Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Разработка методов конструирования сред высушивания биопрепаратов и контроля температуры в процессе их сублимационного обезвоживания

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Автореферат диссертации по теме "Разработка методов конструирования сред высушивания биопрепаратов и контроля температуры в процессе их сублимационного обезвоживания"

министерство здравоохранения российской федерации

государственный научно-исследовательский проектно-конструкторский институт прикладной биохимии

На правах рукописи

ЧЕСАЛОВ Сергей Анатольевич

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОНСТРУИРОВАНИЯ СРЕД ВЫСУШИВАНИЯ БИОПРЕПАРАТОВ И КОНТРОЛЯ ТЕМПЕРАТУРЫ В ПРОЦЕССЕ ИХ СУБЛИМАЦИОННОГО ОБЕЗВОЖИВАНИЯ

Специальность 03.00.23 — Биотехнология

А вторефер ат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва — 1993

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском проектно-конструкторском институте прикладной биохимии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: кандидат технических наук

Н. А. Коновалов

Официальные оппоненты:

доктор технических наук С. Е. Строгов

кандидат технических наук Г. В. Семенов

Ведущая организация: Московская Государственная Академия химического машиностроения

Защита состоится «2Ь » ^/^Л/М 1994 г. в // час. мин. на заседании специализированного совета Д 098.09.01 при Государственном научно-исследовательском проектно-конструкторском институте прикладной биохимии.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНИИбиохиммашпроект.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 125299, г. Москва А-299, ул. Клары Цеткин, д. 4/6, ГНИИбиохиммашпроект на имя ученого секретаря специализированного совета Д 098.09.01.

Автореферат разослан « » 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат биологических наук И. И. Гусева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Большинство биопрепаратов (медицинские и ветеринарные вакцины, гормональные препараты и т.д.),являющихся тернолабильньич продуктами и требующих мягкого режима обезвоживания. получают методом сублимационного высушивания. Сохранение биологически активного начале, препаратов при с ушко и последующем хранении обусловлено, в основном, правильным подбором их состава и тщательным контролем температурного решма процесса. Между тем, до настоящего времени, подбор состава высушиваемых материалов производится эмпирически, для каждого препарата индивидуально. При этом, обеспечивая сохранение биологического начала, исследователи нередко сталкиваются с трудностям при интенсификации процесса сушки вновь создаваемых продуктов, а иногда и с невозможностью получения их готовой товарной Форш. Это имеет место в тех случаях, когда высушваемый материал имеет низкую эвтектическую температуру. Методы, определения данного параметра по свойствам входящих з состав продукта компонентов к настоящему времени отсутствуют., .

В промышленных условиях высушивание биопрепаратов, как правило. осуществляют в иежой таре (ампулы, Флаконы). При этом, контроль температуры продукта за счет пряного контакта с термодатчикам . нередко затруднен кз-га отсутствия соответствующей измерительной техники. В то нз срекя, достаточно точные метода измерения данного параметра бзз хонтшета с высуживаемы« объектом еще не разработаны. ■ ■

Таким образом, исследования по разработке методов целенаправленного создания составов высушиваемых.препаратов на основе предварительных данных о свойствах составлявших их компонентов, а также бесконтактного контроля температуры в процессе сублимационной сушки, являптся актуальный» и отвечают потребностям дальнейшего совершенствования биотехнологий.

V Исходя из этого, проведена данная работа, имеющая целы? разработку методических подходов к конструирования технологичных .составов биопрепаратов, ' содержащих стабилизирующие добавки и метода точного контроля интегрального значения их температуры в процессе сублимационного высушивания без контакта с материалом.

Для достазения поставленной цея? необходимо решить следуйте

задачи:

- обосновать выбор температуры эвтектики еидкого биопрепарата в качестве основного показателя его технологичности при сублимационном высушивании;

- определить эвтектическую температуру типовых стабилизирующих компонентов и собственно биоматериалов;

- провести анализ фазового состояния "жидкость-твердоо тело" .для многокомпонентных смесей; вывести уравнение.' адекватно описывающее данное равновесие б биологических системах; экспериментально проверить найденные расчетным путем технологичные составы препаратов;

- разработать уточненный метод бесконтактного контроля температуры и внести коррекцию в уравнение Фазового состояния "твердое тело-пар" для различных биопрепаратов.

Ыау-ншш нздцзна рардта.

1. Изучено влияние различных факторов (рН среды, скорости замораживания, концентрации) на температуру эвтектики компонентов стабилизаторов и биологических суспензий.

2. Определены эвтектические температуры широко используемых защитных компонентов, биологических суспензий и собственно биопрепаратов.

3. Выведены уравнения для расчета эвтектической температуры биопрепарата по свойствам составляющих его компонентов.

4. Еылолнен анализ тепломассообмена при барометрическом контроле на стадии сублимации; получены уравнения, адекватно -описывающие данный процесс.

5. Экспериментально определены коэффициенты в уравнении фазового состояния "твердое тело - пар" для 4-х биопрепаратов.

Практическая значимость работы заключается в том, что она явилась научной основой для разработки метода конструирования технологичных с точки зрения сушки составов биопрепаратов и способа бесконтактного контроля температуры на стадии сублимации.

В ходе работы:

- созданы технологичные составы - гормонального препарата "сульпростон" и препарата на основе клеток I. р1атагит (передан в производство на Покровский завод биопрепаратов);

- разработана методика измерения давления насыщения у границы раздела фаз; найдены коэффициенты в уравнении, описывающие фазовое состояние "твердое тело - пар" для коревой вакцины, препара-.

тов на основе клеток B.blfldum и L.acidophilus, а также гормонального препарата "сульпростон".

Использование полученных данных позволило производить бесконтактное измерение температуры данных препаратов на стадии сублимат« с точностью до 1 градуса.

Данный способ контроля температуры внедрен на Московском предприятии по производству бактерийных препаратов для с ужи вакцины кори.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Объем работа: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 12 рисунков и 15 таблиц. Библиография включает 169 наименований, из, них 102 иностранные работа.

I. ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ

В обзоре литературы представлен анализ факторов, влияащих на жизнеспособность бактериальных клеток и вирусов при замораживании. высушивании и последующем хранении. Показано, что от стадии сублимации на (60 - 70)55 зависят качество получаемого препарата, причем определяв®?!! параметром на этой стадии является граничное значение температуры продукта, связанное напрямую о температурой эвтектики. Проанализированы состаЕЫ биопрепаратов. Показано, что количество стабилизирующих еещестз, используемых в мировой практике субямаоюякого шсукявагам, не превшает 50-ти наименований. что позволяет провести их систематизация по технологическим параметрам. Рассмотрены текгэ иетодк контроле процесса оуики и способы измерения температуры продукта. В качества метода бесконтактного контроля интегрального значения температуры выбран барометрический метод Ньшена, который, олнако. требует дополнительного анализа и корректировки. •

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ, ОБСУШШЕ РЕЗУЛЬТАТОВ '

2.1. Материалы и нетоды исследования Объектами исследований являлись "сульпростсн", культуры молочнокислых бактерия Lactobacillus planterra АН 11/16 и

Lactobacillus acidophilus ur.Kt и К3Иг4, культура Blfldumbacterlun blfldum и суспензия, содержащая аттенуированкьй вирус кори.

Сульпростсн - синтетический аналог природных простагландинов

- получали в НПО"Витамины" заменой кольцевого алкияьного остатка на фенолоксигруппу в природном простагландине PGF2a.

Культуральную жидкость (КЖ) L.plantarum АН 11/16 получена на Покровском заводе медпрепаратов методом глубинного культивирования на среде, содержащей ферментолизат кукурузной муки в течение (12... 16) часов. рН - 6, 2 t 0,2.. КЖ клеток В. blfldum выращивали в НП0"Еиомаш" ка среде Блаурокка в'течение 6... 8 часов, рН « 7,3 ±1. Культуру клеток L.acidophilus получали в НПО"Биомаш". культивированием в 20-та литровых бутылях на казеиново-дрокжевой среде в течение 12... 14 часов, рН = 6,2 ± 0.2. Температура культивиро- . вания бактериальных суспензий.-{37 ± 1) °С. Вируссодержащую жид--' кость (ВСЖ) получали на Московском . предприятии по производству бактерийных препаратов культивированием на культуре клеток эмбрионов японских перепелов па среде 199 при температуре 35 °С в те- . чение 14 дней. . .

КЖ клеток L.plantarum концентрировали на сепараторе a-Laval (Швеция) до содержания сухих вецеств - 12%, а КЖ клеток В.blfldum

- микрофильтрациеП на полых волокнах, сухой остаток - 15%.

Перед сушкой биологические суспензии смешивали со стабилизаторами: В. blfldum - желатоза (13,8%) и обезжиренное молоко (2,3%); L.acldophllus - сахароза (555):и обезжиренное молоко (25 ± 5%); вируссодержащая жидкость - сорбит (5%), желатоза (555),

высушивание биопрепаратов производили на полочных сушильных установках: В. blfldum и L.acldophllus - на ТГ-5 (ГДР), сульпрос-тон - на GT-2 (ФРГ), вакцину кори на ТГ-50 (ГДР). Режим сушки подбирался таким образом, чтобы на стадии сублимации температура ; продукта не превышала допустимое значение, определяемое температурой эвтектики.

Эвтектическую температуру изучаемых растворов измеряли с помощью овтектико-монитора AW-1 (Лейбольд. ФРГ), замораживание об- ' разцов производили в парах азота. Давление насыщения Р1 при температуре Т1 поверхности сублимации определяли с помощью стенда (рис.1) путем кратковременного (20-30)с перекрывания заслонки 9. Искомый параметр находили как точку пересечения криволинейного и линейного участков на кривой Р(т).

Массовую долю сухих веществ в жидкой биомассе определяли путем высушивания до постоянного веса при температуре 70 °С. Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере IBM PC/AT 286 с использованием статистического пакета программ Statgraph.

Схема установки для определения температурной зависимости разновесного давления

1) Крышка сублиматора СГ-2(Лейбольд,ФРГ); 2) Отражающий экран; 3) Отражающий экран с перфорацией; 4) Хромель-копелевые термопары; 5) Кювета с материалом; 6) охлаждаемая полка; 7) Термоэлектрический вакууметр TR-201; 8) Вторичный прибор ТМ-201; 9) Поворотная заслонка; 10) Потенциометр КСП-4; 11)- Потенциометр КСП-2-005.

2.2. Разработка методических подходов к созданию технологичных составов биопрепаратов

Считается, что под технологичностью составов лиофилизируемых продуктов следует понимать возможность получения их товарной формы с наилучшими качественными показателями при минимальной длительности высушивания. При этом в качестве критерия технологичности как отечественные (Ковальская. Травина и др.). так и зарубежные исследователи (Mackenzie, Bellows et al) рассматривают температуру фазового перехода в биопрепаратах и пищевых продуктах. Именно при данной температуре в замороженном материале появляется жидкая Фаза, содержащая высококонцентрированные соли и другие вещества, снижающие качество продукта и ухудшающие его товарную форму. Анализ методов измерения данного параметра - визу-

алыюй микроскопии, дифференциального термоанализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, метода нагруженного стержня и метода электропроводности - показал, что последние 2 метода более предпочтительны с точки зрения простоты и достаточной точности. Наличие широкой сети стандартных средств измерения, использующих способ электропроводности, предопределил выбор метода исследования фазового состояния "твердое тело - шдкость". С помочью данного метода проведена работа по созданию технологичного состава гормонального препарата "сульпростон". ,

Исследования показали, что ни условия замораживания, ни подбор режимов сушки не позволили, получить качественный препарат, поскольку эвтектическая температура его жидкой формы не превышала величины минус 50 0С. При последовательном повышении концентрации полквинилпирролидона в конечном продукте до 5% эвтектическая температура препарата выросла до значения минус 28 °С. Это привело к тому, что показатели качества лиофилизированного препарата не снижалась в точение года, а его внешний вид соответствовал требованиям к коммерческим продуктам. Проведенная работа показала, что использование температуры эвтектики в качестве критерия технологичности составов биопрепаратов можно считать оправданным.

На следующем этапа исследований было показано, что скорость замораживания (от 3 до 72 град/мин), рН растворов (от 3,2 до 7,4), концентрация веществ в растворе (от 0.3 до 3055) не оказывают значительного влияния на температуру эвтектики химически чистых компонентов защитных сред биопрепаратов.

Проведены измерения температуры эвтектики различных биологических суспензий и компонентов их стабилизаторов (табл. 1).Ланные табл. 1 позволяют Еыбрать из компонентов с одинаковым защитным действием вещества с более высокой эвтектической температурой. .

Как уже говорилось ранее, использование математических ..эави- .. симостей для расчета температуры эвтектики препаратов по известным свойствам компонентов может значительно сократить обьем исследовательских работ по выбору их технологичных составов.

Таблица 1

Эвтектическая температура компонентов стабилизаторов и биологических суспензий

Исследуемый компонент Концентрация в растворе. % Температура эвтектики, "С Примечание

Д-лактоза 5 ... 30 -24 1 0.1

Сахароза 1 ... 20 -13 ± 0,2

Полиглюкин 0.5 ... 5.0 -13,4 ±0.7

Сорбит 2 ... 15 -26 ± 0, 5

Желатоза-1* 1 ... 3 -8 ± 1,9 Кислотн. гидролиз

Йелатоза-2** 5 ... 25 -25.5 ±0,2 Автоклавирование

Крахмал 1 -1.8 4 1.0

Аскорбиновая кислота 0.3 ... 3.75 -37 ± 1.4

Глотамат катрия 0.3 ... 3,75 -45 5 1.1

Глицин 1 ... 2.5 . -31 ± 0, 2

Ьгпролин 1 ... 2.5 -40.8 ±0,2

кж 1. р1атагшп 8,6 г о.ов -65.4 ±0,4

КС-1 1.р1ап1аг«ш 12,4 ± 0.08 -52.8 1 0,2 Хранение 1 мое. при +4® С

КС-2 Ь-рШ^апга 12.5 * 0,04 -50,9 ± 0.2 Свежеприготовленный продухт

ВС! кори 1.27 * 0.01 -73,8 ±0.8

Из анализа уравнения фазового состояния 'твердое тело - падкость" для кногакомпочентной смеси (Уейлес) могно получить еледу-ИчУГ зависимость для температуры эвтектики:

= J___I £ *Х1} (1)

Те п 1-1 п 1-1

где Те - температура эвтектики смеси. К; Тт1 - температура плавления 1-го компонента. К; И - универсальная газовая постоянная, Дж/кг*К; К! - коэффициент активности; X! -относительная концентрация; ДН^ - удельная энтальпия плавления. Дж/кг.

Коэффициент У] учитывает отклонение реальных свойств веществ от идеального закона Клаузиуса-Клайперона. Расчет эвтектической температуры смеси по зависимости (1) затруднен вследствие значительных трудностей в определении параметров Ь и в результате исследований было получено эмпирическое уравнение для определения искомого параметра:

п

I С) + Кв*Ссусп „ _Ш!- . 2

(Т,)Сц

где С] - концентрация стабилизирующего компонента; (Тэ > 4 -температура эвтектики 1-го компонента.К; Ссусп - конечная концентрация сухих веществ биологической суспензии в препарате; (Тэ)сусп - температура эвтектики биологической суспензии,К; Кв - экспериментальный коэффициент; (Та)си - эвтектическая температура биопрепарата,К.

Для оценки достоверности данной формулы проведены исследования (раздел 3 диссертации) по измерению (Г,)см для вируссодержа-щей жидкости с различным содержанием дебриса. Показано, что даже незначительное повышение содержания сухих веществ в ВСЖ (на 0.2%) приводит к большей стабильности фазового равновесия, при этой коэффициент Кв снижается с 4.3 до 2.7. На примере суспензии, содержащей клетки Ь.р1агИагиш, установлено, что при концентрации сухих веществ биологического начала в препарате С1 > 3,2% коэффициент Кв - 1. При анализе 20 составов биопрепаратов показано, что формула (2) с точностью до 1 градуса позволяет рассчитывать (Тэ)см по известным свойствам компонентов. В качестве примера в таблице 2 приведены значения (ТЭ)С|| для 6 наиболее характерных препаратов.

<Т,>,

Сс у с п * Кв ( Тэ ) с у с П

(2)

Таблица 2

Экспериментальное и расчетное значение эвтектической температуры биопрепаратов

N образца Температура эвтектики, 0 С ДТ=|(Тэ)зксп.-(Тэ)расч.|

экспериментальное значение, (Тэ)эксп. расчетное значение, (Тэ)расч.

1 -32,4 ± 0.1 -31,7 0.7

2 -28,1 ± 0,3 -23,5 0,4

3 -26, 1 ± 0.2 -25,8 0.3

4 -31,2 ± 0,9 -30,6 0.6

5 -32,7 ±0,4 -32,4 0,3

6 -40.0 ±0.7 -39. 9 ОЛ

Примечание: Для вируссодержащей жидкости Кв = 3,66. образец 1 - концентрированная суспензия клетки Ь.р1апигигп АН 11/16 (КС—1) - конечная концентрация сухих веществ в образце -3,2%: лактоза - 7,5%; полиглюкин - 1,0%; аскорбиновая кислота -0, 7555.

образец 2 - КС-2 (табл.1) - 4, 055; лактоза - 18,5%; желато-за-1- 0, 955.

образец 3 - КС-2 - 3,2%; лактоза - 1055; желатоза-1 - З.ОЯ5; крахмал - 1,055.

образец 4 - жидкость, содержащая вирус кори (ВСЯ)- коммерческая серия - 0, 63555; лактоза - 9,6%; глицин г 1,055; пролин - 1, 055; аскорбиновая кислота 1,5%; полиглюкин - 5,055.

образец 5 - ВСЖ-0,63555; лактоза - 13.44%; глицин - 1,0%; пролин - 1.055; глютамат натрия - 1.5%; -полиглюкин - 2,0%; образец 6 - ВСЖ - 0,88955; сорбит - 5%; желатоза - 255.

Таким образом, данный методический подход создает предпосылки к возможности целенаправленной разработки технологичных составов биопрепаратов с использованием примененного в данной работе критерия - температуры эвтектики.

2.3. Контроль температура материала в процессе сублимэцнокно--го высуиивашя бесконтактным способом на основе барометрического метода Кеияапп

Как нззестно. при барометрическом контроле кратковременно перекрывают заслонку между сублиматором и десублиматором (назовем эту операция - тестирование) и по характеру изменения давления в камере судят об интенсивности процесса сублимационного высушивания. При это:; точка перегиба на кривой Р » С(т) (рис.2) соответствует давления насыщения, по которому с помощью соответствующей зависимости можно определить температуру границы раздела фаз. Рост давления в камере при тестировании происходит, в основном, по 2-м причинам: за счет выделения паров при сублимации влаги из замороженного,материала и увеличения давления у границы раздела фаз при возрастании температуры продукта вследствие прекращения оттока пара.

Для удобства анализа будеы считать эти два процесса как Сы не зависящими друг от друга:

1. Рост давления за счет сублимации влага

.

Допущения: Температура пароз вода у границы раздела фаз постоянна и приблизительно равна температур? гран::® .субдшщни парн воды рассматривается как кде--. ельный газ.

2. Возрастание температуры границы сублимации за /счет прекращения оттока пара:

21 С (Т*-Т) йт • с ш аг (4)

; . - \ ..

Допущения: Все тепло, поглощаемое внеувлваемыы материалов.

вдет на его нагрзБ. Пренебрегаем градиентом темпг-• ратурн в слое заиорогенного' материала и рассматриваем случай кондуктивного подвода тепла;.

Имея ввиду, что ме-аду Р1 к Т, (Карпов, Удумяев) имеется сле~ дувдая функциональная зависимость: ;

1е Р4 « А + В/Т/ (5),

' где А я В коэффициенту. пропорциональные соответственно кзнене-нив знтрогаш к энтальпии, йолучим уравнезе (6):

Р(т) - ехр{А * (VII. -тДр^м»' "

э к т, ,

где к, = -■•■ ■■■■ '■ . а кг --

V« ¡1 са

Обозначения: Р - текущее значение давления в сублиматоре в период тестирования; Па; Р, - давление насыщения, Па; Рз -начальное давление з сублиматоре. Па; Т, - температура границы раздела Фаз, К; Т» - температура греющей поверхности, 1С; 5 - площадь испарения, мг; Бс - поверхность теплопередачи, м2; Я г универсальная газовая постоянная, Дж/моль*К; на - сопротивление массопередаче. м/с; а - коэффициент теплопередачи, Вт/ы2*К; с - удельная теплоемкость высушиваемого материала, Дж/кг*К; ¡1 - полярная масса воды, кг/моль; гсг- масса замороженного материала, кг; Ук - объем сублиматора, и3.

Анализ уравнения (0) показывает, что потто определения искомого значения , данная зависимость дает принципиальную возможность непосредственно в процессе барометрического контроля определять массообменные характеристики высушиваемого материала и ко-эффиент теплопередачи от греющей поверхности к границе раздела

Рис. 2

Экспериментальное и расчетное значение P(t) при тестировании в процессе сушки вакцины коря на промышленной сушильной установке ТГ - 50 (ГДР)

фаз. С учетом реальных свойств вакцины кори и условий теплопередачи в промышленной сушильной установке ТГ-50 (ГДР) произведен расчет параметра Р(х), а также экспериментальное его определение (рис.2).

Экспериментальные и расчетные значения давления насыщения и времени достижения данного параметра практически совпадают. Это говорит о том. что несмотря на довольно значительные допущения, сделанные при выводе формулы (6), данное уравнение адекватно отражает физические явления, происходящие при барометрическом контроле. Анализ расчетной кривой P(t) позволяет определить как точку пересечения криволинейного и линейного участков на графике. В силу допущений расчетная кривая должна быть выше экспериментальной при сохранении характера изменения самой кривой. Это несовпадение объясняется тем, что коэффициенты А и В в уравнении (5) могут значительно. отличаться от соответствующих коэффициентов для воды. Для оценки характера изменения параметров А и В проведены исследования на модельных материалах с использованием экспериментального стенда (рис. 1).

Рис.3

Зависимость коэффициентов в уравнении Lg ?! » А + В/Т1 от концентрации Д-лактозы и ИаС1.

В принципе можно получить семейство подобных кривых для многих стабилизирующих компонентов и расчетным путем определять коэффициенты А и В для различных "биопрепаратов. Однако, это довольно трудоемкий путь и гораздо проще найти экспериментальную зависимость Р^ » Г(Т!) для определенного состава биопрепарата, что и . было сделано в эксперименте (рис. 4).

Lg Pj 2.0

1.6

. 1.2 .

0.8 ■

4,0 4,1 4,2 4.3 4,4 1/K Гис.4

Зависимость Lg Pj - A + B/Tt длл:_ вакцины кори;

^препарата "сульпростон";^.^ L.acldophllus;^^ B.blfldum.

Как можно увидеть из рис.4 реальные свойства биопрепаратов в значительной степени отличаются от термодинамических свойств воды, что приводит к погрешности в измерении температура на стадии сублимации. Данное предположение было подтверждено на практике.

Таким образок проведенный анализ тепломассообмена при барометрическом контроле может являться основой для уточнения методики измерения равновесного давления, кроме тага при расчете температуры у границы раздела фаз необходимо учитывать термодинамические свойства реальных биологических обьектов.

3. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

Возможность практического использования зависимости (2) для разработки технологичных составов биопрепаратов была показана ■■ на примере биологической суспензии L. plantarura АН 11/16 (образцы 1-3, табл.2) в исследованиях, проведенных совместно с к.т.н. Гайдуковым' М.И. и к.т.н. Овечкиньм П.Н. В эксперименте изучалась возможность ввода жидкого препарата в сублиматор ленточной сушильной установки АЛСУ-10 путем диспергирования в вакуум при по-

мощи специальной форсунки. На модельном материале было показано, что полностью замороженные гранулы равномерного дисперсного состава получаются лишь в том случае, когда материал имеет эвтекти-• ческую температуру не ниже минус 28.4 °С.

При распылении растворов 1-3 (табл.2) наблюдалась следующая картина: капли раствора 1 ие успевали замерзнуть и на ленте сушилки образовывались нароста пирамидальной формы, отдельные.капли раствора 2 также не успевали замерзнуть и лишь из раствора 3 получались однородные сферические частицы, которыэ равномерно распределялись по ленте сушилки. Гранулы раствора 3 были подвергнуты сублимационному высушивании, биологическая концентрация в сухом грануляте превысила регламентное значение.

Практическая реализация барометрического метода бесконтактного измерения температуры на основе данных рис. 4 была осуществлена на Московском предприятии по производству бактерийных препаратов и в НПО "Биомаш" (табл.3).

Таблица 3

Сравнение данных по измерению Т,, полученных с помощью барометрического метода и катода контактной термометрии

Исследуемый материал Температура. 0 С Погрешность

Штатный термометр. Тг Барометричес (по уравнею ¡кий метод !Ю 5) ДТ - т, - Тр &Т - гт -гг

данные для воды, Т„ данные рис.4. Тнр

Препарат ' "сульпростоя" . .-37 -31 -29.5 . -40.8 ' -30.S -37.88 -37.00 -31.1 -29.47 3.8 7.5 в: 38 0 • 0.1 -0.03

В.blfldun -£5 -23 -22 -42.9 -40.5 -40.2 -25.1 -22.6 -22.3 17.9 17.5 18.2 0.1 -0.4 0.3

L.acidophilus -31.5 -29 -26 -29.2 -27.8 -24.5 .-31.5 -30 . -26.4 -2.3 -1.2 -1.5 0 1 0.4,

Вакцина кори -48 -39.5 -34.5 -47.1 -40.9 -37.7 -48.1 -39.5 -34.9 -0.9 1.4 3.2 0.1 0 0.4

Анализ данных табл.3 показывает, что использование реальных коэффициентов для биологических препаратов позволила проводить •'бесконтактное! взиерекие их теакературы на стадия субднкацми с точностьи до 1 градуса.

. БШОДЫ

1. В качестве критерия технологичности составов биопрепаратов рекомендуется принять их эвтектическую температуру, определяющую температуру продукта при высушивании. Использование данного критерия позволило получить технологичный с точки зрения сушки гормональный препарат "сульпростон".

2. Показано, что скорость замораживания. рН среды и концентрация химически чистых веществ не оказывают влияния на их эвтектическую температуру. В то же время повышение концентрации сухих веществ с 8,6% до 12.4%'для Ь.р1ап1агии приводило к повкиению эвтектической температуры суспензии с минус 65,4 до минус 50,9 °С. При длительном хранении суспензии ее .эвтектическая температура снижается.

3. Определены эвтектические температуры И компонентов защитных сред биопрепаратов, а также свойства биологических суспензий, содержащих клетки Ь.р1ап1агшп и вирус кори. Выведено уравнение, позволяющее с точностью до 1 градуса рассчитывать эвтектическую температуру биопрепарата га известным свойствам-'составляющих его компонентов. Рассчитан и получен в эксперименте технологичный состав препарата на основе клеток Ь. р1агиагшп.

4. Выполнен анализ тепломассообмена при барометрическом контроле. выведены математические зависимости, адекватно описывающие процесс, уточнена методика измерения давления насыщения. ■

5. Экспериментальным путем получены коэффициенты в уравнении Клаузиуса-Клайперона системы "твердое тело-пар" для вакцины кори, препарата "сульпростон" и бактериальных препаратов, • содержащих клетки Ь.р1ап1агш и В.МШит. Показано, что использование данных уравнений повышает точность измерения температуры биопрепаратов при бесконтактноМ"-способе контроля до 1 градуса. .

- 16 -

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Чесалов С. А. .Коновалов H.A..Астафьев Е. И., Михайлова Г.С., Христофоров В.Л. Разработка технологии получений сухой товарной формы препарата сульпрсстон// Передовой научно-производстеенккй опыт в медицинской промышленности, рекомендуемый для внедрения. -М. .-ВНШСЭНТИ, Вып. 11-12,1991.-с. 10-12. ' ' -

2. Чесалов С.А.,Коновалов Н. А., Астафьев Е.И. Изучение возможности получений бактериальных и вирусных препаратов с заданны.*® технологическими характеристиками. Сообщение - 1. Анализ технологических характеристик компонентов стабилизаторов бактериальная и вирусных препаратов.-М.: Леп. в ВИНИТИ 15.10.93, N 2608-В93.4С.

3. Чесалрв С. А., Коновалов II. А., Гайдукоз №. И.. Овечкик П. Н., Астафьев Е. И.' Изучение возможности получения бактериальных и вирусных препаратов с заданными технологическими характеристика.1®, Сообщение 2. Вывод уравнения для расчета верхней эвтектической температуры бактериальных и вирусных препаратов по свойства?', компонентов, входящих в их состав. гМ: Деп. в ВИНИТИ 19.10.93, -

Н 260Э-В93,Gc.

4. Чесалов С.А..Коновалов H.A..Астафьез Е.И..Акохкн Н.С. '

К вопросу о бесконтактном контроле температуры прк суОлккацшшой сушке биопрепаратов.-И:Деп. в ЕКННТИ 19.10.23, К 26Ю-В93;5с.

¿ter

Подаас«яо в веча«, !9S^r. Форм»? 60X84/16 Вуя.сфс. [Ifitn сфс.

Тяраж х'СУ 3sКПЗ ИВ «ПЕТЯТ» • - IÖ7EH MociBs, Богатырский мост, 17. кора 5