Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Простогландины и гастроинтестинальные гормоны при хронических заболеваниях печени

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Простогландины и гастроинтестинальные гормоны при хронических заболеваниях печени"

ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

На правах рукописи

ВЫСОЦКАЯ Роза Андреевна

УДК 616.36 : 61 : 577.15/19+612.018 : 612.4

ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ ГОРМОНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ПЕЧЕНИ

(03.00.04 — биохимия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

М о с к в а —

1992

Работа выполнена и лаборатории гормонов пищеварительного тракта Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Официальные оппопситы:

академик Российской АМН, доктор биологических наук, профессор И. Б. Збарский,

доктор медицинских наук, профессор Л. Ф. Панчен-

ко,

доктор биологических паук, профессор М. М. Левачев.

Ведущая организация — Институт биологической и медицинской химии Российской Академии медицинских наук.

Защита состоится « » ¿¿^ 1992 года

в « /У » часов на заседании специализированного совета Д 053.22.02 при ордена Дружбы народов Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8, медицинский факультет, к. 224.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан « Н> » Ш 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

В. Э. ТОРБЕК

*

-..к' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

'"'■"^^¡¡туальноо'Сь проблемы. Изучение простагландинов (ПГ) -биологпчеоки активных веществ липидной природы - при физиологическом и патологических состояниях организма является одной из актуальных проблем современной биологии и медицин!'. Ф1 широко распространены в пищеварительной системе и играют важнейшую роли в регуляция ее функций: оказывают цитопротективное действие в олизиотой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и противоязвенный эффект, модулируют секрецию гормонов поджелудочной железой, активно влияют на метаболические процессы в организме (С.Д.Варфоломеев, А.Т.Ыевх, 1985; a.Bennett, 1977-1990; a.Robert 1986). Установлена тесная взаимосвязь мезду ПГ, гастроинтести-налышми гормонами и циклическими нуклеотидш..<) б осуществлении их регулягорных эффектов в желудочно-i зшечногл тракте и обмене веществ (В.Т.Ивашкин, 1981; Н.А.Федоров и др., 1990; s.Bergstroa 1982).'

Вместе о тем, некоторые стороны многообразной физиологической активности IIP продолжают оставаться практически невыясненными. В чаотнооти, учитывая особую значимость печени в обмене веществ у широкую распространенность ее заболеваний, представляется весьма актуальной разработка мало исследованного вопроса о роли ПГ в регуляции функций печени у человека в норме и в развитии ее патологии. Несомненно, что решение этой проблемы занимает важнее меото в выяснении'патобиохишческих механизмов хронических заболеваний данного органа, что определяется как актиинш участием печени в биосинтезе и метаболизме ПГ, так И значительным влиянием последних на биохимические процессы а ней ( J.Vip-golini et al. , 1988; D.Kupfer,K.Holo , 1989). В ИО.ОЛёДНев время в экспериментальных исследованиях выявлен виражзшшй цим-' протективннй эффект 11Г и их синтетических аналогов в печени от воздействия некоторых вирусов гепатита, а также предотвращения отложения лапидов и повышенного образования коллагена'(M.Huwarti et al., I988;B.Ballet , ISR9).

Многочисленные данные о зависимости биосинтеза, метаболизма в содержания ПГ в крови и тканях от обмена липидов, который может значительно нарушаться при хронических заболеваниях печени

(А.СЛогинов и соавт., 1982; М.Н.Маркова, 1982) указывают, на важность изучения особенностей состояния простагландиновой системы у этих больных во взаимосвязи с липидннм обменом.

Цель п задачи исследования. Основная цель настоящего исследования заключалась в изучении роли ИГ (Е, А, ?2оС» простацикли-на, тромбоксана в регуляции функций печени и патогенезе ее хронических заболеваний, а также закономерностей взаимосвязи , между 1ГГ и гаитроинтестинальными гормонами у больных с данной патологией. Для достижения поставленной цели были . ¿эмулированы следующие задачи :

1. Исследовать состояние простагландиновой системы у больных з жировой дистрофией печени, хроническим гепатитом, циррозом

• различной отиологии и тяжести болезни; изучить биохимические механизмы возмогших, нарушений биосинтеза ПГ.

2. Изучит^ влияние ИГЕ \п уИго на активность липолитичес-ких процессов в печени человека в норме и при ее хронических поражениях, выяснить его значение в развитии нарушений липидного обмена при данной патологии. •

3. С помощью исследования некоторых сторон метаболизма .ли-пидов определить роль эссенциалыих жирных кислот в регуляции .биосинтеза ПГ и их содержания в крови и тканях и обосновать подходу к применению патогенетической терапии хронических болезней печени.

4. Изучить особенности взаимосвязи между уровнем ПГ и циклических нуглеотидов в печени и крови, а также секрецией некоторых гастроинтсстиналышх гормонов, с одной стороны, и характером метаболических нарушений - с другой, у больннх с поражением печени, что может служить основой для поисков активного вмешательств в патологические процессы.

5. Выяснить роль 1ЕГ в гормональной регуляции желчевыделения в механизме действия холецистокинина на желчный пузырь у человека, а также в патогенезе желчеьцделительной системы при хронических эайолрычш.чх печени.

6. Изучить пнтенив ИГ слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кипки р развитии яэвешшх поражений в гастродуоде-нпдкчоР ор.шств при циррозе п?ч<чш и их учестип я ?{иг.ивлении

этих язв при лечении препаратами (вентер, энпростил), стимулирующими биосинтез ПГ и их цитопротективные эффекты.

7. С целью вияснения биохимических механизмов возможных нарушений образования ПГ при патологии печени исследовать актив- . ность фосфолипазы А и простагландинсинтетазы в микр^ .-.ах печени при ее экспериментальном поражении у белых крыс.

Научная новизна работы. Впервые в клинических исследованиях проведено углубленное изучение простагландиновой системы в норме и у больных с хроническими заболеваниями печени, проанализирована их взаимосвязь с гормональной функцией органов пищеварения.. Получены приоритетные доказательства важной роли ПГ Е, А, простациклина, тромбоксана А2 в регуляции функций печени и в патогенезе ее хронических поражений.

Установлено значительное снижение эндогенного биосинтеза ПГ в печени у больных с ее жировой дистрофией, хроническим гепатитом, циррозом; выявлена корреляция этчх изменений со степенью тяжести и этиологией заболевания, что свидетельствует об участии ПГ в развитии патологии данного органа. Расшифрованы неизвестные ранее биохимические механизмы нарушении биосинтеза I1T в печени при ее поражении, включающие изменения метаболизма липидов, 'недостаточность предшественников ПГ - эссенциалышх жирных кислот, снижение активности некоторых ферлентов липидного обмена, а также ключевых ферментных систем образования ПГ - фосфолипазы и простагландинсинтетазы.

Впервые охарактеризованы особенности выделения ПГ с желчью у человека в норме и при болезнях печени. Установлена медиатор-ная роль ПГ, прежде всего ПП^ , в гормональной регуляции яел-чевыделенпя посредством их участия в реализации аффекта интести-пального гормона холецистокшшна.

Выявлена корреляция сниженного содержания ПГ в печени с изменениями состояния опосредующей их эффекты аленялятпвклаэной системы : снижением активности апенплагциклазн и уровня riAMJ.

Получены приоритетные данные о том, что патогенез врозиг.не--язренггнх иогаженнР ггри хроничесгпх завалеечниях печени, т. пернет очрредъ при циррозе (тпк называемых ггепатогенных" язв), киюгга-"Т IVWIlll ЗТГГ»ТЧ!»Х ЗОЯГорОР ГЯСР97УУ1®1ПЛ*но' с,т.?-

аиочо'й oöoaö4t« - 1ШЗ, HITg^, проптациклина - и некоторое поен-шение со5ф0Цйй агреоовиш факторов - гаотрина и папсвцогеиа I.

Сформулвромзт кощтоцйя о множественности биохимических механизмов системного дейошш Ш1 в организме, нарушения которых играют важную роль в возникновении-гормональных и метаболических расстройств, способствующих развитию хронических болезней печени.

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования существенно расширили современные представления о физиологической роли ПГ и их взаимосвязи с гастроинтестинальными гормонами у человека. Выявлены новые аспекты значения ПГ в регуляции функций печени в развитии ее хронических болезней. Изучены возможности регуляции уровня ПГ в тканях; научно обоснованы принципы яатогенетической терапии хронических заболеваний печени с использованием фармакологического действия ПГ и их предшественников.

Установлено, что изменения в соотношении инсулина и С-пеп-твда в кровв являютоя критерием выявления нарушения метаболизма инсулина печенью в служат ценным диагностическим тестом наличия ее поражения. Показано важное значение функционального состояния данного органа в поддержании нормального уровня ПГ и гастроинте-стинальных гормонов в крови.

Результаты исследований внедрены при проведении Всесоюзной школы на ВДНХ СССР для врачей-биохимиков и научных сотрудников "Современные радионуклидные методы в гастроэнтерологии" (1987 г.).

Материалы диссертационной работы внедрены с 1988 г. в курс лекций по биохимии в Московской Медицинской академии им. И.М.Сеченова и Московском медицинском институте им. Н.А.Семашко, а также по гастроэнтерологии на факультете усовершенствования врачей Военно-медицинской академии в г.Санкт-Петербурге.

Основные положения работы, выносимые на защиту.

1. Регулирующее влияние ПГ в функционировании печени, их роль в патогенезе ее хронических заболеваний.

2. Особенности нарушений эндогенного биосинтеза ПГЕ, IUTgd,, простациклина и тромбоксана А2 в печени при ее хронических болезнях, их взаимосвязь с изменениями в ней активности аденилат-циклазной системы и секреции некоторых гастроинтестинальных гор-

монов. Ключевое значение этих нарушений в расстройствах мэтебо-лизма веществ.

3. Биохимические механизм! дефицита ПГ прз хронических поражениях печени.

4. Ыедиаторный эффект экскретируемых с желчью особенно ШТ2а0. в реализации действия холецистокинина на жалчевыделение у человека.

5. Научное обоснование клинического использования ПГ и их предшественников - эссенциалышх жирных кислот в лечении больных с хроническими заболеваниями печени.

6. Доказательства цитопротективного действия ПГ в пищеварительной системе. Роль нарушений синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и секреции гастрина в развитии эрозивно-язвенных поражений в гастродуоденалыюй области при хронических заболеваниях печени, превде всего циррозе,

7. Концепция о множественности биохимических механизмов системного действия ПГ в организме.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции "Теоретические и практические аспекты изучения питания человека" (Москва, 1980), Пленуме научного совета по терапии при Президиуме. АМН СССР (Ташкент, I960), Мезмнсти-тугской сессии ЦНЖГастроэнтерологии и НИИ экспериментальной и клинической терапии Минздрава ГрузССР (Сигнахи, 1981), 1У Всесоюзном симпозиуме по медицинской анзимологии (Алма-Ата, 1983), 1У Всесоюзном симпозиуме по липидам (Ленинград, 1983), Всероссийском съезде общеста гастроэнтерологов (Свердловск, 1983), Советско-Югославском симпозиуме "Новые принципы лечения желчно-каменной болезни хенодезоксихолевой кислотой" (Москва, 1984), 1У Болгарском национальном конгрессе по гастроэнтерологии (София, 1985), У Советско-Чехословацком симпозиуме "Физиология и патология органов пищеварения" (Москва, 1984), У Всесоюзном биохимическом съезде (Киев, 1985), Пленуме Всесоюзного общества гастроэнтерологов (Рига, 1986), XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ленинград, 1987), Советско-Югославском симпозиуме "Применение препарата вентер (су-кралъфят) в лечении больных язвенной болезнью" (Москва, 1987), Всесоюзной школе на BJJIX СССР "Современные радионукли,оные методы в гастроэнтерологии" (Москва, 1S87), Республиканской научной кон-2-147

ференции ЛитССР совместно со Всесоюзный обществом .гастроэнтерологов "Современные тенденции развития теоретической и практической медицины" (Вильнюс, 1968), 1У Всесоюзном симпозиуме "Роль циклических нуклеотидов и вторичных посредников в регуляции ферментативных процессов" (Петрозаводск, 1988), XXI ЧехослоЕацком конгресс? гастроэнтерологов (Карловы Вары, 1988), ХШ Международном конгрес-■ се гастроэнтерологов (Рим, 19Ь8), Советско-Югославском симпозиуме .."Клиническая эффективность и механизм действия препарр п вентер" (Киев, 19Б8), Советско-Югославском симпозиуме "Современные аспекты лечения язвенной болезни" (Киев, 1989), Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 1990), ежегодных научных сессиях ЦНИИ Гастроэнтерологии (1987-1991), Пленуме Всероссийского общества гастроэнтерологов (Ростов-на-Дону, 1991).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 33 работах, опубликованных в отечественных изданиях и за рубежом.

I ^трукт.угт и объем работы. Диссертация состоит из: введения, ) обзора литературы (4 главы), описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (8 глав), общего заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 361 стр. машинописного текста, содержит 52 рисунка и 32 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных и материалов исследования. Исследова-нп проведены более чем у 700 больных с патологией органов пищеварения, из которых 496 - больные с хроническими заболеваниями печени, 68 - с хроническими панкреатита/ли, 45 - с язвенной болезнью желудка, 99 - с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Диагноз бил установлен на основании комплексного обследования больных, включающего клинико-бйохимические в морфологические исследования, а также данные рентгенологического, эндоскопического и биографического исследований, проведенных в ЦНШГастроэнтерологии.

Обследованные больные были распределены на группы в зависи-«оотв от заболевания в соответствии с общепринятой класои-

4'Ехпцна8 (табд.1).

Таблица I

Характеристика обследованных болы.лх

Количество обследованных :

Диагноз всего мужчин женщин ;Возраст

Жировая дистрофия печени' 41 25 16 20-56

Хронический гепатит

вирусный (НВ$ Ад+) 116 66 50 18-65

НВ$ А^- 55 ' 29 26 17-61

персистпругаций 8 6 2 25-49

Цирроз печени

первичный бплиарный 50 49 I 40-63

НВ5 79 55 24 ' 15-58

НВ5 Аз- 55 26 .29 17-61

алкогольный ■ 50 45 5 36-65

Цирроз печени в сочетании

с язвенной болезнью желудка 13 8 5 19-59

Цирроз печени в сочетании 18-63

с язвенной болезнью двенадца- 29 17 12

типерстной кишки

Хронический панкреатит

алкогольной этиолсгии 21 ' 18 3 .40-49

холепанкреатит 47 25 22 36-61

Язвенная болезнь желудка 45 26 19 22-58

Язвенная болезнь двенадцати- 99 48 51 24-65

перстной кишки

Всего 708 443 265 •

Исследования проводили в крови, желчи, желудочном сока, печена и слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кипки (биоп-сийный материал). Контрольная груша при проведения исследовштвй в биоптатах печени и гастродуоденальной слизистой оболочке, а-также желудочном соке включала лиц, проходивших обследование, у которых по данным морфологических исследований печень или слизястач оболочка не были изменены (16 человек). В случае проведения анализов в крови и желчи контролем служили образцы, полученный от здоровых доноров (58 человек).

Клинические исследования были дополнены экспериментальная на. 400 белых крысах, что будет подробнее изложено нижа.

Радиоиммунные методы определения проотагландинов.

гастроинтестинальных гормонов и циклических нуклеотидов

Определение ПГ, гастроинтестинальных гормонов и циклических нуклеотидов проводили путем радиоиммунного анализа (РИА) с использованием готовых наборов реактивов согласно приданной инструкции.

При определении ПГ Е, А, Г-^ и ígdó применяли наборы фирмы "Clinical Assays" (США); перед радиоиммунным анализом ПГ экстрагировали па методу B,Ja£fe (1974). О содержании в тканях и биологических жидкостях простациклина и ТхА2 в связи с их нестабильностью судили по уровню их стабильных метаболитов - б-кето-ППЕ^ в ТхВ2» определенных с помощью наборов производства Института йэотсяов Академии Наук Венгрии.

Содержание в сыворотке крови иммунореактивных инсулина и С-пептвда, а в плазме - глюкагона определяли стандартными наборами реактивов (соответственно): "Инсулин-кит" (Венгрия), "Риа-мат" С-пептвд ("Byk-Malltncroilt ФРГ) и "Глюкагон-кит" ("Cambridge Suelear ", США). Гастрин и пепсиноген I в сыворотке крови определяли соответственно наборами фири "Cea Soria " и "Sorln Bioaedlcan (Фрарция), цАМФ и цГМФ в крови и тканях - Института изотопов (ЧССР).

Радиоизотопные методы определения активности простагландинсинтетазы и аденилатциклазы

Активность простагландинсинтетазы (циклооксигеназы, проста-гландинсинтазы. КФ I.14.99.1) определяли радиометрически в микросомах печени крыс (H.Tai, 1976), измеряя содержание ПГ, образующихся при инкубации I-^C-арахидоновой кислоты и разделявшихся с помощью тонкослойной хроматографии (K.Green,B.Samuelesoa , 1964).

Активность аденилатциклазы (КФ 4.6.1.1) в плазматических . мембранах клеток печени определяла радиоизотопным методом В.А.Тка-чука и соавт. (1981), основанном на измерении счета радиоактивности 32Р 3,5 АМФ, образующегося при ферментативном расщеплении суб-отрата 32Р АТФ.

Методы определения активности ферментов и другие биохимические методы анализа

Активность фосфолипазы А (КФ 3.1.1.32) в микросомах печени крыс определяли по методу T.Takano et al. (1983), измерял с помощью методов тонкослойной и газовой хроматографии содержание ли-

нолевой кислоты, освободившейся при ферментативном гидролире специфического субстрата оОЬ-сО-фосфатидилхолиндилинолеила.

Активность лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ, КФ 2.3, 1.43) определяли по методу J,G1onset (1970), липазы (КФ 3.1.1.3) - по методу A .Tieta(1969).

Активность аланинашнотрансферазн (АлАТ, КО 2.6.1.12), ас-партатаминотрансферазы (АсАТ, КФ 2.6.1.14), щелочной фосфатазы (КФ 3.1.3.1), а также липиды крови и желчи определяли общепринятыми методами (А.А.Покровский, 1969), Актиеность ферментов сыворотки крови выражали в международных единицах (микромоль за I мин. на 1л).

Газохроматографический анализ жирнокислотного состава липи-дов кроен. Газохроматографический анализ метиловых эфиров жирных кислот, полученных с помощью кислотного метилирования общих липи-дов, экстрагированных смесью Фолча Ш.Ы.Левачев, 1986), проводили в хроматографе ХРОЫ-41 (ЧССР) о пламенно-ионизационным детектором. Использовали стеклянную колонку (0,4 х 200 см), наполненную тверды;.! адсорбентом - "хромосорб" (США, 80-100 меш).

Уровень глюкозы в крови оценивали ортотолуидиновым методом.

■ Содержание общего белка в гомогенатах и субклеточных фракциях печени и плазме крови определяли по методу Лоури.

Результаты исследований обрабатывали статистически с применением Ь -критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Простагландиш у больных с хроническими заболеваниями

печени

В результате проведенных радиоиммунологических исследований Епервые установлено значительное снижение эндогенного биосинтеза ПГ в печени при ее хронических заболеваниях, проявлением которого явилось 1,5-3-кратное уменьшение содержания ПГЕ, nTFg^ и 6-кето-ПГТ|-£ п ткани ¡этого органа у большинства (до 75%) обследованных больных с т-'ирпвой дистрофией печени, хроническим активным вирусным грилтнтом и пирролом (пяргичнру билиарным, вирусным и алко-.г3~147

гольным) (рио.1), а также уровня указанных ИТ в плазме крови (табл.2). Степень выраженности этих изменений зависела от тяжести патологии (более существенная при циррозе по сравнению с жировой дистрофией и хроническим гепатитом) и природы заболевания (наличие вируса или алкоголя в его этиологии усугубляло эти нарушения).

Таблица 2

Содержание ПГЕ и ПП^^ в плазме крови при хр-«ическом активном гепатите и циррозе печени (нг/мл)

(м±т)

Группа больных ПГЕ • Ш2й,

Контрольная 1,10+0,18 0,74+0,12

Хронический дативный гепатит

0,71+0,06 0,45+0,03х

Н%А§- 0,84+0,08 0,51+0,04

алкогольный 0,61+0,10х 0,,44+0,03х

Активный цирроз печени

НВ^А^ 0,53+0,04х 0,41+0,04х

НВ^А^- 0,60+0,07* 0,43+0,02х

Первичный билиарный цирроз 0,4Р+0,06Х 0,31+0,01х

Алкогольный цирроз 0,31+0,04* 0,14+0,01х

* - р^0,05 относительно контроля

Следует отметить, что у больных циррозом печени, осложненным отвчно-асцитическим синдромом, снижение концентрации ПГ Е, А ■ ?20[) в плазме крови было более значительным, чем при циррозе без асцита (соответственно 0,34+0,15; 0,38+0,16; 0,12+0,0? по сравнению с 0,4У+0,12; 0,47+0,11 в 0,21+0,06 нг/мл). Корреляция ухазпнш сдвигов в образовании ПГ со сто! :,ныо тяжести и глубиной порчшяшя печени позволили вделать ешзод о важном значении 1!Г в патогенезе ев хронических заболеваний.

Иэучрнве взаимосвязи мехду ПГ и линидным обменом показало, что ПГ»; в условиях 'щы^С ингибируст активность тгиглицэрид-НОВ двпнзи й нор-ялыюР. иг-«г-не. !»пч-т<) и тим, при хроническом

активном гепатите и циррозе это ингибирование проявляется в значительно меньшей степени. Следует полагать, что эти дакныв, не описанные ранее в литературе, являются новым доказательством того, что сниженное образование в печени ПГЕ, обладающего антп-, липолитическим действием ( Р .Meats , 1974), а также ослаблениа его ингибирующего липолиз эффекта молсет приводить ■ повышенному включению своиодных жирных кислот в триглицериды и депонирований последних в этом органе, что является одним из важных биохимических механизмов нарушений липидного обмена при хронических заболеваниях печени.

В противоположность выраженной недостаточности у больных"с данной патологией стабильного метаболита простациклина - 6-кото-ШТ1Л уровень его антагониста - тромбоксана (Тх) В2 в печени и кровп был, напротив, повышенным, что наиболее заметно проявлялось при циррозе (в 1,5-2 раза относительно контроля).

иг/г

Рис. 1 СОДЕРЖАНИЕ ПРОСГАГЛАШгаЮВ В ПЕЧПП1 ПОШЛИ С ES ХГОИНЧ1ГЯ2С1 ____. ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

I - контроль, 2 - жировая дистрофия печет?,

3 - хронический активный гепатит вирусный,

4 - активный цирроз печени вирусный,

5 - первичный билиарный цирроз печени,

6 - алкогольный цирроз печени,

7 - цирроз печени с гипертензией

п - р^:0,05 относительно контроля

Пра изучении биохимических ыеханпемов наруиенпй биосинте-ва ПГ показано, что одной из главных причин гипопростагландине-кип у обследованных больных является выраженное снижение (на 25-50$) в составе фосфолиппдов печени и крови содержания предшественников ПГ -зссенцпальних'(ненасыщенных) жирных кислот -линолевой (С18.2) и арахидоновой (Cgg^)» выявленное при их га-зохроматографическом анализе. Это связано в свою очередь с уменьшением (в 1,5-2 раза) в печени и крови активности трпглп-церидлипазы и лецитинхолестеринацилтрансферазы, регулирующих липидннй обмен и поставляющих субстраты биосинтеза ПГ, поскольку его интенсивность зависит от степени гидролиза эфирносзязан-НЫХ дипидов (W .banda et al. , 1986).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном снижении'биосинтеза ПГ в печени больных с ее хроническими заболеваниями, а также о взаимосвязи между простагландина-ми, состоянием липидного обмена и развитием нарушений функций данного органа. Это положение нашло убедительное подтверждение в наших дальнейших исследованиях с препаратом, богатым линолевой кислотой.

2. Роль эссенциальных жирных кислот в регуляции биосинтеза простагландинов при хронических заболеваниях печени

Проведенные исследования показали, что лечение больных с хроническими заболеваниями печени в течение 1-1,5 месяцев препаратом ассенциале3^, в котором 70% эссенциальных жирных кислот представлены линолевой, являющейся одним из основных предшественников ендогенного биосинтеза ПГ, приводит к 'значительной стимуляции их образования. Б частности, установлено выраженное пивышение ранее сниженного уровня ПГ Е и А в плазме крови у больных первичным билиарным циррозом печени (с 0,45+0,11 и 0,41+0,10 нг/мл до 1,45+0,31 и 2,55+0,39 нг/мл, p<¿0,05, соответственно). Аналогичные закономерности наблюдались и при жировой дистрофии печени, а также циррозе, осложненном отечно-асци-

х) - В данном и 7 разделах клиническое обследование и лече-. ние больных проведено старшим научным сотрудником отделения хронических заболеваний печени З.д.Кондашовой (заведующий - академик РАМН профессор А.О.Логинов)

тичоошд оиндромом, однако степень Еырет.енности указанных гвменений бяяа различной и завиоела от характера поражения печ.ни, Отмечено также возрастание (в 1,5-2 раза) концентрации ШТ^Ф в крова у большинства (56$) обследованных больных, в то яе время у йз них она но измвнялаоь или даже неоколько сн'ляалаоь, Показано, что повышение образования ПГ при хронических заболеваниях печени под влиянием эссенциале обусловлено достоверным увеличением содержания в крови эссенциальных жирных кислот -ЛВНОЛЭВОЙ (С10.2) и арахидоновой (^20-4^' котоРое сопровождалось спишшем количества насыщенных кирных кислот (мирзстино-вой - С^.д, пентадекановой - С15>0, пальмитиновой - С^.д»

Положительная динамика в образовании ПГ коррелировала о определенным восстановлением у части сальных функций печени (нормализацией метаболизма липидов; снижением активности ала-нин- и аспартатаминотрансфераз, уровня билирубина; уменьшением желтухи и улучшением самочувствия), Следует полагать, что регулирующее воздействие эссенцяалышх мирных кислот на липйдннй обмен опосредовано простагландинаш, на что указывают в й&ниыа о.существенном повышении (в среднем, в 1,5-3 раза) активности липазы, лоцитинхолестеринацилтрансферазы и трнбутиринйзИ у больных с жировой дистрофией печени и циррозом под влиянием ео-оенциале.

Полученные результаты о снижении эндогенного биосинтеза ПГ при хронических заболеваниях печени и стимуляции их образования при введении эссенциальных жирных кислот, что опосойотвуая улучшению функции этого органа, хорошо согласуются 0 ооврвмвйшмв представлениями о важном значении ПГ в регуляции КЯЮЧЗЕКХ биохимических процессов, а также с появившимися 3 ПООЛЗДЮО ВрЭМЛ в литературе сведениями о цитоцротективном действии ПГ на только в желудочно-кишечном тракте, как было известно ранее, ¡19 !»* в печени. Б экспериментальных исследованиях-показана 5ШДИ51ШЗ эффекты ПГ и их синтетических аналогов в этом органе иря поражении гэпатотропнши ядами, а также от воздействия некоторая вирусов гепатита, отложения липидов и повышенного образования коллагена (М.ЯтямМ; еЪ а1. , 1988; Ы.АЬ<зса8й1з еЪ 01» , 19£3). . Механизм цитопротектипного действия ГС в печени Неясен, 0Д2ШК0

4-И7

полагают, что он может заключаться в стабилизации клеточных мембран, изменении метаболизма токсических веществ, улучшении в ней процессов микроциркуляции (J.Bruis et al. , 1985jP.Ballet . 1289) •

•На основании полученных нами новых данных сформулировано положение о тесной взаимосвязи между недостаточностью ПГ, нарушениями липидного обмена и развитием хронических болезней печени, что свидетельствует о важной роли ПГ в регуляции функций этого органа. Это позволило обосновать возможности направленного воздействия на метаболические нарушения, сопровождающие хронические заболевания печени, с целью их нормализации путем введения как предшественников эндогенного биосинтеза-ПГ, тан и, по-видимому, в ближайшем будущем - самих ПГ или их синтетических аналогов.

3. 3"ачение простаглавдинов в желчевыделении и меганизме действия холецистокинина на желчный пузырь в норме .. при патологии печени .

При анализе характера регулирующего влияния ПГ на печень значительный интерес представляем исследование их роли во внешне секреторной функции этого органа, имеющей большое значение в процессах пищеварения и находящейся под контролем нейрогумо-ралышх и ряда экзогенных факторов. В последнее время показано, что в желчи и стенке желчного пузыря содержатся ПГ, в основном К в F, активно влияющие на процессы желчеобразования и желчевы-деления (Е.Н.Кочина, I983;D.Kamlnskl , 1987). Известно также, что хронические заболевания печени достаточно часто сопровождаются дискинезиями желчевыделительной системы, патогенез которых неясен. С учетом ключевой роли иитестинального гормона холецистокинина (ХЦК) в сокращении желчного пузыря и участия ПГ в реализации гормональных воздействий (ï.Kuehl , 1976), мы исследовала значение ПГ в механизме действия ХЦК на желчный пузырь и розштви дисю.неэвй желчевыделвтельной системч при хронических заболеваниях иеченв.

При «селепоганив ПГ в желчв установлены определенные зако-иоотртстп 1' характере их рыделекгя с желчь» в двенадцатиперстной кваку г ел глиянием ХЦК. У'сг-ультптк, щ-здставлеинке на рис.2,

полученные у больных жировой дистрофией печени с портальной функцией желчного пузыря, указывают не существенное значение ПП^ в гор.юнальной регуляции желчевыделения, в частнссти, его участие в осуществлении действия ХШ на желпчый пузырь; Об этом свидетельствовали, во-первых, параллельно? толичение объема дуоденального содержимого и повышение концентрации в нем основных компонентов желчи (холестерина, холевой кислоты) и ПП2& погле стимуляции ХЦК, и, во-вторых, тот факт, что период, максимальной экскреции желчи, который наблюдался через 10 минут • после внутривенного введения гормона и соответствовал сокращению желчного пузыря, характеризовался и максимальным подъемом содержания в желчи ПП^ос, д0 нг/мл).

Еместе с тем, самый высокий уровень ПГЕ (4,6 нг/мл) в составе желчи не совпадал с периодом наибольшего ее выделения в двенадцатиперстную кишку: несмотря на увеличение дебита ПГЕ, максимальное возрастание его концентрации в отличие от ПП^гс, отмечалось лишь через 20 минут после гормональной стимуляции.

Ряс. 2 ЭКСКРЕЦИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ И ОСНОВНЫХ КОМПОНЕКШЗ.. ЖЕЛЧИ В

ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНУЮ КИШКУ ПОД ВЛИЯНИЕМ ВНУТРИВЕННОГО ЮЕДДОЛЯ ХОЛЕЦИСТОКИНИНА (ХЦК, 1м/«г man тем) ПРИ НОПИАЯЫЮП ФУНКЦИИ

Ж ЕЛ ЧЕВМ ДЕЛЕНИЯ. . .

1 - холестерин (мМоль/л), 2 - толевая кислота (г/л). У - Ыпеи желчи Ыл\ 4 - ПГТ2а (нг/мл). 5 - ПГЕ Снг/мл).

-и -

Падученныа данные позволили заключить, что холарзтичеокай в#ект холециотокинвна опосредуется проотагданцанаш, в основном ПГГ^й, При изменении функции желчного пузыря (гипофункции) характерным являетоя оущоственное снижение как концентрации nrFgjj, во всех порциях желчи, так и его дебита (последнего - в среднем на 33,8$ по сравнению с лицами о нормальной функцией желчного пузыря), а также замедление во времени (от 10 до 20 минут) периода максимального повышения уровня ПЛ^ после отиму-двдаа ХЦК, Сдадует полагать, что эти факторы могут явиться одними из механизмов нарушения,гормональной,регуляции процессов жел-чевыдеденйя ррч гипофункции желчного пузыря. Это убедительно подтверждают результаты обследования больных жировой дистрофией печени с гипофункцией желчного пузыря, получавших в течение I месяца препарат линолевой кислоты эссенциале. У больных существенно возрастал сниженный ранее уровень ПГТ20[, в желчи, как в базальных условиях (в среднем на 45%), так и под влиянием ХЦК (на 35-40$, р< 0,05). Эти данные коррелировали с определенной нормализацией функционального состояния желчного пузыря, выявленной рентгенологически, положительными изменениями химического состава желчи, а также улучшением у этих больных функции печени. Подтверждением активного вовлечения ПП^ в осуществление холециотокинетического эффекта являются также: свойственная ПГ Общая медиаторная функция; усиление IHï^çt выделения желчи из RS4SHB и действия ХЦК, выявленные в экспериментальных исследо-. Шй1ЛХ (2«N&to»ta et aU , 1986; A.Qvist , 1991).

ТШ'.М образом, полученные данные свидетельствуют о медпа-»OjaiOS роди ПГ, особенно ШТ20с , в реализации действия холецис-желчный пузырь у человека и их возможном участии в lîa?orQî!as5i ДПСШШИЙ аелчевыделительной системы при хроническая забсшвванвях поченв.

4. Состояние аденвяатциклазной системы печени прв ее хроначаских заболеваниях

Аденилатциклазная система играет ключевую роль в механизме действия ПГ в регуляции их оантеза в печени ( M.Garrlty et al. t 1987). Образующийся под воздействием мембраносвязанного фермен-

та аденилатциклазы циклический аденозинмонофосфат (цАШ) является основным медиатором эффектов ПГ (Н.А.Федоров о соавт., 1990).

Ми исследовали активность аденилатциклазы в плазматических мембранах клеток печени и содержание цШФ в г в плазме крови у больных с хроническими заболеваниями этого органа. С учетом опосредования действия ПГ 2 и через различные нуклеотиды - цАШ и цГОЭ (циклический гуанозшшонофосфат) соответственно (р.киеЫ , 1979), определяли тагосе уровень цШФ в печени и плазме крови. Полученные результаты свидетельствуют о значительном снижении активности аденилатциклазы з печени при ее хронических заболеваниях, степень которого зависела от тяжести патологического процесса и была наиболее существенной при циррозе, особенно алкогольной этиологии (табл.3). Зти изменения коррелировали с достоверным уменьшением содержания цАНФ в печени и плазме крови, что было наиболее выраженным при активном циррозе печени в стадии обострения (в печени - 7,02+ 0,32 пмоль/мг белка, в крорч - 14,70+1,32 пмоль/мл по сравнению с 13,65+0,89 пмоль/мг белка п 24,30+0,95 пмоль/мл в контроле, соответственно). Содержание цП.!Ф в печени и плазме крови

Таблица 3

Активность аденилатциклазы в печени у больных с ее хроническими заболеваниями (нмоль/мг белка/мин)

(м±т)

Группа больных

Активность аденилатциклазы

Контрольная

Хронический активный гепатит вирусный

18,60+0,70

Первичный билварный цирроз печени Активный цирроз печени алкогольный

Хронический персистирующий гепатит Жировая дистрофия печени

(НВзАд+)

14,14+0,50* 12,82+0,835£ 13,90+0,96 4,94+0,58?Н£ 4,07+0,25зое

« - р^0,СБ; - р-^-О.ОТ по сравнению с контролем

5-1 47

этих больных, напротив, несколько возрастало (в среднем от ЗС$ при хроническом активном гепатите до 50% при циррозе). При этом соотношение цЛ№/цШО было заметно сниженным, что является отражением значительных нарушений в активности шклазных систем в печени при ее патологии. Эти данные указывают на сопряженность снижения биосинтеза ПГ в печени при ее хронических заболеваниях с изменениями активности аденилатциклазной системы, что согласуется с име'И'имся в литературе мнением о взаимозависимости уровней цАМ-i и ПГ в клетке (С.Д.Варфоломеев, А.Т.М^х, 1985).

Таким образом, изменение функции аденилатцикгазной системы, опосредующей эффекты ПГ и гастроинтестинальных гормонов в печени, является важным звеном в механизме развития метаболических рас-¿тройств при заболеваниях этого органа.

5. Панкреатические гормоны при хронических . . заболеваниях печени

Значительное влияние ПГ на секрецию панкреатических гормо-ное (ц .цогап , I9B8), важнейших регуляторов метаболического го-меостаза, и в то же гремя участие этих гормонов в образовании и метаболизме ПГ (N,Beßum et al. , 1985; CJJietue ot al. f IC'86) предопределили целесообразность исследования эндокринной Функции поджелудочной железы при патологии печена.

Исследование в крови больных с хрогпческими заболеваниями печени ишунореактивних инсулина, С-пептида и глюкагона, как показателей гормональной активности поджелудочной железы, позволило выявить нарушения ее эндокринного аппарата, степень которых зависела от тяжести, длительности и этиологии заболевания (табл.4). Следует прежде всего отметить значительную гиперинсу-линемию и гипарглюкагонемию, характерные для подавляющего большинства (8С$) обследованных больных. При атом наиболее высокое содержание инсулина отмечено при алкогольных поражениях печени. Б то хе время уровень С-пептида, образующегося в эквимолярных количествах с .¡нсулином из проинсулина в р-кле'> :ах поджелудочной жалозн, и крови больных с патологией печени был снижен.

Таким образом, несмотря на повышенное содержание в крови инсулина, исследование С-пептида позволило гчявить снижение функции ^-клеток при хроничесг::х заболеваниях печени. Это срчзано с тем, что уровень инсулина в периферической крови зависит от функционального состояния печени, которая в норме ..лболизи-рует более половины присутствующего в портальной кроЕи инсулина (й.согнен , 1982). При патологии же печени его катаболизм

Таблица 4

Содержание глюкагона, инсулина и С-пептида в крови болытх с хроническими заболеваниями печени гч+м)

Группа обследованных ¡Глюкагон, ; нг/л :Инсулин, :ниоль/л С-пептид, нмоль/л логхифициент инсулин/ С-пептид

Контрольная 89,62 +10,56 0,12 +0,03 0,62 +0,09 0,19 +0,03

Жировая дистрофия (алкогольная) 128,60 +16,26 0,25х +0,02 0,25х +0,04 1,00х +0,04

Хронический активный гепатит вирусный (НВ Ао+) 115,51 +12)17 0,20х +0,02 ■ 0,51 +0,06 0,39х +0,03^

Первичный билиарный цирроз печени 125,30х ¿б." . 0,24х +0,02 0,43 +0,05 0,56х +0,06

Цирроз печени алкогольный 145,60х +14,15 0,32х +0,05 0,19х +0,08 1,68х -0,20

х - р<0,05 относительно контроля

в гепатоцигах понижается, что а является одной из основных причин развития гиперинсулинемии. Вместе с тем, уровень С-пептида в крови, в отличие от инсулина, не зависит от функционального состояния печени, поскольку он метабодязируется лишь в почках, и, следовательно, отражает истинную секрецию инсулина и С-пеп-тида уз-клетками поджелудочной железы (н.Вегв11ш еЪ аХ. , 19£7), Интересно, что соотношение инсулин/С-пептид при алкогольных поражениях печени возрастало в 5-8 раз. Это соответствует данным литературы о том, что изменение указанного соотнесения иозуэт использоваться в качестве критерия выявления карупений в экстракции и метаболизме инсулина печенью (к.Ро1опаку>А .КиЫпа*«1д. ,

1984).

Нарушения в секреции панкреатических гормонов были подтверждены нами и при проведении теста на толерантность к глюкозе. На рисунке 3 четко видны более выраженные и проложительные по сравнению с нормой гиперинсулинемия и гиперглюкагонемия у обследованных больных в ответ на гипергликем'.но после введения глюкозы, что свидетельствует о нарушении гормональной функции не только р -, но и сС-клеток поджелудочной железы, особенно при алкогольных поражениях печена. Эти результаты представляют интерес в связи с известной ролью данных гормонов з регуляции метаболизма глюкозы: гиперинсулинемия и гиперглюкагонемия могут способствовать развитию нарушений углеводного обмена при заболеваниях печени, в частности, приводить к гипергликемии.

мМиль/л

ГЛЮКОЗА

0

1.5

1

0.5 0

нМоль/л

, С-ПЕПТИД *

вг/л

о

1.5

30 <0 90 120

180 ИНН.

ГЛЮКАГОН

..___а

ННСУЛИН

СТЕП ГИД

~0—

~е»

30 <0 90 120

Рю.3 ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КРОВИ БОЛЬНЫХ С АЛКОГОЛЬНОЙ Ж11ГОЕОП ДИСТРОФИЕЙ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ГЛЮКОЭОГГОЛЕРАНПГОГО ТЕСТА

1 - контроль, 2 - алкогольная жировая дистрофия печени. * - р < 0.05 относительно базального уровня.

Тесная взаимосвязь панкреатических гормонов с метаболическими процесса:,;;! в организме указывает на то, что нарушение секреции этих гормонсв монет привести к суще ответы-1 расстройствам многих сторон обмена веществ и способствовать хронизации болезни. С учетом этих факторов предпринимаются попытки использования в клинической практике инсулин-глюкагопо-вых анфузий для лечения алкогольных гепатитов ( J ,?eher ot at»f IS87) и цирроза печени, в том числе с портальной гппертензией (G.Silva , 1990).

Полученные нами данные свидетельствугат о том, что изменение уровня панкреатических гормонов в крови является дополнительным диагностическим тестом наличия патологии печени, а также позволяют еце раз подчеркнуть существенное значение фушсцио-налмого состояния этого органа для поддержания нормального jровня панкреатических гормонов в крови, что является одним из необходимых условий биохимического гомсостаза.

6. Цитопротективное действие простагландпноз и "гепатогешше" язвы

Одним из наиболее важных эффектов ПГ Е, I2 (простациклин) и ?2сС в пищеварителгной системе является их цитопротективное п противоязвенное действие в гастродуоденальной слизистой оболочке (д .Robert » I988;S.Konturok , 1988). Исходя из собственных данных о дефиците ПГ при хронических заболеваниях печени, нередко сопровождающихся эрозивными поражениями в гастродуоденальной области, вплоть до развития так называемых "гепатогенных" язв при циррозе (А.С.Логинов, З.Д.Кондашова, 1990), мы изучали роль ПГ в патогенезе этих язвенных поражений.

Как видно из таблицы 5, содержание ИГЕ, ПП^ и 6-кето-IHTI(t (стабильный метаболит простациклина) в биоптатах слизистой оболочке желудка (COS, фупдальный отдел) у больных с активным циррозом печени существенно снижается по сравнении с контролем (лица без нарушений функций печени, у которых по данным гастроскопии и гистологического исследования слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки не была изменена). Обращает на себя внимание болеч значительное ууеиыпение уровня всех изученных ПГ в слизистой оболочке желудка и двекадцатяпер-стяой кишки при циррозе сеч«ня, ослотечнпоч я?репной боле ?;гьп.

Таблица 5

Содержание простагландинов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки у больных циррозом печени (нг/г ткани)

Группа обследованных

ПГЕ

ПГГ,

2 (к

6-кето-ПГГ

и

Контрольная

550,7+20,9

209,3+41,8 71,0+18,9

1-я гр. ,, Цирроз печени активный 341,7+42,2

2-я гр. Цирроз печени + язвенная болезнь желудка

вне язвы край язвы

3-я гр. Цирроз печени + язвенная болезнь луковицы 12-п.кишки

вне язвы край язвы

4-я гр. Язвенная болезнь желудка

вне язвы край язвы

5-я гр. Язвенная болезнь луковицы 12-п.кишки

вне язвы к^ай язвы

231,5+24,7 130,5+24,3;

■ЮЕ

280,6+35, Iх 165,8+14,5й5

2.20,5+16,7 152,1+9,1

хк

256,7+16,4 • 218,9+13,2 164,0+15,6х 141,9+28,4х

112,1+14,0х 61,9+9,3х 59,5+14,53® 36,9+6,03®

128,7+13,9х 72,6+13,3х 81,5+13,57,0+12,7^

158,6+20,Iх 80,4+16,2Ш

157,6+9,7х ПО, 5+10,9х35

У больных I, 2 и 4-й групп исследования проводили в биоптатах слизистой оболочки, полученных при гастроскопии с прицельной биопсией из фундального отдела желудка, а у больных 3 и 5-й групп - из двенадцатиперстной кишки, х - р<£0,05; хх - р^0,01 относительно контроля.

в этой области. Закономерным при этом явилось отчетливое достоверное снижение содержания ПГ как вне язвы, так и, особенно резко выражено, в краях язвенного дефекта. При обострении заболевания количество ПГЕ, ПГР2С(. и б-кето-ПП^ в COS у больных циррозом, осложненным язвой желудка, было соответственно на 29, 30 и 22% ниже, чем в стадии ремиссии. Это свидетельствует о том, что степень выраженности нарушений в образовании ПГ в ■ гастродуоденальной слизистой оболочке при хронических заболеваниях печени зависит от тяжести болезни.

Анализ полученных результатов показал также более резкое уменьшение образования ПГ в слизистой оболочке желудка и две-надцртиперстной кишки при циррозе, осложненном язвой, по сравнению с больными, у которых била только язвенная болезнь в гастродуоденальной области (табл.5), что обусловлено, по-видимому, существенны!,11 дефицитом ПГ при патологии печени.

Важно отметить, что сниженный уровень ПГ в СОК у обследованных больных коррелировал с уменьшением их концентрации в желудочном соке как базальном, так и после стимуляции гистамином.

Это уменьшение отмечалось у 54$ больных хроническим активным гепатитом (ХАГ) вирусной этиологии (в среднем на 2030$, рр>0,05), являясь более выраженным (в 1,5-2 раза) црг хроническом активном гепатите алкогольной природы и циррозе раз-, личной этиологии (вирусном - НВдАд+, первичном билиарном, алкогольном), и было наиболее значительным при циррозе печени, со-четающемсясязвенной болезнью. Установленный нами параллелизм в изменениях содержания ПГ в COS и желудочном соке соответствует данным литературы о том, что секреция этих веществ о желудочным соком отражает состояние процессов биосинтеза ПГ в СОЖ ( a3oa,S.Bergatroa , 1982).

Таким образом, полученные нами новые данные свидетельствуют о значительном снижении эндогенного биосинтеза ПГ в гастродуоденальной слизистой оболочке при хронических заболеваниях печени, особенно циррозе. ПГЕ, простациклин и ПГТ^^, обладая цитопротективными эффектами, играют исключительно важную роль в поддержании целостности и высйЬй резистентности гастродуоденальной слизистой. В связи с этим выявление недостаточности, этих ПГ в СОЕ или желудочном соке имеет диагностическое и про-

гностическое значение, поскольку их дефицит б СОЕ является характерном для язвенной болезни (¿.Bennett ,,1938).

Оказалось, что изменения в образовании ПГ в СОЕ способствует развитию нарушений желудочной секреции, проявлением которых явилось повышение концентрации гастрина в сыворотке крови обследованных больных, более выраженное при циррозе, особенно алкогольной этиологии (до 85,4+12,3 нг/мл от 66,4+10,5 в контроле) или ; ри осложнении язвенной болезнью (90,6+10,4 нг/мл). Это сопровождалось и увеличением содержания в крови пепецноге-на I (на 25-40$). Складывается впечатление, что эффекты сниженного образования в СОК цитопротективных факторов - Iff - усиливаются повышением секреции в желудке факторов агрессии, которыми являются г'астрин и. пепсиноген I, что способствует развитии "гепатогенных" язв.

Механизмы снижения биосинтеза ПГ в гастродуоденальной слизистой оброчке могут включать: возможные изменения активности специфических ферментных систем, участвующих в биосинтезе 11Г, сопряженные со сдвигами в циклазных системах; типичный для хронических заболеваний печени дефицит ПГ и их предшественников -ненасыщенных жирных кислот; наличие в этиологии болезни алкоголя, который при хроническом введении ингибирует процессы цикло-оксигеиазного превращения арахидоноьой кислоты в ПГ и индуцирует язвообразование CD.segarnio ,1 .Rotrosen , 1987); ухудшение пищевого статуса больных при хронических заболеваниях печени ( TJLгаЬхли et al. , Ii;87) и др.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что нарушения биосинтеза ПГ в гастродуоденальной слизистой обо-лочко играют существенную роль в развитии язвенных поражений г.рп хронических заболеваниях печени, особенно циррозе. С учетом защитных &1ф^ктов ПГ от рааличных поражений не только в желудочно-кишечном тракте, но и в печени (Е .Ballet; , 1991), измене-г пил в обра зо кон и и и секреции ПГ в слизистой оболочке могут явиться одними и? факторов риска в патогенезе "гепатогенных" язв. Б связи с ¡тим при лечении больных циррозом, как. неосложненным, так » оелсменным язвенной болезнью в гастродуоденальной облаете, пррег.октпгням и'.пязтсн npi'Meueiu'.n препарате!.', стпмулпрую-С!'.\' г.роцг(тк or-panoiанид ПГ jar^ii,ian:>' т-jг;пt г,гч норм:пи??шип

.структуры и функции органов пищеварения.

I

7. Роль простагландипог! гастродуоденальной слпзпсто." оболочки в заживлении язв у больных циррозом печзня, осложненным язвенной болезнью

1'сследоЕалн клиническую эффективность и мзханазм действия нового противоязвенного препарата энпростпла (фпрка "Сснтокс", Швзйдарпя), который яапяется синтетическим аналогом Сбсле- '

доваио 33 бальных, у 17 из которых бил дпагностпроган цирроз • печеяп, йочоташлйся с яэвэниой болезньэ даеяздцатэпорстпой кишка ("гопэтогвнншг" язвы), а у 1в - только лэвгкная болезнь в этой облает». Язва бндя в отаовпом садней глубины яли глубокими, их размер! варьировали от 0,3 до 1,5 см. При лечении энпро-стплсм (в суточной дозе 90 мг) стихание болей наступало в течение 2-10 дней. Рубцевание язв у большинства (66$) болышх с язвенной болезнью луковицы двенадцатиперстной кишки отмечено через 14-21 день, а у 34$ - через 30-64 дня. В то же время заживление "гепатогенных" язв наступало несколько позднее: у 70$ болышх в течение 30-40 дней, а у 30$ - 45-64 дней. Побочных действий при применении знпростила практически не наблюдалось.

Проведенные исследования выявили значительное снижение содержания ПГ Е и ?2Ф в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки (биопсийный материал) у больных обеих групп до начала лечения как вне язвы, так и в еще болышй степени - в краях язвенных поражений по сравнению с контролем (лица.без существенных нарушений функции печени и желудочно-кишечного тракта (рис.4). Обращает внимание, что при сочетагошх поражениях печени п двенадцатиперстной кишки уменьшение уровня ПГ было более существенным, чем у болышх без патологии печени.

Заживление "гепатогенных" язв в результате лечения знпро-стилом сопровождалось выраженным повышением содержания ПГ в слизистой из рубца в области зажившей язвы, в частности, уровень ПГЕ увеличивался на 50$, а ПП!^ - па 80$ относительно ¡л содержания до начата лечения. При этом повышалось тагам их количество в слизистой вне язвы, приближаясь к контрольным величинам. Аналогичные изменения были характерами я для больных язвенной болезнью без патологии печени.

нг/г

ПГЕ

500 --

400 --

300 --

200 --

100

контроль

п

т

1

ГОТ2а

П

контроль

X

т

Т'""*1'

Г-Ш

го

<х>

Рис. 4. ИЗМЕНЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ПРОСГАГЛАНДИНОВ В ГАСГГОДУОДЕНАЛЬНОЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПРИ СОЧЕТАНИИ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛУКОВИЦЫ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕЧЕНИЯ ЭНПРОСТИЛОМ.

1 - до лечения, II - после лечения; 1 - вне язвы (слизистая антрального отдела желудка),

2 - из края язвы (луковица 12-гисишки), 3 - из участка заживления язвы (в луковице 12-п.кишки).

* - р < 0.05 относительно уровня вне язвы.

о

Полученные результаты свидетельствуют о том, что знпростил является достаточно эффективным противоязвенным средством. Следует полагать, что выявленный при этом болре длительный период заживления "гепатогенных" язв обусловлен, по-видимому, установленным наш значительным дефицитом ПГ в организме больных с хроническими заболеваниями печени. Наступающее вследствие применения энпростила повышение содержания ПГ Е и ^СЬ * играющих важную роль в цитопротекции желудочно-кишечного тракта, в гастродуоденальной слизистой способствует мобилизации ее защитных факторов (увеличению выработки слизистого секрета и секреции бикарбонатов, улучшению микроциркуляции крови, стимулированию регенерации слизистой и др.), что приводит к заживлению язвенных поражений. Эти данные согласуются с имеющимися в литературе отдельными сообщениями о противоязвенном действии синтетических аналогов ПГЕ2 (8,ЕоаЬигек еЬ в1. , 1987).

Таким образом, применение препаратов синтетических анало- -гов ПП^, клиническая эффективность которых обусловлена цито-протектиЕнши эффектами в пищеварительной системе, является патогенетически обоснованным в терапии хронических заболеваний печени, сопровождающихся эрозивно-язвенными поражениями в гастродуоденальной области.

. ЗКСПЕВМЕКТМЬННЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

8. Активность простагландинсйнтетазы и фосфолипазы в печени белых крыо при экспериментальном ■ поражении четыреххлористым углеродом

Для более углубленного изучения биохимических механизмов развития дефицита ПГ у больных о хроническими заболеваниями печени были проведены экспериментальные исследования, которые дозволили на субклеточном уровне изучить активность основных ферментов циклооксигеназного пути образования ПГ - фосфолипазы А и простагландинсинтетазы в ткани этого органа при его хроничес- • ком поражений четыреххлористшл углеродом. Проведенные морфологические исследования (совместно с ведущим научным сотрудником | Института питания Российской АМН д.м.н. А.Л.Поздняковым) выяви- I

ли у животных, получавших ССб4 (2 г на кг массы тела) в течение 2 недель, наличие экспериментальной жировой дистрофии печени, через I месяц опыта - явления экспериментального хронического гепатита, через 3 месяца - цирроз.

В результате проведенных исследований впервые установлено выраженное снижение активности простагландинсинтетазы в микросомах печени кpuс с ее хроническим поражением, которое проявлялось на всех стадиях этого поражения и было наиболее значительны;.! (в 2 раза) при экспериментальном циррозе (рис®). Аналогичные закономерности били характерными и для фосфолипазы А: уменьшение активности на 43$ при экспериментальном хроническом гепатите, на 54$ - при циррозе. Интересно отметить, что при инкубации с арахидоновой кислотой (10 М) или препаратом фосфолипазы Ag (5 i.u.i/мл) наблюдалось значительное (в 2-3,5 раза) увеличение активности простагландинсинтетазы относительно ее базального уровня. Оказалось, что активаторами фосфолипазы А являются арахгчоновая кислота (10"® М) и цАЫФ (10~3 Щ. Добавление в инкубационную среду фосфалипидов (фосфатидилхолин, фосфати-дилинозит и зссенциале (IO-^ М) также приводило к выраженному (в 2-3 раза) возрастанию ранее сниженной активности фосфолипазы А в пораженной печени по сравнению с исходным уровнем. При этом ({осфолипидн, эссенциалыше жирные кислоты и цАМФ являлись стимуляторами активности и простаглшщинпинтетаэы, и фосфолипазы А как в контрольной печени, так и при ее поражении.

Таким образом, экспериментальные исследования подтвердили д.шше, полученные нами в клинических исследованиях у болышх о хроническими заболеваниями печени, о возможности активации вн-догенного биосинтеза ПГ путем введения их предшественников -ессеншальных жирных кислот (свободных или в составе фосфодиаи-доб). Полученные результаты позволили такке заключить, что патогенетические механизмы недостаточности ПГ в печени при ее хронических поражениях включают выраженное снижение активности кличет* фбрие»тов образования ПГ - фосфолипазы " и простагландинсинтетазы, обусловленное нарушением функционального состояния Кйибрен клеток печена при ее патологии и недостаточностью вх субстратов - фос^лпипидо» и жирных кислот.

I II IV

Рис. 5. АКТИВНОСТЬ ПРОСТАГЛАНДИНСИНТЕТАЗЫ ПЕЧЕНИ ПРИ ПОРАЖЕНИИ СС"4.

I • фон, И - экспериментальная жировая дистрофия, III - экспериментальный гепатит, IV - экспериментальный цирроз пемени.

1 - базальная активность ПГ-синтетазы, 2 - активность ПГ-синтетазы при добавлении фосфолипазы,

3 • активность ПГ-синтета?ы при добавлении арахидсноьои кислоты. • - р < 0.05 относительно базального уровня в фоновом периоде.

Примечание; все значения рассчитаны а Со от базальной активности а фопопом периоде.

х к

35

Проведанные исследования позволили установить важную роль простагландинов в регуляции функций печени и в патогенезе ее хронических заболеваний, о чем свидетельствует взаимос: т.ъъ ме$с-ду нарушениями их эндогенного биосинтеза и развитие^ метаболических и гормональных расстройств при патологии данного органа.

Собственные результаты и анализ данных литературы позволили предложить схему, принципиально отражающую уникальную роль ПГ в развитии хронических болезней печени (рис.ё). Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что биохимические механизмы развития изменений в биосинтезе ПГ и тромбоксана А2 в печени включают: нарушения липидного обмена, сдвиги в активности специфических ферментных систем биосинтеза и метаболизма ПГ, снижение активности аденидатойклазкой системы, воздействие вируса и алкоголя, изменение иммунно-биологической резистентности организма, явления портальной гипертензии и застойной гастропатии и ДР.

В своп очередь, нарушения биосинтеза ПГ вызывают сдвиги в. активности циклазных систем и обусловленные ими изменения активности протеинкнназ а процессов фосфорилирования, необходимых для нормального функционирования клетки, нарушения целостности и проницаемости мембран клеток печени, изменения секреции панкреатических гормонов, что в конечном итоге приводит к различным ферментативным, метаболическим и гормональным нарушениям, Кроме того, отклонения в образовании ПГ в печени способствуют возникновению изменений процессов гемодинамики и микроцир-кушцап в данном органе, что является одной из важных причин развития портальной гипертензии и ;гепатб*ренального синдрома, шрушанвй желчеобразования и желчевыделения, а также усиленного зцдатгенообраэанания, Совершенно очевидно, что следствием оэдтнлого содержания ПГ в печени, особенно ПГ Е, н. ПР°~ от&вдклвна» является ослабление в ней их циюпротектявного действия. Таким образом, возникает определенный замкнутый круг, осноешшый на тесной взаимосвязи и взавмоусугублении указанных процессов, способствующих хронизацип болезней печени. Из этого следует, что нормальное образование в ней различных ПГ (Е, А,

изменения активности специфических ферментных г— систем образования и метаболизма проста-ноидоь

нарушения липидного обмена

вирус, алкоголь

I

изменения иммунного СТАТУСА

нарушения целостности и -проницаемости мембран клеток печени

изменения секреции _ панкреатических гормонов

снижение цитопротективного действия пг в печени и других органах пищеварения

изменения биосинтеза просгагландинов, тромбоксана

сдвиги

в активности циклазных систем; уровне циклических нуклеотидов

изменения активност1 протеинкиназ, фосфорил ирован11я

ферментативные, биохимические и гормональные нарушения

нарушения пищевого статуса

изменения гемодинамики, микроциркуляции крови

застойная гасгропатия, ' портальная гипертензия 8

I

ушения желчеобразования, желчевыделения

епато-ренальный синдром

нарушения

коллагенообразования

рис 6. роль просгагландинов (пг) в патогенезе хронических заболеваний печени.

Г,*12 ) в тромбоксана А2 необходимо для поддержания физиологического состояния функций этого органа и биохимического гомео-стаза. Нарушения вышеперечисленных биохимических механизмов воздействия ПГ играют Ешшую роль в патогенезе хронических заболеваний печени и сопутствующих этой патологии болезней органов пищеварения.

ВЫВОДЫ

1. Установлена ватаая роль простагландинов (ПГ) в регуляции функций печени, а также з патогенезе ее хронических заболеваний, о чем свидетельствует взаимосвязь между нарушениями их эндогенного биосинтеза в развитием метаболических и гормональных расстройств при патологии данного органа. Нормальное образование в печени различных груш ПГ (Е, А, Г, 12) необходимо для поддержания физиологического состояния функций печени и биохимического гомеостаза.

2. При хронических таболеваниях печени (жировая дистрофия, хронический активный гепатит, цирроз) эндогенный биосинтез ПГ в ткани атого органа значительно снижается, проявлением чего является 1,5-3-кратное уменьшение содержания ПГЕ, ПП^д, и 6-ке-то-ПГГ^ (стабильный метаболит простациклина) в печени, а также уровня ПГ Е, А, Г^ , ^2(1 и б-кето-ПП1-^ в плазме крови. Корреляция этих нарушений со степенью тяжести и глубиной поражения печени указывает на участие ПГ в развитии ее хронических болезней.

3. Выявленная гипопростагландинемия обусловлена недостаточностью предшественников ПГ - эссекциальных жирных кислот -лвнолевой и арахидоновой, связанной со снижением активности в ткани печени в крови ферментов липидкого обмена - триглицерид-лииазы, трибутирвназы, лецвтинхолестеринацилтрансферазы, осуществляющих гидролиз офирносвязанных липидов. Механизмы развития дефицита ПГ включают также снижение (в 2-3 рапа) в микросомах поченв акгитоств основных ферментных систем г,х образования -фос$оляиази и простагландпнсинтетазы, что было обнаружено при бксперик-ептальном поражении печени белых крыс четыреххлористым углеродом, ■¡•осмоли пи ли и рссенцн&лыше жирные кислоты являются стиу'одд'Щий'« их нктвшюсти гак е нор-:?, так и при поражении

печени.

4. Обнаружено, что ПГЕ подавляет ¡л ^^М активность липазы в ткани печени человека. При хроническом активном гепатите в циррозе это ингибирование достоверно уменьшается. Сняжетюе об-, разование в печени ПГЗ, обладающего антилиполитяческим действием, может приводить к повышенному включению свободных жирных кислот в триглицерида и депонировании последних в этом органе, что является одним из вакных биохимических механизмов нарушений липидного обмена пра данной патологии.

5. Выявлено повышение в ткани печени и крови больных цир!-розом печени содержания тромбоксана 32« Изменение коэффициента' тромбоксан В2/6-кето-П1Т]-С[/ было более выраженным при алхоголь-ном циррозе, а также при наличии портальной гипертензии (повышение в 1,5-3 раза). Показано участие тромбоксана п простацик-лина в нарушениях гемодинамики при циррозе печени'.

6. Лечение больных хроническими заболеваниями печени препаратом липолевой кислоты "эссенциалс" приводит к стабилизации липидного обмена, повышению содержания ПГ в плазме крови и желчи, коррелирующих с определенным восстановлением функции печени. Сформулировано положение о тесной взаимосвязи между недостаточностью ПГ, нарушениями липидного обмена я развитием хронических болезней печени, что указывает на активное участие ПГ в регуляции функций этого органа. При данных заболеваниях цело-сообразно применение патогенетической терапии, основанной на коррекции нарушенного липидного обмена и связанного с ним дефицита ПГ.

7. Установлена медиаторная роль ПГ, особенно ПГ-Е^д,» ® гормональной регуляции желчевыделения, в частности, их участие в реализации эффекта холецистокинина на желчный пузырь. В развитии дискинезий желчевыводящей системы при патологии печени ваяно е значение имеет нарушение этого медиаторного эффекта, обусловленное снижением содержания ПП^ в желчи и замедлением по времени максимального его выделения после стимуляции холеписто-кинином.

8. Нарушения в биосинтезе ПГ сопряжены с изменениями в состоянии вденилатциклазной системы печени: снижением (в 1,5-2,5 раза) активности аденилатциклазн в плазматических мембранах клеток, уменьшением уровня нАиИ п печени в плазме крови обсля-

с

дованных больных, сдвигами в соотношении цАЫФ/цШФ. &ги изменения опосредующей воздействия ПГ функции циклических нуклеотидов и их взаимное усугубление являются важным звеном в механизме развития метаболических расстройств при заболеваниях печени.

9. При одновременном радиоиммунологичеоком вослецовании в крови содержания иммунореактвБных инсулина, С-пвптида - глюка-гона выявлены значительные нарушения инкреторной функции поджелудочной железы при заболеваниях печени, особенно выраженные при ее алкогольных поражениях. Несмотря на гипервноулвнемию в крови, активность иноулярного аппарата была снижена, о чем свидетельствовало уменьшение концентрации С-пептида в сыворотке крови. Предложен механизм развития гипериноулинемии при поражениях печени, основанный на взаимосвязи между ПГ и состоянием внутренней секреции поджелудочной железы, снижении метаболизма иноулина в печени и гаперглакагонемив в крови.

10. Б слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишка болышх о хроническими заболеваниями печени,.особенно циррозом, оологш&шш язвенной болезнью в гастродуоденальной области (так называемые "гепатогенные" язвы), наблюдается снижение эндогенного биосинтеза ПГ Е, ?201 и обладающих цитопротектив-ными эффектами в желудочно-кишечном тракте, отражением которого явилось 2-3-кратное увеличение их содержания в этой слизистой и желудочном соке (базальном и после стимуляции гистамином), коррелирующее с некоторым повышением секреции гастрина и пепсино-гена I. Предложен механизм развития эрозивно-язвенных поражений при хронических заболеваниях печени, включающий нарушения биосинтеза ПГ в гастродуоденальной слизистой у этих больных.

11. Заживление "гепатогенных" язв при лечении препаратом энпроотил (синтетический аналог ППу сопровождается определенной нормализацией содержания ПГЕ и ПП^сЬ в гастродуоденальной слизистой оболочке, что приводит к восстановлению регулируемых ими защитных факторов этой слизистой, способствующих, в свою очередь, рубцеванию язв.

12. На основании собственных и литературных данных сформулирована концепция множественности биохимических механизмов системного действия ПГ, в соответствии с которой эффекты этих биологически активных веществ осуществляются путем их влияния на различные цитомембраны, реализуемые через циклазнне и гормо-

нальные системы. Нарушения этик биохимических механизмов воздействия ПГ играют важную роль в патогенезе хронических заболеваний печени.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль ендогенных простагландинов в нарушении липидного обмена у больных с хроническими заболеваниями печени // Сб.тр. ЦНИИ Гастроэнтерологии: Актуальные вопросы гастроэнтерологии,- М., 1980,- С.65-76 (совместно о А.С.Логиновым, Ы.Н.Марковой, Н.В.Федоровой).

2. Влияние препарата линолевой кислоты на липидный обмен при заболеваниях печени // Сб.тр. Института питния АМН СССР; Теоретические и практические аспекты "зучения питания человека.-М., 1980.- С.31-32.

3. Изменение взаимоотношения между липидами и циклическими нук-леотадами регенерирующей печени крыс // Пат. физиол. эксп, тёр,- 1981,- й 6.- С.49-54 (совместно с Т.В.Горячевой, С.С. Державиной, М.Н.Марковой).

4. Взаимосвязь между простагландинама и процессами липолиза у больных о хроническими заболеваниями печени // Всесоюзный симпоз. по липидам, 4-й: Материалы,- М., 1983,- С.156-157,

5. Диагностическое значение исследований активности некоторых ферментов липидного обмена при заболеваниях печени // Всесоюзный симпоз, по мед. энзимологии, 4-й: Материалы,- М. 1988,- С.159-160.

6. Состояние инкреторной функции поджелудочной железы при хронических панкреатитах // Всероссийский съезд общества гастроэнтерологов, 1-Й: Материалы,- М., 1983.- С.49-50.

7. Лросгагландикы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Всероссийский сьезд общества гастроэнте*-рологов, 1-й: Материалы.- М., 1983,- С.105-106 (совместно о А.С.Логиновым, З.Д.Кондашовой, Е.В.Ткаченко, А.А.Ильченко).

8. Состояние инкреторной функции поджелудочной железы при хронических панкреатитах // Тер. архив.- 1985.- № 12.- С.74-77 (совместно с А.С.Логпновш, З.С.Исаковой, М.Е.КареповоЙ).

У. Некоторые гормональные и метаболические изменения при хронических заболеваниях печени // Сб.тр. ЦШИГастроэцтерологии:

•Болезни гепатобилиарной система и поджелудочной железы.- М., 1984.- С.60-73 (совместно с А.С.Логиновым, И.В.Ткаченко).

10. Радиоиммунологические исследования в гастроэнтерологии (обзор) // Мед. радиология.- 1984,- В II,- С.72-75.

11. Гормональные и метаболические нарушения при хронических заболеваниях печени // Болгарский национальный конгресс по гастроэнтерологии, 4-й: Материалы,- София, 1985.- С.43 (сов. местно с А.С.Логиноеым).

12. КонъюгироЕашше желчные- кислоты и липиды крови при лечении хенодезоксихолевой кислотой // Симпозиум."Новые принципы лечения желчнокаменной болезни хенодезоксихолевой кислотой"; Материалы.- Белград, 1985,- С.34-40.

13. Аденилатциклазная система печени при ее хронических заболеваниях // Пленум Всесоюзного общества гастроэнтерологов: Материалы.- Рига, .1986,- С.361-363 (совместно с С.В.Соколовой, Ь.д.Ткачевым).

14. Гормональная функция пищеварительного, тракта при хронических заболеваниях печеп // Всесоюзный биохимический съезд, 5-й: Материалы.- М., 1986,- Т.2.- С.79-80.

15. Медикаментозное лечение желчнокаменной болезни // Сб.тр. ЦНШГастроэнтерологии: Инструментальные методы исследования. - M., IS86.- C.II5-I33 (совместно о А.С.Логиновым, Э.С.Си-вши, Э.А.Бендиковым).

16. Аденилатциклазная сиотема печени прь ее патологии // Всесоюзный симпозиум по медицинской энзимологии: Материалы,- М.,

1986,- С.171—172 (совместно с С.В.Соколовой).

17. Гормоны поджелудочной железы при алкогольных поражениях печени // Сб.тр. ЦНИИГастроэнтерологии: Применение достижений фундаментальных наук в клинической гастроэнтерологии,- М.,

1987,- С.41-47 (совместно- с А.С.Логвновым).

18. Биохимические механизмы нарушений гормональной функции пищеварительной системы при патологий печени // Всесоюзный , съезд терапевтов, 19-й: Материалы,- М., 1987,- С.319-322. i

19. Аденлдатцьклаэная оистеыа при хронических болезнях.печени// Всесоюзный сьезд терапевтов, 19-й: Материалы,- М., 1987.-: С.262-264 (совместно с В.Д.Ткачевым, С.В.Соколовой).

£0, Клшначеская эффективность и механизм действия препарата WJHtrp у болжих язвенной болезнь» // Советско-Югославский

симпозиум "Применение препарата вентер (сукгальфат) в лечении больных язвенной болезнью": Материалы,- I.!., 1987,-С.14-25 (совместно о А.С.Логиновым, Ю.В,Васильевым, A.A. Ильченно, Э.А.Бендиковым).

21. Состояние инкреторной функции поджелудочной железы прв алкогольных поражениях'печени // Вопр.мед. химии,- 1988.-

й I,- C.IÜ5-I09 (совместно с А.С.Логиновым).

22.' Активность аденилатциклазной системы пачена при хронических гепатитах // Сб.тр. ЦЮШГастроэнтерологии: Хронический гепатит.- М,, 1988,- С.16-21 (совместно о А.С.Логиновым, В.Д. ТкачоЕШл).

23. ProataglaMlm In patienta with chronic llvrr disease// International congre a a of gastroenterology, XIII .-Лота«« 1988, - P.182 (with A.S.loginov).

. 24. Прсстагландины желудочного сока у больных хроническими заболеваниями печени // Научная конкуренция "Современные тенденции развития теоретической и практической медицины": Материалы,- Вильнюс, 1988.- Ч.З.- С.389-390 (совместно о А.С.Логиновым, А.С.Кузнецовым).

25. Взаимосвязь аденйлатциклазной системы и простагландинов в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни // Всесоюзный симпозиум "Роль циклических нуклеотидов и вторичных посредников в регуляции ферментативных процессов", 6-й: Материалы.- Петрозаводск, 1988.- С.134 (совместно с h.r.Логино- . вым, Е.В.Ткаченко, Г.Г.Варваниной, C.B.Соколовой).

26. ProstaglaMlna In chronic liver Aleeasss// Ceekoslorenaky gastroenterologies Xongreoa. - XH. - 1988, - Sbornlk. -P.136-141 (with AJS Jboglnor).

27. Роль простагландинов в механизме действия холецистокинина ; ' ' на желчный пузырь // Билл, экспер. биол. мед,- 1990,- * 8,-C.II7-II9 (совместно с А.С.Логиновым, Е.В.Ткаченко). ■'. ■

28. Простагландины при патологии печени // Всесотэ. сгеад гастроэнтерологов, 4-й: Материалы.- М.-Л., 1990,- Т.2.- С.56-57.'

29. Роль простагландинов слизистой оболочки желудка в развитии язвенных поражений при циррозе печени // Билл, зкспер. б*ох. мед.- 1991.- а 12,- С.588-590 (совместно с А.С.Логяноюм, З.Д.Коядаповой). ' ■

\

30. Простагландины слизистой оболочки желудка при циррозе печени // Вопр. мед. химии,- 1992,- & I,- С.15-19 (совместно с А.С.Логиновым, З.Д.Кондашовой, А.С.Кузнецовым, Г.Г.Варвани-ной, О.О.Грушетской).

31. Значение простагландинов слизистой оболочки желудка в патогенезе язвенных поражений при циррозе печени // Пленум Всероссийского общества гастроэнтерологов: Материалы.- Ростов-на-Дону, 1991,- С.33-34 (совместно с З.Д.Кондашовой, Г.Г. Варваниной, О.О.Грушетской).

32. Энпростил в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и "гепатогенных" язв // Пленум Всероссийского общества гастроэнтерологов: Материалы.- Ростов-на-Дону, 1991,-

С.165-167 (оовместно с З.Д.Кондашовой, Г.Н.Соколовой, Г.Г. Варваниной).