Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Реполяризация миокарда желудочков при повышении преднагрузки сердца

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Реполяризация миокарда желудочков при повышении преднагрузки сердца"

ооз^(^^ ж■

На правах рукописи

ГОШКА СЕРГЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

РЕПОЛЯРИЗАЦИЯ МИОКАРДА ЖЕЛУДОЧКОВ ПРИ ПОВЫШЕНИИ ПРЕДНАГРУЗКИ СЕРДЦА

03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ОК"

Сыктывкар 2009

003479917

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Шмаков Дмитрий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Тарловская Екатерина Иосифовна

доктор медицинских наук, профессор Солонин Юрий Григорьевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Архангельск).

Защита состоится «12 » ноября 2009 г. в 14е8 час, на заседании диссертационного совета Д 004. 017. 01 в Учреждении Российской академии наук Институте физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН по адресу: 167982, Республика Коми, Сыктывкар, ГСП-2, ул. Первомайская, д. 50.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН.

Автореферат разослан « » октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук

Н.Г. Варламова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Острое растяжение сердца при кардиохирургических операциях часто сопровождается нарушениями ритма (Taggart, Sutton, 1999). Доказана связь между острым и хроническим растяжением сердца и риском возникновения фатальных аритмий (Taggart, 1996; Kjekshus, 1990; Tomaselli, Zipes, 2004). Одним из факторов аритмогенеза при перегрузке сердца является увеличение дисперсии реполяризации (Reiter et al., 1988, Ghanem et al., 2001). Результаты исследований процесса реполяризации при механическом воздействии на изолированных кардиомиоцитах (White et al., 1993; Sasaki et al., 1994), полосках миокарда (Nilius et al., 1980), изолированном (Calkins et al., 1989; Reiter et al., 1997; Lerman et al., 2001; Sung et al., 2003) и интактном сердце (Levine et al., 1988) противоречивы. В работах, выполненных на изолированном сердце морской свинки (Coulshed, Cowan, 1991), собаки (Lerman et al., 2001, Calkins et al., 1989), и кролика (Reiter et al., 1997), установлено, что повышение конечно-диастолическош давления в левом желудочке вызывает укорочение потенциалов действия. По данным других авторов (Benditt et al., 1985; Gomick et al., 1986, 1989; Sung et al., 2003), повышение преднагрузки изолированного сердца приводит к удлинению потенциалов действия. Работы по изучению влияния острой перегрузки сердца на длительность реполяризации различных областей и слоев миокарда, выполненные in situ, в литературе практически не представлены. В большинстве работ (Taggart et al., 1988; Calkins et al., 1989; Taggart et al., 1992; Reiter et al., 1997; Nanthakumar et al., 2000; Lerman et al., 2001) длительность потенциалов действия оценивается по одной или нескольким зонам, в основном миокарда левого желудочка и при существенно различной степени растяжения сердца. Вместе с тем, электрофизиологические показатели кардиомиоцитов различных слоев сердца в ответ на разную нагрузку могут значительно отличаться. В ряде работ (Taggart et al., 1988; Taggart et al., 1992; Nanthakumar et al., 2000) установлено, что у пациентов при изменении преднагрузки левого желудочка посредством выполнения пробы Вальсальвы наблюдается как удлинение, так и укорочение потенциалов действия.

В клинической практике для прогнозирования риска возникновения аритмий наиболее часто используется подсчет дисперсии корригированного интервала QT, зарегистрированного на поверхности туловища, показатель ^peak'^end и и* пРоизводные. Однако, связь этих показателей с дисперсией реполяризации, измеренной прямым способом, и риском аритмогенеза, показанная одними авторами (Antzelevitch, 2008 - обзор), зачастую опровергается другими (Galinier et al., 1998; Sahu et al., 2000; Brendorp et al., 2001). До настоящего времени продолжается поиск показателей

электрической активности сердца, регистрируемых в отведениях на поверхности туловища и в частности ЭКГ, которые обладали бы достаточной специфичностью и чувствительностью, для определения риска возникновения аритмий в период реполяризации миокарда желудочков.

Исследование механизмов реполяризации миокарда при повышении преднагрузки сердца, установление диагностической значимости дисперсии реполяризации и способов ее оценки неинвазивными методами является актуальным и позволит глубже изучить проблему возникновения аритмий и разработать более эффективные способы ее прогнозирования и предотвращения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологшГУрО РАН «Формирование кардиоэлектрического поля на поверхности тела в зависимости от структурно-функциональной организации сердца» (№ ГР 01.2.00 107402) и «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ ГР 01.2.00 62857).

Цель работы. Изучение закономерностей процесса реполяризации миокарда желудочков при повышении преднагрузки сердца.

Задачи.

1. Исследовать локальные длительности реполяризации в интрамуральных слоях желудочков сердца собаки при разном уровне преднагрузки левого желудочка.

2. Определить связь возникновения желудочковых аритмий (экстрасистолия, желудочковая тахикардия) с дисперсией реполяризации миокарда при повышении преднагрузки левого желудочка.

3. Выявить изменения электрокардиограммы в период реполяризации миокарда желудочков у человека при изменении преднагрузки сердца.

Научная новизна.

Впервые в условиях in situ изучена длительность реполяризации интрамуральных слоев миокарда при повышении преднагрузки левого желудочка. Показано, что изменения длительности реполяризации миокарда при объемной перегрузке носят двухфазный характер: при умеренной перегрузке происходит удлинение реполяризации в разных областях и слоях миокарда. Дальнейшее повышение конечно-диастолического давления левого желудочка ведет к укорочению длительности интервала активация-восстановление в правом и левом желудочке по сравнению с умеренной перегрузкой.

Впервые установлено, что повышение преднагрузки левого желудочка приводит к неоднородному изменению длительности реполяризации в разных слоях миокарда левого желудочка. Показано значимое увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации при перегрузке левого желудочка. Установлено, что острая перегрузка объемом

приводит к появлению апико-базального градиента реполяризации на эпикарде левого желудочка у собак.

Впервые обнаружено, что снижение и повышение преднагрузки сердца у человека вызывает изменение амплитуды зубца Т на электрокардиограмме в отведениях, расположенных в проекции верхушки и основания сердца по продольной оси.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования можно использовать в кардиохирургии для оценки риска развития аритмий, степени безопасного увеличения преднагрузки во время операции на сердце с искусственным кровообращением. Раннее обнаружение изменений реполяризации позволит оптимизировать уровень преднагрузки и оперативно изменить тактику анестезиолога. На основании полученных данных может быть создан аппаратно-программный комплекс, оценивающий риск возникновения аритмии в автоматическом режиме.

Полученные теоретические и практические данные внедрены в лечебно-диагностическую работу Кардиологического диспансера Республики Коми (акт внедрения от 3.04.09) и используются на кафедре нормальной физиологии Коми филиала Кировской государственной медицинской академии при изложении лекций и в ходе практических занятий (акт внедрения от 13.04.09).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Повышение преднагрузки сердца собаки вызывает двухфазное изменение длительности реполяризации миокарда желудочков: умеренное повышение конечно-диастолическош давления левого желудочка приводит к удлинению интервала активация-восстановление в основании и боковой стенке левого желудочка, в интрамуральных слоях верхушки и субэндокардиальных основания правого желудочка. Дальнейшее повышение преднагрузки вызывает укорочение времени реполяризации в субэндокардиальных областях основания и боковой стенки левого желудочка, основания правого желудочка.

2. Повышение преднагрузки левого желудочка сердца собаки вызывает увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации в области его основания и боковой стенки и апико-базального градиента реполяризации субэпикардиальных слоев миокарда.

3. Увеличение апико-базальной и трансмуральной дисперсии реполяризации в результате повышения преднагрузки сердца увеличивает риск аритмогенеза.

Апробация работы. Данные диссертационной работы представлены на XXVIII Европейском симпозиуме Международного Общества исследователей сердца (г. Афины, Греция, 2008 г.), 35 Международном конгрессе по электрокардиологии (г. Санкт-Петербург, Россия, 2008 г.), IV Съезде физиологов Урала (г. Екатеринбург, 2009 г.),

I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (г. Сыктывкар, Россия, 2008 г.), VIII молодежной научной конференции ИФ Коми НЦ УрО РАН «Молодежь и наука на Севере» (г. Сыктывкар, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано восемь работ, в том числе две статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 108 машинописных страницах, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, обсуждение результатов), выводов и списка литературы (176 источников). Диссертация содержит 17 таблиц, 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения влияния изменения преднагрузки у человека было обследовано 26 здоровых добровольцев (13 мужчин, 13 женщин). Средний возраст испытуемых составил 28±5 лет. Регистрировали электрокардиограмму в положении лежа. Стандартные и усиленные отведения от конечностей регистрировали классическим способом. Грудные униполярные электроды 31- 36 устанавливали следующим образом: электроды 31 и 33 накладывали в область подключичной ямки справа и слева соответственно по средне-ключичной линии. 32 устанавливали на рукоятку груцины. 34 и 36 на уровне нижнего края реберной дуги по средне-ключичной линии слева и справа. 35 накладывался между 34 и 36 по белой линии живота.

Испытуемых просили выполнить пробу Вальсальвы (форсированный выдох после глубокого вдоха при закрытой голосовой щели) в течение 30 секунд. Записывали ЭКГ в непрерывном режиме начиная с исходного состояния до полного восстановления ЧСС после пробы.

У каждой электрокардиограммы в отведениях 31 - 36 определяли интервалы Щ ОТ, ¡^корригированное (по формуле Базетта (}Тс=(ЗТ"^У?), Т л-ТюЛ, амплитуды С^ЯБ комплекса (в мВ), зубца Т и вычисляли корригированную амплитуду зубца Тс (Гс=7У£Ж5). Корригирование амплитуды производили для исключения влияния изменения электрической оси сердца на величину комплексов во время проведения пробы.

В острых опытах использованы 9 взрослых беспородных собак. Для анестезии использовали золетил (содержит тилетамин и золазепам) 15 мг/кг и ксилазин 3 мг/кг, внутримышечно. Трахею интубировали, животное переводили на искусственную вентиляцию легких аппаратом РО-6. Адекватность вентиляции оценивали по сатурации кислородом смешанной венозной крови языка.

Грудную клетку вскрывали по среднегрудинной линии. После вскрытия температуру тела поддерживали на уровне 37-38°С. Навязывали суправентрикулярный ритм частотой 130 стимулов в минуту (двойной диастолический порог стимуляции, длина стимула - 2,5 мс).

Регистрацию миокардиальных электрограмм производили с помощью разработанных нами интрамуральных гибких нитчатых электродов (рис.1). Электроды устанавливали в область веркушки и основания правого желудочка, в область верхушки, боковой уасти и основания левого желудочка. Измерение гемодинамических показателей осуществляли с помощью катетера Сван-Ганца, введенного через бедрелную артерию в левый желудочек. Сердечный выброс измеряли методом транспульмональной термодилюции.

Рис. 1. Схема строения интраморального множественного гибкого нитчатого электрода.

Повышение преднагрузки вызывали посредством быстрой внутривенной инфузии физиологического раствора. Уровень преднагрузки оценивали по повышению КДД левого желудочка. Рассматривали два уровня повышения преднагрузки: «умеренный» и «максимальный». Значение КДД в исходных условиях эксперимента составляло в среднем 12±6 мм рт. ст. При умеренном повышении КДД - 26±10 мм рт. ст. При максимальном повышении преднагрузки КДД - 35±11 мм рт. ст.

Начальный зубец комплекса QRS на ЭКГ в отведении от передних конечностей принимали за точку отсчета времени. Момент прихода волны возбуждения в точку регистрации потенциала (время активации, activation time, AT) определяли по минимуму первой производной потенциала по времени в период комплекса QRS. Момент окончания реполяризации (время реполяризации, repolarization time, RT) устанавливали по максимуму первой производной в период Гволны. Длительность реполяризации оценивали по интервалу активация-восстановление (activation-recovery interval, ART), который рассчитывали как период между минимумом первой производной

Контактные поверхности

Игла

потенциала по времени в период комплекса QRS (момент прихода волны возбуждения) и максимумом первой производной в период Гволны (момент окончания реполяризации) (Haws, Lux, 1990).

Для статистической обработки использовали программный пакет BIOSTAT 4.03. Описательная статистика в тексте, таблице и рисунках представлена в виде среднего ± стандартное отклонение.

Для оценки различий параметров до и после воздействия применяли тест Фридмана с последующим применением критерия Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений.

Различия признавались значимыми при р<0,05. Значимость разницы средних величин показана символом *.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменение амплитуды зубца Т и интервала при различной преднагрузке у человека

В исходных условиях эксперимента электрокардиографическая картина репрезентативного исследуемого выглядела следующим образом: стандартные отведения от конечностей I-III и усиленные отведения aVR, aVL, aVFу большинства добровольцев соответствовали возрастной норме. Типичная картина конечного желудочкового комплекса ЭКГ в отведениях J1-J6 выглядела следующим образом: в отведениях J1 и J2 наблюдался отрицательный зубец Т, в отведении J3 зубец Г был слабоположигельным, либо слабоотрицательным. В отведении J4-J6 зубец Г был положительный различной амплитуды.

Модификация преднагрузки сердца (снижение, а затем восстановление) с помощью пробы Вальсальвы у человека позволила нам выявить следующие изменения. В фазу 2 (при выполнении пробы) значимо увеличивалась корригированная амплитуда зубца Т в отведении J1 с -0.29±0.13 до -0.18±0.18 (рО.ОО 1), а в отведении J4 уменьшалась с 0.23±0.11 до 0.18±0.31 (р<0.05). Фаза 4 пробы Вальсальвы (состояние после выдоха, характеризуется восстановлением преднагрузки сердца) сопровождалась возвращением корректированных амплитуд зубца Т к исходным величинам: отведения J1 до -0.30±0.1, а отведения J4 до 0.22±0.08 (рис. 2).

При снижении преднагрузки в базальных отведениях J1-J3 наблюдалось укорочение интервала (таблица 1) с последующим

увеличением при повышении преднагрузки. В отведениях J4 и J5 значимых изменений интервала Т^-Т^ обнаружено не было. В отведении J6 было обнаружено значимое укорочение интервала ТреЛ-ТеМ при повышении преднагрузки.

Изменение ампгмодн з/>ца Т при проведении пробы Вапьсальаы

0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 -0.10 -0.20 -0.30 -0.40

** г **

1 1 1 1

Исюдно Пр ¡61 Восспиовление

» _

< г » " * * „

Рис. 2. Изменение корригированной амплитуды зубца Тдо, во время и после

проведения пробы Вальсальвы у человека.

*-р<0,001,**-р<0.05

Таблица 1

Изменение длительности интервала Г^-Г^при проведении пробы Вальсальвы у человека (п=26)

^Огведени£\ Длительность интервала Ткаь-ТтА, мс

исходный уровень снижение преднагрузки повышение преднагрузки

Л 1 98±17 88±15* 98±18|

Л 94±18 84±17* 100±17|

Л 85±17 80±17 90±19|

34 96±17 95±24 105±15

Л 96±19 89=^21 97±17

Уб 84±22 92±18 82±18|

Примечание: * - р<0.05 по сравнению с длительностью интервала при исходном уровне преднагрузки

| - р<0.05 по сравнению с длительностью интервала Г при сниженной преднагрузке (фаза 2 пробы Вальсальвы)

Изменение гемодинамических и электрофизиологических параметров у собак при повышении преднагрузки сердца

Гемодинамические изменения при повышении преднагрузки. При повышении конечно-диастолического давления левого желудочка с 12±6 мм рт.ст. до 26±10 мм рт.ст. происходило увеличение систолического аортального давления с 122±17 мм рт.ст. до 180±21 мм рт.ст. (р<0.05).

Дальнейшее повышение конечно-диастолического давления левого желудочка до 35±11 мм рт.ст не вызывало значимого изменения систолического давления в аорте (185±18 мм рт. ст.). Показатель сократимости левого желудочка ¿Р/йТ тах при умеренном повышении преднагрузки увеличивался с 1620±412 мм рт.ст/с до 2249±583 мм рт.ст/с (р<0.05), однако последующее повышение КДД до 35±11 мм рт.ст. к значимым изменениям ¿Р/йТ^ не приводило (2314±562 мм рт.ст/с). Изменение сердечного выброса соответствовало полученной тенденции гемодинамических показателей: изменение КДД с исходного уровня до 26±10 мм рт.ст. вызывало повышение сердечного выброса с 1.62±0.41 л/ мин до 3.0±1.0 л/мин (р<0.05), последующее изменение сердечного выброса до 3.39±0.91 л/мин в ответ на максимальную преднагрузку было статистически незначимым.

Локальные длительности реполяризации в исходных условиях эксперимента. В исходных гемодинамических условиях длительность реполяризации желудочков была следующей: наиболее короткая длительность реполяризация наблюдалась на эпикарде основания левого желудочка (167±24 мс), наиболее длительная - на эндокарде верхушки (182±23 мс) и основания (183±22 мс) левого желудочка. В целом длительность реполяризации укорачивалась от верхушки к основанию левого желудочка, от эндокарда к эпикарду правого и левого желудочка. Локальные длительности реполяризации в области эпикарда боковой стенки и основания левого желудочка статистически значимо различиются по сравнению с таковыми в интрамуральных и эндокардиальных слоях (рис. 3).

Рис. 3. Трансмуральные различия длительностей интервалов активация-восстановление желудочков сердца собаки в исходных гемодинамических условиях эксперимента (мс).

Эпи - субэпикардиальный, инм - интрамуральный, эндо -субэндокардиальный слои миокарда. * - р<0.05

Локальные длительности реполяризации при умеренном повышении преднагрузки левого желудочка. Повышение преднагрузки

левого желудочка до 26±10 мм.рт.ст. приводило к следующим изменениям трансмурального распределения длительностей реполяризации: соотношение длительностей АШ на левом желудочке не изменялось, исчезла значимая разница между длительностью реполяризации в субэпикарде и в интрамуральных слоях боковой стенки. Появились значимые различия локальных длительностей реполяризации верхушки правого желудочка: АШ субэпикардиальных слоев стало короче чем интрамуральных и субэндокардиальных. В основании правого желудочка АШ на эпикарде значимо короче, чем в эндокарде (рис 4).

Рис. 4. Трансмуральные различия длительностей интервалов активация-восстановление желудочков сердца собаки при умеренной перегрузке левого желудочка (мс).

Обозначения те же, что и на рис. 3. * - р<0.05

Локальные длительности реполяризации при максимальном повышении преднагрузки левого желудочка. Повышение конечно-диастолического давления левого желудочка до 35±11 мм рт.ст. приводило к исчезновению трансмуральных различий локальных длительностей реполяризации в области основания правого и левого желудочка. В области боковой стенки левого желудочка длительность реполяризации на эпикарде была значимо короче, чем в интрамуральных и субэндокардиальных слоях (рис. 5).

Изменение длительности реполяризации в различных слоях миокарда при повышении конечно-диастолического давления левого желудочка. При повышении конечно-диастолического давления левого желудочка до 26± 10 мм.рт.ст. происходили следующие изменения локальных длительностей реполяризации: значимое увеличение наблюдалось во всех слоях боковой стенки и основания левого желудочка. На верхушке правого желудочка значимое увеличение длительности реполяризации происходило только в интрамуральных слоях, а в основании правого желудочка — в

субэндокардиальных слоях. На верхушке левого желудочка статистически значимых изменений локальных длительностей реполяризации не выявлено.

Правый желудочек

Рис 5. Трансмуральные различия длительностей интервалов активация-восстановление желудочков сердца собаки при максимальной перегрузке левого желудочка (мс).

Обозначения те же, что и на рис. 3. * - р<0.05

Повышение конечно-диастолического давления левого желудочка до 35±11 мм.рт.ст. приводило к восстановлению длительности интервалов АШ во всех слоях и областях миокарда до исходного уровня. По сравнению с фоном, значимое повышение длительности реполяризации сохранялось лишь на эпикарде основания левого желудочка. Во всех остальных областях и слоях миокарда статистически значимых различий длительности реполяризации при повышении КДДдо35±11 мм.рт.ст. по сравнению с фоновыми значениями не обнаружено. Укорочение интервалов активация - восстановление при максимальной перегрузке по сравнению с умеренной происходило в субэндокардиальных слоях миокарда. Так, длительность реполяризации значимо укорачивалась в субэндокардиальных слоях боковой стенки, основания левого желудочка, основания правого желудочка (таблица 2)

Дисперсия реполяризации при повышении преднагрузки левого желудочка. Повышение преднагрузки приводило к появлению желудочковых нарушений ритма и при умеренной, и при максимальной перегрузке: пробежек желудочковой тахикардии и политопной желудочковой экстрасистолии. Подобные нарушения ритма встречались у 7 животных из 9 (р<0.05). По этому признаку животные были разделены на 2 группы, для которых было отдельно вычислено изменение дисперсии АШ при повышении преднагрузки. Глобальная дисперсия интервалов активация-восстановление значимо не изменялась. Дисперсия АШ отдельно взятых правого и левого желудочка также не менялась. Трансмуральная дисперсия АШ значимо увеличивалась при умеренной перегрузке в области основания (с 20±12 мс до 24±12 мс, р<0.05) и боковой стенки (с 12±6 до 20±10 мс,

р<0.05) левого желудочка, при максимальной перегрузке эти изменения сохранялись значимо повышенными (26±10 мс и 18±8 мс соответственно, р<0.05) по сравнению с исходным уровнем (рис. 6).

Таблица 2

Изменение длительности реполяризации (мс) при повышении преднагрузки в субэпикардиальных (эпи), интрамуральных (инм), субэндокардиальных (эндо) слоях миокарда левого (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ)

АЩ мс

КДДЛЖ КДДЛЖ КДДЛЖ

Область Слой 12±6 мм 26±10 мм 35±11 мм

рт.ст. рт.ст. рт.ст.

Верхушка ЛЖ Эпи 176±22 189±27 183±29

Инм 179±23 192±21 186±23

Эндо 182±23 190±23 184±26

Боковая Эпи 168±27 183±28* 177±22*

стенка ЛЖ Инм 177±24 192±22* 190±22

Эндо 178±22 194±24* 187±26|

Основание Эпи 167±24 177±25* 174±23

ЛЖ Инм 180±20 193±23* 187±21

Эндо 183±22 196±25* 188±27|

Верхушка ПЖ Эпи 168±17 17Ш6 172±26

Инм 178±22 195±33* 188±29

Эндо 175±17 186+27 180*28

Основание Эпи 169±17 176*26 175±31

ЛЖ Инм 168±23 186±31 178±32

Эндо 17б±28 192±33* 182±30|

Примечание: * - р<0.05 по сравнению с длительностью АЮ при исходном уровне преднагрузки (КДД 12±6 мм рт. ст.)

| - р<0.05 по сравнению с длительностью АЫ при умеренной преднагрузке (КДД 26±10 мм рт. ст.)

Изменение трамсьуралыюй дисперсии АЯ Основание лееозожелудснк а

26»ТО КДДии-ртхт.

Изменение трянскурольноЛ дис перши АА1

Боковая стенка левого желудочка

26*10 КДД ш»-рглт.

Рис. 6. Изменение дисперсии АШ(мс левого желудочка. * - р<0,05.

при различных уровнях преднагрузки

Изменение апико-базального и межжелудочкового градиента оеполяризапии у собак при повышении преднагрузки. В исходных условиях эксперимента не наблюдается статистически значимых различий АШ на верхушке и основании левого желудочка (апико-базального градиента). Увеличение конечно-диастолического давления до 26±10 мм.рт.ст приводит к формированию апико-базального градиента реполяризации эпикарда левого желудочка (АШ на верхушке- 189±27мс, в основании- 177±25 мс, р<0.02). При дальнейшем повышении преднагрузки до максимального уровня апико-базальный градиент реполяризации сохраняется (АШ на верхушке -183±29 мс, в основании -174±23 мс, р<0.05). В остальных слоях миокарда апико-базальный градиент АШ не достигал статистически-значимых

ПО ¿лико-бмальныА градие п эпикарда левого ж лудочка

210 200 Г

Е 180 г Г 100 160 --Ч 1 м

ив гыо »и ОД, im.pT.cr.

Рис. 7. Апико-базальный градиент АШ эпикарда левого желудочка при изменении преднагрузки, мс. *-р<0.05, ** - р<0.02

Таким образом, установлен двухфазный характер электрофизиологических изменений в миокарде при повышении преднагрузки левого желудочка. Умеренная перегрузка приводит к увеличению длительности реполяризации, максимальная перегрузка - к восстановлению длительности реполяризации до исходных уровней. Миокард является электрофизиологически неоднородным и степень изменений локальных длительностей реполяризации зависит от областей желудочков сердца и слоев миокарда: субэпикардиальных, интрамуральных и субэндокардиальных. При повышении преднагрузки происходит повышение трансмуральной дисперсии реполяризации и появление апико-базального градиента реполяризации на эпикарде левого желудочка.

Повышение преднагрузки сердца у человека (проба Вальсальвы) вызывает изменения электрокардиограммы в период реполяризации миокарда желудочков, характер и направленность которых, вероятно, обусловлена теми механизмами, которые установлены в экспериментах на собаках, а именно, в основном формированием апико-базального и трансмурального градиентов реполяризации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации в условиях повышенной преднагрузки является предиктором аритмогенеза. Нами показан двухфазный характер электрофизиологических изменений при повышении преднагрузки левого желудочка. Умеренная перегрузка приводит к увеличению длительности реполяризации, максимальная перегрузка - к восстановлению длительности к исходным значениям. Показана электрофизиологическая неоднородность миокарда: степень изменений локальных длительностей реполяризации зависит от области и слоя миокарда. Выявлено повышение трансмуральной дисперсии реполяризации при перегрузке левого желудочка. Обнаружено появление апико-базального градиента времени реполяризации на эпикарде левого желудочка при повышении преднагрузки левого желудочка.

Результаты исследования имеют как фундаментальное, так и прикладное значение. Мониторинг дисперсии реполяризации как критерия аритмогенной готовности может быть использован для разработки метода ранней диагностики и профилактики аритмий при кардиохирургических операциях. Разработка комплексов по оценке дисперсии реполяризации на основании электрокардиограмм с поверхности туловища позволит сделать существенный шаг в скрининговых исследованиях населения со скрытыми заболеваниями сердца и риском внезапной смерти, направленных на выявление предикторов аритмогенеза.

выводы

1. Изменение длительности реполяризации миокарда желудочков собаки в ответ на повышение преднагрузки носит двухфазный характер:

а) умеренное повышение конечно-диастолического давления левого желудочка приводит к удлинению локальной длительности реполяризации во всех слоях основания и боковой стенки левого желудочка, в интрамуральных слоях верхушки и субэндокардиальных основания правого желудочка;

б) дальнейшее повышение преднагрузки вызывает укорочение времени реполяризации в субэндокардиальных областях основания и боковой стенки левого желудочка, основания правого желудочка.

2. Повышение преднагрузки сердца собаки вызывает увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации в области основания и боковой стенки левого желудочка.

3. Увеличение преднагрузки приводит к формированию апико-базального градиента реполяризации субэпикардиальных слоев миокарда левого желудочка.

4. Риск возникновения желудочковых нарушений ритма увеличивается при повышении апико-базальной и трансмуральной дисперсии реполяризации.

5. Повышение преднагрузки сердца у человека приводит к увеличению абсолютных значений корригированных амплитуд зубца Т в грудных отведениях, соответствующих проекциям основания и верхушки сердца по продольной оси.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При оперативных вмешательствах на сердце целесообразно проводить мониторинг электрограмм униполярных эпикардиальных отведений от верхушки и основания сердца. Увеличение апико-базального градиента реполяризации свидетельствует о повышении риска возникновения желудочковых аритмий.

2. При состояниях, характеризующихся увеличением гетерогенности реполяризации дополнительным критерием аритмогенной готовности сердца служит изменение амплитуды зубца Т в отведениях, расположенных в области верхушки и основания сердца по его продольной оси

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах:

1. Гошка С.Л., Азаров Я.Э., Чамкин С.М., Куневич М.П., Шмаков Д.Н. Реполяризация миокарда желудочков сердца собаки при увеличении преднагрузки // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2009. — Т. 147, № 6. -С. 613-616.

2. Гошка СЛ., Седова К.А., Овечкин А.О., Азаров Я.Э. Изменение амплитуды зубца Т и длительности интервала Tpeak-Tend на электрокардиограмме у человека при проведении пробы Вальсальвы // Вестник Уральской медицинской академической науки — 2009. - №2 (25).-С. 321-322.

3. Shmakov D.N. Azarov J.E., Roshchevskaya I.M., Goshka S.L.. Kunevitch M.P., Tudos I.A., Roshchevsky M.P. Hypoxia-induced changes of cardiac electric field during ventricular repolarization differ at normo- and hypothermia in the cat // Electrocardiology: Proc. Intern. Congr. on Electrocardiology. - San Paulo, Brazil,2001.-P. 499-503.

Тезисы докладов на конференциях:

4. Goshka S.L.. Azarov J.E., Chamkin S.M., Kunevitch M.P., Shmakov D.N. Ventricular repolarization at volume overload in dogs II J. Mol. Cell. Card. -

2008. - Vol. 44, № 2. - P. 785-786.

5. Нужный В.П. Азаров Я.Э., Белоголова A.C., Киблер Н.А., Седова К.А., Бутиков В.Н., Куневич М.П.. Гошка С.Л.. Витязев В.А., Симаков А.Ф., Шмаков Д.Н. Реполяризация миокарда жеудочков собак при различных режимах кардиостимуляции // От экспериментальной биологии к превентивной и интегративной медицине; Международный Междисциплинарный Симпозиум: Программа и тезисы докладов. - Судак, 2006. С. 8-9.

6. Гошка С.Л. Реполяризация миокарда желудочков собаки при увеличении преднагрузки // Молодежь и наука на Севере: Материалы докл. I Всерос. молод, научн. конф. - Том II. - Сыктывкар, 2008. - С. 209-210.

7. Goshka S.L.. Sedova К.А., Azarov J.E., Vityazev V.A., Shmakov D.N. Phasic response of myocardial repolarization to ventricular overload /, // XXXVth Intern. Congr. on Electrocardiology: Abstract book. - St. Petersburg, 2008. - P. 99.

8. Гошка С.Л.. Седова К.А., Азаров Я.Э. Изменение амплитуды зубца Т на электрокардиограмме у человека при проведении пробы Вальсальвы // Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике: Тез. докл. VIII молодежи, научн. конф. ИФ Коми НЦ УрО РАН. - Сыктывкар,

2009. - С. 57-60.

Список сокращений и используемых терминов

КДД - конечно-диастолическое давление ЛЖ - левый желудочек ПД - потенциал действия ПЖ - правый желуцочек ЭКГ - электрокардиограмма

ARI- интервал активация-восстановление (activation — recoveiy interval)

***

Выражаю искреннюю благодарность научному руководителю, доктору биологических наук, профессору Дмитрию Николаевичу Шмакову, за всестороннюю поддержку при выполнении работы, кандидату биологических наук, доценту Яну Эрнестовичу Азарову за интересные и плодотворные дискуссии при обсуждении результатов, а также всем сотрудникам Лаборатории физиологии сердца за создание замечательной научной и творческой атмосферы в коллективе. Особую благодарность хочу выразить моей супруге Роксолане за огромное терпение и под держку при выполнении этой работы.

Лицензия № 0025 от 20.06.96

Компьютерный набор. Формат 60x90 1\16 Бум. Куш Lux. Отпечатано на ризографе. Усл.печ.л. 1

Тираж 100 Заказ №

Информационно-издательский отдел Института физиологии Коми НЦ УрО РАН

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Гошка, Сергей Леонидович

Список сокращений и используемых терминов

Введение

1. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ НЕОДНОРОДНОСТЬ МИОКАРДА ПРИ ПЕРЕГРУЗКЕ И

ЕЕ РОЛЬ В АРИМТМОГЕНЕЗЕ (обзор литературы)

1.1. Влияние растяжения желудочков на электрофизиологические свойства миокарда

1.1.1. Неинвазивный способ изменения преднагрузки и вегетативного баланса у человека - проба Вальсальвы

1.1.2. Влияние растяжения желудочков на длительность потенциалов действия миокарда

1.1.3. Возможные механизмы изменений длительности потенциалов действия в ответ на механическое воздействие

1.1.4. Роль растяжения желудочков в аритмогенезе

1.2. Влияние вегетативной нервной системы на длительность потенциалов действия кардиомиоцитов

1.3. Гетерогенность реполяризации миокарда желудочков млекопитающих

1.3.1. Трансмуральная гетерогенность реполяризации

1.3.2. Ионные механизмы трансмуральной дисперсии реполяризации

1.3.3. Апико-базальный и межжелудочковый градиенты реполяризации

1.3.4. Клиническое значение электрофизиологической неоднородности миокарда

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Методика регистрации и анализа электрокардиограммы у человека

2.2. Методика исследования на животных

2.2.1. Подготовка животного к эксперименту

2.2.2. Методика регистрации интрамуральных электрограмм желудочков сердца

2.2.3. Методика увеличения преднагрузки левого желудочка

2.2.4. Методика измерения сердечного выброса

2.3. Аппаратное обеспечение

2.4. Программное обеспечение и обработка данных

2.5. Статистическая обработка

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты исследования изменения преднагрузки у человека

3.1.1 Изменение амплитуды зубца Т при различной преднагрузке (проба Вальсальвы)

3.2. Результаты исследования на животных

3.2.1. Гемодинамические изменения при повышении преднагрузки

3.2.2. Атрио-вентрикулярное проведение при увеличении преднагрузки левого желудочка

3.2.3. Реполяризация миокарда в исходных гемодинамических условиях эксперимента

3.2.4. Реполяризация миокарда при умеренном повышении преднагрузки левого желудочка

3.2.5. Реполяризация миокарда при максимальном повышении преднагрузки левого желудочка

3.2.6. Изменение длительности реполяризации в различных слоях миокарда при повышении конечно-диастолического давления левого желудочка

3.2.7. Дисперсия реполяризации при повышении преднагрузки левого желудочка

3.2.8. Изменение апико-базального и межжелудочкового градиента реполяризации у собак при повышении преднагрузки

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ правого и левого желудочков при различных уровнях преднагрузки у собак

4.3 Изменение длительности реполяризации при увеличении преднагрузки у собак

4.4 Изменение дисперсии реполяризации при повышении преднагрузки левого желудочка

Введение Диссертация по биологии, на тему "Реполяризация миокарда желудочков при повышении преднагрузки сердца"

Актуальность темы. Острое растяжение сердца при кардиохирургических операциях повышает риск аритмогенеза [Taggart, Sutton, 1999]. Доказана связь между острым и хроническим растяжением сердца и риском возникновения фатальных аритмий [Taggart, 1996; Kjekshus, 1990; Tomaselli, Zipes, 2004]. Влияние механических воздействий на электрические процессы в миокарде получило название «механоэлектрическая обратная связь». Данный феномен обнаружен практически во всех анатомических структурах сердца [Lab, 1996]. Физиологический механизм возникновения аритмий при растяжении миокарда остается недостаточно изученным, однако предполагается, что основную роль играет триггерная активность миоцитов и феномен реентри, что, в свою очередь, является следствием неравномерного изменения длительности реполяризации в различных областях и слоях миокарда [Eckardt et al., 2001].

Одним из факторов аритмогенеза при перегрузке сердца является увеличение дисперсии реполяризации. В изолированном сердце кролика дисперсия реполяризации левого желудочка увеличивается в ответ на увеличение его объема, что происходит вследствие гетерогенного укорочения рефрактерного периода в различных участках левого желудочка и незначительного их укорочения в правом желудочке [Reiter et al., 1988]. Значительная гетерогенность длительностей потенциалов действия выявлена у собак, наследственно предрасположенных к аритмиям [Obreztchikova et al., 2003]. Патологически повышенная дисперсия реполяризации желудочков сердца может быть связана с генетическими нарушениями, такими как синдром удлиненного интервала ОТ, или основана на ремоделировании миокарда, которое происходит при хронической ишемии или дилатационной кардиомиопатии [Ghanem et al., 2001].

Несмотря на важность оценки дисперсии реполяризации для изучения риска развития аритмий, неинвазивный метод определения дисперсии реполяризации, который обладал бы достаточной специфичностью и чувствительностью, в настоящее время отсутствует. В клинической практике наиболее часто используется подсчет дисперсии корригированного интервала QT, зарегистрированного на поверхности туловища, показатель ^peak-Tend и их производные. Однако, связь этих показателей с дисперсией реполяризации, измеренной прямым способом, и риском аритмогенеза, показанная одними авторами [Antzelevitch, 2008]; зачастую опровергается другими [Galinier et al., 1998; Sahu et al., 2000; Brendorp et al., 2001]. В целом, установлена низкая специфичность данных методик и показана возможность определять риск аритмогенеза только в комплексе с другими исследованиями. Таким образом, остается нерешенной проблема выявления патологически увеличенной дисперсии реполяризации с помощью электрограмм с поверхности туловища в целом и стандартной ЭКГ в частности.

Результаты исследований процесса реполяризации при механическом воздействии на изолированных кардиомиоцитах [White et al., 1993; Sasaki et al., 1994], полосках миокарда [Nilius et al., 1980], изолированном [Calkins et al., 1989; Reiter et al., 1997; Lerman et al., 2001; Sung et al., 2003]'и интактном сердце [Levine et al., 1988] противоречивы. По данным одних исследований, выполненных на изолированном сердце морской свинки [Coulshed, Cowan, 1991], собаки [Lerman et al., 2001, Calkins et al.,' 1989], и кролика [Reiter et al., 1997], установлено, что при повышении конечно-диастолического давления в левом желудочке потенциалы действия укорачиваются. По сведениям других авторов [Sung et al., 2003], в ответ на повышение преднагрузки в изолированном сердце кролика потенциалы действия удлиняются. Противоречивость данных может быть обусловлена различной продолжительностью и интенсивностью воздействия, отсутствием иннервации в изолированном сердце. Результатов, полученных in situ, значительно меньше, при обследовании пациентов авторы сообщают как об удлинении, так и об укорочении потенциала действия при изменении преднагрузки левого желудочка [Taggart et al., 1988; Taggart et al., 1992; Nanthakumar et al., 2000].

В большинстве работ [Taggart et al., 1988; Calkins et al., 1989; Taggart et al., 1992; Reiter et al., 1997; Nanthakumar et al., 2000; Lerman et al., 2001] длительность потенциалов действия оценивается в одной или нескольких зонах левого желудочка, а степень растяжения сердца существенно различается. Данные особенности исследований приводят к тому, что не отражается полная и достоверная картина изменений, происходящих в разных слоях и областях миокарда. Реакция различных слоев миокарда в ответ на растяжение сердца может отличаться, поэтому мультиполярное исследование интрамуральных слоев сердца дает более объективную картину электрофизиологических процессов в миокарде при его растяжении

Понимание механизмов, приводящих к сердечным аритмиям при повышении преднагрузки, установление диагностической значимости дисперсии реполяризации и способов ее оценки неинвазивными методами позволит глубже изучить проблему внезапной смерти пациентов при кардиохирургических операциях и разработать более эффективные способы ее прогнозирования и предотвращения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологии УрО РАН «Формирование кардиоэлектрического поля на поверхности тела в зависимости от структурно-функциональной организации сердца» (№ ГР 01.2.00 107402) и «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ГР 01.2.00 62857).

Цель работы. Изучение закономерностей процесса реполяризации миокарда желудочков при повышении преднагрузки сердца.

1. Исследовать локальные длительности реполяризации в интрамуральных слоях желудочков сердца собаки при разном уровне преднагрузки левого желудочка.

2. Определить связь возникновения желудочковых аритмий (экстрасистолия, желудочковая тахикардия) с дисперсией реполяризации миокарда при повышении преднагрузки левого желудочка.

3. Выявить изменения электрокардиограммы в период реполяризации миокарда желудочков у человека при изменении преднагрузки сердца.

Научная новизна.

Впервые в условиях in situ изучена длительность реполяризации интрамуральных слоев миокарда при повышении преднагрузки левого желудочка. Показано, что изменения длительности реполяризации миокарда при объемной перегрузке носят двухфазный характер: при умеренной перегрузке происходит удлинение реполяризации в разных областях и слоях миокарда. Дальнейшее повышение конечно-диастолического давления левого желудочка ведет к укорочению длительности интервала активация-восстановление в правом и левом желудочке по сравнению с умеренной перегрузкой.

Впервые установлено, что повышение преднагрузки левого желудочка приводит к неоднородному изменению длительности реполяризации в разных слоях миокарда левого желудочка. Показано значимое увеличение трансмуральной дисперсии реполяризации при перегрузке левого желудочка. Установлено, что острая перегрузка объемом приводит к появлению апико-базального градиента реполяризации на эпикарде левого желудочка у собак.

Впервые обнаружено, что снижение и повышение преднагрузки сердца у человека вызывает изменение амплитуды зубца Т на электрокардиограмме в отведениях, расположенных в проекции верхушки и основания сердца по продольной оси.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования можно использовать в кардиохирургии для оценки риска развития аритмий, степени безопасного увеличения преднагрузки во время операции на сердце с искусственным кровообращением. Раннее обнаружение изменений реполяризации во время операции позволит превентивно применить антиаритмический препарат и предотвратить возникновение опасной аритмии. На основании полученных данных может быть создан аппаратно-программный комплекс, оценивающий риск возникновения аритмии в автоматическом режиме, что позволило бы своевременно изменять тактику ведения пациента при оперативном вмешательстве.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышение преднагрузки сердца собаки вызывает двухфазное изменение длительности реполяризации миокарда желудочков: умеренное повышение конечно-диастолического давления левого желудочка приводит к удлинению интервала активация-восстановление в основании и боковой стенке левого желудочка, в интрамуральных слоях верхушки и субэндокардиальных основания правого желудочка. Дальнейшее повышение преднагрузки вызывает укорочение времени реполяризации в субэндокардиальных областях основания и боковой стенки левого желудочка, основания правого желудочка.

2. Повышение преднагрузки левого желудочка у собаки вызывает увеличение трансмуралыюй дисперсии реполяризации в области основания и боковой стенки левого желудочка и апико-базального градиента реполяризации субэпикардиальных слоев миокарда левого желудочка.

3. Увеличение апико-базальной и трансмуральной дисперсии реполяризации в результате повышения преднагрузки сердца увеличивает риск аритмогенеза.

Апробация работы. Данные диссертационной работы представлены на XXVIII Европейском симпозиуме Международного Общества исследователей сердца (г. Афины, Греция, 2008 г.), 35 Международном конгрессе по электрокардиологии (г. Санкт-Петербург, Россия, 2008 г.), I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (г. Сыктывкар, Россия, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано пять работ, в том числе одна статья в рецензируемом журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Автор благодарит всех сотрудников Лаборатории физиологии сердца Института физиологии Коми НЦ УрО РАН за помощь в работе. Особую благодарность выражаю научному руководителю доктору биологических наук, профессору Д.Н. Шмакову и заведующему лабораторией физиологии сердца Института физиологии кандидату биологических наук, доценту Я.Э. Азарову за неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы.