Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Трансдукция сигнала интерлейкина-1 по сфингомиелиновому пути при стрессе: модулирующее действие глюкокортикоидных гормонов и низкомолекулярных пептидов

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Пиванович, Ирина Юрьевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. 1.1.1. 1.1.2.

1.1.3.

1.1.4.

1.2.1. 1.2.2.

1.2.3.

1.2.4.

Интерлейкин-1 и внутриклеточная трансдукция его сигнала.

Семейство молекул интерлейкина

Особенности продукции интерлейкина-1 и его основные биологические эффекты.

Рецепторы интерлейкина-1. Формирование рецептор-ассоциированного комплекса, обеспечивающего трансдукцию сигнала цитокина.

Обзор известных путей сигнальной трансдукции цитокинов.

1.1.4.1. Сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции интерлейкина

1.1.4.2. Нейтральная сфингомиелиназа - ключевой фермент сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции.

1.1.4.3. Некоторые биологические эффекты вторичного мессенджера сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции церамида и его производного - сфингозина.

Стресс-индуцированные изменения функций нейроэндокринной и иммунной систем организма

Влияние стресса на защитные реакции организма.

Функциональные взаимодействия интерлейкинаи глюкокортикоидных гормонов в развитии стресс-реакции.

Иммуномодулирующие свойства интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов.

Эндогенные пептиды как коммуникационные сигналы между иммунной и нейроэндокринной системами.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общие условия работы.

2.2. Экспериментальные животные.

Экспериментальные модели.

Модели экспериментального стресса.

Модель экспериментального понижения уровня кортикостерона в крови мышей (адреналэктомия).

2.3.3. Модель экспериментального повышения уровня кортикостерона в крови мышей (глюкокортикоидная нагрузка).

2.4. Оценка влияния препаратов рИЛ-1 (3, дексаметазона, эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранной фракции Р2 коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей по модифицированному методу Rao B.G., Spence M.W. (1976).

2.4.1. Получение мембранной фракции Р2 из коры больших полушарий головного мозга мышей по методу Lapetina E.G. и соавт. (1967).

2.4.2. Получение мембран из тимоцитов мышей по модифицированному методу McKenzie F.R. (1993).

2.4.3. Определение удельной активности нейтральной сфингомиелиназы по модифицированному методу Rao B.G. и Spence M.W. (1976). Оценка влияния препаратов рИЛ-1 р, дексаметазона, эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы.

2.5. Прямой радиоиммунологический метод определения концентрации кортикостерона в крови мышей (Гончаров Н.П. и соавт., 1977).

2.6. Определение концентрации ИЛ-1а в крови мышей радиоиммунологическим методом.

2.7. Определение величины гуморального иммунного ответа.

2.7.1. Определение количества антителообразующих клеток (АОК) в селезенке.

2.7.2. Определение общих титров антител (AT) в сыворотке крови.

2.8. Статистическая обработка результатов иследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Исследование трансдукции сигнала интерлейкина-1 р по сфингомие-линовому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей

3.1.1. Зависимость уровня базальной активности нейтральной сфингомиелиназы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей от концентрации белка в препаратах мембран.

3.1.2. Влияние интерлейкина-1Р на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.2. Анализ изменения трансдукции сигнала интерлейкина-1 р по сфингомиелиновому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей в условиях стресса и при модификациях уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов в крови, вызванных адреналэктомией и введением гидрокортизона в различных дозах.

3.2.1. Влияние ротационного и комбинированного стрессорных воздействий на уровень кортикостерона и интерлейкина-1а в крови мышей и на величину гуморального иммунного ответа.

3.2.2. Влияние ротационного и комбинированного стрессорных воздействий на активность нейтральной сфингомиелиназы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей.

3.2.3. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей после адреналэктомии и введения гидрокортизона.

3.3. Эффекты действия эпиталона и вилона на трансдукцию сигнала интерлейкина-ip по сфингомиелиновому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.3.1. Влияние эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.3.2. Сочетанное влияние интерлейкина-ip, эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3.3.3. Изучение влияния эпиталона и вилона на активность нейтральной сфингомиелиназы в нервных и иммунокомпетентных клетках мышей, подвергнутых действию ротационного и комбинированного стрессов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Трансдукция сигнала интерлейкина-1 по сфингомиелиновому пути при стрессе: модулирующее действие глюкокортикоидных гормонов и низкомолекулярных пептидов"

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Цитокин интерлейкин-1 (ИЛ-1) является ключевым эндогенным регулятором защитных функций организма. ИЛ-1 продуцируется многими типами клеток организма и имеет специфические рецепторы на многочисленных клетках-мишенях, в том числе и в ЦНС, что позволяет охарактеризовать ИЛ-1 как цитокин, обладающий высокой плейотропностью. Спектр биологических эффектов ИЛ-1 включает как периферические, так и центральные - от стимуляции реакций врожденного и приобретенного иммунитета до сомногенных эффектов и индукции лихорадочной реакции и воспаления, участие в развитии которого характеризует ИЛ-1 как провоспалительный цитокин. Совместно с глюкокортикоидными (ГК) гормонами ИЛ-1 играет ведущую роль в обеспечении взаимодействия нервной и иммунной систем организма, стимулируя глюкокортикоидную функцию гипатоламо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС). Постулирование двусторонних отношений между нейроэндокринной и иммунной системами организма, медиаторами которых являются ИЛ-1 и ГК гормоны, привело исследователей к более детальному изучению молекулярных основ этих взаимодействий (Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988; Корнева Е.А., 1993; Blalock J.E., Smith Е.М., 1985; Besedovsky И.О. et al, 1986; Huang T.L., O'Banion M.K., 1998; Van Dam A.M. et al, 1998; Turnbull A.V., Rivier C.L., 1999; Dunn A.J., 2000; Korneva E.A. et al, 2000).

В связи с множественностью биологических эффектов, проявляемых ИЛ-1, особую важность приобретает исследование механизмов трансдукции его сигнала в клетках-мишенях. Литературные данные, описывающие возможные механизмы трансдукции сигнала ИЛ-1, неоднозначны и часто противоречивы (Mizel S.B., 1990; O'Neill L.A.J, et al., 1990). Ha современном этапе развития представлений о механизмах передачи сигнала ИЛ-1 в клетках-мишенях особого внимания заслуживает изучение трансдукции сигнала цитокина по недавно открытому сфингомиелиновому (СМ) пути, являющемуся основным сигнальным 8 механизмом, обеспечивающим реализацию большинства биологических эффектов ИЛ-1 (Mathias S. et al., 1993; Ballou L.R. et al., 1996). История исследования CM пути сигнальной трансдукции биологически активных молекул сравнительно молода и охватывает последнее десятилетие XX века. Инициированная работами Okazaki Т. и соавторов (Okazaki Т. et al, 1989) и продолженная в исследованиях европейских и американских групп ученых (Andrieu N. et al, 1994; Kolesnick R., Golde D., 1994; Ballou L.R. et al, 1996; Liu B. et al, 1997), проблема изучения CM пути трансдукции сигнала иммунорегулирующих и иммуномодулирующих цитокинов и факторов в настоящее время приобретает все большую актуальность в связи с развивающимся в последние годы направлением иммунофизиологии, включающим исследование клеточно-молекулярных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем организма.

Каскад реакций СМ пути сигнальной трансдукции инициируется при связывании цитокинов со специфическими рецепторами на поверхности клетки с последующей активацией ключевого фермента СМ пути - нейтральной сфингомиелиназы (Н-СМазы), катализирующей гидролиз сфингомиелина плазматической мембраны клетки с образованием вторичного мессенджера липидной природы - церамида (Hannun Y.A., 1994). На современном этапе исследования трансдукции сигнала ИЛ-1 и TNF-a внимание ученых сконцентрировано в основном на событиях, происходящих внутри клетки и на уровне ее ядра. Однако более значимым представляется изучение именно начального этапа трансдукции сигнала ИЛ-1 после связывания его с рецептором - активации Н-СМазы - в норме и при патологии.

Первоначальные исследования, посвященные изучению трансдукции сигнала ИЛ-1, проводились исключительно с использованием клеточных линий (Mathias S. et al, 1993; Andrieu N. et al, 1994; Hannun Y.A., 1994; Welsh N., 1996). На современном этапе развития данной проблемы появляются работы, описывающие каскады реакций СМ пути сигнальной трансдукции ИЛ-1 и TNF-a в некоторых клетках целостного организма, однако эти 9 исследования единичны (Hinkovska-Galcheva V. et al, 1998, Kaszkin M. et al, 1998; Campbell V., Lynch M.A., 2000). До сих пор остается открытым вопрос о том, каким образом в норме происходит активация СМ пути под действием ИЛ-1 в клетках ЦНС и клетках иммунной системы - основных сайтах индукции и развертывания защитных реакций на уровне целостного организма.

Одной из адекватных моделей для исследования роли ИЛ-1 во взаимодействии нервной и иммунной систем организма при патологических условиях является экспериментальный стресс. Хотя стресс, как таковой, не является патологией, стрессорная реакция сопровождает развитие практически любого патологического процесса и вызывает нарушение в функциональном взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной систем организма (Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988; Корнева Е.А. и соавт., 2000; Buckingham J.C., 1996; O'Connor Т.М. et al, 2000). До настоящего времени основным подходом к исследованию роли ИЛ-1 в развитии стрессорной реакции являлось изучение уровня продукции цитокина и его концентрации в крови животных в условиях экспериментального стресса. Однако на современном этапе исследований особую значимость приобретает изучение влияния стрессорных воздействий различной природы на трансдукцию сигнала ИЛ-1 по СМ пути в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток организма и анализ участия ГК гормонов в этом процессе. Малочисленны данные о том, какие еще биологически активные молекулы, помимо уже известных, оказывают модулирующее влияние на трансдукцию сигналов известных биологических веществ, в том числе ИЛ-1, по СМ пути в клетках-мишенях.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является изучение особенности трансдукции сигнала интерлейкина-ip по сфингомиелиновому пути, оцениваемой по активации нейтральной сфингомиелиназы, в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток мышей при действии стресса различной

10 длительности и интенсивности, а также исследование влияния глюкокортикоидных гормонов и иммуномодулируюгцих пептидов на трансдукцию сигнала ИЛ-1 по этому пути.

В задачи работы входило:

1. Сравнительное изучение влияния ИЛ-ip на активность Н-СМазы в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток на примере мембранной фракции Р2 коры головного мозга мышей и мембран тимоцитов.

2. Исследование влияния различных стрессорных воздействий и модификаций уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов на активность Н-СМазы в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

3. Исследование эффектов действия низкомолекулярных пептидов, обладающих иммуномодулирующей активностью, на трансдукцию сигнала ИЛ-ip по сфингомиелиновому пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей в норме и при стрессе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное исследование позволило выявить общее звено в инициации сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции при действии ИЛ-1Р для клеток нервной и иммунной систем целостного организма - активацию нейтральной сфингомиелиназы.

Впервые на системном уровне установлено, что активность Н-СМазы в мембранах как нервных, так и иммунокомпетентных клеток мышей подвергается изменениям при действии иммуностимулирующего и иммуносупрессирующего стрессов, совпадающим с вектором стресс-индуцированных изменений величины гуморального иммунного ответа. Изменения активности Н-СМазы при стрессорных воздействиях носят сходный характер как в мембранах клеток ЦНС, так и иммунной системы. Получены данные, не имеющие аналогов в мировой литературе, о зависимости интенсивности трансдукции сигнала ИЛ-1 по СМ пути в клетках-мишенях от колебаний уровня эндогенных ГК гормонов в крови. Впервые показано,

11 что глюкокортикоидные гормоны оказывают модулирующее действие на прохождение сигнала ИЛ-1 по СМ пути, вызывая изменение активности Н-СМазы.

Приоритетный характер носят результаты исследования, указывающие на стимулирующее действие низкомолекулярных пептидов - вилона и эпиталона - в условиях in vitro на активность Н-СМазы и их модулирующее влияние на трансдукцию сигнала ИЛ-1р по СМ пути в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей. Впервые показано нормализующее действие вилона и эпиталона в определенных концентрациях на измененную под действием иммуносупрессирующего и иммуностимулирующего стрессов активность Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов экспериментальных животных.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Представленная работа посвящена анализу изменений трансдукции сигнала ИЛ-1 по сфингомиелиновому пути, индуцированных действием стресса и колебанием уровня эндогенных ГК гормонов в крови, в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей. Работа носит фундаментальный характер, и ее значение заключается, прежде всего, в установлении того факта, что активация Н-СМазы является общим звеном в клеточно-молекулярных механизмах реализации взаимодействия нервной и иммунной систем организма при дестабилизирующих воздействиях.

Установленные в работе изменения активности Н-СМазы в клетках-мишенях, индуцированные действием экспериментального стресса и модификацией уровня эндогенных глюкокортикоидов в крови животных, могут рассматриваться как один из информативных показателей стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы организма.

Полученные впервые результаты, описывающие стимулирующее влияние синтетических пептидов эпиталона и вилона на активность Н-СМазы в мембранах нервных и

12 иммунокомпетентных клеток, позволяют расширить список биологически активных соединений, модулирующих прохождение по СМ пути сигналов известных биологически активных веществ, в том числе и ИЛ-1.

Установленное нормализующее действие иммуномодулирующих пептидов на измененную при действии стрессов различной длительности и интенсивности активность Н-СМазы в мембранах нервных клеток и тимоцитов экспериментальных животных, а также, проявление пептидами совместно с ИЛ-lp модулирующих эффектов на активность фермента в клетках-мишенях, является предпосылкой для дальнейшего исследования стресс-протективных и иммунорегулирующих свойств этих препаратов.

Изменение активности Н-СМазы, отражающее интенсивность трансдукции сигнала ИЛ-1Р по СМ пути, является информативным показателем, который может быть использован для тестирования эффектов действия фармакологических препаратов и различного рода воздействий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Интерлейкин-ip активирует нейтральную сфингомиелиназу в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей.

2. Иммуностимулирующий ротационный стресс увеличивает активность Н-СМазы в мембранах как нервных клеток, так и тимоцитов мышей, а иммуносупрессирующий комбинированный - вызывает ее угнетение.

3. Модификации уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов в крови, вызванные адреналэктомией у мышей и внутрибрюшинным введением гидрокортизона в низкой и высокой дозах, вызывают изменение активности Н-СМазы в мембранах нервных клеток и тимоцитов.

4. Пептидные иммуномодулирующие препараты вилон и эпиталон активируют Н-СМазу в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток и оказывают нормализующее

13 действие на активность Н-СМазы, измененную при действии ротационного и комбинированного стрессорных воздействий. Пептиды вилон и эпиталон модулируют эффекты действия ИЛ-ip на активность Н-СМазы в мембранах нервных клеток, а вилон - в мембранах тимоцитов мышей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Пиванович, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Интерлейкин-ip оказывает дозозависимое стимулирующее действие на активность Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга мышей (CBAxC57BL6)Fl с максимумом активности фермента при концентрации цитокина 10"10-10"9М. В концентрации 10"9М ИЛ-1Р активирует Н-СМазу в мембранах тимоцитов мышей.

2. Стрессорные воздействия - иммуностимулирующее и иммуносупрессирующее, индуцирующие повышение уровней кортикостерона и ИЛ-1а в крови мышей, изменяют активность Н-СМазы в мембранной фракции Р2 и мембранах тимоцитов мышей, причем вектор наблюдаемых изменений коррелирует с изменением величины гуморального иммунного ответа.

3. Адреналэктомия у мышей (CBAxC57BL6)Fl, вызывающая падение уровня кортикостерона в сыворотке крови практически до нулевых значений и повышение концентрации ИЛ-1а в плазме крови мышей, вызывает увеличение активности Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга мышей. В Р2-фракции коры головного мозга ложнооперированных мышей активность Н-СМазы угнетается. В мембранах тимоцитов мышей увеличение активности Н-СМазы наблюдается в группах адреналэктомированных и ложнооперированных животных.

4. При в/бр введении мышам гидрокортизона в низкой (0,3 мкг/г массы) и высокой (50 мкг/г массы) дозах, сопровождающимся увеличением концентрации в крови кортикостерона и ИЛ-1а, происходит активация Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга и мембранах тимоцитов мышей.

5. Синтетический глюкокортикоидный препарат дексаметазон в концентрации 10~8 М в условиях in vitro активирует Н-СМазу в Р2-фракции коры головного мозга мышей.

6. Низкомолекулярные синтетические пептиды вилон и эпиталон в условиях in vitro активируют Н-СМазу в мембранах нервных клеток и тимоцитов мышей. При сочетанном

122 действии с рИЛ-1 Р в условиях in vitro вилон и эпиталон модулируют стимулирующее действие рИЛ-1 Р на активность Н-СМазы в Р2-фракции коры головного мозга мышей. Вилон в концентрации 50 нг/мл совместно с рИЛ-1 р оказывает стимулирующее действие на активность Н-СМазы в мембранах тимоцитов мышей.

7. Вилон и эпиталон в диапазоне концентраций 0,1 нг/мл - 100 нг/мл в условиях in vitro нормализуют активность Н-СМазы, измененную под действием ротационного стресса в мембранах тимоцитов мышей и комбинированного стресса - в мембранной фракции Р2, а вилон - и в мембранах тимоцитов стрессированных животных.

8. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в мембранах нервных и иммунокомпетентных клеток, отражающее интенсивность трансдукции сигнала ИЛ-ip по сфингомиелиновому пути, может рассматриваться как информативный показатель развития стресс-индуцированных нарушений функций иммунной системы.

123

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Пиванович, Ирина Юрьевна, Санкт-Петербург

1. Александров В.Н. Гуморальный иммунный ответ после травмы различной тяжести // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1983. - № 4. - С.70-73.

2. Алесенко А.В., Бабенко Н.А., Пушкарева М.Ю., Никитин В.Н. Сравнительная оценка уровня сфингомиелиназной активности в ядрах клеток печени и в мозге // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1989. - Т. 108, № 9. - С.287-289.

3. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1997. - Т.83, № 8. - С.1-13.

4. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т.51. - Вып.4. - С.531-545.

5. Бабенко Н.А. Регуляция активности сфингомиелиназы и фосфолипазы С плазматических мембран клеток печени крыс разного возраста // Биохимия. 1991. -Т.56. - Вып.2. - С.346-353.

6. Вязов О.В., Ходжаева Ш.Х. Руководство по иммунологии. М.: Медицина, 1973. С.3-13.

7. Гончаров Н.П., Воронцов В.И., Кадия Г.К., Антоничев А.В., Бутнев В.Н. Изучение гормональной функции надпочечников и половых желез в опытах на обезьянах // Вестник АМН СССР. 1977. - № 8. - С. 13-20.

8. Ивантер Э.В., Коросов А.В. Основы биометрии. Петрозаводск: Изд. ПГУ, 1992168 с.

9. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. -С.-Пб.: Гиппократ, 1992. 256 с.

10. Киселева Е.П., Огурцов Р.П., Попова О.Я., Фрейдлин И.С., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов // Иммунология. 1999. - № 2. - С.23-26.

11. Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 2000. - Т.86, № 3. - С.292-302.

12. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988. - 251 с.

13. Лесникова М.П. Циклические нуклеотиды лимфоцитов селезенки в реализации влияния глюкокортикоидных гормонов на иммунный ответ // Автореф. дис. . канд. биол. наук. 1987.-Л.-20 с.

14. Лесникова М.П., Рыбакина Е.Г., Козинец И.А., Фомичева Е.Е., Шхинек Э.К. Сочетанное действие глюкокортикоидных гормонов и интерлейкина 1 на развитие иммунного ответа // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1990. - Т.2. - С.422-424.

15. Лесникова М.П., Шхинек Э.К. Влияние глюкокортикоидных гормонов на реакции циклазных систем клеток селезенки, вызванные антигеном у крыс и мышей // Физиол. журн. СССР им. И.М.Сеченова. 1986. - Т.72, № 2. - С.214-220.

16. Маничева О.А., Барнаулов О.Д. Методы получения экспериментальных деструкций желудка у мышей // Использование моделей патологических состояний при поиске биологически активных препаратов. Матер. Всесоюзн. науч. конф,- М., 1983. 4.1.-С.102-103.

17. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакции, основные стадии стресса // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С.77-123.

18. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тимарина) // ДАН СССР. 1978. - Т.240, № 4. - С.1004-1007.

19. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Кожемякин A.JL, Кожемякин JI.A. Влияние полипептидного фактора тимуса на систему циклических нуклеотидов иммунокомпетентных клеток // Вопр. мед. химии. 1982. - Т.28, № 4. - С. 114-118.

20. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин 1 и его роль как регуляторного лейкопептида в механизмах развития защитных реакций организма // Иммунофизиология / Под ред. Е.А.Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С. 605-634.

21. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в молекулярных механизмах нейроиммунных взаимодействий // Автореф. дис. . докт. биол. наук. 2001. - СПб. - 44 с.

22. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме: (пер. с англ.) / Под ред. М.Г.Дурмишьяна. М.: Медицина, 1960. - 254 с.

23. Сергеев П.В. Механизмы взаимодействия глюкокортикоидов с клетками тимуса // Иммунофизиология / Под ред. Е.А.Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С.510-519.

24. Туманова С.Ю. Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран // Нейрохимия / Под ред. И.П.Ашмарина и П.В.Стукалова. М.: Институт Биомедицинской Химии РАМН, 1996. - С.96-144.

25. Фомичева Е.Е., Рыбакина Е.Г. Физиологический анализ стрессиндуцированного изменения супрессорной активности Т-лимфоцитов у мышей // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1998. - Т.84, № 8. - С.747-754.

26. Фролов Б.А., Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Функции иммунной системы при действии чрезвычайных раздражителей на организм // Иммунофизиология / Под ред. Е.А.Корневой. СПб.: Наука, 1993. - С. 418-464.

27. Шхинек Э.К., Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Интерлейкин 1 в реализации иммуннонейроэндокринных связей // Успехи соврем, биол. 1993. - Т.113, № 1. - С. 95-106.

28. Adam-Klages S., Adam D., Wiegmann K., Struve S., Kolanus W., Schneider-Mergener J., Kronke M. FAN, a novel WD-repeat protein, couples the p55 TNF-receptor to neutral sphingomyelinase // Cell. 1996. - Vol.86, № 6. - P.937-947.

29. Albi E., Magni M.P. Chromatin neutral sphingomyelinase and its role in hepatic regeneration // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.236, № 1. - P.29-33.

30. Andrieu-Abadie N., Carpentier S., Salvayre R., Levade T. The tumor necrosis factor-sensitive pool of sphingomyelin is resynthesized in a distinct compartment of the plasma membrane // Biochem. J. (Brit.) 1998. - Vol.333. - P.91-97.

31. Bakouche O., Brown D.C., Lachman L.B. Subcellular localization of human monocyte interleukin 1: evidence for an inactive precursor molecule and a possible mechanism for IL-1 release // J. Immunol. 1987. - Vol.138. - P.4249-4255.

32. Ballou L.R. Sphingolipids and cell function // Immunology Today. 1992. - Vol.13, № 9. -P.339-341.

33. Ballou L.R., Laulederkind S.J.F., Rosloniec E.F., Raghow R. Ceramide signalling and the immune response // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol.1301. - P.273-287.

34. Bankers-Fulbright J.L., Kalli K.R., McKean D J. Interleukin-1 signal transduction // Life Sci. 1996. - Vol.59, № 2. - P.61-83.

35. Bateman A., Sigh A., Krai Т.Н., Solomon S. The immunohypothalamic-pituitary-adrenal axis // Endocrine Rev. 1989. - Vol.10. - P. 92-111.

36. Beeson P.B. Temperature-elevating effect of a substance obtained from polymorphonuclear leukocytes // J. Clin. Invest. 1948. - Vol.27. - P.524-534.

37. Blalock J.E., Smith E.M. Complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine system // Fed. Proc. 1985. - Vol.44, N1. - P. 108-111.

38. Brindley D.N., Abousalham A., Kikuchi Yu., Wang C.-N., Waggoner D.W. "Cross-talk" between the bioactive glycerolipids and sphingolipids in signal transduction // Biochem. Cell Biol. 1996. - Vol.74. - P.469-476.

39. Bristulf J. Interleukin-1 receptors and their ligands // Doctoral dissertation. 1995. -Stockholm, Sweden. - P. 1-67.

40. Brogi A., Strazza M., Melli M., Costantino-Ceccarini E. Induction of intracellular ceramide by interleukin-1 beta in oligodendrocytes // J. Cell. Biochem. 1997. - Vol.66, № 4. - P.532-541.

41. Brooks J.W., Mizel S.B. Interleukin-1 signal transduction // Eur. Cytokine Netw. 1994. -Vol.5, № 6. - P.547-561.

42. Buckingham J.C. Stress and the neuroendocrine-immune axis: the pivotal role of glucocorticoids and lipocortin 1 // Brit. J. Pharmacol. 1996. - Vol.118. - P.1-19.129

43. Campbell V., Lynch M.A. The role of ceramide in the modulation of intracellular Ca2+ levels by interleukin ip in rat cortical synaptosomes // Cytokine. 2000. - Vol.12, № 5. - P.487-490.

44. Cannon J.G., Dinarello C.A. Increased plasma interleukin-1 activity in women after ovulation // Science. 1985. - Vol.227. - P.1247-1249.

45. Cannon J.G., Evans W.J., Hughes V.A., Meredith C.N., Dinarello C.A. Physiological mechanisms contributing to increased interleukin-1 secretion // J. Appl. Physiol. 1986. -Vol.61.-P. 1869-1874.

46. Cannon J.G., Fielding R.A., Fiatarone M.A., Orencole S.F., Dinarello C.A., Evans W.J. Increased interleukin ip in human skeletal muscle after exercise // Am. J. Physiol. 1989. -Vol.257.-P.R451-R455.

47. Cannon J.G., Tompkins R.G., Gelfand J.A. et al. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor in septic shock and experimental endotoxin fever // J. Infect. Dis. 1990. - Vol.161. -P.79-84.

48. Cao Z., Henzel W.J., Gao X. IRAK: A kinase associated with the interleukin-1 receptor // Science. 1996. - Vol.271. - P. 1128-1131.

49. Cerretti D.P., Kozlosky C.J., Mosley В., Nelson N., Van Ness K., Greenstreet T.A. et al. Molecular cloning of the IL-ip processing enzyme // Science. 1992. - Vol.256. - P.97-100.

50. Chao C.P., Laulederkind S.J.E., Ballou L.R. Sphingosine-mediated phosphatidylinositol metabolism and calcium mobilization // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.26, № 8. - P.5849-5856.

51. Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase // Adv. Lipid Res. 1993. - Vol.26. - P.25-48.

52. Chedid M., Shirakawa F., Naylor P., Mizel S.B. Signal transduction pathway for IL-1. Involvement of a pertussis toxin-sensitive GTP-binding protein in the activation of adenylate cyclase//J. Immunol. 1989. - Vol.142. - P.4301-4306.

53. Chen E.H., Gadina M., Galon J., Chen M., O'Shea J.J. Not just another meeting: the coming of age of JAKs and STATs // Immunology Today. 1998. - Vol.19, № 8. - P.338-341.

54. Chen Y.Z., Hua S.Y., Wang C.A., Wu L.G., Gu Q., Xing B.R. An electrophysiological study on the membrane receptor-mediated action of glucocorticoids in mammalian neurons // Neuroendocrinol. 1991. - Vol.53 (Suppl.l). - P.25-30.

55. Clark M.A., Ozgur L.E., Conway T.M., Dispoto J., Crooke S.T., Bomalaski J.S. Cloning of a phospholipase A2-activating protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. -P.5418-5422.

56. Colotta F., Re F., Muzio M., Bertini R., Polentarutti N., Sironi M. et al. Interleukin-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated by IL-4 // Science. 1993. - Vol.261. -P.472-475.

57. Del Rey A., Besedovsky H.O., Sorkin E., Dinarello Ch. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones // 2nd Intern. Workshop on NIM. Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik. 1986. - P.9.

58. Dinarello C.A. Biology of interleukin-1 // FASEB J. 1988. - Vol.2. - P. 108-115. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism // Blood. - 1991. - Vol.8. -P.1627-1652.

59. Dinarello C.A., Wolff S.M. The role of interleukin-1 in disease // The New Engl. J. Med. -1993. Vol.328. -P.106-113.

60. Dinarello C.A. Interleukin-1 // The Cytokine Handbook, 3rd ed. / Ed. A.W.Thomson. -Academic Press, UK, 1998. P.35-72.

61. Donnelly R.P., Fenton M.J., Kaufman J.D., Gerrard T.L. IL-1 expression in human monocytes is transcriptionally and posttranscriptionally regulated by IL-4 // J. Immunol. -1991. Vol.146.-P.3431-3436.

62. Dower S.K., Fanslow W., Jacobs C., Waugh S., Sims J.E., Widmer M.B. Interleukin-1 antagonists // Ther. Immunol. 1994. - Vol.1. - P.l 13-122.

63. Dressier K.A., Kolesnick R.N. Ceramide 1-phosphate, a novel phospholipid in human leukemia (HL-60) cells//J. Biol. Chem. 1990. - Vol.265, № 25.-P. 14917-14921.

64. Dressier К., Mathias S., Kolesnick R. Tumor necrosis factor-a activates the sphingomyelin signal transduction pathway in a cell-free system // Science. 1992. - Vol.255. - P.1715-1718.

65. Duan R.D., Nilsson A. Purification of a newly identified alkaline sphingomyelinase in human bile and effects of bile salts and phosphatidylcholine on enzyme activity // Hepathology. -1997. Vol.24. -P.823-830.

66. Dunn A.J. Role of cytokines in infection-induced stress // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. -Vol.697.-P. 189-202.

67. Dunn A.J. Cytokine activation of the HP A axis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.917. -P.608-617.

68. Eastgate J.A., Symons J.A., Wood N.C., Grinlinton F.M., di GFS, Duff G.W. Correlation of plasma interleukin 1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis // Lancet. 1988. -Vol.2.-P.706-709.

69. Freshney N.W., Rawlinson L., Guesdon F., Jones E., Cowley S., Hsuan J., Saklatvala J. Interleukin-1 activates a novel protein cascade that results in the phosphorilation of hsp27 // Cell. 1994. - Vol.78. - P.1039-1049.

70. Galve-Roperh I., Haro A., Diaz-Laviada I. Induction of nerve growth factor synthesis by sphingomyelinase and ceramide in primary astrocyte cultures // Mol. Brain Res. 1997. -Vol.52. - P.90-97.

71. Gery I., Gerson R., Waksman B. Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. I. The responding cell // J. Exp. Med. 1972. - Vol.136. - P. 128-142.

72. Goldstein A.L., Slater F.D., White A. Preparation, assay and partial purification of a thymic lymphocytopoietic factor (thymosin) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1966. - Vol.56. -P.1010-1017.133

73. Gomez-Munoz A., Waggoner D.W., O'Brien L., Brindley D.N. Interaction of ceramides, sphingosine, and sphingosine-1 -phosphate in regulating DNA synthesis and phospholipase D activity//J. Biol. Chem. 1995b. - Vol.270. - P.26318-26325.

74. Gomez-Munoz A., Frago L.M., Alvarez L., Varela-Nieto I. Stimulation of DNA synthesis by natural ceramide 1-phosphate // Biochem. J. 1997. - Vol.325 (part 2). - P.435-440.

75. Greenfeder S.A., Nunes P., Kwee L, Labow M., Chizzonite R.A., Ju G. Molecular cloning and characterization of a second subunit of the interleukin 1 receptor complex // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.13757-13765.

76. Gronich J., Konieczkowski M., Gelb M.H., Nemenoff R.A., Sedor J.R. Interleukin-la causes a rapid activation of cytosolic phospholipase A2 by phosphorylation in rat mesangial cells // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.93. - P.1224-1233.

77. Grotz M.R., Pape H.C., van Griesven M., Stalp M., Rohde F., Bock D., Krettek C. Glycine reduces the inflammatory response and organ damage in a two-hit sepsis model in rats // Shock. 2001. - Vol.16, № 2. - P.l 16-121.

78. Guida S., Heguy A., Melli M. The chicken IL-1 receptor: differential evolution of the cytoplasmic and extracellular domains // Gene. 1992. - Vol.111. - P.239-243.134

79. Gunther С., Rollinghoff M., Beuscher H.U. Proteolysis of the native murine IL-1 beta precursor is required to generate IL-1 beta bioactivity // Immunobiology. 1989. - Vol.178, № 4-5. P.436 - 448.

80. Hadden J.W. Cyclic nucleotides and related mechanisms in immune regulation: a mini review // Immunoregul. Proc. Workshop. New York, London. 1983. - P.201-230.

81. Hadley A.J., Rantle C.M., Buckingham J.C. Thymulin stimulates corticotrophin release and cyclic nucleotide formation in the rat anterior pituitary gland // Neuroimmunomodulation. -1997. Vol.4.-P.62-69.

82. Haimovitz-Friedman A., Kan C.C., Ehleiter D., Persaud R.S., McLoughlin M., Fuks Z., Kolesnick R.N. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis // J. Exp. Med. 1994. - Vol.180, № 2. - P.525-535.

83. Hale K.D., Ghanta V.K., Gauthier D.K., Hiramoto R.N. Effects of rotational stress of different duration on NK cells activity, proinflammatory cytokines and POMC-derived peptides in mice // Neuroimmunomodulation. 2001. - Vol.9. - P.34-40.

84. Hannun Y.A. The sphingomyelin cycle and the second messenger function of ceramide // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269, № 5. - P.3125-3128.

85. Heguy A., Baldary C.T., Macchia G., Telford J.L., Melli M. Amino acids conserved in interleukin-1 receptors (IL-IRs) and Drosophila toll protein are essential for IL-1R signal transduction // J. Biol. Chem. 1992. - Vol.267. - P.2605-2609.

86. Hinkovska-Galcheva V., Kjeldsen L., Mansfield P.J., Boxer L.A., Shayman J.A., Suchard S.J.

87. Activation of a plasma membrane-associated neutral sphingomyelinase and concomitant135ceramide accumulation during IgG-dependent phagocytosis in human polymorphonuclear leukocytes // Blood. 1998. - Vol.91, № 12. - P.4761-4769.

88. Hirshfeld D., Loyter A. Sphingomyelinase of chicken erythrocyte membranes // Arch. Biochem. Biophys. 1975. - Vol.167. - P. 186-192.

89. Hodgson D.M., Yrmiya R., Chiappelli F., Taylor A.N. Intracerebral interleukin-1(3 impairs response to tumor invasion: involvement of adrenal catecholamines // Brain Res. 1999. -Vol.816. -P.200-208.

90. Hofmann K., Tomiuk S., Wolff G., Stoffel W. Cloning and characterization of the mammalian brain-specific, Mg2+-dependent neutral sphingomyelinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol.97, №11,- P.5895-5900.

91. Hofmeister R., Wiegmann K., Korherr C., Bernardo K., Kronke M., Falk W. Activation of acid sphingomyelinase by interleukin-1 (IL-1) requires the IL-1 receptor accessory protein // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.27730-27736.

92. Hopp T.P. Evidence from sequence information that the interleukin-1 receptor is a transmembrane GTPase // Protein Sci. 1995. - Vol.4, № 9. - P.1851-1859.

93. Hostetler K.Y., Yazaki P.J. The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat liver // J. of Lipid Res. 1979. - Vol.20. - P.456-463.

94. Huang T.L., O'Banion M.K. Interleukin-ip and tumor necrosis factor-alpha suppress dexamethasone induction of glutamine synthetase in primary mouse astrocytes // J. Neurochem. 1998. - Vol.71. - P. 1436-1442.

95. Hurme M., Silijander P., Antilla H. Regulation of interleukin-1(3 production by glucocorticoids in human monocytes: the mechanism of action depends on the activation signal // Biochem. Biophys. Res. Com. 1991.- Vol.180.-P.1383-1389.

96. Huwiler A., Pfeilschifter J. Interleukin-1 stimulates de novo synthesis of mitogen-activated protein kinase in glomerular mesangial cells // FEBS Lett. 1994. - Vol.350. - P.135-138.

97. Ito A., Takii Т., Matsumura Т., Onozaki K. Augmentation of type I IL-1 receptor expression and IL-1 signalling by IL-6 and glucocorticoid in murine hepatocytes // J. Immunol. 1999. -Vol.162, N7. - P.4260-4265.

98. Jarvis W.D., Kolesnick R.N., Fornari F.A., Traylor R.S., Gewirtz D.A., Grant S. Induction of apoptotic DNA damage and cell death by activation of the sphingomyelin pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91, N1. - P.73-77.

99. Jayadev S., Linardic C.M., Hannun Yu.A. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor a // J. Biol. Chem. 1994. -Vol.269, № 8.-P.5757-5763.

100. Jerne K.N., Nordin A.A. Plaque formation by single antibody-producing cells // Science. -1963.-Vol.140.-P.405-407.

101. Kastin A.J., Pan W., Maness L.M., Banks W.A. Peptides crossing the blood-brain barrier: some unusual observations // Brain Res. 1999. - Vol.848. - P.96-100.

102. Kaszkin M., Huwiler A., Scholz K., van den Bosch H., Pfeilschifter J. Negative regulation of interleukin-1 beta-activated neutral sphingomyelinase by protein kinase С in rat mesangial cells//FEBS Lett. 1998.-Vol.440.-P. 163-166.137

103. Kawasaki S., Moriguchi R., Sekiya K., Nakai Т., Ono E., Kume K., Kawahara K. The cell envelope structure of the lipopolysaccharide-lacking gram-negative bacterium Sphingomonas paucimobilis II J. Bacteriol. 1994. - Vol.176, № 2. - P.284-290.

104. Kester M., Siomonson M.S., Mene P., Sedor J.R. Interleukin-1 generates transmembrane signals from phospholipids through novel pathways in cultured rat mesangial cells // J. Clin. Invest. 1989. - Vol.83. - P.718-723.

105. Khavinson V.K., Kvetnoii I.M. Peptide bioregulators inhibit apoptosis // Bull. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol.130, № 12. - P.l 175-1176.

106. Khavinson V., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - Vol.22, № 4. - P.251-254.

107. Koch В., Lutz-Bucher В., Briaud В., Mialhe C. Specific interaction of corticosterone with binding sites in the plasma membranes of the rat anterior pituitary gland // J. Endocrinol. -1978. Vol.79, № 2. - P.215-222.

108. Koizumi K., Kano-Tanaka K., Shimizu S., Nishida K., Yamanaka N., Ota K. Lipids of plasma membranes from rat thymic lymphoid cells: deficiency of sphingomyelin // Biochim. Biophis. Acta. 1980. - Vol.619, № 2. - P.344-352.

109. Kolesnick R.N. 1,2-Diacylglycerols but not phorbol esters stimulate sphingomyelin hydrolysis in GH3 pituitary cells //J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262, № 35. - P.16759-16762.

110. Kolesnick R. Signal transduction through the sphingomyelin pathway // Mol. Chem. Neuropathol. 1994. - Vol.21, № 2-3. - P.287-297.138

111. Kolesnick R., Golde D. The sphingomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signaling // Cell. 1994. - Vol.77. - P.325-328.

112. Корр E.B., Medzhitov R. The Toll-receptor family and control of innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol.11. - P. 13-18.

113. Koppenhoefer U., Brenner В., Lang F., Gulbins E. The CD40-ligand stimulates T-lymphocytes via the neutral sphingomyelinase: a novel function of the CD40-ligand as signalling molecule // FEBS Lett. 1997. - Vol.414. - P.444-448.

114. Korneva E., Rybakina E., Fomicheva E., Kozinets I., Shkhinek E. Altered Interleukin 1 production in mice exposed to rotation stress // Int. J. Tissue React. 1992. - Vol.14. -P.219-224.

115. Korneva E.A., Rybakina E.G., Orlov D.S., Shamova O.V., Shanin S.N., Kokryakov V.N. Interleukin-1 and defensins in thermoregulation, stress and immunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997.-Vol.813.-P.465-473.

116. Kracht M., Truong O., Totty N.F., Shiroo M., Saklatvala J. Interleukin-la activates two forms of p54a mitogen-activated protein kinase in rabbit liver // J. Exp. Med. 1994. - Vol.180. -P.2017-2027.

117. Kuida K„ Lippke J.A., Ku G., Harding M.W., Livingston D.J., Su M.S.-S., Flavell R.A. Altered cytokine export and apoptosis in mice deficient in interleukin-1(3 converting enzyme // Science. 1995. - Vol.267. - P.2000-2003.139

118. Kuno К., Sukegawa К., Ishikawa Y., Orii Т., Matsushima K. Acid sphingomyelinase is not essential for the IL-1 and tumor necrosis factor receptor signaling pathway leading to NF-kB activation // Int. Immunol. 1994. - Vol.6, № 8. - P.1269-1272.

119. Lapetina E.G., Soto E.F., De Robertis E. Gangliosides and N-acethyl-cholinesterase in isolated membranes of the rat brain cortex // Biochim. Biophys. Acta. 1967. - Vol.135. -P.33-43.

120. Larocca J.N., Farooq M., Norton W.T. Induction of oligodendrocyte apoptosis by C2-ceramide // Neurochem. Research. 1997. - Vol.22. - P.529-534.

121. Laulederkind S.J., Bielawska A., Raghow R., Hannun Y.A., Ballou L.R. Ceramide induces interleukin 6 gene expression in human fibroblasts // J. Exp. Med. 1995. - Vol.182. - P.599-604.

122. Li L., Cousart S., Hu J., McCall C.E. Characterization of IRAK in normal and endotoxin tolerant cells // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P.23340-23345.

123. Li P., Allen H., Banerjee S., Franklin S., Herzog L., Johnston C. et al. Mice deficient in interleukin-l(3-converting enzyme are defective in production of mature IL-1(3 and resistant to endotoxic shock // Cell. 1995. - Vol.80. - P.401-411.

124. Licinio J., Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus-pituitary-adrenal hormone dynamics // Braz. J. Med. Biol. Res. 2000. - Vol.33, № 10. - P.l 141-1148.

125. Linardic C.M., Hannun Y.A. Identification of a distinct pool of sphingomyelin involved in the sphingomyelin cycle // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269, № 38. - P.23530-23537.140

126. Liposits Z., Bohn M.C. Association of glucocorticoid receptor immunoreactivity with cell membrane and transport vesicles in hippocampal and hypothalamic neurons of the rat // J. Neurosci. Res. 1993. - Vol.35, № 1.-P.14-19.

127. Lister M.D., Crawford-Redick C.L., Loomis C.R. Characterization of the neutral pH-optimum sphingomyelinase from rat brain: inhibition by copper II and ganglioside GM3 // Biochim. Biophys. Acta. 1993.-Vol. 1165, №3.-P.314-320.

128. Liu В., Hannun Y.A. Inhibition of the neutral magnesium-dependent sphingomyelinase by glutathione // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.16281-16287.

129. Liu В., Obeid L.M., Hannun Y.A. Sphingomyelinases in cell regulation // Sem. in Cell & Developmental biol. 1997. - Vol.8. - P.311 -322.

130. Liu C.C., Chien C.H., Lin M.T. Glucocorticoids reduce Interleukin-1 concentration and result in neuroprotective effects in rat heatstroke // J. Physiol. 2000. - Vol.527, part 2. - P.333-343.

131. Loddick S.A., Liu С., Такао Т., Hashimoto K., De Souza E.B. Interleukin-1 receptors: cloning studies and role in central nervous system disorders // Brain Res. Rev. 1998. -Vol.26.-P.306-319.

132. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent//J. Biol. Chem. 1951. - Vol.193. - P.265-275.

133. Lozanski G., Berthier F., Kushner I. The sphingomyelin-ceramide pathway participates in cytokine regulation of C-reactive protein and serum amyloid A, but not alpha-fibrinogen // Biochem. J. -1997. Vol.328, Pt.l.-P.271-275.

134. Lukiw W.J., Martinez J., Pelaez R.P., Bazan N.G. The interleukin-1 type 2 receptor gene displays immediate early gene responsiveness in glucocorticoid-stimulated human epidermal keratinocytes // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274, № 13. - P.8630-8638.

135. Ma X.C., Chen L.T., Oliver J., Horvath E., Phelps C.P. Cytokine and adrenal axis responses to endotoxin // Brain Res. 2000. - Vol.861. - P. 135-142.141

136. Major C.D., Gao Z.Y., Wolf B.A. Activation of the sphingmyelinase/ceramide signal transduction pathway in insulin-secreting beta cells: role in cytokine-induced beta-cell death // Diabetes. 1999. - Vol.48. - P. 1372-1380.

137. Malinowsky D., Lundkvist J., Laye S., Bartfai T. Interleukin-1 receptor accessory protein interacts with the type II interleukin-1 receptor // FEBS Lett. 1998. - Vol.429. - P.299-302.

138. Maness L.M., Kastin A.J., Banks W.A. Relative contributions of a CVO and the microvascular bed to delivery of blood-borne IL-la to the brain // Am. J. Physiol. 1998. -Vol.275.-P.E207-E212.

139. Manthey C.L., Schuchman E.H. Acid sphingomyelinase-derived ceramide is not required for inflammatory cytokine signalling in murine macrophages // Cytokine. 1998. - Vol.10, № 9.- P.654-661.

140. Martin M., Resh K. Interleukin-1 is more then a mediator between leukocytes // TIPS. 1988.- Vol.9. P.171-177.

141. Mathias S., Kolesnick R. Ceramide: a novel second messenger // Adv. Lipid Res. 1993. -Vol.25.-P.65-90.

142. Mathias S., Younes A., Kan C.-C., Orlow I., Joseph C., Kolesnick R.N. Activation of the sphingomyelin signaling pathway in intact EL4 cells and in a cell-free system by IL-ip // Science. 1993. - Vol.259, № 5094. - P.519-522.

143. McGillis J.P., Hall N.R., Goldstein A.L. Thymosin fraction 5 (TF5) stimulates secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from cultured rat pituitaries // Life Sci. 1988. -Vol.42.-P.2259-2268.142

144. McKenzie F.R. Basic techniques to study G-protein function // Stockholm University, Stockholm, Sweden. 1993.-98 P.

145. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Kopp E., Stadlen A., Chen C., Ghosh S., Janeway C.A.Jr. MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways // Mol. Cell. 1998. - Vol.2. - P.253-258.

146. Mizel S.B. Cyclic AMP and interleukin-1 signal transduction // Immunology Today. 1990. -Vol.11.-P.390-391.

147. Moolenaar W.H. Lysophosphatidic acid, a multifunctional phospholipid messenger // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.12949-12952.

148. Mosley В., Urdal D.L., Prickett K.S., Larsen A., Cosman D., Conlon P.J. et al. The interleukin-1 receptor binds the human interleukin-1 a precursor but not the interleukin-1 (3 precursor // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. - P.2941-2944.

149. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunctions // Int. J. Immunopharmacol. 1997. - Vol.19, № 9/10. - P.501-505.

150. Murayama Т., Ui M. Phosphatidic acid may stimulate membrane receptors mediating adenylate cyclase inhibition and phospholipid breakdown in 3T3 fibroblasts // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. - P.5522-5529.143

151. Neveu P.J., Liege S. Mechanisms of behavioral and neuroendocrine effects of interleukin-1 in mice // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.917. - P.175-185.

152. Oates K.K., Goldstein A.L. Thymosins: hormones of thymus gland // TIPS. 1984. - Vol.5. -P.347-352.

153. Obeid L.M., Linardic C.M., Karolak L.A., Hannun Yu.A. Programmed cell death induced by ceramide // Science. 1993. - Vol.259. - P. 1769-1771.

154. O'Connor T.M., O'Halloran D.J., Shanahan F. The stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia // QIM. 2000. - Vol.93. - P.323-333.

155. Okazaki Т., Bell R.M., Hannun Yu.A. Sphingomyelin turnover induced by vitamin D3 in HL~ 60 cells// J. Biol. Chem. 1989.-Vol.264.-P. 19076-19080.

156. O'Neill L.A.J., Bird T.A., Saklatvala J. Interleukin-1 signal transduction // Immunology Today. 1990. -Vol.11. - P.392-394.

157. O'Neill L.A., Dinarello C.A. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense // Immunology Today. 2000. - Vol.21. -P.206-209.

158. O'Neill L.A., Greene C. Signal transduction pathways activated by the IL-1 receptor family: ancient signaling machinery in mammals, insects and plants // J. Leukoc. Biol. 1998. -Vol.63.-P.650-657.

159. Oppenheim J.J., Kovacs E.J., Matsushima K. et al. There is more than one interleukin 1 // Immunology Today. 1986. - Vol.7. - P.45-56.144

160. Pahan К., Khan M., Singh I. Interleukin-10 and interleukin-13 inhibit proinflammatory cytokine-induced ceramide production through the activation of phosphatidylinositol 3-kinase // J. Neurochem. 2000. - Vol.75. - P.576-582.

161. Perry D.K., Hannun Y.A. The role of ceramide in cell signaling // Biochim. Biophys. Acta. -1998.-Vol.1436. P.233-243.

162. Pliss G.B., Mel'nikov A.S., Malinin V.V., Khavinson V.K. Inhibitory effect of peptide vilon on the development of induced rat urinary bladder tumors in rats // Bull. Exp. Biol. Med.2001. Vol. 131, № 6. - P.558-560.

163. Pozo E., Martin-Perez J., Stadelmann A., Girard J., Brownell J. Inhibitory action of met-enkephalin on ACTH release in man // J. Clin. Invest. 1980. - Vol.65. - P. 1531-1534.

164. Pushkareva M., Obeid L.M., Hannun Y.A. Ceramide: an endogenous regulator of apoptosis and growth suppression // Immunology Today. 1995. - Vol.16, № 6. - P.294-297.

165. Quan N., He L., Lai W., Shen Т., Herkenharn M. Induction of IkappaBa mRNA expression in the brain by glucocorticoids: a negative feedback mechanism for immune-to-brain signaling // J. Neurosci. 2000. - Vol.20, № 17. - P.6473-6477.

166. Raines M.A., Kolesnick R.N., Golde D.W. Sphingomyelinase and ceramide activate mitogen-activated protein kinase in myeloid HL-60 cells // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268, № 20. -P.14572-14575.

167. Rao B.G., Spence M.W. Sphingomyelinase activity at pH 7.4 in human brain and a comparison to activity at pH 5.0 // J. of Lipid Res. 1976. - Vol.17. - P.506-515.

168. Rollins P., Witham S., Ray K., Thompson N., Sadler H., Smithers N., Grenfell S., Solari R. Modification of biological responses to interleukin-1 by agents that perturb signal transduction pathways // Cytokine. 1991. - Vol.3. - P.42-53.

169. Rook G.A. Glucocorticoids and immune function // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.13. - P.567-581.

170. Rosoff P.M., Savage N., Dinarello C.A. Interleukin-1 stimulates diacylglycerol production in T lymphocytes by a novel mechanism // Cell. 1988. - Vol.54. - P.73-81.

171. Ruzek M.C., Pearce B.D., Miller A.H., Biron C.A. Endogenous glucocorticoids protect against cytokine-mediated lethality during viral infection // J. Immunol. 1999. - Vol.162, № 6. - P.3527-3533.

172. Rybakina E.G., Fomicheva E.E., Kozinets I.A., Shanin S.N., Orlov D.S., Pivanovich I.Yu. The physiological role of interleukin 1 in stress reaction // Intern. Co-Conference ICEP'95 and ICONE'95. Abstracts. - St.-Petersburg, 1995. - P. 164.

173. Rybakina E.G., Shanin S.N., Kozinets I.A., Fomicheva E.E., Korneva E.A. Cellular mechanisms of cold stress-related immunosuppression and the action of Interleukin-1 // Int. J. Tiss. React. 1997. - Vol. 19. - P. 135-140.146

174. Saba J.D., Obeid L.M., Hannun Y.A. Ceramide: an intracellular mediator of apoptosis and growth arrest // Philosoph. Transact. Royal Soc. of London.-Series B: Biol. Sci. 1996. -Vol.351, № 1336. - P.233-240.

175. Sabbadini R.A., Betto R., Teresi A., Fachechi-Cassano G., Salviati G. The effects of sphingosine on sarcoplastic reticulum membrane calcium release // J. Biol. Chem. 1992. -Vol.267.-P.15475-15484.

176. Safieh-Garabedian В., Dardenne M., Kanaan S.A., Atweh S.F., Jabbur S.J., Saade N.E. The role of cytokines and prostaglandine E2 in thymulin induced hyperalgesia // Neuropharmacology. 2000. - Vol.39. - P. 1653-1661.

177. Schettini G. Interleukin 1 in the neuroendocrine system // PNEI. 1990. - Vol.3. - P. 157166.

178. Schmidt M., Pauels H.G., Lugering N., Lugering A., Domschke W., Kucharzik T. Glucocorticoids induce apoptosis in human monocytes: potential role of IL-1 p // J. Immunol. 1999.- Vol.163.-P.3484-3490.

179. Schneider C., Delorme N., El Btaouri H., Hornebeck W., Haye В., Martiny L. Interleukin-1 p action in porcine thyroid cells involves the ceramide signalling pathway // Cytokine. 2001. -Vol.13. -P.174-178.

180. Shimizu Т., Kawamura Т., Miyaji С., Oya H., Bannai M. et al. Resistance of extrathymic T cells to stress and the role of endogenous glucocorticoids in stress associated immunosuppression // Scand. J. Immunol. 2000. - Vol.51, № 3. - P.285-292.

181. Shinghal R., Scheller R.H., Bajjalieh S.M. Ceramide 1-phosphate phosphatase activity in brain // J. Neurochem. 1993. - Vol.61. - P.2279-2285.147

182. Sims J.E., Dower S.K. Interleukin-1 receptors // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol.5. -P.539-546.

183. Sims J.E., Gayle M.A., Slack J.L., Alderson M.R., Bird T.A., Giri J.G., Colotta F., Re F., Mantovani A., Shanebeck K. et al. Interleukin 1 signaling occurs exclusively via type I receptor//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993.-Vol.90.-P.6155-6159.

184. Sjoholm A. Ceramide inhibits pancreatic beta-cell insulin production and mitogenesis and mimics the action of interleukin-1 beta // FEBS Lett. 1995. - Vol.367. - P.283-286.

185. Spangelo B.L., Farrimond D.D., Pompilius M., Bowman K.L. Interleukin-1 (3 and thymic peptide regulation of pituitary and glial cell cytokine expression and cellular proliferation // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.917. - P.597-607.

186. Spangelo B.L., Judd A.M., Call G.B., Zumwalt J., Gorospe W.C. Role of the cytokines in the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axes // Neuroimmunomodulation. 1995. -Vol.2.-P.299-312.

187. Spence M.W., Byers D.M., Palmer F.B., Cook H.W. A new Zn2+-stimulated sphingomyelinase in fetal bovine serum // J. Biol. Chem. 1989. - Vol.264. - P.5358-5363.

188. Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate: a prototype of a new class of second messengers // J. Leukoc. Biol. 1999.-Vol.65.-P.341-344.

189. Spiegel S., Milstien S. Sphingosine-1-phosphate: signaling inside and out // FEBS Lett. -2000.-Vol.476.-P.55-57.

190. Stylianou E., O'Neill L.A.J., Rawlinson L., Edbrooke M.R., Woo P., Saklatvala J. Interleukin-1 induces NF-кВ through its type I but not type II receptor in lymphocytes // J. Biol. Chem. 1992. - Vol.267, № 22. - P. 15836-15841.

191. Subramoniam A., Sharma V.P., Seth P.K. Influence of stress on phosphoinositides in rat brain //Neurosci. Lett. 1990.-Vol.109, № 3.-P.331-334.

192. Sunshine G.H., Basch R.S., Coffey R.G., Cohen K.W., Goldstein G., Hadden J.W. Thymopoietin enhances the allogenic response and cyclic GMP levels of mouse peripheral, thymusderived lymphocytes // J. Immunol. 1978. - Vol.120. - P. 1594-1599.

193. Tettamanti G., Prinetti A., Bassi R., Viani P., Giussani P., Riboni L. Sphingoid bioregulators in the differentiation of cells of neural origin // J. of Lipid Mediators and Cell Signalling. -1996. Vol.14. - P.263-275.

194. Thornberry N.A., Bull H.G., Calaycay J.R., Chapman K.T., Howard A.D. Kostura M.J. et al. A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes // Nature. 1992. - Vol.356. - P.768-774.

195. Tomiuk S., Hofmann K., Nix M., Zumbansen M., Stoffel W. Cloned mammalian neutral sphingomyelinase: functions in sphingolipid signaling? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95, № 7. - P.3638-3643.

196. Tringali G., Dello Russo C., Preziosi P., Navarra P. Interleukin-1 in the central nervous system: from physiology to pathology // Therapie. 2000. - Vol.55. - P. 171-175.

197. Tringali G., Russo C.D., Preziosi P., Navarra P. Hypothalamic interleukin-1 in physiology and pathology // Toxicology Lett. 1998. - Vol.l02-103. - P.295-299.

198. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action // Physiol. Rev. 1999. - Vol.79. - P. 1-71.

199. Van Corven E.J., Groenink A., Jalink K., Eihholtz Т., Moolenaar W.H. Lysophosphatidate-induced cell proliferation: identification and dissection of signaling pathways mediated by G proteins // Cell. 1989. - Vol.59. - P.45-54.149

200. Van Corven E.J., van Rijswijk A., Jalink K., van der Bend R.L., van Blitterswijk W.J., Moolenaar W.H. Mitogenic action of lysophosphatidic acid and phosphatidic acid on fibroblasts // Biochem. J. 1992. - Vol.281. - P. 163-169.

201. Wesche H., Henzel W.J., Shillinglaw W., Li S., Cao Z. MyD88: an adapter that requires IRAK to the IL-1 receptor complex // Immunity. 1997a. - Vol.7. - P.837-847.

202. Westwick J.K., Bielawska A.E., Dbaibo G., Hannun Y.A., Brenner D.A. Ceramide activates the stress-activated protein kinases // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270, № 39. - P.22689-22692.

203. White A. Nature and biological activities of thymus hormones: prospects for the future // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1975. - Vol.249. - P.513-530.

204. Wiegers G.J., Reul J.M.H.M. Induction of cytokine receptors by glucocorticoids: functional and pathological significance // TIPS. 1998. - Vol.19. - P. 317-321.

205. Wiegmann K., Schutze S., Machleidt Т., Witte D., Kronke M. Functional dichotomy of neutral and acid sphingomyelinases in tumor necrosis factor signaling // Cell. 1994. -Vol.78. -P.1005-1015.

206. Wilckens Т., De Rijk R. Glucocorticoids and immune function: unknown dimensions and new frontiers // Immunology Today. 1997. - Vol.18. - P. 418-423.

207. Wright S.D., Kolesnick R.N. Does endotoxin stimulate cells by mimicking ceramide? // Immunology Today. 1995. - Vol.16. - P.297-302.

208. Yakir Y., Kook A.I., Schlesinger M., Trainin N. Effect of thymic humoral factor on intracellular levels of cyclic AMP in human peripheral blood lymphocytes // Isr. J. Med. Sci. 1977,-Vol.13. - P.l 191-1196.