Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах

Востриков, Виктор Михайлович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Автореферат диссертации по теме "Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах"

1Р

На правах рукописи

Востриков Виктор Михайлович

ОЛИГОДЕНДРОГЛИЯ В МОЗГЕ ЧЕЛОВЕКА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ И АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ

03 00 25 - гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2008 г

003173101

Работа выполнена в лаборатории клинической нейроморфологии

ГУ Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, Уранова Наталия Александровна

Официальные оппоненты:

член-корр РАМН, профессор, доктор медицинских наук

профессор, доктор медицинских наук профессор, доктор медицинских наук

Боголепова Ирина Николаевна

Дубовая Татьяна Клеониковна Гусев Сергей Андреевич

Ведущая организация ГУ Научно-исследовательский институт

морфологии человека РАМН

Защита состоится о л го 2008 г в часов на заседании

специализированного совета Д 212 203 08 при ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

по адресу 117198 ГСП, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 8 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов

по адресу 117198 ГСП, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6 Автореферат разослан & г & &_2008 г

Ученый секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

Саврова Ольга Борисовна

1. Общая характеристика работы Актуальность исследования. Проблема шизофрении и аффективных расстройств является одной из важнейших в современной психиатрии Широкая распространенность, высокий уровень хронической инвалидизации и большая социально-экономическая значимость ставит эти болезни в ряд наиболее важных проблем здравоохранения

Несмотря на значительный успех нейронаук па пути познания биологических основ психических болезней, многие звенья патогенеза шизофрении и аффективных расстройств остаются невыясненными Отсюда вытекает наиболее актуальный вопрос шизофрении и аффективных расстройств - необходимость расшифровки главных механизмов, обусловливающих генез этих заболеваний

В течение длительного времени внимание отечественных нейроморфологов было сосредоточено главным образом на изучении головного мозга при шизофрении Однако микроскопическая картина головного мозга при этом заболевании описывалась ими как «стертая», малохарактерная П Е Снесарев (1939) и его последователи (Александровская ММ, 1939, Белецкий В К, 1939, Смирнов ЛИ, 1955, Авцын АП, 1960) охарактеризовали морфологические изменения в коре головного мозга при шизофрении как органическое повреждение дистрофического характера, сопровождающееся очаговой гибелью нейронов

Немало внимания в нейроморфологии психических заболевании отечественные исследователи уделяли глиальным клеткам При этом исследования касались в основном астроглии и микроглии, а сниженная реактивность этих клеток была возведена на уровень диагностических критериев шизофрении (Александровская М М , 1939, Белецкий В К , 1939) Что же касается третьего вида глиальных клеток -олигодендроцитов, то они оказались наименее изученными Оценивая работы, посвященные изучению олигодендроцитов при шизофрении (Сухорукова Л И , 1965, 1966, Глезер ИИ, Сухорукова ЛИ, 1966), следует признать, что они единичны, выполнены без применения современных морфометрических методов, и это лишает их требуемой в настоящее время доказательности

Ситуация в психиатрической нейроморфологии существенно изменилась в конце прошлого века, когда резко повысился интерес к морфологическим исследованиям головного мозга при шизофрении и аффективных психозах Это было связано с появлением и широким внедрением в научные изыскания неинвазивных

методов прижизненного изучения структур головного мозга При помощи методов рентгеновской компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и диффузионной тензорной томографии в головном мозге были выявлены сходные изменения при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии -расширение боковых желудочков (Weinberger D R et al, 1983, DeLisi LE et al, 1992), атрофия серого и белого вещества коры (Shenton ME et al, 2001, Beyer JL and Krishnan К R, 2002) и нарушения микроструктурной организации миелинизированных волокон в ассоциативных пучках белого вещества (Kubicki М et al, 2007, Ad ler CM et al, 2004, Alexopoulos G S et al, 2002) Указанные выше нарушения были обнаружены главным образом в префронтальных областях головного мозга В этих же областях коры головного мозга при шизофрении и аффективных расстройствах были обнаружены уменьшение скорости кровотока (Lesser IM et al, 1994, Liotti M et al, 2002), уменьшение скорости утилизации глюкозы (Potkin S G et al, 2002) и снижение концентрации N-ацетиласпартата -важного энергетического метаболита нейронов (Sigmundsson Т et al, 2003) Нейропсихологические исследования также показали, что снижение познавательных (когнитивных) способностей у больных шизофренией связано нарушениями преимущественно в префронтальной области коры (Crawford J R et al, 1993, Alemán A et al, 1999) На этом основании была выдвинута гипотеза о том, что когнитивные расстройства играют ключевую роль в патогенезе шизофрении (Кабанов СО и Мосолов С Н , 2003, Matza L S et al, 2006)

Большое значение имело введение в нейроанатомические исследования методов объективной стереологической морфометрии, которые позволили показать сходство морфологических изменений в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах и преимущественную локализацию их в префронтальной коре В различных полях префронтальной коры при этих заболеваниях было выявлено уменьшение размеров пирамидных нейронов (Rajkowska G et al, 1998, 2000, Chana G et al, 2003) Однако некоторые исследователи обнаружили в этих участках коры при шизофрении уменьшение объема серого вещества и увеличение численной плотности нейронов без увеличения их числа (Selemon LD et al, 1995) Морфологические исследования аутопсийного мозга, выполненные с применением стереологических морфометрических методов, представили также некоторые обнадеживающие доказательства вовлеченности глиальных клеток в патогенез

шизофрении и аффективных расстройств Большинство исследователей обнаружило снижение численнои плотности глиапьных клеток в единице объема ткани префронтальной коры при шизофрении и аффективных расстройствах (Cotter D R et al, 2001, 2002, Ongur D et al, 1998, Rajkowska G et al, 1999, 2000) Однако Selemon LD et al (1995, 2003) не подтвердили эти наблюдения Следует подчеркнуть, что авторы перечисленных работ производили подсчет численной плотности всех глиальных клеток совокупно, без учета существования трех типов этих клеток -астроцитов, олигодендроцитов и микроглиальных клеток Также следует отметить, что морфологических работ, посвященных изучению различных типов глиальных клеток при шизофрении и аффективных расстройствах, очень мало и лишь отдельные из них выполнены с использованием современных стереологических методов (Pakkenberg В , 1990)

Первые данные в отношении состояния олигодендроцитов в головном мозге при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе были получены при электронно-микроскопическом исследовании (Сухорукова ЛИ, 1965, Уранова НА, 1995) В префронтальной коре авторами были выявлены дистрофические и деструктивные изменения олигодендроцитов и миелиновых волокон при относительной сохранности нейронов и астроцитов

Актуальность изучения олигодендроцитов в норме и при психической патологии определяется их многосторонним влиянием на функцию нейронов, аксонов и капилляров Известно, что олигодендроциты в сером веществе коры головного мозга тесно прилежат к телам нейронов, являясь перинейрональными сателлитами (Снесарев ПЕ, 1950, Peters А et al, 1976) В белом веществе они формируют миелиновые оболочки аксонов Кроме того, олигодендроциты в сером и белом веществе являются спутниками кровеносных капилляров, располагаясь в виде цепочек вдоль последних (Снесарев ПЕ, 1950, Ambrosi G et al, 1995, Peters А, 1996) Установлено, что эти клетки осуществляют трофическую поддержку нейронов, принимают участие в обеспечении пластических процессов в центральной нервной системе (Манина А А , 1971, Dai X et al, 2003, Wilkms A et al, 2003) В последнее время была выдвинута гипотеза о важной роли этих клеток и в обеспечение высшей нервной деятельности у человека и животных (Ройтбак А И , 1993, Боголепова И Н и соавт , 1994, Оржеховская Н С , 1996)

Несмотря на важную роль олигодендроцитов в обеспечении высших корковых функций, их систематическое изучение морфологическими методами при шизофрении и аффективных расстройствах не проводилось, и их роль в патогенезе этих заболеваний в настоящее время остается неясной

Исходя из этого, очевидно, что изучение состояния олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах является актуальной задачей в выяснении патогенеза этих заболеваний При этом принципиально важным является изучение не только общей популяции олигодендроцитов, но трех ее субпопуляций -перинейрональной, интерфасцикулярной и перикапиллярной Данный подход позволит выявить на морфологическом уровне состояние взаимоотношений олигодендроцитов с нейронами, аксонами и капиллярами в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах Важным и актуальным направлением является изучение морфологических показателей олигодендроцитов при шизофрении в связи с клиническими особенностями заболевания

Цель исследования. Выявление по морфологическим критериям (стереологическая морфометрия и электронная микроскопия) особенностей состояния олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, с учетом морфо-функциональных связей олигодендроцитов с телом нейронов, миелинизированными аксонами и капиллярами и анализ морфологических изменений олигодендроцитов в связи с клиническими особенностями заболевания Задачи исследования.

1 Исследовать численную плотность олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении

2 Провести исследование численной плотности олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

3 Провести исследование площади срезов пирамидных нейронов и числа перинейрональных олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое III) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

4 Определить численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое V) при шизофрении

5 Проанализировать ультраструктурные особенности перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры в случаях шизофрении

6 Проанализировать морфометрические показатели олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении в аспекте преобладания позитивных и негативных симптомов

Научная новизна.

Впервые морфомегрическими методами определены точные количественные показатели дефицита олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры мозга человека при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии по сравнению с контролем При этом наиболее выраженное и достоверное снижение численной плотности олигодендроцитов в среднем на 24% выявлено в сером веществе, в то время как в подлежащем белом веществе снижение было менее выраженным, в среднем на 7,5%, и только в поле 10 оно достигало уровня статистической значимости

Установлено снижение численности перинейрональных олигодендроцитов в слое III поля 9 префронтальной коры при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, что свидетельствует о нарушении взаимоотношений между олигодендроцитами и нейронами

Представлены доказательства дефицита перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 при шизофрении

Показано, что наиболее выраженное снижение численной плотности олигодендроцитов серого вещества коры, интерфасцикулярных олигодендроцитов в подлежащем белом веществе и перикапиллярных олигодендроцитов было в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов

Установлено, что существующая в норме положительная корреляция между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом отсутствует при шизофрении

Выдвинута гипотеза о том, что наиболее вероятной причиной дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении являются их деструктивные изменения и гибель по механизму апоптоза

Получены новые научные результаты теоретического характера, свидетельствующие о вовлечении олигодендроцитов в патологический процесс при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами Об изменениях олигодендроцитов в коре головного мозга при шизофрении сообщалось и ранее (Сухорукова ЛИ, 1965, 1966, Глезер И И, Сухорукова Л И, 1966) Авторы охарактеризовали эти изменения как дистрофические Однако при исследовании олигодендроцитов они не применяли стереологические морфометрические методы Работ, посвященных изучению олигодендроцитов при маниакально-депрессивном психозе и депрессии, нет В отличие от указанных работ, нами было впервые проведено стереологическое морфометрическое исследование численной плотности олигодендроцитов в мозге человека Применение этого метода позволило выявить наличие дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

Практическая значимость Полученные данные о выраженных изменениях олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут служить основой для дальнейшей разработки существующих патогенетических гипотез этих заболеваний, что в свою очередь связано с возможностью разработки новых подходов к лечению основных психических заболеваний

Полученные сведения о корреляционной связи между уровнем дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре и выраженностью негативных симптомов в клинической картине шизофрении могут служить предпосылкой для разработки новых подходов к исследованию природы этих нарушений

Статьи, опубликованные по теме диссертации, в определенной степени способствовали активизации исследований олигодендроцитов в аутопсийном мозге при шизофрении и аффективных расстройствах методами протеомики и ДНК-микрочипов и исследований миелиновых трактов белого вещества методами нейровизуализации

Алгоритм морфометрического стереологического исследования глио-нейрональных, глио-аксональных и глио-капиллярных взаимоотношений может быть применен при изучении пластичности нервной ткани во всевозможных экспериментальных и клинико-анатомических исследованиях мозга

Достоверность выводов. Выводы основаны на применении современных стереологических морфометрических методов исследования, на достаточном объеме

и тщательном подборе случаев контрольной и диагностических групп по полу, возрасту, длительности посмертного интервала, времени хранения ткани мозга в формалине и на результатах обработки полученных данных адекватными и современными статистическими методами Одинаковые параметры численной плотности олигодендроцитов были получены при исследовании двух коллекций аутопсийного мозга - коллекции НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США), что существенно повышает достоверность результатов и выводов

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Шизофрения и аффективные расстройства характеризуются выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре

2 Существование дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии является свидетельством патогенетической общности этих заболеваний

3 В результате электронно-микроскопического исследования показано, что олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении Потеря олигодендроцитов происходит в результате их деструктивных изменений и гибели по механизму апоптоза

4 Дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов

5 Существующая в контрольных случаях положительная корреляция численной плотности олигодендроцитов с возрастом, отсутствует при шизофрении и аффективных расстройствах

6 Дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах отражает нарушение их взаимоотношений с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях, симпозиумах и конгрессах, в том числе на XIII съезде психиатров России, (Москва, 2000), на конференции по биологическои психиатрии, посвященной памяти М Е Вартаняна, (Москва, 2000), на X и XI зимних рабочих совещаниях по шизофрении, (Давос, Швейцария, 2000, 2002), на VI Европейской конференции «Функция глиальных

клеток в норме и патологии», (Берлин, Германия, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», (Томск, 2003), на VIII Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, (Вена, Австрия, 2005), на конференции «Прогресс в биологической психиатрии» посвященной памяти М Е Вартаняна, (Москва, 2007), на Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», (Москва, 2007), на XX Международном конгрессе по изучению шизофрении (Колорадо-Спрингс, США, 2007)

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа из них 15 статей в рецензируемых отечественных и иностранных журналах, 10 работ опубликовано в изданиях, рекомендованных ВАК

Структура диссертации. Диссертация изложена на 219 страницах и содержит следующие разделы введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, список литературы Диссертация иллюстрирована 42 рисунками и 14 таблицами

2. Материал и методы исследования Для решения поставленных задач было проведено морфологическое изучение префронтальной коры головного мозга от больных шизофренией и аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом и депрессией) в сравнении контролем (лицами без психической патологии) на двух коллекциях аутопсийного мозга - коллекции лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США)

Коллекция аутопсийного мозга лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН состоит из 32 случаев шизофрении и 32 случаев без психической патологии (контроль) Диагноз психического заболевания был сформулирован по критериям МКБ-10 По данным медицинской документации внутри группы шизофрении были выделены подгруппы с преобладанием в клинической картине заболевания позитивных симптомов (п=16) и негативных симптомов (п=16) Суммарные дозы нейролептиков оценивали по хлорпромазиновому эквиваленту (Davis J М , 1974) Группы контроля и шизофрении были подобраны по полу, возрасту, длительности посмертного интервала и времени фиксации ткани мозга в формалине Посмертный интервал в большинстве контрольных и диагностических случаев был 6 часов Среди причин смерти больных

шизофренией и лиц контрольной группы преобладали инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии В группе шизофрении причиной смерти, кроме того, были пневмония и рак легкого Демографические и клинические характеристики основной и контрольной групп представлены в табл 1

Таблица 1 Демографические и клинические характеристики случаев (коллекция лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН)

Показатели Контроль (п = 32) Шизофрения (п = 32)

Среднее±а Диапазон колебаний Среднее! а Диапазон колебаний

Возраст, годы 55,9± 15,2 26-81 51,4± 13,9 18-72

Пол, (М/Ж) 16/16 19/13 -

Длительность заболевания, годы - - 24,9± 10,5 5-43

Возраст больных к началу заболевания, годы - - 26,7+10,6 4-50

Длительность посмертного интервала, час 6,0±0,9 4-8 10,1 ±7,7 2-28

Время фиксации в формалине, мес 1,3±0,3 1-2 1,3 + 0,4 1-1,25

Хлорпромазиновый эквивалент по Davis J М - - 80,16 ± 67,1 0-280,6

а - среднеквадратическое отклонение

Для исследования брали левое полушарие головного мозга После аутопсии из него вырезали тканевые блоки толщиной 1см, содержащие поле 10 префронтальной коры с подлежащим белым веществом, фиксировали в 4% параформальдегиде и заливали в парафин Парафиновые блоки кодировали для проведения слепого исследования Из каждого блока изготовляли непрерывную ленту срезов, состоящую из 30 парафиновых срезов толщиной 20 мк Из этих лент методом систематического случайного отбора (Gundersen HJG and Jensen ЕВ, 1987) отбирали 10 срезов и монтировали их на предметные стекла Отобранные срезы окрашивали лаксолем синим и крезиловым фиолетовым Оставшиеся срезы окрашивали гематоксилин-эозином, конго-красным, по методам Ван-Гизона и Бильшовского

Коллекция медицинского научно-исследовательского института Стенли (США) состоит из 60 случаев (15 случаев нормального контроля, 15 - шизофрении, 15 - маниакально-депрессивного психоза и 15 - депрессии) Диагноз психических заболеваний был сформулирован на основании критериев DSM-IV Контрольные и психиатрические группы были сходными по полу, возрасту, длительности посмертного интервала и времени хранения ткани в формалине Правое и левое

полушария были представлены в равной мере во всех группах Образцы аутопсийного мозга для каждого случая были доставлены в виде отобранной по методу систематического случайного отбора и закодированной серии из 11 неокрашенных Юмкм парафиновых срезов, содержащих поле 9 префронтальной коры Полученные срезы окрашивали лаксолем синим и крезиловым фиолетовым

После проведения морфометрического исследования результаты

морфометрических измерений по каждому случаю были отправлены в научно-

исследовательский институт Стенли, оттуда были получены клинические и

демографические данные Особенностью этой коллекции является то, что образцы

префронтальной коры мозга из этой коллекции были предоставлены более чем 240

исследователям в 20 странах (КпаЫе М В е1 а1, 2002) Все исследователи получали

образцы мозга в закодированном виде и исследования выполнялись слепым методом

Таблица 2 Демографические и клинические характеристики случаев (коллекция медицинского научно-исследовательского института Стенли)

Показатели, среднее ± а (диапазон колебаний) Контроль (п = 15) Шизофрения (п = 15) МДП (п = 15) Депрессия (п = 15)

Возраст, годы 48,1 + 10,7 (29-68) 44,2 ±13,1 (25-62) 42,3 + 11,7 (25-61) 46,5±9,3 (30-65)

Пол 9М, 6Ж 9М, 6Ж 9М, 6Ж 9М, 6Ж

Доза нейролептиков, мг/экв — 58866±61481 (200000-0) 20826 ±24015 (60000-0) —

Длительность заболевания, годы — 20,6 ±11,6 (5-45) 20,9± 10,2 (6-43) 12,7 + 11,1 (1-42)

Возраст больных к началу заболевания, годы 23,2 + 7,9 (13-42) 21,5±8,3 (7-39) 33,9±13,3 (11-54)

Посмертный интервал, часы 23,7 + 9,9 (8-2) 33,7 + 14,6 (12-61) 32,5 ±16,1 (13-62) 27,5 ± 10,6 (7-47)

Полушарие 7П, 8Л 6П, 9/1 8П, 7Л 6П, 9Л

Время хранения в формалине, месяцы 4,4 + 3,8 (1-13) 11,2 ±8,4 (3-31) 9,6 ±3,6 (2-16) 8,4±6,6 (1-19)

МДП - маниакально-депрессивный психоз, М - мужчины, Ж - женщины, П - правое,

Л - левое, о - среднеквадратическое отклонение

Первичные результаты всех исследований, выполненных различными методами (биохимическими, генетическими, морфологическими и другими), были помещены в базу данных медицинского научно-исследовательского института Стенли, где подверглись всестороннему статистическому анализу (КпаЫе М В е1 а1, 2002) Таким образом, у нас имелась уникальная возможность сравнивать данные настоящего морфометрического исследования олигодендроцитов при шизофрении и

аффективных расстройствах с результатами исследований разнообразных маркеров, полученными на одних и тех же образцах аутопсийного мозга. Демографические и клинические характеристики основной и психиатрических групп представлены в табл. 2.

Подсчет численной плотности олигодендроцитов. Срезы изучали в световом микроскопе Reichert Polyvar (Австрия) с иммерсионным объективом ЮОх (N.А.= 1.40). Поля 9 и 10 префронтальиой коры и их слои идентифицировали по цитоархитектоническим критериям, описанным С.А. Саркисовым и соавт. (1949). Олигодендроциты идентифицировали по их маленькому округлому или овальному ядру (5-7 мкм в диаметре) с компактным хроматином и по узкому ободку светлой цитоплазмы. Изображение из микроскопа при помощи видеокамеры передавалось на видеомонитор персонального компьютера. Обработку полученного изображения проводили на экране видеомонитора при помощи программы Image Expert, (FEI Company). Для измерения перемещения объектива относительно оси Z на корпусе микроскопа был укреплен механический микрокатор ИГП (Россия). Численную плотность (Nv) олигодендроцитов в единице объема ткани определяли методом оптического диссектора (Gundersen H.J.G et al., 1998). Метод основан на получении серии тонких параллельных «оптических срезов» внутри толстого среза путем перемещения плоскости фокуса изображения вдоль оси Z с одинаковым шагом 0,75 мкм (рис. 1).

Рис. 1. Схематическая иллюстрация получения оптических срезов методом оптического диссектора.

Толщину оптического среза, которая равна расстоянию между шагами, измеряли при помощи микрокатора. Изображение оптического среза выводили на экран монитора, и на это изображение накладывали тестовую рамку, в которой

подсчитывали число олигодендроцитов Сумма всех оптических срезов и является оптическим диссектором, который можно представить в виде параллелелепипеда Численную плотность олигодендроцитов подсчитывали по формуле

Nv = Q/V (дисс), где Q - среднее число клеток на диссектор и V Ulicc) - объем диссектора Объем диссектора V=Axh где А - площадь тестовой рамки и h -толщина оптического диссектора

В данной работе использовали тестовую рамку размером 0,05 мм х 0,065 мм = 0,00325 мм2, толщина одного оптического среза составляла 0,75 мкм Всего получали 9 оптических срезов на диссектор, таким образом, его толщина была 6,75 мкм, а толщина срезов выше и ниже диссектора, в которых подсчет клеток не проводился, была 0,5 мкм Тестовую рамку накладывали на изображение слоя VI (или подлежащего белого вещества) случайным образом, и затем проводили подсчет олигодендроцитов внутри оптического диссектора, после чего тестовую рамку перемещали с равным интервалом (3 рамки) вдоль слоя VI (или подлежащего белого вещества) Число клеток подсчитывали в 10 оптических диссекторах на одном срезе Таким образом, подсчет был проведен в 100 диссекторах для слоя VI ив 100 диссекторах для подлежащего белого вещества для каждого случая Для коллекции лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН число подсчитанных диссекторов в каждой группе составило 32 000 + 32 000 = 64 000 Общее число подсчитанных диссекторов 128000 Для коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли число подсчитанных диссекторов в каждой группе составило 15000+ 15000 = 30000 Общее число подсчитанных диссекторов 120000 Nv олигодендроглиоцитов выражали как число клеток в 0,001 мм3

Измерение площади срезов нейронов и числа перинейрональных олигодендроцитов. Гистологические препараты исследовали в световом микроскопе Reichert Polyvar (Австрия) с иммерсионным объективом ЮОх (NA = 140) Для измерения площади срезов нейронов и числа перинейрональных олигодендроцитов систематическим случайным способом отбирали 10 пирамидных нейронов с ясно видимым ядрышком в каждом из трех подслоев слоя III, и заносили в память компьютера в виде файлов изображения Для каждого случая такую выборку осуществляли на 10 препаратах Таким образом, число нейронов, выбранных для каждого случая, составило 300, для группы 4 500, общее число отобранных нейронов составило 18000 В выбранных изображениях измеряли площадь среза нейрона и

подсчитывали число прилежащих к этому нейрону олигодендроцитов Учитывали только те олигодендроциты, которые находились на расстоянии меньше 5 мкм от нейрона Расстояние 5 мкм было выбрано в силу того что, что средний диаметр ядра олигодендроцита составляет 5 мкм, цитоплазма его очень тонкая, слабо видимая при окраске по Нисслю, и поэтому ядро практически прилежит к телу нейрона Для измерения площади среза нейрона тональное серое изображение преобразовывали в бинарное, черно-белое Площадь среза нейрона измеряли с помощью алгоритма перевода пикселей в квадратные микроны Число перинейрональных олигодендроцитов на срез нейрона выражали как число клеток на нейрон

Подсчет численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов Измерение численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов проводили при помощи светового микроскопа Reichert Polyvar (Австрия) с объективом 25/0,45 В каждом срезе в слое V отбирали 10 прямолинейных сегментов капилляров путем систематического случайного отбора Таким способом из каждого случая было отобрано 100 прямолинейных сегментов капилляров, итого 3200 сегментов на группу Общее число отобранных сегментов капилляров составило 6400 Измеряли длину каждого сегмента, подсчитывали число олигодендроцитов вдоль сегмента, и численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов выражали как число клеток на 0,01 мм длины капилляра

Электронно-микроскопическое исследование. Для электронно-микроскопического исследования отбирался аутопсийный материал, где интервал между смертью больного и началом фиксации составлял не более 6 часов, в течение которых согласно литературным данным, ультраструктура мозговой ткани остается достаточно сохранной (Агафонов В А и Савулев Ю И , 1977) Маленькие кусочки ткани мозга размером 1x3x2мм, взятые перпендикулярно поверхности коры, фиксировали в смеси 2,5% раствора глютаральдегида и 4% раствора параформальдегида на 0,1М фосфатном буфере Из них вырезали более мелкие кусочки, содержащие все корковые слои, отмывали в фосфатном буфере и дополнительно фиксировали в 1% растворе тетраоксида осмия, обезвоживали в этиловых спиртах восходящей концентрации и заливали в эпоксидную смолу аралдит Срезы были получены на ультрамикротоме Ultracut-E (Reichert, Австрия) Полутонкие (1мкм) срезы окрашивали толуидиновым синим и просматривали в световом микроскопе для ориентации в слоях коры Ультратонкие срезы

докрашивали уранилацетатом и цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе ЕМ 420 (Philips, Голландия)

Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 (StatSoft Inc, Tusla OK, США) Поскольку значения исследуемых показателей (Nv олигодендроцитов, площадь нейронов, число перинейрональных олигодендроцитов и число перикапиллярных олигодендроцитов) в каждой из групп имели нормальное распределение и равные дисперсии, применяли параметрические методы Были использованы следующие виды анализа 1) для оценки величины различий исследуемых параметров между группами вычисляли доверительный интервал - ДИ (при уровне значимости 0,05) для средних показателей в группах и для разности этих средних между группами, 2) для определения влияния факторов диагноза, пола, полушария на исследуемые параметры проводили однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), 3) для выявления возможного совместного влияния факторов диагноза, пола и полушария на исследуемые параметры осуществляли многофакторный дисперсионный анализ (MANOVA), 4) дополнительно, для выявления влияния указанных факторов, с учетом влияния непрерывных переменных "ковариат" (возраста, посмертного интервала, времени фиксации в формалине), применяли многофакторный дисперсионный ковариационный анализ (MANCOVA), 5) для выявления связи между исследуемыми параметрами, с одной стороны, и возрастом, длительностью заболевания, дозой нейролептиков, посмертного интервала, времени фиксации в формалине, с другой стороны, проводили корреляционный анализ Пирсона

3. Результаты и обсуждение

Дефицит олигодендроцитов в ирефронталыюй коре при шизофрении и аффективных расстройствах.

Применение в настоящей работе стереологического метода оптического диссектора позволило получить убедительные морфометрические доказательства дефицита олигодендроцитов в сером и белом веществе префронталыюй коры при шизофрении и аффективных расстройствах (маниакально-депрессивном психозе и депрессии) Результаты исследования представлены в таблицах 3 и 4

При шизофрении достоверное снижение Ж олигодендроцитов в слое VI выявлено на двух коллекциях аутопсийного мозга В поле 9 уменьшение составило 23,5%, в поле 10 - 25% (рис 2 и 3) Обращает на себя внимание одинаковая степень уменьшения численной плотности олигодендроцитов, выявленная на двух разных коллекциях

Снижение Ыу олигодендроцитов выявлено также в подлежащем белом веществе этих полей префронтальной коры В поле 10 снижение составило 12%, и было статистически значимым В поле 9 уменьшение олигодендроцитов составило 6%, но оно не достигало уровня статистической значимости (рис 2 и 3)

Таблица 3 Значения численной плотности олигодендроцитов в слое VI и подлежащем белом веществе поля 9 префронтальной коры в контроле, в группах шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, депрессии и результаты статистического анализа между диагностическими группами и контролем_

Показатели Поле 9, слой VI Попе 9, белое вещество

Среднее±о ДИ Р Среднее ±о ДИ Р

Контроль 72,0±19,2 61,4, 82,6 372,0 + 53,5 342,3,401,6

Шизофрения 53,9± 18,1 43,8, 63,9 0,01 347,5±44,7 322,8, 372,3 0,2

МДП 50,9+15,9 42,1,59,7 0,004 359,3±43,5 335,2, 383,4 0,5

Депрессия 58,5± 18,8 48,1,68,9 0,04 342,9 + 42,4 319,4, 366,4 0,1

МДП - маниакально-депрессивный психоз, а - среднеквадратическое отклонение, ДИ - доверительный интервал, р - уровень значимости Значения, выделенные жирным шрифтом, отражают статистически значимые различия по сравнению с контролем

Таблица 4 Значения численной плотностн олигодендроцитов в слое VI и подлежащем белом веществе поля 10 ирефронтальной коры в контроле и при шизофрении и результаты статистического анализа между диагностическими группами и контролем

Показатели Поле 10, слой VI Поле 10, белое вещество

Среднее! а ДИ Р Среднее ±а ДИ Р

Контроль 86,3 ±20,1 79,0, 93,5 - 387,5±53,5 368,3, 406,9 -

Шизофрения 66,0 + 2,00 58,8, 73,2 <0,001 337,2 ±42,4 321,9, 352,5 <0,001

Шизофрения ППС 76,8+17,6 67,4, 86,2 03 354,4 ±32,2 337,4, 371,7 0,03

Шизофрения ПНС 55,2 ±16,2 46,8, 63,9 0,005 319,9±45,2 295,8, 344,0 <0,001

ППС - подгруппа с преобладанием позитивных симптомов, ПНС - подгруппа с преобладанием негативных симптомов, о - среднеквадратическое отклонение, ДИ -доверительный интервал, р - уровень значимости Значения, выделенные жирным шрифтом, отражают статистически значимые различия по сравнению с контролем

Статистически значимое снижение Ыу олигодендроцитов в слое VI поля 9 префронтальной коры выявлено также при аффективных расстройствах При маниакально-депрессивном психозе дефицит олигодендроцитов составил 29%, при депрессии - 18,7% В подлежащем белом веществе снижение численной плотности олигодендроцитов было менее выраженным при маниакально-депрессивном психозе оно составило 4%, при депрессии - 8%, и не достигало уровня статистической значимости (рис 2)

При дисперсионном анализе (АТЧОУА и МАЫСС^А) не было выявлено влияния факторов пола, возраста, длительности заболевания, возраста начала заболевания, длительности посмертного интервала, времени хранения ткани мозга в формалине на численную плотность олигодендроцитов в сером и белом веществе полей 9 и 10 На этом основании можно считать, что уменьшение численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре головного мозга является признаком, характерным для шизофрении и аффективных расстройств

80.

I 6(Ч

й>

Поле 9, слой VI

О р = о 01

О О

д д

<$0 Л «8- А

оо о

8 со о о

р = 0,04

р = 0 004

щэ

СЙ

Контроль Шизофрения МДП Депрессия

Рис 2 Индивидуальные и средние значения численной тотности очигодендроцитов в слое VI (А) и в подлежащем белом веществе (Б) почя 9 префронтальной коры в контроле, в группах шизофрении, маниакально-депрессивного психоза (МДП) и депрессии (Горизонтальные чинии - средние значения в группах)

Поле 10, белое вещество

|350

<4>

<о

р<0 001

д >

д&д

Мд

м дд дД

Ддд

Контроль Шизофрения

Рис 3 Индивидуальные и средние значения численной тотности очигодендроцитов в слое VI (А) и в подлежащем бечоч веществе (Б) поля 10 префронтачьной коры в контроче и в группе шизофрении (Горизонтальные линии - средние значения в группах)

При исследовании аутопсийного мозга больных шизофренией и аффективными расстройствами мы принимали во внимание возможное влияние длительного приема нейролептиков на состояние олигодендроцитов В настоящем исследовании не выявлена корреляционная связь между численной плотностью олигодендроцитов и дозами нейролептиков ни при шизофрении, ни при маниакально-депрессивном психозе Таким образом, настоящее исследование свидетельствует о том, что нейролептики не влияют на численную плотность олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе Этот вывод подтверждается также фактом выраженного дефицита олигодендроцитов в группе больных депрессией, не лечившихся нейролептиками Кроме того, в экспериментах на обезьянах показано, что длительное введение нейролептиков (галоперидола и оланзапина) не влияет на численную плотность олигодендроцитов в коре головного мозга (Konopaske G Т et al, 2007) Все это позволяет нам сделать заключение, что выявленный дефицит олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах не зависит от лечения нейролептиками, а является признаком, характерным для этих заболеваний Причины потери олигодендроцитов при шизофрении и аффективных заболеваниях остаются, к сожалению, неизвестными Однако сходство выявленных нами изменений олигодендроцитов при этих психических заболеваниях предполагает также наличие общих патогенетических механизмов, лежащих в основе снижения численности этих клеток

Морфологические показатели взаимоотношений олигодендроцитов с нейронами в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

Известно, что в сером веществе коры головного мозга олигодендроциты локализуются вокруг нейронов, являясь перинейрональными сателлитами и участвуя в трофической поддержке нейронов (Peters A et al, 1976, Uranova N A et al, 2001) Изучению этой субпопуляции олигодендроцитов нами было посвящено специальное исследование Олигодендроглио-нейрональные взаимоотношения оценивались по двум показателям по площади срезов пирамидных нейронов и числу перинейрональных олигодендроцитов-сателлитов в слое III

В настоящей работе показано снижение числа перинейрональных олигодендроцитов в слое III и во всех его подслоях в поле 9 префронтальной коры при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии по сравнению с

контролем Наиболее выраженное снижение числа перипейрональных олигодендроцитов на 43% обнаружено в группе маниакально-депрессивного психоза, в группе шизофрении снижение составляло 27%, а в группе депрессии 16% (рис 4)

Рис 4 Индивидуачьные и средние значения числа перинейрональных олигодендроцитов в с we 111 почя 9 префронтачьной коры в контроче, в группах шизофрении, маниакачьно-депрессивного психоза (МДП) и депрессии (Горизонтачьные чинии - средние значения в группах)

При дисперсионном анализе (ANOVA, MANCOVA) не было выявлено влияние

демографических и клинических факторов (пола, возраста больного, возраста начала

заболевания, длительности заболевания, доз нейролептиков, длительности

посмертного интервала, времени хранения ткани мозга в формалине) на число

перинейрональных олигодендроцитов На этом основании было сделано заключение,

что уменьшение числа перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коре

является признаком, характерным для шизофрении, маниакально-депрессивного

психоза и депрессии Однако предположение об уменьшении размера пирамидных

нейронов в слое III поля 9 при этих заболеваниях в настоящей работе не

подтвердилось Таким образом, отчетливо выявлено нарушение взаимоотношений

олигодендроцитов с нейронами Со стороны тела нейронов нарушение этих

взаимоотношений мы не выявили, но они, возможно, проявляются в изменениях

дендритного дерева В пользу этого предположения свидетельствуют результаты

нашей совместной работы с исследователями из США (Black JE et al, 2004), в

которой выявлено снижение площади, занимаемой базальными дендритами в V слое

поля 10 при шизофрении Уменьшение плотности дендритных шипиков пирамидных нейронов при шизофрении обнаружили также другие авторы (Garey L J et al, 1998, Glantz L A and Lewis D A , 2000, Kalus P et al, 2000)

Морфологические показатели взаимоотношений олигодендроцитов с капиллярами в префронтальиой коре при шизофрении.

Взаимоотношения между олигодендроцитами и капиллярами оценивали по параметру численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 префронтальиой коры В настоящем исследовании впервые представлены доказательства снижения численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 на 21% у больных шизофренией по сравнению с контролем (рис 5) Поскольку при дисперсионном анализе (ANOVA, MANCOVA) не было выявлено влияние факторов пола, возраста, посмертного интервала, лечения нейролептиками, времени хранения ткани мозга в формалине на изучаемый параметр, имеются все основания считать, что снижение численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов может быть связано с шизофренией

Таким образом, наши данные позволяют предположить, что популяция перикапиллярных олигодендроцитов вовлечена в патофизиологические процессы при шизофрении, и в частности в те, которые связаны с функционированием гематоэнцефалического барьера

Поле 10, слой V

Рис 5 Индивидуальные и средние значения численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов в счое V почя 10 префронтальиой коры в контроче и при шизофрении (Горизонтачьные линии - средние значения в группах)

S 20т

26 ■

¿А

Контроль Шизофрения

Представленные данные полностью согласуются с результатами наших морфометрических исследований, в которых показано выраженное снижение численной плотности общей популяции олигодендроцитов в слое VI и подлежащем белом веществе поля 10 при шизофрении, а также в слое VI поля 9 при шизофрении, маниакально депрессивном психозе и депрессии Результаты нашего морфометрического исследования, в котором была показана потеря перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, также согласуются с данными о дефиците перикапиллярных олигодендроцитов при этом заболевании Хотя мы обнаружили уменьшение числа олигодендроцитов на единицу длины капилляра, не следует исключать возможности, что снижение их числа в префронтальной коре при шизофрении может быть связано с изменениями кровеносных сосудов, в частности с уменьшением плотности капиллярной сети О нарушениях мозговых кровеносных сосудов в префронтальной коре при шизофрении свидетельствуют результаты исследований, выполненных с помощью метода функциональной магнитно-резонансной томографии, показавших снижение скорости кровотока в этих областях (ЬаЬи АС й а1, 2001, 2006, 1^1апс! ^ е! а1, 2001, всЬиНг 8 К й а1, 2002) Вместе с тем, при стереологическом морфометрическом исследовании капилляров префронтальной коры аутопсийного мозга больных шизофренией Ктесгтагикл Р й а1 (2005) не выявили различий в плотности капиллярной сети по сравнению с контролем

Влияние преобладания позитивных и негативных симптомов у больных шизофренией на численную плотность олигодендроцитов.

Многочисленные клинические нейропсихологические исследования в сочетании с компьютерно-томографическими исследованиями показали, что морфо-функциональные нарушения в префронтальной коре у больных шизофренией коррелируют с выраженностью негативной симптоматики (Бовин РЯ, 1991, Б^типс^воп Т е! а1, 2003, 1леЬегтап J А Й а1, 2005) Полученные нами данные также указывают, что наиболее выраженное снижение численной плотности олигодендроцитов в VI слое поля 10 префронтальной коры происходит в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов по сравнению с контрольной группой (-36%) В подгруппе больных с преобладанием позитивных симптомов снижение составило 11% , но не достигало уровня статистической значимости (рис 6А) В подлежащем белом веществе наиболее выраженное снижение численной

плотности олигодендроцитов также было в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов (-17%) В подгруппе больных с преобладанием позитивных симптомов снижение было значительно меньше 8,5% (рис 6Б)

Рис 6 Индивидуачьные и средние значения чисченной плотности очигодендроцитов в счое VI (А) и в подлежащем белом веществе (Б) пою 10 префронталъной коры в контроче и в подгруппах шизофрении с преобладанием позитивных (ППС) и негативных (ПНС) симптомов (Горизонтачьные чинии - средние значения в группах)

Рис 7 Индивидуальные и средние значения численной плотности

перикапичлярных олигодендроцитов в счое V почя 10 префронтальной коры в контроле и в подгруппах шизофрении с преобладанием позитивных (ППС) и негативных (ПНС) симптомов (Горизонтальные линии - средние значения в группах)

Аналогичные результаты получены в отношении перикапиллярных олигодендроцитов Статистически значимое снижение их численной плотности в слое V поля 10 было обнаружено только в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов (25%) В подгруппе случаев с преобладанием позитивных симптомов снижение составило 9,6%, но не было статистически значимым (рис 7)

Взаимосвязь между численностью олигодендроцитов и возрастом в префронталыюй коре в норме, при шизофрении и аффективных расстройствах.

В настоящей работе установлено, что численная плотность олигодендроцитов о префронтальной коре в контрольных случаях достоверно увеличивается с возрастом Положительная и статистически значимая корреляция между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом выявлена в слое VI и в подлежащем белом веществе поля 9 (табл 5, рис 8А) и поля 10 (табл 6, рис 9А) Однако при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии такая корреляция выявлена не была (табл 5, 6, рис 8Б, 9Б)

Таблица 5 Результаты корреляционного анализа между численной плотностью олигодендроцитов и клиническими и демографическими показателями в слое VI и подлежащем белом веществе поля 9 в контрольной и диагностических группах

Возраст больных к Время

Показатели Возраст Длительность заболевания началу заболевания Дозы нейролептиков Посмертный интервал фиксации в формалине

Контроль

г = 0,66 г = -0,23 Г = 0,22

Слой VI р = 0,007 - - - р = 0 4 р = 0,4

Белое г = 0,54 г = -0,40 Г = 0,43

вещество р = 0,04 - - - р = 0.1 р = 0,1

Шизофрения

г = -0,37 г = -0,05 Г = -0 52 Г = 0,22 Г = 0,49 Г = 0,12

Слой VI р = 0,2 р = 0,8 р = 0,04 р = 0,4 р = 0,06 р = 0,6

Белое Г = 0,10 г = 0,32 г = -0,24 г = 0,03 Г — 0,19 г = 0,48

вещество р = 0,7 р = 0,2 р = 0,4 р = 0,9 р = 0,5 р = 0,06

МДП

Г — 0,19 г = 0,24 г = -0,03 г = 0,35 г = -0,26 г = 0,44

Слой VI р = 0,5 р = 0,4 р = 0,9 р = 0 2 р = 0,3 р = 0 1

Белое г = 0,51 Г = 0,42 Г = 0,19 Г = 0,19 г = -0,20 Г = -0,10

вещество р = 0,051 р = 0,1 р = 0,5 р = 0 5 р = 0,5 р = 0,7

Депрессия

г = -0,03 г = -0,25 Г = 0,19 Г = 0,17 г = 0,11

Слой VI р = 0,9 р = 0,4 р = 0,5 - р = 0,5 р = 0 7

Белое Г = 0,30 г = 0,26 Г = -0,01 Г = -0 03 Г = 0,18

вещество р = 0,3 р = 0,4 р = 0,9 - р = 0 9 р = 0,5

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости Значения, выделенные жирным шрифтом, отражают статистически значимые корреляции

Контроль

Поле 9, белое вещество

Г = 0.66, р = 0.007

О ✓

О * "<Г

30 40 50 Ё0 ТО

Воараст(годы)

Рис. 8. Результаты корреляционного анализа между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом в слое VI (А) и в подлежащем белом веществе (Б) поля 9 префронталыюй коры в контрольной группе.

Таблица 6. Результаты корреляционного анализа между численной плотностью олигодендроцитов и клиническими и демографическими показателями в слое VI и подлежащем белом веществе поля 10 в контрольной группе и в группе шизофрении

Показатели Возраст Длительность заболевания Возраст больных к началу заболевания Дозы нейролептиков Посмертный интервал Время фиксации в формалине

Контроль

Слой VI г = 0,42 р = 0,02 - - - г = -0,14 р = 0,4 г = -0,07 р = 0,7

Белое г = 0,63 - - - г = -0,25 г = -0,03

вещество 1_р< 0,001 0 = 0.2 р = 0,9

Шизофрения

Слой VI Г = 0,03 г = -0,23 Г = 0,24 г = 0,02 г = 0,06 Г = 0,18

р = 0,9 р = 0,2 р = 0,2 р = 0,9 р = 0,7 р-0.3

Белое г = 0,17 г = 0,25 г = -0,02 г = 0,9 г = -0,16 г = -0,21

вещество Р = 0,3 р = 0,2 р = 0,9 р = 0,6 0 = 0,4 р = 0.2

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости. Значения, выделенные жирным шрифтом, отражают статистически значимые корреляции.

Контроль Лол» J0 слоиУ)

Контроль

Поле 10 ЬдПов вещество

- ■

- ~ - - - ;'»*

о _

^ 'О» -

о о

10 20 30 40 SO ВО 70 ВО Возраст (ГОДЫ)

Рис 9 Резгчыпаты корреляционного анализа между чиаеннои плотностью очигодендроцитов и возрастом в счое VI (А) и в подчежагцем бечом веществе (Б) почя 10 префронтачьнои коры в контрочьной группе

Численная плотность перикапиллярных олигодендроцитов в слое III поля 10 в контрольной группе также положительно коррелирует с возрастом (табл 7, рис 10А) Однако при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии в префронтальной коре не были выявлены корреляции между числом олигодендроцитов и возрастом больных (табл 7, рис 1 ОБ)

Таблица 7 Результаты корреляционного анализа между численной плотностью перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 префронтальной коры и клиническими и демографическими параметрами в контрольной группе и в группе шизофрении

Показатели Возраст Длительность заболевания Возраст больных к началу заболевания ХПЭ Посмертный интервал Время фиксации в формалине

Контроль г = 0,47 р = 0,006 - - - г = -0,01 о = 0.9 г = -0,23 0 = 0.2

Шизофрения г = -0,3 0 = 0.1 г = -0,33 D = 0,06 г = -0,03 0 = 0.8 г = 0.1 о = 0.6 г = -0,02 о = 0.9 г = 0,4 о = 0.8

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости, ХПЭ - хлорпромазиновый эквивалент Значения, выделенные жирным шрифтом, отражают статистически значимые корреляции

Контроль

Поле 10, cnoiäV

г = 0.47; р = 0.006 о

О о О О .

О ф - о

. -О'.' -о О".......

-О' ~ ^ - - « ^ ¿о ° о

- " о о

20 30 40 SO 60 70

Возраст (годы)

Шизофрения

Поле 10, слойУ

Рис. 10. Результаты корреляционного анализа между численной плотностью перикапиллярных олигодендроцитов и возрастом в слое V поля 10 префронтальной коры в контрольной группе (А) и в группе шизофрении (Б).

Итак, существующее в норме возрастное увеличение численной плотности олигодендроцитов отсутствует при шизофрении и аффективных расстройствах. Полученные результаты согласуются с данными о том, что пролиферация олигодендроцитов из стволовых клеток и последующая их дифференцировка, а также процесс миелинизации в коре головного мозга у человека в норме продолжаются до 40 лет (Yakovlev P.L. et al., 1967, Jemigan T.L. et al., 1991). Эти же особенности были подтверждены при исследовании процессов миелинизации у животных. Установлено, что в коре головного мозга высших обезьян и крыс число олигодендроцитов существенно увеличивается с возрастом (Ling Е.А. and LeblondC.P., 1973, Peters А. et al., 2004). Прижизненные исследования головного мозга человека методами компьютерной томографии и изучение его после аутопсии гистологическими методами также показали, что в норме процесс миелинизации в белом веществе коры начинается после рождения и продолжается вплоть до 45 лет (Kemper Т., 1994, Klingberg Т. et al., 1999, Bartzokis G., 2005). Однако при шизофрении, по данным диффузионной тензорной томографии, процесс миелинизации в головном мозгу существенно замедлен (Bartzokis G. et al., 2003, Flynn S.W. et al. 2003).

Проведенный нами корреляционный анализ между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом в контрольных и диагностических группах позволил конкретизировать существующие представления о причинах нарушения процессов миелинизации в префронтальной коре при шизофрении и аффективных

расстройствах Мы считаем, что структурной основой этих нарушений являются снижение численной плотности олигодендроцитов в сером и белом веществе коры

Ультраструктурные изменения олигодендроцитов в префронтлльной коре при шизофрении.

При изучении контрольных случаев было установлено, что перинейрональные олигодендроциты тесно прилежат к телу нейрона, часто плазматические мембраны нейрона и олигодендроцитов находятся в непосредственной близости Перикапиллярные олигодендроциты примыкают к базальной мембране капилляров и располагаются вдоль стенки капилляра группами В подлежащем белом веществе интерфасцикулярные олигодендроциты локализуются между миелинизированными нервными волокнами Олигодендроциты имеют умеренно темную цитоплазму, которая в виде узкого ободка окружает ядро В цитоплазме выявляется хорошо развитый гранулярный эндоплазматический ретикулум, много свободных рибосом, хорошо развитый комплекс Гольджи и немногочисленные митохондрии Профиль ядра обычно круглый или овальный Плотные участки гетерохроматина распределены преимущественно по периферии ядра

При шизофрении мы обнаружили выраженные ультраструктурные повреждения перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов на фоне относительной сохранности нейронов, астроциюв и микроглиальных клеток В одних олигодендроцитах изменения характеризовались уменьшением числа цитоплазматических органелл, набуханием цитоплазмы и митохондрий, скоплением гранулярного электронноплотного материала, липофусциновых гранул, часто в комбинации с липидными каплями

В других олигодендроцитах ультраструктурные изменения имели признаки апоптоза Гибель олигодендроцитов по типу апоптоза характеризовалась агрегацией хроматина ядра на отдельные глыбки и сморшиванием цитоплазмы при относительной ультраструктурной сохранности органелл Довольно часто рядом с поврежденными олигодендроцитами находятся микроглиальные клетки При анализе всех клеточных элементов было замечено, что деструктивные изменения обнаруживались в основном в олигодендроцитах, в то время как другие клетки, (нейроны, астроциты и микроглиальные клетки) оставались мало измененными Описанные ультраструктурные нарушения олигодендроцитов выявлялись во всех

случаях шизофрении независимо от возраста больных и длительности заболевания, но количество поврежденных олигодендроцитов варьировало от случая к случаю Обнаруженные признаки ультраструктурных повреждений перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов не являются результатом посмертных аутолитических изменений, так как поврежденные олигодендроциты встречались среди клеток с нормальной ультраструктурой В контрольных случаях ультраструктурные повреждения олигодендроцитов встречались весьма редко Таким образом, результаты электронно-микроскопического исследования свидетельствуют о выраженных повреждениях ядра и цитоплазматических органелл олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах и подтверждают результаты наших морфометрических исследований

Деструктивные изменения и снижение численности олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут быть морфологической основой нарушенной функции этих клеток На нарушение функции олигодендроцитов в префронтальной коре при этих заболеваниях указывают данные о снижении экспрессии генов, ответственных за синтез липопротеидов, в этих клетках (Hakak Y et al, 2001, Tkachev D et al, 2003) Сопоставляя результаты настоящего исследования с результатами работ по экспрессии генов в олигодендроцитах, следует особо отметить те из них, которые выполнены на коллекции аутопсийного мозга научно-исследовательского института Стенли В префронтальной коре при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе было обнаружено снижение экспрессии генов, ответственных за синтез протеолипидпротеина, миелин-ассоциированного гликопротеина, фермента аспартоацилазы, расщепляющего N-ацетиласпартат на аспартат и уксусную кислоту, которая встраивается непосредственно в липидные компоненты миелина (Tkachev D et al, 2003, 2007, Bahn S and Jones P В, 2003, Aston С et al, 2004, 2005) Таким образом, результаты настоящего исследования вместе с данными по экспрессии генов представляют убедительные доказательства нарушения функции олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах

Роль олигодендроцитов в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств

Результаты настоящего исследования о сниженной численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных

расстройствах в самое последнее время получили подтверждение в работах других авторов Так при шизофрении выявлено уменьшение численном плотности олигодендроцитов (в среднем на 25%) в сером и белом веществе поля 9 префронтальной коры (Hof PR et al, 2002, 2003) и в зрительном бугре (Pakkenberg В, 1990) При депрессии снижение численной плотности олигодендроцитов обнаружено в миндалине (Hamidi М et al, 2004)

Следует особо отметить, что наши данные согласуются с результатами исследований численной плотности общей глии выполненных на коллекции аутопсийного мозга медицинского научно-исследовательского института Стенли В этих работах было найдено снижение численной плотности всех глиальных клеток в префронтальной коре (поле 9) и в поясной извилине (поле 24) при маниакально-депрессивном психозе и депрессии (Cotter D R et al, 2001, 2002, Ongur D et al, 1998) Важно подчеркнуть то, что размер снижения численной плотности глиальных меток (в среднем на 25%), обнаруженный разными авторами, в разных отделах головного мозга при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, сходен с величиной дефицита олигодендроцитов, который был выявлен в нашем исследовании Эти данные вместе с результатами нашего морфометрического и электронно-микроскопического исследования позволяют предположить, что патология олигодендроцитов при шизофрении и аффективных психозах не ограничена только префронтальной корой, но присутствует и в других корковых и подкорковых структурах головного мозга

В настоящее время широко распространены представления о том, что в патогенезе шизофрении ведущую роль играют нарушения перинатальных процессов созревания и развития мозговых структур, в том числе и генетически обусловленные (Rehn and Rees, 2005) Однако прогрессирующая природа этого заболевания (Pantelis С et al, 2005, Buckley Р F, 2005) ставит вопрос, является ли потеря олигодендроцитов при шизофрении результатом нарушенного перинатального развития, или она может быть результатом текущего патологического процесса9

Мы не выявили корреляционной зависимости между численной плотностью олигодендроцитов и длительностью заболевания в случаях шизофрении и аффективных психозов Это может свидетельствовать в пользу предположения о том, что дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре при этих заболеваниях происходит на этапе перинатального и раннего постнатального развития Однако мы

обнаружили ультраструктурные признаки деструктивных изменений олигодендроцитов как в случаях с короткой продолжительностью заболевания, так и в случаях с большой продолжительностью заболевания Это может свидетельствовать о постоянно происходящей в течение заболевания гибели олигодендроцитов Следует также принять во внимание то, что весьма продолжительный процесс созревания олигодендроцитов в головном мозге взрослого человека нарушен при шизофрении Таким образом, дефицит олигодендроцитов может быть результатом нарушенного созревания и пролиферации этих клеток, а также гибели олигодендроцитов в периоды обострения заболевания

Тонкие механизмы, которые выступали бы в качестве первичного звена в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств, остаются, к сожалению, неизвестными Неясны и причины деструктивных изменений олигодендроцитов и их гибели при шизофрении и аффективных заболеваниях Однако сходство выявленных нами изменений олигодендроцитов при различных психических заболеваниях предполагает также наличие общих патогенетических механизмов, которые лежат в основе гибели этих клеток Многие исследователи склоняются к мысли, что наиболее вероятными механизмами гибели олигодендроцитов у больных шизофренией и аффективными расстройствами являются нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и повышенный уровень свободных радикалов (Прилипко JI Л и Лидеман Р Р , 1982, Cottei D R and Panante С M , 2002)

Полученные нами данные показывают перспективность использования стереологического морфометрического метода оптического диссектора в раскрытии патологии олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах Перинейрональные, перикапиллярные и интерфасцикулярные олигодендроциты являются важными элементами различных физиологических механизмов, которые нарушены при шизофрении и аффективных расстройствах Среди них наиболее значимыми являются нейротрофическая и нейропротекторная функция олигодендроцитов, а также их участие в обеспечении структурной пластичности головного мозга

Таким образом, уменьшение числа перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии является морфологическим

проявлением нарушенных взаимоотношений олигодендроцитов с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами (рис. 11).

Рис. 11. Нарушение взаимоотношений между олигодендроцитами и нейронами, олигодендроцитами и капиллярами при шизофрении и аффективных расстройствах.

Для выяснения роли патологии олигодендроцитов в расстройствах высшей нервной деятельности у больных шизофренией и аффективными расстройствами следует рассматривать мозг как глио-нейрональную систему, в которой особую роль играют взаимоотношения олигодендроцитов с нейронами. Дальнейшее изучение роли олигодендроцитов в развитии эндогенных психических заболеваниях открывает новые пути к пониманию звеньев патогенеза этих заболеваний и к поиску новых способов их лечения.

1. В настоящей работе впервые с помощью современного стереологического метода оптического диссектора выявлен дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (маниакально-депрессивном психозе и депрессии).

2. Шизофрения характеризуется выраженным снижением численной плотности перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в сером веществе

Шизофрения и аффективные расстройства

Выводы

префронтальной коры и интерфасцикулярных олигодендроцитов в подлежащем белом веществе

3 Снижение численной плотности олигодендроцитов является характерным признаком не только для шизофрении Маниакально-депрессивный психоз и депрессия также характеризуются выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов, в том числе перинейрональных, в сером веществе префронтальной коры

4 Снижение численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении не зависит от возраста индивидуумов, длительности заболевания, возраста начала заболевания, лечения нейролептиками

5 В префронтальной коре выявлено наличие положительной корреляционной зависимости между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом индивидуумов в контрольной группе и отсутствие таковой корреляционной зависимости при шизофрении

6 Дефицит общей популяции олигодендроцитов, перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов болезни

7 По данным »лектронно-микроскопического исследования олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении На ультраструктурном уровне выявлены деструктивные изменения перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов и их гибель по типу апоптоза

8 Деструктивные изменения, а также дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах свидетельствуют о нарушении взаимоотношений олигодендроцитов с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами

9 Потеря олигодендроцитов в префронтальной коре является одним из важных звеньев в патогенезе шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и депрессии и предполагает существование общих патофизиологических механизмов при этих заболеваниях

Список работ опубликованных по теме диссертации

1 Востриков В М Некоторые нейрохимические гипотезы патогенеза шизофрении в свете исследований мозга человека (Обзор литературы)//Мед реф журн XIV, 1981,№4, с 1-6

2 Клещинов В Н, Востриков В М Электронно-цитохимическая характеристика гиперхромных нейронов при шизофрении//Журн невропатологии и психиатрии, 1985,85 7,989-992

3 Orlovskaya D D, Vostnkov V М, Rachmanova VI, Uranova N A Decreased numerical density of oligodendroglial cells in postmortem prefrontal cortex in schizoplirema, bipolar aflecti ve disorder, and major depression (Abstracts of the "X biennial winter workshop on schizophrenia", Davos, Switzerland, 2000)//Schizophr Res,2000,41 105-106

4 Востриков В M, Уранова Н А, Орловская Д Д, Рахманова В И Снижение численной плотности сшигодендроглиоцитов в префронтапьной коре при шизофрении, биполярных аффективных расстройствах и депрессии / «XIII съезд психиатров России» Сборник материалов съезда Москва, 2000, с 362

5 Uranova N А, Orlovskaya D D, Vichreva О V, Zimina IS, Kolomeets N S, Vostnkov V M, Rachmanova VI Electron microscopy of oligodendroglial in severe mental illness // Bram Res Bull, 2001,55 597-610

6 Uranova N A, Orlovskaya D D, Vostnkov V M, Rachmanova VI Decreased density of oligodendroglial satellites of pyramidal neurons in layer ID m the prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorders (Abstracts of the "XI Bienrual winter workshop on schizophrenia", Davos, Switzeiland, February 24-March 1,2002 // Schizophi Res, 2002,53,3 107

7 Uranova N A, Orlovskaya D D, Vostnkov V M, Rachmanova VI Oligodendroglial pathology m postmortem prefrontal cortex in schizophi ema. (Sixth European Meeting on Glial Cell Function m Health and Disease, Berlin, September 3-6,2003) // Glia, Supplement, 2003, P 40, page 27

8 Орловская Д Д, Уранова H A, Востриков В М, Зимина И С, Вихрева О В, Рахманова В И Реакция разных типов глии в мозге при шизофрении / «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» Материалы Всероссийской конференции с международным участием Томск, 2003, с 163-164

9 Uranova N А, Vostnkov V М, Oilovskaya D D, Rachmanova VI Oligodendroglial density in the prefrontal cortex area 9 in schizophrenia and mood disorders A study of brain collcction from the StanleyFoundation Neuropathology Consortium //Schizophr Res, 2004,67 269-275

10 Black J E, Kodish IM, Grossman A W, KJintsova A Y, Orlovskaya D D, Vostnkov V M, Uranova N A, Greenough W T Pathology of layer V pyramidal neurons in the prefrontal cortex ol patients with schizophrenia// Am. J Psychiatry, 2004,161 742-744

11 Востриков В M, Уранова H А, Рахманова В И, Орловская Д Д Сниженная численная плотность олигодендроцитов в префронталыюй коре при шизофрении // Журн невропатологии и психиатрии, 2004,104 1,47-51

12 Uranova N, Vostnkov V, Vichreva О, Zimma I, Kolomeets N, Rachmanova V, Orlovskaya D Oligodendroglia m schizophrenia Findings from postmortem studies Abstract for 8th World Congress of Biological Psychiatry, Vienna, 2005//World J Biol PsychiaUy, 2005,6 Suppl 1,P 74-75

13 Vostnkov V, Orlovskaya D, Uranova N Deficit of pencapillar oligodendrocytes in schizophrenic brains Abstract for 8th World Congress of Biological Psychiatry, Vienna, 2005 // World J Biol Psychiatry, 2005,6 Suppl 1,P331

14 Uranova N A, Vostnkov V M, Zimina IS, Vichreva О V, Kolomeets N S, Rachmanova VI, Orlovskaya DD The role oi oligodendrocyte pathology in schizophrenia//Int J Neuropsychopliarrrucol, 2007,10 4,537-545

15 Vostnkov V, Uranova N, Oi lovskaya D Deficit of penneuronal oligodendiocytes in the prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorders // Schizophr Res, 2007,94 273-280

16 Востриков В M Сниженная численная плотность перикапиллярных олигодендроцитов в коре головного мозга при шизофрении //Журн невропатологии и психиатрии, 2007,107 12,58-65

17 Uranova N А, Vostnkov V M, Vichreva О V, Rachmanova V I, Orlovskaya D D The role of oligodendrocyte pathology in schizophrenia Abstract for XX International Congress on Schizophrenia Research,Colorado-Spnngs,2007//Schizophr Bull,2007,33 272-273

18 Востриков В M Дефицит и гибель олигодендроцитов в префронташюй коре при шизофрении и аффективных расстройствах / Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» Москва 9-11 октября 2007 г M, 2007, с 323

19 Уранова H А, Востриков В M, Вихрева О В, Зимина И С, Коломеец H С, Рахманова В И, Орловская Д Д Роль олигодендроглии в патогенезе шизофрении // Психиатрия, 2007,4(28), 4954

20 Yurov Y В , Iourov IY, Vorsanova S G, Demidova IA, Kravetz V S, Beresheva A К, Kolotii

A D, Monakchov V V, UranovaN A, Vostnkov V M, Soloviev IV, Liehr T The schizophrenia brain exhibits low-level aneuploidy involving chromosome 1 //Schizophr Res, 2008,98 139-147

21 Vostnkov V, Orlovskaya D, Uranova N Deficit of pencapillary oligodendrocytes in the prefrontal cortex in schizophrenia// Woild J Biological Psychiatry, 2008,9 1,34-42

Заказ № 223/06/08 Подписано в печать 20 06 2008 Тираж 120экз Уел пл 2,25

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vw\v с/г ги , е-тшI ш/о@с/г ги

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Востриков, Виктор Михайлович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материал

3.2. Методы исследования

3.3. Статистический анализ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. Состояние олигодендроцитов в префронтальной коре 49 при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

4.1.1. Численная плотность олигодендроцитов в слое VI 49 поля 9 префронтальной коры

4.1.2. Численная плотность олигодендроцитов в подлежащем белом веществе поля

4.2. Состояние олигодендроцитов в поле 10 74 префронтальной коры при шизофрении

4.2.1. Численная плотность олигодендроцитов в слое VI 74 поля 10 префронтальной коры

4.2.2. Влияние преобладания позитивных и негативных симптомов у больных шизофренией на численную плотность олигодендроцитов в слое VI поля 10 префронтальной коры

4.2.3. Численная плотность олигодендроцитов в подлежащем белом веществе поля

4.2.4. Влияние преобладания позитивных и негативных симптомов у больных шизофренией на численную плотность олигодендроцитов в подлежащем белом веществе поля 10 префронтальной коры

4.2.5. Ультраструктурные особенности олигодендроцитов в подлежащем белом веществе префронтальной коры при шизофрении

4.3. Состояние перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

4.3. 1 Светооптические и ультраструктурные характеристики перинейрональных олигодендроцитов префронтальной коры при шизофрении

4.3. 2 Размер пирамидных нейронов в слое III поля 9 префронтальной коры

4.3.3 Численность перинейрональных олигодендроцитов в слое III префронтальной коры

4.4. Состояние перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении

3.4.1 Светооптические и ультраструктурные характеристики перикапиллярных олигодендроцитов префронталыюй коры при шизофрении

4.4.2 Численная плотность перикапиллярных олигодендроцитов в префронталыюй коре при

4.4.3 Влияние преобладания позитивных или негативных симптомов на численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах"

Проблема шизофрении и аффективных расстройств является одной из важнейших проблем современной психиатрии. Широкая распространенность, высокий уровень хронической инвалидизации и большая социально-экономическая значимость ставит эти болезни в ряд наиболее важных проблем здравоохранения.

Отсюда вытекает наиболее актуальная задача шизофрении и аффективных расстройств - необходимость расшифровки главных механизмов, обусловливающих генез этих заболеваний. Несмотря на значительные успехи, достигнутые биологией и медициной в расшифровке механизмов психологической деятельности, остаются неясными многие звенья патогенеза эндогенных психических заболеваний, и в первую очередь шизофрении и аффективных психозов.

Изучение шизофрении и аффективных расстройств морфологическими методами может быть весьма перспективным для выявления биологической сущности, этиологии и патогенеза этих заболеваний, поскольку дает возможность установить морфологический субстрат патологического процесса. Исследования головного мозга при шизофрении всегда были в поле зрения отечественных нейроморфологов. Однако в течение длительного времени микроскопическая картина этого заболевания описывалась ими как «стертая», малохарактерная. П.Е. Снесарев (1939) и его последователи (Александровская М.М., 1939, Белецкий В.К, 1939, Смирнов Л.И., 1955) характеризовали морфологические изменения в головном мозгу при шизофрении как органическое заболевание дистрофического характера, сопровождающееся очаговой гибелью нейронов.

Немало внимания в нейроморфологии психических заболеваний отечественные исследователи уделяли глии. При этом их исследования касались в основном астроглии и микроглии, а сниженная реактивность этих клеток была возведена на уровень диагностических критериев шизофрении (Александровская М.М., 1939, Белецкий В.К., 1939). Что же касается третьего вида глиальных клеток - олигодендроцитов, то при эндогенных психозах они оказались наименее изученными. Оценивая работы, посвященные изучению олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах, следует признать, что они единичны (Сухорукова Л.И., 1965, 1966, Глезер И.И., Сухорукова Л.И., 1966), выполнены без применения современных количественных методов и это лишает их требуемой в настоящее время доказательности.

Ситуация в нейроморфологии существенно изменилась в конце прошлого века, когда резко повысился интерес к морфологическим исследованиям головного мозга при шизофрении pi аффективных психозах. Это было связано с появлением и широким внедрением в научные изыскания неинвазивных методов прижизненного изучения структур головного мозга. При помощи методов рентгеновской компьютерной томографии (KT), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и диффузионной тензорной томографии (ДТТ) в головном мозге при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии были выявлены сходные структурные изменения — расширение боковых желудочков (Weinberger D.R. et al.3 1983, DeLisi L.E. et al., 1992), атрофия серого и белого вещества коры (Shenton М.Е. et al., 2001, Beyer J.L. and Krishnan K.R., 2002) и нарушения микроструктурной организации ассоциативных трактов белого вещества (Kubicki М. et al., 2007, Adler С.М. et al., 2004, Alexopoulos G.S. et al., 2002) преимущественно в префронтальных областях головного мозга. В этих же областях коры головного мозга было обнаружено уменьшение скорости кровотока (Lesser I.M. et al., 1994, Liotti M. et al., 2002), уменьшение скорости утилизации глюкозы

Potkin S.G. et al., 2002) и снижение концентрации N-ацетиласпартата - основного энергетического метаболита нейронов (Sigmundsson Т. et al., 2003).

Большое значение имело введение в нейроанатомические исследования методов объективной стереологической морфометрии. При помощи этих методов при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии в префронтальной коре было выявлено уменьшение размеров пирамидных нейронов (Rajkowska G. et al., 1998, 2000, Chana G. et al., 2003). Некоторые исследователи обнаружили в этих участках коры при шизофрении уменьшение объема серого вещества и увеличение численной плотности нейронов, однако, без увеличения их абсолютного числа. Иные исследователи представили доказательства снижения численной плотности глиальных клеток (т.е. числа клеток в единице объема ткани) при шизофрении и аффективных расстройствах (Cotter D.R. et al., 2001, 2002, Ongur D. et al., 1998, Rajkowska G. et al., 1999, 2000). Однако другие авторы не подтвердили эти наблюдения (Selemon L.D. et al., 1995, 2003). Следует подчеркнуть, что авторы указанных работ производили подсчет численной плотности всех глиальных клеток совокупно, без учета существования трех типов глиальных клеток — астроцитов, олигодендроцитов и микроглиальных клеток. Также следует отметить, что морфологических работ, посвященных изучению различных типов глиальных клеток при шизофрении и аффективных расстройствах, очень мало, они носят фрагментарный характер и лишь отдельные из них выполнены с использованием современных стереологических методов (Pakkenberg В., 1990).

Впервые внимание на состояние олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении было обращено Л.И. Сухоруковой (1965) и Н.А. Урановой (1995). При электронно-микроскопическом исследовании авторами были выявлены дистрофические и деструктивные изменения олигодендроцитов и миелиновых волокон при относительной сохранности нейронов и астроцитов.

Актуальность изучения олигодендроцитов в норме и при психической патологии определяется их многосторонним влиянием на функцию нейронов, аксонов и капилляров. Известно, что олигодендроциты в сером веществе коры тесно прилежат к телам нейронов, являясь перинейрональными сателлитами (Снесарев П.Е., 1950, Peters A. et al., 1991). В белом веществе они образуют миелиновые оболочки аксонов. Кроме того, олигодендроциты в сером и белом веществе являются спутниками кровеносных капилляров, располагаясь в виде цепочек вдоль последних (Снесарев П.Е., 1950, Ambrosi G. et al., 1995, Ghandour M.S. et al., 1992, Burdo J.R. et al., 1999). Установлено, что эти клетки осуществляют трофическую поддержку нейронов, принимают участие в обеспечении пластических процессов в центральной нервной системе (Манина А.А., 1971, Dai X. et al., 2003, Wilkins A. et al., 2003). В последнее время была выдвинута гипотеза о важной роли этих клеток и в обеспечение высшей нервной деятельности у человека и животных (Ройтбак А.И., 1993, Боголепова И.Н. и соавт., 1994, Оржеховская Н.С., 1996). Однако изучение этих трех субпопуляций олигодендроцитов в коре головного мозга при психической патологии морфологическими методами до настоящего времен не проводилось вообще.

Проведенный анализ литературы свидетельствует о возрастающей роли морфологических исследований в изучении патогенеза шизофрении и аффективных расстройств. Исследования, выполненные с использованием прижизненных методов нейровизуализации, позволили выявить при этих заболеваниях структурно-функциональные нарушения в ассоциативных областях коры головного мозга и, прежде всего в ее префронтальных отделах.

Применение клинико-морфологического подхода в изучении головного мозга при шизофрении позволило обнаружить более выраженные признаки структурно-функциональной неполноценности у больных с преобладанием негативной симптоматики по сравнению с таковыми с преобладанием позитивной симптоматики. Исследования аутопсийного мозга при шизофрении и аффективных расстройствах, выполненные с применением стереологических морфометрических методов предоставили некоторые обнадеживающие свидетельства вовлеченности глиальных клеток в патогенез шизофрении и аффективных расстройств. Предварительные электронно-микроскопические исследования префронтальной коры при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе дают основание предполагать наличие деструктивных изменений, прежде всего в олигодендроцитах. В морфологическом аспекте олигодендроциты при шизофрении изучены недостаточно, что же касается маниакально-депрессивного психоза и депрессии, то при этих заболеваниях олигодендроциты вообще не изучены. Несмотря на важную роль олигодендроцитов в обеспечении высших корковых функций, систематическое их изучение морфологическими методами при шизофрении и аффективных расстройствах не проводилось, и их роль в патогенезе этих заболеваний в настоящее время остается неясной. Это объясняется недооценкой роли олигодендроцитов в обеспечении самых разнообразных физиологических механизмов в нервной системе — участие в транспорте различных метаболитов, трофической поддержке нейронов, в структурной пластичности мозга. Исходя из этого, следует признать, что анализ состояния олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах является актуальной задачей в области изучения патогенеза этих заболеваний. При этом принципиально важным является изучение не только общей популяции олигодендроцитов, но трех ее субпопуляций — перинейрональной, интерфасцикулярной и перикапиллярной. Данный подход позволит выявить на морфологическом уровне состояние олигодендроглио-нейрональных, олигодендроглио-аксональных и олигодендроглио-капиллярных взаимоотношений в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах. Актуальным направлением является также изучение морфологических показателей олигодендроцитов при шизофрении в связи с клиническими особенностями заболевания.

В связи с важностью рассматриваемой проблемы в ГУ Научный Центр Психического Здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН) было предпринято морфологическое изучение аутопсийного мозга от больных шизофренией и аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом и депрессией) на двух коллекциях аутопсийного мозга — коллекции лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США).

Цель исследования

Выявление по морфологическим критериям (стереологическая морфометрия и электронная микроскопия) особенностей состояния олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, с учетом морфо-функциональных связей олигодендроцитов с телом нейронов, миелинизированными аксонами и капиллярами и анализ их взаимосвязи с клиническими особенностями заболевания.

Задачи исследования

1. Исследовать численную плотность олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении.

2. Провести исследование численной плотности олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

3. Провести исследование площади срезов пирамидных нейронов и числа перинейрональных олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое III) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

4. Определить численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое V) при шизофрении.

5. Проанализировать ультраструктурные особенности перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры в случаях шизофрении.

6. Проанализировать морфометрические показатели олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении в аспекте преобладания позитивных и негативных симптомов.

Научная новизна

Впервые морфометрическими методами определены точные количественные характеристики дефицита олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры мозга человека при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии по сравнению с контролем. При этом наиболее выраженное и достоверное снижение численной плотности олигодендроцитов в среднем на 24% выявлено в сером веществе, в то время как в подлежащем белом веществе снижение было менее выраженным, в среднем на 7,5%, и только в поле 10 оно достигало уровня статистической значимости.

Представлены доказательства дефицита перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 при шизофрении.

Установлено, что существующая в норме положительная корреляция между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом отсутствует при шизофрении.

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

Об изменениях олигодендроцитов в коре головного мозга при шизофрении сообщалось и ранее (Сухорукова Л.И., 1965, 1966, Глезер И.И., Сухорукова Л.И., 1966). Авторы охарактеризовали эти изменения как дистрофические. Однако при исследовании олигодендроцитов они не применяли стереологические морфометрические методы. Работ, посвященных изучению олигодендроцитов при маниакально-депрессивном психозе и депрессии, нет. В отличие от указанных работ, нами было впервые проведено стереологическое морфометрическое исследование численной плотности олигодендроцитов в мозге человека. Применение этого метода позволило выявить наличие дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

Практическая значимость

Полученные данные о выраженных изменениях олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут служить основой для дальнейшей разработки существующих патогенетических гипотез этих заболеваний, что в свою очередь связано с возможностью разработки новых подходов к лечению основных психических заболеваний.

Достоверность выводов

Выводы основаны на применении современных стереологических морфометрических методов исследования, на достаточном объеме и тщательном подборе случаев контрольной и диагностических групп по полу, возрасту, длительности посмертного интервала, времени хранения ткани мозга в формалине и на результатах обработки полученных данных адекватными и современными статистическими методами. Одинаковые параметры численной плотности олигодендроцитов были получены при исследовании двух коллекций аутопсийного мозга - коллекции НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США), что существенно повышает достоверность результатов и выводов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Шизофрения и аффективные расстройства характеризуются выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре.

2. Существование дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии является свидетельством патогенетической общности этих заболеваний.

3. В результате электронно-микроскопического исследования показано, что олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении. Потеря олигодендроцитов происходит в результате их деструктивных изменений и гибели по механизму апоптоза.

4. Дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов.

5. Существующая в контрольных случаях положительная корреляция численной плотности олигодендроцитов с возрастом, отсутствует при шизофрении и аффективных расстройствах.

6. Дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах отражает нарушение их взаимоотношений с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях, симпозиумах и конгрессах, в том числе на XIII съезде психиатров России, (Москва, 2000), на конференции по биологической психиатрии, посвященной памяти М.Е. Вартаняна, (Москва, 2000), на X и XI зимних рабочих совещаниях по шизофрении, (Давос, Швейцария, 2000, 2002), на VI Европейской конференции «Функция глиальных клеток в норме и патологии», (Берлин, Германия, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», (Томск, 2003), на VIII Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, (Вена, Австрия, 2005), на конференции «Прогресс в биологической психиатрии» посвященной памяти М.Е. Вартаняна, (Москва, 2007), на Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», (Москва, 2007), на XX Международном конгрессе по изучению шизофрении (Колорадо-Спрингс, США, 2007).

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа: из них 15 статей в рецензируемых отечественных и иностранных журналах, 10 работ опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 219 страницах и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, список литературы (371 источник). Диссертация иллюстрирована 42 рисунками и 14 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Востриков, Виктор Михайлович

7. Выводы

1. В настоящей работе впервые с помощью современного стереологнческого метода оптического диссектора выявлен дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (маниакально-депрессивном психозе и депрессии).

2. Шизофрения характеризуется выраженным снижением численной плотности перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в сером веществе префронтальной коры и интерфасцикулярных олигодендроцитов в подлежащем белом веществе.

3. Снижение численной плотности олигодендроцитов является характерным признаком не только для шизофрении. Маниакально-депрессивный психоз и депрессия также характеризуются выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов, в том числе перинейрональных, в сером веществе префронтальной коры.

4. Снижение численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении не зависит от возраста индивидуумов, длительности заболевания, возраста начала заболевания, лечения нейролептиками.

5. В префронтальной коре выявлено наличие положительной корреляционной зависимости между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом индивидуумов в контрольной группе и отсутствие таковой корреляционной зависимости при шизофрении.

6. Дефицит общей популяции олигодендроцитов, перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов болезни.

7. По данным электронно-микроскопического исследования олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении. На ультраструктурном уровне выявлены деструктивные изменения перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов и их гибель по типу апоптоза

8. Деструктивные изменения, а также дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах свидетельствуют о нарушении взаимоотношений олигодендроцитов с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами.

9. Потеря олигодендроцитов в префронтальной коре является одним из важных звеньев в патогенезе шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и депрессии и предполагает существование общих патофизиологических механизмов при этих заболеваниях.

6. Заключение

Использование стереологического морфометрического метода оптического диссектора для изучения олигодендроцитов позволило впервые выявить выраженное снижение их численной плотности в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии. Менее выраженное уменьшение численной плотности олигодендроцитов было выявлено также в подлежащем белом веществе префронтальной коры. В случаях шизофрении это снижение выявлено на двух разных коллекциях аутопсийного мозга.

В настоящей работе также впервые показано снижение числа перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коры при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии и снижение численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении.

Применение метода электронной микроскопии позволило выявить ультраструктурные повреждения перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре в большинстве исследованных случаев шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Они характеризовались выраженными деструктивными изменениями и гибелью этих клеток по типу апоптоза.

Таким образом, комплексный подход с применением стереологического морфометрического и электронно-микроскопического методов исследования, позволил получить доказательства наличия выраженной патологии и потери олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах. В сером веществе коры потеря происходит, за счет перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов, а в подлежащем белом веществе за счет интерфасцикулярных олигодендроцитов. Установленное в настоящей работе уменьшение численной плотности олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры при шизофрении было в последствии подтверждено другими исследователями (Hof P.R. et al., 2002, 2003).

По результатам настоящего исследования высказана гипотеза о том, что популяции перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов вовлечены в патофизиологические процессы при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии и патология этих клеток играет существенную роль в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств. Это предположение подкрепляется, данными о сниженной экспрессии генов, ответственных за синтез специфических маркеров в олигодендроцитах в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (Hakak Y. et al., 2001, Tkachev D. et al., 2003, 2007), и данными о снижении фракциональной анизотропии миелинизированных пучков белого вещества у больных шизофренией, полученных в результате прижизненных исследований головного мозга методом ДТТ (Buchsbaum M.S. et al., 2006, Foong J. et al., 2000, Kubicki M. et al., 2007).

Таким образом, деструктивные изменения олигодендроцитов и снижение их численной плотности в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут быть морфологической основой нарушенной функции этих клеток, обнаруживаемой в виде снижения экспрессии генов, биохимических изменений и снижения фракциональной анизотропии в белом веществе.

Тонкие механизмы и причины деструктивных изменений олигодендроцитов и их гибели при шизофрении и аффективных заболеваниях остаются, к сожалению, неизвестными. Рассматривая полученные данные в целом, следует отметить, что нарушения со стороны олигодендроцитов характеризуют не только шизофрению, но и маниакально-депрессивный психоз и депрессию, т.е. речь идет о том, что эти нарушения свойственны данной группе эндогенных психозов и это сходство предполагает наличие общих патогенетических механизмов.

В настоящее время широко распространены представления о том, что в патогенезе шизофрении ведущую роль играют нарушения перинатальных процессов созревания и развития мозговых структур (Rehn А.Е. and Rees S.M., 2005). Однако прогрессирование морфологических изменений в мозгу в ходе заболевания (по данным прижизненных компьютерно-томографических исследований) (Buckley P.F., 2005, Pantelis С. et al., 2005) ставит под сомнение гипотезу о том, что это заболевание является только результатом нарушений в пренатального или раннем постнатальном развитии мозга. Обнаруженные нами при электронно-микроскопическом исследовании деструктивные изменения олигодендроцитов и гибель их по типу апоптоза также свидетельствуют о том, что их потеря при шизофрении и аффективных расстройствах происходит постоянно в процессе заболевания. В пользу постоянно происходящего процесса гибели олигодендроцитов при шизофрении также свидетельствует обнаруженная в этих клетках повышенная активность молекулярных механизмов апоптоза (Jarskog L.F., 2006). Скорее всего, нарушение процессов развития и созревания олигодендроцитов в раннем периоде жизни индивида предопределяют их повышенную чувствительность к различным повреждающим факторам и гибель в течение заболевания, а сочетание этих условий ведет к возникновению болезни.

Многие исследователи склоняются к мысли, что наиболее вероятными общими повреждающими факторами и причинами гибели олигодендроцитов у больных шизофренией и аффективными расстройствами в ходе заболевания могут быть: нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызванные хроническим стрессом (Cotter D.R. and Pariante С.М., 2002, Raison C.L. and Miller A.H., 2003), состояние, описываемое в литературе как оксидативный стресс и характеризующееся повышенным уровнем свободных радикалов и пониженным уровнем антиоксидантных ферментов (ПрилипкоЛ.Л. и соавт., 1989, Лидеман P.P.и соавт., 1989, Michel Т.М. et al., 2004, Yao J.K. et al, 2004).

Для выяснения этиологии и патогенеза психических болезней большое значение имеют соотношение морфологических изменений с особенностями клинического течения. В этой связи очень важным указанием для планирования работы явилось высказывание М.Е. Вартаняна - « для изучения биологических основ психозов следует определять контингента обследуемых больных не на основе утонченного дифференцирования отдельных психопатологических симптомов, а в соответствии с группами (формами) шизофрений по существу течения основного процесса.» (Вартанян М.Е, 1963). Исследование большого, тщательно клинически верифицированного материала в настоящей работе позволило выявить следующие важнейшие факты. Наиболее выраженное снижение численной плотности олигодендроцитов в сером веществе и подлежащем белом веществе префронтальной коры было обнаружено в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов по сравнению с контрольной группой и подгруппой больных с преобладанием позитивных симптомов. Аналогичные результаты получены в отношении перикапиллярных олигодендроцитов — наиболее выраженное уменьшение их численной плотности было выявлено в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов. Морфометрическое электронно-микроскопическое исследование префронтальной коры также показало, что наиболее выраженные ультраструктурные повреждения олигодендроцитов, вплоть до их гибели, отмечались в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов (Цгапоуа Ы.А. а1., 2001). Таким образом, более выраженные структурные повреждения олигодендроцитов и более выраженное снижение их численной плотности наблюдались в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов.

Наши результаты подкрепляются данными функциональной магнитно-резонансной томографии о наиболее выраженных нарушениях кровотока (ЬасЫ1 А.С. е1 а1., 2001, Ро1кт 8.в. еХ а1., 2002) и метаболизма (ВегЫто А. е1 а1., 2003, 81§типё8зоп Т. ек а!., 2003) в префронтальной коре у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики. Зависимость морфологических показателей от , клинических параметров шизофрении свидетельствует, что в клинических проявлениях болезни отражаются морфологические феномены.

Полученные нами факты и данные литературы позволяют утверждать, что в механизме функциональных нарушений при шизофрении в виде негативных симптомов существенную роль играют деструктивные изменения олигодендроцитов и их дефицит в префронтальной коре.

Значение проведенного исследования состоит в привлечении внимания к патологии олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах. Исследование олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах морфологическими методами открывает новое перспективное направление, на котором возникают реальные возможности исследования патогенеза этих заболеваний.

Полученные нами результаты выдвигают вопросы, важные для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего, это вопросы патогенеза и поиска надежных биологических маркеров.

Данное исследование выдвигает на первый план проблему изучения олигодендроглио-нейрональных и олигоденроглио-капиллярных взаимоотношений. Изучение олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах, анализ глио-нейрональных, глио-аксональных и глио-капиллярных взаимоотношений показывает плодотворность структурно-системного подхода в изучении патогенеза этих заболеваний.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Востриков, Виктор Михайлович, Москва

1. Авцин А.П., Халанский A.C. Онтогенез и филогенез нейроглии. // Общая физиология нервной системы. / Ред. П.Г. Костюк, А.И. Ройтбак, JL, 1979, С.568-582. (Руководство по физиологии).

2. Агафонов В.А., Савулев Ю.И. Электронно-цитохимическое исследование нервной ткани в разные сроки после смерти. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1977, 77: 7, 10741079.

3. Александровская М.М. К вопросу о реакциях мезоглии и эктоглии при шизофрении. / Труды ин-та им. П.Б. Ганнушкина, Вып.

4. Москва, 1939, стр. 291-312.

5. Александровская М.М. Невроглия при различных психозах. М., 1950.

6. Александровская М.М., Чиженкова P.A. Количественный анализ глиальных элементов в сенсомоторной коре при стимуляции структур мозга. // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова, 1979, 65, 1207-1213.

7. Белецкий В.К. О характере шизофренического процесса. Труды 2-го Всероссийского съезда невропатологов и психиатров. М., 1937, с. 4, 382-384.

8. Белецкий В.К. Мезенхимная строма центральной нервной системы. / Сборник трудов по патологической анатомии психических и нервных болезней, Том V, Москва, 1939, с. 168-191.

9. Белецкий В.К. Обзор литературы об олигодендроглии (19201937). / Сб. трудов по патологической анатомии психических и нервных болезней. Том. V, Москва, 1939, с. 202-234.

10. Боголепова И.Н., Амунц В.В., Оржеховская Н.С., Малофеева Д.И. Проблема индивидуальной вариабельности человеческого мозга. // Вестник Российской академии медицинских наук, 1994, 1, 34-36.

11. Бразовская Ф.А. Количественные изменения зрительного анализатора при функциональной деафферентации. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 1967, 17, 548-552.

12. Вартанян М.Е. О расширении биологических исследований в психиатрии. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1963, 63: 6, 804-813.

13. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). / Под ред. Бовина Р.Я. СПб.: Минздрав РСФСР, ПНИ им. В.М. Бехтерева, 1991, 171 с.

14. Воробьев В.Ю. О псевдоорганическом дефекте при шизофрении. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1985, 85: 10, 1540-1544.

15. Гиляровский В.А. Введение в анатомическое изучение психозов. М.-Л., 1925,91 с.

16. Гуревич М.О. Проблема хроников и инвалидности в психиатрии. / Труды психиатрической клиники I ММИ М., 1944, вып. 7, с. 49-58.

17. Жвания М.Г., Какабадзе И.М. Ультраструктура капилляров и перикапиллярной области в некоторых образованиях переднего мозга крысы при гипокинезии. // Морфология, 1994, 107: 47-53.

18. Коляскина Г.И., Бурбаева Г.Ш. Современные подходы к изучению иммунитета при шизофрении. // Вестник АМН СССР, 1979, 7, 76-84.

19. Костенко H.A. Влияние ионов К на распределение нейроглиальных клеток в супрасильвиевой извилине мозга кошки. // Изв. АНГССР. Сер. Биол., 1986, 12, 313-317.

20. Костенко H.A. Изменчивость нейроглиальных отношений в изолированной полоске коры головного мозга кошки при ее прямом электрическом раздражении. // Изв. АН ГССР. Сер. биол., 1981, 7, 340-346.

21. Крепе Е. М. Липиды клеточных мембран. Адаптационная функция липидов. / Е.М. Крепе, JL, 1981, 340 с.

22. Купарадзе М.Р., Костенко H.A. О пластических перестройках в коре головного мозга собаки при условном оборонительном рефлексе. /Гагрские беседы. Тбилиси, 1972, т. 6, с. 341-347.

23. Лагутин A.B. Топографические соотношения пирамидных нейронов и глиальных элементов коры мозга кошки. // Нейрофизиология, 1978, 10, 418-420.

24. Манина A.A. Ультраструктурные изменения и репаративные процессы в центральной нервной системе при различных воздействиях. Л., 1971, 200с.

25. Оржеховская Н.С. Цитоархитектоника лобных полей головного мозга одаренных людей. // Морфология, 1996, 109: 7-9.

26. Павловская Н.И. Влияние постишемического восстановления кровотока на нейрон-глия-капиллярные взаимоотношения. // Журн. невропатологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1981, 81: 994-1000.

27. Павлыгина P.A., Русинов B.C. Нейрофизиологические процессы в микроструктурах коры большого мозга при замыкании простых форм временной связи. // Журн. высш. нерв, деятельности им. И.П. Павлова, 1976, 26: 51-58.

28. Прилипко Л.Л., Лидеман P.P. Процессы перикисного окисления липидов, как один из факторов модификации мембраносвязанныхбелков нервных клеток при шизофрении. // Вестник АМН СССР, 1982,33-37.

29. Ройтбак А.И. Гипотеза о механизме образования временных связей при выработке условного рефлекса. / Гагрские беседы. Тбилиси, 1972, т. 6, с. 274-294.

30. Ройтбак А.И. Гипотеза о механизме образования временных связей. // Докл. АН СССР, 1969, 187, 1205-1208.

31. Ройтбак А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности. СПб. Наука, 1993,352с.

32. Ромасенко В.А. Патоморфология головного мозга больных шизофренией при различной давности процесса. / Сборник научных трудов Института им. Асатиани. Тбилиси, 1958, т. 5, с.239-244.

33. Ромасенко В.А. Патологическая анатомия и некоторые вопросы танатогенеза шизофрении. М., Медицина, 1972, 232 с.

34. Русских В.Н. Основные пути расчленения шизофрении по принципу клинико-анатомических патологических процессов. / Сборгик «Вопросы психиатрии. Вып. II. НИИ психиатрии МЗ СССР», М., 1957, 106-110.

35. Саркисов С.А., Филимонов И.Н., Преображенская Н.С. (ред.) Цитоархитектоника коры большого мозга человека. М., 1949, 448 с.

36. Сванидзе И.К., Мусеридзе Д.П. Количественный анализ нуклеиновых кислот в пирамидных нейронах коры головного мозга. Тбилиси, 1974, 166 с.

37. Смирнов Л.И. О морфологическом изучении психических болезней вообще и шизофрении в частности. // Журн. невропатологии и психиатрии им. СС. Корсакова, 1955, 55: 11, 831-836.

38. Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю. Психопатология шизофренического дефекта (к построению интегративной модели негативных изменений). // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1986, 86: 9, 100-105.

39. Снежневский A.B. Руководство по психиатрии. М., «Медицина», т.1, 1983, с. 83-85.

40. Снесарев П.Е. О дегенеративном процессе в головном мозгу в связи сего клиническим проявлением. Дегенеративная глия и зернистости головного мозга. // П.Е. Снесарев. Избранные труды М,. Медгиз, 1961, с.287-315.

41. Снесарев П.Е. Теоретические основы патологической анатомии психических болезней. М., Медгиз, 1950, с. 228-235.

42. Соколова-Левкович А.П. Морфологические (архитектонические и патогистологические) изменения в головном мозгу при смертельной катотонической форме шизофрении. / В кн.: Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1958, с. 611-617.

43. Сухорукова Л.И. Гистопатология невроглии при шизофрении с периодическим типом течения. Сообщение I. // Журн. невропатологии и психиатрии им. СС. Корсакова, 1965, 65: 1554-1560.

44. Сухорукова Л.И. Изменения нейроглии при непрерывной шизофрении. // Журн. невропатологии и психиатрии им. СС. Корсакова, 1966, 66: 1408-1416.

45. Сухорукова Л.И. Особенности гистопатологии невроглии при шизофрении с периодическим и непрерывным типом течения. / Вопросы психоневрологии. М., 1965, с. 210.

46. Тиганов A.C. Руководство по психиатрии, в 2-х томах. — М., «Медицина», 1999.

47. Уранова H.A. Дофаминергическая система мозга при шизофрении (ультраструктурно-морфометрическое исследование) /

48. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1995.

49. Щербакова И.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразной шизофрении. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, 105: 43-46.

50. Aberg К., Saetre P., Lindholm Е., Ekholm В., Pettersson U., Adolfsson R., Jazin E. Human QKI, a new candidate gene for schizophrenia involved in myelination. // Am. J. Medical Genetics. B: Neuropsychiatrie Genetics, 2006, 141: 84-90.

51. Adler C.M., Holland S.K., Schmithorst V., Wilke M., Weiss K.L., Pan H., Strakowski S.M. Abnormal frontal white matter tracts in bipolar disorder: a diffusion tensor imaging study. // Bipolar Disord., 2004, 6: 3, 197-203.

52. Alexopoulos G.S., Kiosses D.N., Choi S .J., Murphy Ch.F., Lim K.O. Frontal white matter microstructure and treatment response of late-life depression: A preliminary study. // Am. J. Psychiatry, 2002, 159: 19291932.

53. Alonso G. Prolonged corticosterone treatment of adult rats inhibits the proliferation of oligodendrocyte progenitors present throughout white and gray matter regions of the brain. // Glia, 2000, 31:3, 219-231.

54. Ambrosi G., Virgintino D., Benagiano V., Maiorano E., Bertossi M., Roncali L. Glial cells and blood-brain barrier in the human cerebral cortex. // Ital. J. Anat. Embryol., 1995, 100 Suppl 1: 177-184.

55. Andreasen N.C., Olsen S. Negative versus positive schizophrenia: definition and validation. // Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39: 789-794.

56. Andreasen N.C. The evolving concept of schizophrenia: from Kraepelin to the present and future. // Schizophr. Res., 1997, 28: 105-109.

57. Angelucci F., Brene S., Mathe A.A. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models. // Mol. Psychiatry, 2005, 10: 4, 345-352.

58. Arnold S.E., Trojanowski J.Q., Gur R.E., Blackwell P., Han L.-Y., Choi C. Absence of neurodegeneration and neural injury in the cerebral cortex in a sample of erderly patients with schizophtenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 1998, 55: 225-232.

59. Asher R.A., Morgenstem D.A., Shearer M.C., Adcock K.H., Pesheva P., Fawcett J.W. Versican is upregulated in CNS injury and is a product of oligodendrocyte lineage cells. // J. Neurosci., 2002, 22: 2225-2236.

60. Aston C., Jiang L., Sokolov B.P. Microarray analysis of postmortem temporal cortex from patients with schizophrenia. // J. Neuroscience Research, 2004, 77: 858-866.

61. Aston C., Jiang L., Sokolov B.P. Transcriptional profiling reveals evidence for signaling and oligodendroglial abnormalities in the temporal cortex from patients with major depressive disorder. // Mol. Psychiatry, 2005, 10: 309-322.

62. Bahn S., Jones P.B. Gene expression in schizophrenia and bipolar disorder. // Schizophr. Res., 2003, 60: 60.

63. Bal-Klara A. Effects of some antidepressant drugs on the activity of glial cell enzymes in culture. // European J. Pharmacology, 1989, 161: 231235.

64. Bartzokis G. Brain mielination in prevalent neuropsichiatric developmental disorders: primary and comorbid addiction. Adolesc. Psychyc., 2005, 29: 55-96.

65. Bartzokis G., Nuechterlein K.H., Lu P.H., Gitlin M., Rogers S., Mintz J. Dysregulated brain development in adult men with schizophrenia: A magnetic resonance imaging study. // Biol. Psychiatry, 2003, 53: 412421.

66. Baslow M.H., Guilfoyle D.N. Effect of N-acetylaspartic acid on the diffusion coefficient of water: a proton magnetic resonance phantom method for measurement of osmolyte-obligated water. // Anal Biochem., 2002,311:2, 133-138.

67. Baud O., Greene A.E., Li J., Wang H., Volpe J.J., Rosenberg P.A. Glutathione peroxidase-catalase cooperativity is required for resistance to hydrogen peroxide by mature rat oligodendrocytes. // J. Neurosci., 2004, 24: 1531-1540.

68. Benes F.M., McSparren J., Bird E.D., SanGiovanni J.P., Vincent S.L. Deficits in small interneurons in prefrontal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. // Arch.Gen.Psychiatry, 1991, 48:996-1001.

69. Benes F.M., Vincent S.L., Todtenkopf M. The density of pyramidal and nonpyramidal neurons in anterior cingulate cortex of schizophrenic and bipolar subjects. // Biol Psychiatry, 2001, 50: 6, 395-406.

70. Benes F.M., Davidson J., Bird E.D. Quantitative cytoarchitectural studies of the cerebral cortex of schizophrenics. // Arch. Gen. Psychiatry, 1986, 43: 31-35.

71. Berger G.E., Smesny S., Amminger G.P. Bioactive lipids in schizophrenia. // Int. Rev. Psychiatry, 2006, 18: 85-98.

72. Beyer J.L. and Krishnan K.R. Volumetric brain imaging findings in mood disorders. // Bipolar Disord., 2002, 4: 89-104.

73. Beyer J.L., Taylor W.D., MacFall J.R., Kuchibhatla M., Payne M.E., Provenzale J.M., Cassidy F., Krishnan K.R. Cortical white matter microstructural abnormalities in bipolar disorder. // Neuropsychopharmacology, 2005, 30: 12, 2225-2229.

74. Bieber A.J., Warrington A., Pease L.R., Rodriguez M. Humoral autoimmunity as a mediator of CNS repair. // Trends Neurosci., 2001, 24: (11 Suppl), S39-44.

75. Brambilla P., Barale F., Caverzasi E., Soares J.C. Anatomical MRI findings in mood and anxiety disorders. // Epidemiol. Psichiatr. Soc., 2002, 11: 2,88-99.

76. Broadbelt K., Byne W., Jones L.B. Evidence for a decrease in basilar dendrites of pyramidal cells in schizophrenic medial prefrontal cortex. // Schizophr. Res., 2002, 58: 1, 75-81.

77. Buchsbaum M.S., Freidman J., Buchsbaum B.R., Chu K.W., Hazlet E.A., Newmark R., Schneiderman J.S., Torosjan Y., Tang Ch., Hof P.R., Stewart D., Davis K.L., Gorman J. Diffusion tensor imaging in schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 2006, 60: 1181-1187.

78. Buckley P.F., Pillai A., Evans D., Stirewalt E., Mahadik S. Brain derived neurotropic factor in first-episode psychosis. // Schizophr Res., 2007,91: 1-3, 1-5.

79. Buckley P.F. Neuroimaging of schizophrenia: structural abnormalities and pathophysiological implication. // Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2005,1: 193-204.

80. Bunge R.P. Glial cells and the central myelin sheath. I I Physiol. Rev., 1968,48: 197-251.

81. Burdo J.R., Martin J., Menzies S.L., Dolan K.G., Romano M.A., Fletcher R.J., Garrick M.D., Garrick L.M., Connor J.R. Cellular distribution of iron in the brain of the Belgrade rat. // Neuroscience, 1999, 93: 3, 1189-1196.

82. Byne W., Kidkardnee S., Tatusov A., Yiannoulos G., Buchsbaum M.S., Haroutuian V. Schizophrenia-associated reduction of neuronal and oligodendrocyte numbers in the anterior principal thalamic nucleus. // Schizophr. Res., 2006, 85: 245-253.

83. Byravan S., Foster L.M., Phan T., Verity A.N., Campagnoni A.T. Murine oligodendroglial cells express nerve growth factor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91: 8812-8816.

84. Callicott J.H., Bertolino A., Egan M.F., Mattay V.S., Langheim F.J., Weinberger D.R. Selective relationship between prefrontal N-acetylaspartate measures and negative symptoms in schizophrenia. // Am. J. Psychiatry, 2000, 157: 1646-1651.

85. Cannela B., Pitt D., Marchionni M., Raine C.S. Neuroregulin and erbB receptor expression in normal and diseased human white matter. // J. Neuroimmunol., 1999, 100: 233-242.

86. Carulli D., Rhodes K.E., Fawcett J.W. Upregulation of aggrecan, link protein 1, and hyaluronan synthases during formation of perineuronal nets in the rat cerebellum. // J. Comp. Neurol., 2007, 501: 1, 83-94.

87. Casanova M.F., Stevens J.R., Kleinman J.E. Astrocytosis in the molecular layer of the dentate gyrus: a study in Alzheimer's disease and schizophrenia. // Psychiatry Res., 1990,35: 149-166.

88. Chakraborty G., Mekala P., Yahya D., Wu G., Ledeen R.W. Intraneuronal N-acetylaspartate supplies acetyl groups for myelin lipid synthesis: evidence for myelin-associated aspartoacylase. // J. Neurochemistry, 2001, 78: 736-745.

89. Chambers J.S., Perrone-Bizzozero N.I. Altered myelination of the hippocampal formation in subjects with schizophrenia and bipolar disorder. // Neurochemical Research, 2004, 29: 2293-2302.

90. Chang A., Nishiyama A., Peterson J., Prineas J., Trapp B.D. NG2-positive oligodendrocyte progenitor cells in adult human brain and multiple sclerosis lesions. // J. Neurosci., 2000, 20: 17, 6404-6412.

91. Chang L., Friedman J., Ernst T., Zhong K., Tsopelas N.D., Davis K. Brain Metabolite Abnormalities in the white matter of elderly schizophrenic subjects: implication for glial dysfunction // Biol Psychiatry, 2007, 62: 12, 1396-404.

92. Cheng J.D.and de Vellis J. Oligodendrocytes as glucocorticoids target cells: functional analysis of the glycerol phosphate dehydrogenase gene. // J. Neurosci. Res., 2000, 59: 3, 436-445.

93. Choi B.H.and Lapham L.W. Radial glia in the human fetal cerebrum: A combined Golgi, immunofluorescent and electron microscopic study. // Brain Res., 1978, 148: 295-311.

94. Christensen E., Moller J.E., Faurbye A. Neuropathological investigation of 28 brains from patients with dyskinesia. // Acta Psychiatr. Scand., 1970,46: 14-23.

95. Christensen J., Holcomb J., Garver D.L. State-related changes in cerebral white matter may underlie psychosis exacerbation. // Psychiatry Res., 2004, 130: 1, 71-78.

96. Chua SE, Cheung Ch, Cheung V, Tsang JTK, Cheung EYH, Wong JCH, Cheung JPY, Yip L, Tai K, Suckling J, McAlonan GM. Cerebral grey, white matter and csf in never-medicated, first-episode schizophrenia. Schizophr. Res., 2006, 89: 12-21.

97. Cid C., García-Villanueva M., Salinas M., Alcázar A. Detection of anti-heat shock protein 90 beta (Hsp90beta) antibodies in cerebrospinal fluid. // J. Immunol. Methods, 2007, 318: 153-157.

98. Clark D., Dedova I., Cordwell S., Matsumoto I. A proteome analysis of the anterior cingulate cortex gray matter in schizophrenia. // Mol. Psychiatry, 2006, 11: 459-470.

99. Clase A.C, Dimcheff D.E, Favara C, Dorward D, McAtee F.J, Parrie L.E, Ron D, Portis J.L. Oligodendrocytes are a major target of the toxicity of spongiogenic murine retroviruses. // Am. J. Pathol, 2006, 169: 3, 1026-1038.

100. Corson P.W, Nopoulos P, Miller D.D, Arndt S, Andreasen N.C. Change in basal ganglia volume over 2 years in patients with schizophrenia: typical versus atypical neuroleptics. // Am. J. Psychiatry, 1999, 156: 1200-1204.

101. Cotman C.W. and Berchtold N.C. Exercise: A behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. // Trends Neurosci, 2002, 25: 295-301.

102. Cotter D.R, Pariante C.M, Everall LP. Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders: The evidence and implications. // Brain Res. Bull, 2001, 55: 585-595.

103. Cotter D.R, Mackay D, Landau S, Kervin R. Everall I. Reduced glial cell density and neuronal volume in major depression in the anterior cingulated cortex. // Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58: 545-553.

104. Cotter D, Mackay D, Chana G, Beasley C, Landau S, Everall I. Reduced neuronal size and glial cell density in area 9 of the dorsolateral prefrontal cortex in subjects with major depressive disorder. // Cerebral Cortex, 2002, 12: 386-394.

105. Cotter D.R, Hudson L, Landau S. Evidence for orbitofrontal pathology in bipolar disorder and major depression, but not in schizophrenia. //Bipolar Disord, 2005, 7: 4, 358-369.

106. Cotter D.R., Pariante C.M. Stress and the progression of the developmental hypothesis of schizophrenia. // Br. J. Psychiatry, 2002, 181: 363-365.

107. Crow T.J. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine: Discussion 2. // Br. J. Psychiatry, 1980, 137: 383-386.

108. D'Amelio F., Eng L.F., Gibbs M.A. Glutamine synthetase immunoreactivity is present in oligodendroglia of various regions of the central nervous system. // Glia, 1990, 3: 335-341.

109. Dai X., Lercher L.D., Clinton P.M., Du Y., Livingston D.L., Vieira C., Yang L., Shen M.M., Dreyfus C.F. The trophic role of oligodendrocytes in the basal forebrain. // J. Neurosci., 2003, 23: 5846-5853.

110. Davis J.M. Dose equivalence of the antipsychotic drugs. // J. Psychiatry Res., 1974, 11: 65-69.

111. Davis S., Thomas A., Perry R., Oakley A., Kalaria R.N., O'Brien J.T. Glial fibrillary acidic protein in late life major depressive disorder: an immunocytochemical study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2002, 73: 556-560.

112. Deadwyler G.D., Pouly S., Antel J.P., Devries G.H. Neuregulins and erbB receptor expression in adult human oligodendrocytes. // Glia, 2000, 32: 3,304-312.

113. DeLisi L.E., Sakuma M., Tew W., Kushner M., Hoff A.L., Grimson R. Schizophrenia as a chronic active brain process: a study of progressive brain structural change subsequent to the onset of schizophrenia. // Psychiatry Res., 1997, 74: 129-140.

114. DeLisi L.E., Stritzke P., Riordan H., Holan V., Boccio A., Kushner M., McClelland J., Van Eyl O., Anand A. The timing of brain morphological changes in schizophrenia and their relationship to clinical outcome. //Biol. Psychiatry, 1992, 31: 241-254.

115. Dietrich J., Han R., Yang Y., Mayer-Proschel M., Noble M. CNS progenitor cells and oligodendrocytes are targets of chemotherapeutic agents in vitro and in vivo. // J. Biol., 2006, 5: 7, 22, doi: 10.1186/jbiol50

116. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Kriiger M, Lauer CJ, Dydak U, Hell D, Holsboer F, Boesiger P, Cuenod M. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo. Eur J Neurosci. 2000, 12: 10,3721-3728.

117. Domercq M., Etxebarria E., Perez-Samartin A., Matute C. Excitotoxic oligodendrocyte death and axonal damage induced by glutamate transporter inhibition. // Glia, 2005, 52: 1, 36-46.

118. Dong W.K. and Greenough W.T. Plasticity of nonneuronal brain tissue: roles in developmental disorders. // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev., 2004, 10: 2, 85-90.

119. Dougherty K.D., Dreyfus C.F., Black I.B. Brain-derived neurotrophic factor in astrocytes, oligodendrocytes, and microglia/macrophages after spinal cord injury. // Neurobiol. Dis., 2000, 7: (6 PtB), 574-585.

120. Dracheva S., Davis K.L., Chin B., Woo D.A., Schmeidler J., Haroutunian V. Myelin-associated mRNA and protein expression deficits in the anterior cingulate cortex and hippocampus in schizophrenia. // Neurobiology Disease, 2005, 79: 157-173.

121. Drevets W.C. Neuroimaging and neuropathological studies in depression: Implication for the cognitive-emotional features of mood disorders. // Curr.Opin. Neurobiol., 2001, 11: 240-249.

122. Drevets W.C. Functional anatomical abnormalities in limbic and prefrontal cortical structures in major depression. // Prog Brain Res., 2000, 126:413-431.

123. Durany N., Michel T., Zochling R., Boissl K.W., Cruz-Sanchez F.F., Riederer P., Thome J. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 in schizophrenic psychoses. // Schizophr Res., 2001, 52: 1-2, 79-86.

124. Eastwood S.L., Heffernan J., Harrison P.J. Chronic haloperidol treatment differentially affects the expression of synaptic and neuronal plasticity-associated genes. //Mol. Psychiatry, 1997, 2: 322-329.

125. Esposito P., Gheorghe D., Kandere K., Pang X., Connolly R., Jacobson S., Theoharides T.C. Acute stress increases permeability of the blood-brain-barrier through activation of brain mast cells. // Brain Res., 2001,888: 1,117-127.

126. Falkai P., Honer W.G., David S., Bogerts B., Majtenyi C., Bayer T.A. No evidence for astrogliosis in brains of schizophrenic patients. Apost-mortem study. // Neuropathology Applied Neurobiology, 1999, 25: 48-53.

127. Fendri C, Mechri A, Khiari G, Othman A, Kerkeni A, Gaha L. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review. Encephale. 2006, 32: (2 Pt 1), 244-252.

128. Fields R.D. Myelination: an overlooked mechanism of synaptic plasticity?//Neuroscientist, 1999, 2005, 11:6, 528-531.

129. Foong J., Maier M., Clark C.A., Barker G.J., Miller D.H., Ron M.A. Neuropathological abnormalities of the corpus callosum in schizophrenia: a diffusion tensor imaging study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2000, 68: 2, 242-244.

130. Franz T., Waechneltd T.V., Neuhoff V., Wachtler K. Central nervous system myelin proteins and glycoproteins in vertebrates: A phylogenetic study. // Brain Res., 1981, 226: 245-258.

131. Fuster J.M. Frontal lobe and cognitive development. // J Neurocytol., 2002,31: 3-5, 373-85.

132. Galagher P., Watson S., Smith M.S., Young A.H., Ferrier I.N. Plasma-cortisol-dehydroepiandrosterone (DHEA) ratios in schizophrenia and bipolar disorder. // Schizophr. Res., 2007, 90: 258-265.

133. Garcia C.I., Paez P., Soto E.F., Pasquini J.M. Differential effects of apotransferrin on two populations of oligodendroglial cells. // Glia, 2003, 42: 406-416.

134. Gardner E.B., Boitano J.J., Mancino N.S., D'Amico D.P. Environment enrichment and deprivation: Effects on learning, memory and exploration. //Physiol. Bechav., 1975, 14: 321-327.

135. Garey LJ., Ong W.Y., Patel T.S., Kanani M., Davis A., Mortimer A.M., Barnes T.R., Hirsch S.R. Reduced dendritic spine density on cerebral cortical pyramidal neurons in schizophrenia. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998, 65: 4, 446-453.

136. Ghandour M.S., Langley 0.K,. Zhut X.L, Waheed A., Sly W.S. Carbonic anhydrase IV on brain capillary endothelial cells: A marker associated with the blood-brain barrier. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89: 6823-6827.

137. Glantz L.A. and Lewis D.A. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 2000, 57: 1, 65-73.

138. Goldbaum O. and Richter-Landsberg C. Stress proteins in oligodendrogliocytes: differential effects of heat shock and oxidative stress. // J. Neurochem., 2001, 78: 1233-1242.

139. Gould E., Beylin A., Tanapat P., Reeves A., Shors T.J. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. // Nature Neurosci., 1999, 2: 3, 260-265.

140. Gundersen HJ.G. and Jensen E.B. The efficiency of systematic sampling in stereology and its prediction. // J. Microsc., 1987, 147: 229263.

141. Gur R.E., Maany V., Mozley P.D., Swanson C., Bilker W., Gur R.C: Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia.//Am. J. Psychiatiy, 1998, 155: 1711-1717.

142. Hakak Y., Walker J.R., Wong W.R., Davis K.L., Buxbaum J.D., Haroutunian V., Feinberg A.A. Genome-wide expression analysis reveals dysregulation of myelination-related genes in chronic schizophrenia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98: 4746-4751.

143. Hamidi M., Drevets W.C., Price J.L. Glial reduction in amygdala in major depressive disorder is due to oligodendrocytes. // Biol. Pstchiatry, 2004, 55: 663-569.

144. Haorah J., Ramirez S.H., Schall K., Smith D., Pandya R., Persidsky Y. Oxidative stress activates protein tyrosine kinase and matrix metalloproteinases leading to blood-brain barrier dysfunction. // J. Neurochem., 2007, 101: 566-576.

145. Harrison P.J., Weinberger D.R. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. // Mol. Psychiatry, 2005, 10: 40-68.

146. Harrison P.J. Effects of neuroleptics on neuronal and synaptic structure. / In: Barnes TRE, editor. Antipsychotic drugs and their side-effects. London: Academic Press, 1993. p. 99-11.

147. Haydon P.G. Glia: listening and talking to the synapse. // Neuroscience, 2001,2: 185-193.

148. Hof P.R., Haroutunian V., Copland C., Davis K.L., Buxbaum J.D. Molecular and cellular evidence for an oligodendrocyte abnormality in schizophrenia. // Neurochem. Res., 2002, 27: 1193-1200.

149. Hof P.R., Haroutunian V., Friedrich V. L., Byne W., Buitron C., Perl D.P., Davis K.L. Loss and altered spatial distribution of oligodendrocytes in the superior frontal gyrus in schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 2003, 53: 1075-1085.

150. Hollensworth S.B., Shen C., Sim J.E., Spitz D.R., Wilson G.L., LeDoux S.P. Glial cell type-specific responses to menadione-induced oxidative stress. //Free Radic. Biol. Med., 2000, 28: 1161-1174.

151. Honer W.G., Falkai P., Chen C., Arango V., Mann J.J., Dwork A.J. Synaptic and plasticity-associated proteins in anterior frontal cortex in severe mental illness. //Neuroscience, 1999, 91: 1247-1255.

152. Horrobin D.F. The membrane phosholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia. // Schizophr. Res., 1998, 30: 1193-208.

153. Hu C.Y., Ong W.Y., Sundaram R.K., Chan C., Patel S.C. Immunocytochemical localization of apolipoprotein D in oligodendrocyte precursor-like cells, perivascular cells, and pericytes in the human cerebral cortex. // J. Neurocytol., 2001, 30: 209-218.

154. Inagawa K., Watanabe S., Tsukada Y., Mikoshiba K. The role of myelination in learning performance observed in two strains of myelindeficient mutant mice (shiverer and mid). // Behav. Neural. Biol., 1988, 50: 2, 184-192.

155. Iwamoto K., Bundo M., Yamada K., Takao H., Iwayama-Shigeno Y., Yoshikawa T., Kato T. DNA methylation status of SOXIO correlates with its downregulation and oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia. //J. Neuroscience, 2005, 25: 5376-5381.

156. Jamin N., Junier M.P., Grannec G. Cadusseau J. Two temporal stages of oligodendroglial response to excitotoxic lesion in the gray matter of the adult rat brain. // Exp. Neurol., 2001, 172: 17-28.

157. Jarskog L.F., Selinger E.S., Lieberman J.A., Gilmore J.H. Apoptotic proteins in the temporal cortex in schizophrenia: high Bax/Bcl-2 ratio without caspase-3 activation. // Am. J. Psychiatry, 2004, 161: 109-115.

158. Jarskog L.F. Apoptosis in schizophrenia: pathophysiologic and therapeutic considerations. // Curr. Opin. Psychiatry, 2006, 19: 3, 307-312.

159. Jelinski S.E., Yager J.Y. Juurlink B.H. Preferential injury of oligodendroglioblasts by a short hypoxic-ischemic insult. // Brain Res., 1999,815: 150-153.

160. Jellinger K. Neuromorphological background of pathochemical studies in major psychoses. / In: H. Beckmann and P. Riederer, editors. Pathochemical markers in major psychoses. Berlin: Springer; 1985. p. 1— 23.

161. Jernigan T.L., Trauner D.A., Hesselink J.R., Tallal P.A. Maturation of human cerebrum observed in vivo during adolescence. // Brain, 1991, 114:2037-2049.

162. Johnstone E.C., Crow T.J., Frith C.D., Husband J., Kreel L. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. // Lancet, 1976,2: 924-926.

163. Kalus P., Muller T.J., Zuschratter W., Senitz D. The dendritic architecture of prefrontal pyramidal neurons in schizophrenic patients. // Neuroreport, 2000, 11: 3621-3625.

164. Kanaan R.A., Kim J.S., Kaufmann W.E., Pearlson G.D., Barker G.J., McGuire P.K. Diffusion tensor imaging in schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 2005, 58: 921-929.

165. Kaplan M.R., Meyer-Franke A., Lambert S., Bennett V., Duncan I.D., Levinson S.R., Barres B.A. Induction of sodium channel clustering by oligodendrocytes. //Nature, 1997, 386: 724-728.

166. Katsel P., Davis K.L., Gorman J.M., Haroutunian V. Variations in myelin and oligodendrocyte-related gene expression across multiple brain regions: a gene ontology study. // Schizophr. Res., 2005, 17: 241-252.

167. Katz H.B., Davies C.A. Effects of differential environments on the cerebral anatomy of rats as a function of previous and subsequent housing conditions. //Exp Neurol., 1984, 83: 2, 274-287.

168. Kelley J.J., Gao X.M., Tamminga C.A., Roberts R.C. The effect of chronic haloperidol treatment on dendritic spines in the rat striatum. // Exp. Neurol., 1997, 146: 471^178.

169. Kemper T. Neuroanatomical and neuropathological changes during aging and dementia. / In: Albert M., Knoefel J. (Eds.) Clinical neurology of aging, 2nd ed. Oxford University Press, New York, 1994, pp. 3-67.

170. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. // Nature, 1997, 386: 493495.

171. Kippin T.E., Kapur S., van der Kooy D. Dopamine specifically inhibits forebrain neural stem cell proliferation, suggesting a novel effect of antipsychotic drugs. // J. Neurosci., 2005, 25: 5815-5823.

172. Klingberg T., Vaidya C.J., Gabrieli J.D., Moseley M.E., Hedehus M. Myelination and organization of the frontal white matter in children: a diffusion tensor MRI study. //Neuroreport, 1999, 10: 13, 2817-2821.

173. Knable MB, Barci BM, Bartko JJ, Webster MJ, Torrey EF. Molecular abnormalities in the major psychiatric illnesses: Classification and Regression Tree (CART) analysis of post-mortem prefrontal markers. // Mol Psychiatry 2002, 7: 4, 392-404.

174. Kodama M., Fujioka T., Duman R.S. Chronic olanzapine or fluoxetine administration increases cell proliferation in hippocampus and prefrontal cortex of adult rat. // Biol. Psychiatry, 2004, 56: 570-580.

175. Konradi C., Heckers S. Molecular aspects of glutamate dysregulation: implications for schizophrenia and its treatment. // Pharmacol. Ther., 2003, 97: 153-179.

176. Kruger L., Maxwell D.S. Comparative fine structure of vertebrate neuroglia: Jeleosts and reptiles. // J. Comp. Neurol., 1967, 129: 115-123.

177. Kubicki M., McCarley R., Westin C.F., Park H.J., Maier S., Kikinis R., Jolesz F.A., Shenton M.E. A review of diffusion tensor imaging studies in schizophrenia. // J. Psychiatr. Res., 2007, 41: 1-2, 15-30.

178. Kuloglu M., Atmaca M., Ustundag B., Canatan H., Gecici O., Tezcan E. Serum iron levels in schizophrenic patients with or without akathisia. //Eur. Neuropsychopharmacol., 2003, 13: 2, 67-71.

179. Lahti A.C., Weiler M.A., Holcomb H.H., Tamminga C.A., Carpenter W.T., McMahon R. Correlations between rCBF and symptoms in two independent cohorts of drug-free patients with schizophrenia. // Neuropsychopharmacology, 2006, 31: 221-230.

180. Larsen P.H. and Yong V.W. The expression of matrix metalloproteinase-12 by oligodendrocytes regulates their maturation and morphological differentiation. // J. Neurosci., 2004, 24: 35, 7597-7603.

181. Lawrie S.M., Abukmeil S.S. Brain abnormality in schizophrenia. A systematic and quantitative review of volumetric magnetic resonance imaging studies. //Br. J. Psychiatry, 1998, 172: 110-120.

182. Lesser I.M., Mena I., Boone K.B., Miller B.L., Mehringer C.M., Wohl M. Reduction of cerebral blood flow in older depressed patients. //Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51:9, 677-686.

183. Levine J.M., Reynolds R., Fawcett J.W. The oligodendrocyte precursor cell in health and disease. // Trends in Neurosciences, 2001, 24: 39-47

184. Lim K.O., Helpern J.A. Neuropsychiatric applications of DTI a review. // NMR Biomed., 2002, 15: 7-8, 587-593.

185. Ling E.A., Leblond C.P. Investigation of glial cells in semithin sections. II. Variation with age in the numbers of the various glial cell types in rat cortex and copus callosum. // J. Comp. Neurol., 1973, 149: 73-82.

186. Linkowski P., Mendlewicz J., leclercq R., Brasseur M., Hubain P., Golstein J., Copinschi G., van Cauter. The 24-hour profile of anrenocotricotropin and Cortisol in major depressive illness. // J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 1985, 61: 429-438.

187. Liotti M., Mayberg H.S., McGinnis S., Brannan S.L., Jerabek P. Unmasking disease-specific cerebral blood flow abnormalities: mood challenge in patients with remitted unipolar depression. // Am. J. Psychiatiy, 2002, 159: 11, 1830-1840.

188. Liston C., Watts R., Tottenham N., Davidson M.C., Niogi S., Ulug A.M., Casey B.J. Frontostriatal microstructure modulates efficient recruitment of cognitive control. // Cereb. Cortex, 2006, 16: 553-560.

189. Lodin Z., Faltin J., Mares V. Distribution of nucleic acids in the course of ontogenetic development of the nerve cell. // Folia Morphol (Praha), 1968, 16: 2, 171-183.

190. Ludwin S.K. The function of perineuronal satellite oligodendrocytes: an immunohistochemical study. // Neuropathol. Appl. Neurobiol., 1984, 10: 143-149.

191. MacFall J.R., Payne M.E., Provenzale J.E., Krishnan K.R.R. Medial orbital frontal lesions in late-onset depression. // Biol. Psychiatry, 2000, 49: 803-806.

192. Madhavarao C.N., Moffett J.R., Moore R.A., Viola R.E., Namboodiri M.A., Jacobowitz D.M. Immunohistochemical localization of aspartoacylase in the rat central nervous system. // J. Comp. Neurol., 2004, 472: 3,318-329.

193. Mahadik S.P., Khan M.M., Evans D.R., Parikh V.V. Elevated plasma level of apolipoprotein D in schizophrenia and its treatment and outcome. // Schizophr. Res., 2002, 58: 55-62.

194. Manji H., Duman R.S. Impairments of Neuroplasticity and Cellular Resilience in Severe Mood D isorders: Implications for the Development of Novel Therapeutics. // Psychopharmacology Bulletin, 2001, 35: 5-49.

195. Mares V., Bruckner G. Posnatal formation of non-neuronal cells in the rat occipital cerebrum: An autoradiographic study of the time and space pattern of cell division. //J. Comp.Neurol., 1978, 177: 519-528.

196. Mathalon D.H., Sullivan E.V., Lim K.O., Pfefferbaum A. Progressive brain volume changes and clinical course of schizophrenia: a longitudinal magnetic resonance imaging study. // Arch. Gen. Psychiatry, 2001,58: 148-157.

197. Matute C., Domercq M., Sanchez-Gomez M.V. Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. // Glia, 2006, 53: 2, 212224.

198. McTigue D.M., Wei P., Stokes B.T. Proliferation of NG2-positive cells and altered oligodendrocyte numbers in the contused rat spinal cord. // J. Neurosci., 2001, 21: 10, 3392-3400.

199. Michel T.M., Thome J., Martin D., Nara K., Zwerina S., Tatschner T., Weijers H.G., Koutsilieri E. Cu, Zn- and Mn-superoxide dismutase levels in brains of patients with schizophrenic psychosis. // J. Neural. Transm., 2004, 111: 1191-1201

200. Miyakawa T., Sumiyoshi S., Deshimaru M., Suzuki T., Tomonari H. Electron microscopic study on schizophrenia. Mechanism of pathological changes. //Acta Neuropathologica (Berlin), 1972, 20: 67-77.

201. Montag-Sallaz M. and Montag D. Severe cognitive and motor coordination deficits in tenascin-R-deficient mice. // Genes Brain Behav., 2003,2: 1,20-31.

202. Moos T., Oates P.S., Morgan E.H. Expression of transferrin mRNA in rat oligodendrocytes is iron-independent and changes with increasing age. //Nutr. Neurosci., 2001, 4: 15-23.

203. Moos T., Morgan E.H. The metabolism of neuronal iron and its pathogenic role in neurological disease: review. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004, 1012: 14-26.

204. Morawski M, Bruckner M.K, Riederer P, Bruckner G, Arendt T. Perineuronal nets potentially protect against oxidative stess. // Exp. Neurol, 2004, 188:309-315.

205. Nagy Z, Westerberg H, Klingberg T. Maturation of white matter is associated with the development of cognitive functions during childhood. // J. Cogn. Neurosci, 2004, 16: 7, 1227-1233.

206. Nakamura S, Todo T, Motoi Y, Haga S, Aizawa T, Ueki A, Ikeda K. Glial expresson of fibroblast growth factor-9 in rat central nervous system. // Glia, 1999, 28: 53-65.

207. Narayan S, Kass K.E, Thomas E.A. Chronic haloperidol treatment results in a decrease in the expression of myelin/oligodendrocyte-related genes in the mouse brain. // J. Neurosci. Res, 2007, 85: 757-765.

208. Navarro A, del Valle E, Tolivia J. Differential expression of apolipoprotein D in human astroglial and oligodendroglial cells. // J. Histochem. Cytochem, 2004, 52: 1031-1036.

209. Ness J.K, Romanko M.J, Rothstein R.P, Wood T.L. Levison S.W. Perinatal hypoxia-ischemia induces apoptotic death of periventricular white matter oligodendrocyte progenitors. //Dev. Neurosci, 2001, 23: 203-208.

210. Nilsson M, Perfilieva E, Johansson U, Orwar O, Eriksson P.S. Enriched environment increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial memory. // J. Neurobiol, 1999, 39: 569-578.

211. Noga J.T, Vladar K, Torrey E.F. A volumetric magnetic resonance imaging study of monozygotic twins discordant for bipolar disorder. // Psychiatry Res, 2001, 106: 25-34.

212. Olesen P.J., Nagy Z., Westerberg H., Klingberg T. Combined analysis of DTI and fMRI data reveals a joint maturation of white and grey matter in a fronto-parietal network. // Brain Res. Cogn. Brain Res., 2003, 18: 1,48-57.

213. Ongur D., Drevets W.C., Price J.L. Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95:13290-13295.

214. Paklcenberg, B. Pronounced reduction of total neuron number in mediodorsal thalamic nucleus and nucleus accumbens in schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 1990, 47: 1023-1028.

215. Pesheva P., Gloor S., Schachner M., Probstmeier R. Tenascin-R is an intrinsic autocrine factor for oligodendrocyte differentiation and promotescell adhesion by a sulfatide-mediated mechanism. // J Neurosci., 1997, 17: 12, 4642-4651.

216. Peters A., Palay S.L., Webster H.F. The fine structure of the nervous system : neurons and their supporting cells. 3rd ed. New York : Oxford University Press, 1991,494 p., ill.

217. Peters A., Sethares C. Oligodendrocytes, their progenitors and other neuronal cells in the aging primate cerebral cortex. // Cereb. Cortex, 2004, 14: 995-1007.

218. Pierri J.N., Volk C.L., Auh S., Sampson A., Lewis D.A. Decreased somal size of deep layer 3 pyramidal neurons in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58: 5, 466-473.

219. Pitt D., Nagelmeier I.E., Wilson H.C., Raine C.S. Glutamate uptake by oligodendrocytes: Implications for excitotoxicity in multiple sclerosis. // Neurology, 2003,61: 8, 1113-1120.

220. Pizzorusso T, Medini P, Berardi N, Chierzi S, Fawcett JW, Maffei L. Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex. Science. 2002, 298: 5596, 1248-1251.

221. Potkin S.G., Alva G., Fleming K., Anand R., Keator D., Carreon D., Doo M., Jin Y., Wu J.C., Fallon J.H. A PET study of the pathophysiology of negative symptoms in schizophrenia. Positron emission tomography. // Am. J. Psychiatry, 2002, 159: 227-237.

222. Prabakaran S., Swatton J.E., Ryan M.M., Huffaker S.J., Huang J.T., Griffin J.L., Wayland M., Freeman T., Dudbridge F., Lilley K.S., Karp N.A., Hester S., Tkachev D., Mimmack M.L., Yolken R.H., Webster M.J.,

223. Torrey E.F., Bahn S. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: evidence for compromised brain metabolism and oxidative stress. // Mol. Psychiatry, 2004; 9: 684-697.

224. Raabe T.D., Clive D.R., Wen D., DeVries G.H. Neonatal oligodendrocytes contain and secrete neuroregulins in vitro. // J. Neurochem., 1997, 69: 1859-1863.

225. Radewicz K., Garey L„ Gentleman S,M„ Reynolds R. Increased HLA-DR immunoreactive glia in frontal and temporal cortex of chronic schizophrenia. // .Neuropathology Experimental Neurology, 2000, 59: 137-150.

226. Raison C.L. and Miller A.H. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. //Am. J. Psychiatry, 2003, 160: 1554-1565.

227. Rajkowska G., Selemon L.D., Goldman-Rakic P.S. Neuronal and glial somal size in the prefrontal cortex. A postmortem morphometric study of schizophrenia and Huntington disease. // Arch. Gen. Psychiatry, 1998, 55: 215-224.

228. Rajkowska-Markov G., Miguel-Hidalgo J.J., Wei J. Stockmeier C.A. Reduction in glia distinguish orbitofrontal region from dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. / Soc. Neurosci. Abstr., 1999, Vol. 25, Part l,p. 818.

229. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Wei J. Morphometric evidence for neuronal and prefrontal cell pathology in major depression. // Biol. Psychiatry, 1999,45: 1085-1098.

230. Rajkowska G. Dysfunction of neural circuits involved in the pathophysiology of MDD: Postmortem studies in MDD indicate altered numbers of neurons and glial cells. // Biol. Psychiatry, 2000, 48: 766-777.

231. Rajkowska G., Halaris A., Selemon L.D. Reductions in neuronal and glial density characterize the prefrontal cortex in bipolar disorder. // Biol. Psychiatry, 2001, 49: 741-452.

232. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Makkos Z., Meltzer H., Overholser J., Stockmeier C. Layer-specific reduction in GFAP-reactive astroglia in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. // Schizophr. Res., 2002, 57: 127-138.

233. Reddy R., Keshavan M.S. Phosphorus magnetic resonance spectroscopy: its utility in examining the membrane hypothesis of schizophrenia. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69: 6, 401-405.

234. Rehn A.E., Rees S.M. Investigating the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2005, 32: 687-696.

235. Reif A., Fritzen S., Finger M., Strobel A., Lauer M., Schmitt A., Lesch K.P. Neural stem cell proliferation is decreased in schizophrenia, but not in depression. // Mol. Psychiatry, 2006, 11:5, 514-522.

236. Rhodes KE, Fawcett JW. Chondroitin sulphate proteoglycans: preventing plasticity or protecting the CNS? // J. Anat., 2004, 204: 1, 3348.

237. Roberts G.W., Colter N., Lofthouse R., Johnstone E.C., Crow T.J. Is there gliosis in schizophrenia? Investigation of the temporal lobe. // Biol. Psychiatry, 1987,22: 1459-1468.

238. Rosenzweig M. Brain changes in response to experience. // Sci. Amer., 1972,226: 22-30.

239. Ryan M.C., Sharifi N., Conden R., Thakore J.H. Evidence of basal pituitary-adrenal overactivity in first episode, drug naive patients with schizophrenia. // Psychoneuroendocrinology, 2004, 29: 1065-1070.

240. Sanchez M.M., Hearn E.F., Do D., Rilling J.K., Herndon J.G. Differential rearing affects corpus callosum size and cognitive function of rhesus monkeys. //BrainRes., 1998, 812: 1-2, 38-49.

241. Schmitt A., Asan E., Lesch K.P., Kugler P. A splice variant of glutamate transporter GLT1/EAAT2 expressed in neurons: cloning and localization in rat nervous system. //Neuroscience, 2002, 109: 45-61.

242. Schmitt A., Wilczek K., Blennow K., Maras A., Jatzko A., Petroianu G., Braus D.F., Gattaz W.F. Altered thalamic membrane phospholipids in schizophrenia: a postmortem study. // Biol. Psychiatry, 2004, 56: 41-45.

243. Schwyn R.C. An autoradiographic study of satellite cells in automic ganglia. //Am. J. Anat., 1967, 121: 727-740.

244. Selemon L.D., Goldman-Rakic P.S. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 1999,45: 17-25.

245. Selemon L.D., Lidow M.S., Goldman-Rakic P.S. Increased volume and glial density in primate prefrontal cortex associated with chronic antipsychotic drug exposure. //Biol. Psychiatry, 1999, 46: 161-172.

246. Selemon L.D., Rajkowska G. Goldman-Rakich P.S. Abnormally high neuronal density in the schizophrenic cortex. A morphometric analysis of prefrontal area 9 and occipital area 17. // Arch. Gen. Psychiatry, 1995, 52: 805-818.

247. Selemon L.D, Mrzljak J, Kleinman J.E, Herman M.M, Goldman-Rakic P.S. Regional specificity in the neuropathologic substrates of schizophrenia A morphometric analysis of Broca's area 44 and area 9. // Arch. Gen. Psychiatry, 2003, 60: 69-77.

248. Senitz D., Winkelmann E. Morphology of the orbitofrontal cortex in persons schizophrenic psychotics. A Golgi and electron microscopy study. // Psychiatry, Neurology, Medical Psychology (Leipzig), 1981, 33: 1-9.

249. Shenton M.E., Dickey C.C., Frumin M., McCarley R.W. A review of MRI findings in schizophrenia. // Schizophr. Res., 2001, 49: 1-52.

250. Shin Y.W., Kwon J.S., Ha T.H., Park H.J., Kim D.J., Hong S.B., Moon W.J., Lee J.M., Kim I.Y., Kim S.I., Chung E.C. Increased water diffusivity in the frontal and temporal cortices of schizophrenic patients. // Neuroimage, 2006, 30: 4, 1285-1291.

251. Shinar Y., McMorris F.A. Developing oligodendroglial express mRNA for insulin-like growth factor-1, a regulator of oligodendrocyte development. // J. Neurosci. Res., 1995, 42: 516-527.

252. Si X., Miguel-Hidalgo J.J., O'Dwyer G., Stockmeier G.A., Rajkowska G. Age-dependent reductions in the level of glial fibrillary acidic protein in the prefrontal cortex in major depression. // Neuropsychopharmacology, 2004, 29: 2088-2096.

253. Sirevaag A., Greenough W. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. //Brain Res., 1987, 424: 2, 320-332.

254. Sokolov B.P. Oligodendroglial abnormalities in schizophrenia, mood disorders and substance abuse. Comorbidity, shared traits, or molecular phenocopies?. // Int. J. Neuropsychopharmacology, 2007, doi: 10.1017/S1461145706007322.

255. Stanley J.A„ Pettegrew J.W„ Keshavan M.S. Magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia: methodological issues and findings — part I. //Biol. Psychiatry, 2000, 48: 357-368.

256. Stark A.K., Uylings H.B., Sanz-Arigita E., Pakkenberg B. Glial cell loss in the anterior cingulate cortex, a subregion of the prefrontal cortex, in subjects with schizophrenia. //Am. J. Psychiatry., 2004, 161(5) 882-888.

257. Stevens J.R. Neuropathology of schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39: 1131-1139.

258. Strakowski S.M., Adler C.M., DeBello M.P. Volumetric MRI studies in mood disorders: Do they distinguish unipolar and bipolar disorder? // Bipolar Disord., 2002, 4: 80-88.

259. Strelau J., Unsicker K. GDNF family members and their receptors: expression and function in two oligodendroglial cell lines representing distinct stages of oligodendroglial development. // Glia, 1999, 26: 291-301.

260. Swaab D.F., Bao A.M., Lucassen P.J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. // Ageing Res. Rev., 2005, 4: 2, 141-194.

261. Tamminga C.A. Schizophrenia and glutamatergic transmission. // Crit. Rev. Neurobiol., 1998, 12: 21-36.

262. Tanaka K., Nogawa S., Ito D., Suzuki S., Dembo T., Kosakai A., Fukuuchi Y. Activation of NG2-positive oligodendrocyte progenitor cells during post-ischemic reperfusion in the rat brain. // Neuroreport, 2001, 12: 10,2169-2174.

263. Tauscher-Wisniewski S., Tauscher J., Logan J., Christensen B.K., Mikulis D.J., Zipursky R.B. Caudate volume changes in first episodepsychosis parallel the effects of normal aging: 5-year follow-up study. // Schizophr. Res., 2002, 58: 185-188.

264. Taylor S., Srinivasan B., Wordinger R.J., Roque R.S. Glutamate stimulates neurotrophin expression in cultured Muller cells. // Brain Res. Mol. Brain Res., 2003, 111: 1-2, 189-197.

265. Theodosis D.T., Bonhomme R., Vitiello S., Rougon G., Poulain D.A. Cell surface expression of polysialic acid on NCAM is a prerequisite for activity-dependent morphological neuronal and glial plasticity. // J. Neuroscience, 1999, 19: 10228-10236.

266. Thomas E.A., Dean B., Pavey G., Sutcliffe J.G. Increased CNS levels of apolipoprotein D in schizophrenic and bipolar subjects: Implications for the pathophysiology of psychiatric disorders. // PNAS, 2001,98:4066-4071.

267. Tkachev D, Mimmack M.L, Huffaker S.J, Ryan M, Bahn S. Further evidence for altered myelin biosynthesis and glutamatergic dysfunction in schizophrenia. Int. J. Neoropsychopharmacology, 2007, doi: 10.1017/S1461145706007334.

268. Tkachev D., Mimmack M.L., Ryan M.M., Wayland M., Freeman T., Jones P.B., Starkey M., Webster M.J., Yolken R.H., Bahn S. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. // Lancet, 2003, 362: 9386, 798-805.

269. Toyooka K„ Asama K„ Watanabe Y„ Muratake T„ Takahashi M„ Someya T„ Nawa H. Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor in serum of chronic schizophrenic patients. // Psychiatry Res., 2002, 110: 3, 249-257.

270. Tsai G.C., Coyle J.T. Glutamatergic mechanisms in schizophrenia. I I Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2002, 42: 165-179.

271. Uranova N., Orlovskaya D., Vikhreva O., Zimina I., Kolomeets N., Vostrokov V., Rachmanova V. Electron microscopy of oligodendroglial in severe mental illness. // Brain Res. Bull., 2001, 55: 597-610.

272. Uranova N.A., Vostrikov V.M., Vichreva O.V., Zimina I.S., Kolomeets N.S., Orlovskaya D.D. The role of oligodendrocytes in the pathology in schizophrenia. // Int. J. Neuropsychopharmacology, 2007, 10: 4, 537-545.

273. Vogt C. and Vogt O. Importance of neuroanatomy in the field of neuropathology. //Neurology, 1951, 1: 3, 205-218.

274. Voruganti L., Awad A.G. Neuroleptic dysphoria: towards a new synthesis. //Psychopharmacology, 2004, 171: 121—132.

275. Webster M.J., Knable M.B., O'Grady J., Orthmann J., Weickert C.S. Regional specificity of brain glucocorticoid receptor mRNA alterations in subjects with schizophrenia and mood disorders. // Mol. Psychiatry, 2002, 7: 9, 985-994.

276. Weickert C.S., Hyde T.M., Lipska B.K., Herman M.M., Weinberger D.R., Kleinman J.E. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. // Mol. Psychiatry, 2003, 8: 6, 592-610.

277. Weinberger D.R., Wagner R.L., Wyatt R.J. Neuropathological studies of schizophrenia: A selective review. // Schizophr. Bull., 1983, 9: 193-212.

278. Wennstrom M., Hellsten J., Tingstrom A. Electroconvulsive seizures induce proliferation of NG2-expressing glial cells in adult rat amygdala. // Biol. Psychiatry, 2004, 55: 5, 464-471.

279. Wierzba-Bobrowicz T., Lewandowska E., Kosno-Kruszewska E., Lechowicz W., Pasennik E., Schmidt-Sidor B. Degeneration of microglial cells in frontal and temporal lobes of chronic schizophrenics. // Folia Neuropathol., 2004, 42: 3, 157-165.

280. Wilkins A., Chandran S., Copston A. A role for oligodendrocyte-derived IGF-1 in trophic support of cortical neurons. // Glia, 2001, 36: 4857.

281. Winsberg M.E., Sachs N., Tate D.L., Adalsteinsson E., Spielman D., Ketter T.A. Decreased dorsolateral prefrontal N-acetyl aspartate in bipolar disorder. //Biol. Psychiatry, 2000, 47: 475-481.

282. Wright I.C., Rabe-Hesketh S., Woodruff P.W., David A.S., Murray R.M., Bullmore E.T. Meta-analysis of regional braib volumes in schizophrenia. // Am. J. Psychiatry, 2000, 157: 16-25.

283. Wright JW, Kramar EA, Meighan SE, Harding JW. Extracellular matrix molecules, long-term potentiation, memory consolidation and the brain angiotensin system. // Peptides, 2002, 23: 1, 221-246.

284. Xing G.Q., Russell S., Webster M.J., Post R.M. Decreased expression of mineralocorticoid receptor mRNA in the prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder. // Int. J. Neuropsychopharmacol., 2004, 7: 143-153.

285. Yakovlev P.L., Lecours A.R. The myelogenetic cycles of regional brain maturation of the brain. / In: Minkowski A. (Ed) Regional Development of the Brain in Early Life, Blackwell, Oxford, 1967, pp. 3-70.

286. Yanik M., Kocyigit A., Tutkun H., Vural H., Herken H. Plasma manganese, selenium, zinc, copper, and iron concentrations in patients with schizophrenia. // Biol. Trace Elem. Res., 2004, 98: 2, 109-117.

287. Yao J.K., Leonard S., Reddy R. Altered glutathione redox state in schizophrenia. // Dis. Markers, 2006, 22: 83-93./y

288. Yao J.K., Leonard S., Reddy R.D. Increased nitric oxide radicals in postmortem brain from patients with schizophrenia. // Schizophr. Bull., 2004, 30: 923-934.

289. Zhang L.X., Levine S., Dent G., Zhan Y., Xing G., Okimoto D., Kathleen Gordon M., Post R.M., Smith M.A. Maternal deprivation increases cell death in the infant rat brain. // Brain Res. Dev. Brain Res., 2002, 133: 1, 1-11.

290. Zhvaniia M.G. Influence of social isolation on the ultrastructure off glial cells of dog's forebrain. // Glia, 2002, Supp. 1, S 26, P 66.

Информация о работе

Востриков, Виктор Михайлович
доктора медицинских наук
Москва, 2008
ВАК 03.00.25

Диссертация

Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы