Shrlag B.J. Treatment of tachycardic atrial fibrillation of te by catheter assisted electrical nervous stimulation cardiac parasympathetic system Kardiol.,- 2000. Sep89(9). P.766-773.

242. Scott W. Yong, Jams K. Wamsley, Varco A., Zarbin et al. Opioid rezeptors Undergo Axonal Plow Sciens. 1980. V.210. N3. P.76-78.

243. Slepuskin V.D., Pavlenko V.S., Zoloev G.K. et al. The role of enkephalins in the pathogenesis of acute myocardial infarction Exp. Phthol. 1988.- V.35.N2.- P.129-131.

244. Shatri H., Harum S., Nurhay A. et al. The effect of stress on acute myocardial infarct during intensive care Acta Med. Indones. 2001. 33. P.256-262.

245. Snyder S.H., Simanov R. The opiate receptor and opioid peptides J. Neurochem. 1977. V.28. P.13-20.

246. Springhorn J.P., Claycomb W.C. Am. J. Physiol. 1992. -V.63. P.1560-1566.

247. Terenius L. Acta Parmacol Tocsicol, 1973. -v.33. p.377-384

248. Terenius L. Acta Pannacol Tocsicol, 1974. -v.34. p.557-560

249. Thorhill J.A., Tounsend C Gregor L. J. Fhysiol. Pharmacol. 1989. V.67. №3. P.213-222.

250. Thoren P. Left ventricular receptors activated by severe asphyxia and by coronary artery occlusion Acta Physiol. Scand. 1972. V.85. P.455-463.

251. Thoren P. Activation of left ventricular receptors with nonmedullated vagal afferent fibers during J. occlusion of coronary artery in the cat //Am. Cardiol. 1976. V.37. N7. P.1046-1051. TJQ

252. Venturra С Spurgeon H.A., Lakatta E. et al. Circ. Res. 1992. V.70. P.66-81.

253. Wharton J., Gulbenkian S. Experientie. 1987. V.43. №7. P.821-832.

254. Weitzell R., Illes P., Starke K. Inhibition via opioid mu- and delta- receptors of vagal transmission in rabbit isolated heart Naunyn-Scmiedebergs Archiv. Pharmacol. 1984. V.328. P.186-190. ЫП