Нейрофизиологический анализ роли прилежащего ядра и фронтальной коры в организации поведения с выбором пищевого подкрепления

Кулешова, Елена Петровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Нейрофизиологический анализ роли прилежащего ядра и фронтальной коры в организации поведения с выбором пищевого подкрепления
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Нейрофизиологический анализ роли прилежащего ядра и фронтальной коры в организации поведения с выбором пищевого подкрепления"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ

На правах рукописи

КУЛЕШОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РОЛИ ПРИЛЕЖАЩЕГО ЯДРА И ФРОНТАЛЬНОЙ КОРЫ В ОРГАНИЗАЦИИ ПОВЕДЕНИЯ С ВЫБОРОМ ПИЩЕВОГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ

03-00-13 -Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

003163397

Москва-2007

003163397

Работа выполнена в лаборатории условных рефлексов и физиологии эмоций (заведующий - д б н. ГХ Мержанова) Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (директор - д. б. н, профессор ПМ Балабан)

Научный руководитель:

доктор биологических наук Мержанова Галина Христофоровна Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Тимофеева Наталья Олеговна, доктор биологических наук Базян Ара Саакович

Ведущая организация:

Институт неврологии, отдел исследований мозга

Защита состоится 30 января 2008 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д-002 044.01 при Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (г Москва, ул Бутлерова, 5а) Факс (495)338-85-00 E-mail.admm@jhna.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИВНД и НФ РАН

Автореферат разослан декабря 2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д-002 044 01

доктор биологических наук, профессор

В В Раевский

Актуальность проблемы. Поиск структурных основ индивидуальных особенностей поведения человека и животных привлекает внимание исследователей и заставляет искать различные методики и подходы их выявления Ключевым моментом в изучении основ индивидуальных различий у животных явилось учение И П Павлова о типах нервной системы [Павлов, 1954] Им разработаны экспериментальные подходы к изучению типов в н д и дан теоретический анализ полученных результатов

Для изучения индивидуально-типологических особенностей животных в настоящее время используются методики, при которых достаточно стабильно проявляется предпочитаемая форма поведения К ним относятся выбор между вероятностью и ценностью подкрепления [Симонов, 1998], выбор подкрепления в зависимости от задержки произвольной двигательной реакции ради получения более ценной награды, способность к так называемому «самоконтролю» [Mishel, Grusec, 1967, Mazur et al, 1978, 1998, 1999, Logue, 1988, Silberger et al, 1998, Ho et al, 1999, Monterosso, Ainlie, 1999, Rogers et al, 1999, Neuman et al, 2000, Ito et al, 2000], выработка условной реакции избегания, предотвращающей болевое раздражение другой особи того же вида (феномен «эмоционального резонанса») [Симонов, 1998], условнорефлекторное переключение [Асратян, 1977]

«самоконтролируемость» Анализ межнейронных взаимодействий ряда лимбических и корковых структур показал решающую роль мотивационных структур - гипоталамуса и миндалины и их влияние на фронтальную область коры в реализации выбора стратегии поведения для «импульсивных» кошек, а взаимодействия системы фронтальная кора -гиппокамп - для животных, проявивших способность к «самоконтролю»

Анализу функциональной роли фронтальной коры в организации целенаправченного поведения посвящено большое число работ [Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1994, Hikosaka et al, 2000, Roesch, Olson, 2005 и др ] В ряде работ было показано, что нейроны дорзолатеральных отделов префронтальной коры могут кодировать будущие

действия [Asaad et al, 1998; Hasegawa et al, 1998 ], ожидание зрительных стимулов [Rainer et al, 1998, Watanabe et al, 2006 ] и награды [Kobayashi et al, 2002, Leon et al, 1999], время наступления подкрепления [Roesch, Olson, 2005a, Tsujimoto, Sawaguchi, 2005] Нейроны дорзолательной префронтальной коры изменяли свою активность при ожидании количества и качества подкрепления [Kobayashi et al, 2002, Leon et al, 1999, Roesch, 2003, Wallis et al, 2003] Нейроны орбитофронтальной коры крыс [Roesch, Olson, 2005b], нейроны стриатума и фронтальной коры обезьян [Schultz et al, 1998, 2003] и нейроны миндалины и стриатума человека [Gregorios-Pippas et al, 2005] интегрировали в своей активности величину и задержку подкрепления

В последнее время в литературе, касающейся изучения индивидуального поведения животных, уделяется особое внимание структуре, значение которой трудно переоценить Речь идет о прилежащем ядре (п accumbens), а точнее о восходящем с вентральной тегментальной зоны дофаминергическом звене прилежащее ядро - фронтальная кора К настоящему времени собрано большое количество анатомических доказательств обширных проекций к прилежащему ядру со стороны структур лимбического мозга, а также проекций от этого ядра к ряду других структур Известно, что прилежащее ядро участвует в регуляции движений захвата и запасания пищи, оно включено в регуляцию активных целенаправленных движений, необходимых для удовлетворения текущей потребности организма Особое внимание исследователи уделяют роли прилежащего ядра в моделях обучения с подкреплением

Известно, что характер индивидуального поведения определяется отношением субъекта к подкреплению, а само подкрепление связано с активностью мезолимбическои дофаминергической системы мозга [Григорьян, 2005, Григорьян, Мержанова, 2007, Robinson, Berridge, 1993, Martel, Fantino, 1996, Mazur, 1997, Di Chiara, 1998, Depue, Collins, 1999, Kalenscher et al, 2005,2006] В рамках этой проблемы одной из актуальных задач является исследование роли дофаминергической системы мозга в организации индивидуального поведения и формировании мезо-лимбико-кортикальных нейронных сетей Согласно распространенному мнению [van Gaalen et al, 2006, Cardmal et al, 2001, 2004, Kalenscher et al, 2005, 2006 и др], интенсивность передачи дофамина в звене вентральная тегментальная зона - прилежащее ядро (и accumbens) - фронтальная кора является решающим фактором для возникновения и проявления «самоконтролируемого» и «импульсивного» поведения Большинство работ по исследованию нейронной активности прилежащего ядра выполнено на обезьянах и крысах, причем практически во всех работах исследовали активность одиночных клеток этой структуры при выполнении поведенческих задач разной степени сложности [Schultz et al, 1992, 1998, 2000, Kawagoe et al, 2004, Nicola et al, 2000, 2004 и др ] Показано, что нейроны прилежащего ядра при формировании простых навыков вначале реагируют на подкрепляющий стимул, но при

повторных сочетаниях их реакция смещается с подкрепляемого стимула на условный раздражитель [Yirn et al, 2004, Nicola et al, 2004] При сложных навыках были отмечены нейроны, которые реагировали на более сильное или слабое подкрепление, на предъявление условного раздражителя или во время задержки подкрепления, при осуществлении инструментальной реакции и т д [Kawagoe, et al 2004, Hollerman, Schuliz, 2000, Cromwell, Schultz, 2003, Bayer, Ghmcher, 2005] Надо сказать, что, несмотря на большой интерес к нейронным исследованиям и сопоставление их активности с различными формами целенаправленного поведения, в литературе имеются лишь единичные работы по нейронам применительно к организации индивидуального поведения, в частности, при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении [Nicola et al, 2000, 2004, Kalenscher et al, 2005, 2006], хотя большой цикл работ посвящен нейрофармакологическим исследованиям такого поведения [Salamone et al, 1999, 2002, Richards et al, 1999, Evenden, 1998, 1999, Wade et al, 2000, Pezze, 2007, Patty et al, 2007 и др] Несмотря на рост интереса к функции прилежащего ядра, пока нет четких представлений о том, как кодируется поступающая к ядру информация через многочисленные и нейрохимически различные афферентные входы, используется ли она для организации специфических реакций или имеет более общие проявления в виде активирующих эффектов и модуляции поведения

Одним из подходов к исследованию функции самого прилежащего ядра, а также звена прилежащее ядро - фронтальная кора, является изучение помимо активности одиночных нейронов этих структур, особенности их взаимодействия и объединения в специализированные нейронные сети, ответственные за реализацию того или иного типа поведения

Цель исследования Выявить особенности организации взаимодействий нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра при проявлении «самоконтролируемого» и «импульсивного» типов поведения у кошек

Задачи исследования.

1 Изучить особенности «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения на модели «права выбора» ценности пищевого подкрепления в зависимости от времени задержки инструментальной реакции

2. Классифицировать обученных животных в соответствии с доминирующей стратегией поведения

3. Проанализировать внутриструктурные и межструктурные взаимодействия нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении по следующим параметрам число межнейронных взаимодействий, время задержки в срабатывании одного нейрона по отношению к другому, направленность межнейронных связей

4. Исследовать особенности поведения и межнейронных отношений на уровне прилежащего ядра и фронтальной коры под воздействием селективных и неселективных блокаторов дофаминергических рецепторов у «импульсивных» и способных к «самоконтролю» животных

Научная новизна работы.

В настоящей работе впервые в опытах на кошках исследована организация межнейронных взаимодействий фронтальной коры и прилежащего ядра при «импульсивном» и «самоконтролируемом» типах поведения

Установлено, что сетевая деятельность нейронов во фронтальной коре у животных с «импульсивным» типом поведения характеризуется большим числом межнейронных взаимодействий, а в прилежащем ядре - меньшим, чем у кошек, способных к «самоконтролю»

Показано, что межнейронные взаимодействия фронто-аккумбального направления в большей мере характеризуют «импульсивный» тип поведения животных

Установлено, что блокада дофаминергических рецепторов не изменяла устойчивую стратегию поведения животных, но приводила к нарушению точности воспроизведения рефлексов и ошибкам

Научно-теоретическое и практическое значение работы

Полученные на нейронном уровне результаты данной работы дополняют и расширяют представления об особенностях организации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения, указывают на ключевую роль фронтальной коры в совокупности с прилежащим ядром при реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения Данные настоящего исследования о влиянии селективных и неселективных блокаторов 01/02 дофаминергических рецепторов на поведение животных и организацию нейронных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра позволяют лучше понять процессы, лежащие в основе индивидуального поведения Наши данные в совокупности с результатами других исследований в будущем могут быть использованы для коррекции медикаментозной терапии заболеваний ЦНС - таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, алкогольная зависимость, наркомания, др, одним из симптомов которых является патологическая импульсивность Основные положения, выносимые на защиту.

1 В основе «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения животных лежат особенности организации внутриструктурных и межструктурных взаимодействий нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра Каждая стратегия поведения характеризуется присущей ей картиной функционирования межнейронных взаимодействий

2 Нарушение точности воспроизведения выбранной стратегии поведения животных на фоне блокады дофаминергических рецепторов связано с реорганизацией нейронных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра, в норме участвующих в реализации индивидуального поведения

Апробация работы. Основные материалы диссертации были доложены на конференциях молодых ученых ИВНД и НФ РАН (Москва 2004, 2005, 2006, 2007), I Съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, Дагомыс, 2005), Второй международной конференции по когнитивной науке (Санкт-Петербург, 2006), 5-ом международном форуме FENS (Fifth Forum of European Neuroscience, Вена, Австрия, 2006), XX Съезде физиологического общества имени И П Павлова (Москва, 2007)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 7 докладов

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 1 таблицей Список литературы содержит 186 источников

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для реализации поставленных задач было проведено комплексное исследование, включающее три самостоятельных подхода поведенческий, нейрофармакологический, электрофизиологический Для изучения поведения была применена инструментальная условно-рефлекторная методика с «правом» выбора качества пищевого подкрепления С целью воздействия на дофаминовую передачу в мезолимбических и мезокортикальных структурах использовали системное и локальное введения селективных и неселективных антагонистов дофаминергических (D1 и D2) рецепторов у животных с уже сформированной поведенческой стратегией У тех же животных проводили регистрацию мультинейронной активности (МНА) в прилежащем ядре и фронтальной коре во время осуществления «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения с последующим анализом межнейронных взаимодействий в пределах каждой из этих структур мозга и между ними Эксперименты проведены на 10 взрослых кошках весом от 3,5 кг до 5 кг обоего пола, из них - у 7 животных регистрировали МНА

Методика выбора качества пищевого подкрепления

Экспериментальная камера (80x75x65 см) была сделана из дерева, экранирована, стенки обиты плексигласом Передняя стенка состояла из двухстворчатой сетчатой металлической дверцы, через которую животных помещали в камеру На правой боковой стенке камеры на расстоянии 3 см от пола располагалась педаль размером 6x5 см Под прозрачной крышкой педали помещалась лампочка, включение которой освещало педаль

и служило сигнальным раздражителем Нажатие на педаль приводило к автоматизированной подаче кормушки с пищей Камера была оборудована двумя дисками с 8-ю кормушками в каждом, в которых было помещено пищевое подкрепление разного качества

Обучение проводили в несколько этапов в режиме управляемого эксперимента, по программам, составленным А 3 Партевым Предварительно животных обучали нажатию правой лапой на педаль и далее вырабатывали пищевой условный рефлекс на свет с мясным подкреплением, постепенно увеличивая время отставления от 1с до 4с После того, как животные в 50% предъявлений условного раздражителя (света) успешно выполняли отставленную инструментальную реакцию (нажатие правой лапой на педаль), их помещали в ситуацию «выбора» двух разных по ценности подкреплений (модифицированная методика «активного выбора» подкрепления [Мержанова, Берг, 1991]) Схема эксперимента представлена на рис 1 Животным предлагался выбор подкрепления - низкокачественного (хлеб с 30% -ным содержанием мяса) или высококачественного (кусочки мяса по 5г) Если животное совершало коротколатентное инструментальное нажатие во время 2-й или 3-й секунды после включения условного раздражителя (во время 1-й секунды педаль была заблокирована), то получало низкокачественное подкрепление При нажатии на педаль на 9-10с (длиннолатентное нажатие) животному подавалось высокачественное подкрепление - мясо При этом с 3-й по 9-ю секунду педаль была заблокирована В межсигнальный период педаль также была неэффективной Условный раздражитель действовал в периоды задержки и прерывался с подачей подцепления Кошки, используя выработанный навык добывания пшци в ответ на предъявленный условный раздражитель, могли эмпирически выбрать стратегию поведения в соответствии с условиями опыта, а именно при немедленном нажатии на педаль получить низкокачественную, а при отставленном - высококачественную пищу Таким образом, условный раздражитель, использование одной и той же педали, место нахождения кормушки было одинаковым, а ключевым моментом для получения того или иного подкрепления было время задержки инструментальной реакции Когда общее число эффективных реакций в условиях выбора пищевого подкрепления достигало 70-80%, животных классифицировали в соответствии с доминирующей стратегией поведения Каждый эксперимент начинали с предъявления животным двух кормушек с мясом и с хлебо-мясной смесью, при этом все животные неизменно предпочитали мясо Обычно в каждом опыте предъявляли 30 сочетаний Вес животных ежедневно контролировали Животных брали в опыт при одном и том же уровне пищевой депривации - через 4-5 ч после утреннего кормления

I*.-------------------------------д.™

10с 1с 2с 7с 2с

Предсигнальный Сигнальный

период период

^ Задержка I

Коротколатентные О. Хлебо-мясная смесь

реакции *

Длиннолатентные

Задержка II

. . Мясо

реакции

Рис.1. Схема проведения эксперимента. Стрелкой указано включение условного раздражителя (свет); темные прямоугольники - период эффективных нажатий на педаль: при нажатии через 1с после включения света (коротколатентная реакция) подавалась кормушка с низкоценным пищевым подкреплением (хлебомясная смесь), при нажатии через 10с - кормушка (длиннолатентная реакция) - с высокоценным подкреплением (мясо).

При анализе поведения животных учитывали количество коротколатентных, длиннолатентных (эффективных реакций), межсигнальных инструментальных нажатий на пед&чь, а также «выпадений» условнорефлекторных реакций (отсутствие инструментальных нажатий на педаль) и ошибок, т.е. неэффективных нажатий, не приводящих к получению подкрепления. Критерием сложившейся той или иной стратегии выбора подкрепления считали минимальную вариабельность показателей коротколатентных и длиннолатентных реакций, межсигнальных реакций в течение 10-12 опытных дней стабильной работы животного. Статистическую обработку результатов по поведенческим реакциям проводили с использованием однофакторного и многофакторного дисперсионного анализа.

Регистрация и анализ мультинейронной активности

После того, как у животных вырабатывалась устойчивая индивидуальная стратегия пищедобывательного поведения, их оперировали с целью вживления электродов Операции проводили с использованием нембуталового наркоза (40 мг/кг) или золетила ( 4 мг/кг) в сочетании с рометаром (0,2 мл/кг) Пучки полумшсроэлектродов, состоящие из 4-5 нихромовых проволок диаметром 50 мкм в заводской эмалевой изоляции, вживляли во фронтальную область коры и прилежащее ядро для регистрации МНА Стереотаксические координаты исследуемых структур были определены на основе атласов Рейнозо-Суарез, Джаспера и Снайдера с соавт [Remoso-Suarez, 1961, Jasper et al, 1954, Snider et al, 1961] Электроды вводили во фронтальную кору - поле 8 (F 26-30, L 3-4, H 5,7-13) и прилежащее ядро (F 16-17, L 2,5-3,5, H 9-11) Пяти животным были также вживлены стальные «направляющие» (диаметром 0,6 мм) для канюль во фронтальную кору и прилежащее ядро ипсилатерально по тем же стереотаксическим координатам Локализация электродов в мозге была проведена в лаборатории морфологии ИВНД и НФ РАН с н с В H Мац Также у шести кошек было проведено рентгенографическое исследование по определению локализации электродов

Через 5-7 дней после операции приступали к опытам с регистрацией МНА Регистрацию проводили с использованием миографа «Медикор» (Венгрия, полоса пропускания 200-10000 Гц), АЦП PCL 718 с частотой дискретизации 20 кГц, в одной серии опытов использовалось АЦП MICRO 1401 mk II (CED) с частотой дискретизации 10 кГц и программа ввода данных «Sptke2» версия 5 16

Анализ МНА производили с помощью программ, составленных П В Бух-Винером и A3 Партевым [Бух-Винер с соавт 1990] Пакет включал в себя программу ввода МНА, а также специальную программу «Собиратель» для разделения спайков по форме и формирования импульсных рядов из спайков одинаковой формы Часть данных была также обработана по программе «Spike2» версия 516 При использовании полумикроэлектрода относительно большого размера (20-50 мкм) регистрировались импульсы от нескольких близлежащих нейронов В среднем, в регистрируемом пуле клеток выделяли от 3 до 6 нейронов, спайки которых отличались по форме Строили интервальные гистограммы для выделенных клеток с эпохой анализа 200 мс и бином 1 мс Проверку чистоты импульсного ряда проводили путем суперпозиции всех спайков данного ряда, по форме гистограмм автокорреляции (АКТ) и с помощью РСА (анализа принципиальных компонентов) Для РСА использовались следующие критерии амплитуда спайка, время между точками пересечения спайком базовой линии, т е, ширина спайка, и крутизна нарастания первой фазы Анализ параметров взаимодействий между клетками внутри структуры (локальные сети) и между структурами мозга (распределенные сети) производили с помощью построения кросскорреляционных

гистограмм (ККГ) между импульсными рядами отдельных нейронов ККГ и АКГ строили с эпохой анализа ЮОмс и бином 2мс Первая секунда действия света в построении ККГ не учитывалась с целью минимизировать общий синхронизирующий эффект включения света на активность нейронов Проявлением взаимодействия между нейронами считали наличие ассиметричного пика на ККГ, превышающего среднее число событий в бине (п) на За В анализ брали ККГ, удовлетворяющие условию п>9 [Duffin, Cross, 1981] По ККГ определяли следующие параметры межнейронных взаимодействий встречаемость корреляционных связей, временные задержки в работе нейронных пар, направление связей Для распределенных межструктурных сетей было важным оценить направление связей, что возможно, если опорным импульсом делать попеременно спайки фронтальной коры и прилежащего ядра Статистическую обработку проводили с использованием однофакторного и многофакторного дисперсионного анализа В ходе дисперсионного анализа исследовали влияние факторов «группы», «типа реакций», «сигнала», «направление межструктурных связей», «вещества», «дозы», а также их взаимодействие Для анализа межнейронных взаимодействий брали а) 10-секундные отрезки записи МНА в предсигнальный период, т е непосредственно перед предъявлением условного раздражителя, б) на фоне условного раздражителя в период задержки инструментальной реакции нажатия на педаль В анализ не были взяты ККГ при коротколатентяых реакциях в связи с малым временем задержки инструментальной реакции животного (1 с), и соответственно малым отрезком регистрации МНА, недостаточным для статистического анализа

Этапы исследования

Исследование включало 4 экспериментальные серии

1 серия (7 кошек) - классификация животных в соответствии с доминирующей стратегией поведения, регистрация МНА

2 серия (4 кошки) - системное введение неселективного блокатора дофаминовых рецепторов - галоперидола (Haloperidol, «Sigma», США), тестирование поведения животных Галоперидол растворяли в органическом растворителе TWEEN 20 с добавлением физ раствора и вводили внутрибрюшинно за 40-60 мин до начала тестирования Каждая кошка получила 5 инъекций в случайном порядке. 4 дозы галоперидола-0,05 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,5 мг/кг и физ раствор с промежуточными периодами не менее 5 дней При подборе доз галоперидола ориентировались на исследования, проведенные на крысах и кошках [Шугалев, 1986, Evenden, 1998, Denk, 2004] Объем каждой инъекции составлял 1 мл (вещество + физ раствор)

3 серия (5 кошек) - системное введение селективных блокаторов D1 /02-рецепторов дофамина - раклоприда (антагонист 02-рецепторов) и SCH23390 (антагонист D1-рецепторов) (Raclopride, SCH23390, «Sigma», США), тестирование поведения животных и

регистрация МНА Все животные однократно в случайном порядке получили по 3 дозы каждого вещества (раклоприд в дозах 0,04, 0,08, 0,12 мг/кг и SCH23390 в дозах 0,003, 0,005, 0,01 мг/кг) Приведенные дозы были подобранны на основе фармакологических работ на крысах [Wade et al, 2000, Breysse et al, 2002 и др ] Для каждого животного были проведены опыты с ведением 3-х доз одного вещества, а затем, после недельного перерыва, - с введением 3-х доз другого вещества Контрольное вещество - физ раствор (доза 0), вводили до начала опытов с введением блокаторов Вещества вводили внутрибрюшинно за 40-60 мин до начала тестирования Объем каждой инъекции составлял 1 мл (вещество + физ раствор) Перерыв между введениями составлял не менее 3-х дней

4 серия (5 кошек) - локальное введение селективных антагонистов D1/D2-рецепторов дофамина - раклоприда и SCH23390 (Raclopride, SCH23390, «Sigma», США) и тестирование поведения животных Всем животным через стальную канюлю диаметром 0,3 мм двукратно вводили раклоприд (доза 4 мкг), SCH23390 (доза 1 мкг) и физиологический раствор во фронтальную кору и в прилежащее ядро При подборе доз селективных блокаторов ориентировались на исследования, проведенные на крысах [Granon et al, 2000, Nowend et al, 2001, Calaminus, Hauber, 2007 и др ] Вещества вводили в каждую исследуемую область мозга последовательно, т е, для каждого животного были проведены опыты с ведением одного вещества во фронтальную кору и в прилежащее ядро, а затем, после недельного перерыва, - с введением другого вещества в эти же области мозга Объем каждой инъекции составлял 1 мкл, длительность введения - 60 сек Тестирование поведения животных начинали через 10 мин после введения Перерыв между введениями составлял не менее 3-х дней

Во всех сериях перед каждым введением веществ, днем ранее, проводили тестирование поведения кошек, которое служило контролем состояния животного между введениями

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Классификация животных на группы по типам поведенческих реакций.

Результаты анализа поведения 15 животных, с привлечением данных по 5 кошкам, участвовавшим в предыдущих исследованиях показали, что животные с «самоконтролем» характеризовались значимым преобладанием длиннолатентных реакций (57% по данным 92 опытных дней), а «импульсивные» - коротколатентных реакций (51% по данным 110 опытных дней) «Амбивалентаые» животные по структуре поведенческих реакций близки к животным с «самоконтролем» - 41% длиннолатентных реакций и 27% коротколатентных (по данным 254 опытных дней), но количество коротколатентных

реакций у них почти в 3 раза выше Число «выпадений» инструментальных реакций нажатий на педаль у этих двух групп животных было, практически, одинаковым (20%), а у «импульсивных» кошек несколько меньше (12%) Результаты дисперсионного анализа показали достоверные межгрупповые различия по средней встречаемости каждого типа реакции (для коротколатентных реакций Р2, 456 = 121,8, р< 0,001, для длиннолатентных реакций Рг,45б = 71,33,р< 0,001, для «выпадений» Р2 456= 10,0,/К 0,001)

При анализе поведения мы также учитывали количество межсигнальных нажатий на педаль, т е, количество межсигнальных периодов с инструментальным движением, не приводящим к получению подкрепления У «импульсивных» животных данный показатель был достоверно выше, чем у животных других групп, животные «амбивалентной» и «самоконтролируемой» группы также достоверно отличались друг от друга, с преобладанием межсигнальных движений у «амбивалентной» группы (Рг з<к= 28,7, р< 0,001)

Таким образом, в результате проведенного анализа поведения животных были выделены 3 группы, каждая из которых характеризовалась стабильной структурой поведенческих реакций, отличной от других групп, и определенным количеством межсигнальных движений Предрасположенность к совершению межсигнальных движений, по-видимому, тесно связана со степенью «импульсивности» животного, а относительно большое количество «выпадений» и ошибок у животных, склонных к «самоконтролю», по-видимому, отражает сложность задачи «выбора»

В эксперименты с регистрацией МНА были взяты 7 кошек - представители 3-х групп Следует отметить, что из семи кошек пять были способны к проявлению длиннолатентных реакций, но в разной степени Например, животное, наиболее способное к «самоконтролю» проявляло длинноотставленные условные реакции в 90% по отношению к эффективным, а «амбивалентные» - в 40% случаев В связи с достоверной разницей результатов по поведенческим и нейронным показателям животное, наиболее способное к «самоконтролю», для дальнейшего анализа было выделено в отдельную группу

Анализ межнейронных взаимодействий в системе фронтальная кора -прилежащее ядро при реализации различных типов поведения.

В ходе анализа МНА было обработано, в среднем, 39 пар нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра в каждом опыте В дальнейший анализ были взяты 7984 ККГ нейронов фронтальной коры и 2012 ККГ прилежащего ядра. Из них 935 ККГ, для фронтальной коры (11,7% от общего числа ККГ), и 336 ККГ, для прилежащего ядра (16,7% от общего числа ККГ), содержали статистически значимые пики во временном диапазоне задержек 2-30 мс, которые отражали возбудительные взаимодействия

Организация межнейронных взаимодействий в локальных сетях фронтальной коры у животных с различными типами поведения

По результатам дисперсионного анализа количество выявленных межнейронных взаимодействий (значимых пиков на ККГ) в общем числе ККГ нейронов фронтальной коры, были получены достоверные межгрупповые различия (F2 7983= 63,28, р< 0,001) (рис 2) Максимальное значение этого показателя наблюдалось у «импульсивной» группы, «амбивалентные» животные занимали промежуточное положение и достоверно отличались от «импульсивных» Животное, наиболее способное к «самоконтролю», имело достоверно более низкую встречаемость межнейронных взаимодействий во фронтальной коре при сравнении с другими группами Достоверные различия между группами наблюдались как в предсигнальный период, так и на сигнал (фактор «группы» 1*2,7498= 65,61, р< 0,001) Внутригрупповая разница встречаемости выявленных межнейронных взаимодействий на сигнал была отмечена только для «импульсивных» животных (фактор «наличие сигнала» Fj 7498= 5,43, р< 0,019 по результатам post-hoc анализа Ньюмена-Келса) У «амбивалентных» и «самоконтролирующего» животных наблюдалась лишь тенденция к увеличению межнейронных взаимодействий в сигнальный период (0,3 <р< 0,5) Анализ ККГ нейронов фронтальной коры при разных типах реакций животных показал, что у животного, наиболее способного к «самоконтролю», сохранялась низкая частота межнейронных взаимодействий, практически неизменная в зависимости от типа деятельности, по сравнению с «амбивалентными» и «импульсивными» животными Для последних межгрупповая разница с группой «самоконтролирующих» животных была достоверна по каждому типу деятельности (достоверное взаимодействие факторов «группы» и «типа реакции» Fs6i96= 2,7, р< 0,01) Между «амбивалентной» и «импульсивной» группами животных отмечались достоверные различия только в предсигнальные периоды коротколатентных реакций и при «выпадениях» (р< 0,01 по результатам post-hoc анализа Ньюмена-Келса для двух типов деятельности) Внутригрупповая разница по встречаемости межнейронных взаимодействий по различным типам деятельности была значима только у «импульсивных» кошек (достоверное влияние фактора «типа реакции» F4,6i96= 4,66, р< 0,01) Таким образом, у животных «импульсивной» группы наблюдалась высокая интенсивность межнейронных взаимодействий во фронтальной коре, которая сохранялась при всех типах деятельности Временные задержки выявленных межнейронных взаимодействий находились, в основном, в интервале 2-3 Оме

Организация межнейронных взаимодействий в локальных сетях прилежащего ядра у животных с различными типами поведения

Дисперсионный анализ встречаемости значимых пиков на ККГ для нейронов прилежащего ядра у разных трупп животных показал достоверное межгрупповое различие

(F2,5939= 25,94, p< 0,01) (рис 3) Животное, наиболее способное к «самоконтролю», высоко достоверно отличалось от «амбивалентных» и «импульсивных» животных (р< 0,01 по результатам post-hoc анализа Ньюмена-Келса), а «амбивалентные» животные имели промежуточное значение данного показателя и достоверно не отличались от «импульсивных» кошек Значимое различие между «самоконтролирующим» животным и группами «амбивалентных» и «импульсивяйх» животных сохранялось и в ситуации отдельного рассмотрения данных по предсигнальному и сигнальному периодам (фактор «группы» F2>628?= 22,51, р< 0,01) У всех трех групп кошек наблюдалась тенденция к увеличению встречаемости межнейронных взаимодействий в сигнальный период, но достоверной внутригрупповой разницы по данному параметру не обнаружено (0,3 <р< 0,6) Результаты дисперсионного анализа частоты значимых пиков на ККГ при разных типах реакций животных показали относительную стабильность данного показателя внутри каждой группы (взаимовлияние факторов «группы» и «типа реакции» не значимо F8 5767= 1,03, р> 0,05) Межнейронные взаимодействия в прилежащем ядре регистрировались, в основном, в интервале 2-3 Оме

Следует отметить, что при длиннолатентных реакциях и в предсигнальный период длиннолатентных реакций встречаемость межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре у «импульсивных» животных и животных с «самоконтролем» не отличалась Это может свидетельствовать о протекании сходных процессов в нейронных сетях прилежащего Ядра у «импульсивных» и «самоконтролирующих» животных при выполнении задержанных реакций

У всех животных, склонных к «самоконтролю», (результаты, полученные на «амбивалентных» и «самоконтролирующем» животных объединены в одну группу на основании общей тенденции) наблюдалось значимое увеличение числа межнейронных взаимодействий, ори ошибках инструментальных реакций В этих случаях животное не получало никакого подкрепления (значимый фактор «типареакции» Fi 1725=6,33,р< 0,01)

Организация межнейронных взаимодействий в распределенных сетях звена фронтальная кора - прилежащее ядро у животных с разным типом поведения

При рассмотрении межструктурных связей в звене фронтальная кора - прилежащее ядро следует отметить достоверные межгрупповые различия по проявлению фронто-аккумбальных межнейронных влияний у 3-х групп животных (достоверное взаимодействие факторов «группы» и «направления межструктурных связей» F2 36624"" 3, 6, р< 0,05) и значимое преобладание межнейронных взаимодействий в направлении фронтальная кора - прилежащее ядро у группы «импульсивных» животных по сравнению с обратным направлением (р< 0,01 по результатам post-hoc анализа Ньюмена-Келса) (рис 4) Такая асимметрия по направлению связей у «импульсивных» кошек сохранялась

О Ь-

X О)

3 3

5 1

щ з:

С го

252015 10-1 5 0

Животное Группа Группа Животное Группа Группа

с "самоконтролем^"бивалентных" "импульсивных" с "самоконтролем""амбивалентных" "импульсивных-животных животных животных животных

N„„.=3339 N„„.=3918 N„=727 Киг=2012 N„,-=2843 1УГСГ=1087

Рис- 2. Выявленные межнейронные взаимодействия во фронтальной коре у 3-х групп животных (**-р<0,01).

Рис. 3. Выявленные межнейронные взаимодействия в прилежащем ядре у 3-х групп животных (**-р<0,01).

X Ф

5 I

О ^

14 12 10

Животное „ = ГРУппа , ГРУппа с "самоконтролем" амбивалентных "импульсивных" животных животных

N„..,-=6905

N«„-=3016

Рис. 4. Взаимодействия между нейронами фронтальной коры и прилежащего ядра у 3-х групп животных. Внутри групповые (хх-р<0,01) и межгрупповые различия (*-р<0,05).

НФронто-аккумбальные связи Аккумбо-фронтальные связи

как в предсигнальный период, так и на сигнал (значимое взаимовлияние факторов «группы» и «направление межструктурных связей» F2 31544= 5,65, р< 0,01) (рис 7 ) Следует отметить, что у этой группы животных в сигнальный период заметно снижалась частота межнейронных взаимодействий в направлении прилежащее ядро - фронтальная кора по сравнению с предсигнальным периодом (р< 0,01 по результатам post-hoc анализа Ньюмена-Келса) У животных, склонных к «самоконтролю», частота встречаемости межнейронных взаимодействий в зависимости от направления связи и периодов поведенческой активности достоверно не изменялась Межнейронные взаимодействия регистрировались, в основном, в интервале 10-30мс как в фронто-аккумбальном, так и в аккумбо-фронтальном направлениях Моносинаптических взаимодействий между фронтальной корой и прилежащим ядром выявлено не было

Преобладание прямых фронто-аккумбальных взаимодействий у «импульсивных» животных, вероятно, отражает особенности обработки информации в распределенных нейронных сетях структур лимбической системы и играет важную роль в проявлении «импульсивного поведения»

Влияние локального и системного введения блокаторов дофаминергических рецепторов на структуру поведенческих реакций животных разных групп

Особенности поведения животных разных групп при системном введении блокаторов дофаминергических рецепторов. Доза - зависимые эффекты

Системное введение галоперидола, неселективного блокатора D1/D2-рецепторов. При системном введении галоперидола были выявлены значимые изменения в числе поведенческих реакций различных типов у животных 3-х групп С увеличением дозы вещества увеличивалась средняя частота «выпадений» инструментальных реакций у всех групп животных, коэффициент корреляции Спирмана составил 0,86 (р< 0,01) для животных с «самоконтролем» и 0,9, (р< 0,05) для «импульсивных» животных (рис 5 ) Следует отметить, что в показатель «выпадений» инструментальных реакций» включены также и ошибки, число которых увеличивалось под воздействием веществ Частота проявления коротколатентных в общем числе эффективных реакций при больших дозах галоперидола несколько уменьшалась только у «импульсивных» животных (коэффициент корреляции Спирмана составил -0,8, р= 0,2) Значение этого показателя у животных «импульсивной» группы на последней дозе достоверно отличалось от значений, зафиксированных в контроле и на первой дозе (р< 0,01 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса) (рис 8) У животных, склонных к «самоконтролю» достоверных

изменений, по сравнению с контрольным введением физиологического раствора, в структуре эффективных реакций не наблюдалось При этом сохранялась значимая межгрупповая разница на первой и, частично, на второй дозе галоперидола (достоверное взаимодействие факторов «группа» и «доза» F6,iei= 4,56, р< 0,01) При большой дозе галоцеридола различия между группами по данному показателю нивелировались

Частота проявления межсигнальных периодов с инструментальными движениями также достоверно снижалась при больших дозах галоперидола по сравнению с контролем и первой дозой у «амбивалентных» и «импульсивных» животных (значимое взаимодействие факторов «группа» и «доза» Fs^ss3 6,7, р< 0,01) У наиболее способного животного к «самоконтролю» существенных изменений по данному показателю не наблюдалось Выявленные в контроле достоверные межгрупповые различия по частоте проявления межсигнальных движений (р< 0,01 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса) при большой дозе галоперидола исчезали

Системное введение селективных блокаторов ШД)2-рецепторов. При

системном введении селективных блокаторов D1 /02-рецепторов - раклоприда и SCH23390 наблюдались сходные поведенческие эффекты с введением галоперидола С увеличением дозы веществ средняя частота «выпадений» инструментальных реакций у животных, склонных к «самоконтролю», по сравнению с введением физ раствора достоверно увеличивалась (значимое взаимодействие факторов «ipynna», «вещество» и «доза» F«jii76= 2,7, р< 0,01) (рис 6) У животных «импульсивной» группы «выпадения» практически отсутствовали При введении раклоприда и SCH23390 сохранялись межгрупповые различия по показателю средней частоты проявлений коротколатентных в общем числе эффективных реакций, (значимый фактор «группа» Fji946= 67,38, /><0,001), кроме третьей дозы раклоприда У «самоконтролирующего» животного под воздействием SCH23390 количество коротколатентных реакций достоверно уменьшалось по сравнению с контролем (введением физ раствора) При больших дозах вещества они полностью исчезали (р< 0,01 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса) При введении раклоприда достоверных изменений этого показателя не наблюдалось (0,74<р< 0,97 для 3-х доз вещества по отношению к контролю по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса) (рис 9) У «импульсивной» и «амбивалентной» групп животных значимых изменений в средней частоте коротколатентных реакций под воздействием раклоприда и SCH23390 также не отмечалось По результатам дисперсионного анализа отличий в эффектах на поведении между введениями раклоприда и SCH23390 не наблюдалось (р=0,62 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса)

Количество межсигнальных периодов с инструментальными движениями существенно увеличивалось при введении раклоприда у «самоконтролирующего» и

«импульсивных» животных по сравнению с соответствующими контролями (достоверные отличия от соответствующих контролей- р< 0,01 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса) При введении SCH23390 подобного эффекта у этих групп животных не наб подалось У «амбивалентных» животных при введении раклоприда и SCH23390 существенных изменений данного показателя по сравнению с контролем не было выявлено

Особенности поведения животных разных групп при локальном введении блокаторов дофаминергических рецепторов.

При локальном введении раклоприда и SCH23390, независимо от области введения веществ (фронтальная кора или прилежащее ядро), наблюдались изменения в структуре поведенческих реакций аналогичные изменениям при системном введении этих веществ Межгрупповые различия при введении раклоприда и SCH23390 сохранялись (фактор «группы» F234- 18,8, р< 0,001 для показателя «выпадения» инструментальных реакций и F2,34= 23,4, р< 0,001 для показателя коротколатентных в общем количестве эффективных реакций) Фактор «вещества» оказался значимым для проявления «выпадений» реакций (F2,34= 10,4,р< 0,01) (рис 7) Вместе с тем, как и при системном введении блокаторов, так и при локальных инъекциях, существенных отличий в эффектах на поведении между введениями раклоприда и SCH23390 не наблюдалось (р=0,14 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса) Значимого влияния веществ не выявлено и на структуру эффективных реакций (F2,34= 1,25, р= 0,3 для показателя коротколатентных реакций в общем количестве эффективных реакций) (рис 10) Достоверное увеличение частоты «выпадений» инструментальных реакций при введении раклоприда и SCH23390 наблюдалось у животных, способных к «самоконтролю», в том числе и у «амбивалентных» Проявление коротколатентных реакций в общем количестве эффективных реакций у кошек 3-х групп оставалось относительно стабильным с тенденцией к небольшому увеличению у «импульсивных» и наиболее способного к «самоконтролю» животного Достоверные межгрупповые различия по данному показателю сохранялись между представителями крайних групп (р< 0,01 по данным post-hoc анализа Ньюмена-Келса)

Для показателя количества межсигнальных периодов с инструментальными движениями также не было отмечено существенных изменений внутри групп В целом, отмечалось преобладание межсигнальных движений в группах с «амбивалентностью» и «импульсивностью» по сравнению с «самоконтролирующим» животным, как в контроле, так и под воздействием раклоприда и SCH23390

Анализируя результаты, полученные в поведенческих экспериментах при системном и локальном введении антагонистов 01 Л)2-рецепторов, можно сделать следующие основные выводы

• показано одинаправленное действие селективных и неселективного блокаторов Б1 /Т)2-рецепторов - раклоприда, 8СН23390 и галоперидола на структуру поведенческих реакций,

• с увеличением дозы веществ существенно увеличивалась средняя частота «выпадений» инструментальных реакций у животных, склонных к «самоконтролю», животные «импульсивной» группы были более устойчивы, но проявляли сходную тенденцию,

• существенных различий в действии раклоприда - (антагониста 02-рецепторов) и 8СН23390 (антагониста В1-рецепторов) при системном введении в малых дозах и при локальном введении отмечено не было,

• вещества, как при системном (в малых дозах), так и при локальном введении не оказывали значимого влияния на структуру эффективных реакций (т е, на соотношение коротко - и длиннолатентных реакций), что проявлялось в сохранении межгрупповых различий при отсутствии внутригрупповых изменений по данному параметру,

• количество межсигнальных периодов с инструментальными движениями либо не изменялось, либо увеличивалось при малых дозах, а при больших дозах веществ снижалось

В целом, под воздействием блокаторов дофаминергических рецепторов мы наблюдали общий эффект торможения в поведении животных всех групп, без существенных изменений в частоте проявления коротколатентных реакций внутри группы при всех использованных дозах, как при системном, так и при локальном введении, Исключением были «импульсивные» животные под воздействием галоперидола и «самоконтролирующее» животное под воздействием 8СШ3390 - при больших дозах этих веществ наблюдалось значимое снижение частоты проявления коротколатентных реакций, что также свидетельствует о нарастании тормозного эффекта. Системное введение веществ в больших дозах увеличивало частоту «выпадений» инструментальных реакций и, соответственно, уменьшало общее число эффективных реакций, что приводило к сглаживанию межгрупповых различий по показателю частоты коротколатентных реакций За счет общего тормозного эффекта веществ происходил переход животных к выполнению преимущественно длиннолатентных реакций, а затем, к ошибкам и «выпадениям» реакций При визуальной оценке поведения животных было отмечено некоторое снижение локомоторной активности без нарушений координации движений и без снижения пищевой мотивации

Рис. 5. Динамика выраженности в поведении животных "выпадений" инструментальной реакции в зависимости от дозы галоперидола.

Показаны внутригрупповые различия С"-Р<0,01).

Рис. 7. Средняя частота "выпадений" реакции в общем количестве реакций при локальном введении раклоприда и ЭСН 23390 у 3-х групп животных.

Показаны внутригрупповые (*-р<0,05; **-р<0,01) и межгрупповые различия (**-р<0,01).

Дозы раклоприда (мг/кг) Дозы 8СН23390 (мг/кг)

Рис.6. Средняя частота "выпадений" инструментальной реакции в общем количестве реакций при системном введении раклоприда и вСН 23390 у 3-х групп животных. Показаны внутригрупповые (**-р<0,01) и межгрупповые различия (**-р<0,01).

О "Самоконтроль" V "Амбивалентность" ■ "Импульсивность"

Дозы галоперидола (мг/кг)

Рис. 8. Средняя частота проявления коротколатентных в общем количестве эффективных реакций под воздействием галоперидола у 3-х групп животных. Показаны межгрупповые различия ( *-р<0,05; **-р<0,01).

Контроль 5СН23390 Раклоприд (физ. раствор) (1мкг) (4мкг)

Рис. 10. Средняя частота проявления коротколатентных в общем количестве эффективных реакций при локальном введении раклоприда и БСН 23390 у 3-х групп животных. Показаны межгрупповые различия (**-р<0,01).

Дозы раклоприда (мг/кг)

О 0,003 0,005 0,01 Дозы ЭСН23390 (мг/кг)

Рис. 9. Средняя частота проявления коротколатентных реакций в общем количестве эффективных реакций при системном введении раклоприда и БСН 23390 у 3-х групп животных. Показаны внутригрупповые ("-р<0,01) и межгрупповые различия (*-р<0,05; **-р<0,01).

О "Самоконтроль"

"Амбивалентность" ■ "Импульсивность"

Анализ межнейронных взаимодействий во фронтальной коре и прилежащем ядре на фоне действия антагонистов D1/D2 рецепторов

Организация межнейронных взаимодействий в локальных сетях фронтальной коры у животных «самоконтролируемой» и «амбивалентной» групп под воздействием системного введения селективных блокаторов D1/D2 рецепторов

Наблюдаемое в контроле преобладание числа межнейронных взаимодействий во фронтальной коре у «амбивалентного» животного по сравнению с «самоконтролирующим» на фоне селективных блокаторов было более явным и достоверньм (значимый фактор «группы» F!i45o7= 24,27, р< 0,001)(рис 11) Фактор «вещества» и взаимодействие факторов не выявили достоверного влияния на число межнейронных взаимодействий F2 4507= 0,36, p=Q,7 и F2,4507= 1,087, р=0,34, (соответственно) Межнейронные взаимодействия были зарегистрированы, в основном, в интервале 2-3 Оме Существенных изменений в паттерне активности регистрируемых нейронов под воздействием веществ не было отмечено

Организация межнейронных взаимодействий в локальных сетях прилежащего ядра у животных «самоконтролируемой» и «амбивалентной» групп под воздействием системного введения селективных блокаторов D1/D2 рецепторов

По данным дисперсионного анализа на фоне введения блокаторов D1/D2 рецепторов число межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре у животных «самоконтролирующей» и «амбивалентной» групп существенно не изменилось по сравнению с контролем Межгрупповые различия были также, не достоверны (фактор «группы» Fi 3470= 0,62, р=0,43) Фактор «вещества» не показал значимого влияния на данный параметр р2,ЗА70- 1, 73, р= 0, 18 У «самоконтролируемого» животного наблюдалась тенденция к снижению числа межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре по сравнению с контролем (рис 12) Межнейронные взаимодействия в прилежащем ядре также были регистрованы, в основном, в интервале 2-30мс Под влиянием блокаторов изменений в паттерне активности регистрируемых нейронов не наблюдалось

Организация межнейронных взаимодействий в распределенных сетях звена фронтальная кора - прилежащее ядро у животных «самоконтролирующей» и «амбивалентной» групп под воздействием системного введения селективных блокаторов D1/D2 рецепторов

Как показал дисперсионный анализ, значимое влияние на число межструктурных взаимодействий отмечалось для фактора «вещества» F2>24i40= 4,43, р< 0,05, а также взаимодействие факторов «вещества» и «группы» Fj 24140= 10,61, р< 0,05 Под воздействием антагонистов D1/D2 рецепторов только у «амбивалентного» животного отмечалось значимое преобладание межнейронных взаимодействий в аккумбо-фронтальном направлении по сравнению с фронто-аккумбальным (р< 0,01 по данным

post-hoc анализа Ньюмена-Келса) Данные показатели «амбивалентного» животного значимо отличались от таковых у «самоконтролирующего», что давало достоверную межгрупповую разницу (фактор «группы» F! 24140= 35,25, р< 0,01) (рис) У «самоконтролирующего» животного число межнейронных взаимодействий в распределенных сетях фронтальной коры и прилежащего ядра не изменялось Межнейронные взаимодействия в звене «фронтальная кора - прилежащее ядро» были выявлены, в основном, в интервале 10-30мс

Отмеченные выше особенности организации межнейронных взаимодействий во фронтальной коре и прилежащем ядре были одинаковы при отдельных дозах блокаторов, в связи с этим, результаты обработки по всем дозам раклоприда и SCH23390 были объединены Наблюдаемые под воздействием блокаторов дофаминергических рецепторов разнонаправленные изменения локальных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра и распределенных сетей у животных разных групп могут быть отражением различных эффектов этих блокаторов на поведение Тенденцию к снижению числа межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре у «самоконтролирующего» животного можно сопоставить с увеличением количества «выпадений» под воздействием блокаторов D1/D2 рецепторов По-видимому, в данном случае мы получили общий эффект торможения, который проявился в некоторой степени на уровне нейронных сетей звена фронтальная кора - прилежащее ядро «Амбивалентное» животное проявляло большую активность в поведении при воздействии блокаторов, и что также, вероятно, отражено в более высоком уровне интенсивности межнейронных взаимодействий в локальных и распределенных сетях прилежащего ядра и фронтальной коры по сравнению с таковыми у «самоконтролирующего» животного

Вместе с тем, у «амбивалентного» животного также отмечалось нарастание ошибочных реакций и «выпадений» условнорефлекторной реакции с увеличением дозы блокаторов Нарушение баланса в дофаминергической передаче при воздействии антагонистов, вероятно, влияет на реорганизацию межструктурных взаимодействий в направлении преобладания обратных опосредованных связей от прилежащего ядра к фронтальной коре

о о.

Ф >3 11

| 5 30

X <в

3 3 £ 1 20

о с о

пкэ п

Контроль

Раклоприд БС Н23390 (Здозы) (Здозы)

Рис. 11. Выявленные межнейронные взаимодействия во фронтальной коре при системном введении селективных блокаторов Э1102-рецептор о в.

межгрупповые различия (*-р<0,05)

"Самоконтроль" |Е "Амбивалентность"

■

тл

Контроль Раклоприд 8СН23390 (Здозы) (Здозы)

Рис. 12. Выявленные межнейронные взаимодействия в прилежащем ядре при системном введении селективных блокаторов Р 1102 - рецепторо в .

Обозначения как на рис.11.

Контроль Раклоприд 5СН23390 Контроль Раклоприд 8СН23390

(физ. раствор) (Здозы) (Здозы) (физ. раствор) (Здозы) (Здозы)

Животное с "самоконтролем" "Амбивалентное" животное

Рис. 13. Взаимодействия между нейронами фронтальной коры и прилежащего ядра в под воздействием селективных блокаторов 01Ю2 рецепторов (*-р<0:05)

НФронто-аккумбальные связи Аккумбо-фронтальные связи

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши эксперименты показали важную роль звена фронтальная кора - прилежащее ядро в реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения У животных с «импульсивным» типом поведения сетевая деятельность нейронов во фронтальной коре характеризовалась большим числом межнейронных взаимодействий, а в прилежащем ядре - меньшим, чем у кошек, способных к «самоконтролю» Межнейронные взаимодействия фронто-аккумбального направления в большей мере характеризовали «импульсивный» тип поведения животных Обобщая наши результаты и литературные данные, мы предполагаем, что прилежащее ядро, имея обширные связи с лимбическим мозгом [Mogenson et al, 1980], участвует в обработке информации, приходящей из «мотивационных» и «информационных» структур, и обеспечивает выход на двигательную систему с реализацией определенной двигательной реакции животного и выбором оптимального поведения в сложившихся условиях При этом, в целом, модулирующее влияние прилежащего ядра, по литературным данным, тормозное, так как проекционные нейроны этой структуры, в основном, являются ГАМКергическими клетками [Groenewegen, Russchen, 1984, Haber et al, 1990, Parent, 1990 и др.] Наши данные также свидетельствуют в пользу этого предположения, так как, наибольшая частота встречаемости межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре наблюдалась у животных, склонных к «самоконтролю», которые умели задерживать инструментальную реакцию на сигнал для получения более качественного подкрепления Причем, у «импульсивных» животных при выполнении задержанных реакций также наблюдалось увелинение числа межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре, т е, усиление тормозного влияния этой структуры на двигательную систему

«Импульсивные» животные настроены на реализацию коротколатентной реакции и получение немедленного, но малоценного подкрепления, чем, возможно и объясняется преобладание межнейронных взаимодействий во фронтальной коре у этой группы животных по сравнению с «самоконтролирующими» животными По литературным данным, у «импульсивных» субъектов, как с использованием fMRI на человеке, так и на клеточном уровне в опытах на животных, регистрировали повышенную активность во фронтальных областях коры в тестах, предполагающих маленькую задержку подкрепления, что, по мнению исследователей, отражает с готовность субъекта к быстрой двигательной реакции и получению немедленной награды [Tanaka et al, 2004, Roesch, Olson, 2005b и др ] Вместе с тем, известно, что дофамин оказывает тормозное влияние на пирамидные клетки фронтальной коры [Gulledge, Jaffe, 2001, Gorelova et al, 2002] Показано, также, что при выполнении тестов, предполагающих задержанный ответ, выброс дофамина во фронтальной коре увеличивался [Watanabe et al, 1997, Phillips et al, 2004], те, в период задержки усиливалось торможение нейронов фронтальной коры

Вероятно, в нашем случае, у животных, способных к «самоконтролю», также наблюдалось усиление тормозного влияния дофаминергических проекций, что и отражалось в малом числе возбуждающих межнейронных взаимодействий во фронтальной коре

Под влиянием селективных блокаторов дофаминергических рецепторов у животных, способных к «самоконтролю», мы не получили достоверных изменений в сетевой деятельности нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра У животного, наиболее способного к «самоконтролю», наблюдали лишь тенденцию к снижению числа межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре и отсутствие существенных изменений в распределенных фронто-аккумбальных нейронных сетях обоих направлений, при этом нарастало число «выпадений» инструментальных реакций В то же время, у «амбивалентного» животного на фоне блокаторов дофаминергических рецепторов число межнейронных взаимодействий аккумбо-фронтального направления достоверно увеличивалось, при этом наблюдали только нарушение воспроизведения инструментальных реакций, появление ошибок Можно предположить, что нарушение воспроизведения условнорефлекторной реакции связано с реорганизацией под воздействием блокаторов сложившейся в норме распределенной сети, и усилением влияния прилежащего ядра на фронтальную кору

2000] Существенным различием наших опытов от работ других авторов [Мержанова, Берг, 1991] является то, что мы использовали не две, а одну педаль Наличие двух педалей значительно облегчает и конкретизирует выбор, кроме того нередко для этого используются и добавочные условные стимулы в виде обычных внешних раздражителей (например, свет или звук), дифференцированные влияния которых еще больше облегчают ситуацию выбора [Cardinal, 2001, Mazur, 2000] В нашей модели при наличии только одной педали действовал всего один условный раздражитель (свет), который продолжался в течение 10 секунд (см методы) Таким образом, основным различительным сигналом к получению разного по ценности подкрепления в нашей модели являлось время, количественный отсчет которого становился для животного главным переключателем к получению того или иного подкрепления В нашем случае определяющим моментом являлась задержка инструментального движения, которую животное должно было регулировать самостоятельно, в установленных временных рамках, так как и малоценное и ценное подкрепления подавались немедленно после совершения инструментальной реакции Произвольная задержка инструментального движения в нашей модели существенно усложняет задачу животного Задержка, по-видимому, здесь связана не с пассивным ожиданием подкрепления, а с активным процессом «принятия решения» нацеленным на возможность его будущего достижения И в этом смысле, наша модель является более сложной и предполагает когнитивную деятельность животного В этом, на наш взгляд, принципиальная разница двух подходов и методов контроля и оценки поведения В фармакологических исследованиях с использованием моделей, предполагающих совершение «усилия» для задержки инструментальной реакции или физического усилия для получения подкрепления, к которым относится и наша модель, были получены сходные результаты по поведению под воздействием антагонистов дофаминергических рецепторов [Neill et al, 2002, Denk et al, 2005 и др ]

Сохранение межгрупповых различий при отсутствии внутригрупповых изменений по параметру средней встречаемости коротколатентных реакций у животных 3-х групп под воздействием блокаторов дофаминергических рецепторов, как при системном (в малых дозах), так и при локальном введении, приводит к предположению о том, что дофаминергическая система является не единственной системой, вовлеченной в организацию целенаправленного поведения Возможно, более важное значение имеет взаимодействие дофаминергической, серотонинергической и ГАМКергической систем для реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» типов поведения Такое предположение также высказано в исследованиях последних лет [Evenden, 1999, Koskmen et al, 2000, 2003, Wmstanley et al, 2004b, 2005 и др ] В то же время, если учитывать в качестве показателя «импульсивного» поведения число межсигнальных реакций, то на малых дозах селективных блокаторов при системном введении мы наблюдали достоверное

увеличение этого параметра, что, вероятно, свидетельствует об усилении импульсивности и, в этом смысле, наши данные совпадают с результатами, полученными на других поведенческих моделях

ВЫВОДЫ

1 В зависимости от индивидуальных особенностей стратегии пищедобывательного поведения в поведенческой модели «активного выбора» разного по ценности пищевого подкрепления животные были классифицированы на три группы «импульсивные», «амбивалентные» и животные с «самоконтролем»

2 У животных с «импульсивным» типом поведения сетевая деятельность нейронов во фронтальной коре характеризовались большим числом межнейронных взаимодействий, а в прилежащем ядре - меньшим, чем у кошек, способных к «самоконтролю»

3 При выполнении длинноотставленных инструментальных реакций «импульсивными» кошками и кошками, способными к «самоконтролю», частота встречаемости межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре достоверно не отличалась

4 Межнейронные взаимодействия фронто-аккумбалъного направления в большей мере характеризовали «импульсивный» тип поведения животных

5 Межнейронные взаимодействия во фронтальной коре и прилежащем ядре у кошек, способных к «самоконтролю» не изменялись в зависимости от тестирования их в предсигнальный или сигнальный периоды

6 Блокада дофаминергических рецепторов не изменяла устойчивую стратегию поведения животных, но приводила к нарушению точности воспроизведения рефлексов

7 Под воздействием антагонистов дофаминергических рецепторов число межнейронных взаимодействий во фронтальной коре и прилежащем ядре достоверно не изменялось

8 На фоне блокаторов дофаминергических рецепторов у «амбивалентного» животного число межнейронных взаимодействий аккумбо-фронтального направления достоверно увеличивалось

9 Результаты, полученные на уровне организации межнейронных взаимодействий клеток прилежащего ядра и фронтальной коры, выявили особенности участия этого звена в проявлении «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения

Список публикаций по теме диссертации: Статьи.

1 ЕПКулешова,ГX Мержанова,МА Куликов,ГА Григорьян Галоперидол не меняет стратегию выбора разных по ценности подкреплений у кошек Ж высш нерв деят 2006 56 (3) 373-381

2 БП Кулешова, Г X Мержанова, ГА Григорьян Влияние селективной блокады дофаминергических Д1 / Д2-рецепторов на стратегию поведения кошек в условиях выбора двух разных по ценности подкреплений Ж высш нерв деят 2006 56 (5) 641-652

3 Г X Мержанова, Е П Кулешова, Г А Григорьян Оценка импульсивного поведения на основе модели с отсчетом времени Ж высш нерв деят 2006 56 (6) 805-

4 Е П Кулешова, Э Е Долбакян, Г А Григорьян, Г X Мержанова Организация межнейронных связей в прилежащем ядре (п асситЬепя) при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении кошек Ж высш нерв деят 2008 58 (2) принята в печать

812

Подписано в печать 25 12 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 1083 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кулешова, Елена Петровна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Организация индивидуального поведения на основе оценки подкрепления

1.2. Структурно-функциональные основы индивидуального поведения

1.2.1. Морфо-функциональная организация индивидуального поведения («самоконтроль» /«импульсивность»)

1.2.2. Организация индивидуального поведения по данным регистрации нейронной активности

1.2.3. Роль дофаминергической системы мозга в организации индивидуального поведения.

Глава 2. Методы исследования

2.1. Методика выбора качества пищевого подкрепления

2.2. Регистрация и анализ мультинейронной активности

2.3. Этапы исследования

Глава 3. Экспериментальные данные и их обсуждение

3.1. Классификация животных в группы по типам поведенческих реакций

3.2. Анализ межнейронных взаимодействий в системе фронтальная кора -прилежащее ядро при реализации различных типов поведения в норме

3.2.1. Характеристика нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра

3.2.2. Организация межнейронных взаимодействий в локальных сетях фронтальной коры у животных с различными типами поведения

3.2.3. Организация межнейронных взаимодействий в локальных сетях прилежащего ядра у животных с различными типами поведения

3.2.4. Организация межнейронных взаимодействий в распределенных сетях звена фронтальная кора - прилежащее ядро у животных с разным типом поведения

3.3. Влияние локального и системного введения блокаторов дофаминергических рецепторов на структуру поведенческих реакции животных разных групп

3.3.1. Особенности поведения животных разных групп при системном введении блокаторов дофаминергических рецепторов. Доза -зависимые эффекты

3.3.2. Особенности поведения животных разных групп при локальном введении блокаторов дофаминергических рецепторов

3.4. Анализ межнейронных взаимодействий во фронтальной коре и прилежащем ядре на фоне действия антагонистов Б1/02 рецепторов

3.4.1. Организация межнейронных взаимодействий в локальных нейронных сетях фронтальной коры у животных «самоконтролируемой» и «амбивалентной» групп под воздействием системного введения селективных блокаторов 01/02 рецепторов

3.4.2. Организация межнейронных взаимодействий в локальных нейронных сетях прилежащего ядра у животных «самоконтролируемой» и «амбивалентной» групп под воздействием системного введения селективных блокаторов 01/02 рецепторов

3.4.3. Организация межнейронных взаимодействий распределенных нейронных сетях в звене фронтальная кора - прилежащее ядро у животных «самоконтролируемой» и «амбивалентной» групп под воздействием системного введения селективных блокаторов 01/02 рецепторов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Нейрофизиологический анализ роли прилежащего ядра и фронтальной коры в организации поведения с выбором пищевого подкрепления"

Актуальность проблемы. Поиск структурных основ индивидуальных особенностей поведения человека и животных привлекает внимание исследователей и заставляет искать различные методики и подходы их выявления. Ключевым моментом в изучении основ индивидуальных различий у животных явилось учение И.П. Павлова о типах нервной системы [Павлов, 1954]. Им разработаны экспериментальные подходы к изучению типов в.н.д. и дан теоретический анализ полученных результатов.

Для изучения индивидуально-типологических особенностей животных в настоящее время используются методики, при которых достаточно стабильно проявляется предпочитаемая форма поведения. К ним относятся: выбор между вероятностью и ценностью подкрепления [Симонов, 2001]; выбор подкрепления в зависимости от задержки произвольной двигательной реакции ради получения более ценной награды, способность к так называемому «самоконтролю» [Mishel, Grusec, 1967; Mazur, 1997, 2000; Logue, 1988; Silberger et al., 1998; Ho et al., 1999; Monterosso, Ainlie, 1999; Rogers et al., 1999; Neuman et al., 2000; Ito et al., 2000]; выработка условной реакции избегания, предотвращающей болевое раздражение другой особи того же вида (феномен «эмоционального резонанса») [Симонов, 2001]; условнорефлекторное переключение [Асратян, 1977].

На протяжении ряда лет в лаборатории условных рефлексов и физиологии эмоций проводятся систематические исследования индивидуально-типологических особенностей животных с использованием условно-рефлекторных моделей «самоконтролируемого» и «импульсивного» поведения и анализом межнейронных взаимодействий основных лимбических и корковых структур мозга [Мержанова, 2001; Мержанова с соавт., 2002, 2003; Чилингарян, Григорьян, 2007]. В этих работах были установлены важные принципы и закономерности организации межнейронных взаимодействий в зависимости от принадлежности животного к тому или иному типу высшей нервной деятельности. На уровне организации нейронных сетей мозга были выявлены такие особенности индивидуального поведения животных, как «импульсивность» и «самоконтролируемость». Анализ межнейронных взаимодействий ряда лимбических и корковых структур показал решающую роль мотивационных структур - гипоталамуса и миндалины и их влияние на фронтальную область коры в реализации выбора стратегии поведения для «импульсивных» кошек, а взаимодействия системы фронтальная кора - гиппокамп - для животных, проявивших способность к «самоконтролю».

Анализу функциональной роли фронтальной коры в организации целенаправленного поведения посвящено большое число работ [Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1994; Hikosaka et al., 2000; Roesch, Olson, 2005; Murray et al., 2007 и др.]. В ряде работ было показано, что нейроны дорзолатеральных отделов префронтальной коры могут кодировать будущие действия [Asaad et al., 1998; Hasegawa et al., 1998 ], ожидание зрительных стимулов [Rainer et al., 1998; Watanabe et al., 2006 ] и награды [Kobayashi et al., 2002; Leon et al., 1999], время наступления подкрепления [Roesch, Olson, 2005a, Tsujimoto, Sawaguchi, 2005]. Нейроны дорзолательной префронтальной коры изменяли свою активность при ожидании количества и качества подкрепления [Kobayashi et al., 2002; Leon et al., 1999; Roesch, 2003, Wallis et al., 2003]. Нейроны орбитофронтальной коры крыс [Roesch, Olson, 2005b], нейроны стриатума и фронтальной коры обезьян [Schultz et al., 1998, 2003] и нейроны миндалины и стриатума человека [Gregorios-Pippas et al., 2005] интегрировали в своей активности величину и задержку подкрепления.

В последнее время в литературе, касающейся изучения индивидуального поведения животных, уделяется особое внимание структуре, значение которой трудно переоценить. Речь идет о прилежащем ядре (n.accumbens), а точнее о восходящем с вентральной тегментальной зоны дофаминергическом звене: прилежащее ядро - фронтальная кора. К настоящему времени собрано большое количество анатомических доказательств обширных проекций к прилежащему ядру со стороны структур лимбического мозга, а также проекций от этого ядра к ряду других структур. Известно, что прилежащее ядро участвует в регуляции движений захвата и запасания пищи, оно включено в регуляцию активных целенаправленных движений, необходимых для удовлетворения текущей потребности организма. Особое внимание исследователи уделяют роли прилежащего ядра в моделях обучения с подкреплением.

Известно, что характер индивидуального поведения определяется отношением субъекта к подкреплению, а само подкрепление связано с активностью мезолимбической дофаминергической системы мозга [Григорьян, 2005; Григорьян, Мержанова, 2007; Robinson, Berridge, 1993; Martel, Fantino, 1996; Mazur, 1997; Di Chiara, 1998; Depue, Collins, 1999; Kalenscher et al., 2005, 2006]. В рамках этой проблемы одной из актуальных задач является исследование роли дофаминергической системы мозга в организации индивидуального поведения и формировании мезо-лимбико-кортикальных нейронных сетей. Согласно распространенному мнению [van Gaalen et al., 2006; Cardinal et al., 2001, 2004; Kalenscher et al., 2005, 2006 и др.], интенсивность передачи дофамина в звене вентральная тегментальная зона - прилежащее ядро (п. accumbens) - фронтальная кора является решающим фактором для возникновения и проявления «самоконтролируемого» и «импульсивного» поведения. Большинство работ по исследованию нейронной активности прилежащего ядра выполнено на обезьянах и крысах, причем практически во всех работах исследовали активность одиночных клеток этой структуры при выполнении поведенческих задач разной степени сложности [Schultz et al., 1992,1998,2000; Kawagoe et al., 2004; Nicola et al., 2000, 2004 и др.]. Показано, что нейроны прилежащего ядра при формировании простых навыков вначале реагируют на подкрепляющий стимул, но при повторных сочетаниях их реакция смещается с подкрепляемого стимула на условный раздражитель [Nicola et al., 2004; Yun et al., 2004]. При сложных навыках были отмечены нейроны, которые реагировали на более сильное или слабое подкрепление, на предъявление условного раздражителя или во время задержки подкрепления, при осуществлении инструментальной реакции и т.д. [Kawagoe, et al. 2004; Hollerman, Schuliz, 2000; Cromwell, Schultz, 2003; Bayer, Glimcher, 2005]. Надо сказать, что, несмотря на большой интерес к нейронным исследованиям и сопоставление их активности с различными формами целенаправленного поведения, в литературе имеются лишь единичные работы по нейронам применительно к организации индивидуального поведения, в частности, при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении [Nicola et al., 2000, 2004; Kalenscher et al., 2005, 2006], хотя большой цикл работ посвящен нейрофармакологическим исследованиям такого поведения [Salamone et al., 1999, 2002; Richards et al., 1999; Evenden, 1998, 1999; Wade et al., 2000; Pezze, 2007; Pattij et al., 2007 и др.]. Несмотря на рост интереса к функции прилежащего ядра, пока нет четких представлений о том, как кодируется поступающая к ядру информация через многочисленные и нейрохимически различные афферентные входы, используется ли она для организации специфических реакций или имеет более общие проявления в виде активирующих эффектов и модуляции поведения.

Цель исследования. Выявить особенности организации взаимодействий нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра при проявлении «самоконтролируемого» и «импульсивного» типов поведения у кошек

Задачи исследования.

1. Изучить особенности «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения на модели «права выбора» ценности пищевого подкрепления в зависимости от времени задержки инструментальной реакции.

2. Классифицировать обученных животных в соответствии с доминирующей стратегией поведения.

3. Проанализировать внутриструктурные и межструктурные взаимодействия нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра при «импульсивном» и «самоконтролируемом» поведении по следующим параметрам: число межнейронных взаимодействий, время задержки в срабатывании одного нейрона по отношению к другому, направленность межнейронных связей.

Научная новизна работы:

Показано, что межнейронные взаимодействия фронто-аккумбального направления в большей мере характеризуют «импульсивный» тип поведения животных.

Научно-теоретическое и практическое значение работы.

Полученные на нейронном уровне результаты данной работы дополняют и расширяют представления об особенностях организации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения, указывают на ключевую роль фронтальной коры в совокупности с прилежащим ядром при реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения. Данные настоящего исследования о влиянии селективных и неселективных блокаторов Э1/02 дофаминергических рецепторов на поведение животных и организацию нейронных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра позволяют лучше понять процессы, лежащие в основе индивидуального поведения. Наши данные в совокупности с результатами других исследований в будущем могут быть использованы для коррекции медикаментозной терапии заболеваний ЦНС - таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, алкогольная зависимость, наркомания, др., одним из симптомов которых является патологическая импульсивность.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В основе «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения животных лежат особенности организации внутриструктурных и межструктурных взаимодействий нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра. Каждая стратегия поведения характеризуется присущей ей картиной функционирования межнейронных взаимодействий.

2. Нарушение точности воспроизведения выбранной стратегии поведения животных на фоне блокады дофаминергических рецепторов связано с реорганизацией нейронных сетей фронтальной коры и прилежащего ядра, в норме участвующих в реализации индивидуального поведения.

Список сокращений. mPFC- медиальная префронтальная кора;

АСС- передняя цингулярная кора;

Nacc/Acb- прилежащее ядро; shell и соге-субрегионы прилежащего ядра;

VP - вентральный паллидум;

VTA - вентральная тегментальная зона;

STN- субталамическое ядро;

MD - медиодорзальное ядро таламуса;

BLA - базолатеральное ядро миндалины;

СеА - центральная миндалина;

РСА - анализ принципиальных компонентов;

МНА - мультинейронная активность;

АКГ - автокорреляционная гистограмма;

ККГ - кросскорреляционная гистограмма.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Кулешова, Елена Петровна

Выводы

1. В зависимости от индивидуальных особенностей стратегии пищедобывательного поведения в поведенческой модели «активного выбора» разного по ценности пищевого подкрепления животные были классифицированы на три группы: «импульсивные», «амбивалентные» и животные с «самоконтролем».

2. У животных с «импульсивным» типом поведения сетевая деятельность нейронов во фронтальной коре характеризовались большим числом межнейронных взаимодействий, а в прилежащем ядре - меньшим, чем у кошек, способных к «самоконтролю».

3. При выполнении длинноотставленных инструментальных реакций «импульсивными» кошками и кошками, способными к «самоконтролю», частота встречаемости межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре достоверно не отличалась.

4. Межнейронные взаимодействия фронто-аккумбального направления в большей мере характеризовали «импульсивный» тип поведения животных.

5. Межнейронные взаимодействия во фронтальной коре и прилежащем ядре у кошек, способных к «самоконтролю» не изменялись в зависимости от тестирования их в предсигнальный или сигнальный периоды.

6. Блокада дофаминергических рецепторов не изменяла устойчивую стратегию поведения животных, но приводила к нарушению точности воспроизведения рефлексов.

7. Под воздействием антагонистов дофаминергических рецепторов число межнейронных взаимодействий в фронтальной коре и прилежащем ядре достоверно не изменялось.

8. У «амбивалентного» животного на фоне блокаторов дофаминергических рецепторов число межнейронных взаимодействий аккумбо-фронтального направления достоверно увеличивалось.

9. Результаты, полученные на уровне организации межнейронных взаимодействий клеток прилежащего ядра и фронтальной коры, выявили особенности участия этого звена в проявлении «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения.

Заключение

Наши эксперименты показали важную роль звена фронтальная кора -прилежащее ядро в реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» поведения. У животных с «импульсивным» типом поведения сетевая деятельность нейронов во фронтальной коре характеризовалась большим числом межнейронных взаимодействий, а в прилежащем ядре - меньшим, чем у кошек, способных к «самоконтролю». Межнейронные взаимодействия фронто-аккумбального направления в большей мере характеризовали «импульсивный» тип поведения животных. Обобщая наши результаты и литературные данные, мы предполагаем, что прилежащее ядро, имея обширные связи с лимбическим мозгом [Шаповалова и соавт. 1992; Mogenson et al., 1980], участвует в обработке информации, приходящей из «мотивационных» и «информационных» структур, и обеспечивает выход на двигательную систему с реализацией определенной двигательной реакции животного и выбором оптимального поведения в сложившихся условиях. При этом, в целом, модулирующее влияние прилежащего ядра, по -видимому, тормозное, так как проекционные нейроны этой структуры, в основном, являются ГАМКергическими клетками [Groenewegen, Russchen, 1984; Haber et al., 1990; Parent, 1990 и др.]. Наши данные также свидетельствуют в пользу этого предположения, так как, наибольшая частота встречаемости межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре наблюдалась у животных, склонных к «самоконтролю», которые умели задерживать инструментальную реакцию на сигнал для получения более качественного подкрепления. Причем, у «импульсивных» животных при выполнении задержанных реакций также наблюдалось увеличение числа межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре, т.е., усиление тормозного влияния этой структуры на двигательную систему.

Импульсивные» животные настроены на реализацию коротколатентной реакции и получение немедленного, но малоценного подкрепления, чем, возможно и объясняется преобладание межнейронных взаимодействий во фронтальной коре у этой группы животных по сравнению с «самоконтролирующими» животными. По литературным данным, у «импульсивных» субъектов, как с использованием fMRI на человеке, так и на клеточном уровне в опытах на животных, регистрировалась повышенная активность во фронтальных областях коры в тестах, предполагающих маленькую задержку подкрепления, что по мнению исследователей, отражает с готовность субъекта к быстрой двигательной реакции и получению немедленной награды [Tanaka et al., 2004; Roesch, Olson, 2005b и др.]. Вместе с тем, известно, что дофамин оказывает тормозное влияние на пирамидные клетки фронтальной коры [Gulledge, Jaffe, 2001; Gorelova et al., 2002]. Показано, также, что при выполнении тестов, предполагающих задержанный ответ, выброс дофамина во фронтальной коре увеличивался [Watanabe et al., 1997; Phillips et al., 2004], т.е., в период задержки усиливалось торможение нейронов фронтальной коры. Вероятно, в нашем случае, у животных, способных к «самоконтролю», также наблюдалось усиление тормозного влияния дофаминергических проекций, что и отражалось в малом числе возбуждающих межнейронных взаимодействий во фронтальной коре.

Под влиянием селективых блокаторов дофаминергических рецепторов у животных, способных к «самоконтролю», мы не получили достоверных изменений в сетевой деятельности нейронов фронтальной коры и прилежащего ядра. У животного, наиболее способного к «самоконтролю», наблюдали лишь тенденцию к снижению числа межнейронных взаимодействий в прилежащем ядре и отсутствие существенных изменений в распределенных фронто-аккумбальных нейронных сетях обоих направлений, при этом нарастало число «выпадений» инструментальных реакций. В то же время, у «амбивалентного» животного на фоне блокаторов дофаминергических рецепторов число межнейронных взаимодействий аккумбо-фронтального направления достоверно увеличивалось, при этом наблюдали только нарушение воспроизведения инструментальной реакции, появлением ошибок. Можно предположить, что нарушение воспроизведения условнорефлекторной реакции связано с реорганизацией под воздействием блокаторов сложившейся в норме распределенной сети, и усилением тормозного влияния прилежащего ядра на фронтальную кору.

Блокада дофаминергических рецепторов приводила, как уже было отмечено, к нарушению точности воспроизведения рефлексов, но при этом не изменяла устойчивую стратегию поведения животных. Наши результаты в некоторой степени противоречат данным ряда фармакологических работ [Richards et al., 1997; Wade et al., 2000; Cardinal et al, 2000, 2001; van Gaalen et al., 2006b], Это может быть объяснено различиями в методических подходах. Для исследования свойств импульсивности используют модели поведения, основанные, главным образом, на ситуации выбора малоценного или ценного подкрепления в зависимости от времени задержки получения самого подкрепления, т.е. нажатие на педаль не связано непосредственно с временем задержки. В ряде работ для оценки импульсивного поведения применяют инструментальные модели с двумя педалями. Как правило, одна педаль связана с малоценным подкреплением, которое подается немедленно после осуществления нажатия, а другая педаль с более качественным подкреплением, которое подается с некоторой задержкой после нажатия [Cardinal et al., 2000, 2001; Evenden, 1996]. Причем этот интервал задается условиями опыта и принципиально не зависит от действий животного. Т.е. в этих случаях имеет место, действительно, задержка с момента совершения действия до момента получения подкрепления, и, следовательно, есть все условия для психологической недооценки подкрепления в силу этой задержки [Green, Sayderman, 1980; Mazur, 2000; Mitchell, Rosenthal, 2003; Richards et al., 1997; Wade et al., 2000]. Существенным различием наших опытов от работ других авторов [Мержанова, Берг, 1991] является то, что мы использовали не две, а одну педаль (рис.33). Наличие двух педалей значительно облегчает и конкретизирует выбор, кроме того, нередко для этого используются и добавочные условные стимулы в виде обычных внешних раздражителей (например, свет или звук), дифференцированные влияния которых еще больше облегчают ситуацию выбора [Cardinal et al., 2000; Mazur, 2000 и др.]. В нашей модели при наличии только одной педали действовал всего один условный раздражитель (свет), который продолжался в течение 10 секунд (см. главу 2). Таким образом, основным различительным сигналом к получению разного по ценности подкрепления в нашей модели являлось время, количественный отсчет которого становился для животного главным переключателем к получению того или иного подкрепления. В нашем случае определяющим моментом являлась задержка инструментального движения, которую животное должно было регулировать самостоятельно, в установленных временных рамках, так как и малоценное и ценное подкрепления подавались немедленно после совершения инструментальной реакции. Произвольная задержка инструментального движения в нашей модели существенно усложняет задачу животного. Задержка, по-видимому, здесь связана не с пассивным ожиданием подкрепления, а с активным процессом «принятия решения» нацеленным на возможность его будущего достижения. И в этом смысле, наша модель является более сложной и предполагает когнитивную деятельность животного. В этом, на наш взгляд, принципиальная разница двух подходов и методов контроля и оценки поведения. В фармакологических исследованиях с использованием моделей, предполагающих совершение «усилия» для задержки инструментальной реакции или физического усилия для получения подкрепления, к которым относится и наша модель, были получены сходные результаты по поведению под воздействием антагонистов дофаминергических рецепторов [Neill et al., 2002; Denk et al., 2005 и др.]. о •

Нажатие

Выбор 1

Педаль1 менее ценное подкрепление

Выбор 2 L

Нажатие

Педаль1

Li" более ценное подкрепление

I—i—I-—i—i—i—i—i—i—i—н

1с

О •

Нажатие

Выбор 1

Педаль1 менее ценное подкрепление

О •

Нажатие

Выбор 2 (педаль г Задержка более ценное подкрепление

Рис. 32. Схематическая диаграмма двух вариантов выбора разного по ценности пищевого подкрепления. А - быстрое нажатие (в течение 3 с) на педаль №1 после включения условного раздражителя (света) приводило к получению низкокачественного подкрепления (мясо-сухарной смеси 5 г); нажатие на педаль №1 через 8-9 с (задержка с отсчетом времени) приводило к получению высококачественного подкрепления (мяса 5 г); свет включали в начале пробыи выключали после совершения животным нажатия на педаль (с задержкой или без нее). Опыты проводили на кошках. Б - быстрое нажатие на педаль №1 приводило к получению менее ценного подкрепления (одной пищевой таблетки), нажатие на педаль №2 - в разных сериях опытов к разным задержкам (10-20-30-40 с) и более ценному подкреплению (от четырех до семи пищевых таблеток). Опыты на крысах.

Сохранение межгрупповых различий при отсутствии внутригрупповых изменений по параметру средней встречаемости коротколатентных реакций у животных 3-х групп под воздействием блокаторов дофаминергических рецепторов, как при системном (в малых дозах), так и при локальном введении, приводит к предположению о том, что дофаминергическая система является не единственной системой, вовлеченной в организацию целенаправленного поведения. Возможно, более важное значение имеет взаимодействие дофаминергической, серотонинергической и ГАМКергической систем для реализации «импульсивного» и «самоконтролируемого» типов поведения. Такое предположение также высказано в многочисленные исследованиях последних лет [Еуепёеп, 1999; Ковкшеп ег а1., 2000,2003; ЧУтй ап1еу еХ а1., 2004а, 2005 и др.]. В то же время, если учитывать в качестве показателя импульсивного поведения число межсигнальных реакций, то на малых дозах селективных блокаторов при системном введении мы наблюдали достоверное увеличение этого параметра, что, вероятно, свидетельствует об усилении импульсивности и, в этом смысле, наши данные совпадают с результатами, полученными на других поведенческих моделях.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кулешова, Елена Петровна, Москва

1. Асратян Э. А. Очерки по высшей нервной деятельности. Ереван: Изд-во АН АрмССР, 1977.19 с.

2. Базян А.С., Грецова В. Н., Орлова Н. В. Длительность удерживания двигательной активности у крыс, вызванной однократной инъекцией галоперидола, Журн. высш. нерв. деят. 1996. 46(5): 944-948.

3. Бетелева Т. Г., Петренко Н.Е. Исследование механизмов классификации изображений у детей с различным стилем когнитивной деятельности. Физиология человека.2004. 1: 38-47.

4. Бух-Винер П. В., Волков И. В., Мержанова Г.Х. Собиратель спайков. Журн. высш. нерв. деят. 1990. 40(6): 1194-1199.

5. Горбачевская А.И. Афферентные проекции прилежащего ядра от миндалевидного тела и дофаминергических мезенцефалических образований мозга кошки. Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1990. 99(11): 14-21.

6. Григорьян Г.А. Проблема подкрепления. От целостного поведения к нейрохимическим основам и развитию психопатологий. Журн. высш. нерв. деят. 2005. 55(5): 685-698.

7. Григорьян Г.А., Мержанова Г.Х. Индивидуальное поведения при ошибках прогнозов подкрепления и неопределенность среды. 2008. 58(2). в печати.

8. Майоров В.И., Фролов А.Г. Влияние системного введения избирательных антагонистов дофаминовых рецепторов и 02/1)3 - типана пищевой и оборонительный (реакция избавления) условные рефлексы постановки передней лапы на опору у кошек. 2004. 54(4): 489-494.

9. Майоров В.И. Блокада D1 рецепторов дофамина в двигательной коре кошки вызывает увеличение латентного периода условного рефлекса постановки передней лапы на опору. 2003. 53(1): 107-109

10. Мержанова Г.Х. Локальные и распределенные нейронные сети и индивидуальность. Рос. физиол. журн. 2001. 87(6): 873-884.

11. Мержанова Г.Х., Берг A.M. Выбор качества подкрепления, зависящего от времени задержки инструментальной реакции у кошек. Журн. высш. нервн. деят.1991.41(5): 948-954.

12. Мержанова Г.Х., Долбакян ЭД.Хохлова В.Н. Организация фронто-гиппокампальных нейронных сетей у кошек при разных формах целенаправленного поведения. 2004.54(4):508-518.

13. Мержанова Г.Х., Долбакян Э.Е., Хохлова В.Н. Межнейронные фронто-гиппокампальные взаимодействия у кошек, обученных выбору качества подкрепления. 2003.53(3):290-298.

14. Михайлова Е.С. Розенберг Е.С. Индивидуально-типологический особенности опознания лицевой эмоциональной экспресии и вызваные потенциалы мозга человека. Журн. высш. нерв, деят. 2006. 56(4): 481-489.

15. Павлов И.П. О типах высшей нервной деятельности и экспериментальных неврозах. М.: АМН СССР. 1954: 60-66 с.

16. П.Раевский К.С., Сотников Т.Д., Гайнетдинов P.P. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция. Усп. физиол. наук. 1996. 27(4):3-29.

17. Саульская Н.Б., Соловьева Н. А., Савельев С.А. Выброс глутамата в прилежащем ядре ( N. accumbens) при конкурентном предъявлении оборонительных и пищевых стимулов. Журн. высш. нерв, деят. 2005. 55 (1): 71-77.

18. Симонов П.В. Лекции о работе головного мозга. 2001. М.: Наука,93с.

19. Смирнитская И. А., Фролов А. А., Мержанова Г.Х. Модель выбора вознаграждения на основе теории обучения по подкреплению. Журн. высш. нерв. деят. 2007. 57 (2): 133-143.

20. Тимофеева Н. О. Нейронная организация индивидуальных форм адаптивного поведения. Автореф. докт. диссер. 2002.

21. Чилингарян Л.И., Григорьян Г.А. Выбор подкрепления собаками: значение баланса разнородных мотиваций и предпочтения ценности или вероятности получения пищи. Журн. высш. нерв. деят. 2007. 57 (3):303-312.

22. Шугалев Н.П. Медиаторное обеспечение доминирующих состояний животных в процессе условнорефлекторной пищедобывательной деятельности. Докт. диссер. 1986.

23. Aosaki Т., Graybiel A.M., Kimura М. Effect of the nigrostriatal dopamine system on acquired neural responses in the striatum of behaving monkeys. Science. 1994.265(5170):412-417.

24. Asaad W.F., Rainer G, Miller E.K. Neural activity in the primate prefrontal cortex during associative learning. Neuron. 1998. 21. (6): 1399-1407.

25. Baldo B.A., Sadeghian K., Basso A.M., Kelley A.E. Effects of selective dopamine D1 or D2 receptor blockade within nucleus accumbens subregions on ingestive behavior and associated motor activity. Behav Brain Res. 2002.137(1-2): 165-177.

26. Bayer H.M., Glimcher P.W. Midbrain dopamine neurons encode a quantitative reward prediction error signal. Neuron. 2005. 47(1): 129-141.

27. Berlin H.A., Rolls E.T., Kischka U. Impulsivity, time perception, emotion and reinforcement sensitivity in patients with orbitofrontal cortex lesions. Brain. 2004.127(Pt 5):1108-1126.

28. Berridge K.C., Robinson T.E. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Brain Res Rev. 1998.28(3):309-369.

29. Berridge K.C. Food reward: brain substrates of wanting and liking. Neurosci Biobehav Rev. 1996.20(l):l-25.

30. Breysse N., Risterucci C., Amalric M. D1 and D2 dopamine receptors contribute to the locomotor response induced by Group II mGluRs activation in the rat nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2002.73(2):347-357.

31. Calaminus C., Hauber W. Intact discrimination reversal learning but slowed responding to reward-predictive cues after dopamine D1 and D2 receptor blockade in the nucleus accumbens of rats. Psychopharmacology (Berl). 2007.191(3):551-566.

32. Cardinal R.N. Howes N.J. Effects of lesions of the nucleus accumbens core on choice between small certain rewards and large uncertain rewards in rats. BMC Neurosci. 2005. 6(1): 37.

33. Cardinal R.N. Neural systems implicated in delayed and probabilistic reinforcement. Neural Netw. 2006. 19(8): 1277-1301.

34. Cardinal R.N., Pennicott D.R., Sugathapala C.L, Robbins T.W., Everitt BJ. Impulsive choice induced in rats by lesions of the nucleus accumbens core. Science. 2001. 292(5526): 2499-2501.

35. Cardinal R.N., Winstanley C.A., Robbins T.W., Everitt B.J. Limbic corticostriatal systems and delayed reinforcement. Ann N Y Acad Sci. 2004.1021:33-50.

36. Carr D.B., Sesack S.R. GABA-containing neurons in the rat ventral tegmental area project to the prefrontal cortex. Synapse. 2000.38(2): 114-123.

37. Chronister R. B., Sikes R., Wood J., De France J. F. The organization of nucleus accumbens. The neurobiology of the nucleus Accumbens. Eds R. B. Chronister, J. F. de France. Brunswick: Haer Institute, 1981:97-146 p.

38. Cohen M.X., Krohn-Grimberghe A., Elger C.E., Weber B. Dopamine gene predicts the brain's response to dopaminergic drug. J. of Neuroscience. 2007. 26(12):3652-3660.

39. Cromwell H.C., Schultz W. Effects of expectations for different reward magnitudes on neuronal activity in primate striatum. J. Neurophysiol. 2003.89(5):2823-2838.

40. Denk F., Walton M.E., Jennings K.A., Sharp T., Rushworth M.F., Bannerman D.M. Differential involvement of serotonin and dopamine systems in cost-benefit decisions about delay or effort. Psychopharmacology (Berl). 2005.179(3):587-596.

41. Depue R.A., Collins P.F. Neurobiology of the structure of personality: dopamine, facilitation of incentive motivation, and extraversión. Behav Brain Sci. 1999.22(3):491-517.

42. Di Chiara G., Tanda G. Blunting of reactivity of dopamine transmission to palatable food: a biochemical marker of anhedonia in the CMS model? Psychopharmacology (Berl). 1997. 4(4):351-353.

43. Di Chiara G. A motivational learning hypothesis of the role of mesolimbic dopamine in compulsive drug use discount functions in rats with an adjusting-amount procedure. J. Exp. J Psychopharmacol. 1998.2(1 ):54-67.

44. Dreher J.C., Burnod Y. An integrative theory of the phasic and tonic modes of dopamine modulation in the prefrontal cortex. Neural Netw. 2002.15(4-6):583-602.

45. Duffin K., Cross J. Correlation of medullary expiratory neurons in the cat. Exp Neurol. 1981.73(2):451-464.

46. Eagle D.M., Robbins T.W. Lesions of the medial prefrontal cortex or nucleus accumbens core do not impair inhibitory control in rats performing a stop-signal reaction time task. Behav. Brain Res. 2003.146(1-2): 131-144.

47. Evenden J.L. Varieties of impulsivity. Psychopharmacology. 1999. 146:348-361.

48. Evenden J.L., Ryan C.N. The pharmacology of impulsive behaviour in rats: the effects of drugs on response choice with varying delays of reinforcement. Psychopharmacology. 1996. 128: 161-170.

49. Evenden J.L. The pharmacology of impulsive behaviour in rats III: the effects of amphetamine, haloperidol, imipramine, chlordiazepoxide and ethanol on a paced fixed consecutive number schedule. Psychopharmacology. 1998 (b). 138:295-304.

50. Foehring R.C., Surmeier D.J. Voltage-gated potassium currents in acutely dissociated rat cortical neurons. J. Neurophysiol. 1993.70(l):51-63.

51. Fonnum F., Walaas I. Localization of neurotransmitters in nucleus accumbens. The neurobiology of the nucleus Accumbens. Eds R. B. Chronister, J. F. de France. Brunswick: Haer Institute, 1981. 259-272 p.

52. Gainetdinov R.R., Sotnikova T.D., Grekhova T.V., Rayevsky K.S. In vivo evidence for preferential role of dopamine D3 receptor in the presynaptic regulation of dopamine release but not synthesis. Eur J. Pharmacol. 1996. 308(3):261-269.

53. Gorelova N., Seamans J.K., Yang C.R. Mechanisms of dopamine activation of fast-spiking interneurons that exert inhibition in rat prefrontal cortex. J. Neurophysiol. 2002.88(6):3150-3166.

54. Gorelova N., Yang C.R. The course of neural projection from the prefrontal cortex to the nucleus accumbens in the rat. Neuroscience. 1997.76(3):689-706.

55. Gorelova N.A., Yang C.R. Dopamine D1/D5 receptor activation modulates a persistent sodium current in rat prefrontal cortical neurons in vitro. J. Neurophysiol. 2000.84(1 ):75-87.

56. Granon S., Passetti F., Thomas K.L., Dalley J.W., Everitt B.J., Robbins T.W. Enhanced and impaired attentional performance after infusion of D1 dopaminergic receptor agents into rat prefrontal cortex. J. Neurosci. 2000.20(3):1208-1215.

57. Gray J.A., McNaughton N. The Neuropsychology of anxiety. Second Edition. Oxford Medical Publications, Oxford, 2000. 424p.

58. Graybiel A. M. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends neurosci. 1990.13 (7): 244-253.

59. Green L., Myerson J. A discounting framework for choice with delayed and probabilistic rewards. Psychol. Bull. 2004. 130: 769-792.

60. Green L., Sayderman M. Choice between rewards differing in amount and delay toward a choice model of self-control. J. of the Exp. Analysis of Behavior. 1980.34:135-147.

61. Greengard P., Allen P.B., Nairn A.C. Beyond the dopamine receptor: the DARPP-32/protein phosphatase-1 cascade. Neuron. 1999.23(3):435-447.

62. Gregorios-Pippas L.V., Tobler P.N., Schultz W. Processing of reward delay and magnitude in the human brain. Annual Meeting of the Society for Neuroscience Program. Washington, DC. 2005.(74):6.

63. Greif G.J., Lin Y.J., Liu J.C., Freedman J.E. Dopamine-modulated potassium channels on rat striatal neurons: specific activation and cellular expression. J. Neurosci. 1995.15(6):4533-4544.

64. Groenewegen H. J., Russchen F.T. Organization of the efferent projections of the nucleus accumbens to pallidal, hypothalamic and mesencephalic structures: A tracing and immunohistochemical study in the cat. J. Compar. Neurol. 1984. 223(3): 347-367.

65. Groenewegen H.J., Room P., Witter M.P., Lohman A.H. Cortical afferents of the nucleus accumbens in the cat, studied with anterograde and retrograde transport techniques. Neuroscience. 1982.7(4):977-996.

66. Gulledge A.T., Jaffe D.B. Multiple effects of dopamine on layer V pyramidal cell excitability in rat prefrontal cortex. J. Neurophysiol. 2001.86(2):586-595.

67. Haber S.N., Lynd E., Klein C., Groenewegen H. J. Topographic organization of the ventral striatal efferent projections in the Rhesus Monkey: An anterograde tracing study. J.Compar. Neurol. 1990. 293(2): 282-298.

68. Haber S.N., Fudge J.L., McFarland N.R. Striatonigrostriatal pathways in primates form an ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum. J. Neurosci. 2000.20(6):2369-2382.

69. Hasegawa R., Sawaguchi T., Kubota K. Monkey prefrontal neuronal activity coding the forthcoming saccade in an oculomotor delayed matching-to-sample task. J. Neurophysiol. 1998. 79(1): 322-333.

70. Hemphill M., Holm G., Crutcher M. Afferent connections of the nucleus accumbens in the monkey. The neurobiology of the nucleus Accumbens. Eds R. B. Chronister, J. F. de France. Brunswick: Haer Institute, 1981: 75-81 p.

71. Herkenham M., Moon E.S., Stuart J. Cell clusters in nucleus accumbens of rat and the mosaic relationship of opiate receptors, acetylcholinesterase and subcortical afferent terminals. Neuroscience. 1984. 11(3): 561-593.

72. Hikosaka K., Watanabe M. Delay activity of orbital and lateral prefrontal neurons of the monkey varying with different rewards. Cereb Cortex. 2000.10(3):263-271.

73. Ho M.Y., Mobini S., Chiang T.J., Bradshaw C.M., Szabadi E. Theory and method in the quantitative analysis of "impulsive choice" behavior: implications for psychopharmacology. J. Psychopharmacology (Berl.) 1999. 146(4): 362-372.

74. Hollerman J.R., Schuliz W. Involvement of basal ganglia and orbitofrontal cortex in goal-directed behavior. Prog. Brain Res. 2000.126:193215.

75. Hsiao S., Smith G.P. Raclopride reduces sucrose preference in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1995.50(1):121-125.

76. Ito M., Takatsuru S., Saeki D. Choice between constant and variable alternatives by rats: effects of different reinforcer amounts and energy budgets. J. Exp. Anal. Behav. 2000. 73(l):79-92.

77. Jasper H.H., Ajmone-Marsan C. A stereotaxic atlas of the diencephalons of the cat. Nat. Res. Council., Ottawa, 1954. 32 p.

78. Jayaraman A. Organization of thalamic projections in the nucleus accumbens and the caudate nucleus in cats and its ralation with hippocampal and other subcortical afferents. J. Compar. Neurol. 1985.231(3): 396-420.

79. Kalenscher T, Ohmann T, Gunturkun O.The neuroscience of impulsive and self-controlled decisions. Int J Psychophysiol. 2006. 62(2): 203211.

80. Kalenscher T, Windmann S, Diekamp B, Rose J, Gunturkun O, Colombo M. Single units in the pigeon brain integrate reward amount and time-to-reward in an impulsive choice task. Curr Biol. 2005. 15(7):594-602.

81. Kalivas P. W. Interactions between neuropeptides and dopamine neurons in the ventromedial mesencephalon. Neurosci. a. Biobehav. Rev. 1985. 9(3): 537-587.

82. Kawagoe R., Takikawa Y., Hikosaka O. Reward-predicting activity of dopamine and caudate neurons a possible mechanism of motivational control of saccadic eye movement. J. Neurophysiol. 2004. 91(2): 1013-1024.

83. Kienast T., Heinz A. Dopamine and the diseased brain. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006.5(1): 109-131.

84. Kiyatkin E.A., Wise R.A., Gratton A. Drug- and behavior-associated changes in dopamine-related electrochemical signals during intravenous heroin self-administration in rats. Synapse. 1993.14(l):60-72.

85. Klein T.A., Neumann J., Reuter M., Hennig J., von Cramon D.Y., Ullsperger M. Genetically determined differences in learning from errors. Science. 2007.318(5856):1642-1645.

86. Kobayashi S., Lauwereyns J., Koizumi M., Sakagami M., Hikosaka O. Influence of reward expectation on visuospatial processing in macaque lateral prefrontal cortex. J. Neurophysiol. 2002. 87(3): 1488-1498.

87. Koepp M.J., Gunn R.N., Lawrence A.D., Cunningham V.J., Dagher A., Jones T., Brooks D.J., Bench C.J., Grasby P.M. Evidence for striatal dopamine release during a video game. Nature. 1998.393(6682):266-268.

88. Koob GF, Caine SB, Parsons L, Markou A, Weiss F.Opponent process model and psychostimulant addiction.Pharmacol Biochem Behav. 1997.57(3):513-515.

89. Koskinen T., Haapalinna A., Sirvio J. Alpha-adrenoceptor-mediated modulation of 5-HT2 receptor agonist induced impulsive responding in a 5-choice serial reaction time task. Pharmacol Toxicol. 2003.92(5):214-225.

90. Koskinen T., Ruotsalainen S., Puumala T., Lappalainen R., Koivisto E., Mannisto P.T., Sirvio J. Activation of 5-HT2A receptors impairs response control of rats in a five-choice serial reaction time task. Neuropharmacology. 2000.39(3):471-481.

91. Leon M.I., Shadlen M.N. Effect of expected reward magnitude on the response of neurons in the dorsolateral prefrontal cortex of the macaque. Neuron. 1999. 24(2): 415-425.

92. Logue A.W. Research on self-control: An integrating framework. Behavioral and brain sciences. 1988 (11): 665-709.

93. Martel P., Fantino M. Influence of the amount of food ingested on mesolimbic dopaminergic system activity: a microdialysis study. Pharmacol Biochem Behav. 1996.55(2):297-302.

94. Maurice N., Deniau J.M., Menetrey A., Glowinski J., Thierry A.M. Prefrontal cortex-basal ganglia circuits in the rat: involvement of ventral pallidum and subthalamic nucleus. Synapse. 1998.29(4):363-370.

95. Maurice N., Tkatch T., Meisler M., Sprunger L.K., Surmeier D.J. D1/D5 dopamine receptor activation differentially modulates rapidlyinactivating and persistent sodium currents in prefrontal cortex pyramidal neurons. J. Neurosci. 2001.21(7):2268-2277.

96. Mazur J.E. Trade offs among delay, rate, and amount of reinforcement. Behav. Proc. 2000.49(1):1-10.

97. Mazur J.E. Choice, delay, probability and conditioned reinforcement. Animal Learning Behavior. 1997. 25:131 147.

98. Mischel W., Grusec J. Waiting for reward and punishment: Effects of time and probability on choice. J. Person. Soc. Psycol. 1967.5: 24-31.

99. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev. 1998.78(1): 189225.

100. Mitchell S.H., Rosenthal A.J. Effects of multiple delayed rewards on delay discounting in an adjusting amount procedure. Behav. Proc. 2003.64(3):273-286.

101. Mobini S., Body S., Ho M.Y., Bradshaw C.M., Szabadi E., Deakin J.F., Anderson I.M. Effects of lesions of the orbitofrontal cortex on sensitivity to delayed and probabilistic reinforcement. Psychopharmacology (Berl). 2002.160(3):290-298.

102. Mogenson G.J., Jones D.L., Yim C.Y. From motivation to action: functional interface between the limbic system and the motor system. Prog Neurobiol. 1980.14(2-3):69-97.

103. Montague P.R., Dayan P., Sejnowski T.J. A framework for mesencephalic dopamine systems based on predictive Hebbian learning. J. Neurosci. 1996.16(5): 1936-1947.

104. Monterosso J., Ainslie G. Beyond discounting: possible experimental models of impulse control. Psychopharmacology (Berl.) 1999. 146(4): 339-347.

105. Murray E.A., O'Doherty J.P., Schoenbaum G. What we know and do not know about the functions of the orbitofrontal cortex after 20 years of cross-species studies. J. Neurosci. 2007.27(31):8166-8169.

106. Nader K., Bechara A., van der Kooy D. Neurobiological constraints on behavioral models of motivation. Annu Rev Psychol. 1997.48:85-114.

107. Nakamura K., Roesch M.R., Olson C.R. Neuronal activity in macaque SEF and ACC during performance of tasks involving conflict. J. Neurophysiol. 2005. 93(2): 884-908.

108. Neill D.B., Fenton H, Justice J.B.Jr. Increase in accumbal dopaminergic transmission correlates with response cost not reward of hypothalamic stimulation. Behav Brain Res. 2002.137(1-2): 129-138.

109. Neuman P., Ahearn V.H., Hineline P.N. Pigeons' choices between fixed ratio and linear or geometric escalating schedules. J. Exp. Anal. Behav. 2000. 73(1):93-102.

110. Nicola S.M., Surmeier J., Malenka R.C. Dopaminergic modulation of neuronal excitability in the striatum and nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci. 2000. 23:185-215.

111. Nicola S.M., Yun I.A., Wakabayashi K.T., Fields H.L. Cue-evoked firing of nucleus accumbens neurons encodes motivational significance during a discriminative stimulus task. J. Neurophysiol. 2004.91(4): 1840-1865.

112. Parent A. Extrinsinc connections of the basal ganglia. Trends Neurosci. 1990. 13(7): 254-259.

113. Pattij T., Janssen M.C., Vanderschuren L.J., Schoffelmeer A.N., van Gaalen M.M. Involvement of dopamine D1 and D2 receptors in the nucleus accumbens core and shell in inhibitory response control. Psychopharmacology (Berl). 2007.191(3):587-598.

114. Pennartz C.M., Groenewegen H.J., Lopes da Silva F.H. The nucleus accumbens as a complex of functionally distinct neuronal ensembles: an integration of behavioural, electrophysiological and anatomical data. Prog Neurobiol. 1994.42(6):719-761.

115. Pezze M.A., Dalley J.W., Robbins T.W. Differential roles of dopamine D1 and D2 receptors in the nucleus accumbens in attentional performance on the five-choice serial reaction time task. Neuropsychopharmacology. 2007.32(2):273-283.

116. Pfaus J.G., Damsma G., Wenkstern D., Fibiger H.C. Sexual activity increases dopamine transmission in the nucleus accumbens and striatum of female rats. Brain Res. 1995.693(l-2):21-30.

117. Phillips A.G., Ahn S., Floresco S.B. Magnitude of dopamine release in medial prefrontal cortex predicts accuracy of memory on a delayed response task. J. Neurosci. 2004.24(2):547-553.

118. Pijnenburg A. J., Honig W. M., van Rossum J. M. Inhibition of D-amphetamine-induced locomotor activity by injections of haloperidole into the nucleus accumbens of the rat. Psychopharmacologia. 1975. 41(1 ):87-95

119. Rainer G., Asaad W.F., Miller E.K. Memory fields of neurons in the primate prefrontal cortex. Proc.Nat.Acad.Sci.USA.1998. 95(25): 15008-15013.

120. Reinoso-Suarez F. Topographischer Hirnatlas der Katze (Fur Experimental physiologische Untersuchungen). Darmstadt. 1961. 74 p.

121. Reynolds B., de Wit H., Richards J. Delay of gratification and delay discounting in rats. Behav. Processes. 2002. 59(3): 157.

122. Richards J.B., Mitchell S.H., de Wit H., Seiden L.S. Determination of discount functions in rats with an adjusting-amount procedure. J. Exp. Anal. Behav. 1997. 67(3):353-366.

123. Richards J.B., Sabol K.E., de Wit H. Effects of methamphetamine on the adjusting amount procedure, a model of impulsive behavior in rats. Psychopharmacology (Berl). 1999 (a).146(4):432-439.

124. Richards J.B., Zhang L., Mitchell SH., de Wit H. Delay or probability discounting in a model of impulsive behavior: effect of alcohol. J. Exp Anal Behav. 1999 (b).71(2):121-143.

125. Robinson T.E., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev. 1993.18(3):247-291.

126. Roesch M.R. Impact of expected reward on neuronal activity in prefrontal cortex, frontal and supplementary eye fields and premotor cortex. J. Neurophysiol. 2003. 90(3): 1766-1789.

127. Roesch M.R., Olson C.R. Neuronal activity dependent on anticipated and elapsed delay in macaque prefrontal cortex, frontal and supplementary eye fields, and premotor cortex. J. Neurophysiol. 2005a. 94(2): 1469-1497.

128. Roesch M.R., Olson C.R. Neuronal activity in primate orbitofrontal cortex reflects the value of time. J. Neurophysiol. 2005b. 94(4): 2457-2471.

129. Roesch M.R., Taylor A.R., Schoenbaum G. Encoding of time-discounted rewards in orbitofrontal cortex is independent of value representation. Neuron. 2006.51(4):509-520.

130. Roth R.H., Elsworth J.D. Biochemical pharmacology of midbrain dopamine neurons. Psychopharmacology: The Forth Generation of Progress. Eds Floyd E.BIoom, David J. Kupfer. N.Y.: Raven Press, 1995: 227-243.

131. Rueda J., Prieto J., Juiz J., Angulo A. A. Golgi study on the nucleus accumbence septi of the rat. J. Hirnforsch. 1986. 27(5): 515-520.

132. Salamone I.D., Correa M., Farrar A., Mingote S.M.I. Effort-related functions of nucleus accumbens dopamine and associated forebrain circuits. Psychopharmacology (Berl). 2007. 191(3): 461- 482.

133. Salamone J.D., AbermanJ.E., Sokolovski J.D., Cousins M.S. Nucleus accumbens dopamine and rate of responding: neurochemical and behavioral studies. Psychobiology. 1999. 27: 236-247.

134. Salamone J.D., Correa M. Motivational views of reinforcement: implications for understanding the behavioral functions of nucleus accumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002.137(l-2):3-25.

135. Satoh T., Nakai S., Sato T., Kimura M. Correlated coding of motivation and outcome of decision by dopamine neurons. J. Neurosci. 2003. 23(30): 9913-9923.

136. Schoenbaum G., Roesch M. Orbitofrontal cortex, associative learning, and expectancies. Neuron. 2005.47(5):633-636.

137. Schultz W., Tremblay L., Hollerman J.R. Reward prediction in primate basal ganglia and frontal cortex. Neuropharmacology. 1998. 37(4-5): 421429.

138. Schultz W. Responses of midbrain dopamine neurons to behavioral trigger stimuli in the monkey. J. Neurophysiol. 1986.56(5): 1439-1461.

139. Schultz W., Apicella P., Scarnati E., Ljungberg T. Neuronal activity in monkey ventral striatum related to the expectation of reward. J. of Neuroscience. 1992. 12: 4595-4610.

140. Schultz W., Dayan P., Montague P.R. A neural substrate of prediction and reward. Science. 1997.275(5306):1593-1599.

141. Schultz W., Dickinson A. Neuronal coding of prediction errors. Annual Review of Neuroscience. 2000. 23: 473-500.

142. Schultz W., Tremblay L., Hollerman J.R. Changes in behavior-related neuronal activity in the striatum during learning. Trends Neurosci. 2003. 26 (6): 321-328.

143. Semrud-Clikeman M., Steingard R.J., Filipek P., Biederman J., Bekken K., Renshaw P.F. Using MRI to examine brain-behavior relationships in males with attention deficit disorder with hyperactivity. J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000.(4):477-484.

144. Sesack S.R., Carr D.B. Selective prefrontal cortex inputs to dopamine cells: implications for schizophrenia. Physiol Behav. 2002.77(4-5):513-517.

145. Silberger A., Widholm J.J., Bresler D., Fujita K., Anderson J.R. Natural choice in non-human primates. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process. 1998. 24(2): 215-228.

146. Snider R.S., Niemer W.T. A stereotaxic atlas of the cat brain. The university of Chicago press, 1961. 66 p.

147. Steinbusch H.W.M., Verhofstad A.A., Toosten M.W.I. Localization of serotonin in the central nervous system by immunohistochemistry: Description of a specific and sensitive technique and some applications. Neuroscience. 1978. 3(9): 811-819.

148. Surmeier D.J., Bargas J., Hemmings H.C. Jr., Nairn A.C., Greengard P. Modulation of calcium currents by a D1 dopaminergic protein kinase/phosphatase cascade in rat neostriatal neurons. Neuron. 1995. 14(2):385-397.

149. Tamminga C.A., Carlsson A. Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers, in the treatment of psychosis. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2002. 1(2):141-147.

150. Tanaka S.C., Doya K., Okada G., Ueda K., Okamoto Y., Yamawaki S. Prediction of immediate and future rewards differentially recruits cortico-basal ganglia loops. Nat Neurosci. 2004.(8):887-893.

151. Tremblay L., Schultz W. Relative reward preference in primate orbitofrontal cortex. Nature. 1999.398(6729):704-708.

152. Tsujimoto S., Sawaguchi T. Neuronal activity representing temporal prediction of reward in the primate prefrontal cortex. Neurophysiol. 2005.93 (6): 3687-3692.

153. Verhoeff N.P. Radiotracer imaging of dopaminergic transmission in neuropsychiatry disorders. Psychopharmacology (Berl). 1999.147(3):217-249.

154. Voorn P., Jorritsma-Byham B., Van Dijk C., Buijs R. M. The dopaminergic innervation of the ventral striatum in the rat: a light and electron microscopical study with antibodies against dopamine. J. Compar. Neurol. 1986. 251(l):84-99.

155. Wade T.R., de Wit H., Richards J.B. Effects of dopaminergic drugs on delayed reward as a measure of impulsive behavior in rats. Psychopharmacology (Berl). 2000.150(1):90-101.

156. Wallis J.D., Miller E.K. Neuronal activity in primate dorsolateral and orbital prefrontal cortex during performance of a reward preference task. Eur. J. Neurosci. 2003.18(7): 2069-2081.

157. Watanabe K., Igaki S., Funahashi S. Contributions of prefrontal cue-, delay-, and response-period activity to the decision process of saccade direction in a free-choice ODR task. Neural Netw. 2006.19. (8):1203-1222.

158. Watanabe M., Kodama T., Hikosaka K. Increase of extracellular dopamine in primate prefrontal cortex during a working memory task. J. Neurophysiol. 1997.78(5):2795-2798.

159. Watanabe M. Reward expectancy in primate prefrontal neurons. Nature. 1996.382(6592):629-632.

160. Wilson C., Nomikos G.G., Collu M., Fibiger H.C. Dopaminergic correlates of motivated behavior: importance of drive. J. Neurosci. 1995.15(7):5169-5178.

161. Winstanley C.A., Theobald D.E., Dalley J.W., Robbins T.W. Interactions between serotonin and dopamine in the control of impulsive choice in rats: therapeutic implications for impulse control disorders. Neuropsychopharmacology. 2005.30(4): 669-682.

162. Winstanley C.A., Dalley J.W., Theobald D.E., Robbins T.W. Fractionating impulsivity: contrasting effects of central 5-HT depletion ondifferent measures of impulsive behavior. Neuropsychopharmacology. 2004(a).29(7): 1331-1343.

163. Winstanley C.A., Dalley J.W., Theobald D.E., Robbins T.W. Global 5-HT depletion attenuates the ability of amphetamine to decrease impulsive choice on a delay-discounting task in rats. Psychopharmacology (Berl). 2003. 170(3):320-331.

164. Winstanley C.A., Theobald D.E., Cardinal R.N., Robbins T.W. Contrasting roles of basolateral amygdala and orbitofrontal cortex in impulsive choice. J. Neurosci. 2004(b). 24(20):4718-4722.

165. Wise R.A., Newton P., Leeb K., Burnette B., Pocock D., Justice J.B. Jr. Fluctuations in nucleus accumbens dopamine concentration during intravenous cocaine self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl). 1995.120(1):10-20.

166. Wise R.A., Spindler J., de Wit H., Gerberg G.J. Neuroleptic-induced "anhedonia" in rats: pimozide blocks reward quality of food. Science. 1978. 201(4352):262-264.

167. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. The ventral tegmental area is required for the behavioral and nucleus accumbens neuronal firing responses to incentive cues. J. Neurosci. 2004. 24(12):2923-2933.

168. Zahm D.S., Brog J.S. On the significance of subterritories in the "accumbens" part of the rat ventral striatum. Neuroscience. 1992.50(4):751-767.

Информация о работе

Кулешова, Елена Петровна
кандидата биологических наук
Москва, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Нейрофизиологический анализ роли прилежащего ядра и фронтальной коры в организации поведения с выбором пищевого подкрепления - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Нейрофизиологический анализ роли прилежащего ядра и фронтальной коры в организации поведения с выбором пищевого подкрепления - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы