Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Получение и характеристика сублиний клеток К562, резистентных к модуляторам процессов дифференцировки

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Чекмасова, Алена Александровна

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. Взаимосвязь между индуцированной дифференцировкой и резистентностью клеток опухолевых линий к различным химическим соединениям

ГЛАВА 2. Взаимосвязь между изменением экспрессии генов и белков, контролирующих апоптоз, и резистентностью клеток опухолевых линий к различным антиопухолевым агентам.

ГЛАВА 3. Молекулярные механизмы резистентности клеток опухолевых линий к химиотерапевтическим препаратам.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.'.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.,.

РЕЗУЛЬТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Биологическая активность ряда структурно-различных ксенобиотиков по отношению к клеткам родительской линии К

1.1. Влияние индукторов эритроидной дифференцировки (тимидина, бутирата натрия и ДМСО) на клетки К562.

1.2. Влияние ингибиторов эритроидной дифференцировки (ФМА, дексаметазона и А23187) на клетки К562.

1.3.Влияние индукторов эритроидной дифференцировки в сочетании с ФМА, дексаметазоном и А23187 на клетки К562.

2. Биологическая активность ряда структурно-различных ксенобиотиков по отношению к клеткам сублинии K562/DQO.

2.1. Анализ чувствительности клеток К562/О0О к различным классам цитостатиков, по сравнению с клетками родительской линии.

2.2. Влияние индукторов эритроидной дифференцировки (тимидина, бутирата натрия и ДМСО) на клетки К562/Е>дО.

2.3. Влияние ингибиторов эритроидной дифференцировки (дексаметазона и А23187) на клетки K562/DQO.

2.4. Влияние тимидина в комбинации с дексаметазоном и А23187 на клетки K562/DQO.

3. Биологическая активность ряда структурно-различных ксенобиотиков по отношению к клеткам сублинии K562/4NQO.

3.1.Анализ чувствительности клеток K562/4NQO к различным классам цитостатиков по сравнению с клетками родительской линии.

3.2. Влияние индукторов эритроидной дифференцировки (тимидина, бутирата натрия и ДМСО) на клетки K562/4NQO.

3.3. Влияние ингибиторов эритроидной дифференцировки (дексаметазона и ФМА) на клетки K562/4NQO.

3.4. Влияние тимидина в комбинации с дексаметазоном и ФМА на клетки K562/4NQO.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТА ТОВ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Получение и характеристика сублиний клеток К562, резистентных к модуляторам процессов дифференцировки"

При обработке клеток опухолей и опухолевых линий рядом химических реагентов возникает сложная цепь событий, приводящая к фенотипическому созреванию или дифференцировке клеток. Известно, что многие антиопухолевые препараты также способны индуцировать дифференцировку опухолевых клеток как в живом организме, так и в условиях in vitro (Parodi et al., 1989; Yamada et al., 1998; Bianchi et al., 2000). С нормально протекающим процессом дифференцировки в клетках и тканях организма человека и животных дифференцировочные процессы, индуцированные или протекающие спонтанно в культуре опухолевых клеток, роднят два обстоятельства: снижение или подавление пролиферации клеток и появление морфологических и биохимических признаков дифференцированных клеток той или иной гистогенетической линии (Levy et al., 1975; Eisbruch et al., 1988; Baliga et al., 1993). Так, обработка клеток линии К562 бутиратом натрия, адриамицином, 1-(3-D-арабинофуранозилцитозином, некоторыми другими соединениями приводит к индукции эритроидной дифференцировки, что может быть зарегистрировано по усилению синтеза гемоглобина и гликофоринов А и С (Gahmberg et al., 1979; Okabe-Kado et al., 1986). Другие соединения, например форбол-12-миристат-13-ацетат (ФМА), способны индуцировать (либо усилить) мегакариоцитарную и/или моноцито-макрофагальную дифференцировку клеток К562 (Sutherland et al., 1986; Butler et al., 1990). С другой стороны, ФМА и дексаметазон (Dex) ингибируют проявление эритроидной дифференцировки клеток К562 и MEL (mouse erythroleukemia cells), как спотанной, так и индуцированной вышеуказанными реагентами (Watanabe et al., 1985; Chang et al., 1993). Индукция эритроидного или миелоидного путей дифференцировки клеток К562 (так же как и целого ряда других клеточных линий, в том числе HL-60 и HEL) во многих экспериментальных системах может сопровождаться запуском программированной клеточной гибели (апоптоза) (Solary et al., 1994; Benito et al., 1996; Garcia-Bermejo et al., 1997; Urbano et al., 1998) и модуляцией чувствительности опухолевых клеток к нерестриктрированному по антигенам главного комплекса гистосовместимости литическому действию естественных киллерных клеток (ЕКК) (Анисимов и др., 2000).

С другой стороны, использование дифференцирующих агентов в клинической практике может приводить к индукции у опухолевых клеток фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), что в свою очередь является основной причиной неэффективности применения многих цитостатиков и появления резистетного к индуктору клона (Krishna, Mayer, 2000). Поэтому в настоящее время вопрос о существе феномена МЛУ трансформированных клеток остается открытым.

МЛУ - это невосприимчивость популяции клеток опухоли одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения и с разным механизмом действия на клетку (Ставровская, 2000). МЛУ представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения злокачественных новообразований. Исследования последних лет показали (Невзглядова, Шварцман, 1992; Гринчук и др., 1998; Меликсетян и др., 1999), что молекулярные механизмы этого феномена множественны, и лекарственная устойчивость клетки может определяться включением различных механизмов, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия химиопрепарата на клетку - от ограничения накопления вещества внутри клетки до отмены программы клеточной гибели, индуцируемой соединением. Нередко в клетке включаются несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один механизм. Наиболее изученными механизмами, клиническая значимость которых при определенных формах новообразований, в частности, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоидный лейкоз (ХЛЛ) установлена, являются: активация трансмембранных транспортных белков, выводящих различные вещества из клетки (в частности Р-гликопротеина); активация ферментов системы глутатиона, детоксифицирующей препараты; изменения генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость клетки (Ставровская, 2000).

Корреляция между дифференцировкой и экспрессией генов, кодирующих Р-гликопротеин в ответ на химиотерапевтические агенты показана во многих работах. Так, Маркс с сотрудниками (Marks et al., 1993) установили, что в клетках К562, резистентных к винбластину и эпирубицину отмечается более высокий уровень эритроидной и миелоидной дифференцировки, по сравнению с родительской линией.

В связи с этим, представляется весьма актуальным поиск таких соединений, которые способны существенно усилить дифференцировку резистентных опухолевых клеток, что может стать альтернативным терапевтическим подходом к преодолению фенотипа МЛУ (Prados et al., 1998). Итогом такой дифференцировки может быть замедление темпов пролиферации, индукция/подавление апоптоза и модуляция чувствительности опухолевых клеток к литическому действию естественных киллеров.

Таким образом, обозначенная проблема заключается в том, что развитие резистентности клеток опухолей и опухолевых линий к некоторым химическим соединениям и противоопухолевым препаратам может привести к изменению дифференцировки и/или апоптоза, индуцированных различными химическими реагентами, что в дальнейшем может быть использовано как альтернативный терапевтический подход в преодолении фенотипа МЛУ.

Цель настоящей работы состояла в получении сублиний клеток К562, резистентных к производным ряда хинолина (2-(4'-диметиламиностирил)-хинолин-1 -оксиду (DQO) и 4-нитрохинолин-1-оксиду (4NQO)) и изучении их способности подвергаться индуцированной дифференцировке и апоптозу, по сравнению с клетками родительской линии.

В задачи исследования входило:

1. Получить сублинии клеток К562, резистентные к DQO (K562/DQO) и 4NQO (K562/4NQO); изучить антипролиферативное и цитотоксическое действие различных дифференцирующих агентов на клетки полученных сублиний, по сравнению с клетками родительской линии. Определить ЕС50 для некоторых агентов группы МЛУ и производных ряда хинолина.

2. Определить способность клеток K562/DQO и K562/4NQO подвергаться химически-индуцированной дифференцировке под действием исследуемых индукторов и их комбинаций, по сравнению с клетками родительской линии.

3. На основе данных по токсичности изучаемых соединений, определить уровни фрагментации ДНК в клетках сублиний и родительской линии при действии эритроидных и миелоидных индукторов, используемых отдельно и в сочетании.

4. Установить взаимосвязь между резистентностью клеток К562/БСЮ и К562/4КС)0 и способностью подвергаться дифференцировке и/или апоптозу.

Научная новизна: Впервые экспериментально получены сублинии клеток К562, резистентные к 2-(4'-диметиламиностирил)хинолин-1-оксиду (К562ЛОСЮ) и 4-нитрохинолин-1 -оксиду (К562/4ЫСЮ), и охарактеризованы по способности подвергаться индуцированной эритроидной дифференцировке и/или апоптозу в ответ на различные химические реагенты, по сравнению с клетками родительской линии К562. Установлено, что при обработке клеток сублиний К562/БСЮ и К562/4М<30 тимидином и бутиратом натрия (но не ДМСО) имеет место более выраженная индукция эритроидной дифференцировки, по сравнению с клетками родительской линии. В клетках родительской линии К562 и сублинии К562/4ЫСЮ после инкубации с тимидином и бутиратом натрия регистрируется фрагментация ДНК, в отличие от клеток К562Ю(30. Показано, что обработка клеток К562/Т)СЮ и К562/4ЫСЮ дексаметазоном, ФМА и А23187 не приводит к значимому подавлению эритроидной дифференцировки, по сравнению с клетками родительской линии. Однако, клетки К562/Т)СЮ являются резистентными к апоптотической индукции после обработки А23187, в отличие от клеток родительской линии. При обработке клеток сублинии К562ЛЭСЮ тимидином в комбинации с дексаметазоном (А23187) значимая модуляция эритроидной дифференцировки не сопровождается апоптозом, в отличие от родительских клеток К562. Инкубация клеток К562/4КТСЮ с тимидином в сочетании с ФМА (ГЗех) не приводит к достоверному изменению эритроидной дифференцировки или апоптоза, по сравнению с клетками родительской линии.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в изучении с использованием модельной системы резистентности клеток опухолевых линий и их способности подвергаться индуцированной дифференцировке и/или апоптозу под действием различных индукторов, используемых отдельно и в сочетании. Известно, что клетки опухолей и опухолевых линий могут приобретать повышенную резистентность к целому ряду соединений, многие из которых используются в клинике как противоопухолевые агенты. Индукция такой резистентности оказывает существенное влияние на важнейшие

10 клеточные функции: пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. В связи с этим, показано, что при обработке полученных нами сублиний клеток К562/БСЮ и К562АШСЮ дифференцирующее и апоптогенное действие используемых химических реагентов является более выраженным, по сравнению с аналогичными вариантами обработки клеток родительской линии.

Таким образом, развитие резистентности клеток опухолей и опухолевых линий к некоторым химическим соединениям и противоопухолевым препаратам может привести к изменению процессов дифференцировки и/или апоптоза, что в дальнейшем может быть использовано как альтернативный терапевтический подход в преодолении фенотипа МЛУ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Чекмасова, Алена Александровна

Выводы

1. Анализ чувствительности (ЕС50) клеток линии К562 и полученных из нее сублиний К562/Т)<30, К562/4ЫСЮ к колхицину, бромистому этидию и производным ряда хинолина (4^0О, БОО) свидетельствует о том, что клетки сублиний К562/БСЮ и К562/4Ы0Ю обладают перекрестной устойчивостью к бромистому этидию, а также к 4МС>0 и ООО, соответственно. Клетки К562/4Ы<30 являются чувствительными к колхицину (ЕС50 0.0004 мкМ), в отличие от клеток К562/БСЮ (ЕС50 0.120 мкМ); для клеток родительской линии К562 наиболее токсичным из используемых соединений является колхицин (ЕС50 0.002 мкМ);

2. Выявлена различная способность клеток родительской линии К562 и клеток сублиний К562/Б<30 и К562/4ЫС)0 подвергаться эритроидной дифференцировке в ответ на используемые химические реагенты и их комбинации:

- обработка клеток К562/4ЫСЮ и К562/БС>0 тимидином (3 мМ, 4 сут) приводит к резкому усилению синтеза гемоглобина, по сравнению с клетками родительской линии, в 5.9 и 7.8 раза, соответственно. Аналогичный эффект наблюдается после обработки клеток сублиний бутиратом натрия, но не ДМСО;

- обработка клеток К562/Б(}0 и К562/4ЫС)0 дексаметазоном, ФМА и А23187 не приводит к значимому изменению синтеза гемоглобина, по сравнению с клетками родительской линии; при обработке клеток К562/БСЮ комбинациями тимидина с дексаметазоном и А23187 наблюдается значимое ингибирование синтеза гемоглобина в клетках сублинии, по сравнению с клетками родительской линии. Инкубация клеток К562/4ИС)0 с тимидином+ФМА (Бех) не приводит к достоверному снижению внутриклеточной концентрации гемоглобина, по сравнению с клетками родительской линии.

3.Определен характер повреждений ДНК клеток К562, К562/Е>СЮ и К562/4КГСЮ после обработки индукторами (ингибиторами) эритроидной дифференцировки:

- обработка клеток сублинии К562/БСЮ тимидином (3 мМ, 2 сут), А23187 (1 мкМ - 2 сут; 0.1 мкМ - 4 сут.), а также комбинациями индуктора с Бех и

112

А23187 приводит к усилению флуоресценции БАР1 (но не ЕгВг), в отличие от клеток К562, для которых имеет место увеличение флуоресценции обоих интеркаляторов;

- обработка клеток сублинии К562/4ЫрО и клеток родительской линии К562 бутиратом натрия (3 мМ, 2 сут и 2 мМ, 4 сут, соответственно) и тимидином (3 мМ, 2 сут) приводит к усилению флуоресценции БАР1 и ЕЖг, в отличие от клеток К562ЛЗ(}0;

- обработка клеток ДМСО (0.1 %, 2 сут), дексаметазоном (5 мкМ - 2 сут; 1 мкМ - 4 сут.) не приводит к фрагментации ДНК в клетках К562, К562/Т)(30, К562/4ЫС>0.

4. Установили, что:

- усиление эритроидной дифференцировки клеток сублинии К562/БСЮ в ответ на тимидин или бутират натрия может не сопровождаться апоптозом, в отличие от клеток родительской линии;

- в клетках сублинии К562/4Ы(30 усиление бутират-индуцированной эритроидной дифференцировки сопровождается апоптозом; при обработке резистентных клеток ДМСО, ФМА, Оех не выявлено достоверных отличий по дифференцирующей или апоптогенной активностям указанных соединений, по сравнению с клетками родительской линии;

- при обработке клеток сублинии К562/БС)0 тимидином в комбинации с Бех (А23187) модуляция эритроидной дифференцировки может не сопровождаться апоптозом, в отличие от клеток родительской линии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целью данной работы являлось получение сублиний клеток К562, резистентных к 2-(4' -диметиламиностирил)хинолин-1 -оксиду (К562ЮС)0) и 4-нитрохинолин-1-оксиду (К562/4ЫрО) и их способности подвергаться индуцированным дифференцировке и апоптозу в ответ на химические реагенты, по сравнению с клетками родительской линии.

Предстояло установить возможную взаимосвязь между чувствительностью клеток к используемым цитостатикам и их способностью подвергаться дифференцировке и апоптозу. В качестве индукторов дифференцировки клеток были использованы различные по структуре и механизму действия химические соединения (тимидин, бутират натрия, ДМСО, ФМА, дексаметазон, А23187).

Обработка клеток родительской линии К562 и клеток сублиний различными химическими агентами приводит к запуску процессов дифференцировки и/или апоптоза. Причем дифференцировка клеток и уровень фрагментации ДНК могут быть различными в клетках родительской линии и клетках сублиний. Так, в клетках К562/4М<30 и К562/Т)СЮ после обработки тимидином в течение 2 суток отмечалось увеличение синтеза гемоглобина в 1.5 и 3.7 раз, соответственно, в то время как фрагментация ДНК в клетках К562ЛХ>0 не регистрировалась, по сравнению с клетками родительской линии. Клетки сублиний значимо не отличались друг от друга по способности подвергаться бутират-индуцированной дифференцировке, кроме того, клетки К562/4КСЮ были чувствительны к апоптозу, вызываемому этим агентом. Инкубация резистентных клеток с ДМСО не выявила достоверных отличий в дифференцирующем и апоптогенном действии указанного индуктора, по сравнению с клетками родительской линии. Использование ингибиторов эритроидной дифференцировки показало, что клетки сублиний и клетки родительской линии достоверно не отличались по способности ингибировать базальный синтез гемоглобина в ответ на агент, в частности на дексаметазон, А23187 и ФМА. Однако клетки К562/Т)С)0 были резистентными к А23187-индуцируемому апоптозу, по сравнению с клетками родительской линии. Более выраженная модуляция процессов дифференцировки и апоптоза наблюдается в клетках сублиний после сочетанной обработки комбинациями индукторов (тимидин + Эех; тимидин + А23187), по сравнению с клетками родительской линии К562.

Таким образом, при культивировании клеток сублиний, резистентных к производным ряда хинолина (К562/Е)(20 и К562/4М(20), с различными химическими агентами может наблюдаться более выраженная модуляция процессов дифференцировки и/или апоптоза, по сравнению с клетками родительской линии.

Безусловно, некоторые аспекты исследования требуют дальнейшего изучения. Перспективы разработки данной темы в первую очередь связаны с тем, что изучение устойчивости опухолевых клеток к цитостатическим агентам необходимо для понимания механизмов защиты клетки от повреждений. Подобные исследования представляют не только фундаментальный интерес, но и важны для практической онкологии, поскольку именно с резистентностью клеток нередко связывают неудачи химиотерапии злокачественных новообразований.

В современной химиотерапии обычно используют комбинации лекарственных веществ, принадлежащих к разным классам и действующих на различные клеточные мишени. Проблемы комбинированной химиотерапии опухолей и множественность внутриклеточных мишеней действия реагентов выдвигают на первый план МЛУ - это устойчивость клетки не к одному, а к нескольким (или многим) препаратам с разным механизмом действия и разного химического строения. МЛУ нередко связана не только с действием препарата на клетку, но и с типом дифференцировки опухолевых клеток или с их локализацией в организме. Показано, например, что хромосомная транслокация 9;22 и связанное с ней появление гибридного белка ВСЯ/АВЬ, определяющие хронический миелолейкоз, приводят к отмене апоптоза и, следовательно, могут определять МЛУ (Не1з1егкатр й а1., 1985; Ставровская, 2000).

Приобретенная МЛУ может возникать как результат химиотерапии. В популяции клеток при действии цитостатика могут появиться редкие генетические варианты резистентных клеток, которые впоследствии размножаются, в том случае, если получают селективное преимущество. Селективное преимущество клеткам необязательно обеспечивает лекарственная устойчивость, но и такие характеристики, как ускоренное размножение, изменение чувствительности к факторам роста (Гринчук и др., 1998; Ставровская, 2000).

С другой стороны, при использовании индукторов дифференцировки и/или апоптоза возникает еще одна проблема - выбор концентрации соединения. Обработка клеток высокими концентрациями ксенобиотиков может приводить к апоптозу или некрозу клеток, а низкими дозами - к уменьшению цитостатического действия используемых реагентов.

Количество генов и белков, обуславливающих защиту клетки от повреждений, не ограничивается известными в настоящее время. Вместе с тем, вопрос об изучении биологической активности ряда известных белков остается открытым. Множественность и разнообразие механизмов резистентности значительно затрудняют как диагностику причин устойчивости больных к терапии, так и выработку разумных методов и подходов по преодолению МЛУ опухолевых клеток.

Чувствительность опухолевых клеток к терапии в большей степени зависит от того, что принято сейчас называть "клеточным контекстом" -сочетание особенностей регуляции жизненно важных процессов клетки, связанных с ее видовой, тканевой принадлежностью, а также с теми генетическими изменениями, которые произошли в клетке в ходе ее малигнизации и прогрессии новообразования. Данный феномен также осложняет диагностику причин и изучение МЛУ опухолей (Меликсетян и др., 1997; Ставровская, 2000). Поэтому, при планировании методов, выявляющих резистентность, важно учесть тот факт, что чаще всего устойчивость клеток к конкретному веществу может определяться несколькими причинами.

Важнейшее биологическое значение среди механизмов резистентности также имеют изменения генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость опухолевых клеток (р53 и Ьс1-2), а также изменение активности Р-гликопротеина и глутатион-Б-трансферазы. С точки зрения изучения защитных систем клетки наиболее интересным представляется исследование сигнальных путей, участвующих в регуляции различных систем, в том числе тех, в которых участвуют вышеуказанные ферменты и транскрипционные факторы, а также связей между разными путями сигнальной трансдукции.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Чекмасова, Алена Александровна, Петрозаводск

1. Абдряшитов Р.И., Бершадский А.Д., Какпакова Е.С. Нормализация фенотипа клеток джунгарского хомячка в ходе отбора на устойчивость к колхицину // Экспериментальная онкология. 1989. - Т. 11.- № 5. - С. 26-30.

2. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Интерлейкин-2 и стауроспорин отменяют ингибирование неспецифической цитотоксичности спленоцитов крыс высокими дозами форболмиристатацетата // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1998.-Т. 125(3).-С.ЗОО-ЗОЗ

3. Анисимов А.Г., Болотников И.А. Обработка синхронизированных клеток К562 тетрафторалюминатом не модулирует флуоресценцию бромистого этидия и 4', 6-диамидино-2-фенилиндола при связывании с нуклеоидной ДНК //Цитология. 1999. - Т.41(8). - С.680-684

4. Анисимов А.Г., Чекмасова A.A., Волкова Т.О., Немова H.H. Обработка клеток К562 тимидином на фоне дексаметазона повышает чувствительность опухолевых клеток к литическому действию лейкоцитов человека //Цитология. 2001. - Т.43(1). - С.76-81.

5. Белушкина H.H., Хасан Хамад А., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -1998. № 4. - С.15-25.

6. Волкова Т.О. Цитотоксическое и апоптогенное действие индукторовы дифференцировки клеток линии К562: Автореф. канд. дис. Москва, 2001. -22с.

7. Гамалей H.A., Березкина Е.В., Ковалева З.В., Игнатова Т.Н. Кинетика выхода родамина 123 из клеток с множественной лекарственной устойчивостью при действии ингибиторов энергетического метаболизма //Цитология. 1995. -Т.37(1/2). -С.118-125

8. Ерохина М., Ставровская A.A., Онищенко Г.Е. Реорганизация элементов цитоскелета и вакуолярной системы в опухолевых клетках на ранних этапах развития множественной лекарственной устойчивости //Цитология. 1997. -Т.39(11). -С.1038-1045

9. Ефимова Е.В., Игнатова Т.Н., Гринчук Т.М., Зенин В.В., Розанов Ю.М., Третьяков А.Н. Получение и генетическая характеристика клеток китайского хомячка, устойчивых к колхицину, актиномицину D и бромистому этидию //ДАН СССР. 1984. - Т.272(3). - С.431-434

10. Иванов С.Д. Пострадиационные реакции ДНК нуклеоидов лейкоцитов крови. Детектирование, закономерности, диагностическое и прогностическое значение: Автореф. дис. д-ра биол. наук. С-Петербург, 1992. - 40 с.

11. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза //Биохимия. — 2000. -Т.65(1). С. 5-33

12. Кременецкая О.С., Логачева Н.П., Барышников А.Ю., Чумаков П.М., Копнин Б.П. Влияние опухолевого супрессора р53 и его мутантных форм на дифференцировку и жизнеспособность лейкозных клеток К562 //Цитология. -1996. Т.38(12). - С. 1280-1293

13. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе //Биохимия. 1999. -Т.64(2). - С. 149-163

14. Невзглядова О.В., Шварцман П.Я. Множественная устойчивость эукариотических клеток, обусловленная Р-гликопротеином //Молекулярная биология. 1992. - Т.26. - вып.З. - С.487-499

15. Некрасова Т.П. Различия в активности протеинкиназы С в клетках СНО-К1 ив клетках клонов этой линии, устойчивых к бромистому этидию //Цитология. 1993. - Т.35(8). - С.38-45.

16. Немова Н.Н. Внутриклеточные протеиназы рыб. Петрозаводск: КНЦ РАН., 1996.- 104 с.

17. Немова Н.Н., Сидоров B.C. Кислая протеиназа из икры форели рыб Salmo gairdneri //Укр. Биохим. Журн. 1985 - Т.57(3). - С.22-26.

18. Программированная клеточная гибель /Под ред. Новикова B.C. СПб.,1996.

19. Сорокин A.M., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона //Иммунология. 1991. -№1. - С. 17-20

20. Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток //Биохимия. 2000. - Т.65(1). - С. 112-126

21. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз //Цитология. 1999. - Т.41(5). -С.405-411

22. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы //Молекулярная биология. 1996. - Т.30. - вып.З. - С. 487-502

23. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью //Биохимия. 2000. - Т.65(1). - С.34-47

24. Adachi Н., Adams A., Hunges F.M., Zhang J., Cidlowski J.A., Jetten A.M. Induction of apoptosis by the novel retinoid AHPN in human T-cell lymphoma cells involves caspase-dependent and independent pathways //Cell Death Differ. 1998. -Vol. 5.-P.973-983

25. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival //Science. 1998. - Vol.281. - P.1322-1326

26. Afanasyev V.N., Korol B.A., MantsyginY.A., Nelipovich P.A., Umansky S.R. Flow cytometry and biochemical analysis of DNA degradation characteristic of two types of cell death //FEBS Lett. 1986. - Vol.194. - P.347-350

27. Ai Z., Mirsa S., Susa M. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase activity in murine erythroleukemia cells during DMSO-induced differentiation //Exp. Cell Res. 1995. -Vol.219. -P.454-460

28. Alitalo R., Andersson L.C., Betsholts C. et al. Induction of platelet-derived growth factor gene expression during megakaryoblastic and monocytic differentiation of human leukemia cell lines //EMBO J. 1987. - Vol.6. - P.1213-1218.

29. Al-Mazidi H.A., Kleine L.P., Franks D.J. The presence of an unusual PKC isozyme profile in rat liver cells //Biochem. Cell Biol. 1998. - Vol.76. - P.73-82.

30. Allouche M., Bettaieb A., Vindis C., Rousse A., Grignon C., Laurent G. Influence of Bcl-2 overexpression on the ceramide pathway in daunorubicin-induced apoptosis of leukemic cells //Oncogene. 1997 - Vol.14. - P.1835-1837.

31. Amati B., Littlewood T.D., Evan G.L., Land H. The c-Myc protein induces cell cycle progression and apoptosis though dimerization with Max //EMBO J. 1993. -Vol.12. -P.5083-5087.

32. Amundson S.A., Myers T.G., Fornace A.J. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress //Oncogene. 1998. - Vol. 17. -P.3287-3299.

33. Andersson L.C., Nilsson K., Gahmberg C.G. K562 a human erythroleukemic cell line //Int. J. Cancer. - 1979. - Vol.23. - P.143-147.

34. Andreev V.P., Batocyrenova E.G., Ryzhakov A.V., Rodina L.L. Intramolecular change transfer in the series of styryl derivatives of pyridine and quanoline N-oxides //Chem Heterocycl Comp. 1998. - Vol.374. -P.1093-1102.

35. Arcangeli A., Ricupero L., Olivotto M. Commitment to differentiation of murine erythroleukemia cells involves modulated plasma membrane depolarisation through Ca2+-activaited K + channels //J. Cell. Physiol. 1987. - Vol.132. - P.387-400.

36. Bailleul B., Daubersies P., Galiegue-Zouitina S., Loucheux-Lefebvre M.H. Molecular basis of 4-nitroquinolin -1-oxide carcinogenesis //Jpn. J. Cancer Res. -1989.-Vol.80.-P.691-697.

37. Baker S.J., Pawlita M., Leutz A. et al. Essential role of c-myc in ara-C-induced differentiation of human erythroleukemia cells //Leukemia. 1994. - Vol.8. - P.1309-1317.

38. Baliga B.S., Mankad M., Shah A.K., Mankad V.N. Mechanism of differentiation of human erythroleukemic cell line K562 by hemin //Cell Prolif. -1993.-Vol.26.-P.519-529.

39. Ballester A., Perez C., Aller P. et al. Differentiation of U-937 promonocytic cells with mitomycin C or cisdiamminedichloroplatinum II //Int.J.Cancer. 1996. -Vol.65. - P.791-795.

40. Benito A., Grillot D., Nunez G., Fernandes-Luna J.L. Regulation and function of Bcl-2 during differentiation-induced cell death in HL-60 promyelocytic cells //Amer. J. Pathol. 1995. - Vol.146. -P.481-490.

41. Benito A., Legra A., Silva M., Leon J., Fernandez-Luna J.K. Apoptosis of human myeloid leukemia cells induced by an inhibitor of protein phosphatases (okadaic acid) is presented by Bcl-2 and Bcl-X(L) //Leukemia. 1997. - Vol.11. -P.940-944.

42. Benito A., Silva M., Grillot D., Nunez G., Fernandez-Luna J.K. Apoptosis induced by erythroid differentiation of human leukemia cell lines is inhibited by Bcl-xL //Blood. 1996. - Vol.87. - P.3837-3843.

43. Bhushan A., Abramson R., Chiu J.F., Tritton T.R. Expression of c-fos in human and murine multidrug-resistant cells //Mol. Pharmacol. 1992. - Vol.42. - P.69-74.

44. Bianchi N., Ongaro F., Chiarabelli C., Gualandi L., Mischiati C., Bergamini P., Gambai R. Induction of erythroid differentiation of human K562 cells by cisplatin analogs //Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol.60. - P.31-40.

45. Biedler J.L. Drug resistance: genotype versus phenotype thirty-second G. H. A. Clowes memorial award lecture //Cancer Res. - 1994. - Vol.54. - P.666-678.

46. Bishop G.R., Jaso-Friedmann L., Evans D.L. Activation-induced programmed cell death of nonspecific cytotoxic cells and inhibition by apoptosis regulatory factors // Cell. Immunol. 2000. - P.126-137.

47. Blagosklonny M.V., Giannakakou P., El-Deiry W.-V., Kingston D.G., Huggs R., Neckers L., Fojo T. Raf-1/bcl-2 phosphorylation: a step from microtubule damage to cell death //Cancer Res. 1997. - Vol.57. - P. 130-135.

48. Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance. A review. //Acta Oncol. -1991.-Vol.30.-P.87-101.

49. Borst P., Kool M., Evers R. Do cMOAT (MRP2), other MRP homologues, and LRP play a role in MDR? //Sem. Cancer Biol. 1997. - Vol.8. - P.205-213.

50. Buckley A.R., Leff M.A., Buckley D.J. Alterations in pim-1 and c-myc expression associated with sodium butirate-induced growth factor dependency in autonomous rat Nb2 lymphoma cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. - P.1713-1721.

51. Burns T.F., El-Deiry W.S. The p53 pathway and apoptosis //Cell Physiol. -1999. Vol. 181. - P.231 -923.

52. Bradley G., Juranka P., Ling V. Mechanism of multidrug resistance //Biochim. Biophys. Acta. 1988. - Vol.948. - P.87-128.

53. Campos L., Rouault J.P., Sabido 0., Oriol P., Roubiu N., Vasselon S.A., Archimbaud E. et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells in associated with poor responses to chemotherapy //Blood. 1993. - Vol.81. -P.3091-3096.

54. Canelles M., Deldago M.D., Hyland K.M., Lerga A., Richard C., Dang C.V., Leon J. //Max and inhibitory c-Myc mutants induce erythroid differentiation and resistance to apoptosis in human myeloid leukemia cells //Oncogene. 1997. -Vol.14.-1315-1327.

55. Caron-Leslie L.A., Cidlowski J.A. Similar actions of glucocorticoids and calcium on the regulation of apoptosis in S49 cells //Mol. Endocrinol. 1991. -Vol.5(8).-P.l 169-1179.

56. Castle V. P., Heidelberger K.P., Bromberg G., Ou X., Dole M., Nunez G. Expression of apoptosis suppressing prooncogene bcl-2 in androgen independent prostate cancer //Amer. J. Pathol. 1994. - Vol.143. - P.1543-1550.

57. Chang T.J., Scher B.M., Waxman S., Scher W. Inhibition of mouse GATA-1 function by the glucocorticoid receptor: possible mechanism of steroid inhibition of erythroleukemia cell differentiation //Mol. Endocrinol. 1993. - Vol.7. - P528-542.

58. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death //Annu. Rev. Immunol. 1998.-Vol. 16. P.395-419.

59. Chaudhary P.M., Roninsin I.B. Expression and activity of P-glycoprotein a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells //Oncol. Res. 1992. -Vol.4.-P.281-290.

60. Chin K-V., Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53 //Science. 1992. - Vol.255. -P.459-462.

61. Chiou S.K., Rao L., White E. Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis //Mol. Cell. Biol. 1994. - Vol.14. - P.2556-2563.

62. Chylicki K., Ehinger M., Svedberg H. et al. P53-mediated differentiation of the erythroleukemia cell line K562 //Cell. Growth Differ. 2000. - Vol.11. - P.315-324.

63. Clarke A.R., Purdie C.A., Harrison D. J., Morris R.G., Bird C.C. et al. Thymocyte aapoptosis induced by p53-dependent and independent pathways //Nature. 1993. - Vol.362. -P.849-858.

64. Cohen G. M„ Sun X.-M., Snowden R.T., Dinsdale D„ Skilleter D.N. Key morphological features of apoptosis may occur in the absence of internucleosomal DNA fragmentation //Biochem. J. 1992. - Vol.286. - P.331-334.

65. Cook P. R., Brazell I.A. Spectrofluorometric measurement of the binding of ethidium to superhelical DNA from cell nuclei //Eur. J. Biochem. 1978. - Vol.84. -P.465-477.

66. Dano K. Active outward transport of daunomycin in resistant Ehrlich ascites tumor cells //Biochim. Biophys. Acta. 1973. - Vol.323. - P.466-483.

67. Darling D., Tavassoli M., Linskens M.N. Farzaneh F. DMSO induced modulation of c-myc steady-state RNA levels in a variety of different cell lines //Oncogene. 1989. - Vol.4. - P.175-179.

68. Deeley R., Cole S. Function, evolution and structure of multidrug resistance protein (MRP) //Sem. Cancer Biol. 1997.-Vol.8. - P.193-204.

69. Deffie A., Bosman A., Goldenberg J. Evidence for a mutant allele of gene for DNA-topoisomerase II in adriamycin resistant P388 murileukemia cells //Cancer Res. 1989. - Vol.49. - P.6879-6892.

70. De Jong S., Zilstra J., Mulder N. Reduced DNA-topoisomerase II activity and drug-induced DNA cleavage activity in adriamycin resistant human small cell lung carcinoma cell line //Cancer Res. 1990. - Vol.50. - P.304-309.

71. Deldago M.D., Lerga A., Canelles M. et al. Differential regulation of Max and role of c-Myc during erythroid and myelomonocytic differentiation of K562 cells //Oncogene. 1995. - Vol.10. - P. 1659-1665.

72. Delia D., Aiello A., Fomelli F., Fontanella E., Costa A. et al. Regulation of apoptosis induced by the retinoid N-(4-hydroxyphenyl)retinamide and effect of deregulated bcl-2 //Blood. 1995. - Vol.85. - P.359-367.

73. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance //J. Intern. Med. 1997. - Vol.242. - P.139-145.

74. Dublez L., Goldwasser F., Genne P., Pommier Y., Solary E. The role of cell cycle regulation and apoptosis triggering in determining the sensitivity of leukemia cells to topoisomerase I and II inhibitors //Leukemia. 1995. - Vol.9(6). - P.1013-1024.

75. Dumontet C., Bauchu E.C., Fabianowska K., Lepoivre M., Wyczechowska D. et al. Common resistance mechanisms to nucleoside analogues in variants of the human erythroleukemic line K562 //Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol.457. - P.571-577.

76. Dumontet C., Fabianowska-Majewska K., Mantincic D., Callet Bauchi E., Tigaud I. et al. Common resistance mechanisms to deoxynucleoside analogues in variants of the human erythroleukemic line K562 //Br. J. Haematol. 1999a. -Vol.106.-P.78-85.

77. Durrieu F., Belaud-Rotureau M.A., Lacombe F., Dumain P., Reiffers J. et al. Synthesis of Bcl-2 in response to anthracycline treatment may contribute to an apoptosis-resistant phenotype in leukemic cell lines //Cytometry. 1999. - Vol.36(2). - P.140-149.

78. Edashige K., Utsumi T., Sato E.F. et al. Requirement of protein association with membranes for phosphorylation by protein kinase C //Arch. Biochem. And Biophys. -1992.-Vol.296.-P.296-301.

79. Eggert M.A., Fackelmayer F.O., Schmidt S. et al. The glucocorticoid receptor is associated with the RNA-binding nuclear matrix protein hnRNP //J. Biol. Chem. -1997. Vol.272. - P.28471-28478.

80. Ehinger M., Bergh G., Johnsson E. et al. P53-dependent and -independent differentiation of leukemic U-937 cells: relatioship to cell cycle control //Exp. Hematol. 1998. - Vol.26. -P.1043-1052.

81. Ehinger M., Bergh G., Olofsson T. et al. Expression of the p53 tumor suppressor gene induces differentiation and promotes induction of differentiation by 1,25-dihydroxycholecalciferol in leukemic U-937 cells //Blood. 1996. - Vol.87. -P. 1064-1074.

82. Eichen C.M., Kottke T.J., Martins L.M., Basi G.S., Tung J.S. et al. Comparison of apoptosis in wild-type and Fas-resistant cells: chemotherapy-induced apoptosis in not dependent on Fas/Fas ligand interactions //Blood. 1997. - Vol.90(3). - P.935-943.

83. Eisbruch A., Blick M., Evinger-Hodges M.J., Beran M., Andersson B. et al. Effect of differentiation-inducing agents on oncogene expression in a chronic myelogenous leukemia cell line //Cancer. -1988. Vol.62. - P.1171-1178.

84. Elledge S.J., Davis R.W. Identification of the DNA damage-responsive element of RNR2 and evidence that four distinct cellular factors bind it //Mol. Cell Biol. -1989. -Vol.9. -P.5373-5386.

85. Elledge S.J., Davis R.W. DNA damage induction of ribonucleotide reductase //Mol. Cell Biol. 1989a. - Vol.9. -P.4932-4940.

86. Elledge S.J., Davis R.W. Two genes differentially regulated in the cell cycle and by DNA-damaging agents encode alternative regulatory subunits of ribonucleotide reductase //Genes Dev. 1990. - Vol.4. - P.740-751.

87. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-glycomediated multigrug resistance //Annu. Rev. Biochem. 1989. - Vol.58. - P. 137-171.

88. Fan S., El-Deiry W.S., Bae I., Freeman J., Jondle D. et al. p53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging //Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P.5824-5830.

89. Fernandes R.S., Gorman A.M., McGahon A. et al. The repression of apoptosis by activated abl oncogenes in chronic myelogenous leukemia //Leukemia. 1996. -Vol.lO(Suppl 2).-P. 17-21.

90. Flomerfelt F.A., Miesfeld R.L. Recessive mutations in a common pathway block thymocyte apoptosis induced by multiple signals // J. Cell Biol. 1994. -Vol.127. -P.1729-1742.

91. Gahmberg C.G., Jokinen M., Andersson L.C. Expression of the major red cell sialoglycoprotein, glycophorin A, in the human leukemic cell line K562 //Ibid. -1979. Vol.254. - P.7442-7448.

92. Ganapathi R., Grabowsky D., Schmidt H., Bell D., Melia M. Characterization in vitro and in vivo of progressively Adriamycin-resistant B16-B16 mouse melanoma cells //Cancer Res. 1987. - Vol.47. - P.3554-3568.

93. Gillet R., Jeannesson P., Sefraoui H., et al. Piperazine derivatives of butyric acid as agents in human leukemic cells //Cancer Chemother. Pharmacol. 1998. - Vol.41. -P. 252-255.

94. Ginestier-Verne C., Chateau M.T., Bureau J.P. Implication of tyrosine kinases and protein kinase C in dimethyl sulfoxid-induced apoptosis //Anal. Cell Pathol. -1996.-Vol. 11 (2).-P. 115-126.

95. Giulliano M., Lauricella M., Calvaruso G., et al. The apoptotic effects and synergistic interaction of sodium butyrate and MG132 in human retinoblastoma Y79 cells //Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P.5586-5595.

96. Glaccia A.J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent //Genes. Dev. 1998. - Vol.12. - P.2973-2983.

97. Golden M., Demsey R.A., Mier J.W., Parkinson D.R. The effect of differentiation inducers on the sensitivity of two myeloid cell lines to natural killer (NK) cell-mediated lysis //Int. J. Immunopharmacol. 1983. - Vol.5. - P.411-419.

98. Gomez-Casares M.T., Deldago M.D., Lerga A. et al. Down-regulation of c-myc gene is not obligatory for growth inhibition and differentiation of human myeloid leukemia cells //Leukemia. 1993. - Vol.7. - P.1824-1833.

99. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kloner R.A., Babior B.M., Engler R.L. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.94. - P.1621-1628.

100. Gottlieb T.M., Oren M. p53 and apoptosis //Semin. Cancer Biol. 1998. -Vol.8.-P.359-368.

101. Grassel S., Cohen I.R., Murdoch A.D. et al. The proteoglycan perlecan is expressed in the erythroleukemia cell line K562 and is upregulated by sodium butyrate and phorbol ester //Mol. Cell Biochem. 1995. - Vol.145. - P.61-68.

102. Guedez L., Zucali J. Bleomycin-induced differentiation of bcl-2-transfected U937 leukemia cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. - P. 1625-1631.

103. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J. et al. Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph translocation //Nature. 1985. - Vol.315. - P.758-761.

104. Herr I., Wilhelm D., Bohler T., Angel P., Debatin K.-M. JNK/SAPK activity is not sufficient for anticancer therapy-induced apoptosis involving CD95-L, TRAIL and TNF-alpha //Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 80. - P. 417-424.

105. Hickman J.A., Potten C., Merritt J., Fisherr T. Apoptosis and cancer chemotherapy //Phil. Trans. R. Soc. 1994. - Vol. 345. - P.319-325.

106. Hoessly M.C., Rossi R.M., Fischkoff S.A. Factors responsible for variable reported lineages of HL-60 cells induced to mature with butyric acid //Cancer Res. -1989,-Vol.49.-P.3594-3597.

107. Jamieson L., Carpenter L., Biden T.J., Fields A.P. Protein kinase Ciota activity is necessary for Bcr-Abl-mediated resistance to drug-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274(7). - P.3927-3930.

108. Johnson S.A. Clinical pharmacokinetics of nucleoside analogues: focus on haematological malignancies //Clin. Pharmacokinet. 2000. - Vol.39. - P.5-26.

109. Juranka P.F., Zastaway R.L., Ling V. P-glycoprotein tidrug-resistance and super family of membrane-associated port proteins //FASEB J. 1989. - Vol.3. - P. 25832590.

110. Kagi D., Ledermann B., Burki K., Zinkernagel R.M., Hengartner H. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo //Annu. Rev. Biochem. 1996. - Vol. 14. -P.207-232.

111. Kang C.D., Yoo S.D., Hwang B.W., Kim K.W., Kim D.W et al. The inhibition of ERK/MAPK not the activation of JNK/SAPK is primarily required to apoptosis in chronic myelogenous leukemic K562 cells //Leuk. Res. 2000. - Vol.24(6). - P.527-534.

112. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics //Br. J. Cancer. 1972. -Vol. 26. -P.239-257.

113. Kharbanda S., Pandey P., Schofield L., Israels S., Ronciske R. et al. Role for Bcl-xL as an inhibitor of cytosolic cytochrome C accumulation in DNA damage-induced apoptosis //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 6939-6942.

114. Knaust E., Porwit-MacDonald A., Gruber A., Xu D., Peterson C. Heterogeneity of isolated mononuclear cells from patients with acute myeloid leukemia affects cellular accumulation and efflux of daunorubicin //Haematologica. 2000. - Vol.85. -P.124-132.

115. Kohlhuber F., Strobl L.J., Eick D. Early down-regulation of c-myc in dimethylsulfoxide-induced mouse erythroleukemia (MEL) cells is mediated at the P1/P2 promoters //Oncogene. 1993. - Vol.8. - P.1099-1102.

116. Krajewska M., Moss S.F., Kraewski S., Song V., Holt P.R. Reed J.K. Elevated expression of Bcl-x and reduced Bak expression in primary rectal adenocarcinomas //Cancer Res. 1996. - Vol.56. - P.2422-2432.

117. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y. et al. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells //Oncol. Res. 1997. - Vol.9. - P. 155-166.

118. Krishna R., Mayer L.D. Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs //Eur. J. Pharm. Sci. 2000. - Vol.11. - P.265-283.

119. Magnelli L., Cinelli M., Chiarugi V. Phorbol esters attenuate the expression of the p53 in cells treated with doxorubicin and protect ts-p53/K562 from apoptosis //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol.215. - P.641-645.

120. Mandal M., Kumar R. Bcl-2 expression regulates sodium butyrate-induced apoptosis in human MCF-7 breast cancer cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. -P.311-318.

121. Marcu K.B., Bossone S.A., Patel A.J. Myc function and regulation //Annu. Rev. Biochem. 1992. - Vol.61. - P.809-860.

122. Marks D.C., Davey M.W., Davey R.A., Kidman A.D. Differentiation and multidrug resistance in response to drug treatment in the K562 human leukaemia cell line //Br. J. Haematol. 1993. - Vol.84(l). - P.83-89.

123. Marks D.C., Davey M.W., Davey R.A., Kidman A.D. Expression of multidrug resistance to differentiation in the K562 human leukaemia cell line //Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol.50(4). - P.475-480.

124. Martz E., Howell D.M. CTL: virus control cells first and cytolytic cells second ? DNA fragmentation, apoptosis and the prelytic halt hypothesis //Immunol. Today. -1989.-Vol.10.-P.79-86.

125. McCue P.A., Gubler M.L., Sherman M.I. et al. Sodium butyrate induces histone hyperacetylation and differentiation of murine embryonal carcinoma cells //J. Cell. Biol. 1984. - Vol.98. - P.602-608.

126. McCurrach M.E., Connor T.M., Knudson M., Korsmeyer S. Bax-deficiency promotes drug resistance and oncogenic transformation by attenuating p53-dependent apoptosis //Proc. Nat. Sci. USA. 1996. - Vol.94. - P.2345-2349.

127. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M. et al. BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptosis cell death // Blood. 1994. -Vol.83.-P.l 179-1187.

128. Minn A., Rudin C.M., Boise L.H. Expression of Bcl-xL can confer multidrug resistant phenotype //Blood. 1995. - Vol.86. - P.1903-1907.

129. Minowada G., Welch W. Variation in the expression and/or phosphorylation of the human low molecular weight stress protein during in vitro cell differentiation III. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.7047-7054.

130. Mivechi N.F., Park Y.M., Ouyang H. et al. Selective expression of heat shock genes during differentiation of human myeloid leukemic cells //Leuk. Res. 1994. -Vol.18.-P.597-608.

131. Miyashita T., Reed J.C. Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy induced apoptosis in a human leukemia cell line //Blood. 1993. - Vol.8. - P. 151-157.

132. Morceau F., Chenais B., Gillet R. et al. Transcriptional and posttranscriptional regulation of erythroid gene expression in anthracycline-induced differentiation of human erythroleukemic cells //Cell Growth Differ. 1996. - Vol.7. - P.1023-1029.

133. Morley P., Whitfield J.E. The differentiation induced dymethyl sulfoxide, transiently increases the intracellular calcium ion concentration in varios cell types //J. Cell Physiol. 1993. - Vol. 156(2). -P.219-225.

134. Morrow C.S., Diah S., Smitherman P.K., Schneider E., Townsend A.J. Multidrug resistance protein and glutathion S-transferase Pl-1 act in synergy to confer protection from 4-nitroquinoline 1-oxide toxicity //Carcinogenesis. 1998. -Vol.19(1). - P.109-115.

135. Morrow C.S., Smitherman P.K., Townsend A.J. Role of multidrug-resistance protein 2 in glutathione S-transferase Pl-1-mediated resistance to 4-nitroquinoline 1-oxide toxicities in HepG2 cells //Mol. Carcinog. 2000. - Vol.29(3). - P. 170-178.

136. Newmark H.L., Young C.W. Butyrate and phenylacetate as differentiating agents: practical problems and opportunities //J. Cell Biochem. Suppl. 1995. -Vol.22.-P.247-253.

137. Neyfakh A.A. Use of fluorescent dues as molecular probes for the study of multidrug resistance //Exp. Cell Res. 1988. - Vol.174. - P.168-176.

138. Nishizawa Y., Saeki K., Hirai H. et al. Potent inhibition of cell density-dependent apoptosis and enhancement of survival by dimethyl sulfoxide in human myeloblasts HL-60 cells //J. Cell Physiol. 1998. - Vol.174. - P.135-143.

139. Ogtermen T., Safa A.R. Down-regulation of apoptosis related bcl-2 but not bcl-xL or bax proteins in multidrug-resistant MCF-7/ADR human breast cancer cells //Int. J. Cancer. 1996. - Vol.67. - P.608-614.

140. Oh I.H., Reddy E.P. The C-terminal domain of B-Myb acts as a positive regulator of transcription and modulates its biological functions //Mol. Cell Biol. -1998.-Vol.18.-P.499-511.

141. Okabe-Kado J., Hayashi M., Honma Y., Hozumi M. Enhancement by hemin of the sensitivity of K562 human leukemic cells to 1-P-D-arabinofuranosylcytosine //Cancer Res. 1986. - Vol.46. - P. 1239-1243.

142. Okabe-Kado J., Hayashi M., Honma Y., Hozumi M., Tsuruo T. Inhibition by erythroid differentiation factor (activin A) of P-glycoprotein expression in multidrug-resistant human K562 erythroleukemia cells //Cancer Res. 1991. - Vol.51(10). -P.2582-2586.

143. Oum'hamed Z., Joly P., Broglio C., Dufer J., Desplaces A. Study of erythroid differentiation of K562 cells resistant to adriamycin //Ann. Pharm. Fr. 1993. -51(5). -P.239-249.

144. Panigrahi G.B., Walker I.G. The reaction of acetyl-4-hydroxyaminoquinoline 1-oxide with DNA: quantitation of single-strand break formation and hyper-reactivity of DNA termini //Carcinogenesis. 1991. - Vol.12. - P.963-967.

145. Park J.R., Robertson K., Hickstein D.D., Tsai S., Hockenbery D.M., Collins S.J. Dysregulated bcl-2 expression inhibits apoptosis but not differentiation of etinoic acid-induced HL-60 granulocytes //Blood. 1994. - Vol.84. - P.440-445.

146. Parodi M.T., Varesio L., Tonini G.P. Morphological change and cellular differentiation induced by cisplatin in human neuroblastoma cell lines //Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. - Vol.25. - P.l 14-116.

147. Perkins C., Kim C.N., Fang G., Bhalla K.N. Arsenic induces apoptosis of multidrug-resistant human myeloid leukemia cells that express Bcr-Abl or overexpress MDR, MRP, Bcl-2, or Bcl-x(L) //Blood. 2000. - Vol.95(3). - P. 10141022.

148. Phelan S.A., Lindberg C., Call K.M. Wilms' tumor gene, WT1, mRNA is down-regulated during induction of erythroid and megakaryocytic differentiation of K562 cells //Cell Growth Differ. 1994. - Vol.5. - P.677-686.

149. Plonczynski M., Hardy C.L., Safaya S., et al. Induction of globin synthesis in K562 cells is associated with differential expression of transcription factor genes //Blood Cells Mol. Dis. 1999. - Vol.25. - P. 156-165.

150. Pommier Y., Kerrigan D., Hartman K.D., Glazer R.I. Phosphorylation of mammalian DNA topoisomerase I and activation by protein kinase C //J. Biol. Chem. 1990. - Vol.265. - P.9418-9422.

151. Pontremoli S., Sparatore B., Melloni E., Michetti M., Horecker B. Activation by hemoglobin of the Ca -requiring neutral proteinase of human erythrocytes: structural requirements //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984. - Vol.l23(l). - P.331-337.

152. Prados J., Melguizo C., Marchal J.A., Velez C., Alvarez L., Aranega A. Therapeutic differentiation in a human rhabdomiosarcoma cell line selected for resistance to actinomycin D //Int. J. Cancer 1998. - Vol.75. - P.379-383.

153. Qin S., Yamamura H. Up-regulation of Syk activity during HL-60 cell differentiation into granulocyte but not into monocyte/macrophage-lineage //Biochem Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.236. - P.697-701.

154. Reap E.A., Roof K., Maynor K., Borrero M., Booker J., Cohen P.L. Radiation and stress-induced apoptosis: a role for Fas/Fas ligand interactions //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol.94. - P.5750-5755.

155. Reynolds E.C., Harris A.W., Finch L.R. Deoxyribonucleoside triphosphate pools and differential thymidine sensitivities of cultured mouse lymphoma and myeloma cells //Biochem. Biophys. Acta. 1979. - Vol. 561. -P.110-123.

156. Rieber M.S., Rieber M. Sensitization to DNA damage by akadaic acid or bromodeoxyuridine involves unequal effects on melanoma cell adhesion and differentiation //DNA Cell Biol. 1997. - Vol.16. - P. 121-125.

157. Rimet O., Mirrione A., Barra Y. Multidrug-resistant phenotype influences the differentiation of a human colon carcinoma cell line //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol.259. - P.43-49.

158. Ritke M.K., Rusnak J.M., Lazo J.S., Allan W.P., Dive C., Heer S. Yalowich J.C. Differential induction of etoposide-mediated apoptosis in human leukemia HL-60 and K562 cells //Mol. Pharmacol. 1994. - Vol.46(4). - P.605-611.

159. Ritke M.K., Yalowich J.C. Altered gene expression in human leukemia K562 cells selected for resistance to etoposide //Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol.46(l 1). - P.2007-2020.

160. Saito H., Kagawa T., Tada S. et al. Effect of dexamethasone, dimethylsulfoxide and sodium butyrate on a human hepatoma cell line PCL/PRF/5 //Cancer Biochem. Biophys. 1992. - Vol.13. - P.75-84.

161. Salamino F., Passalacqua M., Patrone M., Viotti P.L., Sparatore B. Murine erythroleukemia cell differentiation: possible involvement of a calcium dependent neutral proteinase //Biochem. Int. 1990. - Vol.21(5). - P.901-908.

162. Sato E.F., Edashige K., Inoue M., Utsumi K. Okadaic acid increased annexin I and induced differentiation of human promyelocytic leukemia cells //Biochim. Biophys. Acta. 1995. - Vol. 1266. - P.23-30.

163. Schaefer A., Dressel A., Lingelbach K. et al. Induction of differentiation in Friend-erythroleukemia cells by alcacinomycin A: early transient decease in c-myc and c-myb mRNA levels //Leukemia. -1992. Vol.6. - P.828-833.

164. Scheffer G.L., Wijngaard P.L.G., Flens M.J., Izquierdo M.A., Slovak M.L. et al. The drug resistance-related protein LRP is the human major vault protein //Nature Med. 1995. - Vol.1. - P.578-582.

165. Scheinman R. I., Gualberto A., Jewell C.M., Cidlowski J.A., Baldwin A.S. Characterization of mechanisms involved in transrepression of NF-kappa B by activated glucocorticoid receptors //Mol. Cell. Biol. 1995. - Vol.15. - P.943-953.

166. Schneider E., Horton S., Yang C., Nakagawa M., Cowan K. Multidrug-resistance associated protein and reduced drug sensitivity of topoisomerase II in human breast carcinoma //Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P. 158-165.

167. Schuetze S., Paul R., Gliniak B.C. et al. Role of the PU.l transcription factor in controlling differentiation of Friend erythroleukemia cells //Mol. Cell. Biol. 1992. -Vol. 12. - P.2967-2975.

168. Sehested M., Skovsgaard T., van Deurs B., Winther-Nielsen H. Increased plasma membrane traffic in daunorubicin and verapamil //Brit. J. Cancer 1987. -Vol.56.-P.747-751.

169. Sekiya M., Adachi M., Hinoda Y. et al. Down-regulation of Wilms' tumor gene (wtl) during myelomonocytic differentiation in HL-60 cells //Blood. 1994. -Vol.83. -P.1876-1882.

170. Shang Y., Baumrucker C.R., Green M.H. c-Myc is a major mediator of synergistic growth inhibitory effects of retinoic acid and interferon in breast cancer cells //J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P.30608-30613.

171. Shtill A., Shushanov A., Moynova E., Stavrovskaya A. Frequency of metastasis in Syrian hamster tumor cells selected for low levels of "typical" multidrug resistance //Exp. Toxic. Pathol. 1994. - Vol.46. - P.257-262.

172. Simonian P. L., Grillot D.A., Nunez G. Bcl-2 and Bcl-xL can differentially block chemotherapy-induced cell death //Blood. 1997. - Vol.90. - P. 1208-1216.

173. Smets L.A., Van den Berg J., Acton D. et al. BCL-2 expression and mitochondrial activity in leukemic cells with different sensitivity to glucocorticoid-induced apoptosis //Blood. 1994. - Vol.84. -P.1613-1619.

174. Smith S.I., Weil D., Johnson G.R. et al. Expression of the Wilms' tumor suppressor gene, WT1, is upregulated by leukemia inhibitory factor and induces monocytic differentiation in Ml leukemic cells //Blood. 1998. - Vol.91. - P.764-773.

175. Solary E., Bertrand R., Pommier Y. Apoptosis of human leukemic HL-60 cells induced to differentiate by phorbol ester treatment //Leukemia. 1994. - Vol.8. -P.792-797.

176. Stambolic V., Suzuki A., de la Pompa J.L., Brothers G.M., Mirtsos C. et al. Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN //Cell. 1998. - Vol.95. - P.29-39.

177. Stiewe T., Parssanedjad K., Esche H., Opalka B., Putzer B.M. E1A overcomes the apoptosis block in BCR-ABL + leukemia cells and renders cells susceptible to induction of apoptosis by chemotherapeutic agents //Cancer Res. 2000. -Vol.60(14). - P.3957-3964.

178. Stocker U., Schaefer A., Marquardt H. DMCO-like rapid decrease in c-myc and c-myb mRNA levels and induction of differentiation in HL-60 cells by theanthracycline antitumor antibiotic aclarubicin //Leukemia. 1995. - Vol.9. - P.146-154.

179. Strasser A., Harris A.W., Corcoran L.M. et al. Bcl-2 expression promotes B- but not T-lymphoid development in scid mice //Nature. 1994. - Vol.368. - P.457-460.

180. Stromskaya T.P., Filippova N.A., Rybalkina E.Y., Egudina S.V., Shtil A.A. et al. Alterations of melanin synthesis in human melanoma cells selected in vitro for multidrug resistance //Exp. Toxocol. Pathol. 1995. - Vol 47. - P.157-166.

181. Sugawara I., Inahashi T., Okamoto K., Sugimoto J., Ekimoto H. et al. Characterization of an etoposide-resistant human K562 cells //Jap. J. Cancer Res. -1991. -Vol.82.-P.1035-1044.

182. Sugiura M., Fram R., Munroe D., Kufe D. DNA strand scission and ADP-ribosyltransferase activity during murine erythroleukemia cell differentiation //Dev. Biol. 1984. - Vol. 104(2). - P.484-488.

183. Sumantran V.N., Ealovega M.W., Nunez G., Clarke M.F., Wicha M.S. Overexpression of Bcl-XS sensitizes MCF-7 cells to chemotherapy-induced apoptosis //Cancer Res. 1995. - Vol.55. - P. 2507-2510.

184. Sutherland J.A., Turner A.R., Mannoni P. et al. Differentiation of K562 leukemia cells along erythroid, macrophage and megakaryocyte lineages Hi. Biol. Response Mod. 1986. - Vol.5. -P.250-262.

185. Suzuki U., Murachi T. Polymerization of ADP-ribose moiety of NAD // J. Biochem. 1978. - Vol.84(3). - P.977-984.

186. Svedberg H., Chylicki K., Baldetorp B. et al. Constitutive expression of the Wilms' tumor gene (WT1) in the leukemic cell line U937 blocks parts of the differentiation program //Oncogene. 1998. - Vol.16. - P.925-932.

187. Svedberg H., Chyliski K., Gullberg U. Downregulation of Wilms'tumor gene (WT1) is not a prerequisite for erythroid or megakaryocyte differentiation of the leukemic cell line K562 //Exp. Hematol. 1999. - Vol.27. - P.1057-1062.

188. Tabilio A., Pelicci P.G., Vinci G. et al. Myeloid and megakaryocyte properties of K562 cell lines //Cancer Res. 1983. - Vol.43. - P.4569-4574.

189. Tanabe A., Furukawa T., Ogawa Y. et al. Involvement of the transcriptional factor GATA-1 in regulation of expression of copropophyrinogen oxidase in mouse erythroleukemia cells //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.233. -P.729-736.

190. Teeter L.D., Ecksberg T., Tsai Y., Kuo K.T. Analysis of the Chinese hamster P-glycoprotein-multidrug resistance gene pgpl reveals that the AP-1 site is essential for full promoter activity //Cell Growth Differ. 1991. - Vol.2. - P.429-437.

191. Tew K.D. Cancer Res. 1994. - Vol.54. - P.4313-4320.

192. Thompson M.A., Flegg R., Westin E.N. et al. Microsatellite deletions in the c-myb transcriptional attenuator region associated with over-expression in colon tumour cell lines //Oncogene. 1997. - Vol.14. - P. 1715-1723.

193. Thompson M.A., Rosenthal M.A., Ellis S.L. et al. c-Myb down-regulation is associated with human colon cell differentiation, apoptosis and decreased Bcl-2 expression//Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.5168-5175.

194. Tomei L.D., Shapiro J.P., Cope F.O. Apoptosis in C3H/10T1/2 mouse embryonic cells: evidence for internucleosomal DNA modification in the absence of double-strand cleavage //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol.90. - P.853-857.

195. Trubiani O., Pieri C., Rapino M. et al. The c-myc gene regulated the polyamine pathway in DMSO-induced apoptosis //Cell Prolif. 1999. - Vol.32. - P. 119-129.

196. Tsuruo T., Iida H., Tsukagoshi S., Sakurai Y. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil //Cancer research. 1981. - Vol.41. -P.1967-1972.

197. Tsuruo T., Iida-Saito H., Kawabata H., Oh-Hara T., Hamada H. et al. Characteristics of resistance to adriamycin in human myelogenous leukemia K562cells resistant to adriamycin and isolated clones // Jap. J. Cancer Res. 1986. -Vol.77. - P.682-692.

198. Urbano A., Koc Y., Foss F.M. Arginine butyrate downregulates p210 bcr-abl expression and induces apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells //Leukemia.- 1998,-Vol.12.-P.930-936.

199. Uzunoglu S., Uslu R., Tobu M., Saydam G., Terzioglu E. et al. Augmentation of methylprednisolone-induced differentiation of myeloid leukemia cells by serine/threonine protein phosphatase inhibitors //Leuk. Res. 1999. - Vol.23. -P.507-512.

200. Villeval J.K., Pelicci P.G., Tabilio A., Titeux M., Henri A. et al. Erythroid properties of K562 cells. Effect of hemin, butyrate and TPA induction //Exp. Cell Res.- 1983,-Vol.146.-P.428-435.

201. Wang Y., Blandino G., Oren M., Givol D.O. Induced p53 expression in lung cancer cell line promotes cell senescence and differentially modifies the cytotoxicity of anti-cancer drugs //Oncogene. 1998. - Vol.17. - P.1923-1930.

202. Wang S., Cai G. Clinical study of multi-drug resistance gene (MDR1) expression in primary ovarian cells //J. Tongji. Med. Univ. 1998. - Vol.18. - P.58-60.

203. Watanabe T., Mitchell T., Sariban E., Sabbath K., Griffin J., Kufe D. Effect of 1 -p-D-arabinofuranosylcytosine and phorbol esters on differentiation of human K562 erythroleukemia cells //Mol. Pharmacol. 1985. - Vol.27. - P.683-688.137

204. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines //Blood. 2000. - Vol.95(11). - P.3498-3505.

205. Witt O., Sand K., Pekrun A. Butyrate-induced erythroid differentiation of human K562 leukemia cells involves inhibition of ERK and activation of p38 MAP kinase pathways //Blood. 2000. - Vol.95. - P.2391-2396.

206. Yang Y.W., Chang Y.H. Induction of erythroid differentiation by 5-fluorouracil in K562 leukemia cells //Jpn. J. Cancer Res. 1995. - Vol.86. - P.948-955.

207. Ye F., Cayre Y.E., Thang M.N. Evidence for a novel RasGAP-associated protein of 105 kDa in both mature trophoblasts and differentiating choriocarcinoma cells //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol.263. -P.523-527.

208. Yonish-Rouach E., Resnitzky D., Lote M.J. et al. Wild-type p53 induced apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibited by interleukin-6 //Nature. -1991. -Vol.352. -P.345-347.

209. Yu Z.W., Quinn P.J. Dimethyl sulphoxide: a review of its applications in cell biology //Biosci. Rep. 1994. - Vol.14. - P.259-281.

210. Zakeri Z., Bursch W., Tenniswood M., Lockshin R.A. //Cell Death Differ. -1995,-Vol.2.-P.87-96.