Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы при семейной артериальной гипертензии и возможности их коррекции

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы при семейной артериальной гипертензии и возможности их коррекции"



НАМАКАНОВ

Борис Александрович

I о АБГ 2009

ОСОБЕННОСТИ АДАПТИВНЫХ РЕАКЦИЙ СЕРДЕЧНО — СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СЕМЕЙНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

03.00.13 —физиология 14.00.25— фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва 2009

003475360

Работа выполнена кафедре адаптивной физической культуры ГОУ ВПО «Московский городской педагогический университет»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Расулов Максуд Мухамеджанович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Урываев Юрий Викторович

доктор медицинских наук Ионов Илья Давидович

доктор медицинских наук Мкртчян Виолетта Рафаэловна

Защита состоится 07 октября 2009 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 850.007.09 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский городской педагогический университет» по адресу. 129226, г. Москва, 2-й Сельскохозяйственный проезд, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский городской педагогический университет» по адресу: 129226, г.Москва, 2-й Сельскохозяйственный проезд, д.4.

Автореферат размещён на сайте http://www.mgpu.ru 06 июля 2009 г.

Автореферат разослан « » ............2009 г,

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Российский университет дружбы народов

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук

Список принятых сокращений АГ - артериальная гипертензия АПФ - ангиотензин - превращающий фермент АРП- активность ренина плазмы крови АТ - ангиотензин ГС - гипертоническое сердце ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка Д ДФЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка Д-ЭхоКГ - доплер-эхокардиография ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ККС - калликреин-кининовая система ЛЖ - левый желудочек ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка МОС - минутный объем сердца НАГ - несемейная артериальная гипертония

НРСАГ - нормотензивные родственники больных с семейной историей АГ

НЛП - натрий литиевый противотранспорт

НЦД - нейро - циркуляторная дистония

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САГ - семейная артериальная гипертония

СИ - сердечный индекс

САС - симпато - адреналовая система

СМАД - суточное мониторирование артериального давления УИ - ударный индекс У О - ударный объем

Сокращения, принятые в эхокардиографии

А - максимальная скорость позднего наполнения левого желудочка А\ - интеграл скорости позднего наполнения левого желудочка ВЗ - время замедления потока раннего наполнения левого желудочка ВИР - время изоволюмического расслабления ВИ - время изгнания

ВУСП - время ускорения систолического потока Е - максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка Е/А - отношение максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ к максимальной скорости позднего наполнения ЛЖ

Е1 - интеграл скорости раннего наполнения левого желудочка

Ен - нормализованная максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ

ИССП - инте1рал скорости систолического потока

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

МССП - максимальная скорость систолического потока

СрУСП - среднее ускорение систолического потока

ТМДП - трансмитралышй диастолический поток

ФВ - фракция выброса

ФПН - фракция позднего наполнения ЛЖ

Сокращения, принятые в суточном мониторировании АД ДАД - диастолическое артериальное давление ИВ - индекс времени ИУЧ - индекс утреннего неблагополучия ИПН - нормированный индекс площади САД - систолическое АД СНС АД - степень ночного снижения АД 5УП - скорость утреннего подъема ВУП - величина утреннего подьема

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Артериальная гипертензия (АГ) - величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, определяющая структуру сердечнососудистой заболеваемости и смертности популяции, так как является не только самым распространенным заболеванием среди взрослого населения, но и одним из основных факторов риска развития ИБС, инфаркта миокарда, внезапной смерти, главной причиной цереброваскулярных заболеваний, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности [WHO 2008; Оганов Р.Г.,2005; Чазова И.Е., 2007; Jin -Shang Wu, 2008; Player M.S., King D.E., 2007] происходящие в организме больного, ремоделирование сердечно-сосудистой системы в процессе заболевания остаются актуальной и малоизученной проблемой [Расулов М.М. 2005; Газенко О.Г. 2002; Григорьев А.И. 2000; Козловская И.Б. 2000; Крыжановский Г.В. 2001]. Формирование первичной (эссенциальной) АГ детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов. Адаптивные реакции сердечно-сосудистой системы, занимающие ведущее значение в формировании гемодинамической доминанты при артериальной гипертензии изучены недостаточно.

В настоящее время существуют убедительные доказательства наследственной предрасположенности к развитию АГ [Павлов A.A. 2003; Shin P.A. and O'Connor D.T. 2008]. В настоящее время интенсивно изучаются полиморфные маркеры генов ангиотензиногена [Schunkert Н., Hense H.W., Gimenez-Roqquelpo А.Р., 2004; Bielinski S.J., Lynch A. 2005], сосудистого рецептора ангиотензина II [Rolfs A., Kallisch H., Weber I., 2004; Sharma P., Hingorani A., Jia H., 2001], ангио-тензинпревращающего фермента [Rohrer J.E., Anderson G.E. 2007].

Механизмы наследования АГ в семье неясны. До 60% случаев АГ генетически детерминировано и генетические факторы развития АГ преобладают у пациентов в возрасте до 50 лет. Предлагается выделять самостоятельную клиническую нозологическую форму - семейную АГ (САГ), обусловленную агрегацией больных АГ в одной семье, при наличии среди родственников первой степени родства двух и более человек с признаками АГ, развившейся до 50-летнего возраста [Birthistle R.V.,Godwin M.S., 2004; Zimlichman R., Boaz M., 2003; Павлов A.A., 2003; Corvol P., Yeunemaitre X., Charru A., 2002].

Клинические особенности САГ изучены недостаточно. Не определена корреляция клинических признаков САГ и среднесуточного уровня АД, не изучено влияние суточных колебаний уровня АД у больных САГ и их ближайших родственников на формирование АГ, не определены типы суточного мониторирования уровня АД и их диагностические возможности при САГ, не изучено состояние сердца у родственников больных САГ. Не изучено состояние органов-мишеней при САГ. Сердце - наиболее часто поражаемый органа при АГ, до 70% по результатам многих клинико-эпидемиологических исследований [Wu J.S., Lu F.W., 2008; Grossman G., Schmidt A., Hauner H., 2001; Алмазов В.А., Шляхто E.B., 2000; Ога-нов Р.Г., 2000; Мартынов А.И., 2002]. Начальные морфофункциональные изменения миокарда, включая его гипертрофию, могут предшествовать клиническим проявлениям АГ [Himmelman А, 2003; Lindpainter К.,2002]. Этот феномен может служить серьезным и весьма информативным аргументом при диагностике и оценке прогноза больных САГ. Клиническим проявлениям дисфункции сердца и сердечной недостаточности предшествуют структурные изменения кардиомио-цитов. Гипотеза о сложном взаимодействии генов, нейрогуморальных, тканевых и циркулирующих факторов роста миофибрилл в формировании «гипертонического сердца» [Steptoe А., 2008; Duprez D.A., 2008; Barkley R.A., Chakravarti А., 2004], подтверждает необходимость изучения доклинических признаков поражения сердца при САГ. Представляется актуальным изучение и разработка методических подходов к диагностике особенностей дисфункции сердца при САГ, особенно изучение диастолической функции миокарда левого желудочка, нарушение которой часто ведет к развитию диастолической сердечной недостаточности. Актуально и изучение суточного мониторирования АД для диагностики и прогноза САГ.

Цель исследования:

Изучение адаптивных особенностей сердечно-сосудистой системы и возможностей их коррекции при семейной артериальной гипертензии, механизмы формировании диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и ремо-делирования сердца. Задачи исследования:

1. Изучение диастолической функции миокарда у нормотензивных родственников и при семейной АГ.

2. Изучение взаимодействия диастолического наполнения, структурных изменений левого желудочка и гемодинамических факторов в условиях ремодели-рования сердца при семейной АГ.

3. Изучение особенностей АД при семейной артериальной гипертонии в зависимости от возраста, пола, продолжительности АГ, массы тела, метаболических факторов.

4. Выяснение возможностей коррекции диастолической функции миокарда при семейной артериальной гипертонии.

5. Выяснение особенностей коррекции структурных изменений левого желудочка и гемодинамических факторов в условиях ремоделирования миокарда при семейной АГ.

Научная новизна:

1. Представлены особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы при семейной АГ, механизмы ремоделирования сердца, формирования диастолической функции миокарда левого желудочка и развития сердечной недостаточности.

2. Установлены признаки семейной АГ: преимущественно мужской пол, дебют заболевания в молодом возрасте (в среднем 30 лет), высокие цифры АД в начале заболевания, высокая ночная артериальная гипертензия, патологические типы суточного ритма АД, гипертонические кризы, быстрое прогрессирование заболевания, быстрое развитие признаков ремоделирования сердечно - сосудистой системы, раннее развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

3. Выявлены доклинические признаки АГ у родственников больных САГ: высокое среднесуточное АД, высокие цифры АД после физической нагрузки, высокое АД в утренние часы, патологические типы суточного ритма АД.

4. Установлены особенности диастолической функции миокарда левого желудочка при САГ: нарушение диастолической функции левого желудочка; замедление активного расслабления и снижение податливости миокарда в период диастолы, что наблюдается в 86% случаев; быстрое прогрессирование диастолической дисфункции с увеличением возраста.

5. Установлены доклинические особенности диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у родственников больных САГ: в 33% отмечается перераспределение диастолического наполнения в пользу предсердной систолы, отмечается раннее развитие гипертрофии миокарда левого желудочка до появления артериальной гипертензии.

6. Установлено, что САГ характеризуется устойчивостью к фармакокоррек-ции. Приоритетными лекарственными препаратами для коррекции и реабилитации САГ являются ингибиторы АПФ. Ремоделирующий эффект ингибиторов

АПФ, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшение его диасто-лических свойств при САГ проявляется независимо от степени гипотензивного эффекта применяемых лекарственных средств.

Практическая ценность работы:

Исследование имеет прямое отношение к первичной и вторичной профилактике артериальной гипертензии, дифференциальной диагностике артериальной гипертензии, проведению рациональной медикаментозной реабилитации при САГ. Установленные критерии САГ важны при поиске генеза АГ. Выявленные доклинические признаки АГ родственников больных САГ, делают необходимым проведение диспансерного наблюдения и контроля состояния здоровья ближайших родственников.

Учитывая злокачественное течение САГ, раннее развитие осложнений сердечно-сосудистой системы, раннее развитие «гипертонического сердца», высокий риск развития ИБС, сердечной недостаточности следует обращать пристальное внимание к этой категории больных. Неблагоприятный прогноз, характерный для САГ требует создания программы реабилитации, включающую рекомендации по модификации образа жизни, качества питания, медико- генетическое консультирование для родственников, вступающих в брак, раннее начало медикаментозного контроля АД, рационального проведения гипотензивной терапии. Основные положения представленные к защите:

1. Идентифицированы особенности адаптивных реакций сердечно- сосудистой системы при семейной артериальной гипертензии, ремоделирование гемодинамики, перераспределение диастолического наполнения в пользу предсердной систолы, раннее доклиническое развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, патологические типы суточного ритма АД.

2. Наследственные факторы занимают центральное место в патогенезе семейной артериальной гипертензии.

3. Семейная артериальная гипертензия - самостоятельный вариант гипертонической болезни, с прогрессирующим течением, неблагоприятным прогнозом и резистентностью к гипотензивной терапии.

4. Высокая генетически детерминированная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) является ведущим механизмом формирования патологического суточного профиля АД, нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка и раннего развития « гипертонического сердца» при семейной артериальной гипертензии.

Внедрение результатов работы:

Практические рекомендации для дифференциальной диагностики САГ, лечения, первичной и вторичной профилактики больных и ближайших родственников используются в работе лечебных учреждений г. Москвы. Опубликовано учебно- методическое пособие для студентов и практических врачей по диагностике и реабилитации при САГ. Апробация работы:

Апробация работы проведена на заседании кафедры адаптивной физической культуры ПИФК МГЛУ « 24 » апреля 2008 г. Материалы диссертации доложены и обсуждены:

на научной конференции ПИФК Московского Городского Педагогического Университета -2005г., на Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» в 2002 и 2003 г.г., на заседании Московского общества кардиологов, май 2003г., на 11 и 15 Европейском конгрессах по артериальной гипертензии, 2002 и 2005, Милан, Италия, на 13 Европейском конгрессе по артериальной гипертензии, 2003, Милан, Италия, на 5 Всероссийской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», май 2003, Москва, на 8 Всероссийской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика», 2009 Публикации: По теме диссертации опубликована монография и 43 печатные работы, из которых 14 в журналах, аккредитованных ВАК РФ. Объем и структура работы: Диссертация изложена на 234 страницах, иллюстрирована 48 таблицами, 40 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав посвященных материалам, методам, результатам собственных исследований и их обсуждению, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 323 источников (44 отечественных и 279 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 682 человека. Контрольную группу составили 130 практически здоровых лиц без признаков наследственной предрасположенности к развитию АГ. Обследовано 132 нормотензивных родственников больных САГ (НРСАГ). Основную группу исследования составили 216 больных САГ и 204 больных с несемейной АГ (НАГ). В группу САГ включались пациенты при наличии в семье среди родственников первой линии родства двух и более лиц с признаками АГ, развившейся до 50 лет.

Проводилось интервьюирование, физическое обследование, измерение роста, массы тела, индекса Кетле, трехкратное измерение уровня АД по методу Ко-

роткова, оценка ЧСС. Уровень АД и ЧСС определялись после 20-30 мин отдыха в положении сидя. Дополнительно выполнялись клинические анализы крови и мочи, анализ мочи по Нечипоренко, содержание сахара крови, концентрацию натрия, калия, кальция, креатинина, мочевой кислоты, общего холестерина, тригли-церидов, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, хиломикронов. Регистрация ЭКГ проводилась в 12 стандартных отведениях. Изучалось состояние глазного дна, УЗИ почек, радиоизотопная ренография, динамическая экскреторная урография статус, УЗИ щитовидной железы, надпочечников, гормональный гомеостаз, активность ренина плазмы крови.

Контрольная и основная группы оценивались таким образом, чтобы не было различия в возрасте, гемодинамических показателях, ЧСС, конечном диастоличе-ском объеме (КДО) ЛЖ, фракции выброса (ФВ). При изучении групп обследованных пациентов КДО и ФВ оценивались методом автоматического количественного акустического анализа (Aqi) и в последующем при ЭхоКГ исследовании сопоставлялись с планиметрическими данными.

Группу больных САГ составляли 216 человек: 118 мужчин и 98 женщин, в возрасте от 26 до 59 лет. Продолжительность АГ составляла в среднем 7,8±1,9 лет. У 96% обследованных больных жалобы носили церебральный характер (головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, нарушение сна, снижение памяти), у 16% больных - преимущественно кардиального генеза (одышка, кардиалгии, перебои в работе сердца, сердцебиение). Индекс массы тела в группе САГ составил 25,7 ± 0,86 . Увеличение границ сердца влево обнаружено у 35% больных. Показатели биохимических исследований крови находились в пределах физиологических колебаний. Концентрационная и азото - выделительная функция почек больных была сохранена. ЭКГ признаки гипертрофии миокарда ЛЖ наблюдалась у 67% больных. При исследовании глазного дна у 45% больных выявлена картина гипертонической ангиопатии в виде сужения артерий сетчатки и умеренного расширения вен. Не все больные до наблюдения принимали гипотензивные препараты: 37% больных лечились эпизодически, 27% больных принимали регулярно один или два препарата. Спектр принимаемых лекарств был широк: 4% больных использовали центральные симпатолитики, 28% - бета-адреноблокаторы , 34% - антагонисты кальция, 29% - диуретики.

Наряду с применением ß-адреноблокаторов (атенолол) и диуретических препаратов (гипогиазид, арифон), изучалось влияние зналаприла на ДФЛЖ и суточное мониторирование АД у больных САГ. Ингибитор АПФ, эналаприл назначался в дозе 5-20 мг/сут (разовая доза 2,5-10 мг, кратность приема 1-2 раза в

сутки) в течение шести недель. При подборе оптимальной терапевтической дозировки при монотерапии ориентировались на самочувствие пациентов и достижение целевого АД. Исходные значения гемодинамики, характер трансмитрального диастолического потока и систолического кровотока в выходном тракте ЛЖ регистрировали до лечения, через неделю после начала и в конце 6-недельного курса терапии эналаприлом. В качестве критерия оценки гипотензивного эффекта использовалась динамика ДАД: достижение уровня 90 мм рт. ст. и ниже оценивалась как - "отличная" динамика; снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст. - "хорошая"; снижение ДАД на 5 - 9 мм рт. ст. - "удовлетворительная"; отсутствие снижения ДАД - "неудовлетворительная".

В группу НРСАГ включены 132 практически здоровых лиц, при наличии в семье среди родственников первой степени родства двух и более человек с АГ, возникшей до 50 лет. Из них 66 мужчин и 66 женщин (средний возраст 42,9±1,2 лет). Индекс массы тела у пациентов в этой группе составил 23,3±1,02. Анализы крови и мочи, концентрационная и азотовыделительная функция почек сохранены, а также ЭКГ показатели были в пределах нормы.

Специальные методы. Всем обследуемым проводилось ЭхоКГ исследование. Использовался ультразвуковой аппарат "Sonos-2500" фирмы Hewlet Packard (США). Визуализация структур сердца производилась в положении на левом боку с приподнятым головным концом с установкой датчика в зависимости от конституции исследуемого в III-V межреберье по парастернальной линии слева от грудины. Одновременно регистрировалась ЭКГ с целью синхронизации фаз сердечного цикла ЭхоКГ с данными ЭКГ.

При проведении ЭхоКГ исследования придерживались рекомендаций, предложенных Американской Ассоциацией специалистов по ЭхоКГ. Для оценки центральной гемодинамики и сократимости миокарда в М-режиме из парастерналь-ного доступа по длинной оси сердца регистрировали базальный отдел левого желудочка. При этом добивались четкого изображения эндокардиальных поверхностей межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. При регистрации ЭхоКГ в М-режиме для получения наиболее достоверных результатов стремились к соблюдению ортогональности исследования. Регистрировали допплер-ЭхоКГ сигнал во время спокойного дыхания обследуемого. Параметры трансмитрального кровотока рассчитывались в трех сердечных циклах, где регистрировалась максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ. Анализировались средние значения по результатам измерений трех сердечных циклов.

Систолическую функцию JDK оценивали путем изучения систолического потока в выходном тракте ЛЖ, полученного методом из верхушечного доступа в пятикамерной позиции с положением контрольного объема на 1 см от закрытых створок аортального клапана по направлению к верхушке сердца [Prisant L.M., Arensman F.W., Carr А.А., 1992].

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью автоматической системы «A&D ТМ-2021» (Япония). Во время исследований рекомендовалось вести привычный образ жизни, избегать чрезмерных физических нагрузок. Все обследуемые вели дневник, в котором отражали физическую, интеллектуальную, эмоциональную нагрузку, время приема пищи, кофе, курения, прием алкоголя, время сна, время пробуждения, продолжительность и качество сна, самочувствие, характер лечения, прием лекарственных препаратов их название и дозы. Рассчитывали: 1) средние цифры АД (систолическое, диастолическое, среднесуточное) в течение суток; 2) средние цифры АД (систолическое, диастолическое, среднесуточное) раздельно за дневные (7-23) и ночные (23-7) часы; 3) вариабельность систолического и диастолического АД за сутки, за день, за ночь (стандартное отклонение от среднего значения АД); 4) рассчитывали показатели нагрузки систолическим и диастолическим давлением за сутки, за день и ночь:

- индекс времени (ИВ) - процент времени, в течение которого величины АД превышали «безопасный » уровень - 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью [White W., 1990]

- индекс площади - величина площади, ограниченная сверху графиком функции зависимости АД от времени, а снизу - кривой «безопасных » значений АД

- нормированный индекс площади, равный отношению традиционного индекса площади ко времени анализа нагрузки давлением;

- степень ночного снижения систолического и диастолического АД (СНСАД), рассчитываемую по формуле: СНСАД=(АД дневное - АД ночное) х 100% / АД дневное.

Для изучения наследственной предрасположенности к АГ, оценки частоты факторов риска развития АГ, диагностики САГ использовалась анкета, содержавшая вопросы необходимые для клинико-генетического консультирования и диагностики АГ, анамнеза, лекарственной терапии, динамики лечения, эффекта терапии, побочных эффектов.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением пакета программ Excel-97, Statgraphics.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При первичном скрининге 2773 неорганизованных пациентов в возрасте 3059 лет, в 60,6% выявлена АГ, а в 4,7% случаев выявлена САГ. Высокая активность ренина плазмы крови (АРП) выявлена у 23% пациентов САГ, а при НАГ не зарегистрировано случаев с высоким уровнем АРП. Диастолическая функция левого желудочка у 130 пациентов контрольной группы соответствовала норме. У всех пациентов контрольной группы допплерограмма трансмитрального диастоличе-ского потока (ТМДП) характеризовалась преобладанием кровотока в раннюю диастолу (Е/А >1) . Диастолическая функция левого желудочка у 132 пациентов группы НРСАГ в 67% случаев не отличалась от контроля. Допплерограмма ТМДП характеризовалась преобладанием кровотока в раннюю диастолу (Е/А>1), а в 33% случаев свидетельствовала о перераспределении кровотока в пользу позднего диастолического наполнения (Е/А<1), что указывало на нарушение ДФЛЖ у данной категории лиц.

В группе НРСАГ по сравнению с контрольной группой изменялись индексы наполнения ЛЖ, свидетельствующие о диастолической дисфункции. Выявлены изменения максимальной скорости раннего наполнения - в 49,8% случаев (р<0,05); максимальной скорости позднего наполнения - в 19,2% случаев (р<0,05); фракции позднего наполнения - в 33,3% случаев (р<0,05); времени изо-волюмического расслабления - в 8,2% случаев (р<0,05). В 50% случаев группы НРСАГ один из индексов наполнения ЛЖ был вне нормы (таблица 1).

Таблица 1

Результаты ЭхоКГ исследования НРСАГ

Показатель Контрольная группа Группа НРСАГ

(п= 132) (п = 130)

Е(см\с) 75,67+3,98 60,04+4,54*

А (см\с) 40,05+2,27 49,47+4,96*

Е\А 1,84+0,14 1,32+0,17*

ФПН (%) 30,19+1,37 34,56+2,69*

ИММЛЖ (гр\м2) 96,75+3,13 104,86+2,13*

Примечание: р < 0,05

Максимальная скорость раннего наполнения была достоверно ниже (на 20,7%) в группе НРСАГ, что очевидно, связано с замедлением релаксации ЛЖ. О снижении этого показателя в группе НРСАГ свидетельствовали изменения мак-

симальной скорости и фракции позднего наполнения, которые были существенно выше в группе НРСАГ (на 23,55% и 14,5% соответственно) по сравнению с контрольной группой, а отношение Е/А - достоверно ниже на 28,3%.

Таким образом, в группе НРСАГ достоверно чаще наблюдались изменения трансмитрального кровотока, характерные для диастолической дисфункции ЛЖ. Изменения трансмитрального кровотока свидетельствуют о замедлении активного расслабления (Е) и повышении жесткости стенок полости ЛЖ, т.е. снижении диа-столических свойств ЛЖ (А, Е/А, ФПН) и перераспределении кровотока в пользу предсердной систолы. Ухудшение диастолических свойств ЛЖ вследствие снижения эластичности миокарда и уменьшения податливости стенок ЛЖ, обусловлено ранним развитием гипертрофии миокарда ЛЖ, предшествующим клиническим проявлениям АГ. Это подтверждает гипотезу об адаптивных особенностях сердечно-сосудистой системы при САГ, о существовании доклинической стадии АГ, основными проявлениями которой являются признаки нарушения диастолической функции и гипертрофия миокарда ЛЖ.

Установлено, что в группе НРСАГ наблюдается обратная корреляция возраста с отношением Е/А и прямая корреляция возраста с фракцией позднего наполнения ЛЖ. Степень корреляции с возрастом отличалась от пациентов контрольной группы и была несколько ниже. Это обусловлено тем, что изменение диастолических свойств ЛЖ развивается у нормотензивных родственников намного раньше и является функциональной предпосылкой формирования АГ в дальнейшем. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) в группе НРСАГ обратно коррелировал с максимальной скоростью раннего наполнения ЛЖ. Обнаружена прямая корреляция между ИММЛЖ и возрастом пациентов, что указывает на процесс прогрессирования гипертрофии миокарда ЛЖ в группе НРСАГ и ухудшение диастолических свойств ЛЖ. Отмечена умеренная корреляция между ИММЛЖ и уровнем АД, а также индексом массы тела пациентов.

Изучение диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) при САГ и НАГ выявило, что допплерограмма ТМДП в обеих группах характеризовалась перераспределением кровотока в пользу позднего диастолического наполнения (Е\А<1), что указывало на нарушение ДФЛЖ у всех пациентов с АГ. Измененные индексы наполнения ЛЖ, свидетельствующие о его диастолической дисфункции, обнаружены для отношения Е\А у 86% в группе САГ и у 50 % в группе НАГ (р<0,05); для максимальной скорости раннего наполнения - у 54,4 % в группе САГ и у 19,8% в группе НАГ (р<0,05); для фракции позднего наполнения - у 68,9% в группе САГ и у 29,9 % в группе НАГ (р<0,05); для максимальной скоро-

сти позднего наполнения - у 63,2% в группе САГ и 40,1% в группе НАГ (р <0,05); для времени изоволюмического расслабления - у 69,9% в группе САГ и 50,2% в группе НАГ (р<0,05); для времени замедления потока раннего наполнения - у 16,1% в группе САГ и у 8% в группе НАГ (р<0,05). В 94% случаев в группе САГ хотя бы один из индексов наполнения ЛЖ находился вне пределов нормальных значений (таблица 2).

Таблица 2.

Параметры ЭхоКГ у пациентов АГ (М+т)

Показатель Контрольная группа НАГ САГ

(п= 130) (п=204) (п=216)

Е (см\с) 75,67+3,98 52,38+2,13**# 45,34+1,89**

А(см\с) 40,05+2,27 54,33+2,74**# 61,46+2,45**

Е\А 1,84+0,14 0,98+0,05**# 0,7+0,06**

Eí(cm) 8,89+0,58 7,33+0,53* 6,81+0,34*

Aí(cm) 3,86+0,33 5,96+0,14*# 6,38+0,17*

ВЗ (мс) 148,67+10,54 163,8+10,52 176,34+14,7

ВИР (мс) 62,5+3,78 95,4+3,39* *# 118,2+5,38**

Ен 5,75+0,37 4,04+0,15 **# 3,56+0,14**

ФПН(%) 30,19+1,37 41,4+1,47 **# 46,51+1,32**

КДО (мл) 118,07+4,04 121,62+3,76 126,3+4,21

УО (мл) 84,1+3,1 85,8+1,5 86,1+3,1

СИ (л\мин\м2) 2,84+0,13 2,99+0,2 3,01+0,23

ФВ (%) 64,2+2,17 64,94+2,17 65,62+1,14

ИММЛЖ (r/m2) 96,75+3,13 138,43+3,53 **# 52,51+4,96**

Примечание: * при р<0,01 значимые различия в сравнении с контрольной группой; ** при р<0,001 значимые различия в сравнении с контрольной группой; # при р<0,01 значимые различия в сравнении между САГ и НАГ группами.

В группах САГ и НАГ, выявлены достоверные различия по сравнению с контролем, основных параметров диастолического наполнения ЛЖ (за исключением времени замедления раннего наполнения), свидетельствующие о нарушении ДФЛЖ. В группах САГ и НАГ выявлены различия параметров активного расслабления: максимальная и нормализованная скорости раннего наполнения были достоверно ниже в группе САГ на 13,4% и на 11,9% в группе НАГ, время изоволюмического расслабления было выше на 23,9%. По индексам податливости ЛЖ: при САГ максимальная скорость была выше на 13,1%, интегральная скорость была выше на 7,0%, фракция позднего наполнения ЛЖ была выше на 12,3%, а отношение Е/А достоверно ниже на 28,6%. В группе САГ по сравнению с НАГ отмечались более высокие значения индекса массы миокарда ЛЖ на 10,2% (р<0,05).

Таким образом, при АГ обнаружены изменения трансмитрального кровотока, свойственные диастолической дисфункции ЛЖ. В группе САГ эти изменения наблюдались достоверно чаще. Изменения трансмитрального кровотока свидетельствовали о замедлении активного расслабления (Б, ВИР, Ен), увеличении жесткости стенок ЛЖ, снижении его диастолических свойств (A, Ai, EVA, ФПН) и характеризовались перераспределением кровотока в пользу предсердной систолы при семейной АГ. Это свидетельствует об адаптивных механизмах, включая наследственные факторы, участвующие в развитии диастолической дисфункции ЛЖ при САГ.

Среди мужчин семейной АГ наблюдались более высокие значения максимальной и интегральной скоростей позднего наполнения ЛЖ, ударного объема, фракции выброса, сердечного индекса. Индекс массы миокарда ЛЖ у мужчин оказался достоверно выше (р<0,05).

Выявлена обратная корреляция возраста пациентов группы САГ с нормализованной скоростью раннего наполнения ЛЖ, отношением E/A и прямая корреляция с индексами позднего наполнения ЛЖ: максимальной скоростью и интегралом скорости позднего наполнения ЛЖ. Между ЧСС и фракцией позднего наполнения ЛЖ обнаружена прямая корреляция, указывающая на значительное участие систолы предсердия в диастолическом наполнении ЛЖ при компенсаторном увеличении ЧСС.

Изучение уровня САД и ДАД в группе САГ выявило умеренную корреляцию с интегралом скорости позднего наполнения ЛЖ (Ai) и временем замедления (ВЗ) потока раннего наполнения ЛЖ. В группе НАГ уровни САД и ДАД умеренно прямо коррелировали с интегралом скорости позднего наполнения ЛЖ (Ai) (г=0,49; и г=0,67; соответственно) и обратно коррелировали с нормализованной скоростью потока раннего наполнения ЛЖ (Ен) (г=0,65; и i=0,79 соответственно).

В группе НАГ наблюдалась обратная корреляция возраста с нормализованной скоростью раннего наполнения и отношением E/A и прямая связь с максимальной скоростью позднего наполнения. По сравнению с НАГ в группе САГ степень связи возраста с индексами наполнения ЛЖ была выше (En: г-0,85, и E/A: г-0,83) -для САГ и (En: г-0,48 и E/A: г-0,51)- для НАГ, что свидетельствует о быстром прогрессировании нарушений ДФЛЖ в группе САГ. У большинства группы НАГ и САГ прямая корреляция между ЧСС и фракцией позднего наполнения ЛЖ указывает на влияние систолы предсердия на диастолическое наполнение ЛЖ.

Установлена прямая корреляция между АРП (активность ренина плазмы) и отношением E/A (г=+0,25), а также между АРП и ИММЛЖ (г=+0,173). Это ука-

зывает на роль РАС в развитии диастолической дисфункции и развития ГЛЖ при семейной АГ. ИММЛЖ у всех пациентов (САГ и НАГ) прямо связан с максимальной скоростью позднего наполнения ЛЖ (А) и обратно коррелирует с отношением E/A, что указывает на преобладание нарушений ДФЛЖ у пациентов с наличием гипертрофии миокарда ЛЖ. ИММЛЖ умеренно коррелировал с САД и ДАД. Показатели систолической функции ЛЖ, фракции выброса, не связаны с индексами наполнения ЛЖ у больных САГ и НАГ. Факторами, определяющими характер диастолического наполнения ЛЖ, являются ИММЛЖ, возраст пациентов, уровень АД и ЧСС и АРП. В группе НАГ на характер наполнения ЛЖ влияет индекс массы тела пациентов. Более тесная связь возраста с индексами наполнения ЛЖ в группе САГ по сравнению с НАГ свидетельствует о быстром прогрес-сировании нарушений ДФЛЖ при САГ.

Ремоделироеание ЛЖ и диастолической функция ЛЖ при САГ и НАГ

Дня оценки гипертрофии миокарда ЛЖ использовался ИММЛЖ равный 134г/м2 и более - для мужчин и 110 г/м2 и более - для женщин. В качестве ЭхоКГ критерия структурной перестройки ЛЖ использовался индекс относительной толщины стенок ЛЖ, отражающий процесс ремоделирования ЛЖ. Среди обследованных больных, концентрический тип гипертрофии миокарда ЛЖ, при относительной толщине стенок ЛЖ более 45%, выявлен у 76 пациентов САГ и у 74 пациентов НАГ. Эксцентрический тип гипертрофии миокарда ЛЖ, при относительной толщине стенок ЛЖ менее 45% обнаружен у 72 больных САГ и у 68 пациентов НАГ (таблица 3).

Таблица 3.

Больные САГ

Показатель Без признаков с признаками гипертрофии ЛЖ

гипертрофии Концентрический Эксцентрический

(п- 68) (п - 76) (п - 72)

Возраст (лет) 44,2+1,7 45,3+1,6 44,0+1,9

ЧСС (уд\мин) 63,5+2,2 65,7+2,5 64,9+2,4

АД сист. 150,4+3,9 158,6+4,2 154,9+4,4

АД диаст. 93,9+2,5 95,2+2,3 93,8+3,3

КДО (мл) 117,01+3,0 120,9+2,2* 126,4+2,5*

ИММЛЖ(г\м2) 103,54+3,11 152,6+4,9 * 147,8+6,7*

Примечание: р<0,05

Показатели ДФЛЖ у пациентов САГ с наличием концентрической ГЛЖ достоверно отличались от подгруппы без ГЛЖ по уровню Е, E/A, ФПН, а при эксцентрической ГЛЖ только по ВИР (табл.4), из которой видно, что пациенты САГ с наличием гипертрофии ЛЖ отличались по КДО ЛЖ (р<0,05).

Таблица 4

Параметры ЭхоКГ в зависимости от типа гипертрофии ЛЖ

Показатель Группа САГ (п-148) НАГ (п-142)

Без ГЛЖ Концентр. Эксцентр. Концентр. Эксцентр.

(п-130) ГЛЖ(п= 76) ГЛЖ(п=72) ГЛЖ(п=74) ГЛЖ(п=68)

Е(см\с) 53,8+1,78 48,6+1,89 * 50,1+2,11 49,5+2,02 * 52,6+2,32

А(см\с) 58,9+2,87 62,1+2,61 59,1+2,34 59,7+2,98 56,6+2,12

E/A 0,92+0,08 0,71+0,07*# 1,01+0,09 0,84+0,06 0,96+0,07

Ei(cM) 7,89+0,56 7,46+0,91 7,69+0,86 7,49+0,93 7,71+0,91

ВЗ (мс) 165,4+12,2 173,1+14,1 160,2+13,9 170,1+14,9 155,9+13,7

ВИР(мс) 116,8+3,89 118,8+4,2 # 96,3+3,3* 117,2+3,9 # 92,7+3,1*

Ен 4,62+0,32 3,8+0,99 4,6+0,89 3,9+0,98 4,5+0,87

ФПН (%) 43,2+1,84 46,6+0,8 Ч 42,1+1,3 44,7+0,92 42,5+1,5

УО(мл) 83,9+2,4 80,1+4,2 87,3+4,8 80,3+4,5 86,1+4,7

МОС(л\мин) 5,2+0,19 5,7+0,238# 6,1+0,11* 5,8+0,29* 6,2+0,15*

СИ(л\мин\м2) 2,85+0,11 3,1+0,12 3,49+0,12*# 3,45±0,1*# 3,69+0,09*

ФВ(%) 66,8+2,0 67,8+3,2 66,9+2,7 66,9+3,5 65,8+2,9

МССП(см\с) 106,3+5,22 104,8+2,4 103,1+1,9 108,2+7,4 105,1+7,1

ИССП(см) 21,4+0,52 21,97+0,6# 20,36+ 0,8 22,2+0,8 21,9+1,1

ВУСП(мс) 79,1+4,6 89,4+8,5 88,9+5,7 89,5+8,8 87,9+6,8

СрУСП(см\с) 1,46+0,10 1,33+0,05 1,21+0,12 1,35+0,44 1,29+0,42

Примечание: * при р<0,05 значимые различия в сравнении с группой без ГЛЖ. # при р<0,05 значимые различия в сравнении между подгруппами с концентрической и эксцентрической ГЛЖ в группе САГ и НАГ.

Достоверные различия между подгруппами САГ с ГЛЖ выявлены для времени изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР) и для фракции позднего наполнения ЛЖ (ФПН). Эти показатели оказались больше в группе больных с концентрическим типом ГЛЖ, по сравнению с группой с эксцентрическим типом ГЛЖ. Замедление потока раннего наполнения ЛЖ было продолжительнее на 7,5%, а нормализованная максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ меньше на 21% при САГ с концентрическим типом ГЛЖ. Выраженные нарушения ДФЛЖ отме-

чаются при концентрической ГЛЖ в группе САГ, что предполагает более глубокие структурные изменения миокарда JDK при его концентрической гипертрофии, увеличение толщины стенок миокарда и возможность связи с генетической детерминированностью САГ. При раннем формированием гипертрофии ЛЖ в группе САГ адаптивные особенности выражены меньше, что подтверждается более низкими значениями сердечного индекса по сравнению с группой НАГ (р<0,05). Результаты суточного мониторирования АД контрольной группы. В контрольную группу вошли пациенты, у которых уровень АД находился в диапазоне от 105/62 до 134/86 мм рт. ст. САД составило 119,58±1,61 мм рт. ст., ДАД -74,47±1,38 мм рт. ст. У всех пациентов этой группы суточный ритм давления характеризовался 2-х фазной периодикой день - ночь с наибольшими значениями днем и с отчетливым снижением его во время сна. Максимальные величины САД и ДАД определялись днем в интервале от 10 до 11 часов (утренняя акрофаза) и в интервале от 16 до 20 часов (вечерняя акрофаза), а минимальные - ночью в интервале от 2 до 4 часов во время сна (ночной надир). Среди обследованных лиц только 63% имели выраженное ночное снижение АД (dippers), 26% были с менее выраженным снижением АД (non-dippers) и 11% с избыточным его снижением (over-dippers). Существует зависимость уровня САД и показателями ДАД при физической нагрузке от массы тела пациентов. Выявлена связь между массой тела и величиной утреннего подъема САД.

Результаты изучения СМАД в группе НРСАГ. Диапазон колебаний офисного САД и ДАД в группе НРСАГ соответствовал таковым у лиц с нормальным АД и составил соответственно 104-138 и 68-83 мм рт. ст. Офисное САД составило 124,29+1,69 мм рт. ст., ДАД 79,71±1,16 мм рт. сг. По сравнению с пациентами группы контроля средний уровень САД у них был выше на 4,71 мм рт. ст. (р<0,05), а средний уровень ДАД выше на 5,24 мм рт. ст. (р<0,05). Анализ СМАД в группе НРСАГ и контрольной группы, свидетельствует о существенных различиях суточного ритма АД в этих группах (табл.5).

Изучение СМАД в группе НРСАГ выявило более выраженную реакцию на физические, эмоциональные нагрузки, влияющие на АД. Индекс времени и нормированный индекс площади САД и ДАД за сутки, в дневные и ночные часы были в несколько раз выше, чем в контроле. Показатели нагрузки давлением ночью, по сравнению с соответствующими показателями в дневные часы у пациентов этой группы были ниже.

В группе НРСАГ выявлена и более высокая вариабельность САД и ДАД в течение суток, в ночные часы и САД в дневные часы.

Показатели СМАД группы НРСАГ в сравнении с контрольной группой

Показатель Контроль (п=130) НРСАГ (п= 132)

Среднее САД за сутки (мм рт.ст.) 111,8+1,21 118,08+1,3*

Среднее ДАД за сутки (мм рт.ст.) 70,74 ± 0,89 75,53±0,75 *

Вариабельность САД за сутки (мм рт.ст.) 11,61+0,34 13,24±0,38*

Вариабельность ДАД за сутки (мм рт.ст.) 9,51 ±0,29 10,78±0,3 *

ИВ САД за сутки (%) 1,31 ±0,37 7,18±1,23 *

ИВ ДАД за сутки (%) 1,49 ±0,37 7,06±1,23 *

ИПН САД за сутки (мм рт.ст.) 0,05 ± 0,02 1,46±1,09*

ИПН ДАД за сутки (мм рт.ст.) 0,04 ± 0,02 0,29±0,06 *

Среднее САД за день (мм рт.ст.) 114,57 ±1,2 121,47+1,34*

Среднее ДАД за день (мм рт.ст.) 73,14 ±0,93 78,33+0,82 *

Вариабельность САД за день (мм.рт.ст) 10,25 ±0,34 11,75±0,37*

Вариабельность ДАД за день (мм рт.ст.) 8,43 ± 0,3 9,22±0,33

ИВ САД за день (%) 1,46 ±0,36 7,56+1,24 *

ИВ ДАД за день (%) 1,91 ±0,5 8,56±1,26*

ИПН САД за день (мм рт.ст.) 0,05 ±0,02 0,48±0,09 *

ИПН ДАД за день (мм рт.ст.) 0,05 ± 0,02 0,39±0,08 *

Среднее САД за ночь (мм рт.ст.) 99,6 ±1,17 104,72±1,3*

Среднее ДАД за ночь (мм рт.ст.) 6 1,37 ±0,93 64,42±0,86 *

Вариабельность САД за ночь (мм рт.ст.) 7,89 ±0,4 9,32±0,37 *

Вариабельность ДАД за ночь (мм рт.ст.) 6,85 ±0,31 8,1±0,33 *

ИВ САД за ночь (%) 1,11 ±0,45 6,92±1,55*

ИВ ДАД за ночь (%) 0,57 ±0,24 3,22±0,73 *

ИПН САД за ночь (мм рт.ст.) 0,04+0,02 0,4±0,14 *

ИПН ДАД за ночь (мм рт.ст.) 0,02 ±0,01 0,11±0,04*

СНССАД(%) 13,08 ±0,57 13,73±0,62

СНС ДАД (%) 16,31 ±0,73 17,78±0,98

УП САД (мм рт.ст.) 40,34 ±1,8 43,83±2,09

УП ДАД (мм рт.ст.) 31,54 ±1,32 34,03±1,43

БУП САД (мм рт.ст\час) 14,03 ± 3,24 12,68±1,9

БУП ДАД (мм рт.ст./час) 9,52 ±2,33 9,04+1,54

ИУЧ САД (мм рт.ст./минУ 887,39 ±62,4 1029,55+68,13

ИУЧ ДАД (мм рт.ст./минУ 445,05 ±31,1 524,77±30,14

Примечание: р<0,05

Более высокие показатели нагрузки давлением, вариабельность АД, свидетельствует о неблагоприятном влиянии АД на органы-мишени. Результаты СМАД у пациентов группы НРСАГ указывают на несовершенство механизмов регуляции АД, слабость депрессорных и избыток активности прессорных систем. Степень ночного снижения САД и ДАД в группе НРСАГ существенно отличалась от снижения уровня АД в контроле. Пациентов с нарушенными циркадными ритмами в этой группе было больше, чем в контрольной группе (рис.1).

Dippers Over-dippers Non-dippers

Рис. 1. Типы суточного ритма АД в группе НРСАГ.

Пациентов с нормальным ритмом АД (dippers) было 47,25%, с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dippers) -22,25%, с избыточным снижением (over-dippers) - 30,5%. Более высокие средние значения САД были зарегистрированы у мужчин: САД в течение суток у мужчин было выше на 8,5 мм рт.ст. (р<0,05), в дневное время на 8,72 мм рт.ст (р<0,05) и в ночные часы на 8,89 мм рт.ст. по сравнению с показателями у женщин (р<0,05). У мужчин определялись и более высокие показатели нагрузки систолическим давлением.

Индекс времени САД в течение суток у мужчин в 3 раза выше (р<0,05), в дневные часы - в 2,6 раза выше (р<0,05), а в ночные часы в 7 раз выше (р<0,05), чем у женщин. Нормированный индекс площади САД был выше у мужчин в течение суток в 3,5 раза (р<0,05), в дневные часы в 2,3 раза (р<0,05), а в ночные часы в 29 раз (р<0,05). Таким образом, в группе НРСАГ у мужчин выявлены выраженные изменения уровня САД, нагрузки систолическим давлением, индекса утреннего неблагополучия САД.

В группе НРСАГ выявленная прямая корреляция между ДАД в течение суток в дневные часы и возрастом, как и повышение показателей нагрузки диасто-лическим давлением в течение суток и в дневные часы.

ДАД, показатели нагрузки диастолическим давлением в течение суток и в дневные часы не зависели от массы тела, но отмечена умеренная прямая корреля-

ция между массой тела и средним ДАД в ночные часы и показателями нагрузки давлением - индексом времени ДАД и нормированным индексом площади ДАД. Вариабельность ДАД ночью, как и у пациентов группы контроля, прямо коррелировала с индексом Кетле, но в этой группе определялась достоверная зависимость вариабельности САД в дневные часы и ночью от индекса Кетле. Следовательно, масса тела существенно влияет на вариабельность АД в группе НРСАГ.

В группе НРСАГ, в семье которых два и более родственника наблюдаются по поводу АГ, выявлены значимые отличия показателей СМАД от группы, в семье которых болен только один родственник. Влияние наследственности по АГ проявилось, преимущественно, на показателях ДАД. Среднее ДАД в течение суток было на 4,06 мм рт. ст. выше (р<0,05) у пациентов 2-ой группы по сравнению с 1-ой, среднее ДАД в дневные часы было выше на 5 мм рт. ст. (р<0,05). Индекс времени ДАД в течение суток в этой группе был выше более чем в 2 раза (р<0,05), индекс времени ДАД в дневные часы больше в 2,6 раза (р<0,05); у этих пациентов был увеличен и нормированный индекс площади ДАД в течение суток (р<0,05) и в дневное время (р<0,05). Степень ночного снижения ДАД была выше на 28,2% (р<0,05), степень ночного снижения САД выше на 14,8% (р>0,05) (табл.6). При наличии в семье одного родственника с АГ, нормальный суточный ритм АД регистрировался в 50% случаев, недостаточное снижение АД в ночное время в 27,8% случаев, избыточное - в 22,2% случаев. В группе НРСАГ нормальное ночное снижение АД определялась лишь у 44,5% обследованных, недостаточное снижение АД было у 16,6%, а избыточное снижение АД регистрировалась у 38,9% (рис.2).

В Контроль Ш1 группа Н2 группа

Dippers

Over-dippers Non-dippers

Рисунок 2. Типы суточного ритма АД в зависимости от выраженности наследственной предрасположенности к АГ.

Показатели СМАД нормотензивных пациентов

Показатель М + т

1 родственник с АГ (п=90) 2 и более родств. с АГ (п=132)

Среднее САД за сутки (мм рт.ст.) 115,89+1,9 120,28+1,67

Среднее ДАД за сутки (мм рт.ст.) 73,5±0,93 77,56+1,0*

Вариаб. САД за сутки (мм рт.ст.) 12,9±0,54 13,58+0,54

Вариаб. ДАД за сутки (мм рт.ст.) 10,25+0,4 11,32+0,41

ИВ САД за сутки (%) 7,28+2,04 6,25+1,31

ИВ ДАД за сутки (%) 4,61±1,1 9,81+2,13 *

ИПН САД за сутки (мм рт.ст.) 0,49±0,15 0,43+0,11*

ИПН ДАД за сутки (мм рт.ст.) 0,15±0,04 1,44+0,11

Среднее САД за день (мм рт.ст.) 119,0±1,98 123,94+1,67

Среднее ДАД за день (мм рт.ст.) 75,83±0,98 80,83+1,02*

Вариаб. САД за день (мм рт.ст) 11,67±0,59 11,82+0,47

Вариаб. ДАД за день (мм рт.ст.) 9,04±0,47 9,41+0,46

ИВ САД за день (%) 6,89+1,93 8,22+1,6

ИВ ДАД за день (%) 4,83+1,23 12,28+1,84*

ИПН САД за день (мм рт.ст.) 0,46+0,13 0,49+0,12

ИПН ДАД за день (мм рт.ст.) 0,21 ±0,06 0,6+0,14 *

Среднее САД за ночь (мм рт.ст.) 103,78+1,89 105,67+1,82

Среднее ДАД за ночь (мм рт.ст.) 64,11+1,29 64,72+1,18

Вариаб. САД за ночь (мм рт.ст.) 9,24+0,55 9,4+0,51

Вариаб. ДАД за ночь (мм рт.ст.) 7,92+0,5 8,27+0,44

ИВ САД за ночь (%) 8,44+2,67 5,39+1,58

ИВ ДАД за ночь (%) 3,67+1,27 2,78+0,77

ИПН САД за ночь (мм рт.ст.) 0,57+0,25 0,2+0,09

ИПН ДАД за ночь (мм рт.ст.) 0,12+0,05 0,1+0,06

СНС САД (%) 12,79+0,87 14,68+0,84

СНС ДАД (%) 15,58+1,53 19,98+0,1*

УП САД (мм рт.ст.) 42,94+3,16 44,67+2,84

УП ДАД (мм рт.ст.) 31,47+2,18 36,44+1,74

БУП САД (мм рт.ст./час) 12,91+3,45 12,48+1,9

БУП ДАД (мм рт.ст./час) 8,42+2,73 9,62+1,6

ИУЧ САД (мм рт.ст./мин)'! 966,2+101,76 1089,37+91,74

ИУЧ ДАД (мм рт.ст./.шш)2 466,65+40,48 579,67+41,36

Примечание: *- р< 0,05

Изучение СМАД проводилось у 204 пациентов НАГ и 216 пациентов САГ. Пациентов с нарушенными циркадными ритмами было значительно больше, чем в контроле. Пациентов с нормальным суточным ритмом АД и с достаточным ночным снижением АД (dippers), было лишь 32,7%; с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dippers) - в 2 раза больше, чем в группе контроля (38,2%), с избыточным снижением АД ночью (over-dippers) - более чем в 2 раза больше, по сравнению с группой контроля (24,55%), а у 4,55% пациентов ночное АД преобладало над дневным (night-peackers) (рис. 3).

%

70 60 50 40 30 20 10 0

шт

i Контроль I Больные АГ

Dippers

Over-dippers Non-dippers Night-peakers

Рисунок 3. Типы суточного ритма АД при АГ по сравнению с контрольной группой.

Изучение адаптивных особенностей СМАД выявило существенные различия суточного ритма АД при АГ. Средние цифры САД и ДАД в дневное время по данным СМАД были ниже средних цифр САД и ДАД, полученных при офисном измерении АД (САД - 147,26±1,05 и 153,4±1,54 мм рт.ст., ДАД - 96,45±0,76 и 101,1 ±0,74 мм рт.ст. соответственно). Установлено, что при АГ увеличены средние показатели САД и ДАД в течение суток, в дневные на 28,5% и ночные часы на 32,5%, а индексы времени САД и ДАД увеличивались в 50 раз, нормированные индексы площади - даже в 200 раз.

Ночью вариабельность САД выше на 46%, ДАД - на 33%, в дневные часы вариабельность САД выше на 34,4%, ДАД - на 19,9% (табл. 7).

Сравнение показателей СМАД при САГ и НАГ выявило, что наибольшие различия в средних уровнях АД при САГ и НАГ, получены в ночные часы. При САГ средний уровень САД ночью был на 3,93 мм рт.ст., а ДАД на 3,57 мм рт.ст. выше, чем при НАГ. Выявлялась достоверная разница и в индексах времени АД.

Показатели СМАД в группах САГ и НАГ (М±ш)

Показатель АГ (п=204) САГ (п=216)

Среднее САД за сутки (мм рт.ст.) 141,55±1,46 144,85+1,47

Среднее ДАД за сутки (мм рт.ст.) 92,17±1,04 95,15+1,02

Вариабельность САД за сутки (мм рт.ст.) 15,75+0,5 15,47+0,46

Вариабельность ДАД за сутки (мм рт.ст.) 12,06±0,35 11,45+0,33

ИВ САД за сутки (%) 63,91+13,15 70,27+13,09

ИВ ДАД за сутки (%) 63,86+3,22 69,78+3,22

ИПН САД за сутки (мм рт.ст.) 10,27+1,12 11,93+1,18

ИПН ДАД за сутки (мм рт.ст.) 7,33+0,69 8,69+0,77

Среднее САД за день (мм рт.ст.) 146,45+1,46 148,02+11,5

Среднее ДАД за день (мм рт.ст.) 95,43±1,05 97,39+1,09

Вариабельность САД за день (мм рт.ст) 13,76+0,45 13,61+0,44

Вариабельность ДАД за день (мм рт.ст.) 10,45+0,31 9,81+0,28

ИВ САД за день (%) :•• 63,21+3,23 67,84+3,31

ИВ ДАД за день (%) 70,01+3,23 72,32+3,25

ИПН САД за день (мм рт.ст.) 9,90+1,12 11,17+1,21

ИПН ДАД за день (мм рт.ст.) 8,18+0,73 9,41+0,88

Среднее САД за ночь (мм рт.ст.) 127,22+1,25 131,15+1,34*

Среднее ДАД за ночь (мм рт.ст.) 80,52+1,07 84,09+1,17 *

Вариабельность САД за ночь (мм рт.ст.) 11,79+0,45 11,27+0,45

Вариабельность ДАД за ночь (мм рт.ст.) 9,03+0,35 9,19+0,38

ИВ САД за ночь (%) 65,76+2,27 72,63+2,54 *

ИВ ДАД за ночь (%) 51,71+3,98 63,29+3,44*

ИПН САД за ночь (мм рт.ст.) 10,79+1,15 13,63+1,22

ИПН ДАД за ночь (мм рт.ст.) 5,24+0,79 7,63+0,8 *

СНС САД (%) 12,95+0,9 11,42+1,0

СНС ДАД (%) 15,24+1,11 13,61+1,99

УП САД (мм рт.ст.) 51,08+1,15 53,18+1,13

УП ДАД (мм рт.ст.) 38,43+1,4 40,29+1,56

бУП САД (мм рт.ст./час) 16,74+2,77 14,90+3,91

эУП ДАД (мм рт.ст\час) 9,17+2,6 10,11+2,77

ИУЧ САД (мм рт.ст./мин)2 1510,75+110,0 1479,75+110,6

ИУЧ ДАД (мм рт.ст./мин)г 717,31+51,32 731,79+54,15

Примечание: *- р<0,05

Индекс времени САД в ночные часы был на 6,86% выше, а ДАД в ночные часы - на 11,58% выше при САГ, чем при НАГ. Выявлены различия и в средних уровнях АД в течение суток. В группе САГ среднее САД в течение суток было выше на 3,3 мм рт.ст., а среднее ДАД в течение суток на 2,98 мм рт.ст. превышало уровни АД при НАГ. При САГ были выше и показатели нагрузки давлением в течение суток, но эта разница недостоверна. Различия в АД в течение суток в этих двух группах больных обусловлены преимущественно разницей в уровне АД в ночные часы. СМАД выявило различия суточного ритма АД в группах САГ и НАГ (рис. 4).

0 Контроль ■ НСАГ САГ

Dippers Over-dippers Non-dippers Nlght-peakers

Рисунок 4. Типы суточного ритма АД в группах САГ и НАГ.

Пациентов с достаточным ночным снижением АД (dippers) было больше в группе САГ (38,6%), по сравнению НАГ (26,4%). Количество обследуемых с недостаточным снижением АД в ночное время (non-dippers) было больше при НАГ (41,5%), чем при САГ (35,1%), с избыточным снижением АД в ночное время (over-dippers) было значительно больше также при НАГ (30,2%), чем при САГ (19,3%). Ночной уровень АД преобладал над дневным (night-peackers) чаще при САГ (7%), чем при НАГ (1,9%).

В группе семейной АГ выявлены различия в уровнях АД и показателях нагрузки давлением в зависимости от варианта суточного профиля АД (табл.8). Обследуемые подразделялись в зависимости от степени ночного снижения АД на dippers (1 группа), non-dippers и night-peakers (2 группа) и over-dippers (3 группа). В группах dippers, non-dippers и over-dippers выявлена существенная разница ночных показателей СМАД. У non-dippers значительно выше средние цифры САД и ДАД, выше индексы нагрузки давлением, меньше степень утреннего подъема АД и индекс утреннего неблагополучия по сравнению с dippers.

Результаты СМАД в зависимости от степени ночного снижения АД (М+т)

Показатель СНСАД

1 группа 10-20% 2 группа < 10% 3 группа > 20%

(п=112) (п=174) (п=94)

Среднее САД за сутки 143,0±1,86 144,77+1,4 142,52+2,43

Среднее ДАД за сутки 93,14±1,31 94,21+1,11 93,56+1,52

Вариаб. САД за сутки 15,7+0,43 13,72+0,45* 18,75+0,6*

Вариаб. ДАД за сутки 11,85+0,32 10,21+0,31 * 14,29+0,34

ИВ САД за сутки 66,31±4,02 72,79+2,95 57,59+4,68*

ИВ ДАД за сутки 64,22±3,96 71,94+3,6 60,93+4,17*

ИПН САД за сутки 10,14±1,44 12,73+1,14 9,65+1,83 *

ИПН ДАД за сутки 7,34±0,94 8,68+0,82 7,86+0,96

Среднее САД за день 147,25±1,88 146,45+1,37 148,7+2,53

Среднее ДАД за день 96,08±1,34 95,6+1,12 98,41+1,62

Вариаб. САД задень 13,8+0,48 13,3+0,51 14,16+0,65

Вариаб. ДАД за день 10,55±0,37 9,75+0,34 10,16+0,34

ИВ САД за день 66,03±3,93 64,19+3,67 67,52+4,69

ИВ ДАД за день 68,89±3,72 69,98+3,71 76,41+4,54

ИПН САД за день 10,61±1,46 9,79+1,02 11,84+2,13

ИПН ДАД за день 8,39+1,07 8,2+0,81 10,46+1,22

Среднее САД за ночь 126,47+1,8 138,11+1,64* 117,74+2,1*

Среднее ДАД за ночь 81,42±1,21 88,23+1,23 * 74,22+1,34*

Вариаб. САД за ночь 10,48±0,5 12,07+0,51* 11,96+0,6*

Вариаб. ДАД за ночь 8,52±0,38 8,78+0,38 10,49+0,58*

ИВ САД за ночь 67,08±4,59 89,55+2,14* 37,67+5,71*

ИВ ДАД за ночь 54,31±4,96 76,06+3,95 * 30,3+4,23 *

ИПН САД за ночь 9,22±1,44 18,61+1,54* 5,24+1,37 *

ИПН ДАД за ночь 4,83±0,76 9,64+0,94 * 2,68+0,55*

УПСАД 54,74±2,41 46,171+2,04* 59,42+3,27

УПДАД 38,29±1,34 35,37+1,47 47,96+2,19*

ЗУПСАД 14,32+2,17 15,89+5,08 17,52+3,08

ЗУПДАД 4,99+3,78 12,12+3,22 11,41+1,47

ИУЧСАД 1677,76+95,46 1109,1+87,9* 1917,9+162,8

ИУЧДАД 735,61+52,53 562,28+44,6* 998,3+88,18*

Примечание: * -р<0,05;

У over-dippers эти показатели имели меньшие величины, по сравнению с группой dippers и non-dippers. Наиболее низкие индексы вариабельности оказались в группе non-dippers, а наиболее высокие - в группе over-dippers. Минимальный уровень среднесуточного и дневного АД в группе САГ наблюдался при оптимальной степени ночного снижения АД от 10 до 20% (dippers).

В группе обследуемых с наличием патологических вариантов суточного ритма среднесуточный уровень АД был выше. Среднесуточное САД в группе non-dippers было выше по сравнению с показателями группы dippers на 4,93 мм рт ст (р<0,05), а в группе over-dippers разница составила 6,28 мм рт ст.

Показатели нагрузки давлением в течение суток были выше при патологических вариантах суточного ритма АД, особенно в группе non-dippers (р<0,05). Эта динамика отчетливо выявлена в группе over-dippers, где уровень АД и показатели нагрузки давлением для ДАД и ИПН ДАД днем значительно превосходили аналогичные показатели для группы non-dippers (р<0,05).

Разница показателей СМАД выявлялась при различных вариантах суточного ритма АД в ночные часы исследования. В группе non-dippers при САГ выявлены более высокие показатели САД в ночные часы, по сравнению с группой dippers (р<0,05) и на 6,34 мм рт.ст. выше, по сравнению с группой non-dippers при НАГ. Существенная разница выявлена в группе non-dippers и по уровню ДАД в ночные часы (р<0,05). В группе non-dippers более высокими были и показатели нагрузки давлением, ИПН САД - больше в 3 раза (р<0,05), ИПН ДАД превышал в 2 раза ( р<0,05). На наш взгляд, столь существенная разница показателей СМАД при семейной АГ объясняет высокую частоту поражения органов - мишеней при семейной АГ.

В группе САГ с избыточным снижением АД в ночные часы (over-dippers) отмечено не столь существенное падение ночного САД и ДАД по сравнению с группой dippers. В ночные часы в группе САГ обнаружены высокие уровни АД и показатели нагрузки давлением, показатели СМАД, уровни утреннего подъема АД и индексы утреннего неблагополучия САД и ДАД. При патологических вариантах суточного профиля АД в группе САГ отмечена высокая вариабельность САД и ДАД в ночные часы.

Полученные данные свидетельствуют о значительном нарастании нагрузки давлением при увеличении АД. Величина среднесуточного САД при АГ 2 степени была на 8,98% больше, чем при АГ 1 степени, а индекс времени САД в течение суток увеличивался на 36,9%, ИПН САД - на 100,2%. Величина среднесуточного ДАД при умеренной АГ была на 14,2 больше, по сравнению со средне-

суточным ДАД при АГ 1 степени; индекс времени ДАД был больше на 47,7%, а ИПН ДАД - на 165,5%. Таким образом, даже незначительное увеличение уровня АД ведет к существенному нарастанию нагрузки давлением, что на наш взгляд, является решающим фактором развития адаптивных реакций и нарушения функции органов-мишеней у больных АГ. При АГ степени результаты исследований показали, что в большей степени было увеличено ДАД (на 14,2%), чем САД (на, 8,98%) по сравнению с АГ 1 степени. Выявлено, что увеличение САД и ДАД в дневные часы было выражено в большей степени (на 9,7% и 15%), чем в ночные часы (на 5,1% и 10,5%). В группе АГ 2 степени по сравнению с АГ 1 степени на более высоких цифрах находилась суточная вариабельность САД и ДАД. Дневная и ночная вариабельности АД при 1 и 2 степени АГ не отличались. При 2 степени АГ степень ночного снижения САД была на 33%, а степень ночного снижения ДАД на 26,4% больше, чем при I степени АГ. В группе 2 степени АГ был существенно выше утренний подъем ДАД и индексы утреннего неблагополучия как САД, так и ДАД.

Для выявления различий в уровнях АД, в суточном ритме АД при САГ и НАГ сравнивались показатели СМАД (таблица 9). При 1 степени АГ наибольшие различия АД в группах САГ и НАГ наблюдались ночью. В группе САГ средний уровень САД в ночные часы был выше на 5,29 мм рт.ст., а ДАД на 3,26 мм рт.ст. выше, чем при НАГ. Выявлялась достоверная разница и в индексах времени АД в этих группах. В ночные часы ИВ САД был выше на 6,86%, а ИВ ДАД - на 9,72% выше при САГ, чем при НАГ. При 1 степени АГ группа dippers была больше среди САГ (39%), чем среди НАГ (23,8%). Количество поп-dippers было несколько больше при НАГ (42,85%), чем при САГ (39%), количество over-dippers было значительно больше при НАГ (30,95%), чем при САГ (14,7%), а группа с наиболее патологическим вариантом суточного ритма АД - night-peackers чаще наблюдалась при САГ (7,3%), чем при НАГ (2,4%) .

Таким образом, при 1 степени САГ определялся более высокий уровень АД в ночные часы, что на наш взгляд, обусловлено участием наследственных факторов, генетически детерминированным состоянием прессорных систем.

При исследовании возможной связи процессов ремоделирования ЛЖ и вариантов суточного ритма уровня АД выявлено, что в группе САГ индекс массы миокарда ЛЖ, наиболее точно отражающий степень гипертрофии ЛЖ, был несколько больше, по сравнению с группой НАГ (141,61±4,77 г/м2 против 132,81+3,67 г/м2, р<0,05).

Таблица 9

Показатели СМАД при 1 степени САГ и НАГ_

Показатель НАГ (п=120) САГ (п=140)

Среднее САД за сутки (мм рт.ст.) 139,93±1,24 141,39+1,37

Среднее ДАД за сутки (мм рт.ст.) 90,62±0,99 91,34+0,88

Вариабельность САД за сутки (мм рт.ст.) 15,46±0,6 15,21+0,5

Вариабельность ДАД за сутки (мм рт.ст.) 11,91±0,41 11,21+0,36

ИВ САД за сутки (%) 60,19+3,29 62,90+3,53

ИВ ДАД за сутки (%) 59,21±3,48 60,49+3,6

ИПН САД за сутки (мм рт.ст.) 7,99±0,8 9,59+1,06

ИПН ДАД за сутки (мм рт.ст.) 5,84+0,53 6,09+0,57

Среднее САД за день (мм рт.ст.) 143,88±1,31 144,41+1,32

Среднее ДАД за день (мм рт.ст.) 93,55±1,02 93,67+0,9

Вариабельность САД за день (мм рт.ст.) 13,48+0,47 13,82+0,54

Вариабельность ДАД за день (мм рт.ст.) 10,22±0,32 10,0+0,32

ИВ САД за день (%) 58,93±3,5 59,85+3,71

ИВ ДАД за день (%) 65,95+3,58 63,12+3,57

ИПН САД за день (мм рт.ст.) 7,79+0,89 8,40+0,91

ИПН ДАД за день (мм рт.ст.) 6,67±0,62 6,28+0,61

Среднее САД за ночь (мм рт.ст.) 124,28±1,61 129,57+1,89*

Среднее ДАД за ночь (мм рт.ст.) 78,62+1,13 81,88+1,18*

Вариабельность САД за ночь (мм рт.ст.) 11,32±0,47 11,30+0,53

Вариабельность ДАД за ночь (мм рт.ст.) 8,77±0,39 9,01+0,42

ИВ САД за ночь (%) 62,12±2,31 68,98+2,45 *

ИВ ДАД за ночь (%) 45,74±3,35 55,46+3,51 *

ИПН САД за ночь (мм рт.ст.) 8,39±0,82 11,96+1,59

ИПН ДАД за ночь (мм рт.ст.) 3,99+0,65 5,771+0,75

СНС САД (%) 13,32+1,01 10,47+1,1

СНС ДАД (%) 15,94±1,26 12,61+1,09

УП САД (мм рт.ст.) 51,20±2,61 51,39+2,3

УП ДАД (мм рт.ст.) 37,60+1,63 38,56+1,71

вУП САД (мм рт.ст\час) 17,57+3,39 9,53+4,38

эУП ДАД (мм рт.ст\час) 7,28+2,56 9,90+3,55

ИУЧ САД (мм рт.ст./мин) 1443,06+111,3 1321,64+93,16

ИУЧ ДАД (мм рт.ст./мин) 664,86+56,44 654,07+53,06

Примечание: *- р<0,05

В группе САГ определялась прямая связь между ИММЛЖ и среднесуточным САД, среднедневным САД, нормированным индексом площади САД в течение суток и в дневные часы. Результаты свидетельствуют о большей зависимости развития гипертрофии ЛЖ от уровня САД. При семейной АГ определен более высокий средний уровень АД и показателей нагрузки давлением, особенно в ночные часы. Также обнаружен частый регистрацию патологического типа суточного ритма - швЫ-реаскегБ, в большей степени была выражена гипертрофия миокарда ЛЖ. Установлена прямая корреляция между АРП и показателями нагрузки давлением при семейной АГ.

Выявлено, что указание в анамнезе на наличие АГ у родственников первой степени родства встречается у 42,26% населения. Семейная форма АГ определялась у 4,7% населения: 1 степени- у 23,4%, 2 степени- у 43,3%, 3 степени- у 33,3% от всех пациентов с высоким АД. Семейная АГ чаще регистрировалась у мужчин. Существенное повышение АД выявлялось в группах старше 30 лет, в среднем на 16,22 мм рт. ст. (рис. 5).

150

<30лет 30-39 лет 40-49 лет >50 пет

Рисунок 5. Средние значения САД (мм рт. ст.) в различных возрастных группах пациентов при наличии и отсутствии у них наследственной предрасположенности к АГ.

ДАД в каждой возрастной группе до 50 лет постепенно увеличивалось, причем, выше у лиц с наследственной предрасположенностью, по сравнению с контролем (на 11,55 мм рт. ст. и на 7,82 мм рт. ст. соответственно). При переходе к возрастной группе старше 50 лет уровень ДАД увеличивался незначительно. Уровень АД был выше у мужчин, чем у женщин в возрастных группах до 50 лет. Разница в уровнях САД у мужчин и женщин была наиболее существенной в возрастной группе до 30 лет, на 11,09 мм рт. ст. у пациентов группы контроля и на

18,76 мм рт. ст. у группы с наследственной предрасположенностью (р<0,05). Разница в уровнях ДАД У мужчин и женщин была выражена в меньшей степени, но в возрастных группах до 50 лет она была достоверной. Максимальная разница в уровнях ДАД между мужчинами и женщинами была у пациентов с наследственной предрасположенностью к АГ в возрастной группе до 30 лет; у мужчин ДАД было выше на 7,38 мм рт. ст. (р<0,05).

При сравнении уровней АД у родственников с наследственной предрасположенностью к АГ и без неё выявлено, что среднее САД было на 5,96 мм рт. ст. выше у лиц с наследственной предрасположенностью к АГ (р<0,05), среднее ДАД было соответственно выше на 3,5 мм рт. ст. (р<0,05). Разница в уровнях АД определялась во всех возрастных группах, но в большей степени она была в группе пациентов в возрасте от 30 до 49 лет. В целом во всех возрастных группах у мужчин разница в уровнях САД между пациентами с наследственной предрасположенностью к АГ и без нее была меньше (4,76 мм рт. ст., р<0,05), чем у женщин (7,6 мм рт. ст., р<0,05). Разница в уровнях САД у мужчин была в наибольшей степени выражена в возрастной группе до 30 лет (8,25 мм рт. ст., р<0,05). У лиц женского пола в этой возрастной группе разницы в уровнях САД не определялось. В возрастной группе от 30 до 39 лет отмечалась существенная разница в уровнях АД и у мужчин, и у женщин (6,44 и 7,94 мм рт. ст.). В возрастной группе 40-49 лет разница в уровнях САД между респондентами с наследственной предрасположенностью и без нее была значительно больше у женщин (на 11,62 мм рт. ст., р<0,05), чем у мужчин (на 5,55 мм рт. ст., р<0,05). После 50 летнего возраста достоверной разницы в уровнях САД у лиц с наследственной предрасположенностью к АГ и без нее не выявлялось. Разница в ДАД у пациентов с наследственной предрасположенностью к АГ и без нее была достоверной (средняя разница у всей группы - 3,5 мм рт. ст., р<0,05; у мужчин - 3,03 мм рт. ст., р<0,05; у женщин - 4,51 мм рт. ст., р<0,05), ДАД в возрастной группе до 30 лет, как и в группе старше 50 лет не зависело от наследственности. В средней возрастной группе ДАД было существенно выше в группе с наследственной предрасположенностью к АГ.

Установлено, что уровень АД существенно выше у лиц, имеющих наследственную предрасположенность к АГ. Неблагоприятная наследственность определяет в будущем более высокие цифры АД даже у нормотоников, способствует быстрой стабилизации высокого уровня АД при АГ. Результаты подтверждают ведущую роль генетических факторов в развитии и стабилизации АГ и можно говорить о самостоятельности факторов наследственности в качестве важнейших

фактором риска АГ. Наследственная предрасположенность к АГ у мужчин проявляется в более раннем возрасте, чем у женщин.

Проводимая медикаментозная реабилитация до снижения уровня АД ниже 140/90 мм рт ст была эффективна у 18,5% группы САГ и у 43,3% группы НАГ. Комбинированная лекарственная терапия ( ингибиторы АПФ и диуретики) была эффективна в 50% группы НАГ и в 22,2% группы САГ (р <0,05).

При изучении влияния эналаприла на ДФЛЖ, СМАД в группе САГ показало, что уже через неделю лечения независимо от гипотензивного эффекта в целом наблюдалось достоверное улучшение активного расслабления ЛЖ, связанное с уменьшением времени замедления потока раннего наполнения на 13,6% (р<0,05) и времени изоволюмического расслабления на 16,1% (р<0,05). К окончанию лечения на 6-ой неделе наблюдалась достоверная нормализация почти всех показателей ДФЛЖ. Улучшение активного расслабления ЛЖ привело к уменьшению диа-столического объема в левом предсердии, что подтверждает обнаруженный нами регресс переднезаднего размера левого предсердия на 6,1% по сравнению с исходным (р<0,05). Ремоделирующий эффект эналаприла выражался в снижении ИММЛЖ на 11,9% (р<0,05) по сравнению с исходным, что привело к перераспределению диастолического кровотока в пользу раннего наполнения, о чем свидетельствует обнаруженное нами изменение E/A на 44% (рис.6). Через 7 дней лечения эналаприлом у пациентов с АГ с исходным нарушением ДФЛЖ достоверно нормализовались показатели активного расслабления ЛЖ: время изоволюмического расслабления, максимальная скорость (Е) и время замедления раннего наполнения ЛЖ.

50 40 30 20

-10 -20 -30 -40

Рисунок 6. Динамика ЭХОКГ показателей при АГ на фоне лечения эналаприлом (% от исходного).

E/A

Е

Еа iij лп ^ ИММЛЖ < "V вз Е >> MF ы > А Ai Фпн

К 6-й неделе изменение ДФЛЖ достоверно: податливости E/A на 32,2%, максимальной скорости на 16% и фракции позднего наполнения ЛЖ на 15% (рис.7).

40 -

зо -20 -ю-% о--10-20-30-40 -

Рисунок 7. Динамика ЭХОКГ показателей у пациентов с исходной диастоличе-ской дисфункцией ЛЖ на фоне лечения эналаприлом (% от исходного)

ИММЛЖ уменьшилось на 14,8% от исходного (р<0,05). При комплексном лечении с применением эналаприла у пациентов с исходной диастолической дисфункцией ЛЖ выявлена корреляция между снижением ИММЛЖ и изменением максимальной, нормализованной скоростей раннего наполнения, отношением E/A (г=-0,95, г=-0,96 и г=-0,94) (рис.8).

40

30 20 10

%

о -10 -20 -30

Рисунок 8. Динамика ЭХОКГ показателей у пациентов САГ на фоне б-недельной комплексной терапии (% от исходного).

К окончанию 3-месячного курса лечения уменьшилось время замедления раннего наполнения ЛЖ на 28,9% (135,12±23,14; р<0,05), свидетельствующее об улучшении активного расслабления ЛЖ; это сопровождалось регрессом гипертрофии ЛЖ на 8,4% (ИММЛЖ к концу трехмесячной терапии составил 118,76±13,24; р>0,05), и улучшением диастолических свойств. Подчеркнём, что

Е Е? En Ei р- El V 1 1

11 1 лп Н ИММЛЖ вз Е i 1 5ИР А Ai фпн

E/A

л

лп

ИММЛЖ

□

А!

Фпн

ВИР А

~ВЗ~

при лечении эналаприлом при САГ отмечалась тенденция к нормализации основных параметров ДФЛЖ, нормализация максимальной (на 11,2%), нормализованной (19%) скорости раннего наполнения, максимальной скорости (15,2%), фракции позднего наполнения (7,7%) и отношения Е/А (31,8%). Тем не менее, при САГ лечение эналаприлом не всегда сопровождается улучшением ДФЛЖ и для достижения желаемого эффекта требуется более длительная терапия. К концу 3-месячной терапии эналаприла в дозе 20 мг динамика снижения ДАД оценивалась как "удовлетворительная": среднесуточное АД снизилось до 140/91 мм рт. ст., среднедневное АД до 143/92 мм рт. ст., средненочное АД до 136/87 мм рт. ст. При допплер-ЭхоКГ ТМДП контроле выявлена нормализация ДФЛЖ, заключающаяся в улучшении активного расслабления ЛЖ (уменьшении ВИР и ВЗ). Переносимость препарата в течение 3-х месяцев оценивалась как "очень хорошая". Оценивалось влияние эналаприла на процесс ремоделирования ЛЖ на основании динамики массы миокарда (ИММЛЖ) и относительной толщины его стенки. Перед началом исследования в группе САГ преобладала концентрическая гипертрофия ЛЖ. В ходе 6-недельной терапии эналаприлом в группе САГ наблюдалась положительная динамика: количество пациентов с нормальной геометрией увеличилось в 2,8 раза, количество с концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием уменьшилось в 1,5 раза. Это значит, что эналаприл способствуя регрессу ГЛЖ, нормализации геометрии его полости, оказывает ремодели-рующее действие на исходно нарушенную ДФЛЖ, улучшая активное расслабление и податливость. Изменения параметров наполнения ЛЖ, отражающие нормализацию ДФЛЖ не были непосредственно обусловлены снижением АД, а связаны со всем комплексом адаптивных реакций наблюдаемых при семейной АГ. Для достижения ремоделирующего эффекта при эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ требуется комбинация гипотензивных средств. Среднесуточное САД после лечения снизилось на 9,1% (р<0,05), среднесуточное ДАД уменьшилось на 10,6% (р<0,05). О выраженности гипотензивного эффекта эналаприла свидетельствует существенное уменьшение индекса времени и нормированного индекса площади САД и ДАД за сутки. Эналаприл оказывал нормализующее влияние на циркадный ритм АД. Степень ночного снижения ДАД и САД свидетельствуют, что у пациентов исходная степень ночного снижения АД была значительно уменьшена. После лечения больных эналаприлом отмечено более существенное снижение АД в ночные часы (САД на 11,4%, ДАД на 12,7%), чем в дневные (САД на 8,4%, ДАД на 9,7%), поэтому произошло увеличение и нормализация показателей степени ночного снижения САД (на 29,1%) и СНС ДАД (на 21,3%). По-

казатели нагрузки давлением снизились ночью в большей степени, чем днём. После 6 недель лечения САГ существенно снизились средние цифры САД и ДАД за сутки, уменьшились и показатели нагрузки давлением за сутки. Основное различие в действии эналаприла при САГ и НАГ проявлялось во влиянии его на уровень ночного АД. Среднее САД и ДАД у больных САГ снизилось ночью почти в два раза. Показатели нагрузки давлением в ночные часы при САГ снижались в два раза. Более выраженное действие эналаприла на показатели ночного АД при САГ нормализовало суточный ритм АД. Под влиянием эналаприла при САГ увеличивалась вариабельность и суточного, и дневного АД. Следовательно, коррекция адаптивных процессов при АГ возможна с помощью комплексного воздействия.

Таким образом, адаптивные реакции сердечно-сосудистой системы при семейной артериальной гипертензии характеризуются рядом особенностей. При этом заболевание развивается в молодом возрасте, характерны патологические типы суточного ритма АД, быстрое прогрессирование заболевания; раннее развитие сердечно-сосудистых осложнений. Диастолическая дисфункция сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка, высокий исходный уровень артериального давления, высокие показатели суточного мониторирования артериального давления, высокий уровень артериального давления в ночное время, патологические суточные ритмы - неблагоприятные факторы прогноза семейной артериальной гипертензии. Нарушение диастолической функции сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка может развиваться на доклинической стадии артериальной гипертензии и при нормальном уровне артериального давления.

выводы

1. Семейная артериальная гипертензия характеризуется специфическими адаптивными реакциями сердечно-сосудистой системы, приводящими к ремоде-лированию гемодинамики с нарушением диастолической функции левого желудочка и при нормальном АД, замедлением его активного расслабления, снижением эластичности стенки левого желудочка, быстрым прогрессированием диастолической дисфункции и доклиническим развитием концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка.

2. У родственников при семейной артериальной гипертензии, отмечается высокий исходный уровень АД за сутки, дневные и ночные часы, преимущественно диастолического АД, высокая вариабельность АД за сутки и высокий уровень утреннего подъема АД. Развитие гипертрофии миокарда левого желудочка предшествует стабильному повышению АД, что свидетельствует о ведущем значении факторов наследственности в развитии семейной артериальной гипертензии.

3. Семейная история АГ является самостоятельным фактором риска про-грессирования артериальной гипертензии, раннего развития «гипертонического» сердца и требует активных профилактических мероприятий, адекватной ранней гипотензивной терапии.

4. Семейная АГ характеризуется резистентностью к гипотензивной терапии.

5. Приоритетными лекарственными препаратами для коррекции и реабилитации САГ являются ингибиторы АПФ. Ремоделирующий эффект ингибиторов АПФ, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшение диастоличе-ских свойств левого желудочка при семейной артериальной гипертензии проявляется независимо от степени гипотензивного эффекта препаратов.

6. Ранняя и адекватная комплексная терапия — благоприятный фактор прогноза семейной артериальной гипертензии. Лекарством выбора для восстановительного лечения семейной артериальной гипертензии являются ингибиторы АПФ, в частности эналаприл в начальной дозе 5-10 мг/сутки, продолжительностью курса терапии 3 месяца и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном обследовании больных следует выделять и диагностировать семейную артериальную гипертензию в качестве самостоятельного варианта.

2. Для идентификации семейной артериальной гипертензии наряду с традиционными методами, необходимо использовать эхокардиографические методы, для оценки диастолической функции сердца, метод суточного мониторирования артериального давления, для уточнения типа суточного ритма артериального давления и активность ренина плазмы крови для оценки РАС системы.

3. Для больных семейной артериальной гипертензией необходимо раннее соблюдение рекомендаций по первичной и вторичной профилактике АГ.

4. Родственники с семейной историей артериальной гипертензии нуждаются в активной и ранней первичной профилактике заболевания, диспансеризации и контроле сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиографические методы и методы суточного мониторирования артериального давления.

5. В качестве препаратов выбора для лечения семейной артериальной гипертензии предлагаются ингибиторы АПФ, в частности эналаприл в начальной дозе 5-Ют мг/ сутки, продолжительностью от 3 месяцев и более.

Научные работы автора, опубликованные по теме диссертации:

1. Pavlov A.A., Bubnov Y.I., Namakanov В.A. Family preventive factors risk in Moscow population // Journal of the American College of Cardiology, April 1998,vol. 31,n.5, Suppl C, p, 413 С (Abstr. 3520).

2. Bubnov Y.I.,Pavlov A.A., Namakanov B.A. Clinical genetic study of familial and nonfamilial arterial hypertension // Journal of Hypertension, 1998, vol. 16, Suppl.2, p.50 (Abstr.403).

3. Bubnov Y.I., Pavlov A.A., Namakanov B.A. Genetic-Epidemiological research of familial arterial hypertension in Moscow population Л Journal of Hypertension, 17, Suppl. 3, May 1999, p.217 (Abstr.42).

4. Pavlov A.A., Namakanov B.A. The clinical signs and prognosis of familial arterial hypertension // Journal of Hypertension, 17 (Suppl. 3), May 1999, p.270, (Abstr.253).

5. Bubnov Y.I., Namakanov B.A. Genetic blood markers of familial arterial hypertension // Journal of Hypertension, 17, Suppl.3, May 1999, p.217.

6. Bubnov Y.I., Namakanov B.A. Positive and negative results of blood genetic markers in familial arterial hypertension //12 European Meeting in Arterial Hypertension, Praga., 2002, p.218.

7. Намаканов Б.А., Павлов A.A., Семейная артериальная гипертония, клинические критерии и лечение в поликлинике // Врач, 2003,6, с. 18-21 (журнал в списке ВАК).

8. Галкин В.А., Кривошеев Г.Н., Намаканов Б.А. Семейный врач. Теория и практика//Издательство ВНИИМИ, г. Москва, 1991, с.13-16.

9. Намаканов Б.А. Семейная артериальная гипертония: клинические особенности, прогноз и лечение в поликлинике // Русский медицинский журнал, 2003, 8, с. 16-19 (журнал в списке ВАК).

10. Павлов А.А., Намаканов Б.А. Факторы риска прогрессирования гипертонической болезни и связь их с развитием сердечно-сосудистых осложнений // Материалы конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 2003, с.ЗОЗ.

11. Намаканов Б.А.Стремоухов А.А. Влияние эналаприла на диастоличе-скую функцию миокарда у больных артериальной гипертензией // Материалы конгресса «Человек и лекарство», г. Москва, 2003, с.286.

12. Намаканов Б.А., Стремоухов А.А. Фармакоэкономический анализ лечения эналаприлом семейной артериальной гипертензии // Материалы конгресса « Человек и лекарство», г. Москва, 2003, с. 46.

13. Намаканов Б.А. О клинической эффективности эналаприла у больных артериальной гипертонией // Материалы Международной конференции « Клинической фармакологии 25 лет», г. Москва, 1997, с. 50-51.

14. Павлов А.А., Намаканов Б.А. Профилактика и лечение неосложненной артериальной гипертензии в поликлинике // Избранные лекции для практикующих врачей, Москва, 2003, с.61-72.

15. Namakanov В.A. Diastolic dysfunction and blood pressure variability in familial arterial hypertension //13 European Meeting on Hypertension, June 13/17, (Abstr.1441) 2003, Milan, Italy.

16. Namakanov B.A. Pharmacoeconomical aspects of treatment familial arterial hypertension //13 European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, Journal of Hypertension, 2003, June 13/17, (Abstr. 1440).

17. Pavlov A.A., Namakanov B.A. Arterial Hypertension and Development of cardiovascular complications //13 European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, Journal of Hypertension, 2003, June 13/17,(Abstr.1426).

18. Павлов А.А., Намаканов Б.А. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при естественном течении гипертонической болезни П Б стадии // Материалы 5 Всероссийской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», г. Москва, 2003,13-15 мая, с.59-60.

19. Павлов А.А., Намаканов Б.А. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при естественном течении гипертонической болезни // Материалы Российского Национального Кардиологического Конгресса, г. Москва, 2003, с.15.

20. Намаканов Б.А. О влиянии эналаприла на диастолическую функцию сердца у больных семейной гипертонической болезни // Материалы Российского Национального Кардиологического Конгресса, г. Москва, 2003, с.19.

21. Намаканов Б.А. Семейная артериальная гипертензия, особенности течения, прогноз и реабилитация // Артериальная гипертензия, 2003, 7, 15-21 (журнал в списке ВАК).

22. Намаканов Б.А., Павлов А.А. О ранней диагностике семейной гипертонической болезни на догоспитальном этапе // Материалы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2004,154.

23. Namakanov B.A. Bubnov Yu.I. Echocardiography parameters in patients of familial and non-familial arterial hypertension during enalapril treatment // Journal of Hypertension, June 2004, Vol. 22, Suppl.2, p.S372.

24. Namakanov B.A. Rasulov M.M. Diastolic dysfunction and pathological types of ambulatory monitoring blood pressure in direct relatives of patients arterial hypertension - evidence of preclinical stage // International European cardiological Congress, Paris, June 2005, 34.

25. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Прогностическое значение эндотели-альной дисфункции для гемодинамических осложнений при артериальной гипер-тензии // Кардиоваскулярная патология, 2005, 7, с 11-13 (журнал в списке ВАК).

26. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Доклиническая стадия семейной артериальной гипертензии // Общественное здоровье и профилактика заболеваний, 2005,4,16-17 (журнал в списке ВАК).

27. Намаканов Б.А, Расулов М.М. Диастолическая дисфункция при семейной артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная патология, 2005, 7, с 11-12.. (журнал в списке ВАК).

28. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Семейная артериальная гипертензия, клинические особенности и возможности реабилитации // Российский медицинский журнал, 2005, 6,43-45 (журнал в списке ВАК).

29. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Нарушение гемодинамики при семейной артериальной гипертензии // Российский медицинский журнал, 2005, 5, 7-8 (журнал в списке ВАК).

30. Расулов М.М., Митрохина Н.Е., Намаканов Б.А. Особенности гипертонической болезни в экстремальных условиях //Материалы научно-педагогической конференции МГЛУ ПИФК, 2005, 6-7.

31. Намаканов Б.А., Расулов Н.Е., Митрохина Н.Е. Гемодинамическая доминанта - основной патогенетический фактор артериальной гипертензии // Материалы научно-педагогической конференции МГЛУ ПИФК, 2005, 14-15.

32. Намаканов Б.А, Митрохина Н.Е. Распространенность артериальной гипертензии среди студенческой популяции // Материалы научно-педагогической конференции МГПУ ПИФК, 2005,21.

33. Валеева Д.Р., Намаканов Б.А., Митрохина Н.Е. Расулов М.М. Хроно-биологические аспекты развития артериальной гипертензии // Материалы научно-педагогической конференции МГПУ ПИФК, 2005,18.

34. Валеева Д.Р. Намаканов Б.А. Митрохина Н.Е. Значение психоэмоционального стресса в развитии артериальной гипертензии // Материалы научно-педагогической конференции МГПУ ПИФК, 2005,27.

35. Bubnov Yu. I., Namakanov B.A. Strategy of Preventive Cardiovascular Disorders on basis Genetic Investigations // Prevention and Control, 2005, v.l, 1, p.123.

36. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Клинические стадии семейной артериальной гипертензии // Проблемы управления здравоохранением, 2005, 5, 45-47 (журнал в списке ВАК).

37. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Эндотелиальная функция - предиктор сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и патология, 2005, 6, 11-14 (журнал в списке ВАК).

38. Намаканов Б.А. Семейная артериальная гипертония: особенности клинического течения, прогноз и лечение в поликлинике // Российский кардиологический журнал, 2005,4, 30-35 (журнал в списке ВАК).

39. Намаканов Б.А. Прогностическое значение эндотелиальной функции при физической реабилитации у больных артериальной гипертензией // Паллиативная медицина и реабилитация, 2006, 1,5-10 (журнал в списке ВАК).

40. Намаканов Б.А. Ремоделирование миокарда левого желудочка при физической реабилитации у больных артериальной гипертензией // Паллиативная медицина и реабилитация, 2006, 1,20-24 (журнал в списке ВАК).

41. Намаканов Б.А., Расулов М.М., Митрохина Н.Е., Валеева Д.Р., Карауло-ва JI.K. Формирование гипертрофии миокарда левого желудочка при семейной артериальной гипертензии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2005,140,12,17-19 (журнал в списке ВАК).

42. Митрохина Н.Е., Валеева Д.Р., Намаканов Б. А., Расулов М.М. Проблемы стресса в юношеском возрасте и резервные возможности головного мозга во время стресса // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы адаптивной физической культуры на современном этапе развития», Липецк: ЛГПУ, 2005,- С.38-39.

43. Namakanov В.A. The case of familial Hypercholesterinaemia complicated by acute myocardial infarction // Materials of International Scientific Conference, Addis-Abeba, 2007, 145.

44. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы и их коррекция при семейной артериальной гипертензии, Москва, Изд-во: «11 формат», 2008,250 стр.

Подписано в печать: 16.07.2009

Заказ № 2330 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Намаканов, Борис Александрович

Список принятых сокращений.

Введение.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 .Современное представление о семейной форме артериальной гипертензии и роль адаптивных реакций.

2.2. Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы при изучении суточного мониторирования АД.

2.3. Диастолическая функция сердца- критерий адаптивных реакций миокарда при артериальной гипертензии.

2.4. Значение генетических факторов в формировании гемодинамической детерминанты и ремоделировании сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии.

2.5. Возможности фармакокоррекции нарушений диастолической функции при артериальной гипертензии.

2.6. Критерии суточного мониторирования АД для оценки результатов реабилитации при артериальной гипертензии.

2.7. Нарушение функции сосудистого эндотелия при артериальной гипертензии - как показатель адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы и критерий оценки реабилитации.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика исследуемого контингента.55.

3.2. Специальные методы исследования.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Диастолическая функция миокарда левого желудочка.

4.2. Варианты ремоделирования сердца при АГ.

4.3. Результаты суточного мониторирования АД контрольной группы

4.4. Изучение адаптивных механизмов сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии на основании популяционных исследований.

4.5. Диастолическая функция - критерий коррекции ремоделирования сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии.

4.6. Эффективность фармакокоррекции и реабилитации при артериальной гипертензии по показателям суточного мониторирования АД.164.

5. ОБСУЖДЕНИЕ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы при семейной артериальной гипертензии и возможности их коррекции"

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия является наиболее распространенной патологией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Артериальная гипертензия - основной фактор развития ИБС, инфаркта миокарда, внезапной смерти, главная причина церебро-васкулярных заболеваний, мозгового инсульта, основная причина сердечной и почечной недостаточности [2, 15, 5, 18, 23, 30, 213].

Развитие исследований по проблеме АГ, фундаментальные открытия и широкомасштабные эпидемиологические и клинические исследованияч привели к кризису рутинных представлений о природе заболевания, что потребовало пересмотра многих положений и взглядов на этиологию и патогенез АГ.

Формирование первичной (эссенциальной) АГ детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов. Адаптивные реакции сердечно-сосудистой системы, занимающие ведущее значение в формировании гемодинамической доминанты при артериальной гипертензии изучены недостаточно [43,49].

В настоящее время существуют убедительные доказательства генетической детерминированности развития АГ [265]. Предполагается, что в основе геномной причины АГ лежат динамические мутации, определяющие неменделевский характер наследования [14]. Ведутся поиски гена или группы генов, ответственных за развитие АГ. Интенсивно изучаются полиморфные маркеры генов ангиотен-зиногена [165,101,204], сосудистого рецептора ангиотензина II [235,178], ангио-тензинпревращающего фермента [146, 287]. Тем не менее, следует отметить, что конкретные генетические детерминанты развития АГ до настоящего времени не идентифицированы.

Выявление генотипов риска развития АГ, генетические исследования невозможны и недоступны для отечественного здравоохранения, поэтому предлагается выделять клиническую нозологическую форму, семейную АГ, обусловленную агрегацией больных АГ в одной семье, при наличии в семье среди родственников первой степени родства двух и более человек с признаками АГ, развившейся до 50 -летнего возраста.

Адаптивные особенности семейной артериальной гипертензии (САР) изучены недостаточно. Не определена корреляция? клинических признаков; САГ и среднесуточного уровня« АД, не изучено влияние: суточных: колебаний уровня АД у больных с историей: САГ и их ближайших родственников, не'определены типы суточного мониторирования уровня АД и их диагностические возможности при САГ, не изучено состояние сердечной деятельности у родственников: больных АГ. Недостаточно исследованы наиболее часто поражаемые: органы -мишени при семейном варианте АГ. Следует отметить, что сердце, важнейший и наиболее часто поражаемый орган - мишень при эссенциальной АГ, с частотой до 70% по результатам многих клинико-эпидемиологических1 исследований: [165.26]. Изучение функции сердца и состояния сердечной деятельности при САГ представляется актуальными Сложные функциональные: и структурные изменения1 миокарда, включая гипертрофию левого желудочка:[Т88,21], морфо-функциональные изменения миокарда на уровне кардиомиоцитов.могут предшествовать клиническим проявлениям артериальной гипертензии [245,197]. Этот феномен может служить серьезным и весьма информативным; аргументом при диагностике и оценке прогноза.больных САГ. Существующая гипотеза.о сложном взаимодействии,генов,, нейрогуморальных, тканевых ¿циркулирующих факторов роста миофибрилл. в формировании «гипертонического сердца» [156,194,83]. подтверждает актуальность изучения адаптивных реакций: сердечно-сосудистой системы на доклиническом уровне при семейной^ АГ.

Представляется актуальным изучение и разработка методических подходов к диагностике дисфункции сердца при-семейной артериальной гипертензии. В этом направлении, представляется; методологически важным, информативным изучение диастолической функции миокарда левого желудочка, нарушение которой часто ведет к. развитию диастолической сердечной недостаточности; Актуально изучение суточного ритма, уровня АД для:диагностики^ и прогноза семейной АГ. Представляется актуальным изучение возможности фармакокор-рекции для:регрессии гипертрофии миокарда, левого желудочка: при артериальной гипертензии.

Цель исследования:

Изучение адаптивных особенностей сердечно-сосудистой системы и возможностей их коррекции при семейной артериальной гипертензии, механизмы формировании диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и ремо-делирования сердца. Задачи исследования:

1. Изучение диастолической функции миокарда у нормотензивных родственников и при семейной АГ.

2. Изучение взаимодействия диастолического наполнения, структурных изменений левого желудочка и гемодинамических факторов в условиях ремоде-лирования сердца при семейной АГ.

3. Изучение особенностей АД при семейной артериальной гипертонии в зависимости от возраста, пола, продолжительности АГ, массы тела, метаболических факторов.

4. Выяснение возможностей коррекции диастолической функции миокарда при семейной артериальной гипертонии.

5. Выяснение особенностей коррекции структурных изменений левого желудочка и гемодинамических факторов в условиях ремоделирования миокарда при семейной АГ.

Научная новизна:

1. Представлены особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы при семейной АГ, механизмы ремоделирования сердца, формирования диастолической функции миокарда левого желудочка и развития сердечной недостаточности.

2. Установлены признаки семейной АГ: преимущественно мужской пол, дебют заболевания в молодом возрасте (в среднем 30 лет), высокие цифры АД в начале заболевания, высокая ночная артериальная гипертензия, патологические типы суточного ритма АД, гипертонические кризы, быстрое прогрессирование заболевания, быстрое развитие признаков.ремоделирования сердечно - сосудистой системы, раннее развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

3. Выявлены доклинические признаки АГ у родственников больных САГ: высокое среднесуточное АД, высокие цифры АД после физической нагрузки, высокое АД в утренние часы, патологические типы суточного ритма АД.

4. Установлены особенности диастолической функции миокарда левого желудочка при САГ: нарушение диастолической функции левого желудочка; замедление активного расслабления и снижение податливости миокарда в период диастолы, что наблюдается в 86% случаев; быстрое прогрессирование диастоли-ческой дисфункции с увеличением возраста.

5. Установлены доклинические особенности диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у родственников больных САГ: в 33% отмечается перераспределение диастолического наполнения в пользу предсердной систолы, отмечается раннее развитие гипертрофии миокарда левого ^желу дочка до появления артериальной» гипертензии.

6. Установлено, что САГ характеризуется-устойчивостью к фармакокоррек-ции. Приоритетными лекарственными препаратами для коррекции и реабилитации САГ являются ингибиторы АПФ. Ремоделирующий эффект ингибиторов АПФ, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшение его диасто-лических свойств при САГ проявляется независимо от степени гипотензивного эффекта применяемых лекарственных средств.

Практическая ценность работы:

Исследование имеет прямое отношение к первичной и вторичной профилактике артериальной гипертензии, дифференциальной диагностике артериальной гипертензии, проведению рациональной медикаментозной реабилитации при САГ. Установленные критерии САГ важны при поиске генеза АГ. Выявленные доклинические признаки АГ родственников больных САГ, делают необходимым проведение диспансерного наблюдения и контроля состояния здоровья ближайших родственников.

Учитывая злокачественное течение САГ, раннее развитие осложнений сердечно-сосудистой системы, раннее развитие «гипертонического сердца», высокий риск развития ИБС, сердечной недостаточности следует обращать пристальное внимание к этой категории больных. Неблагоприятный прогноз, характерный для САГ требует создания программы реабилитации, включающую рекомендации по модификации образа жизни, качества питания, медико- генетическое консультирование для родственников, вступающих в брак, раннее начало медикаментозного контроля АД, рационального проведения гипотензивной терапии.

Основные положения представленные к защите:

1. Идентифицированы особенности адаптивных реакций сердечно- сосудистой системы при семейной артериальной гипертензии, ремоделирование гемодинамики, перераспределение диастолического наполнения в пользу предсердной систолы, раннее доклиническое развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, патологические типы суточного ритма АД.

2. Наследственные факторы занимают центральное место в патогенезе семейной артериальной гипертензии.

3. Семейная артериальная гипертензия — самостоятельный вариант гипертонической болезни, с прогрессирующим течением, неблагоприятным1 прогнозом и резистентностью'к гипотензивной терапии.

4. Высокая* генетически детерминированная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) является ведущим механизмом формирования патологического суточного профиля- АД, нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка и раннего развития « гипертонического сердца» при семейной-артериальной гипертензии.

Внедрение результатов работы:

Практические рекомендации для-дифференциальной-диагностики САГ, лечения, первичной и вторичной профилактики больных и ближайших родственников используются в работе лечебных учреждений г. Москвы. Опубликовано учебно- методическое пособие для студентов и практических врачей по диагностике и реабилитации при САГ. Опубликовано учебно-методическое пособие по реабилитации при артериальной гипертензии. Апробация работы:

Апробация работы проведена на заседании кафедры адаптивной физической культуры ПИФК МГПУ « 24 » апреля 2008 г.

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

• На научной конференции ПИФК Московского Городского Педагогического Университета -2005г.

• На Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» в 2002 г. Москва.

• На Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» в 2003 г. Москва.

• На заседании Московского общества кардиологов, май 2003г.

• На 11 Европейском конгрессе по артериальной гипертензии, 2002, Милан, Италия.

• на 5 Всероссийской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», май 2003, Москва,

• на 8 Всероссийской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика», 2009

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Современные представления о семейной форме артериальной гипертонии (АГ) и роль адаптивных реакций.

В* рекомендациях ВОЗ-МОАГ 1999г. под АГ понимается-уровень систолического АД равный 140 мм рт ст или более и /или уровень диастолического АД, равный 90 мм рт ст или более у пациентов, которые не получают гипотензивных препаратов. В классификации выделены три степени АГ: мягкая'(1), умеренная (2) и тяжелая (3). Говоря об АГ, обычно-подразумевают наиболее часто встречаемую (90%) форму — первичную или эссенциальную АГ или ГБ. Эссен-циальная АГ является полиэтиологичным и полипатогенетическим заболеванием, результатом взаимодействия внутренних генетически детерминированных факторов, предраспологающих к гипертензивным реакциям и внешних воздействий, реализующих повышение АД [37, 154]. Семейная история АГ, выявляемая у подавляющего большинства больных АГ, достоверно наблюдаемая агрегация больных АГ в отдельных семьях, высокая конкордантность по уровню АД и заболеваемости АГ среди монозиготных близнецов, а также частота развития АГ у ближайших родственников больных АГ, свидетельствуют в пользу существования особой формы АГ — семейной АГ (САГ).

На основании исследований популяций близнецов убедительно показано, что высокие цифры АД на 35% обусловлены генетическими факторами, на 15% зависят от факторов внешней среды и на 50% связаны с индивидуальной реакцией человека [243]. Известно наблюдение клиницистов, что у ближайших родственников больных АГ отмечаются нарушения механизмов регуляции гемодинамики с последующим формированием АГ [132,78]. Авторы обследовали больных АГ и их детей различного возраста и заключили, что уже на стадии детского возраста можно прогнозировать выраженность и тяжесть АГ в будущем.

Причиной развития АГ является генетически детерминированная избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, предрасположенность к установлению симпатической доминанты, функциональное состояние трансмембранных электролитных каналов и насосов клеточных структур, нарушение устойчивости почечного баростаза и другие факторы [34, 45].

Особое значение в патогенезе АГ имеют адаптивные реакции при индивидуальном развитии человека в течение жизни и в условиях воздействия на него факторов окружающей среды. В формировании гемодинамической доминанты с будущим развитием АГ участвуют и генетические механизмы, четко прослеживается влияние факторов окружающей среды. У родственников больных АГ отмечается повышенная реактивность сердечно-сосудистой системы на стрессы, повышенная симпато- адреналовая активность [204,130, 98, 75].

При изучении состояния ангиогенеза у молодых лиц, предрасположенных к развитию АГ, выявлено нарушение микроваскулярной дилятации, а также уменьшение плотности капиллярной сети, т.е. дефект ангиогенеза. Авторы придают этому феномену ключевую адаптивную роль, и этим объясняют формирование гемодинамической детерминанты по гипертоническому типу с последующим развитием АГ у родственников больных €АГ [77].

Доказано, что АД у лиц с семейной историей АГ достоверно выше, чем в контрольной группе лиц без наличия семейной истории АЛ7. Значения АД« коррелируют с возрастом пациентов, АД регистрируется более высоким в возрастной группе от 40 до 59 лет, по сравнению с группой от 20 до. 39 лет. Авторы объясняют эту разницу активным влиянием факторов окружающей среды и формированием адаптивных механизмов в ответ на них, в старшей возрастной группе [71,89, 101, 54]. Для лиц с семейной историей АГ, предрасположенных к развитию АГ, характерно высокий индекс массы тела, избыточный вес детей, высокий уровень триглицеридов, высокий уровень инсулина в крови, повышенное содержание сахара в крови. Эти изменения рассматриваются как факторы риска для развития АГ и предлагается их использовать при популяционных исследованиях [76,108, 132].

При изучении функции и структуры миокарда у лиц с семейной историей АГ отмечено увеличение массы миокарда, а также начальные признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Эти исследования подтвердили гипотезу о структурной и функциональной предрасположенности сердечно-сосудистой системы к развитию АГ у родственников больных АГ [47,154].

Распознавание САГ имеет решающее значение при медико-генетическом консультировании, при решении вопросов о реализации развития АГ у детей родителей с историей АГ. Установлено, что риск развития АГ у детей при наличии одного из родителей с историей АГ, равен-27% , а при болезни обоих родителей риск увеличивается до- 50% [5]. По данным других авторов вероятность развития АГ у детей в семье с историей АГ повышается в 4 раза [167]. Развитие АГ у детей родителей с историей АГ начинается после 20 летнего возраста. Обследование семей с наличием родственников с АГ, рассматривается важнейшим фактором риска для развития АГ у потомства [91, 69; 139]. Распространённость семейной АГ в Москве, при популяционно- генеалогическом исследовании ВКНЦ РАМН, выявлена в пределах 2-7 %, из них изолированная систолическая* АГ- в 2,1%, диастолическая в 7,3%, систоло-диастолическая -1,7%. В группе больных с ГБ.семейная^ форма установлена у 33,6%, в группе симптоматической АГ- у 24,2%. Наличие семейного анамнеза диктует необходимость проведения первичной профилактики АГ. Особое значение придаётся периодически возникающей пограничной АГ у молодых лиц, чьи ближайшие родственники страдают АГ [33].

Частота развития АГ в семьях с историей АГ связана с полом детей: при болезни одного родителя АГ развивалась у мальчиков в 1,9 , а у девочек в 2,4 раза чаще, чем в контрольной группе, при болезни обоих родителей частота развития АГ увеличивалась до 3,9 раз для мальчиков и до 6,2 раза для девочек [58]. Начало развития АГ в семье с историей АГ регистрируется на 8- 9 лет раньше, по сравнению с контрольной группой [41].

Анализ литературы, посвященной проблеме семейной АГ, показал, что общепринятого взгляда на суть заболевания до сих пор не существует. Отсутствует концепция развития адаптивных процессов сердечно- сосудистой системы при семейной АГ. Есть отдельные работы, исследования, взгляды, но нет программной концепции, нет принципиальной идеологии, отсюда и нет конкретного лекарственного подхода, а также не существует программы реабилитации потенциальных больных в семьях с историей АГ.

Роль наследственности и генетические детерминанты в развитии адаптивных реакций при АГ. Согласно современным представлениям АГ является мультифакторным заболеванием с полигенным типом наследования. Доказательством генетической природы заболевания служат описания случаев АГ в семьях, высокая конкордантность по уровню АД и по частоте АГ среди монозиготных близнецов [176, 230]. АГ наследуется неменделевским путем. Распространенность АГ в популяции составляет 15-20%, что на порядок выше классических «менделевских» заболеваний [46].

Первичная АГ в своем развитии демонстрирует связь с определенной фазой жизненного цикла, развиваясь у людей в 3-4 десятилетии, а у крыс на 5-6 неделе жизни [289]. Артериальная гипертензия изначально не определяется нарушением в системах и механизмах регуляции кровообращения и контроля АД, что показано при исследовании больных после трансплантации почки [265]. Инициирующую роль в развитии АГ, играет мембранный клеточный фактор, что подтверждено экспериментальными работами (SHR-крысы), убедительно показавшими, отклонения в ионтранспортной функции плазматической мембраны клеток и изменения величины внутриклеточных концентраций ионов «мем-браннный дефект» [47]. Следовательно, причиной первичной АГ являются сложнейшие внутриклеточные процессы, связанные с нарушением ее метаболизма и биоэнергетическими процессами. В регуляции этих сложнейших механизмов на уровне ДНК участвует геном как целое [109].

На сегодняшний день актуальна гипотеза, выдвинутая G.Sutherland, R. Richards (1995), определившая, что генетической детерминантой первичной АГ является динамическая мутация неменделевского характера наследования. В отличие от обычной (статической) мутации субстратом для динамической мутации служат не уникальные последовательности генома (гены), а повторяющиеся, последовательности - тандемные олигонуклеотиды, составляющие около 30 % всей ДНК генома человека. Их прогрессирующая амплификация (сущность динамической мутации), может нарушать функционирование близлежащих генов

38]. Допустимо, что инициирование динамической мутации может происходить путём перемещения (транспозиции) некоторых умеренно^ повторяющихся последовательностей, например мобильных элементов генома. Среди внешних причин, способных стимулировать транспозицию, реальным фактором может оказаться ретровирус [276].

Конкретных генетических доминант, ответственных за развитие и формирование у личности АГ не установлено. Одним из подходов, применяемых в настоящее время, является изучение взаимосвязи между генетическими маркерами и АГ. Продолжаются работы по установлению генотипов предрасположенности к АГ [231, 165, 98]. Преобладание того или иного генотипа среди больных по сравнению с контрольной группой можно рассматривать, как генотипы повышенного риска или анти — риска развития АГ [253, 99, 108].

Установлена взаимосвязь между генетическими маркерами, в частности — генотип ангиотензин- превращающего фермента в связи с летальностью и развитием АГ, что имеет важнейшее значение для практического применения [86]. Наряду с этим исследовались взаимосвязи между генетически детерминированными нарушениями в функционировании ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы, клеточных электролитных транспортных систем, систем регуляции липидного, углеводного обмена и развитием АГ. Выявленные нарушения, приводящие к функциональным сдвигам в организме, принято определять как - промежуточные фенотипы [265]. Гипертензиогенные промежуточные фенотипы наследуются, создают риск развития АГ и могут возникать задолго до стойкого повышения АД. Фенотипы независимы друг от друга, детерминированы мутацией одного гена или сложным взаимодействием различных сочетаний генов с факторами внешней среды и распространены среди больных АГ и их близких родственников. Результаты важны при популяцион-ных исследованиях для идентификации пациентов склонных к развитию АГ, позволяют выделять из общей популяции больных АГ генетически гомогенные группы, а промежуточные фенотипы использовать в качестве маркеров для подобного разделения. К промежуточным фенотипам, связанным с нарушением деятельности РААС, относятся первичный глюкокортикоид - зависимый гиперальдостеронизм, повышенная, концентрация» ангиотензиногена, немоделируе-маяи низкорешшная АГ.

Первичный глюкокортикоид - зависимый гиперальдостеронизм, относящийся;.^ симптоматическим АГ, аутосомно-доминантное нарушение, обусловленное; неравным кроссинговером на 8-и хромосоме гена 11В гидроксилазы с высокогомологичным ему геном< альдостеронсинтетазы [245], что приводит к нарушению синтеза альдостерона и развитию АГ, резистентной к гипотензивной терапии и нередко; приобретающей: злокачественный характер. Промежуточным фенотипом для этого-заболевания« является1 повышенная» концентрация в. плазме 18-гидрокортизола и 18 -оксикортизола.

Повышенная концентрация ангиотензиногена: является* одним из промежуточных фенотипов АГ, обусловленных мутацией гена ангиотензиногена, локализованного в 1 хромосоме (каталог МсКшкк), при которой треонин замещён ме-тионином в 235 аминокислотной позиции [208, 164, 98]. Показано,, что ТТ-генотип ассоциирован с высокими: уровнями САД- и ДАД [109, 264]. Экспрессия гена повышается при приёме глюкокортикоидов и подавляется приемом; ИАПФ. Для этого состояния характерно: диастолический; вариант АГ и резистентность к гипотензивным препаратам [198,163].

Немодулируемая; АГ характеризуется повышением активности ренина плазмы, уменьшением экскреции натрия и повышением АД' в ответ на, солевую нагрузку, прием ИАПФ вызывает инверсию: этих нарушений [299].Низкоренино-вая АГ характеризуется! незначительной активностью; ренина крови, часто встречается среди больных ГБ и не зависит от промежуточных фенотипов [54]. В качестве возможных генов, ответственных за развитие немоделируемой и низ-корениновой АГ, рассматриваются ген ангиотензиногена^, ген рецептора АТ 2, ген, кодирующий синтез ренина [45].

При промежуточных фенотипах гетерогенности ККС наблюдается отрицательная корреляция уровня калликреина в моче и ДАД у лиц.с семейной историей АГ. Выявлены тесные корреляции между уровнем калликреина в моче, экскрецией альдостерона, активностью ренина в крови, уровнем ангиотензина в крови, экскрецией простагландинов [300]. Обнаружено три гена ответственных за синтез калликреина: 1 и 2 гены, расположены на 19-й хромосоме, а 3 ген - на 4-ой хромосоме [23, 127]. Считается, что уровень калликреина в моче, определяется эффектом главного гена на 51% , полигенов на 27% и экзогенными факторами, например потребление поваренной соли - на 22% [94].

Синдром Лиддла. - вариант генетически детерминированной АГ, с мутацией в В' - субъединице натриевого канала в эпителии канальцев» почек и последующим нарушением транспортной функции почечного эпителия. Для заболевания характерна АГ, резистентная к спиронолактону, гипокалиемический метаболический алкалоз и низкий уровень альдостерона в крови [251].

В качестве промежуточных фенотипов рассматриваются нарушения- в функционировании электролитных транспортных систем клеток. Ещё в начале 70-х годов у крыс с генетически обусловленной' спонтанной гипертензией (SHR) были обнаружены изменения трансмембранного транспорта ионов калия» и хлора, которые первоначально рассматривались как вторичные [205].

Считается, что в развитии АГ ключевую роль играет дефект в ион - транспортной функции плазматической мембраны клеток, запускающий каскад ферментативных реакций в системах и механизмах регуляции- АД, направленных на ресетинг (адаптацию)'клетки к повышенной концентрации кальция цитоплазмы [43]. Наряду с этим установлено, что скорость натрий-литиевого противотранс-порта (НЛП) выше у больных ГБ. Передача НЛП по наследству составляет 80%, причем на 50% детерминировано полигенным компонентом и на 30% - рецессивным моногенным компонентом [31]. У больных ГБ и их ближайших родственников отмечается и высокое содержание натрия в эритроцитах и лимфоцитах [121, 186, 205]. При изучении структуры-генов, кодирующих белки, участвующих в мембранном транспорте ионов выявлена точечная мутация в- нетрансли-руемой части гена белка теплового шока (hsp27), а также нарушение экспрессии белков hsp27 и hps70 у крыс [155, 165].

Семейную дислипидемическую АГ можно рассматривать как промежуточный фенотип АГ. У больных отмечается семейная история АГ, начало АГ регистрируется в молодом возрасте. Выявлено, что частота заболевания составляет 1-2% в США и 8,5% в г. Москве [302, 33].

Ряд исследований посвящён связи между структурными изменениями генов и клиническими особенностями АГ. ЗоиЬпег Б. е1 а1 (1999) установили взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ, расположенного в 17 хромосоме и частотой развития АГ, а также уровнем АД у больных. В группе гомозигот с ББ аллелями- отмечалась наиболее высокая концентрация АПФ, а в группе гомозигот с II аллелями регистрировалась низкая концентрация АПФ, а у гетерозигот (ГО) отмечались промежуточные значения [54]. У больных АГ отмечается высокая частота ББ -генотипа, доказана его связь с высоким риском поражения сердца [99> 163, 251], установлена четкая связь уровня^ систолического АД у больных с семейной историей АГ с 1Д) полиморфизмом АСЕ - гена, а также с - генотипом [97, 148]. Неблагоприятное влияние-на клиническое течение АГ установлено" при сочетании ББ- генотипа с ТТ - гомозиготами ( М237Т) гена ангиотензиногена у больных с семейной историей АГ [95].

Вместе с тем, исследования ряда авторов не подтвердили тесной взаимосвязи Б- аллеля гена АПФ у больных мягкой и умеренной АГ и уровнем АД, а также не найдено ассоциации с циркадными ритмами суточного АД [176, 202].

Изучая полиморфизм оснований 570 , 1062 и 1066 А II- рецептора гена человека и распределение аллелей у здоровых людей и больных АГ, авторы показали тесную взаимосвязь между развитием АГ и генными структурами [288]. Установлена взаимосвязь. между полиморфизмом эндотелин-2 гена у больных АГ и уровнем АД, а также тяжестью течения заболевания [301, 234]. Окончательно установлено существование нескольких форм симптоматической АГ с менделевским типом наследования: первичный глюкокортикоидзависимый гипе-ральдостеронизм, синдром Лиддля и недавно описанный синдром с избыточной продукцией минералокортикоидов [299].

Существенную роль, в понимание патогенеза АГ внесла теория динамических мутаций. Субстратом для динамических мутаций служат не уникальные последовательности генов, а повторяющиеся последовательности — тандемные оли-гонуклеотидные повторы, составляющие около 30% всей ДНК генома человека. Существуют часто повторяющиеся последовательности ДНК, т.е. короткие тандемные повторы (КТП) и умеренно повторяющиеся последовательности (УПП), являющиеся, мобильными элементами, способными под- действием; ферментов, транспортазы, и ревертазы. перемещаться, изменяя, свою геномную локализацию. Динамическая мутация есть прогрессирующая • амплификацшг повторяющихся! последовательностей;, которая ¡может нарушать функционирование близлежащих генов? и приводить к развитию заболевания, при этом структура самого - гена- не. изменяется; Среди внешних причин;, способных инициировать транспозицию* мобильных элементов; рассматриваются- ретровирусы, которые, внедряясь в ядро, изменяют функционирование генома [277, 45].

Таким образом, в настоящее время АГ можно относить к генетически детерминированным заболеваниям с полигенным неменделевским типом наследования; которое^ определяется? не одним конкретным; геном, а совокупностью • вариантных аллелей в нескольких, локусах. хромосом,. создающих наследственную предрасположенность,^ развитию заболевания^ а не фатальную ее предначертан-ность. Каждая? аллель,в*, отдельности является скорее нормальным, чем патологическим, а предрасполагает к болезни их определенная-комбинация в сочетании с факторами,внешнего-окружения.

Значение факторов внешней среды и нарушений метаболизма в развитии артериальной гипертензии. По мнению Е.Е.Гогина (2002) в большинстве развитых стран мира коренным фактором, который сам по себе или через посредство своих сателлитов нарушает устойчивость к- АГ, является недостаток, физической активности. Проспективными; исследованиями доказано, что у лиц ведущих преимущественно сидячий образ жизни, либо нетренированных в отношении; физических нагрузок, риск развития АГ на 20-50% выше, по сравнению с контролем [276]. При сопоставлении влияния факторов внешней среды, избыточной; массы тела, дислипопротеидемии, низкой-толерантности к углеводам, задержки натриевой соли, определяющее: значение-имеет гипокинезия., Изучение метаболического синдрома при АГ, сопоставление влияния различных его проявлений, избыточной массы тела, нарушения липидного обмена, нарушения толерантности к инсулину, нарушения углеводного обмена выявило влияние этих факторов на формирование АГ [84, 93]. По данным Фремингемского исследования АГ сочеталась с ожирением у 40-75% больных, с сахарным диабетом'у 15% , с гиперин-сулинемией у 50% обследованных.

У больных АГ находят существенное нарушение липидного обмена. По данным Н.А.Мазур (1995) уровень холестерина выше 240 мг% регистрировался у 40 % больных АГ, выше 200мг% у 85% , уровень альфахолестерина^ниже 40мг % у 20%. Ряд« исследований посвящены изучению нарушения метаболизма ли-пидов у родственников больных с семейной» историей АГ. Продемонстрирована положительная корреляция нарушения метаболизма липидов и предрасположенностью к развитию АГ [87]. Концентрация свободных жирных кислот у больных АГ и в контрольной группе, позволило авторам рассматривать это как независимый фактор риска развития АГ [95].

По мнению ряда авторов, избыточная масса тела коррелирует с развитием АГ, тяжестью течения-заболевания и частотой осложнений. Установлена прямая зависимость между уровнем АД; частотой развития АГ и частотой осложнений при АГ и массой тела пациента [76, 123]. Увеличение массы тела на 30-65% приводит к увеличению риска развития АГ в 2-6 раз [276]. Снижение массы пациентов тела на 5-6 кг в сочетании с рыбной диетой, богатой омега - 3 жирными кислотами приводит к снижению уровня САД и ДАД днём на 13 и 9,3 мм рт.ст. соответственно [69]. В других же исследованиях не выявлено существенной зависимости уровня АД от индекса массы тела больных АГ [154].

Как важное связующее звено между высоким АД и метаболическими расстройствами при АГ рассматривается инсулинорезистентность, приводящая к хронической компенсаторной гиперинсулинемии [54]. Роль гиперинсулинемии в развитии АГ пока до конца неясна. Считается, что инсулин может повышать АД в результате увеличения реабсорбции натрия в почках [99], активации САС [121], нарушения механизмов трансмембранного транспорта ионов, что ведёт к увеличению внутриклеточного натрия и кальция, в связи с чем, повышается чувствительность клеток к прессорным воздействиям. Кроме того, инсулин является мощным фактором, стимулирующим клеточный рост и клеточную пролиферацию, что может способствовать гипертрофии мышечной стенки резистивных сосудов [55, 253].

По данным ряда авторов, гиперинсулинемия регистрируется у молодых больных ГБ, не имеющих избыточную массу тела и нарушений углеводного обмена [299]. Нарушение тканевой чувствительности к инсулину и гиперинсулинемия обнаружена у молодых нормотензивных родственников больных с избыточной массой тела и семейной историей АГ [88,126]. Выявлена корреляция между уровнем АД и инсулинемией [44]. Инсулинорезистентность является фактором риска развития АГ у лиц с семейной историей заболеванйя. Высокое потребление натриевой, и других солей, несомненно, способствует повышению АД [277].

Эпидемиологические исследования связи развития АГ с возрастом, полом, расовой принадлежностью, местом жительства, страной проживания, условиями жизни, уровнем питания^ проводились во многих центрах, странах и результаты их убедительно' показали значение каждого из перечисленных факторов. Уровень АД и частота АГ имеют прямую зависимость от возраста - с возрастом уровень АД выше, отмечается более высокая частота АГ среди мужчин по сравнению-с женщинами, половые различия уровня АД наиболее выражены в молодом и среднем возрасте, АД преобладает среди мужчин, позже эти различия сглаживаются, заметна высокая частота АГ у лиц Африканского происхождения, по сравнению с Европейцами. К возможным факторам риска АГ относят и курение табака, профессиональные вредности физической и химической природы, загрязнение окружающей среды, нарушение биологических ритмов, в частности, работа в ночное время, физическое и психологическое переутомление, климатические факторы [99, 155, 234, 265].

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Намаканов, Борис Александрович

ВЫВОДЫ

1. Семейная артериальная гипертензия характеризуется специфическими адаптивными реакциями сердечно-сосудистой системы, приводящими к ремоде-лированию ^ гемодинамики с нарушением диастолическош функции левого желудочка и при нормальном АД, замедлением его активного расслабления, снижением- эластичности стенки» левого желудочка, быстрым прогрессированием диа-столической дисфункции и^ доклиническим* развитием концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка.

2. У родственников <при семейной артериальной гипертензии, отмечается высокий исходный уровень А. Д за сутки, дневные и ночные часы, преимущественно диастолического АД, высокая вариабельность АД за сутки и высокий уровень утреннего подъема АД:, Развитие гипертрофии миокарда левого желудочка предшествует стабильному повышению АД, что свидетельствует о ведущем значении факторов наследственности в развитии семейной артериальной гипертензии.

3. Семейная история АГ является самостоятельным фактором риска про-грессирования артериальной гипертензии, раннего развития «гипертонического» сердца и требует активных профилактических мероприятий, адекватной ранней гипотензивной терапии.

4. Семейная АГ характеризуется резистентностью к гипотензивной терапии.

5. Приоритетными лекарственными препаратами для коррекции и реабилитации САГ являются ингибиторы АПФ. Ремоделирующий эффект ингибиторов АПФ, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшение диастоличе-ских свойств левого желудочка при семейной артериальной гипертензии проявляется независимо от степени гипотензивного эффекта препаратов.

6. Ранняя и адекватная комплексная терапия — благоприятный фактор прогноза семейной артериальной гипертензии. Лекарством выбора для восстановительного лечения семейной артериальной гипертензии являются ингибиторы АПФ, в частности эналаприл в начальной дозе 5-10 мг/сутки, продолжительностью курса терапии 3 месяца и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном обследовании больных следует выделять и диагностировать семейную артериальную гипертензию в качестве самостоятельного варианта.

2. Для идентификации семейной артериальной гипертензии наряду с традиционными методами, необходимо использовать эхокардиографические методы, для оценки диастолической функции сердца, метод суточного мониториро-вания артериального давления, для уточнения типа суточного ритма артериального давления и активность ренина плазмы крови для оценки РАС системы.

3. Для больных семейной артериальной гипертензией необходимо раннее соблюдение рекомендаций по первичной и вторичной профилактике АГ.

4. Родственники с семейной историей артериальной гипертензии нуждаются в активной и ранней первичной профилактике заболевания, диспансеризации и контроле сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиографические методы и методы суточного мониторирования артериального давления.

5. В качестве препаратов выбора для лечения семейной артериальной гипертензии предлагаются ингибиторы АПФ, в частности эналаприл в начальной дозе 5-Ют мг/ сутки, продолжительностью от 3 месяцев и более.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Намаканов, Борис Александрович, Москва

1.Агеев Ф.Е., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотели-альная дисфункция и сердечная недостаточность // CONS1.IUM medicum, 2001, 3,2,61-65

2. Алехин М.Н. Возможности допплер-эхокардиографии в оценке диасто-лического наполнения левого желудочка у больных гипертонической болезнью//. Автореф. Дисс. Канд. Мед. Наук, М.,1996

3. Аникин В.В. Опыт применения ингибитора ангиотензин-превращающего фермента тритаце у больных с сочетанным течением артериальной гипертонии и стенокардии,// Тез. Докладов 1 конгресса Ассоциации кардиологов стран СНГ, М.,1997.

4. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Г.Г. Фармакотерапия артериальной гипертонии // Тер. Архив, 1997,69,22-28

5. Бойко Н.В.,Абильдинова Т.Ж. Влияние монотерапии фозинолршгом и ли-зиноприломна,структуру и функциюшевого желудочка пршгипертонии;// Материалы конгресса-.— Человек и. лекарство — М-. 2002,61-62.

6. Хогин Е.Е. Гипертоническая болезнь, //М., 1997,400.

7. Г4.Грацианский H.A. Шестой доклад Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке: и лечению высокого артериального давления (США), JNC-6. Изложение основных положений,// Кардиология, 1998,3,80-84,

8. Г5.Ивлева АЛ. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина П;//М, 1998,158.

9. Кобалава Ж.Д.,Котовская Ю;В:,Терещенко С.Н.,Моисеев В;С. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией; //Кардиология, 1997,.9;98-104.

10. Корнилов Л.Я. Опыт применения; энапа при артериальной гипертонии,// Материалы конгресса Человек и лекарство-2002,226.

11. Кошечкина Е.В. Генетика промежуточных фенотипов гипертонической* болезни, //Тер. Архив, 1995,4,59-61.

12. Кудрявцева С.А.Дмитриев В.В. Поражение органов-мишеней у больных гипертонической* болезнью,// Материалы конгресса Человек и- лекарство-2002,239.

13. Кукушкин С.К.,Лебедев А.В.,Маношкина Е.М.,Шамарин В.М. Влияние рами-прила на суточный профиль артериального давления у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией,// Тер. Архив,1998,9,69-71.

14. Кухарчук В! Гипертонию под "пресс" федеральной* программы,// Медицинские новости, 1997,8(3 7),4.

15. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь, //СпБ, Сотис,1995,315.

16. Леонова М.В.,Белоусов Ю.Б.,Семенчук Г.А. Анализ показателей амбулаторного суточного монитрорирования артериального давления у больных артериальной гипертонией,// Тер. Архив, 1997,1,3 5-3 8.

17. Мазур H.A. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивных препаратов,//Тер. Архив,1995,6,3-5.

18. Маколкин В.И. , Подзолков В.И.,ГиляровМ.Ю., Возможности'суточного мо-ниторирования артериального давления в дифференциальной диагностике ней-роциркуляторной дистонии № гипертонической болезни,// Кардиология,1997,6,24-28.

19. Моисеев В:С.Метаболические аспекты гипертонической болезни,// Тер. Архив , 1997,69.16-18.

20. Мартынов А.И.,Остроумова А.Д.,Степура О.Б. Допплер-эхокардиографическое исследование при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, //Методическое пособие, М. 1996,63.

21. Моисеев C.B. Эналаприл (ренитек) и дисфункция левого желудочка (по материалам исследования; SOLVD),// Клиническая; фармакология; и терапия, 1996,5,3,68-75.

22. Никоненко Т.А., Постнов АЛО, Бебихов Д.В. Геномный полиморфизм по умеренному повтору TD крыс со спонтанной гипертензией (SHR),// Кардиология, 1998,6,61-62. \

23. ОльбинскаяЛ.И'; Артериальные гипертензии,// М-,Медицинам, 1998^305.

24. Пекарский: С.Е.,ВЪрожцова;И;Н.,Мордовии В;Ф. Уменьшение гипертороыфии' левого желудочка, и динамика параметров суточного монитроирования 'под влияг ние рамиприла у больных эссенциальной артериальной гипертонией,// Тер. Архив, 1997,4,18-20.

25. Постнов 10.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиции биоэнергетики, //Кардиология, 1998,12,41 -48.

26. Павлов A.A. Активность ренин-ангиотензиновош системы и диастоличёская функция левого желудочка у больных семейной гипертонической/ болезнью,// Материалы конгресса Человек и лекарство - 2001,287.

27. Павлов A.A. Милягин В .А. Особенности клинического течения, лечения и прогноз семейной гипертонической болезни;// Материалы>конгресса;.- Человек и лекарство- 2000.

28. Разумов А.Н. Концепция развития^восстановительной медицины,как профилактического направления; медицинской^ науки и практического здравоохранения, //Материалы Международного конгресса,М. 2005

29. Сидоренко Б.А.,Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратоного развития под влиянием антигипер-тензивной терапии, //Кардиология, 1998^5,80-85.

30. Флоря В.Г. Роль ремоделирования, левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения, //Кардиология, 1997,5,63-70.

31. Шляхто Е.В.,Конради А.О.,Захаров Д.В. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью,// Кардиология, 1999

32. Acharya DU,Heber ME,Dore CJ, Ambulatory intraarterial blood pressure in essential hypertension. Effects of age, sex, race and body mass- the Northwick Park Hospital Database Study, //Am. J. Hypertension, 1999, v.9(10 ptl),p.943-952

33. Adler PS, Ditto В., Psychophysiological effects of interviews about emotional events on offsprings of hypertensives and normotensives,// Int J Psychophysiol., 1998,v.28(3),p.263-271

34. Alpert MA, Lambert CR, Terry BE, Influence of left ventricular mass on left ventricular diastolic filling in normotensive morbid obesity, Am Heart J, 1999, v. 130(5), p.1068-1073

35. Andersson B, The DD genotype of the angotensin-converting enzyme gene is assiciated with increased mortality in idiopathic heart failure,// J Am Coll Cardiol, 1999, v. 28(1), p. 162-167172

36. Amant C. Hamon M. Banters C. The angiotensin II type receptor gene polymorphism is associated with coronary vasoconstriction// J Am Coll Cardiol.- 1997.-Vol. 29.-P.486-490

37. Akkaya V. Erk O. Demirel S. Genetic predisposition to endothelial dysfunction in essential hypertension: a controlled study // Journal of Hypertension ,June 2004, V.22, Suppl 2, P. S329

38. Asmar R. Effects of telmisartan on arterial distensibility and central blood pressure in patients with mild and moderate hypertension and Type 2 diabetes mellitus,// JRAAS 2001, 2(Suppl 2), 8-11

39. Barkley, Chakravati, Cooper R.S. Positional Identification of Hypertension Susceptibility Genes on Chromosome 2, //Hypertension, Februaryl,2004,43(2),477-482

40. Bernal E. Ugalde — Caristrot A. Sanchez O. Bajo-Martinez A. Endotelial Dysfunction Associated with the peak level of 24-hour mean blood pressure // Journal of Hypertension, June 2004, V.22,Suppl.2, P.S195

41. Badilia E. Bartos D. Dorobantu M. Endotelial dysfunction evolution in hypertensive patients treated with nebivolol versus metoprolol // Journal of hypertension, June 2004, V.22, Suppl. 2, S327.

42. Bielinski, Lynch A.I. Miller M.B. Genome-Wide Limkage Analysis for Loci Affecting Pulse Pressure: The Family Blood Pressure Program// Hypertension ,December 1, 2005,46(6),1286-1293

43. Berge KE, Bakken A, Born M. A DNA polymorphism at the angiotensin 11 type receptor (AT1R) locus and myocardial infarction,// Clin Genet, 1997,52,71-76

44. Blendea D, Duncea C, Chidroi O, Doppler assessment of right ventricular filling in systemic hypertension. A relation to LV geometry, //Eur Heart J, 1998, v 16, p 393

45. Bloem LJ, Racial difference in the relationship of an angiotensinl-converting enzyme gene polymorphism to serum angiotensin I-converting enzyme activity,// Hypertension, 1999, v 27(1), p 62-66

46. Bostrom PA, Blood pressure* and myocardial perfussion- in hypertensive patients with and without left ventricular hypertrophy,// J Hum Hypertens, 1998, v 9(12), p 969-974

47. Boerwinkle E. Multi-Center Genetic Study of Hypertension The Family Blood Pressure Program(FBPP)// Hypertension,2002,39,3-9

48. Brugada R, Role of candidate modifier genes on-the phenotype expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy,// J Invest Med, 1999, v 45(9), p 542-551

49. Brunnazi MC, Chirillo F, Pasqualini M, Estimation of left ventricular diastolic pressures from precordial pulsed-Doppler analysis of pulmonary venous and mitral flow, //Am Heart J, 1999, v 128, p 293-300

50. Brutsaert DL, Sys SU, Gillebert TC, Diastolic failure: pathophysiology and therapeutic implications,// J AM Coll Cardiol, 1999, v 22, p 318-325

51. Cannella G, Prolonged therapy with ACE inhibitors induced a regression of left venricular hypertrophy of dialyzed uremic patients independently from hypotensive effects, //Am J Kidney Dis, 1998,v 30(5), p 659-664

52. Cardillo C, Relation of stress testing and ambulatory blood pressure to hypertensive cardiac damage,// Am J Hypertens, 1999, v 9(2), p 162-170

53. Cardim N, Longo S, Ferrara T, Tissue Dopplerechocardiography in the assessment of regional diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy,// Eur Heart J, 1998, v 17, p 17-19

54. Carson P, Jonson-G,Fletcher R, Mild systolic dysfunction in heart failure: Baseline characteristics, prognosis and response to therapy in the vasodilator in heart failure tri-als(V-HeFT), //J Am Coll Cardiol,- 1999,v 27, p 642-649

55. Clarkson P.B.,Prasad N.,MacLeod C.,Influence of the angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphisms on left ventricular diastolic filling in patients with* essential hypertension,//J. of Hypertension, 1999, v.l5(9),p.995-1000

56. Celentano A.,Mancini F.P.,Crivaro M., Absence of an association of the Dállele of the ACE gene with arterial pressure in mild-moderate essential hypertension,// Cardiología, 1998, v.41 (10),p.995-1000

57. Chase H.P.,Garg S.K.,Isaza G., 24-h. ambulatory blood-pressure monitoring in healthy young adult Anglo,Hispanic and, African-American subjects, //Am J Hypertens, 1999, v. 10( 1 j,p. 18-23

58. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. National Heart, Lung and BloodTnstitute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.// JAMA 2003,289,2560-2572

59. Coca A. Salt sensitivity and left ventricular hypertrophy, //Adv Exp Med Biol,1999,v.432,p.91-101

60. Cohen V.I.,Pietrolungo J.F.,Thomas J.D. A practical guide assessment of ventricular diastolic function using Doppler Echocardiography,//J.Am Coll Cardiol, 1999,v.27,p. 1753 -1760

61. Cohn J.N. Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition , //J Am Coll Cardiol, 1999,v.91,p.2504-2507

62. Chrostowska M.,Narkiewicz K.,Bigda J., ABP is related to the polymorphism of the ACE gene in normotensives with parental history of hypertension,//Europ Heart J, 1999, v. 17(Suppl.),p. 129

63. Dudley C, Kaevney B, Casadei B. Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism- : investigation of the rennin-angiotensin system: genes,//J. Hypertens. 1996, 14, 259-262

64. Devereux R.B., Do antihypertensive drugs differ in their ability to regress left ventricular hypertrophy, //Circulation 1997,v.95,p. 1983-1985

65. Dahan M. Relationship between: left ventricular, hypertrophy , myocardial contractility and load* conditions in hemodialysis patients: an echocardiography study, //Am J Kidney Dis,1999jV.30(6)jp.780-785;

66. Davis GK, Roberts DH, Molecular genetics of the rennin-angiotensin system: implications for angiotensin! 1 receptor.blockade,// Pharmacol:Ther, 1997,75,43-50

67. Danser A.'Hi Angiotensuin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion-polymorphism, //Circulation, 1998,v.l5,p. 1387-1388

68. DeVisser D:C.,van Hooft LM;,van Doomen L.J., Cardiovascular:response to physical, stress in offspring of hypertensive: parents:. Dutch Hypertension and» Offspring Study,//! Hum Hypertens, 1999,v. 10( 12),p.781 -788

69. Delles C. Lee W.K. John S. Scmeider RE. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the human glutathion S-transferase MU type 4 gene (GSTM 4) is asssociated with impaired endothélial function and arterialihypertension //

70. Dominiczak A.F.,Devlin A.M.,Brosnan M.J., Left ventricular hypertrophy and arterial blood- pressure in; experimental models of hypertension;// Adv Exp Med Biol, 1998,v.432,p.23-33.

71. Dudley C, Kaevney B,.Casadei B; Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism : investigation of the rennin-angiotensin system genes,// J- Hypertens; 1996, 14, 259-262

72. I.Ellington A. A., Malik A.R., Klee G.G. Association of Plasma'Resistin with Glomerular Filtration Rate and Albuminuria in Hypertensive Adults// Hypertension;October 1,2007,50(4),708-714

73. Erturk S., Hypertension and left ventricular hypertrophy in hemodialisis patients, //J Hypertens,1998,v.l5(3),p.327.93 .Ferrari P. Pharmacogenomics: a new approach to individual-therapy of hypertension,// Curr Opinion Nephrol Hypertens.1998, 217-222'

74. Fagot-Campagna A.,Balkau B.,Simon D. High free fatty acid concentration: an independent risk factor for- hypertension in the Paris Prospective Study, Int J Epidemiology, 1998,v.27(5),p. 808-813

75. Feola M.,Boffano G.M.,Procopio Mi Ambulatory 24-hour bloodtpressure1 monitoring: correlation between blood pressure variability and left ventricular hypertrophy in untreated hypertensive patients// G Ital Cardiol.- 1998.-Vol.28(l).-P.38-44.

76. Fernbendez Liama P. Poch E. Angiotensin gene M235 and T174M polymorphism in essential hypertension: relation with target organ damage //Am- J Hypertens.-1998.-Yol.ll.-(4 Pt!0.-P.439-444

77. Friends L.R. Moms BJ. Gaffrey P.T. Examination of the role of nitricroxide-synthase and* renal kallikrein as candidate genes for essential hypertension// Clin Exp Pharmacol Physiol.-1999-Vol.23.-P.564-566

78. Flesch M. Angiotensin receptor antagonism and angiotensin converting enzyme inhibition improve diastolic dysfunction and Ca(2+)- ATPase expression in sarcoplasmic reticulum in hypertensive cardiomyopathy // J' Hypertens.-1999.-Vol.r5(9).-P.1001-1009f

79. Ferrari R. Bachetti T.Giurdigli G. et al. Bradikinin and coronary artery disease. //European heart Journal 2000, 2 (Suppl.H), HI4-19

80. France C.R., Page G.D. Assessing parental histoiy of hypertension: father (and mother) known best!' // Psychophysiology.-1998-.-Vol.35(3).-P.341-343

81. Franz I.W., Tonnesmann U., Muller J.K. Time course of complete normalization of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors // Am J. Hypertens.-1998.-Vol. 1 l(6Ptl).-P:631-639

82. Frimm C.C. Role of blood pressure in rest and exercise conditions and«importance of clinical factors in left ventricular hypertrophy in arterial hypertension // Arq Bras Cardiol1999.-Vol.63(l).-P.21 -26

83. Galanti G., Comeglio M., Vinci M. Echocardiographic Doppler evaluation of left ventricular diastolic function in athletes hypertrophied hearts // Angiology .-1999.-Vol.44(5).-P.341-346

84. Galderisi M., Celentano A.,Tammaro P.1 Ambulatory blood pressure monitoring in offspring of hypertensive patients. Relation to the left ventricular structure and function // Am J Hypertens.-1999 Vol.6(2).-P.l 14-120

85. Geleijnse J.M., Hofman A.,Witteman J.C.N. Long-term effects of neonatal sodium restriction on;blood pressure // Hypertension.-1999.'-Vol.29.-PI913-917

86. Georgiadesa A. Stress-induced laboratory blood pressure in relation to ambulatory and left ventricular mass bordeline hypertensive and normotensive individuals // Hy-pertension.-1999.-Vol.28(4).-P.641-646

87. Gharavi A.G.,Lipkowitz M.L.,Diamond J.A. Ambulatory blood pressure monitoring for detecting the relation between angiotensinogen gene polymorphism and hypertension//Am J Hypertens.- 1998.-Vol.l0(6).-P.687-691

88. Giannattasio C.,Cattaneo B.M.,Mangoni A.A. Cardiac and vascular structural changes in normotensive subjects with parental hypertension //J Hypertens.-1999.-Vol. 13(2).-P.259-264

89. Girotto C.A., Vacchino M.N.,Spillmann C.A. Prevalence of cardiovascular risk factors in the first year university students // Rev Saude Publica.-1999.-Vol.30(6).-P.576-586

90. Gohike P.,Pees C.,Unger Th. AT2 receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSS by a kinin- dependent mechanism,// Hypertension 1998,31,349-355

91. Grandi A.M.,Gaudio G.,Fachinetti A. Insulin sensitivity in obese normotensive adults: influence of family history of hypertension// Int J Obes Relat Metab Disord.-1998.-Vol.22(9).-P.910-914

92. Grossman E.,Oren S.,Messerli F.H. Left ventricular mass and cardiac function« in patients with essential hypertension// J Hum Hypertens.-1999.-Vol.8(6).-P:417-421

93. Haber H.L.,Powers E.K., Gimple L.W. Intracoronary angiotensin-convrteing enzyme inhibition improves diastolic function in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy// Girculation.-1999.-Vol.89.-P:2616-2625

94. Haas M. Yilmaz N. Schmidt A. Angiotensin 1-converting enzyme gene polymorphism determines the antiproteinuric and" systemic hemodinamic effect of enalapril in patients with proteinuric renal diseases,// Kidney Blood Press Res, 1998, 21, 66-69

95. Hamon M. Association of angiotensin converting enzyme and angiotensin IP type 1 receptor genotypes with left ventricular function- and mass in patients with? an-giographically normal coronary arteries // Heart:-1997.-Vol.77(6).-P.502-505

96. Harrap S.B.JDominiczak A.F.,Fraser R. Plasma-angiotensin II, predisposition to hypertension, and left ventricular size in healthy young adults// Circulation.-1999.-Vol.l5,93(6).-P.l 148-1154

97. Hausmonn B.,Muurling S.,Havench A. Diastolic left ventricular dysfunction: acoustic quantification in comparison to conventional Doppler EchoCG // Eur Heart J.-1999.-Vol. 16.-P! 113 9

98. Hernandez D. Prediction of left ventricular mass changes after renal transplantation by polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene// Kidney Int.-1998-Vol.51(4).-P.1205-1211

99. Himmelmann A. Blood pressure and left ventricular mass in children with different maternal histories of hypertension: the hypertension in,pregnancy offspring study// J Hypertens.-1999-Vol.l l(3).-P.263-268

100. Howard 0.,Ewans G.N.,Pearee K. Is the stroke belt disappeared? An analysis of racial, temporal and age effects// Stroke.-1999-Vol.26.-P.l 145-1149

101. Iwai N.,Nakamura Y.„Ohmichi N. The DD genotype of the ACE // Circulation.-1999-VoU 4-2.-P. 1-263(1414)

102. Ishanov A. Okamoto H. Watanabe M: Angiotensin II type E receptor gene polymorphism in patients with cardiac hypertrophy// Jpn Heart Jl-1998.-Vol.39(l).-P.87-96

103. IshanovA.,OkamotoH.,YoneyaK.Angiotensingen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy//Am Heart J.-1997.-Vol. 133.-P. 184-189'

104. Jin-Shang,Wu,Feng-Hwa lu, Epidemiological Study on the Effect of Pre-Hypertension and Family// Europace,13 may 2008,vol.51,issue 19,p. 1896-1901

105. James E.Lawler,Susan K.Naylor,Ching-Hsing Wang Family History of hypertension, Exercise Training and Reactivity to Stress in rats// Intern. Journal of Behav. Medicine, July 1995,vol.2,issue3.p.233-251

106. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensin gene polymorphism in patients with hypertension// Am J Hypertension.-1999.-Vol. 12.-P.443-450

107. Janimaitre X. Genetic polymorphism in the rennin-angiotensin system// Therapie.-1998.-Vol.53 (3).-P.271 -277

108. Jia H.,Lloyd DlD.,Trutwein D;A. Levels of GTP-gamma-S-stimulated adenylcy-clase activity in human lymphocytes// J Hypertens.-2000, (S1).-P.S77(6S3)

109. Jeng J.R. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and insulin resistance in patients with hypertension// J Hypertens.-2001, (9).-P.963-968

110. JonsomA.G. I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene does not predict isolated systolic diastolic hypertension* in the erderly // J Hum Hypertens.-1999.- Vol.l0(3):-P.167-169

111. Kangro T. Factors of importance to Doppler indices of left ventricular filling in the 50 year-old healthy subjects // Eur Heart J.-1998.-Vol.l7(4).-P.612-618

112. Kapfan N.M. Lieberman E. Clinical hypertension. 7th ed. Williams&Wilkins, 1998

113. Kapuku G.K. Seto S. Mori H. Reversal of diastolic dysfunction in borderline hypertension by long-term medical treatment. Longitudinal evaluation by pulsed Doppler echocardiography// Am J Hypertens.2001-Vol.6.-P.547-553

114. Kario K. Matsuo T. Kobayashi H. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in erderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers// Hypertension-.-1999.-Vol.27.-P.130-135

115. Katz A. The cardiomyopathy of overload: an unnatural' growth response// Eur Heart J.-1999.-Vol.l6.-P.l 10-114

116. Karjalainen J. Kujala U.M. Genetic predisposition of rennin angiotensin system and left ventricular hypertrophy in endurance athletes// Abstr From ACC.-1999.-New Orlean, P. 1196

117. Kato N. Sugiama T. Morita H. G-protein subunit? 3 variant and essential hypertension in Japanese//Hypertension1.-1998.-Vol. 32.-P.935-938

118. Kauma H. Ikaheimo M/ Valiants of rennin-angiotensin system genes and echocardiography left ventricular mass// Eur Heart J.-1998.-Vol.l9(7).-P.l 109-1117

119. Kawamura H. Mitsubayashi H.Saito T. Calcium channel blockers shorten the periodicity of ultradian variation in blood pressure in patients with essential hypertension// Hypertens Res.-1998.-Vol.21(3).-P.179-186

120. Keavney B. Dudley C. Stratton I. The insertion/deletion polymorphism of the, ACE gene is associated with MI in non-insulin-dependant diabetes// Europ Heart J.-1999.-Vol. 16(Suppl ).-P.22(231).

121. Kiefe C.I.Williams O.D.Bild D.E. Regional^ disparities in the incidence of elevated blood pressure among young adults: the CARDIA study// Circulation:-1997.-Vol.96.-P. 1082-1088

122. Kohara K.Hara-Nakamura N.Takada Y. Effect of alacepril on 24-hour blood pressure in erderly hypertensive patients// Int J Clin Pharmacol Ther.-1999.-Vol.34(9).-P.380-383

123. Klug D. Robert V. Swynghedauw B. Role of mechanical and hormonal factors in cardiac remodeling and biological limits of myocardial adaptation/Mm J Cardiol.-2000,Vol. 71.-P.43-564

124. Kohno M. Plasma brain natriuretic peptide during ergometric exercise in'hypertensive patients with left ventricular hypertrophy// Metabolism.-1999.-Vol.45(11).-P.1326-1329

125. KohnoM.YokokawaK.Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensinconverting enzyme inhibitors// Am J Med.-1999.-Vol.106.-P.544-549

126. Korner P.i. Some thoughts on pathogenesis, therapy and prevention of hypertension// Blood pressure.-1999.-Vol.3 .-P:7-17

127. Kosmala W. Activity of angiotensin- converting enzymein serum and its association with left ventricular mass and blood pressure level in patients with essential hypertension/Pol Arch Med Wewn.- 1999.-Vol.96(60.-P.53 6-544

128. Kupari M. Perola M. Koskimen P. Left ventricular size, mass and functions in relation to angiotensin-convrteing enzyme gene polymorphism in humans// Am J Physiol.- 1999.-Vol.267(3).-P.l 107-1111

129. Kupari M. Hautanen A. Association between human aldosteron synthase (CYP 11 B2) gene polymorphism and left ventricular size, nass and function// Circulation.-1998.-Vol.97.-P.569-575

130. Kostis J.B. Abbud Z.A. Wilson A.C. ACE-gene polymorphism in hypertension// Europ Heart J.- 1999.-Vol.l6.-P.3(82)

131. Komaya M. Charron P. Tesson F. Genetic aspects of heart failure// Eur J Heart Fail.-I999.-V0I.I.-P. 121-126

132. Kohno M. Yokokawa K. Minami M. Assosiation between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patientstreated with angiotensin-converting enzyme inhibitors,// Am J Med, 1999, 106, 544549

133. Kotchen T.A. Kotchen J.M. Nutrition, Diet and Hypertension// In : Child M.E.Olson JiA.jShike M. Modern Nutrition in. Health and Disease, 8ed edition,// Philadelphia,Pa: Lea and Febigerl998.-P. 1287-1297

134. Kouame N.,Lacoureiere Y.,Cleroux J. Vascular structure in the forearm and calf after 6 months of angiotensin converting enzyme inhibition' in erderly hypertensive subjects with left ventricular hypertrophy// J Hypertens.-1998.-Vol.l6(5).-P.673-679

135. Kreutz R. Hankinson S.Manson J. The M235T variant of the angiotensin gene// Europ Heart J.-1998.-Vol.l5.-P. 162(975)

136. Kucharsky D. Family- oriented Treatment of Hypetretnsion// Doctor's Guide 2005,4

137. Kuznetsova T. Staessen J.A. D/I polymorphism of the ACE gene and left ventricular hypertrophy//J Hypertens.-1999.-Vol.Suppl 3.-P.250

138. Larroussue M. Bragulat E. Segarra. M. Adhesion molecules, metallopro-teinases and endothelial dysfunction in essential hypertension // Journal of Hypertension June 2004, V.22,Suppl. 2, P. S191

139. Lacolley P Gauiter S. Nitric oxide synthase gene polymorphism, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects// J Hypertens.-1998.-Vol.l6.-P.31-35

140. Lechin M. Angiotensin —I-converting enzyme genotype and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy// Circulation.-1998.-Vol.92(7).-P.1808-1812

141. Lemne C.E. Increased blood pressure reactivity in children of borderline hypertensive fathers//J Hypertens.- 1998.-Vol.l6(9).-P.1243-1248

142. Lenichan D.J. Gerson M.C.Hoit B.D. Walsh R.A. Mechanical , diagnosis and treatment of diastolic heart disease// Am Heart J.-1998.-Vol.l30.-P.153-166

143. Liese A.D:,Mayer-Davis E.J. Tyroler H.A. Familial components if the multiple metabolic syndrome: the ARIC study//Diabetologia.-1997.-Vol.40(8).-P.963-970

144. Lindpaintner K. Absence of association or genetic linkage between the angio-tensin-coriverting enzyme gene and left ventricular mass//N Engl J Med.- 1999.-Vol.334(16).-P. 1023-1028

145. Lochner Ji, Rugge M.D>, Judkins M' .DlDolores How effective are lifestyle changes for controlling hypertension// J. Of Family Practice 2006;

146. Lovallo W.R: al'Absi M. Hemodynamic during rest and behaviorali stress in normotensive men at high risk for hypertension// Psychophisiology.-1998.-Vol.35(l).-P.47-53

147. Lozance L. Zallrovska K. Bogdanovska S. Renal dysfunction and early differences in twenty-four hour ambulatory blood;pressure:monitoring im subjects predisposed; for essential hypertension//Spr ArtfcCelok Lek.-1999i;-Voh 124;-P: 1-97-199v

148. Mancia G. Di Rienzo M. Parati G. Ambulatory blood pressure: monitoring use in hypertension research and clinicalpractice// Hypertension.- 1998.-Vol.21.-P.510-5'14.

149. Amant C. Hamon M. Banters C. The angiotensin-II type receptor gene-polymorphism is associated with coronary vasoconstriction// J Am Coll-Cardiol.- 1997.-Vol. 29.-P.486-490

150. Manuck S.B.Polefone J.M.Terrell D.F. Absence of enhanced sympathoadrenal activity and.behaviorally evoked cardiovascular reactivity among offspring of hypertensives// AmJ Hypertens.-1999.-Vol.9(3).-P:248-255

151. Martell N.Gill B: Marin R. Trough to peak ratio of once-daily lisinopril and-twice-daily Captopril in patients with essential hypertension// J< Hum Hypertens.-1998.-Vol.l2(l).-P.69-72

152. Martins L. Left ventricular hypertrophy in the hypertensive patients// Rev Port Cardioh -1997,-Vol. 16(10).-P:799-809

153. Masuama T. Popp R.L. Doppler evaluation of left ventricular filling in congestive heart failure//Eur Heart J.- 1997.-Vol. 18.-P11548-1556

154. Masuo K.Mikami H.Ogihara T. Familial hypertension, insulin, sympathetic activity and blood pressure elevation// Hypertension.-1998'.-Vol.32(1).-P.96-100

155. Mayet J. Left ventricular hypertrophy, blood" pressure and-AGE genotype in untreated hypertension// J Hum-Hypertens.-1997.-Vol. 1 l(9).-P.595-597 '

156. Mayet J: Left ventricular structures and fünction in previously untreated-hypertensive patients; the importance of blood pressure , the- nocturnal blood pressure dip' and heart rate// J Cardiovasc Risk.-1999.-Vol.2(3).-P.255-261

157. May et J. shari M. Poulter N.R. Left ventricular geometry in presenting untreated hypertension// J Hum hypertens.- 1997.-Vol.11(9).- P:593-594

158. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man: catalog of autosomal dominant,fViautosomal recessive and X-linked phenotypes.-10 ed.-Baltimore, 1992

159. Mehta S.K.Super D.M. Anderson R.L. Parental hypertension and cardiac alterations in normotensive children and adolescents// Am Heart J.-1999:-Vol.131(1).-P.81-88

160. Mattioli AV, Fortanesi L, Vandeli R. Regression of left ventricular hypertrophy on serial echocardiography in patients treated with telmisartan,// Am J Hypertens, 2001,14(4,2), 116A

161. Makris Th. Papazachou O. Papadopoulos Di Circadian rhythm affects-unfavourably haemostasis balance parameters in untreated hypertensive patients // Journal of Hyperetension June 2004, V.22, Suppl. 2, P. S168

162. Morgan T. Anderson A. Jones E. The effect on-24-hour blood pressure control of an angiotensin converting enzyme inhibitor (perindopril) administered in the morning or at night// J Hypertens.-1997.-Vol. 15(2).-P.205-211

163. Motero Carrasco J. Ambulatory monitoring of arterial pressure in the treatment of mild-moderate arterial hypertension' with lisinopril vs. enalapril// Arch Inst Cardiol Mex.-1997.-Vol.67(l).-P.29-37

164. Muiesan M.L. Rizzoni D. Zulli R. Cardiovascular characteristics in normotensive subjects with or without family history of hypertension// Clin Exp Hypertens.-1999.-Vol. 18(7).-P.901-920

165. Mulrow C.D., Chiquette Dieting to reduce Body Weight for Controlling Hypetension in Adults// Cochrane Database Syst Rev,2000,2,000484i

166. Muscholl M.W. Schunkert H. Muders F. Neurohormonal activity and left ventricular geometry in patients with essential arterial hypertension//Am Heart J.-1998.-Vol.l35(l).-P.58-66

167. Nakashima Y. Role of left ventriculsar regional nonuniformity in hypertensive diastolic dysfunction// J Am Coll Cardiol.-1999.-Vol.22(3).-P.790-795

168. Narkiewicz K. Gatti P. Garavelli G. Relation between family history of hypertension, overweight and ambulatory blood pressure: the HARVEST study //

169. J Hum Hypertens.- 1999.-Vol. 9(7).-P.527-533

170. Nakano Y. Oshima T. Watanabe Mv'Angiotensin 1 -converting enzyme gene polymorphism and acute response to captopril in essential hypertension,// Am J. Hypertens 1997, 10, 1064-1068«

171. Naruse Y. Nakagawa H. Kagamimori S. Relationship of parental history of high blood pressure: combined finding of three Japanese population samples, the INTERSALT study// J Hum Hypertens.-1998.-Vol.l2(4).-P:215-220

172. Needham E.W. Caufield M. Sweetnam P. The ACE-gene I/D polymorphism associates with SBP variation// Europ Heart J.-1999.-Vol.l7.-P.13(163)

173. Nishimura R.A". Tajik A.J. Evaluation of diastolic filling of left ventricular in health and disease: Doppler Echo cardiography is the clinician's ROSETTA STONE//J AM Coll Cardiol.-1997.-Vol.30.-P.8-18

174. Neutel JM, Smith DHG, Reilly PA. The efficacy and-safety of telmisartan compared to enelapril in patients with severe hypertension,// Int J Clin Pract, 1999, 53(1), 175-177

175. Ness R.B., Markovic N, Family History of hypertension, Heart disease and Stroke Among Women Who Develop Hypertension in Pregnancy// Obstetric ¿¿Gynecology 2003,102,1366-1371

176. Owens PlE. Lyons S. O'Brien E. Can heart rate predict blood pressure response to anti-hypertensive drug therapy? // J Hum Hypertens.- 1998.-Vol.l2(4).-P.229-233

177. Palatini P Clinical significance of the diurnal blood;pressure rhythm and of blood pressure variability evaluated with non invasive ambulatory monitoring // J High Blood Pressure & Cardiovasc. Prevention.- 1999.- Vol.2(suppll).-P.88-89

178. Pelltari L.H. Hietanen E.K. Salo T.T. Little effect of ordinary antihypertensive therapy on nocturnal high blood pressure in patients with sleep disordered breathing // Am J Hypertens.- 1998.-Vol. 1 l(3).-P.272-279

179. Perticone F. Ceravolo R. Cosco C. Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in southern Italian' patients // 1997.-Vol.29(2).-P.365-369

180. Player M.S. King D.A. Psychological Factors and Progression from Prehyperten-sion to Hypertension or Coronary Heart Disease// Fnnals of Family Medicine, 2007, 5, 403-411

181. PontirolliA.E.GaIliL.Duration of obesity is a risk factor for non-insulin-dependant diabetes mellitus, not for arterial hypertension.//1998-Vol.35(3)-P.130-136•

182. Pontremoli R. The deletion polymorphism of the angiotensin I- converting enzyme gene is associated with organ damage in essential hypertension // J Am Soc Nephrol.-1999.-Vol.7(12).-P.2550-2558

183. Prasad N. The relationship between blood pressure and* left ventricular mass in essential hypertension is observed only in the presence of the angiotensin-converting enzyme gene deletion allele// QJM.- 1998.- Vol.87(ll).- P.659-662

184. Rakovsky H.Appleton- C.Chan K. Canadian consensus recommendation* for the measerment and reporting of diastolic desfunctionin echocardiography // J' Am Soc Echocardgr.-1999.-Vol.9.-P.73 6-760*

185. Regolisti G. Effects of reduced preload on diastolic'filling in essential hypertensive patients with increased left ventricular mass// Am J Hypertens.- 1997.-Vol. 10(4).-P.447-453

186. Rizzo V. Ambulatory blood pressure and echocardiographic left ventricular dimensions in elderly hypertensive subjects// Angiology.- 1999.-Vol.47(10).-P981-989

187. Rolfs A. Kallisch H. Weber I. Polymorphism at base 570, 1062 and 1066'in the human All receptor gene and allelic distributation in healthy controls // Europ Heart J.-1999.-Vol! 15.- P. 302-(1605)

188. Ruszty L. Hidas I. Ivanyi' J. Evaluation of captopril-enalapril replacement therapy in hypertensive patients under ambulatory blood pressure monitoring// Orv Hetil.-1999.-Vol.22(51).- P.2851-2854

189. Sanchez R. Non-modulating essential hypertension and the role of the rennin-angiotensin system and kallikrein-kinin system// 16 Sc Meeting lSH.- 1999, Glasgow. Prelim. Progr.- P. 17(1)

190. Sherva RMiller M.B. Pankow J.S. A Whole-Genome Scan for Stroke of myocardial Infarction in family Blood Pressure Program Families// Stroke, April 1, 2008,39(4),1115-1120

191. Schartl M. Bocksch W.G. Dreysse S. Remodeling of myocardium and arteries by chronic angiotensin converting enzyme inhibition in hypertensive patients // J Hyper-tens Suppl.-1999Vol. 12(4).-P.37-42

192. Schmeider R.E. Marfus P. Klingbeif A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies// JAMA.-1999.-Vol.275.-P.1507-1513

193. Schunkert H. Hense H.W. Gimenez-RoquieploA.P. The' angiotensinogen T 235 variant and, the use of antihypertensive drugs in the population-based cohort II hype-wrtension.-1997.-Vol.29(2).-P.628-633

194. Schunkert H. Association between a deletion-polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy// N Engl J Med.- 1999:-Vol.330(23).-P.1634-1638

195. Schunkert H. Association between circulating components- of the rennin-angiotensin -aldosteron system and left ventricular-, mass// Heart.- 1997.-Vol.77(l).-P24-31

196. Schunkert H. Polymorphism of the angiotension- converting enzyme gene andcardiovascular disease // J Mol.Med.- 1997.-Voh75(l l-12).-P.867-875

197. Scuteri A. Platelet size and left ventricular hypertrophy in hypertensive patientsover 50 years of age//Eur J'Clin Invest.- 1999.-Vol.25(ll).- P.874-876

198. Sharma P. Hingorani A. Jia H. A newly identified endothelin —2-gene molecularvariant is associated with diastolic blood pressure in essential hypertensives// J Hypertens .- 1999.-Vohl4.-P.S6

199. Sherman J.J: Cordova Mi J.' Wilson J.F, The effects of age, gender and family history on blood pressure of normotensive college students// J Behav Med .- 1999.-Vol. 19(6).-P.563-575

200. Shih PA. and DT O'Connor, Hereditary Determinants of Human Hypertension: Hypertension, 2008,51(6),1456-1464

201. Shimkets R.A.Warnock D.G.Bositis C.M." Heritable human hypertension-caused by mutations in the beta-subunit of the epithelial sodium channel // Cell.- 1999.-Vol.79.-P.407-414

202. Schulte K.L. Relationship between ambulatory blood pressure, forearm vascular resistance and left ventricular mass in hypertensive and normotensive subjects// Am J Hypertens.-1998.-Vol. 6(9).-P.786-793

203. Siche J.P. Left ventricular hypertrophy and blood pressure-variability during rest and ambulatory monitoring in the hypertensive patients// Arch' Mai Couer Vaiss.-1998.-Vol. 87(8).-P. 1005-1009

204. Soubrier F. Candidate genes and genome screening: mapping hypertension genes// 16 Sc Meeting ISH.-1999, Glasgow, Prelim Progr.- P.22(5)

205. Srinivisan S.R. Bao W. Wattigney W.A. Adolescent overweight is associated with adult overweight and-related multiple cardiovascular, risk factors: the Bogalussa Heart Study// Metabolism.-1999.-Vol.45(2).-P.235-240i

206. Staessen J.A. Fagart F.F.Arabidze G.G. Randomized double-blind comparison of place and active treatment for-older patients with isolat systolic hypertension// Lancet. -2001,Vol.35.-P.757-764

207. Sharpe M., Jarvis B. Goa KL, Telmisartan*. A review of its use in hypertension,// Drugs 2001, 61(10), 1501-1529'

208. Smith DHG, Matzek KM,r Kempthome-Rawson J. Doses response and safe of telmisartan in patients with mild to moderate hypertension,// J. Clin Pharmacol. 2000,40(7); 1380-1390

209. Staessen J.A. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular -renal risk // J Hypertens.-1997.- Vol.l5(12).-P.1579-1592.

210. Terrell D.F. Manuck S.B. Interactive influences of ethnicity , gender and parental hypertension on hemodynamic responses to behavioral challenge// Ethn Dis.-1999.-Vol.6(3-4).-P.286-300

211. Takami S. Katsuya T. Rakugi H. Angiotensin 11 type 1 receptorgene polymorphism is associated with increaseof left ventricular mass but not with hypertension, //Am J Hypertens, 1998,3(1), 316-321

212. Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB, Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug to the right patients.// J. Hypertension, 2001, 19, 1-11

213. Tiret L. The rennin- angiotensin system gene polymorphism and left ventricular hypertrophy// Adv Exp Med Biol.-1997.-Vol.432.-P.l 11-115

214. Totteri A. Scopelli G. Campanella G. Evaluation of regression of left ventricular hypertrophy after antihypertensive therapy. Comparative echoDoppler study of ACE inhibitors and calcium antagonists// Minerva Cardio-Angiol.-1998.-Vol.41.-P.231-237

215. Tsukada K. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular endocrine system in coronary angiography patients// Jpn Heart J.-1997.-Vol. 38(6).-P.799-810

216. Uusitupa M. Korhonen M. Litmanen H. Effects of moderate salt restriction alone and in combination with Cilazapril on office and ambulatory blood pressure// J Hum Hypertens.- 1999.-Vol. 10(5).-P.319-326

217. Unger Th. Pharmacological properties of angiotensin 11 antagonists: examininig the therapeutic implications,// JRAAS 2001,2 (Suppl 2), S4-S7

218. Valek J. Valkova L.Fridl P. Serum insulin levels affect body constitution, blood pressure, serum lipids and cardiac dimensions. Observations in clinically healthy offspring from hypertensive families// Cas Lek Cesk.- 1999.-Vol.l5,134(4).-P.103-107

219. Van der Kleij F.G. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status// Kidney Int Suppl.-1997.-Vol.63.-P.23-26

220. Viera A.J. The New Normal Blood Pressure: What are the Implications for the Medicine?, // J Am Board Fam Med; 2007,20(1),450-451

221. Voutilainen S. Kupari M. Hipplainen M. Age-dependent influence of heart rate on Doppler indexes of left ventricular filling//J'Int Medt- 1999.-Vol.235.-P.435-441

222. Waeber B. Physiology of left ventricular hypertrophy// Arch Mal Coeur Vaiss.-1999.- Vol.88.-P.-9-14

223. Walker B.R. McConnachie A.Noon J.P. Contribution* of parental blood pressures to association between low birth weight and adult high blood pressure: cross sectional study//BMJ.-1998.-Vol. 14,316(134).-P.834-837

224. Whelton S.P.,Chin A., Xin X.,Effect of Aerobic Exercise on Blood Pressure: A Meta-analysis of Randomized,Controlled Trials// Ann. Intern. Med. 2002,136,493-503

225. Wen G Wessel J Zhou W An Ancentral Variant of Secrettogranin 11 Confers Regulation by PHOX2 Transcription Factors and- Association with Hypertension// Hum. Mol. Genet.,July 2007,16(14),1752-1764

226. West M.J, Renin-angiotensin system gene polymorphism and left ventricular hypertrophy. The case against in association// Adv Exp Med Biol.- 1997-Vol.432-P.l 17122

227. Wang WY, Zee RY, Morris BJ Association of angiotensin 11 type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension,// Clin Genetics, 1997, 51,31-34

228. Wu J-S, Lu F-H. Epidemiological Study on the Effect of Pre-Hypertension and Family History of Hypertension on Cardiac Autonomic Function// JACC,13 May 2008,vol.51 ,iss 19,p. 1896-1901

229. Van Geel PP, Pinto YM, Buikema H. van Gilst WH. Is the. AL 166C polymorphism of the angiotensin 11 type 1 receptor involved in cardiovascular disease?// Eur Heart J, 1998,19,13-17

230. West M.J. Renin and angiotensin-converting enzyme genotypes in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy // Clin Exp Pharmacol' Physiol.-1999.-Vol.21 (3).-P.207-210

231. Whelton P.K. Epidemiologfy of hypertension// Lancet.- 1998.-Vol.344.-P.101-106

232. White W. Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data// Clin Cardiol .-1998.-Vol.l5(Suppll 1).-P.S10-S12

233. White W. Berson A. Jamieson M. National standard for measurement of resting and ambulatory blood pressure with automated sphygmomanomtars //Hypertension.-2002,Vol.21.-P.504-509

234. Wong K.K. Angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes in pattern of left ventricular hypertrophy and in diastolic dysfunction// Clin Exp Pharmacol Physiol.- 1999.-Vol.22(6-7).- P.43 8-440

235. Wang XI, Mahaney MC, Sim AS., Genetic contribution« of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels,// Atheroscler Thromb Vase Biol, 1997,17,3147-3153

236. Wuyts B. Angiotensinl-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications// Acta Clin Belg.- 1997.-Vol.52(6).-P.338-349

237. Widimsky I. Petrak O. Mrazkovas J. High levels of markers of endothelial dysfunction in pheochromocytoma // Journal of Hypertension, June 2004,V.22, Suppl 2,P. S184

238. Weber M. Angiotensin 11 receptor blockers and cardiovascular outcomes: the evidence now and in the future,// JRAAS, 2001,2(Suppl 2), 12-16

239. Yamashita T. Is ACE gene polymorphism associated with lone atrial fibrillation// Jpn Heart J.-1997.-Vol.3 8(5).-P.637-641

240. Yoshihara F. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension// Am J Hypertens.-1999.-Vol.9(6).- P.523-528

241. Yoshitomi Y. Comparison of changes in cardiac structure after treatment in secondary hypertension// Hypertension.- 1999.-Vol.27(3).-P.319-323

242. Yoshitomi Y. Nishikimi T. Abe H. Left ventricular systolic and diastolic function and mass before and after antihypertensive treatment in patients with essential hypertension//Hypertens Res.- 1997.-Vol.20(l).-P.23-28

243. Zakopoulos N. 24-h blood pressure profile affects the left ventricle independently of the pressure level. A study in untreated essential hypertension diagnosed by office blood pressure reading// Am J Hypertens.- 1997.-Vol.l0(2).-P.168-174

244. Zee R.Y. Effect of angiotensin- converting enzyme genjtype on rennin-angiotensin components in hypertensives// Clin Chim Acta.- 1999.-Vol.252(l).-P.33-39

245. Zhang W.Z. The relationship between ambulatory blood pressure and left ventricular hypertrophy in essential hypetension// Chung Hua Hsin Hsueh Kuan Ping Tsa Chih.- 1999.-Vol.21(3).- P.138-140

246. Zervoudaki A. Vysssoulis GP. Karpanou EA relation of metabolic syndrome to albuminuria and the effect of smoking in hypertensive patients // Journal of Hypertension, June 2004, V.22, Suppl 2, P. S228

247. Zedda N.Onni S.Angius A. Does a genetic predisposition<for infarction expancion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin system , //H Cardiologia, 1997,42,281-285

248. Zimlichman R.,.Boaz M., Duprez D. Effects of family History of Hypertension and CVA on Arterial Elasticity in Healthy EuriopeamPopulation// Am J Hypertension, 2003; 16,5,al 50

249. Zee R. Rao V. Paster R. Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cought,// Hypertension, 1998, 31, 925-928

250. Научные работы автора, опубликованные по теме диссертации:

251. Pavlov A.A1., Bubnov Y.I., Namakanov В.A.,Family preventive factors risk in Moscow population // Journal of the American College of Cardiology, April 1998,vol. 31,n.5, Suppl C, p, 413C (Abstr. 3520).

252. Bubnov Y.I.,Pavlov A.A., Namakanov B.A. Clinical genetic study of familial and nonfamilial arterial hypertension // Journal of Hypertension, 1998, vol. 16, Suppl.2, p.50 (Abstr.403).

253. Bubnov Y.I.,Pavlov A.A., Namakanov B.A. Genetic-Epidemiological research of familial arterial hypertension in Moscow population, // Journal of Hypertension, 17, Suppl. 3, May 1999, p.217 (Abstr.42).

254. Pavlov A.A., Namakanov B.A.The clinical signs and prognosis of familial arterial hypertension// Journal of Hypertension, 17 (Suppl. 3), May 1999, p.270, (Abstr.253).

255. Bubnov Y.I., Namakanov B.A.Genetic blood markers of familial arterial hypertension // Journal of Hypertension, 17, Suppl.3, May 1999, p.217.

256. Bubnov Y.I., Namakanov B:A. Positive and negative results of blood genetic markers in familial arterial hypertension, //12 European Meeting in Arterial Hypertension, Praga., 2002, p.218.

257. Намаканов Б.А., Павлов A.A., Семейная артериальная гипертония, клинические критерии и лечение в поликлинике, // Врач, 2003,6, с.18-21 (журнал в списке ВАК).

258. Павлов А.А., Намаканов Б.А4. Факторы риска прогрессирования гипертонической болезни и связь их с развитием сердечно-сосудистых осложнений, // Материалы конгресса »Человек и лекарство», г. Москва, 2003, с.303^

259. Намаканов Б.А.Стремоухов А.А. Влияние эналаприла на диастоличе-скую функцию миокарда у больных артериальной гипертензией, // Материалы конгресса «Человек и лекарство»,.г. Москва, 2003, с.286.

260. Намаканов Б.А., Стремоухов А.А. Фармакоэкономический анализ лечения эналаприлом семейной артериальной гипертензии, // Материалы конгресса " Человек и лекарство", г. Москва, 2003; с. 46.

261. Намаканов Б;А. О клинической эффективности эналаприла у больных артериальной гипертонией// Материалы Международной конференции» Клинической фармакологии 25 лет», г. Москва, 1997, с. 50-51.

262. Павлов А.А., Намаканов Б.А. Профилактика и лечение неосложненной артериальной гипертензии в поликлинике// Избранные лекции для практикующих врачей, Москва, 2003, с.61-72.

263. Namakanov В.A. Diastolic dysfunction and blood pressure variability in familial arterial hypertension, //13 European Meeting on Hypertension, June 13\17, (Abstr.1441) 2003, Milan, Italy.

264. Namakanov B.A. Pharmacoeconomical aspects of treatment familial arterial hypertension, //13 European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, Journal of Hypertension, 2003, June 13/17, (Abstr. 1440).

265. Pavlov A.A., Namakanov B.A. Arterial Hypertension-and Development of cardiovascular complications, //13 European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, Journal of Hypertension, 2003, June 13\17,(Abstr.l426).

266. Павлов А.А., Намаканов Б.А. Факторы, риска сердечно-сосудистых осложнений при естественном течении гипертонической болезни, // Материалы Российского Национального Кардиологического Конгресса, г. Москва, 2003, с.15.

267. Намаканов Б.А. О влиянии эналаприла на диастолическую функцию сердца у больных семейной гипертонической болезни, // Материалы Российского Национального-Кардиологического Конгресса, г. Москва, 2003, с.19.

268. Намаканов Б.А. Семейная артериальная-гипертензия, особенности течения, прогноз и реабилитация,// Артериальная«гипертензия, 2003, 7, 15-21 (журнал в списке ВАК).

269. Намаканов Б.А., Павлов. А.А. О ранней диагностике семейной гипертонической болезни на догоспитальном этапе// Материалы конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2004,154.

270. Namakanov В!A. Bubnov Yu.I. Echocardiographic parameters in patients of familial and non-familial arterial hypertension during enalapril treatment // Journal of Hypertension, June 2004, Vol. 22,Suppl.2,p.S372.

271. Намаканов Б.А, Расулов М.М. Диастолическая дисфункция при семейной артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная патология 2005, 7 (журнал в списке ВАК).

272. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Семейная артериальная гипертензия, клинические особенности и возможности реабилитации // Российский медицинский журнал, 2005,6,43-45 (журнал в списке ВАК).

273. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Нарушение гемодинамики при семейной артериальной гипертензии // Российский медицинский журнал, 2005 (журнал в списке ВАК).

274. Расулов М.М., Митрохина Н.Е., Намаканов Б.А. Особенности гипертонической болезни в экстремальных условиях // Материалы научно-педагогической конференции МГПУ ПИФК, 2005.

275. Намаканов Б.А., Расулов Н.Е., Митрохина Н.Е. Гемодинамическая доминанта — основной патогенетический фактор артериальной-гипертензии // Материалы научно-педагогической конференции МГПУ ПИФК, 2005.

276. Валеева Д.Р. Намаканов. Б.А. Митрохина Н.Е. Значение психоэмоционального стресса в развитии артериальной гипертензии // Материалы научно-педагогической конференции МГПУ ПИФК, 2005.

277. Yu. I. Bubnov, B.A.Namakanov Strategy of Preventive Cardio-vascular Disorders on basis Genetic Investigations // Prevention and Control, 2005, v.l, 1, p.123.

278. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Клинические стадии семейной артериальной гипертензии // Проблемы управления здравоохранением, 2005, 5, 45-47 (журнал в списке ВАК). >

279. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Эндотелиальная функция — предиктор сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии^ // Кардиова-скулярная терапия и патология, 2005,6,11-14 (журнал в списке ВАК).

280. Намаканов Б.А. Семейная артериальная гипертония: особенности клинического течения, прогноз и лечение в поликлинике// Российский кардиологический журнал, 2005. №4, 30-35 (журнал выписке ВАК).

281. Намаканов Б:А. Прогностическое значение эндотелиальной функции при физической реабилитации у больных артериальной гипертензией // Паллиативная медицина и реабилитация, 2006, 1,5-10 (журнал в списке ВАК).

282. Намаканов Б.А. Ремоделирование миокарда левого желудочка при физической реабилитации у больных артериальной гипертензией // Паллиативная медицина и реабилитация, 2006, 1, 20-24 (журнал в списке ВАК).

283. Namakanov В.A. The case of familial Hypercholesterinaemia complicated by acute myocardial infarction // Materials of International Scientific Conference, Addis-Abeba, 2007, 145.

284. Намаканов Б.А., Расулов M.M. Особенности адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы и их коррекция при семейной артериальной гипертен-зии, Москва, Изд-во: «11 формат», 2008, 250 с.2