Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Мутанты и гибриды в изучении генотипической изменчивости трансформированных клеток в культуре

ВАК РФ 03.00.17, Цитология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Игнатова, Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. КОНСТИТУТИВНЫЙ ХАРАКТЕР РЕГУЛЯЦИИ РАЗМНОЖЕНИЯ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ МЕТОК И ПШОТРОПНЫИ

ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ИХ ФЕНОТИПА.

1.2. ПОДВИЖНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭЛЕМЕНТЫ КАК ФАКТОР ГЕНОТИ-ПИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК.

1.3. ОНКОГЕНЫ В ИЗУЧЕНИИ ГШОТИШЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК В КУЛЬТУРЕ.

1.4. МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ОНКОГЕНОВ.

1.5. ГЕНОТШ1ЧЕСКАЯ ИЗШЩВОЖ; ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ МЕТОК ЭДОУСТОЙЧИВЫХ'1ШГ1.

1.6. ХРОМОСОМНЫЕ ПЕРЕСТР01Ш В КЛЕТКАХ ОПУХОЛЕВЫХ

И ЯДОУСТОЙЧИВЫХ ЛИНИИ.

II. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛ1ЭДОВАНШ.

II. I. Линии клеток и их краткая характеристика.

П.2. Селекция клонов, устойчивых к ингибиторам размножения.IQ

П.З. Определение эффективности клонирования линий и клонов.

П.4. Определение скорости размножения и величины насыщающей плотности популяций.IQ

П.5. Гибридизация клеток с использованием целых клеток и микроклеток.

П.6. Получение "фокусов" трансформации-в культурах линии CgH/IOT 1/2.IQ

11.7. Определение онкогенности клеток.IQ

П.8. Определение содержания цАМФ и активности ферментов АЦ и ФДЭ.

П.9. Определение активности фермента Па^к+-АТФазы.

П. 10. Определение потоков тлоновалентных катионов

П.II. Определение дыхательной активности клеток.

П. 12. Определение общего содержания и количества ин,диви,дуальных ганглиозидов.

П.13. Изучение особенностей митохондрий и митохондриальной ДНК.

Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Ш.1. ИССЛЕДОВАНИЕ ФШОТИПИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ В ПОПУЛЯЦИЯХ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТОК ПО ПРИЗНАКАМ УСТОЙЧИВОСТИ К ИНГИБИТОРАМ РАЗШОЖЕНЙЯ.

HI.I.I. Влияние БДУ, ЭМС, АД, ЛМЕА и гистона HI на частоту обнаружения устойчивых к АГ вариантов. Г

Ш.1.2. Влияние ЭМС, МННГ на частоту обнаружения вариантов, устойчивых к БЭ и КХ. Иц

Ш.2. ИССЛЕДОВАНИЕ ФЕНОТШШЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ КЛОНОВ, УСТОЙЧИВЫХ К АГ, БЭ и КХ ПОСЛЕ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ В НЕСЕПЕКТИВНЫХ УСЛОВИЯХ. П

Ш.2.1. Изучение стабильности наследования признака устойчивости к АГ в клонах популяций ДСНО и ЛСНО. Г

Ш.2.2. Изучение стабильности наследования признака устойчивости к БЭ.11°

Ш.2.3. Изучение стабильности наследования признака устойчивости к КХ.

Ш.З. ПРИРОДА УСТОЙЧИВОСТИ ВАРИАНТОВ К БЭ И КХ.12б

Ш.3.1. Множественная устойчивость резистентных вариантов к неселективным агентам. Меж-клональная и внутриклональная гетерогенность, jgg

Ш.З.2. Исследование проницаемости мембраны клеток устойчивых вариантов. Потенциирование проницаемости . ГЗО

Ш.3.3. Наследование устойчивости к БЭ и КХ в гибридах.

Ш.3.4. Влияние БЭ на частоту обнаружения "фокусов" трансформации в культурах линии С3НТ10 1/2.

Ш.4. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ФЕНОТИПА И ПРИЗНАКОВ, СВЯЗАННЫХ С РАЗМНОЖЕНИЕМ КЛЕТОК, УСТОЙЧИВЫХ ДС БЭ и КХ.

Ш.4.1. Исследование зависимости размножения устойчивых клонов от сывороточных факторов и от плотности культуры

Ш.4.2. Наследование в гибридах способности клеток, устойчивых к БЭ, размножаться без сыворотки.

Ш.4.3. Связь между изменением внутриклеточного и экстраклеточного цАШ и изменением характера размножения клеток, чувствительных и устойчивых к БЭ.

Ш.4.4. Связь размножения клеток чувствительных и устойчивых вариантов с гидролитической активностью Па+Л^-АТФазы и потоками моновалентных катионов.

Ш.4.5. Изучение количества и состава ганглиозидов клеток, чувствительных и устойчивых к БЭ

Ш.4.6. Онкогенность клеток, устойчивых к БЭ и КХ.

Наследование онкогенности в гибридах

Ш.4.7. Исследование особенностей митохондрий и внутриклеточных мембран в клетках, устойчивых к БЭ.

Ш.4.8. Изучение дыхательной активности и цитохромс-оксидазы клеток, устойчивых к БЭ.

Ш.4.9. Определение ДНК в митохондриях клеток L, чувствительных и устойчивых к БЭ

Ш.5. ПОВЕДЕНИЕ ШДЙВИДУМЬНЫХ ХРОМОСОМ В КЛЕТКАХ, УСТОЙЧИВЫХ К КХ И БЭ, И ЕГО НАСЛЕДОВАНИЕ В ШБРИДАХ.

HI.5.I. Последовательность перестроек хромосом в клетках субклонов Г

Ш.5.2. Последовательность перестроек хромосом в клетках субклонов V79, устойчивых к БЭ

III.5.3. Изучение наследования в гибридах особенностей кариотипа и способности к синтезу сывороточных белков.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Мутанты и гибриды в изучении генотипической изменчивости трансформированных клеток в культуре"

Основной особенностью популяций трансформированных клеток является высокий уровень их наследственно обусловленной изменчивости, благодаря чему в них постоянно возникают новые фенотипы ( 9, 4У, 427 ). Селективную ценность фенотипических вариантов определяет степень независимости их размножения от регуляторных воздействий, мембрана и клеточная поверхность играют, по-видимоь'у, определяющую роль (228). Автономность различных звеньев процесса разьшожения может достигаться многочисленными и разными путяьш и варьировать по степени ее экспрессии. Таким образом, наследственно обусловленная фенотипическая гетерогенность и нестабильность проявления фенотипических черт, с одной стороны, и возрастающая автономность размножения - с другой, составляют две существенные характеристики популяций трансформированных клеток в культуре и в опухоли. В любой момент фенотипической и генотипической прогрессии в популяциях трансформированных клеток число субпопуляций и степень их фенотипического разнообразия отражают давление отбора, оказываемого на клетки со стороны естественных регуляторов размножения - питательной среды, сыворотки крови, клеточных взаимодействий, а также со стороны антиметаболитов, ингибиторов размножения, способствующих появлению новых субпопуляцш! ( 457).В настоящее время как механизмы, регулирующие пролиферацию, так и факторы генетической изменчивости в популяциях трансформированных клеток изучены недостаточно.Как видно, перечисленные продукты онкогенов через разные звенья и с разной степенью плейотропии могут влиять на регуляцию размножения клеток. При нарушении тканевой и временной специфичности активации прото-онкогенов, обычно сохраняющих определенный уровень экспрессии, количество кодируемого имипродукта возрастает путем увеличения дозы гена (332 ) , увеличения его удельной транскрипционной активности благодаря комбинации с сильными промоторагли в результате хромосомных перестроек ( 500) или путем усиления функциональной активности онкопродукта благодаря структурным перестройкам в ДНК или точкоБЫм глутациям ( 481,569).Популяции трансфорглированных клеток в культуре представляют собой экспериментальную модель для анализа феномена неопластической трансформации, в частности, модель дая изучения генотипической нестабильности трансформированных клеток, проявляющейся в поведении особенностей регуляции размножения и механизмов нестабильности.

Заключение Диссертация по теме "Цитология", Игнатова, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В линиях трансформированных клеток мыши и китайского хомячка, культивируемых в присутствии селективных агентов определенной концентрации (БЭ - 1-2, КХ - 0,05-0,075, АГ - 15-30 мкг/мл), устойся с чивые к БЭ, КХ или АГ клетки встречаются с частотами 10" -10 . Предварительное воздействие разной длительности одного из агентов с мутагенной активностью (ШНГ, ЭМС, ДМБА, АД» БДУ, гистон HI) увеличивает частоту резистентных вариантов в 5-10 и более раз. В генетически стабильных клонах признак сохраняется после длительного культивирования без селективного агента, в нестабильных - исчезает. Полученные результаты позволяют считать, что устойчивость возникает на основе первоначально единичного и генетически обусловленного события.

2. Анализ стабильно устойчивых к БЭ клонов, прошедших культивирование разной длительности в присутствии селективного агента, свидетельствует об их .множественно измененном фенотипе. Плейотро-пия касается признаков, связанных с регуляцией размножения клеток, с морфо-функциональными особенностями клеточных мембран, плазматической и митохондриальных. Изменения плазматической мембраны затрагивают ее транспортные свойства (поступление в клетку селективных и неселективных агентов, антиметаболитов, метаболитов, ионов), регуляцию мембранного белка-фермента иа+/К+-АТФазы, цАМФ-зависимой системы, а также чувствительность размножения к ростовым факторам сыворотки. Изменения митохондриальных мембран-касаются активности комплексов сукцинатдегидрогеназы и цитохром-с-оксидазы, сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования, а также снижения общей дыхательной активности клеток и количества митохондриальной ДНК, аналогичных изменениям у мутантов дрожжевых клеток типа " petite »« Генетически обусловленные изменения функций различных мембран onравдывают принятое в литературе определение вариантов с множественной устойчивостью как мембранных мутантов.

3. Сравнение стабильно устойчивых клонов по мере их культивирования в селективных условиях в присутствии агента в исходной или повышающейся концентрациях обнаружило межклональную гетерогенность устойчивых клонов по признакам устойчивости и по чертам трансформированного фенотипа, которая может быть определена как нестабильная, или прогрессирующая гетерогенность. По мере ее прогрессии черты трансформированного фенотипа усиливаются, различные функции, связанные с участием мембран, переходят на конститутивный режим работы. Онкогенность клонов супрессируется в различной степени.

4. Клоновые популяции мыши и китайского хомячка, .длительно культивируемые в селективных условиях, способны к неограниченному долгому размножению в отсутствии сыворотки, что позволяет предполагать активацию в мембранных мутантах аутокринной системы.

5. Анализ хромосом, окрашенных на G-.диски, стабильно устойчивых к БЭ клеток китайского хомячка обнаружил особенности поведения хромосомы I, выражающиеся в нестабильности структурных вариантов (перестройки с делециями и дупликациями, содержащими гомо тешна: j и гетеротехши- окрашенные области в р-плече). Нестабильное поведение является наследственно обусловленным, оно сохраняется в процессе длительного культивирования без БЭ и в гибридных клонах независимого происхождения. Клоны, потерявшие устойчивость, не имеют структурных вариантов хромосомы I. Результаты позволяют отнести нестабильное поведение хромосомы 1 к автономному, или реплицирующемуся типа (Ауэрбах, 1978), обеспечивающему выживаемость клеток в различных селективных условиях.

6. Гибридные клетки, образованные при слиянии устойчивых к БЭ клеток с чувствительными, характеризуются, во-первых, сохране

- 209 нием устойчивости к селективному и неселективным агентам в прежней и новых комбинациях, во-вторых, уровнем устойчивости, соответствующим первым шагам селекции. Все проанализированные клоны гибридов межвидового происхождения, полученные на основе клеток мыши, прошедших многошаговую селекцию, не могли размножаться в присутствии высоких концентраций селективного агента. Среда клонов внутривидового происхождения обнаружены комбинации, сохраняющие способность к размножению в присутствии высоких концентраций БЭ.

7. Способность клеток размножаться на среде без сыворотки сохранялась во всех гибридах, в которых устойчивость к БЭ и независимость размножения от сыворотки наследовались по линии клеток мышиного происхождения. Гибриды, в которых этот признак обусловлен клетками китайского хомячка, не способны к размножению без сыворотки.

В. В клетках межвидовых гибридов, в которых устойчивость к БЭ обусловлена партнером мышиного происхождения, также обнаруживается нестабильное поведение хромосомы 1 китайского хомячка в виде делеций и дупликаций в р-плече. Поведение индивидуальных хромосом в различных гибридных сочетаниях позволяет предположить, что в гибридах индуцируется повышенная нестабильность кариотипа обоих партнеров.

9. Изучение характера наследования в гибридах отдельных черт фенотипа по перекрестной устойчивости, онкогенности, зависимости размножения от сыворотки и нестабильности поведения хромосом позволило провести диссекцию фенотипа. Установлено, что устойчивость к БЭ, независимость размножения от сыворотки и 'супрессия онкогенности находятся под контролем различных генетических факторов и могут быть разобщены.

10. Полученные данные позволяют заключить, что генетически обусловленная нестабильность является одной из черт генотипической изменчивости трансформированных клеток в культуре. Описанная нами нестабильность клеток, устойчивых к БЗ, может быть определена как прогрессирующая, направление которой определяется отбором вариантов с максимальной автономностью процессов, регулирующих размножение клеток. Генетической основой такой нестабильности могут быть наследственно обусловленные изменения в поведении стабильности хромосом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Анализ и обобщение данных литературы позволяют сформулировать общие представления о механизмах генотипической изменчивости соматических клеток трансформированных линий. Характерной чертой популяций трансформированных линий является повышенная гетерогенность по различным признакам, наиболее существенным моментом является их гетерогенность и по признакам, связанным с регуляцией размножения. Эволюция фенотипической гетерогенности направлена в сторону увеличения самок гетерогенности и снижения зависимости размножения трансформированных клеток от регуляторных воздействий , стимулирующих или ингибирующих размножение. Можно полагать, что на уровне генотипа основой фенотипической гетерогенности в популяциях трансформированных клеток является полиморфизм отдельных участков ДНК в хромосомах. Сайты хромосом, кодирующие продукты, участвующие в размножении , также могут быть подвержены нестабильному поведению. К продуктам, регулирующим размножение, следует отнести те, которые определяют зависимость размножения от субстрата и степени распластанное ти на нем, от сывороточных факторов, среди которых не только ростовые, но и различные ферменты, модифицирующие структурнонфунк-циональннй комплекс клеточной поверхности. С помощью аналитических реагентов в виде молекулярных проб-зондов ДНК ретровирусов, гомологичных последовательностям в геноме клеток эукариот, установлено нестабильное поведение различных локусов, трансформирующих клетку. Среди продуктов, кодируемых ими,ростовой фактор, рецептор к ростовому фактору, протеин киназы, белок, связывающийся с хроматином, гликопртеины цитозоля и белки, гомологичные регуляторной субъединице Н+-АТФаза митохондрий. В случае вирусного онкогенеза интеграция чужеродной ДНК вируса является начальным или очередным событием, индуцирующим генотипическую нестабильность в локусе интеграции и по соседству с ним по типу инсерционного мутагенеза. Нестабильное поведение различных локусов может индуцироваться также мутагенами, канцерогенами или другими воздействиями, среди которых и естественные метаболиты в нефизиологических дозах. Основой нестабильного поведения различных локусов являются ДНК-перестройки с различными молекулярными альтерациями соответствующих генов, амплификацией и коамплифи-кацией генов рибосомальных РНК и повторяющихся последовательностей, способных выполнять роль ПГЭ, транскрибируемых в виде низкомолекулярных РНК. Коамплифицируемые последовательности способны выступать в роли ПГЭ, умножая тем самым генотипическую нестабильность новых локусов и черт эпигенотипа. Таким образом, полиморфизм на уровне ДНК фрагментов является материальной основой фенотипической нестабильности трансформированных клеток и высокого уровня их плейотропш

Нестабильное поведение определенных локусов генома, кодирующих продукты онкогенов, обнаружено также в экспрессии их в эмбриогенезе. В нормальном развитии, по-видимому, процессы стабилизации-дестабилизации подлежат строгому тканевому и временному контролю. Обнаружение в геноме млекопитающих псевдогенов, не имеющих интрон-ных последовательностей, позволяет предполагать, что механизмом их появляния и дисперсии в геноме является результативная интеграция обратных транскриптов сДНК , которая также,вшщщир>о;- индуцирует генетическую нестабильность в сайтах интеграции. Возможна аналогия такого механизма с возникновением генокопий в результате сильного селективного давления. Генетически нестабильное поведение локуса является источником повторяющихся последовательностей-НГЭ. Работами группы Ф.Жакоба показано, что.первыми продуктами зигптических генов эмбриона мыши, синтезируемых в большом количестве, являются белки теплового шока. Возможно, что именно эти локусы являются первоначальными сайтами инициации генетической нестабильности генома и образования повторяющихся последовательностей ПГЭ.

- 206

Постоянные клеточные линии, трансформированные различными факторами и устойчивые к различным ингибиторам размножения, представляют перспективную модель для изучения генотипической изменчивости. В сайтах ДНК, которые кодируют продукты, позволяющие клеткам "уйти" из-под давления ингибитора размножения путем увеличиния дозы гена, усиления его транскрипционной активности или изменения белка-мишени-фермента или белка, регулирующего проницаемость клеточной мембраны, возникает генетичская нестабильность. Нестабильное поведение таких локусов как ДГФР, ГФРТ, КАД, металлотионеина, подобно нестабильному поведению онкогенных последовательностей, которые уже бесспорно доказаны.

Таким образом генетически обусловленный полиморфизм ДНК в различных сайтах, инициированный различными воздействиями,в том числе и физиологическими,и обратными транскриптами, может рассматриваться как один из механизмов генотипической изменчивости клеток в процессе неопластической трансформации и нормального развития.

Bensaud. О., Babi.net С., Ivlorange М., ЛасоЪ F. Heat shock proteins, first major products of zygotic gene activity in mouse embryo. -Nature, 1983, vol. 305, p. 331-332.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Игнатова, Татьяна Николаевна, Ленинград

1. Адомайтене Д. Получение наследственно устойчивых к 8-азагуани-ну клеток популяции Ъ под воздействием 5-бровдезоксиуридина. -Цитология, 1971, т.13, №1, с. 88-94.

2. Алексанян Ю.Т. Синтез А,-протеина, альбумина и трансферрина длительно культивируемыми клетками мышиной гепатомы. Бюлл. экспер. биол. мед., 1979, 117, с. 76-78.

3. Алексанян Ю.Т., Гаспарян Э.Т., Погосян Р.Г., Игнатова Т.Н. Об использовании гибрида клеток МГХХПа для усиления противоопухолевой резистентности. В кн.:Вопросы молекулярно-клеточной биологии. Ереван, 1983, с.35.

4. Альтштейн А.Д. Онкогены опухолеродных вирусов. Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева, 1973, т. 18, с. 630-636.

5. Андрианов Л.А., Белицкий Г.А., Иванова О.Ю. и др. Действие канцерогенных углеводородов на клетки. М., "Медицина", 1971,170с.

6. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. М., "Наука", 1978, 463с.

7. Бреслер С.Е. Эволюция и транспозоны. Генетика, 1983, т. 19, Ш, с. I8I-I89.

8. Васильев Ю.М., Гельфанд И.М. Взаимодействие нормальных и неопластических клеток со средой. М., "Наука", 1981, 220с.

9. Вахтин Ю.Б. Генетическая теория клеточных популяций. Л./'Наука", 1980,168с.9а.Вахтин Ю.Б. Генетическая обусловленность признака органотропно-.го метастазирования. Онтогенез, 1984 Св печати).

10. Ганелина Л.Ш., Игнатова Т.Н., Пашинин Ю.В. Влияние опухолевого промотора 12-о-тетрадеканоил-форбол-13-ацетата на уровень циклического аденозинмонофосфата в клеточных культурах. Связь с пролиферацией клеток. Цитология, 1983, т. 25,1611, с.1296-1301.

11. Гельштейн В.И. Прогрессия перевиваемых мышиных гепатом. Цитология, 1971, т. 13, JGI, с. 3-14.

12. Гринчук Т.М., Игнатова Т.Н. Кариотипические особенности фиброблас-тов китайского хомячка линии rik , Устойчивых к бромистому этидию. Цитология, 1983, т. 25, № 9, с. 1081.

13. Голубев А.Г., Дильман В.М. Онкофакторы (трансформирующие факторы роста). Вопр. онкологии, 1983, т. 24, № 5, с. 86-98.

14. Горностаев B.C., Игнатова Т.Н. Селекция кпонов гепатомы мыши 22а устойчивых к колхицину. В кн.: П Всесоюзное совещание по генетике соматических клеток в культуре (Звенигород, 18-21 декабря 1983 г. Тезисы докл.). М., 1983, с. 56.

15. Горностаев B.C., Игнатова Т.Н. Различная степень стабильности устойчивых к колхицину кпонов гепатомы 22а. Цитология, 1984, т. 26, & 5, с. 594-598.

16. Гудков А.В., Копнин Б.П. Амплификация участков генома в соматических клетках млекопитающих, устойчивых к колхицину. Сообщение. У1. Рестрикционный анализ амплифицированных последовательностей ДНК. Генетика, 1983, т. 19, Л 7, с. 1045-1053.

17. Ефимова Е.В., Игнатова Т.Н. Получение и характеристика клеток китайского хомячка, устойчивых к колхицину. Цитология, 1984, т. 26, № 3, с. 316-322.20.3ахаров И.А., Квитко К.В. Генетика микроорганизмов. Л. ,изд-во ЛГУ, 1967, 89 с.

18. Захаров И.А. Генетические карты высших животных. Л., "Наука",1979, 156 с.

19. Иванов В.А., Аверцев С.А., Фель В.Я., Оленов Ю.М. Антигенная перестройка в печени мышей и крыс вследствие однократного канцерогенного воздействия. Цитология, 1977, т. 19, № 7, с. 781-785.

20. Игнатова Т.Н., Сальников К.А., Плескач В.М. Получение и характеристика клеток китайского хомячка устойчивых к бромистому этидию.- В кн.: Функц. морфология, генетика и биохимия клетки. Л., 1974, вып. 16, с. 142-144.

21. Какпакова Е.С., Массило Ю.С., Малахова Е.М. Резистентные к.акти-номицину Д и 6-меркаптопурину линии клеток джунгарского хомячка: кариотип, морфология, злокачественность. Генетика, 1981, т. 17, № 3, с. 460-468.

22. Какпакова Е.С. Проявление признаков трансформации в опухолевых клетках, резистентных к колхицину. Билл, эксперим. биол. мед., 1983, л*. 7, с. 89-91.

23. Кирпичников B.C. К вопросу об образовании рас у рыб. Биол. журн., 1933, т. 2, Л 6, с. I99-2II.

24. Копнин Б.П. Генетическое изучение стабильно наследуемой устойчивости клеток к колхицину. Хромосомный и гибридизационный анализ.- Генетика, 1982, т. 18, №10, с. 1692-1702.

25. Копнин Б.П., Гудков А.В. Амплификация участков генома в соматических клетках млекопитающих, устойчивых к колхицину. Сообщение.

26. Ш. Локализация амплифицированных генов в мелких хроматиновых образованиях. Генетика, 1982, т. 18, № 9, с. 1683-1692.

27. Копнин Б.П., Гудков А.В., Кадырова Е.Л. Хромосомная и внехромосо-мная локализация амплифицированных генов в резистентных к колхицину клетках. Докл. АН СССР, 1982, т. 262, JS 4, с. 993-997.

28. Копнин Б.П., Гудков А.В. Амплификация участков генома в соматических клетках млекопитающих, устойчивых к колхицину. Сообщение У. Индукция генной амплификации в клетках джунгарского хомячка и мыши. Генетика, 1983, т. 19, $ 6, g. 872-880.

29. Копнин Б.П., Массино Ю.С., Гудков А.В. Особенности изменений кари-отипа в клетках дкунгарского хомячка, устойчивых к метотрексату.- Генетика, 1983, т. 19, № 7, с. II59-II69.

30. Копнин Б.П., Ставровская А.А. Генетический анализ резистентности соматических клеток мыши к колхицину. Генетика, 1978, т. 14,1. JS 9, с. 1625-1632.

31. Копнин Б.П., Ставровская А.А. Генетическое изучение устойчивости соматических клеток мыши к колхицину (высокий уровень устойчивости). -Генетика, 1979, т. 15,Жс.2233-2236.

32. Корочкин Л.И. Эволюционное значение генетических подвижных элементов. Цитология и генетика, 1983, т. 17, № 4, с. 67-74.

33. Массино Ю.С., Какпакова Е.С., Копнин Б.П., Погосянц Е.Е. Связь резистентности клеток млекопитающих к актиномицину Д с изменением кариотипа и уменьшением проницаемости цитоплазматической мембраны. Генетика, 1981, т. 17, & 7, с, 1253-1258.

34. Массино Ю.С., Копнин Б.П. Изменения генотипа и фенотипа, определяющие устойчивость соматических клеток джуигарского хомячка к адриабластину. Бюлл. эксперта. биол., 1983, JV-. 9, с. 92-94.

35. Нейфах А.А., Лозовская Е.Р. Гены и развитие организма. М., "Наука", 1984, 190 с.

36. Оленов Ю.М. Проблемы молекулярной генетики: клетки, онтогенез, рак, эволюция. Л., "Наука", 1977, 206 с.

37. Петрова О.Н., Хализев А.Е., Григорьева Г.А., Шапиро Н.И. Изучение мутаций резистентности к аналогам пуриновых оснований в клетках млекопитающих in vitro . Генетика, 1967,^1,^1, с. 74-92.

38. Плескач В.А. Регуляция размножения и структурно-функциональные особенности поверхности клеток линии L . Автореф. диссер. на соискание уч. степ. канд. биол. наук. Л., 1980, 22 с.

39. Погосянц Е.Е. Новое в цитогенетике рака. Генетика, 1981, т. 17, J& 12, с. 2087-2099.

40. Полоцкая А.В., Гудков А.В., Копнин Б.П. Гиперпродукция специфического белка в клетках, резистентных к колхицину и адриабластину. Бюлл. экспер. биол. мед., 1983, № 9, с. 95-96.

41. Розенблат В.А., Серпинская А.С., Ставровская А.А. 0 механизме резистентности к колхицину сублинии мышиных клеток L . Докл. АН СССР, 1973, т. 211, № 6, с. 1460-1462.

42. Розенблат В.А., Серпинская А.С., Ставровская А.А. Повышение чувствительности клеток, резистентных к колхицину при помощи неионо-генного детергента Твина 80. Докл. АН СССР, 1974, т. 215,)Я.1,с. 208-210.

43. Сальников К.В. Получением! характеристика клеток линии L , устойчивых к бромистому этидию. Автореф. на соискание ученой степе-v ни к.б.н. 1979. Л. 22с.- 216

44. Салямон Л.С. Рак и дисфункция клетки. Л., "Наука", 1974,320 о.

45. Ставровская А.А. Резистентная к метафазным ингибиторам сублиния клеток L . Билл, экспер. биол. мед., 1973,т;55,Ш,с.Л12-115.

46. Ставровская А.А., Какпакова Е.С., Стромская Т.П. Сравнительная чувствительность нормальных и опухолевых клеток к колцемиду. -Цитология, 1973, т. 15с739-745.

47. Томилин Н.В. Генетическая стабильность клетки. Л., "Наука", 1983, 156 с.

48. Федоров Н.А. Структура ДНК и трансформация клеток. Успехи соврем, биол., 1982, т.94, вып. 2(5), с. 163-173.

49. Федоров Л.Ю., Третьяков А.Н., Зенин В.В., Розанов Ю.М., Вахтин Ю.Б. Внутриклональные и межклональные различия по плоидности у перевивной рабдомиосаркомы РА-2 крыс, выявляемые с помощью проточной цитометрии ДНК. Цитология, 1983, т.25, № 5, с. 581-585.

50. Хализев А.Е. К использованию методов оценки темпа спонтанного мутирования при изучении соматических клеток млекопитающих. Генетика, 1969, т. .5,ДЗ1 с. 157-168.

51. Хесин Р.Б. Непостоянство генома. Молек. биол., 1980, т, 14, вып. 6, с. 1205-1232.

52. Хесин Р.Б. Непостоянство генома. М., "Наука", 1984 , 472 с.

53. Ходосова И.А. 0 сходстве изменения активности ферментов в клетках печени при непосредственном действии канцерогенов и после ма-лигнизации. Цитология, 1970, т. 12, $7, с. 817-826.

54. Ходосова И.А. Биохимические аспекты канцерогенеза. М., "Наука", 1976,208с.

55. Цитологические аспекты первичного действия химических канцерогенов. Л., "Наука". Ред. В.Я.Феля. 1982, 174 с.

56. Шапиро Н.И., Петрова О.Н., Хализев А.Е. Изучение темпа спонтанного мутирования в культурах клеток млекопитающих. Генетика, 1966, .Ж2, C>5.J&

57. Шапот B.C., Шлянкевич М.А., Лобаненков В.В. Еще раз об онкогене.- Вопр. онкологии, 1983, т. 29,^5,0.78-86.

58. Шмальгаузен И.И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии. М., 1938, 383с.

59. Abrams H.D*, RohrSchneider L.R., Eisenman R.N. Nuclear localization of tiie putative transforming protein of avian myelo cytomatosis. -Cell, 1982, vol. 29, p. 427-439.

60. Aldrich C.D. Pleiotropic phynotype of cultured murine cells resistant to maytausine,. vineristine, colchicine and adriamycin. J. Nat. Cancer Inst., 1979, vol. 63, N 3, p. 751-756.

61. Berenblum I. The carcinogenic action of croton resin» Cancer Res», 194-1, vol» I, p. 44-48.

62. Bernardi G., Faures M., Piperno G», Slonimski P.P., Mitochodrial DNA fs from respiratory sufficient and cytoplasmic respiratory de-fficiemt mutant yeast. - J. Molee. Biol», 1970, vol. 48, p.- 23-42.

63. Bernards R., Kooter J.M., Flavell R.A. Physical mapping of the globing gene deletion, in; )° thalassaemia. - Gene, 1979, vol. 3,1. N 6, p. 265-280.,

64. Bertram L.S., Libby P.R., Merriman; L». . Modulation of carcinogen-induced transformation. by actinomycin.D in, the СЗн/ЮТз cell line. J. Nat., Cancer Inst., 1980, vol. 64, N 6, p. 1393-1399

65. Bhuyam B.K., Fraser T.J., Day K.J., Cell proliferation kinetics and grug sensitivity of exponential and stationary populations of cultured L 1210 cells. Cancer Res., 1977, vol. 37, N 4, р.Ю57-ЮбЗ.

66. Bibring Т»r Baxandall G., Denslow S., Walkers 3> . Heterogeneityof the -subunit of tubulin and the variability of tubulin within a single organism. J. cell biol., 1976, vol.69, p. 301-312.

67. D in. the presence of a detergent. Proc., Amer. Assoc. Cancer Res*,, 60tl:llAnn. meet.,, 1969,- p. 6.

68. Ю9» Biedler J.L., Riehm H. Cellular resistance to actinomycini D In:

69. Chinese hamster cells in, vitro: cross-resistance, radioautographicr and cytogenetic studies. Cancer Res., 1970, vol. 30, N p. 1174-1181.

70. Biedler J.L», Peterson. R.H.F. Reduced tumorigenecity of syngeneic mouse sarcoma cells resist, to act.D and ethidiun^bromide. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.,, 1973* vol. 14,. p. 72-80.

71. Bird A.P. DNA methylatlon, now important in gene control? - Nature, I984r vol. 307, N 5951,. P. 503-504.

72. Bishop J.M. Retroviruses and cancer genes. Advr in cancer res.* 1982, vol. 37,. P. 1-32.

73. Bishop J.M. Cancer genes come of age. Cell, 1983,, vol. 32* p. I0I8-I020.

74. Bleyer W.A., Frisby S.A.* Olivero V.T- Uptake and binding of vincristine "by murine leukemia cells. Biochem. Pharmacol., 1975, vol. 24, p. 633-639.

75. Borst P. Mitochondrial nucle ic acid., Ann. Review of Biochem., 1972, vol. 4i, p., 333-376.

76. Bosmann H.B. Mechanism of cellular drug resistance. Nature, 1971, vol. 233, N 5321, p. 566-569.

77. Bostock C.J. у Clark E.M., Harding N.G-.L., Mounts P.M. , Tyler-Smith C.,, van Heyningen V., Walker P.M. The development of resistance to methotrexate in a mouse melanoma cell line. Chromosoma, 1979» vol., 74, p. 153-177.

78. Bostock C.J., Clark E.M. Satellite ША in large marker chromosomes of methotrexate-resistant mouse cells. Cell, 1980, voll9, p-709-715.

79. Brabbs S. , Warr J.R. Isolation: and characterization of bleomycin-resistant. clones of CHO cells. Genet. Res-, 1979» vol.34,, N 3, p. 269-279.

80. Bredger R., Bernheim A.» De La Chapella A. Chromosome rearrangements in. acquired malignant diseases., Cytogenet. Cell Genet., I982„ vol. 32r p. 205-207126- Bremiard J., Chinault C. A., Konecki D.S., Melton D.W., Caskey C.T.

81. Cloned cDNA sequences of the hypoxanthine/guanine phosphorlbosyl-transferase gene front a mouse neuroblastoma cell line found to have amplified genomic sequences. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1982, vol. 79, N 6, p. 1950-1954.

82. Chen S.S., Kou A.Y- The effect of colchicine or cholesterol biosynthesis im con A-stimulated lymphocytes. Biochem. biophys. res» Comm., 1980, vol., 97, N 3, p» 1140-1145.

83. CheringtorL P.V., Smith B.L., Pardee A.B- Loss of epidermal growth factor requirement and malignant transformation. Proc. Nat. Acad» Sci, USA, 1979» vol. 76, p. 3937-3941151» Chim D.J-,. Luskey K.L., Faust J»R»., Mac Donald R.J-, Brown M.S.,

84. Goldstein. J„L. Molecular cloning of 3-hydroxy-3«methylglutaryl coenzyme A reductase and evidence for regulation of its mRNA. Proe-Hat. Acad. Sci» USA, 1982, vol. 79, N 24, p. 7704-7708.

85. W.J., Kirschner M.W. Number and evolutionary conservations of and ^-tubulin, and cytoplasmic §> and у-actin; genes using specific cloned cDNA probes. - Cell* 1980* vol.20, p. 95-Ю5»

86. Cleveland Don W. Tiie tubulins from DNA to RKA to protein and back again. Cell, 1983, vol. 34, К 2, p., 330-332.

87. Clough D.W., Kunkel L.M., Davidson R.L. 5«azacytidine-induced reac-tivationi of a herpes simplex thymidine kinase gene., Science,1982, vol. 216,, N 4541, p. 70-73.

88. Coffino P.„ Bourne H.R.,* Insel p„, Melmon K.L. Studies of с AMP action, using mutant tissue culture cells» In-vitro, 1978* vol^l4, p. 140-145.

89. Coffino P. Genetic and biochemical analysis of regulatory by analysis of regulationi by cyclic AMP. In: The transformed cells. Ed. I. L. Cameron*. T.B.Pool. N.-Г.* L-, Acad. Press, 1981* p. Ю7-124.

90. Collins S., Groudine M. Amplification, of endogenous myc-related DNA sequences in a humani myeloid leukaemia cell line. Nature* 1982, vol. 298, p. 679-681.

91. Darlington G.L.r Bernhard H.P., Ruddle F»H» The expression of hepatic function^in mouse hepatoma X human leukocyte hybrids. Cyto-genet». Cell Genet., 1974, vol. 13, H 2, P- 86-88.,

92. De Martinyllle B*., Cunningham J.M., Murray M.J., Francke U. The N-ras oncogene assigned to the short aria of human, chromosome I. -Nucl. acid res», 1983* vol., II,, E 15* Р» 5267-5275».

93. De Martinville B., Giacalone J„, Shin Ch», Weinberg R.A., Franke U. Oncogene from human EJ bladder carcinoma is located on the short arm of chromosome II. Science, 1983, vol. 219, N 4584, р.Л98-501.,

94. Deysson. G. Antimitotic substances. Int., Rev. Cytol.,* 1968* vol. 24, p. 99-148.

95. Diamond A., Cooper g.m., Ritz J., Lane M.-A. Identification; and mo- lecular cloning of the human B-lym transforming gene activated in

96. Dippold w.g., De Leo A.B, Khoury g., Old L.g. p-53 transformation! -related proteins: detection, by monoclonal antibody in mouse and ■ human, cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA* 1981* vol. 78* p. 16951699.

97. Dosado E»A., Hsie A.W., Snyder F» Modification; of phospholipid metabolism in. dibutyryl cAMP - mediated morphological conversian ofT CHO cells. - Blochem. Biophys. Res. Comm.,. 1977, vol. 78, N 3, p. 1087-1092.

98. Downward J., Yarden. Y., Mayes E. , Scrace G., Totty N., Stockwell P., Ullrich A., Schlessinger J.„ Waterfield.M.D. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v-erb-B oncogen© protein sequences. Nature, 1984, vol. 307, p. 521-527.

99. Edelman G.M. Surface modulation, in. cell recognition: and cell growth. Science,. 1976, vol. 192, p. 218-226.

100. Ehrlich Н.Р», Ross R., BornsteiiL P. Effects of antimicrotubularagents on: the secretion, of collagen. J. Cell Biol., 1974, vol-62, p. 390-405.

101. Enrletto P.J., Wyke J.A. The pathogenesis of oncogenic avian retroviruses., Adv».in: cancer res., 1983, vol. 39, p. 269-3I9*.

102. Eron L.J., McAuslan: B.R. Inhibition: of deoxyribonuclease action by actinomycin-D and ethidium bromide. Biophys. biochim. acta,I966, vol. Il4„ N 3,, p. 633-636.

103. Farrell S.A»., Wortom R.G. Chromosome loss is responsible for segregations at the hprt locus in: Chinese hamster cell hybrids» Som. cell, genet., 1977, vol. 3, p. 539-551»

104. Ficher G.A. Defective transport of amethopterin (methotrexate) as a mechanism of resistance to the antimetabolite in 51784 leukemia cells». Blochemiw, Pharmacol»,. 1962, vol» II, р»1233-1234»

105. Chinese hamster Lung cells resistant to adriamycin. Biochem. Blophys. Res. Comm., 1982,, vol. 105, N, I, p. 157-163248., Gatti C., Houssler C., Frederico E- Binding of EB to ribosomal

106. Gay N.J., Walker J.E. Homology between human bladder carcinoma oncogene product and mitochondrial ATP-synthase. Nature, 1983, vol. 301, p. 262-264.,

107. Gelmann. E.P., Psallldopoulos M.C., Papas T.S., Dalla-Favera R. Identification of reciprocal translocation, sites within the c-myc oncogene and immunoglobulin! JH ~ locus in: a Burkitt lymphoma. -Nature, 1983* vol. 306* N 5945:: p. 799-803*

108. Gilbert F», Balaban G. The homogenously staining region and double minutes in. human neuroblastomas and retinoblastomas. In: Gene amplification. Ed. R.T.-Schimke, Cold Spring Harbor Lab., 1982, p. I85-I9I.

109. Gluecksohn-Waelsch S- Genetic control of insulin receptor.1. Pr oc.

110. Groffen J., Heisterkamp Л», Spurr N., Dank Sn., Wasmuth J.J», Stephenson L.R.- Chromosomal localization of the human c-fms oncogene.- Nucl. acid res., 1983, vol. II,. N 18, p. 6331-6339.

111. Guerineau M., Slonimski P.P., Avner P.R. Yeast epiBonte; oligomycin resistance associated with a small covalently closed non-mitochond-rial circular DMA. Biochem. Blophys. Res. Comm., 1974, vol. 61, p. 462-469».

112. Guntaka R»V., Mahy. B.W.J., Bishop J.M., Varmus H.E. Ethidium bromide inhibits appearance of closed circular viral DNA and integration of virus-specific DNA in duck cells Infected by avian sarcoma virus.- Nature, 1975, vol. 253, N 5492, p. 507-511.

113. Gupta R.S. Taxol resistant mutants of CHO cells; genetic, biochemical and cross-resistance studies. J. cell physiol., 1983, vol»Il4, N I, p. 137-144.

114. Gupta R.S., Singh Б. Mutagenic responses of five independent genetic loci in. CHO cells to a variety of mutagens. Mutat. res., 1982, vol. H 2, p. 449-466.

115. Haddox H»K., Jfagunu В;Х», Russell D.H. Differential expression! of type I and type II cyclic AMP-dependent protein, kinase during cell cycle and cyclic AMP-induced growth arrest. Proc. Nat. Acad. Sci. USA,. 1980, vol. 77, P. 3445-3449.

116. Hammes G.G. Unifying concept for tite coupling between, ion pumping and ATP hydrolysis or synthesis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1982, vol. 79, К 22,. p. 6881-6884.281», Hanawalt P.a*. Processing of damage DNA in mammalian cells. In:

117. Gene amplif 1 cat ion. Ed. R.T.Schimke,. Cold Spring Harbor Lab., 19 8X, p., 257-262^

118. Hansen. 0. Note-uniform populations of g-etrophanthin binding sites of (Nft++ K+) activated АТР-аве. Apparent conversion! to uniformity by K* . Biophye. biochim. acta, 1976, vol. 433, N 2, p.383-392.

119. Harshey R»M., Bukhari A.I. A mechanism of DKA transposition-. Proc. fiat» Acad» Sci. USA, 1981, vol» 78, N 2, p» 1090-1094.

120. Hawley R»G., Shulman M.J», Murialdo Н», Gibson. D.M., Hozuml IT. Mutant immunoglobulin: genee have repetitive DKA elements Inserted into tkeir intervening sequences» Proc» Nat» Acad» Sci. USA, 1982, vol» 79, N23, p, 7425-7429».

121. Heggeness M.N., Simon,M.^ Singer S.J. Association of mitochondria with microtubules in. cultured cells. Proc» Nat» Acad. Sci. USA, 1978, vol. 75, p. 3863-3866.

122. Heisterkamp N», Stephenson J.R., Groffen J»r Mauser*. P.F.deKlein A»,, Bartram C»R*, Grosveld G. Localization! of the c-abl oncogene adjacent to a translocation! break point in chronic myelocytic leukaemia. Nature, 1983,. vol. 306, N 5940, p. 239-242»

123. Heisterkamp Ж., Groffen-J., Stephenson. J.R»,. Spurr N.S., Goodfellow P»N!»-, SolomonaE., Carritt B»., Bodmer W»F». Chromosomal localization of human: cellular homologues of two viral oncogenes., Nature, 1982, vol» 299, N5885, p. 747-749»

124. Inaba М», Johnson R»K» Decreased retentiomof actinomycin D as the basis for cross resistance im anthracycline-resi stance sublines P388. Cancer Res»., 1977, vol. 37, N 12, p. 4629-4634.,

125. Kaplan p.L*, Anderson M*, Ozaime В». Transforming growth factor(s) production! enables cells to grow in. the absence of serum : ana autocrine syetem,. Proc. Nat*. Acad. Sci. USA, 1982, vol*.79, Р.А85-489.

126. Keates R.A.B., Sarangi F., Ling V*. Structural and functional alterations in. microtubule proteitt from Chinese hamster ovary cell mutants* Proc* Mat* Acad* Sci* USA,, 19 81, vol*78, ИТ 9,. p.5638-5642*

127. KlietmamnW.* Sato Ы» , Nass Н» Establishment and characterization of EB resistance in Simian: virus 40 transformed hamster cells: effects on; mitochondria in vivo. - J., cell blol., 1973, vol. 58, К: I, p. 11-26.

128. Klietmann. W., Kato K., Sato K., Koprowski H. Characterization, of an SV 40 transformed cell line resistant to ethidium bromide. -Fed. proc., 1972, vol. 31, H 2, p. 2287.

129. Knaap A.G.A.C., Meerakar P., Simons J.W.I.M. Establishment of a dose-response relationship for reverse mutation at the HPRT locus in L 5178 Y mouse lymphoma cells. Mutat res., 1982, vol. 96, Ж 2-3, p. 259-271.

130. Knapp L.W.,» 0 'Guin W.M»., Sawyer R.H. Drug induced alterations of cytokeratin: organization: imcultured epithelial cells. Science, 1983, vol. 217, Ж 4584, p., 501-503.

131. Kuff E»L» , Feenstra A. , Lueders К», Smith L» , Hawley R»., Hozumi N., Shulman: М». Intracisternal A-particle genes as movable elements in the mouse genome» Proc» Nat» Acad» Sci» USA, 1983, vol»80, N 7, Р» 1992-1996»

132. Kugimiya W»., Ikenaga H».,. Saigo К» Close relationship between, the long terminal repeats of aviam leukosis sarcoma virus and copla. Like movable genetic elements of Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1983, vol. 80, N II, p». 3193-3197»

133. Kuo Т., Pathak S., Ramagli L., Rodriguez L., Hsu Т.О. Vincristine-resistant Chinese hamster ovary cells. In: Gene amplification*. Ed. R„T»Schimke, Cold Spring Harbor,. 1982, p. 53-57.

134. Lalande M.E., Ling V», Miller R„G. Hoechst 33342 dye uptake as a probe on membrane permeability changes in; mammalian cells. proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1981,. vol. 78, N I, p. 363-367.

135. Land H., Parada L.F., Weinberg R,A. Cellular oncogenes ami multi-step carcinogenesis. Science,. 1983, vol.222, p.771-778.

136. Lane M.-A.,, Sainten.A., Cooper G.tt. Activatlom of related transforming genes in. mouse and human mammary carcinomas. Proc. Nat». Acad» Sci. USA, 1981, vol. 78, p» 5185-5189.

137. LevamG», Levait А». Transitions of double minutes into homogeneously staining regions and C-bandless chromosomes in the SEW A tumor. -In: Gene amplification. Ed»R»T»Schlmke» Cold Spring Harbor Lab»., 1982, p. 91-97»

138. LewlmR. Promiscuous DKA leaps all barriers. Science, 1983, vol-219, p. 478-479»

139. LewlEtR» How mammalian RNA return, to its genome». Science, 1983, vol., 2i9, i 4588, p. 1052-1054.

140. Lini J., Collins J.L., Patek P.Q., Cohn. M. Ait analysis of the sensitivity of somatic cell hybrids to natural killer cell- and natural cytotoxic cell-mediated lysis. J. immunology, 1983, vol. I3Ir № 3, p. 1154-1159.

141. Ling V. A membrane-altered mutant cold-sensitive for growth. J. cell physiol., 1977, vol., 91, IT 2, p.209-224.

142. Ling V*. Drug resistance and membrane alteration In mutants of mammalian, cells. Canad. J. Cytology, 1975, vol.J7, p.503-515».

143. Ling V. , Baker R.M. Dominance of colchicine resistance in hybrid CHO cells. Somat. cell genet., 1978, vol. 4,, ж 2, p.,193-206.

144. Llpsich L-A., Cutt J.R., Brugge J.S., Associatiom of the transforming proteins of Rous, Fujinaml and y73 avian sarcoma viruses with the same two cellular proteins. Molec. and Cell., Biology, 1982, vol. 2, p. 875-880.

145. Macehia V*, Caputo G*., Handato E*., Roclno A., Adhya S*., Pastam J*. Guanylate cyclase activity in E*. coli mutants defective in adenylate cyclase. J., bacterid., 1981, vol. 147,, КЗ, p. 931^934.

146. KaguniB.E., Gerner E*W*. Cell cycle regulation! in. normal and transformed cells. Ine The transformed cells. Ed. I *L. Cameron, T*B* Pool, N.-Y*» L*, Academic Press* 1981* p., 135-163*

147. Mahler H*R*, Bastos R*K*. A novel reaction: of mDNA with ethidium bromide* FEBS Letters* 1974, vol. 39, IT I, p. 27-34*.

148. Martini R*G*. The transformation! of cell growth, and transmogrifications of DNA synthesis by simian virus 40* Adv Cancer Res»* 1981, vol*. 34, p. 1-68*.

149. Martinssott. T* , Tenning p*., Lundh L*., Levant G. Methotrexate resistance and double minutes in a cell line from the SEWA mouse ascitestumor* Hereditas, 1982, vol. 97, F I, p. 123-137*.

150. McClain. D.A., Edelman G.ff. Density-depeiadent stimulation and inhibition of cell growth by agents that disrupt microtubules. -Proc. Eat. Acad. Sei. USAr 1980, vol.77, Ш 5» p.2748-2752.

151. McClintoek В. Mechanisms that rapidly reorganize the genome» -Stadler Symp., 1978, vol. 10, p. 25-48.

152. Medrano E.E.-, Pardee A»B. A prevalent deficiency in tumour cells of cycle arrest by cycloheximlde. Proc. Mat. Acad. Sci. USA, 1980» vol. 77, p». 4123-4126.

153. Melera P.W. Expression! of dlhydrofolate reductase genes in anti-folate-sensitive and -resistant Chinese hamster lung cells. In: Gene amplification. Ed., R.T.Schimke, N.-Y., Cold Spring Harbor,1982, p. 33-38.

154. Nagley p., Пшене A.W., Mitochondrial DNA deficient petite mutation of yeast. Bioehem. Biophys. Res. Comm., 1970, vol. 39, p.989-996.

155. Naum Y., Pious L. Reversible Inhibitioni of cytochrome oxidase accumulation! irt-human celL by ethldium bromide. Exper. cell res-, 1971» vol. 65, p-355-359.

156. Nevers P., Seedier H. Transposable genetic element as agents of gene instability and chromosomal rearrangements. Nature, 1977, vol. 268, p. I09-II5.

157. Nichols Е», Ruddle F.H., Petras M. Linkage of the locus for seruar albumim In. the mouse Mus musculus. Bioehem. Genet., 1975, vol» 13, К 9-Ю, p. 551-555»

158. Otto A*M*, DeAsua J. Microtubule-dlsrupting agents can. independently affect the prereplicative period and the entry into S phase stimulated hy prostaglandin! F2 and fibroblastic growth factor. J-cell physiol»., 1983* vol. 115* К I, p. 15-22.

159. Ottolenghi P., Ellory J.C*. Radiation: Inactivatiom of (Na* K)-ATPase, an enzyme showing multiple radiations sensitive domains. J*, biol. chem*, 1983» vol.258, N- 24, p. 14895-14907.

160. Padget R.A., Wahl G*M*., Stark G*R*. Structure of the gene for CAD, the multifunctional protein, that initiates UMP synthesis in Syrian hamster cells. Molec. Cell. Biol., 1982 , vol.2* N 3* p.293-301.

161. Padgett R.A. * Wahl G*M*, Stark G.R* Properties of dispersed* highly repeated DNA withim and near the hamster CAD gene., Molec, Cell. Biol., 1982- vol. 2, N. 3, P- 302-307*

162. Patterson. D. Biochemical genetics of Chinese hamster cell mutantswith, deviant purine metabolism:: biochemical analysis of eight mutants. Somat. cell genet., 1975» vol.1, ® I» P»9I-II0.

163. Paulson: J.C., McClure W.O. Microtubules and axoplasmlc transport., Inhibition: of transport by podophyllotoxin: a interaction with microtubule protein. J. Cell Biology, 1975» vol.67» p.461-467»

164. Peterson A.R»., Peterson H., Heidelberger C. Reversion of the 8-aza-guanine resistant phenotype of variant Chinese hamster cells treated with alkylating agents and 5e*bromo-2 'deoxyurldine. Mutat. res. 1975, vol.29, N I, p. 127-137.

165. Peterson J.A., Weiss M.S., Expression of differentiated function of hepatoma cell hybrids: induction of mouse albumine production in rat hepatoma-mouse fibroblast hybrids. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1972, vol.69, N 3, p. 571-575.

166. Peterson R.H.F.,. 0'Nell J.A., Biedler J.L. Some biochemical properties of Chinese hamster cells sensitive and resistant to actinomy-cin.D. J., cell blol., 1974,, vol.,63, if 3, p. 773-779.

167. Pinto М», Guerlneau М», Paoletti C. Ethidium bromide mutagenesis in yeast: protectioni of anaerobiosis. Mutat res., 1975, vol.,30, F 2, p. 219-228.

168. Plagemann P.G.W., Erbe J. Inhibition:of transport systems in cultured rat hepatoma cells by colcemld and ethanol. Cell, 1974, vol.,2, Ж I, p. 71-74.

169. Pledger W»J», Howe P»H»., Leof Е.В». The regulation! of cell proliferation, by serum growth factors. In: Cell proliferation, cancer, and cancer therapy., Ed., R.Baserga, N»-Y., Acad. Sci., 1982, vol. 397, P. I-10.

170. PoUard A., Szpirer J,., Szpirer C. The phenotype of triparental hepatoma cell hybrids depends on the fusion sequence used to generate them. Exper. Cell Res., 1981, vol. 133, Ж I, p.213-225.

171. Prakash K., McBride O.W., SwanD.C.,, Devare S»G».,. Tronick S»R».,

172. Preseaott D.M. Control of the initiation! of DNA synthesis in mamma»» lian cells». In: Cell proliferation, cancer and cancer therapy. Ed». R.Baserga, N.-Y»., L»., Ann. of N.-Y» Acad. Sci»., 1982, vol». 3.97, Р». 101-109».

173. Rasheed S»., Norman. G.L., Heidecker G. Nucleotide sequence of the

174. Razin: A»., Riggs A.D». DNA methylatiort and gene function. Science, 1980, vol. 210, p. 604-610.

175. Rechardson. V.J., Vodinellch L., Wilson: A., Potter C.W. Effect of

176. Rowley J.D. Nonrandom gain of particular chromosomes in human malignant hematologic diseases. In:: Gene amplification, Ed.R.T» Schimke, N.-Y», Cold Spring Harbor,, 1981, p» 291-296.

177. Rumsby G., Puck T.T. Ornitine decarboxylase induction, and the cyto-skeleton: in. normal and transformed cells., J., cell physiol., 1982, vol. Ill, Ж I, p. 133-139»

178. Sager R., Tanaka E., Lan C.C., Ebina Y., Anisowicz A. Resistanceof human: cells to tumorigenesis induced by cloned transforming genes, Proc. Nat» Acad,, sci. USA, 1983,. vol-80, N 24* p.760I-7605

179. Weinberg R.A. Human c-Ki-ras 2 proto-oncogene on chromosome 12». -Science, 1983* vol. 2i9r ж 4588* p. I08I-I083.

180. Sehiff P.B.* Horwitz S.B,. Taxol stabilizes microtubules im mouse fibroblast cells- proc. Nat» Acad. Sci. USA, 1980, vol-77, Ж 3, p- I56I-I565.

181. Schimke R.T». Summary. In: Gene amplification. Ed.R-T»Schlmke, Cold Spring Harbor* 1982,* p- 317-333»

182. Sblh C»., Shilo B.Z., Goldfarb M.P»., Darmenberg А», Weinberg R»A*. Passage of phenotype of chemically transformed cells via transfec-tioniof DNA and chromatin. Proc» Nat. Acad. Sci. USA,. 1979» vol. 76, p». 5714-5718»

183. Simard R., Cassingena R. Actino-resistance in cultured hamster cells- Cancer Res., 1969,. vol.29» № 8, p. 1590-1597.

184. Simon. M.A., Kornberg Т.Е., Bishop J.M. Three loci related to; the arc oncogene and tyrosine-specif le protein: kinase: activity in Dro-sophila. Nature, 1983, vol.302, p. 837-839.

185. Sinensky M. Defective regulation: of cholesterol biosynthesis and plasma membrane fluidity in. a Chinese hamster ovary cell mutant. -Proc. Nat., Acad. Sci. USA,, 1978, vol. 75, № 3, p. 1247-1249.

186. Sinensky M. isolation: of a mammalian, cell mutant resistant to 25-hydroxy cholesterol. Blochemi. Biophys. Res. Comm., 1977.» vol»78, Ш. 3, p. 863-867».

187. SinentBky M., Pilfer ton: F., Sutherland E., Simon:; F.R. Rate limitatioia+of (Ha + К )-stimulated adenosintriphosphatase by membrane acyl chain, ordering. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1979» vol. 76, If 10, p. 4893-4897.

188. Smlts L.A. Stable phenotyplc expressions of transformed and tumor cells». In: Genetic origine of tumor cells. Ed. F.J.Cletom, J.W.I. M.Simons.Hague,, Boston, London, 1980,, p. 1-10».

189. Soslan.G. Virus-like particles associated with the mitochondria of ethidium. bromide treated transformed cells». J. genet» vlrol», 1978,, vol. 40, p. 245-251.

190. Stafford J., Queen C. Cell-type specific expression of a transfec-ted immunoglobulin gene. Nature, 1983, vol».306, p» 77-80».

191. Stanton L.W», Watt R»., Mareu K.B. Translocation, breakage and trum-cater transcripts of c-myc oncogene immurine plasmacytomas. Nature, 198З, vol»303, Ж. 5916,. p». 401-406».

192. Stein R», Gruenbaum Y», Pollack Y», Razln A»., Cedar Н» Clonal inheritance of the pattern of DNA methylation in mouse cells. Proc». Nat» Acad» Sci. USA, 1982, vol» 79, Ж I, p. 61-65»,

193. Stewart C»L», StuhlmannH», Jahner D., Jaenlsch R. De novo methylation^ expression^and infectivity of retroviral genomes introduced into embryonal carcinoma cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA* 1982* vol. 79, p. 4098-4102.

194. Swan. D.C», McBride O.W»., Robbins K.C».* Keithley D.A., Reddy E.P.*

195. Vasillev J»M»., Gelfand I»M»., Domnina L»V». et al. Effect of colcemld on the loeomotory behaviour of fibroblasts. J. Embryol. Exper» Morphol., 1970, vol. 24, p. 625-640.

196. Wahl G»M»., Vitto L., Rubnitzr J. Co-amplification of rRlfA genes with CAD genes in N-(phosphonacetyl)-l~aspartate~resistant syrlan hamster cells., Molec. cell, blol., 1983b, vol. 3, N II, p»2066-2075»

197. Wake N.,, Isaacs J., Sandberg A.A. Chromosomal changes associated with progression of the dunning R-3327 rat prostatic adenocarcinoma system. Cancer Res., 1982,, vol. 42, IT 10, p. 4l3l-4l42.

198. Waterfleld M»D»., Scrace G„T., Whittle IT., Stroobant P., Johnsson А»,

199. WasteeonA., Westermark B., Heldin C.-H., Huang J.fl., Deuel T.F*

200. Weiss M.C»., Chaplain: M. Expression of differentiation functions in hepatoma cell hybrids:: reappearence of tyrosine aminotransferase inducibility after the loss of chromosomes. Proc. Nat. Acad- Sci. USA, 197I, vol. 68, N 12, p. 3026-3030»

201. Wilkoff L.J-,, Dulmadge E.A. Resistance and cross-resistance of cultured leukemia P388 cells to vincristine, adriamycin, adriamycln analogs and actinomycin. J- Nat. Cancer Inst., 1978, vol-6l, p. I52I-I524.

202. Williams B.R-G-, Goldher R-R., Brawn R.E-, Gilbert C-S-„ Kerr I.K. Natural occurence of 2**5A in Interferon-treated ЕМСГ virus-infected L cells- Nature, 1979, vol. 282, p. 582-586.

203. Zschowskl А», Lellevre L», Aubry J., Charlemangne D», Paraf A*

204. Stark G»R». Properties of single-step mutants of Syrian hamster cell lines resistant to N-(phosphonacetyl)-l-aspartate». Molec». cell biol., 1983,, vol. 3, E II, p» 2089-2098»

205. Zuna R.JS».,. Lehman J»М» Heterogeneity of karyotype and growth potential in simian virus 40-transformed Chinese hamster cell clones. -J». Nat. Cancer Inst., 1977,, vol. 58„ N 5» p. l463-l472„