Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков
ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология
Автореферат диссертации по теме "Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков"
На правах рукописи
ИСЕЕВА Елена Анатольевна
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА ПРИ ВВЕДЕНИИ ЦИТОСТАТИКОВ
03.00 25- гистология, цитология, клеточная биология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Санкт-Петербург 2007
2 3 МАЙ 2007
003063084
Работа выполнена на кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им академика И П Павлова Федерального а1 апства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор
Быков Владимир Лазаревич
Официальные оппоненты доктор биологических наук, профессор
Чумасое Евгений Иванович
доктор медицинских наук, профессор Верии Владимир Константинович
Ведущее учреждение - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится О » _2007 г в Л-? часов на
заседании диссертационного совета Д 208 087 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100, Санкт - Петербург, Литовская ул , д 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «СПб ГПМА Росздрава» С194100, Санкт - Петербург, Кантемировская ул , д 16 )
Автореферат разослан « ¿3
» СУ2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
П.Р Карелина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Цитостатическая герапия, широко применяемая для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и в трансплантологии [Леонтьева Т И, 1979, Coivm О М, 2003, Eisen Н J , 2005], сопряжена с развитием осложнений, связанных с повреждающим действием цитостатиков на различные ткани и органы, в частности, на слизистые оболочки [Власова Н А , 1980, Волкова М А и др , 1988, Bensadoun R J et al, 2006, Bultzigslowen I, Jontcll M , 1999, Chen Y et al, 2000, Kokkonen I et al, 2002, Soms S Т., Fey E G, 2002] Из органов пищеварительного гракта наибольшее внимание в литературе уделено изменениям, вызванным цитостатиками в слизистой оболочке тонкой кишки [Ijiri К et al, 1987, Ramadan А А et al, 1992, Ypsilantis P et al, 2004,], а также ротовой полости [Bhjlevens N М. et al, 2004, Herlofson В В et al, 1997, Schubert MM et al, 1992, Squier С А 1990] Между тем, клинические наблюдения свидетельствуют о закономерном возникновении у больных, получавших цитостатическую терапию, ряда заболеваний пищевода описано частое развитие эзофагигов, как микробных, так и неинфекционных, в отдельных случаях отмечена метаплазия эпителия пищевода [Albertsson М et al, 1990, Bardosi А, 1980, Dahms В В et al, 1987, O'Morchoe P.J et al, 1983, Peters FT et al, 1993, Sartori S et al 1991, Spechler S J , 1991] Тканевые и клеточные механизмы этих осложнений остаются мало изученными, а проведенные морфологические исследования влияния цитостатической терапии на состояние слизистой оболочки пищевода единичны и фрагментарны и имеют, главным образом, диагностическую направленность [Albertsson М et al, 1987,1990, 1992, Azuma Т , 2006, Sons HU et al, 1987, Svobodovda D et al, 2007, Werner-Wasik M , 2005, Yakoub-Agha I et al, 2000] Как правило, в этих исследованиях не учитываются взаимодействия различных тканей в ответной реакции на введение цитостатичес-ких препаратов Данные о степени обратимости наблюдаемых изменений после отмены цитостатиков отсутствуют
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное экспериментальное изучение влияния цитостатика на морфофункциональные характеристики слизистой оболочки пищевода, а также оценка обратимости вызываемых цитостатиком изменений
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1 Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода при кратковременном введении высоких доз цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана (ЦФ) с использованием гис-точогических, морфометрических, гистохимических и иммуногистохимических методов,
2 Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода в различные сроки после отмены цитостатика, кратковременно вводимого в высоких дозах
3 Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода при длительном введении умеренных доз цитостатика
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛР:Д0ВАШШ Впервые проведено комплексное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и иммуногистохимичес-кое экспериментальное исследование состояния слизистой оболочки пищевода при введении цитосгатика алкидирующего ряда ЦФ Получены новые данные о тканевых и клеточных механизмах воздействия цитостатика, вводимого в различных дозах и с разной длительностью Впервые установлено, что при длительном введении умеренных доз ЦФ изменения морфофункциональпых показателей слизистой оболочки пищевода выражены значительно слабее, чем при кратковременном введении высоких доз, чго обусловлено проявлением реакций компенсаторно-приспособительного хараюера Получены новые сведения о том, что наиболее значительные нарушения морфофункциональной организации слизистой оболочки пищевода при длительном введении умеренных доз ЦФ проявляются, в основном, в ранние сроки эксперимента
Впервые прослежена динамика нарушения цитоархитектоники эпителиального пласта, изменений пролиферативнои и метаболической активности эпите-лиоцитов, выявлено ранее не описанное резкое снижение количества клеток Лап-герганса при введении цитостатика Получены новые данные о динамике относительного объема сосудов и содержания клеток различных гистогенешческих линий в собственной пластинке и подели шетой основе пищевода, а тайке об изменении популяции тучных клеток в собственной пластинке и подслизистой основе пищевода с учетом особенностей их топографии и функциональной активности
Впервые прослежена динамика нормализации различных показателей мор-фофункционального состояния слизистой оболочки пищевода в различные сроки после отмены ЦФ Получены новые данные о том, что введение цитостатика в высоких дозах вызывает глубокие долгосрочные изменения, вследствие которых часть исследованных показателей не возвращаются к норме в течение продолжительного восстановительного периода
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
Научное значение проведенного исследования состоит в расширении и дополнении имеющихся теоретических представлений о влиянии цитостатиков на морфофункциональное состояние слизистой оболочки пищевода Полученные данные раскрывают ряд ведущих клеточных и тканевых механизмов развития осложнений цитоетатнческой терапии, связанных с нарушением целостности эпителиального тканевого барьера, его регенерации, метаболизма и архитектоники, подавлением специфических и неспецифических защитных реакций нарушением васкуляризации, расстройствами координированных взаимодействий различных тканей слизистой оболочки
Практическое значение исследования состоит в обосновании необходимости постоянною контроля состояния слизистой оболочки пищевода при проведении цитостатической терапии с целью предотвращения развития ее повреждения и своевременного назначения соответствующей корригирующей терапии Данные о стр> ктурно-функциональных изменениях слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков необходимы для правильной оценки клинических данных, повышения эффехшвности морфологической диагностики, оптимизации способов лечения заболеваний пищевода
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1 Введение цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана вызывает выраженные изменения в эпителии, соединительнотканном и сосудистом компонентах слизистой оболочки пищевода, обусловленные преимущественно цито-токсическим действием препарата Глубина и динамика этих изменений зависят от дозы и режима введения препарата
2 При кратковременном введении высоких доз циклофосфана в эпителии слизистой оболочки пищевода наблюдаются нарушения процессов пролиферации, дифференцировки и керагинизации, синтеза белков и хода окислительно-восстановительных процессов В собственной пластинке отмечается отек межклеточного вещества, который сопровождается нарушением васкуляризации, снижением содержания клеток различных типов, изменениями их топографии и функциональной активности
3 После отмены циклофосфана в течение 20 сут изученные морфофункци-ональные показатели состояния слизистой оболочки пищевода лишь частично возвращаются к контрольным значениям, причем в эпителии процессы нормализации выражены в большей степени, чем в соединительной ткани
4 При длительном введении умеренных доз циклофосфана в эпителии слизистой оболочки пищевода и в ее собственной пластинке наиболее выраженные изменения некоторых морфофункциональных показателей отмечаются в начальные сроки эксперимент В дальнейшем проявляются реакции компенсаторно-приспособительного характера, которые сильнее выражены в эпителии
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V конгрессе международной ассоциации морфологов (г Уфа, 2000), XXVII межвузовской научно-практической конференции по пробаемам биологии и медицинском паразитологии, посвященной памяти акад Е Н Павловского (Санкт-Петербург, 2000), научной конференции <'Актуальные вопросы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург, 2000), международной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения акад ПЯ Герке (г Минск, 2004), VII конгрессе Международной ассоциации морфологов (г Казань, 2004), 7-м и 8-м международных научных симпозиумах «Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки» (г Архангельск, 2005, 2006), 4-й и 5-й Всероссийских конференциях «Бабухинские чтения в Орле» (г Орел, 2005, 2006), научной конференции ученых-морфологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2006), VIII конгрессе Международной ассоциации морфологов (г Орел, 2006), конференции, посвященной 70-летию Тверской государственной медицинской академии и 100-летию со дня рождения проф И С Кудрина (г Тверь, 2006), II Международном эмбриологическом симпозиуме «Югра - эмбрио - 2006» (г Ханты-Мансийск, 2006), Всероссийской научной конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета и кафедры анатомии и гистологии человека БелГУ (г Белгород, 2006); Международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Белорусского государственного
медицинского университета (г Минск, 2006), научно-практической конференции «Современные аспекты гистогенеза и вопросы преподавания гистологии в вузе», посвященной 100-летию проф ЛИ Фалина (Москва, 2007)
ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, включая 8 - в центральном журнале Основные положения диссертации внедрены в учебную программу кафедр гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии ГОУ ВПО «СПбГМУ им акад И П Павлова Роездрава», кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ГОУ ВПО «СПб ГПМА Росздрава»
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 120 страницах (текст) и состоит и5 введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Список литературы содержит 330 источников из них - 240 зарубежных В работе 82 рисунка (44 микрофотографии, 38 графиков) и 32 таблицы
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В экспериментах использовали 310 самок белых беспородных мышей с массой тела 23-25 г (питомник «Рапполово»), которым внутрибрюшинно вводили ЦФ (фирма "Ферейн", Россия) животным группы А (п = 140) каждые 24 ч кратковременно в высоких дозах (400 мг/кг массы тела в течение 1-8 сут), мышам группы Б (п = 130) - с той же кратностью длительно в умеренных дозах (40 мг/кг в течение 1-70 сут) Для изучения обратимости изменений взятие материала осуществляли через 5-20 суток после трех инъекций ЦФ (10 — 25-е сут опыта) Животным контрольных групп (К| для группы А и Кг для группы Б) с той же периодичностью вводили изотонический раствор хлорида натрия Мышей декапи-тировали под легким эфирным наркозом через 24 ч после очередной инъекции Содержание животных, проведение опытов и выведение животных из эксперимента осуществляли в соответствии с правилами, утвержденными этическим комитетом ГОУ ВПО СПбГМУ имени акад И П Павлова (2003)
Фрагменш переднего отдела пищевода фиксировали в жидкости Буэна, в смеси СУФ по Лилли, в 3,7% параформальдегиде, разведенном нотифосфатным буфером при рН 7,0 или помещали в жидкий азот
Общсгистологичсские и морфометрические исследования проводили на поперечных парафиновых срезах передней части пищевода толщиной 5-6 мкм, окрашенных гематоксилином-эозином, а также азур II - эозином по Романовскому При визуальной оценке изучали не менее 5 срезов у каждого животного, учитывая признаки, характеризующие морфофункционалыгое состояние эпителия и собственной пластинки
Морфометрические исследования эпителия вкчючали определение толщины всего эпителиального пласта и ei о рогового слоя, в базальном слое оценивали митотическую активность (МА), просматривая не менее 2000 клеток у каждой мыши при увеличении х900 МА выражали в промилле
Измеряли толщину собственной пластинки совместно с подслизистой основой, которые в переднем отделе пищевода мыши не разграничены из-за отсутствия мышечной пластинки, формируя единый соединительнотканный компонент Измерения проводили с помощью линейного окулярного микрометра при увеличении *280, выполняя по 100 измерений на 5 срезах у каждого животного
В соединительнотканном компоненте определяли плотность расположения фибробластов, агранулоцигов, гранулоцитов и тучных клеток Подсчет производили при увеличении хбЗО в пределах тест-сетки площадью 25600 мкм2 с последующим перерасчетом на условный 1 мм2 площади соединительной ткани. Оценивали топографию и степень дегрануляции тучных клеток по полуколичественной 4-балльпой шкале [Виноградов В В , Воробьева НФ , 1973] Относительный объем сосудов микроциркуляторного русла определяли стереологическим методом точечного счета с использованием тесг-сетки окулярного микрометра, учитывая данные регис грации 1000 точек [Автандилов Г Г , 1990]
Гистохимические и цитофотометрические исследования проводили на парафиновых и криостатных срезах Нэ парафиновых срезах ставили ШИК-реакцию [Пирс Э, 1962] и тетразолиевую реакцию на суммарные белки (гистидин, тирозин и триптофан) [Бсрстон M, Î 965] На криостатных срезах пищевода толщиной 10 мкм тетразолиевым методом выявляли активность ферменга НАДН-диафоразы, который является индикатором состояния митохондрий [Лойда 3 и др , 1982, Луши X , 1980], отражая энергообеспечение клеток и характеризуя интенсивность обменных процессов в них Активность ПАДН-диафоразы и содержание суммарных белков в эпителии оценивали на спектроцитофоюметре плаг-методом при увеличении х280, площади зонда 0,785 мкм2 и длинах волн 545 нм и 467 нм соответственно [Агроскин ЛС, Папаян ГВ, 1977, Журавлева ТБ, 1978] Измерения проводили в цитоплазме клеток базального и шиповатого слоев (НАДН-диафораза и белки), а также в глубоких и поверхностных отделах рогового слоя (белки)
Иммуногистохтгичесиое исследование включало выявление ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и белка S-100 как маркера клеток Лан-герганса [Bednar В ,1995, Li J et al, 1996, Matsuda H et al, 1990] PCNA выявляли на парафиновых срезах толщиной 5 мкм с использованием моноклоналытой антисыворотки, конъюгированной с пероксидазой хрена (DAKO A/S, Дания), в разведении 1 100, с последующей инкубацией с диаминобензидином и докрашиванием метиленовым зеленым * Долю клеток с маркированными ядрами (PCNA+-KneTKn) подсчитывали при увеличении х900 отдельно в базальном и в шиповатом слоях, выражая ее в процентах
*Гистохймические и цтофотометрические исследования выполнены на базе Отдела патологии НИЦ ГОУ ВПО СПбГМУ им акад И П Павлова Приносим свою искреннюю блаюдарность руководителю Отдела проф В В Томсону.
**Иммуногистохимическое выявление РСМЛ выполнено на базе лаборатории атеросклероза НИИ экспериментальном медицины РАМН Приносим свою искреннюю благодарность зав лабораторией акад РАМН проф В А Нагорневу и м н с АН Вос-каньянц
Для выявления белка S-100 на парафиновых срезах толщиной 5 мкм использовали поликлональную первичную кроличью антисыворотку против белка S-100 (DAKO A/S, Дания) в разведении 1 700 и вторичную мышиную антисыворотку к иммуноглобулину кролика, конъюгированную с пероксидазой хрена Для выявления вторичных антител проводили реакцию с диаминобензидином, ядра клеток докрашивали гематоксилином *
Статистическую обработку количественных данных проводили с использованием программного пакета Statistica for Windows V6 0 на персональном компьютере Pentium III Для каждого показателя определяли среднее значение M и ошибку средней арифметической m, значимость различий средних величин показателей оценивали с помощью критерия Стъюдента
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Экспериментальная группа А При кратковременном введении высоких доз ЦФ уже на 2-е сут опыта эпителий слизисгой оболочки пищевода резко утолщается, роговой слой неравномерно утолщен и разрыхлен Эти явления максимально выражены после 3 инъекций ЦФ, на 6-е сут опыта, когда толщина эпителиального пласта увеличена от 33,3 ± 2,5 мкм в группе К] до 56 ± 3,5 мкм (на 68%), а толщина рогового слоя - от 9 ± 0,8 мкм в группе Ki до 20,9 ± 1,4 мкм (на 132%) Рельеф эпителия приобретает зубчатые очертания, развивается интерсти-циальный отек Базальные клетки располагаются неупорядоченно, образуя подобие многорядного пласта, их цитоплазма либо сильно базофильна, либо просветлена, вакуолизирована по типу койлоцитоза Возрастает количество рядов клеток шиповатого слоя, объем их цитоплазмы увеличивается В эпителиоцитах зернис-юго слоя увеличивается размер кератогиалиновых гранул Внутриэпителиаль-ные лейкоциты встречаются редко Эти изменения свидетельствуют о нарушении процессов дифференцировки и кератинизации эпителиоциюв и сходны с описанными ранее в эпителии других слизистых обочочек при введении цитоста-тиков [Mariani G , 2004, O'Morchoc Р J et al, 1983, Schubert MM et al, 1992,], a также в эпидермисе [Mayer-da-Silva A et al, 1989J Близкие нарушения характерны для различных форм эзофагитов [Федотовских Г В , 1989, Hopwood D et al, 1979] и очагов дисплазии эпителия [КолычеваНИ и др , 1982]
Активность НАДН-диафоразы в эпителии в начальные сроки эксперимента относительно устойчива, но на 8-е сут опыта отмечается ее снижение, более выраженное в шиповатом слое Это связано с повреждающим действием ЦФ на митохондрии вследствие постепенного накопления в них цитостатика [Рева
*Иммуногистохимнческое выявление белка Б-100 выполнено на базе лаборатории иммчногис'юхимии ФГУ ЦНИРРИ Росздрава Автор приносит свою искреннюю благодарность зав лабораторией, проф К М Пожарисскому
♦^Статистическая обработка данных цитофотометрии выполнена при консультативной помощи ведущего инженера лаборатории патоморфологии НИЦ СПбГМУ им акад И П Павлова А Г Красникова, которому автор приносит свою искреннюю благодарность
Ю.П, 1985, Юкина Г Ю и др , 2004]
ЦФ оказывает существенное воздействие на белковый обмен в эпителии пищевода Концентрация белков в базальном, шиповатом слоях и поверхностных отделах рогового слоя повышалась на 56%, 45% и 16% соответственно в сравнении с величиной показателей в ipynne К! уже после 1 инъекции ЦФ (2-е сут опыта) Это, вероятно, можно объяснить активацией синтеза ряда структурных и функциональных белков, участвующих в обеспечении барьерной функции эпителия [Gossrau R et al 1990, Egashira T , Waddell W J , 1984] На 8-е сут распределение белков по слоям эпителия нормализовалось Нарушения десква-мации и дифференцировки, наблюдаемые в эти сроки, по-видимому, не оказывают существенного влияния на общие процессы синтеза и накопления белка в эпителиоцитах и роговых чешуйках
После 1 -й инъекции ЦФ MA возрастала в 3 раза по сравнению с величиной показателя в группе Ki от 17,1 г 0,8%о до 52,7 ± 5%о, что согласуется с данными об усиленной пролиферации эпителия пищевода, вызванной однократным введением цитостатика [Васильева В И и др , 1970, Рыбаков В П и др , 1981] Это явление, вероятно, может объясняться синхронным завершением митозов клетками, уже вступившими в Ог-период до введения цитостатика, которые мало чувствительны к ею действию, в отличие от клеток, находящихся в Gi-и в S-перио-де [Демский В И, 1977] Далее на фоке введения ЦФ на 8-е сут опыта величина MA падает ниже уровня контрольных значений на 33%, достигая 11,5 ± 1,1%о.
На 2-е сут количество PCNA'-клеток в группе А снижалось в базальном слое эпителия на 27% но сравнению с величиной показателя в группе К1; чю, по-видимому, связано с блокированием перехода клеток в S-период На 6-е сут значение этого показателя превышало таковое у контрольных животных на 23% в базальном слое, на 99% - в шиповатом слое, что, скорее всею, явилось следствием длительной задержки эпитечиоцитов в S-фазе, связанной с алкилирую-щим действием ЦФ, а также процессами репарации поврежденной цитостати-ком ДНК Эти данные согласуются со сведениями об активации процессов синтеза ДНК в эпителиоцитах слизистых оболочек и об увеличении количества структурных хромосомных аберраций в этих клетках при введении различных цитостатиков [Cavallo D et al, 2005, Shibata MA et al 1990] Сходное увеличение экспрессии PCNA наблюдается в поврежденном эпителии при эзофагитах [Wang T et al, 2002] и при неопластической трансформации эпителия пищевода у человека [Dabrowski A et al, 2001, Kimos M С et al, 2004]
Количество дендритных антиген-представляющих клеток Лангерганса в эпителии пищевода на всех сроках наблюдения в группе А резко снижено Поскольку эти клетки индуцируют иммунные реакции, выявленные изменения свидетельствуют о выраженном иммунодепрессивном действии ЦФ Наши данные согласуются со сведениями о существенном снижении количества клеток Лангерганса и их функциональной активности в эпителии слизистой оболочки ротовой полости человека под действием цитостатиков [Bultzmgslowen I, Jontell M , 1999, Мапаш G et al, 2004, Nurmenniemi P К et al, 1999]
Толщина соединительнотканного компонента на 8-е сут опыта возрастала в 2 раза от 19,6 ± 2,2 мкм в группе Kj до 38,7 ± 1,9 мкм Одновременно в 1,8 раза
уменьшался относительный объем сосудов от 8,6 ± 0,9% в группе К, до 4,8+0,5% Эти явления сопровождались развитием отека межклеточного вещее i-ва, вероятно, вследствие увеличения проницаемости стенки сосудов микроцирку-ляторного русла Аналогичная реакция описана в слизистой оболочке пищевода [Slavm RE et al, 1975], ротовой полости [Squier С А , 1990] и в коже экспериментальных животных и человека [Anderson С , Groth О , 1985]
Плотность расположения различных клеток в соединительнотканном компоненте постепенно снижалась по сравнению с таковой в группе Kj, уменьшаясь на 8-е сут опыта для фибробластов на 36%, агранулоцитов - на 63%, грануло-цитов - на 71%, тучных клеток - на 51% Это согласуется с данными о снижении относительного количества лейкоцитов в соединительной ткани слизистых оболочек при кратковременном введении высоких доз ЦФ и может служить причиной развития инфекционных мукозитов при химиотерапии [Быков В J1, Пахо-мова Е H, 1990, Пахомова Е H и др , 1991 Peterson D Е , Canello А , 2004]
При снижении общего количества тучных клеток происходит их топографическое перераспределение с нарастанием их содержания в собственной пластинке, особенно вблизи базальной мембраны, что, вероятно, связано с усилением коррелятивных взаимодействий между эпителием и соединительной тканью Одновременно более чем в 3 раза возрастает относительное содержание этих клеток с сильной степенью дегрануляции, что вызывает развитие отека
Период после отмены ЦФ характеризуется частичной нормализацией некоторых морфофункциональных показателей состояния слизистой оболочки пищевода В эпителии описанные морфологические нарушения сохраняются до 1015-х сут, однако, начиная с 20-х сут опыта, отмечено восстановление вертикальной анизоморфии пласта, компактизация рогового слоя На 25-е сут опыта толщина эпителиального пласта достигает величины значений в группе Кь при этом толщина рогового слоя остается увеличенной на всем протяжении опыта, составляя, в среднем, 14,3 ± 1,3 мкм, что свидетельствует о длительном нарушении процесса десквамаиии Отмечается усиленная инфильтрация эпителия лейкоцитами, вероятно, вследствие выделения им хемотаксических факторов [Lundqvisr С et al, 1994, van Loon LA et al, 1989], a также нарушения его барьерных свойств и проникновения микроорганизмов [Быков В Л, Пахомова ЕН, 1990, Wagner D К , Sohnle Р G , 1995]
MA в эпителии, резко сниженная в начале восстановительного периода до 3 ± 0,5%о, далее проявляет тенденцию к нормализации При этом количество PCNA+-KncTOK после отмены ЦФ возрастает по сравнению с таковым в ipynne Kj в базальном слое - на 58 %, а в шиповатом слое - на 71% Это явление может быть связано с высоким уровнем повреждения ДНК под действием цитостатика и активными процессами репарации, а также с длительной задержкой эпителио-цитов в S-периоде [Brown J R et al, 2005]
Активность НАДН-диафоразы устойчиво снижается в базальном слое на 12% и на 22%, а в шиповатом слое - на 15% и 21 % соответственно на 15-е и 20-е
сут опыта по сравнению с таковой в группе К! Это свидегельсгвует о долгосрочном повреждении энергетического аппарата эпителиоцитов под действием ЦФ
Концен грация белков в базальном слое эпителия повышена на 10% на 10-е сут, а в глубоких отделах рогового слоя снижена на 27% на 20-е сут опыта по сравнению с таковой в группе К, Повышение величины показателя на 10-е сут, совпадающее по срокам с резким снижением МА, вероятно, связано с выходом эпителиоцитов из цикла и активацией белкового синтеза, что необходимо для компенсации повреждающего действия ЦФ [Gossrau R et al, 1990]
На 20-е сут опыта в эпителии отмечено появление одиночных мелких клеток Лангерганса со слабо выраженными отростками Аналогичное явление отмечено в эпителии ротовой полости после введения различных цитостатиков [Nurmenruerm Р К et al 1999], чго угазывает на низкую функциональную активность этих клеток и обусловливает длительное снижение защитных свойств слизистой оболочки пищевода
Толщина соединительнотканного компонента после отмены ЦФ увеличена по сравнению с таковой в группе Ki в течение всего длительного периода наблюдения, составляя, в среднем, 35,5 ± 2 мкм Относительный объем сосудов, нормализовавшийся на 10-е сут опыта, далее превышает величину показателя в группе К) в 1,7 раза, достигая, в среднем, величины 14,6 + 0,7%, увеличивается размер сосудов и степень их кровенаполнения Усиление процессов апгиогенеза связывают с повышенным риском возникновения злокачественной трансформации пищевода [Islam А , et al, 2006, Sartori S et al 5 1991, Spechler S J , 1991] как следствия цитостатической терапии
Плотность расположения гранулоцитов после отмены ЦФ превышает таковую в группе К] почти в 4 раза на 20-е сут опьпа, что может быть связано с активацией защитных функций слизистой оболочки и/или компенсацией нарушенных барьерных свойств эпителиального пласта Сходные явления наблюдались в дерме человека после однократного введения высоких доз цитостатиков [Anderson С D , Groth О 1985] Усиленная лейкоцитарная инфильтрация рассматривается как клинически важный показатель эзофагитоЕ [Geboes К et al, 1983]
Плотность расположения агранулоцитов уже в начальные сроки после отмены ЦФ возвращается к величине этого показателя в группе К| Видимо, этот процесс обеспечивается миграцией лимфоцитов в слизистую оболочку пищевода, несмотря на выраженные ннволюшвные изменения органов иммуногенеза в эти сроки наблюдения [Mackie F J, 1981] Плотность расположения фиброблас-тов уже на 5-е сут после отмены ЦФ нормализуется, что свидетельствует о сравнительной устойчивости этих клеток к цитотоксическому действию ЦФ
Плотность расположения тучных клеток нормализуется на 10-е сут, превышает значения контрольных показателей на 15-е сут, далее устойчиво снижается в среднем на 74% в сравнении с таковой в контроле При этом в межклеточном веществе сохраняется отек, что свидетельствует о длительном действии медиаторов этих клеток В начальные сроки после отмены ЦФ отмечается возрастание доли тучных клеток в подслизисгой основе, вероятно, связанное с миграцией их
предшественников из сосудов [Быков В Л, 1999] К 25-м сут опыта топографическое распределение тучных клеток приближено к контрольным показателям В течение 10-20-х сут относительное содержание тучных клеток с разной степенью дегрануляции характеризуется стабильностью, на 25-е сут повышается их доля со слабой степенью дегрануляции Это свидетельствует о некотором снижении функциональной активности тучных клеток в ходе восстановительного периода и не согласуется со сведениями о преобладании дегранулированных клеток в других органах после отмены цитостатиков [Красноженов Е.П, 1994]
Экспериментальная группа Б При длительном введении умеренных доз ЦФ в начальные сроки опыта (16-е сут) отмечалось утолщение эпителиального пласта от 42 6 ± 2,3 мкм в группе К2 до 54,9 ± 2,6 мкм (на 29%), а рогового слоя, который локально разрыхлялся - от 9,4 ± 0,6 мкм в группе К2, до 16,7 ± 1 мкм (на 78%) Усиливалась инфильтрация эпителия агранулоцитами Начиная с 32-х сут наблюдались нарушения вертикальней анизоморфии пласта, сходные с таковыми в 1руппе А, но выраженные в меньшей степени В эпителии практически не встречались лейкоциты, что согласуется с описаниями других авторов ¡^^ауоБЫ Н, с! а! 2005] Отмечены отдельные случаи истончения эпителия с компактиза-цией рогового слоя На 70-е сут опыта толщина эпителиального пласта значимо не отличалась от таковой в группе Кг, а толщина рогово! о слоя превышала ее на 49%, достигая 14±0,9 мкм Описанные явления свидетельствуют об умеренно выраженном нарушении процессов дифференцировки и кератинизацин, сопровождаемом снижением барьерных свойств эпителиального пласта
В группе Б показатель МА превысил таковой в группе К2 (20,1 ± 2,8%о) на 16-е и 48-е сут опыта на 104% и 41% соответственно, составив 41 ± 1,5%о и 32 ± 2,7%о Наблюдаемая пролиферативная реакция эпителия свидетельствует об отсутствии выраженного цитостатического действия ЦФ при данных дозировке и режиме его введения, что согласуется с данными других авторов [Мамонтов С Г, Суворова Н М , 1982, Оишп А в, №ко1аеу В V, 1999, 81нЬага М А , 1990]
Активность НАДН-диафоразы снизилась на 19% на 48-е сут опыта в шиповатом слое эпителия по сравнению с аналогичным показателем в группе К2 Одновременно наблюдалось повышение концентрации белков в поверхностных отделах рогового слоя, что, возможно, связано с уменьшением объема отдельных роговых чешуек, либо с накоплением их при нарушении десквамации Слабая ьыраженность изменений величин гистохимических показателей, как и цитостатического действия препарата, видимо, связаны с отсутствием кумулятивного эффекта ЦФ и достаточно высоким темпом его выведения, исключающим накопление токсических концентраций в случае длительного введения умеренных доз
Толщина соединительнотканного компонента на 16-е сут опыта уменьшалась с 24,7±1,9 мкм в группе К2 до 17,7 ± 1,6 мкм (на 28%) Это сопровождалось увеличением относительного объема сосудов с 5 ± 0,4% в группе К2до 9,7 ± 0,7% (почти в 2 раза) и усилением ШИК-реакции, что согласуется с описаниями других авторов [Бяшег С А , 1990] В дальнейшие сроки толщина соединительнотканного компонента приближена к контрольным значениям, а содержание со-
судов снижено в 1,4 раза ив Î ,7 раза соответственно на 48-е и 70-е сут опыта, достигая 3,8 ± 0,2% и 2,9 ± 0,3%
В группе Б плотность расположения агранулоцитов максимально снижена по сравнению таковой в группе К2 на 48-е сут опыта на 67%, чго свидетельствует об угнетении иммунных свойств слизистой оболочки пищевода и согласуется с данными, полученными при изучении влияния цитостатиков на другие органы пищеварительно1 о тракта [Nagayoshi H. 2005] Плотность расположения грану-лоцигов на 16-е сут опыта увеличивалась, что свидетельствует об активации неспецифических защитных механизмов и сопоставимо с аналогичными явлениями в коже человека в начальные сроки химиотерапии [Sellier S et al, 2006] В дальнейшем, на 32-е сут опыта, нами выявлено значительное снижение плотности расположения гранулоцитов на 44%, аналогичное наблюдаемому в других слизистых оболочках при длительном введении цитостатиков [Skoog M L , Grolh О , 1981, Squier С A , 1990] Плотность расположения фибробластов значимо не изменяется, что подтверждает данные о их устойчивости к повреждающему действию цитостатиков [Chen Т et al , 2006, Krischel V., 1998]
Плотность расположения тучных клеток максимально снижена на 56% на 16-е сут опыта по сравнению с величиной показателя в группе Кг, но затем проявляет тенденцию к нормализации На 70-е сут опыта почти вдвое по сравнению с контрольными показателями возросла доля тучных клеток в непосредственной близости от базальной мембраны и в 4 раза - их доля с сильной степенью детра-нуляции Это свидетельствует о повышении функциональной активности тучных клеток и может объяснять формирование предрасположенности к аллергическим реакциям при длительной цитостатическои терапии [Красноженов Е П, 1994]
1 аким образом, при кратковременном введении высоких доз ЦФ в слизистом оболочке пищевода проявляется преимущественно цитотоксический эффект, тот да как при длительном введении умеренных доз препарата наблюдается тенденция к развитию компенсаторно-приспособительных реакций Последнее подтверждается данными о слабой выраженности изменений в слизистых оболочках различных органов при длительной цитостатическои терапии в малых дозах [Chang S Y et a!, 1990, Emmenegger U et al, 2004, Post J G et al, 1993] Измерения морфофункциопального состояния слизистой оболочки пищевода, вызванные ЦФ, лишь частично обратимы, нормализация отдельных показателей протекает с различной скоростью
ВЫВОДЫ
1 По данным гистологического, морфометрического, гистохимического и иммуногистохимического анализа, в слизистой оболочке пищевода при введении циклофосфана происходят выраженные морфофунациональные изменения эпителия и соединительнотканного компонента (собственной пластинки и подсли-зистой основы), приводящие к нарушению целостности барьерных систем и угнетению специфических и неспецифических защитных механизмов Степень выраженности этих изменений зависит от дозы и режима введения цитостатика
2 При кратковременном (1-8 сут) введении высоких доз препарата (400 мг/кг массы тела) в эпителии слизистой оболочки пищевода наблюдаются нарушения процессов дифференцировки и кератинизации утолщение эпителиального пласта, гиперкератоз, нарушение вертикальной анизоморфии, уменьшение содержания клеток Лангерганса Снижение митотической активности сопровождается повреждением ДНК эпителиоцитов и активизацией процессов ее репарации
3 Кратковременное введение высоких доз циклофосфана приводит к метаболическим нарушениям в эпителии слизистой оболочки пищевода, которые проявляются в угнетении активности фермента НАДН-диафоразы, характеризующего течение окислительно-восстановительных процессов, и к изменению нормального распределения белков по слоям эпителия
4 При кратковременном введении высоких доз циклофосфана в собственной пластинке и гтодслизистой основе пищевода отмечается выралсениый отек межклеточного вещества с увеличением общей толщины соединительнотканного компонента, уменьшением относительного объема сосудов и плотности расположения фибробластов агранулоцитов, гранулоцитов, тучных клеток Возрастает относительное содержание гучных клеток в собственной пластинке и доля этих клеюк с сильной степенью дегрануляции
5 После отмены циклофосфана в течение 10-25 сут часть морфофункцио-нальных показателей состояния эпителия слизистой оболочки пищевода (толщина пласта, митотическая активность эпителиоцитов, концентрация белков в различных слоях) возвращаются к контрольным значениям Остаются увеличенными толщина рогового слоя и количество эпителиоцитов с поврежденной ДНК в состоянии репарации, резко уменьшено содержание клеток Лангерганса Снижены показатели активности НАДН-диафоразы и концентрация белков в глубоких отделах рогового слоя эпителия
6 После отмены циклофосфана большинство морфофункциональных показателей состояния соединительнотканного компонента не возвращаются к контрольным значениям остаются увеличенными его толщина, относительный объем сосудов, плотность расположения гранулоцитов Плотность расположения тучных клеток уменьшена, преобладают клетки с отсутствующей и слабо выраженной степенью дегрануляции, которые располагаются преимущественно в подслизистой основе Нормализуются показатели плотности расположения фибробластов и агранулоцитов
7 При длительном (1-70 сут) введении умеренных доз циклофосфана (40 мг/кг массы тела) в эпителии слизистой оболочки пищевода наиболее выраженные сдвиги морфофункциональных показателей отмечаются в начальные сроки эксперимента возрастает толщина эпителиального пласта и его рогового слоя, увеличивается показатель митотической активности В дальнейшем в динамике опыта величина этих показателей частично нормализуется Активность НАДН-диафоразы б шиповатом слое эпителия снижена только на 48-е сут опыта, в этом же сроке возрастает концентрация бепков в поверхностных отделах рогового слоя
8 При длительном введении умеренных доз циклофосфана в соединительнотканном компоненте (собственной пластинке и подслизистой основе) пищевода наиболее значительные изменения величин морфофункциональных показателей наблюдаются в начальные сроки опыта- уменьшается его толщина, а также плотность расположения тучных клеток и афанулонитов, увеличивается относительный объем сосудов и плотность расположения гранулоцитов В дальнейшем толщина соединительнотканного компонента нормализуется, однако остаются сниженными относительный объем сосудов и плотность расположения агранулоцигов, гранулоцитов и тучных клеток Преобладают тучные клетки с высокой степенью дегрануляции, которые располагаются преимущественно в собс гвенной пластинке
ПРАКТИЧЕСКИ Е РЕКОМЕНДАЦИИ
1 В проведенном исследовании раскрыты важнейшие тканевые и клеточные механизмы повреждающего действия цитостатиков на слизистую оболочку пищевода, знание которых необходимо для понимания природы развития осложнений цитостатической терапии у больных
2 Выявтенные нарушения являются обоснованием необходимости постоянного контроля состояния слизистой оболочки пищевода при проведении цитостатической терапии с целью предотвращения развишя ее повреждения и своевременного назначения соответствующей корригирующей терапии
3 Полученные сведения о вчиянии различных режимов введения цитостатиков на морфофункциональное состояние слизистой оболочки пищевода, в частности, о выраженности цитотоксического действия при кратковременном введении высоких доз и о компенсаторно-приспособительном характере наблюдаемых изменений при длительном введении умеренных доз, являются обоснованием для выбора правильного режима введения цитостатиков в зависимости от конкретных условий и целей химиотерапии
4 Дачные о морфофункциональных изменениях слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков необходимы для правильной оценки клинических данных, повышения эффективности морфологической диагностики, оптимизации способов лечения заболеваний пищевода.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Быков В JI, Юкина Г Ю , Исеева Е.А Морфофункциональная характеристика выстилающего и железистого эпителиев при иммунодепрессии // Мор-йология - 2000 - Т 117, вып 3 - С 28
2 Исеева Е А Гистохимические и морфометрнческие характеристики эпителия пищевода при иммунодепрессии // Материалы 27 межвузовской научно-практической конф по проблемам биологии и медицинской паразитологии, поев памяти акад Е Н Павловского - СПб Изд-во BMA, 200D. - С 75-76
3 Исеева Е А, Быков В Л Изменение состояния слизистой оболочки пищевода при введении циклофосфана // Актуальные вопросы клинической пато-морфологии Сб трудов научной конф , поев 80-летию со дня рождения и 50-летию работы в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования з д н РФ, члена-корр РАМН, проф Хмельницкого О К - СПб Изд-во МАЛО, 2000 - С 76
4 Исеева Е А , Быков В Л Изменение состояния эпителия пищевода при многократном введении умеренных доз цитостатика // Фундаментальные проблемы морфологии Материалы междунар научной конф , поев 100-летию со дня рождения акад ПЯ Герке - Минск Изд-во БГМУ, 2004 - С 52-53
5 Исеева, Е А , Быков В Л Морфофункциональная перестройка эпителия слизистой оболочки пищевода при длительной экспериментальной цитосгати-ческойтерапии//Морфология -2004 -'Г 126, вып 4 - С 54
6 Быков В Л, Исеева Е А Морфофункциональные изменения в слизистой оболочке пищевода при введении циклофосфана и после его отмены II Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки Материалы 7-го Междунар научного симпозиума - Архаш ельск- Изд Северного гос мед ун-та, 2005 - С 15-16
7 Быков В Л , Исеева Е А Динамика морфофункциональных изменений эпителия пищевода при разных режимах введения цитостатика // Бабухинские чтения в Орле- Материалы 4-й Всеросс конф Ретиноидь: Альманах - М Изд-во ЗАО «Ретиноиды», 2005 - Вып 21 -С 114-115
8 Исеева Е А , Быков В Л Гистологическое, морфометрическое и гистохимическое исследование реакции эпителия и собственной пластинки пищевода мышей на введение циклофосфана // Современные проблемы морфологии Материалы научной конф ученых-морфологов Санкт-Петербурга - СПб Изд. ВМА, 2006 -Вып 1 - С 54-55
9 Быков В Л , Исеева Е А Структурно-функциональные изменения в слизистой оболочке пищевода под влиянием циклофосфана и после его отмены // Бабухинские чтения в Орле Материалы 5-й Всеросс конф Ретиноиды Альманах - М Изд-во ЗАО «Ретиноиды», 2006 - Вып 24 — С 66 -67
10 Исеева Е А . Быков В Л Изменение процессов дифференцировки эпителия слизистой оболочки пищевода под действием циклофосфана // Морфология -2006 -Т 130, вып 4 - С 56-57
11 Быков В Л , Исеева Е А Функциональная морфология покровного эпителия слизистой оболочки пищевода //Морфология - 2006 - Т 129, вып 3 -С 7-21
12 Исеева Е А , Быков В Л Изменения пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки пищевода при введении циклофосфана // Морфология -2006 -Т 130, вып 5 -С 47-48
13 Быков В Л , Исеева Е А Слизистая оболочка пищевода в условиях длительного введения цитостатика (экспериментальное морфометрическое и гистохимическое исследование) // Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки Материалы 8-го Междунар научного симпозиума- Архангельск Изд Северного гос мед. ун-та, 2006 — С 12-14
14 Исеева Е А , Быков В Л Изменения эпителия пищевода при экспериментальной цитостатической терапии//Актуальные вопросы эволюционной, возрастной и экологической морфологии Материалы Всеросс научной конф с международным участием, поев 10-летию медицинского факультета и кафедры анатомии и гистологии человека БелГУ -Белгород Изд БелГУ, 2006 -С 67
15 Быков В Л , Исеева Е А Репаративный гистогенез слизистой оболочки пищевода при экспериментальной цитостатической терапии // Научный вестник Ханты-Мансииского гос мед ин-та -2006. -Ж2 -С 26-27
16 Быков В Л , Исеева Е А Защитные механизмы покровного эпителия слизистой оболочки пищевода человека //Морфология -2006 -Т130, вып 6 -С 12-24
17 Исеева ЕА, Быков В Л Морфофункциональные изменения эпителия пишевода при воздействии цитостатика // Морфология - 2006 - Т 130, вып 6 -С 62-67
18 Исеева F А , Быков В Л Тучные клетки слизистой оболочки пищевода при введении цитостатика и после его отмены И Актуальные проблемы морфологии Сб трудов Международной научно-практичесхой конф , поев 85-летию Белорусского гос мед >н-та —Минск Изд-во БГМУ. 2006 — С 64-65.
19 Исеева Е А , Быков В Л Структурные изменения эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода прп иадмунодепрессии, вызванной введением цитостатика // Актуальные вопросы современной морфологии и физиологии - СПб Изд-во ДЕАН, 2007 -С.224-226
20 Быков В Л, Исеева Е А Изменения защитных свойств слизистой оболочки пищевода при цитостатической терапии // Морфология - 2007 - Т 131, вып 3-С 60-61
Формат 60x84 1/16 Объем уел печ л 1 0 Тираж 100 экз Заказ 7-04 Бесплатно Подписано в печать 16 04 07 Отпечатано с готового оригинал-макета Издательство «Система»
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Исеева, Елена Анатольевна
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА
В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ.
1.1.1. Общие сведения.
1.1.2. Эмбриональное развитие пищевода.
1.1.3. Структурная организация и гистофизиология различных слоев слизистой оболочки пищевода.
Покровный эпителий.
Собственная пластинка.
Мышечная пластинка.
Подслизистая основа.
1.2. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА
ПРИ ДЕЙСТВИИ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ.
1.2.1. Структурно-функциональные изменения при воздействии соляной кислоты.
1.2.2. Структурно-функциональные изменения при воздействии алкоголя.
1.2.3. Структурно-функциональные изменения при воздействии высокой температуры.
1.2.4. Структурно-функциональные изменения при воздействии микроорганизмов.
1.2.5. Структурно-функциональные изменения при воздействии ионизирующей радиации и лазерного облучения.
1.3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА
ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИТОСТАТИКОВ.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков"
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Цитостатическая терапия, широко применяемая для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и в трансплантологии [48, 128, 141], сопряжена с развитием осложнений, связанных с повреждающим действием цитостатиков на различные ткани и органы, в частности, на слизистые оболочки [25,26, 99, 112, 125, 198, 288, 294]. Из органов пищеварительного тракта наибольшее внимание в литературе уделено изменениям, вызванным цитостатиками в слизистой оболочке тонкой кишки [129, 174, 252, 291, 327], а также ротовой полости [103, 162, 271, 297]. Между тем, клинические наблюдения свидетельствуют о закономерном возникновении у больных, получавших цитостатическую терапию, ряда заболеваний пищевода: описано частое развитие эзофагитов, как микробных, так и неинфекционных, в отдельных случаях отмечена метаплазия эпителия пищевода [85, 96, 132, 236, 245, 263, 295]. Тканевые и клеточные механизмы этих осложнений остаются мало изученными, а проведенные морфологические исследования влияния цитостатической терапии на состояние слизистой оболочки пищевода единичны и фрагментарны и имеют, главным образом, диагностическую направленность [85, 86, 92, 301, 318, 323]. Как правило, в этих исследованиях не учитываются взаимодействия различных тканей в ответной реакции на введение цитостатических препаратов. Данные о степени обратимости наблюдаемых изменений после отмены цитостатиков отсутствуют.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное экспериментальное изучение влияния цитостатика на морфофункциональные характеристики слизистой оболочки пищевода, а также оценка обратимости вызываемых цитостатиком изменений.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода при кратковременном введении высоких доз цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана (ЦФ) с использованием гистологических, морфометрических, гистохимических и иммуно-гистохимических методов;
2. Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода в различные сроки после отмены цитостатика, кратковременно вводимого в высоких дозах.
3. Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки пищевода при длительном введении умеренных доз цитостатика.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведено комплексное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и иммуногисто-химическое экспериментальное исследование состояния слизистой оболочки пищевода при введении цитостатика алкилирующего ряда ЦФ. Получены новые данные о тканевых и клеточных механизмах воздействия цитостатика, вводимого в различных дозах и с разной длительностью. Впервые установлено, что при длительном введении умеренных доз ЦФ изменения морфо-функциональных показателей слизистой оболочки пищевода выражены значительно слабее, чем при кратковременном введении высоких доз, что обусловлено проявлением реакций компенсаторно-приспособительного характера. Получены новые сведения о том, что наиболее значительные нарушения морфофункциональной организации слизистой оболочки пищевода при длительном введении умеренных доз ЦФ проявляются, в основном, в ранние сроки эксперимента.
Впервые прослежена динамика нарушения цитоархитектоники эпителиального пласта, изменений пролиферативной и метаболической активности эпителиоцитов, выявлено ранее не описанное резкое снижение количества клеток Лангерганса при введении цитостатика. Получены новые данные о динамике относительного объёма сосудов и содержания клеток различных гистогенетических линий в собственной пластинке и подслизистой основе пищевода, а также об изменении популяции тучных клеток в собственной пластинке и подслизистой основе пищевода с учётом особенностей их топографии и функциональной активности.
Впервые прослежена динамика нормализации различных показателей морфофункционального состояния слизистой оболочки пищевода в различные сроки после отмены ЦФ. Получены новые данные о том, что введение цитостатика в высоких дозах вызывает глубокие долгосрочные изменения, вследствие которых часть исследованных показателей не возвращаются к норме в течение продолжительного восстановительного периода.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Научное значение проведённого исследования состоит в расширении и дополнении имеющихся теоретических представлений о влиянии цитостатиков на морфофункциональное состояние слизистой оболочки пищевода. Полученные данные раскрывают ряд ведущих клеточных и тканевых механизмов развития осложнений цитостатической терапии, связанных с нарушением целостности эпителиального тканевого барьера, его регенерации, метаболизма и архитектоники, подавлением специфических и неспецифических защитных реакций, нарушением васкуляризации, расстройствами координированных взаимодействий различных тканей слизистой оболочки.
Практическое значение исследования состоит в обосновании необходимости постоянного контроля состояния слизистой оболочки пищевода при проведении цитостатической терапии с целью предотвращения развития её повреждения и своевременного назначения соответствующей корригирующей терапии. Данные о структурно-функциональных изменениях слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков необходимы для правильной оценки клинических данных, повышения эффективности морфологической диагностики, оптимизации способов лечения заболеваний пищевода.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Введение цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана вызывает выраженные изменения в эпителии, соединительнотканном и сосудистом компонентах слизистой оболочки пищевода, обусловленные преимущественно цитотоксическим действием препарата. Глубина и динамика этих изменений зависят от дозы и режима введения препарата.
2. При кратковременном введении высоких доз циклофосфана в эпителии слизистой оболочки пищевода наблюдаются нарушения процессов пролиферации, дифференцировки и кератинизации, синтеза белков и хода окислительно-восстановительных процессов. В собственной пластинке отмечается отёк межклеточного вещества, который сопровождается нарушением вас-куляризации, снижением содержания клеток различных типов, изменениями их топографии и функциональной активности.
3. После отмены циклофосфана в течение 20 сут изученные морфо-функциональные показатели состояния слизистой оболочки пищевода лишь частично возвращаются к контрольным значениям, причём в эпителии процессы нормализации выражены в большей степени, чем в соединительной ткани.
4. При длительном введении умеренных доз циклофосфана в эпителии слизистой оболочки пищевода и в её собственной пластинке наиболее выраженные изменения некоторых морфофункциональных показателей отмечаются в начальные сроки эксперимента. В дальнейшем проявляются реакции компенсаторно-приспособительного характера, которые сильнее выражены в эпителии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
- V конгрессе международной ассоциации морфологов (г. Уфа, 2000);
- XXVII межвузовской научно-практической конференции по проблемам биологии и медицинской паразитологии, посвященной памяти акад. Е.Н. Павловского (Санкт-Петербург, 2000);
- научной конференции «Актуальные вопросы клинической патоморфоло-гии» (Санкт-Петербург, 2000);
- международной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рожд. акад. П.Я. Герке (г. Минск, 2004);
- VII конгрессе Международной ассоциации морфологов (г. Казань, 2004);
- 7-м и 8-м международных научных симпозиумах «Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки» (г. Архангельск, 2005,2006);
- 4-й и 5-й Всероссийских конференциях «Бабухинские чтения в Орле» (г. Орёл, 2005,2006);
- научной конференции ученых-морфологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2006);
- VIII конгрессе Международной ассоциации морфологов (г. Орёл, 2006);
- конференции, посвящённой 70-летию Тверской государственной медицинской академии и 100-летию со дня рожд. проф. И.С. Кудрина (г. Тверь, 2006);
- II Международном эмбриологическом симпозиуме «Югра - эмбрио - 2006» (г. Ханты-Мансийск, 2006);
- Всероссийской научной конференции, посвящённой 10-летию медицинского факультета и кафедры анатомии и гистологии человека БелГУ (г. Белгород, 2006);
- Международной научно-практической конференции, посвящённой 85-летию БГМУ (г. Минск, 2006);
- научно-практической конференции «Современные аспекты гистогенеза и вопросы преподавания гистологии в вузе», посвящённой 100-летию проф. Л.И. Фалина (Москва, 2007).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, включая 8 - в центральном журнале «Морфология». и
Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Исеева, Елена Анатольевна
выводы
1. По данным гистологического, морфометрического, гистохимического и иммуногистохимического анализа, в слизистой оболочке пищевода при введении циклофосфана происходят выраженные морфофункциональные изменения эпителия и соединительнотканного компонента (собственной пластинки и подслизистой основы), приводящие к нарушению целостности барьерных систем и угнетению специфических и неспецифических защитных механизмов. Степень выраженности этих изменений зависит от дозы и режима введения цитостатика.
2. При кратковременном (1-8 сут) введении высоких доз препарата (400 мг/кг массы тела) в эпителии слизистой оболочки пищевода наблюдаются нарушения процессов дифференцировки и кератинизации: утолщение эпителиального пласта, гиперкератоз, нарушение вертикальной анизомор-фии, уменьшение содержания клеток Лангерганса. Снижение митотической активности сопровождается повреждением ДНК эпителиоцитов и активизацией процессов её репарации.
3. Кратковременное введение высоких доз циклофосфана приводит к метаболическим нарушениям в эпителии слизистой оболочки пищевода, которые проявляются в угнетении активности фермента НАДН-диафоразы, характеризующего течение окислительно-восстановительных процессов, и к изменению нормального распределения белков по слоям эпителия.
4. При кратковременном введении высоких доз циклофосфана в собственной пластинке и подслизистой основе пищевода отмечается выраженный отёк межклеточного вещества с увеличением общей толщины соединительнотканного компонента, уменьшением относительного объёма сосудов и плотности расположения фибробластов, агранулоцитов, гранулоцитов, тучных клеток. Возрастает относительное содержание тучных клеток в собственной пластинке и доля этих клеток с сильной степенью дегрануляции.
5. После отмены циклофосфана в течение 10-25 сут часть морфо-функциональных показателей состояния эпителия слизистой оболочки пищевода (толщина пласта, митотическая активность эпителиоцитов, концентрация белков в различных слоях) возвращаются к контрольным значениям. Остаются увеличенными толщина рогового слоя и количество эпителиоцитов с повреждённой ДНК в состоянии репарации, резко уменьшено содержание клеток Лангерганса. Снижены показатели активности НАДН-диафоразы и концентрация белков в глубоких отделах рогового слоя эпителия.
6. После отмены циклофосфана большинство морфофункциональных показателей состояния соединительнотканного компонента не возвращаются к контрольным значениям: остаются увеличенными его толщина, относительный объём сосудов, плотность расположения гранулоцитов. Плотность расположения тучных клеток уменьшена, преобладают клетки с отсутствующей и слабо выраженной степенью дегрануляции, которые располагаются преимущественно в подслизистой основе. Нормализуются показатели плотности расположения фибробластов и агранулоцитов.
7. При длительном (1-70 сут) введении умеренных доз циклофосфана (40 мг/кг массы тела) в эпителии слизистой оболочки пищевода наиболее выраженные сдвиги морфофункциональных показателей отмечаются в начальные сроки эксперимента: возрастает толщина эпителиального пласта и его рогового слоя, увеличивается показатель митотической активности. В дальнейшем в динамике опыта величина этих показателей частично нормализуется. Активность НАДН-диафоразы в шиповатом слое эпителия снижена только на 48-е сут опыта, в этом же сроке возрастает концентрация белков в поверхностных отделах рогового слоя.
8. При длительном введении умеренных доз циклофосфана в соединительнотканном компоненте (собственной пластинке и подслизистой основе) пищевода наиболее значительные изменения величин морфофункциональных показателей наблюдаются в начальные сроки опыта: уменьшается его толщина, а также плотность расположения тучных клеток и агранулоцитов, увеличивается относительный объём сосудов и плотность расположения гранулоцитов. В дальнейшем толщина соединительнотканного компонента нормализуется, однако остаются сниженными относительный объём сосудов и плотность расположения агранулоцитов, гранулоцитов и тучных клеток. Преобладают тучные клетки с высокой степенью дегрануляции, которые располагаются преимущественно в собственной пластинке.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В проведённом исследовании раскрыты важнейшие тканевые и клеточные механизмы повреждающего действия цитостатиков на слизистую оболочку пищевода, знание которых необходимо для понимания природы развития осложнений цитостатической терапии у больных.
2. Выявленные нарушения являются обоснованием необходимости постоянного контроля состояния слизистой оболочки пищевода при проведении цитостатической терапии с целью предотвращения развития её повреждения и своевременного назначения соответствующей корригирующей терапии.
3. Полученные сведения о влиянии различных режимов введения цитостатиков на морфофункциональное состояние слизистой оболочки пищевода, в частности, о выраженности цитотоксического действия при кратковременном введении высоких доз и о компенсаторно-приспособительном характере наблюдаемых изменений при длительном введении умеренных доз, являются обоснованием для выбора правильного режима введения цитостатиков в зависимости от конкретных условий и целей химиотерапии.
4. Данные о морфофункциональных изменениях слизистой оболочки пищевода при введении цитостатиков необходимы для правильной оценки клинических данных, повышения эффективности морфологической диагностики, оптимизации способов лечения заболеваний пищевода.
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Исеева, Елена Анатольевна, Санкт-Петербург
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. - М.: Медицина, 1990.
2. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Саканделидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей. Кишинёв, 1982.
3. Агроскин Л.С., Папаян Г.В. Цитофотометрия. Л.: Наука, 1977.
4. Азанчевская С.В. Патологическая анатомия пищевода Барретта: Ав-тореф. дис. .канд. мед. наук. СПб, 1996.
5. Александров В.А. Тератогенный эффект противоопухолевых алки-лирующих агентов // Арх. анат. -1968. Т. 54, вып. 6. - С. 69-82.
6. Бажанов А.Н. Свойства и особенности пищеводного эпителия. М.: Наука, 1978.
7. Бажанов А.Н., Вдовцева В.А., Кикимбаева А.А. Специфика гистологических взаимоотношений кардиальных желез пищевода с его многослойной выстилкой // Морфология. -1990. -Т.98, вып. 5. С. 61-66.
8. Баженов Д.В. Пищевод. В кн.: Руководство по гистологии.-СПб.: Спец-Лит, 2001. -Т. 2. С. 97-104.
9. Баженов Д.В., Банин В.В., Петрова М.Б. Филогенез мышечной оболочки пищевода позвоночных. -Тверь: «Альфа Пресс», 2005.
10. Баженов Д.В., Никитюк Д.Б. Пищевод человека. Структура и функция. Тверь, 1997.
11. Берстон М. Гистохимия ферментов: Пер с англ. М.: Мир, 1965.
12. Борисов А.В., Шипулин А.Н. Развитие лимфатического русла в стенке пищевода человека // Арх. анат. -1979. Т.77, вып. 9. - С. 33 - 40.
13. Быков В.Л. Экспериментальный кандидоз органов пищеварительного тракта новорожденных // Арх. патол. 1987. - № 4. - С. 45-49.
14. Быков В.Л. Клетки Лангерганса слизистых оболочек пищеварительного и репродуктивного трактов у лабораторных мышей и крыс // Морфология. -1997. Т. 112, вып. 5. - С. 73-77.
15. Быков В.Л Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток // Морфология. -1999. № 2. - С. 64 - 72.
16. Быков В.Л., Караев 3.0. Экспериментальная модель сочетанных кандидозных поражений // Вестн. дерматол. -1986. № 2. - С. 21 - 24.
17. Быков В.Л., Пахомова Е.Н. Морфогенез кандидоза слизистых оболочек при введении иммунодепрессантов // Архив патол. 1990. - Т. 52, №1. -С. 28-31.
18. Быков В.Л., Пахомова Е.Н., Караев 3.0. Кандидоносительство и развитие инвазивного кандидоза органов пищеварительного тракта при экспериментальной иммунодепрессии // Журн. микробиол. 1990. -№ 6. -С.7-10.
19. Васильева В.И., Мамонтов С.Г., Бляхер М.С. Влияние циклофосфа-на на митотическую активность в эпителии пищевода и роговицы лейкозных мышей // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1970. Т. 70, № 7. - С. 82 - 85.
20. Введение в количественную гистохимию ферментов. Под ред. Т.Б. Журавлёвой. Л.: Медицина, 1978.
21. Вдовцева В.А., Бажанов А.Н., Хлыстова З.С. Эндокринные клетки кардиальных желез пищевода человека // Арх. анат. -1988. -Т.94, вып. 6. С. 63-66.
22. Вдовцева В.А., Хлыстова З.С. Собственные железы пищевода человека // Арх. анат. 1984. -Т. 87, вып. 9. - С. 52 - 58.
23. Вдовцева В.А., Хлыстова З.С., Бажанов А.Н. и др. Строение кардиальных желез пищевода человека // Арх. анат. 1985. - Т. 89, вып. 9. - С. 67-69.
24. Виноградов В.В., Воробьёва Н.Ф. Тучные клетки (генез, структура, функции). Новосибирск: Наука, 1973.
25. Власова Н.А. Морфологические и гистохимические изменения органов пищеварительной системы под влиянием некоторых противоопухолевых препаратов: Автореф. канд. дисс. Киев, 1980.
26. Волкова М.А., Перилов А.А., Османов Д.Ш. и др. Грибковые осложнения при острых лейкозах (собственные наблюдения и обзор литературы) // Тер. архив. 1988. - Т. 60, № 8. - С. 103-109.
27. Гастроэнтерология. Под ред. Дж. X. Барона, Ф.Г. Муди: Пер. с англ. Т. 1. - М.: Медицина. - 1988.
28. Гемонов В.В., Череп О.Е. Органная специфика развития эпителиальной выстилки полости рта и пищевода // Морфология. 1997. - Т. 112, вып. 5.-С. 69-73.
29. Герловин Е.Ш. Развитие и строение слизистой оболочки пищевода человека в свете сравнительно эмбриологического и антропологического анализа. - М.: Наука, 1964.
30. Гололобова М.Т. Длительность периодов митотического цикла эпителия пищевода мышей при введении гидрокортизона// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1970. - Т. 69, № 4. - С. 97 -100.
31. Демский В.И. Исследование цитостатического действия циклофосфана в опухолях и эпителии пищевода у мышей// Бюлл. эксп. биол. и мед. -1977. Т.84, № 11. - С. 593 - 595.
32. Жаворонков А.А., Ростовщиков А.С. и Сахипов Н. Характеристика ультраструктуры эпителия слизистой оболочки пищевода практически здорового человека // Арх. анат. 1985. - Т. 89, вып. 9. - С. 92-97.
33. Захаров М.К., Богач В.В. К оценке количества тучных клеток в органах пищеварительного тракта у крыс и лягушек // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1976. Т. 81, вып. 1. - С. 94-95.
34. Иммунология. Под ред. У. Пола: Пер с англ. М.: Мир, 1988.
35. Казарин А.Б., Быков B.JI. Методические аспекты гистохимического выявления клеток Лангерганса в коже и слизистых оболочках лабораторных животных АТФазной реакцией // Морфология. -1992. Т. 102, вып. 5. - С. 107-110.
36. Карлсон Б. Основы эмбриологии по Пэттену: Пер. с англ. -М.: Мир,1983.
37. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. -М.: Бином, СПб.: Невский диалект, 1998.
38. Кемилева 3. Вилочковая железа. М.: Медицина, 1984.
39. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека. JL: Медицина,1967.
40. Ковбасюк С.А. Значение режима введения циклофосфана для его иммуномодулирующего и противоопухолевого эффекта при экспериментальной химиотерапии // Вопросы онкологии. 1985. - Т. 31, вып. 7. - С. 91 -97.
41. Колычева Н.И., Федотовских Г.В., Александрова Н.М., Зумеров E.JI. Ультраструктура эпителия пищевода в норме и в очагах дисплазии // Арх. патол. 1982. - Т. 44, вып. 2. - С. 34 - 41.
42. Красноженов Е.П. Морфофункциональное состояние тканевых ба-зофилов при цитостатической болезни // Патол. физиол. и экспер. терапия. -1994. -№1. С. 12-13.
43. Красноженов Е.П. Влияние доксорубицина на морфофункциональное состояние тканевых базофилов // Антибиот. и химиотер. 1994. - Т. 39, №8.-С. 34—36.
44. Кузин С.М., Романов Ю.А. Исследование параметров кинетики клеток эпителия пищевода мышей в зависимости от времени суток // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1979. - Т. 88, № 9. - С. 341 - 343.
45. Кусакина Г.К., Колычева Н.И., Адильгиреева С.Х. К морфологии резервных клеток выводных протоков слизистых желез пищевода при хроническом эзофагите//Арх. патол. 1978. - Т. 40, вып. 10. - С. 40-44.
46. Кусакина Г.К., Колычева Н.И., Кадяйкина А.Н., Самратова С.С. Морфологические изменения в железистом аппарате пищевода при хроническом эзофагите// Арх. патол. -1974. Т.36, вып. 4. - С. 28 - 31.
47. Кусакина Г.К., Федотовских Г.Ф., Колычева Н.И., Зумеров E.JI. Ультраструктура слизистых желез пищевода в норме и при раке пищевода // Арх. патол. -1983. Т. 45, вып. 7. - С. 54 - 59.
48. Леонтьева Т.И. Изучение иммунодепрессивных свойств циклофосфана, колхицина и винбластина: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. СПб, 1979.
49. Лиознер Л.Д., Маркелова И.В. О суточных вариациях длительности митоза в эпителии пищевода мышей // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1975. -Т.79, № 6. - С. 89-92.
50. Логинов А.С., Васильев Ю.В., Фирсова Л.Д. и др. Методика объективной оценки состояния слизистой оболочки пищевода при рефлюкс эзофагите // Арх. патол. - 1981. - № 12. - С. 65 - 68.
51. Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов: Пер. с англ. -М.: Мир, 1982.
52. Луппа X. Основы гистохимии: Пер.с нем. М.: Мир, 1980.
53. Мамонтов С.Г., Суворова Н.М. Индуцирующее действие гидрокортизона на ритм митозов в эпителии роговицы и пищевода крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1982.-Т.94, № 8. - С. 100 - 102.
54. Могильная Г.М. Гистохимическая характеристика эпителиальной выстилки пищевода человека и некоторых млекопитающих // Арх. анат. -1973. Т. 65, вып. 9. - С. 68 - 75.
55. Наполов Ю.К., Борисов К.Б. Иммунодепрессанты, применяемые при патологии иммунной системы I Циклоспорин, циклофосфан, азатиоприн, меркаптопурин // Фармакол. токсикол. 1991. - Т. 54, №4.-С. 80-87.
56. Никииок Д.Б. Собственные железы пищевода взрослого человека // Арх. анат. 1986. - Т. 93, вып. 9. - С. 74 - 77.
57. Никитюк Д.Б. Количественные микроскопические характеристики кардиальных желез пищевода человека в постнатальном онтогенезе // Арх. анат. 1990.-Т.99, вып. 11.- С. 66 - 71.
58. Никонов А.А., Хомерики С.Г. Эндокринные клетки желез пищевода // Арх. анат. -1977. Т. 73, вып. 12. - С. 79 - 82.
59. Паршин М.М. Микроциркуляторное русло эпителиального слоя слизистой оболочки пищевода человека в постнатальном онтогенезе // Бюлл. эксп. биол. мед. -1990. № 6. - С. 607- 609.
60. Паршин М.М. Функциональная анатомия слизистой оболочки пищевода человека в постнатальном онтогенезе // Бюлл. эксп. биол. мед. 1990. -№4.-0.412-414.
61. Пахомова Е.Н., Быков В.Л., Караев Э.О. Кандидоносительство и развитие инвазивного кандидоза органов пищеварительного тракта при экспериментальной иммунодепрессии // Журн. микробиол., эпидемиол. и им-мунобиол. 1990. - №6. - С. 7-10.
62. Пахомова Е.Н., Полякова М.Н., Быков В.Л., Караев З.О. Влияние цитостатиков и кортикостероидов на фагоцитарную и фунгицидную активность нейтрофильных гранулоцитов // Журн. микробиол., эпидемиол. и им-мунобиол. 1991. - №2. - С. 66-68.
63. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная: Пер. с англ. М.: Изд-во Иностр. Лит., 1962.
64. Рева Ю.П. Изменения ультраструктуры клеток печени под действием циклофосфана и особенности его внутриклеточного распределения: Авто-реф. дис. канд. мед. наук. М., 1985.
65. Романов Ю.А., Ириков О.А., Филиппович С.С., Евстафьев В.В. Влияние инверсии фоторежима на разнопериодические биологические ритмы митотического индекса в эпителии пищевода мышей // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1996.-№ 1.-С. 94-97.
66. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова: Под ред. Э.Э. Звартау. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.
67. Рыбаков В.П., Тимофеев А.В., Романов Ю.А. Влияние однократного вве-дения оксимочевины на клеточное деление в эпителии пищевода и языка мышей // Бюлл. эксп. биол. мед.-1981.-Т. 91, № 10.-С. 492 493.
68. Сакс Ф.Ф., Медведев М.А., Байтингер В.Ф., Рыжов А.И. Функциональная морфология пищевода. М.: Медицина, 1987.
69. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Локальные характеристики и взаимоотношения желез с лимфоидными скоплениями в стенке пищевода // Морфология. 1990. -Т.99, вып. 8. - С. 58 - 64.
70. Сапин М.Р, Плявинь Л.А. Лимфоидные образования в стенке пищевода человека в постнатальном онтогенезе // Арх. анат. 1986. - Т.90, вып. 6.-С. 21 - 27.
71. Сиповский П.В., Карпов Н.А. Развитие и строение пищевода. В кн.: Ру-ководство по патологической анатомии. - М.: Медгиз. - 1956. - Т. 4.- Кн. 1,- С. 236-280.
72. Телегин Л.Ю. Роль генетических факторов в иммунодепрессивном действии циклофосфамида: Автореф. канд. дис. Москва, 1982.
73. Тимашкевич Т.Б., Харлова Г.В., Юдина Н.В. Лимфоидная регуляция пролиферативной стадии регенерации кишечника и пищевода у крыс // Онтогенез.- 1984.-Т. 15,вып.1.-С. 101-103.
74. Федотовских Г.В. Морфология эпителия пищевода при воспалительно-регенераторном процессе, дисплазии и раке: Автореф. докт. дисс. -М., 1989.
75. Федотовских Г.В., Колычева Н.И. Прогностическое значение ультраструктурных особенностей диспластических изменений в пищеводе // Вопр. онкол. -1987. Т. 33, №10. - С. 38 - 43.
76. Федотовских Г.В., Колычева Н.И., Кусакина Г.К., Потапов В.А. Об электронно-микроскопической верификации аденокарциномы кардио-эзофагеальной зоны // Арх. патол. 1988. - Т. 50, вып. 3. - С. 43 - 50.
77. Федотовских Г.В., Кусакина Г.К., Колычева Н.И. Электронно-микро-скопическое исследование гистогенеза диморфного железисто-плоскоклеточно-го рака пищевода // Вопр. онкол. 1988. - Т.34, № 4. - С. 454-458.
78. Хлопин Н.Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии. М.: АН СССР, 1946.
79. Хохлов С.Е., Пахомова Е.Н., Быков B.JI. Взаимодействие нейтро-фильных гранулоцитов с грибами Candida albicans при формировании микотических очагов в условиях иммунодепрессии // Журн. микробиол., эпидемиол. и имму-нобиол. 1990. - №10. - С. 35-38.
80. Чижов В.А., Колычева Н.И., Нугманов Д.С., Бекбосунов В.К. Эзофагиты у лиц, страдающих алкоголизмом // Арх. патол. 1981- Т. 43, №1-С. 41 -45.
81. Юкина Г.Ю. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при иммунодепрессии: Автореф. дис. .канд. биол. наук. СПб, 2004.
82. Юкина Г.Ю., Неворотин А.И., Быков B.JI. Ультраструктурные и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. -2004. -Т. 125, №1. С. 66-71.
83. Aharinejad S., Franz P., Fakhari M. Experimental reflux esophagitis in rats. A scanning electron-microscopic investigation // Acta Anat. (Basel).-1990.-Vol.137, № 2.-P.180 -183.
84. Albertsson M., Hakansson C.H., Mercke C., Morner H. Effects of fractionated irradiation on the esophageal mucosa: a scanning and transmission electron microscopic study // Scanning Microsc 1987-Vol. 1, № 4. - P. 1851— 1860.
85. Albertsson M., Hakansson C.H., Palmegren M. Changes in the esophageal epithelium in rabbits treated by Cis-dichlorodiammineplatinum as studied by electron microscopy // Scanning Microsc. 1990. - Vol. 4, № 1. - P. 143-149.
86. Al-Mofarreh M.A., A1 Mofleh I.A. Esophageal ulceration complicating doxycycline therapy // World J. Gastroenterol.-2003.-Vol. 9, № 3 P. 609 - 611.
87. A1 Yassin T.M., Toner P.G. Langerhans cells in the human oesophagus // J. Anat.-1976.-Vol. 122.-Pt 2 P. 435-445.
88. A1 Yassin T.M., Toner P.G. Fine structure of squamous epitheilum and submucosal glands of human oesophagus // J. Anat.-1977.-Vol. 123, Pt 3 P. 705721.
89. Anderson C., Groth O. The effect of cyclophosphamide on the allergic contact reaction in guinea pig: dose effects and influence on peripheral blood // Acta Derm. Venereol. 1985. -Vol. 65, №5. - P. 403-^08.
90. Azuma Т., Ozaki E., Yakushijin Y. et al. Esophageal stricture following complete remission after chemotherapy for malignant lymphoma in an elderly patient // Nippon. Ronen. Igakkai. Zasshi. 2006. - Vol. 43, № 4. - P.531-535.
91. Baak J.P., ten Kate F.J., Offerhaus G.J et al. Routine morphometrical analysis can improve reproducibility of dysplasia grade in Barrett's oesophagus surveillance biopsies // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol. 55, №12. -P. 910-916.
92. Bacha W.J., Bacha L.M. Color Atlas of Veterinary Histology. 2nd ed., Baltimore, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
93. Barclay R.L., Dinda P.K., Morris G.P., Paterson W.G. Morphological evidence of mast cell degranulation in an animal model of acid-induced esophageal mucosal injury // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40, № 8. - P. 1651-1658.
94. Bardosi A. Secondary fungal esophagitis // Morphol. Igazsagugyi Orv. Sz. -1980. Vol. 20, № 3. - P. 215-218.
95. Barrett A.W., Cruchley A.T., Williams D.M. Oral mucosal Langerhans' cells// Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1996. - Vol. 7, №1. - P. 36-58.
96. Bednar B. Dendritic resident cells and their immunohistologic determination // Cesk. Patol. -1995. Vol. 31, № 1. - P. 9-16.
97. Bensadoun R.J., Schubert M.M., Lalla R.V., Keefe D. Amifostine in the management of radiation-induced and chemo-induced mucositis // Support. Care Cancer. 2006. - Vol. 14, № 6. - P. 566-572.
98. Berthet В., Di Costanzo J., Arnaud C. et al. Influence of epidermal growth factor and interferon on healing of oesophageal corrosive burns in the rat // Br. J. Surg. -1994. Vol. 81. - P. 395-398.
99. Bessler H., Straussberg R., Alexandrova S. et al. Effect of oral chemotherapy on the mitochondrial size of mouse intestinal cells // Cancer Chemother. Pharmacol. -1996. Vol. 38, № 1. - P. 35-38.
100. Black D.D., Haggitt R.C., Orenstein S.R., Whitington P.F. Esophagitis in infants. Morphometric histological diagnosis and correlation with measures of gastroesophageal reflux // Gastroenterology. 1990. - Vol. 98. - P. 1408-1414.
101. Blijlevens N.M., van't Land В., Donnelly J.P. et al. Measuring mucosal damage induced by cytotoxic therapy // Support. Care Cancer. 2004. - Vol.12, №4.-P. 227-233.
102. Bonavina L., Incarbone R., Reitano M. et al. Candida colonization in patients with esophageal disease: a prospective clinical study // Dis. Esophagus. -2003. Vol. 16, № 2. - P. 70-72.
103. Bor S., Bor-Caymaz C., Tobey N.A. et al. Esophageal exposure to ethanol increases risk of acid damage in rabbit esophagus // Dig. Dis. Sci. -1999. -Vol. 44,№2.-P. 290-300.
104. Bor S., Caymaz-Bor C., Tobey N.A. et al. Effect of ethanol on the structure and function of rabbit esophageal epithelium // Am. J. Physiol. 1998. -Vol. 274 (Gastrointest. Liver Physiol. 37): G819-G826.
105. Bor S., Tobey N.A., Abdulnour-Nakhoul S et al. Ethanol predisposes to acid damage in rabbit esophagus (Abstract) // Gastroenterology. 1997. -Vol. 112. -P. A77.
106. Bove M., Vieth M., Dombrowski F. et al. Acid challenge to the human esophageal mucosa: effects on epithelial architecture in health and disease // Dig. Dis. Sci. 2005 - Vol. 50, № 8. - P. 1488-1496.
107. Brown L.M. Epidemiology of alcohol-associated cancers //Alcohol. -2005.-Vol. 35,№3.-P. 161-168.
108. Brown R.M., Darnton S.J., Papadaki L. et al. A primary tumour of the oesophagus with both melanocytic and schwannian differentiation. Melanocytic schwannoma or malignant melanoma? // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol. 55, № 4. -P. 318-320.
109. Bultzingslowen I., Jontell M. Macrophages, dendritic cells and T lymphocytes in rat buccal mucosa and dental pulp following 5-fluorouracil treatment // Eur. J. Oral. Sci. 1999. -Vol. 107, №3. - P. 194-201.
110. Bulut S., Alaaddinoglu E.E., Bilezikci B. et al. Immunohistochemical analysis of lymphocyte subpopulations in cyclosporin A-induced gingival overgrowth // J. Periodontal. 2002. - Vol. 73, № 8. - P. 892-899.
111. Burholt D.R., Etzel S.L., Schenken L.L., Kovacs C.J. Digestive tract cell proliferation and food consumption patterns of На/ICR mice // Cell Tiss. Kinet. 1985. - Vol. 18, № 4. - P.369-386.
112. Burkle V., Burkle G., Zielke R. Unterschiedliche Bleomycin-Wirkung auf Plattenepithel verschiedener Lokalisation // HNO. 1982. - Bd.30, №12. - S. 462-456.
113. Burns E.R., Scheving L.E., Fawcett D.F. et al. Circadian influence on the frequency of labeled mitoses method in the stratified squamous epithelium of the mouse esophagus and tongue // Anat. Rec. 1976. - Vol. 184, №3. - P. 265— 273.
114. Calabrese C., Fabbri A., Bortolotti M. et al. Dilated intercellular spaces as a marker of esophageal damage: Comparative results in gastroesophageal reflux disease with or without bile reflux // Aliment. Pharmacol. Ther 2003. - Vol. 18. -P. 525-532.
115. Calabro A., Orsini В., Renzi D. et al. Expression of epidermal growth factor, transforming growth factor-alpha and their receptor in the human oesophagus // Histochem. J. 1997. - Vol. 29, №10. - P.745-758.
116. Castano E., Rodriguez-Peralto J.L., Lopez-Rios F. et al. Keratinocyte dysplasia: an usual finding after transplantation or chemotherapy // J. Cutan. Pathol. -2002. Vol. 29, №10. - P. 579-584.
117. Chang F., Deere H. Esophageal melanocytosis morphologic features and review of the literature // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. - Vol. 130, № 4. - P. 552-557.
118. Chang S.Y., Yu D.S., Wang J. et al. Histopathological effects and recovery rate of rat bladders following intravesical instillation of thiotepa, doxorubicin and mitomycin // Br. J. Urol. 1990. - Vol. 66, №6. - P. 623-627.
119. Charton-Bain M.C., Terris В., Dauge M.C. et al. Reduced number of Langerhans cells in oesophageal mucosa from AIDS patients // Histopathology. -1999. Vol. 34, № 5. - P. 399-404.
120. Chen T. Kunnavatana S.S. Kosh R.J. Effects of mitomycin-C on normal dermal fibroblasts // Laryngoscope. 2006. - Vol. 116, № 4. - P. 514-517.
121. Chen Y., Perng R.P., Yang K.Y. et al. Phase II study of tamoxifen, ifosfamide, epirubicin and cisplatin combination chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer failing previous chemotherapy // Lung Cancer. 2000. -Vol. 29, №2.-P. 139-146.
122. Christie K.N., Thomson C., Hopwood D. A comparison of membrane enzymes of human and pig oesophagus; the pig oesophagus is a good model for studies of the gullet in man // Histochem. J. 1995. - Vol. 27, № 3. - P. 231-239.
123. Chung R.S.K., Johnson G.M., DenBesten L. Effect of sodium taurocholate and ethanol on hydrogen ion absorption in rabbit esophagus // Dig. Dis. 1977. - Vol. 22. - P. 582-588.
124. Colvin O.M. Alkylating agents. Encyclopedia of Cancer, 2nd Edition, Ed. J. Bertino, Acad. Press, 2003, p. 35 42.
125. Cunningham D., Morgan R.J., Mills P.R. et al. Functional and structural changes of the human proximal small intestine after cytotoxic therapy // J. Clin. Pathol. 1985. - Vol. 38, № 3. - P. 265-270.
126. Cury E.K., Schraibman V., Faintuch S. .Eosinophilic infiltration of the esophagus: gastroesophageal reflux versus eosinophilic esophagitis in children-discussion on daily practice // J. Pediatr. Surg. 2004. - Vol. 39, № 2. - P. 4-7.
127. Dabrowski A., Szumilo J., Brajerski G., Wallner G. Proliferating nuclear antigen (PCNA) as a prognostic factor of squamous cell carcinoma of the oesophagus // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. 2001. - Vol. 56. - P. 59-67.
128. Dahms B.B., Greco M.A., Strandjord S. E., Rothstein F. C. Barrett's esophagus in three children after antileukemia chemotherapy // Cancer. 1987. -Vol. 60, № 12. - P. 2896-2900.
129. Daniely Y., Liao G., Dixon D. et al. Critical role of p63 in the development of a normal esophageal and tracheobronchial epithelium // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004. - Vol. 287, №1.-P.171-181.
130. Dellmann H.D., Eurell J. Textbook of Veterinary Histology. 5. Ed., Baltimore, Philadelphia, Williams & Wilkins, 1998.
131. DeNardi F.G., Riddell R.H. Esophagus. In: Sternberg SS, ed. Histology for pathologists. New York: Raven Press, 1992: P. 515-532.
132. DeNardi F.G., Riddell R.H. Esophagus. In: Histology for Pathologists, ed. Sternberg SS, pp. 475-477. Pennsylvania. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia,, 1997.
133. Dunkin B.J., Hamdy A., Bhora F. et al. Epidermal growth factor is a potent stimulus to esophageal mucosal growth // Surg. Forum. 1994. - Vol. 45. -P. 120.
134. Egashira Т., Waddell W.J. Histochemical localization of primary and secondary alcohol dehydrogenases in whole-body, freeze-dried sections of mice // Histochem J. 1984. - Vol. 16, № 9. - P. 931-940.
135. Eisen H.J., Kobashigawa J., Keogh A. et al. Three-year results of a randomized, double-blind, controlled trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine in cardiac transplant recipients // J. Heart Lung Transplant. 2005. -Vol. 24,№5.-P. 517-525.
136. Enache E., Eskandari Т., Boija L. et al. Candida albicans adherence to a human oesophageal cell line // Microbiology. 1996. - Vol. 142 (Pt 10). - P. 2741-2746.
137. Ferey L., Herlin P., Marnay J. et al. Histology and ultrastructure of the human esophageal epithelium. I. Normal and parakeratotic epithelium // J. Submicrosc. Cytol. 1985. - Vol. 17, № 4. - P.651-665.
138. Fiertak A., Semik D., Kilarski W.M. Immunohistochemical analysis of connexin26 and 43 expression in the mouse alimentary tract // Folia Biol. Krakow. 1999. - Vol. 47, №1-2. - P.5-11.
139. Figdor. B. Tonofibrillen und Verhornung des Oesophagusepithels einiger Placentalier // Z. Mikrosk. Anat. Forsch. 1958. - Bd. 63, № 4. - P.589-598.
140. Furihata M., Ishikawa Т., Inoue A. et al. Determination of the prognostic significance of unscheduled cyclin A overexpression in patients with esophageal squamous cell carcinoma// Clin. Cancer. Res. 1996. - Vol. 2. -P.l 781—1785.
141. Geboes K., Desmet V. Histology of the esophagus // Front. Gastrointest. Res.:1978. -Vol. 3. P. 1-17.
142. Geboes К., De Wolf-Peeters С., Rutgeerts P. et al. Lymphocytes and Langerhans cells in the human oesophageal epithelium // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. -1983. Vol. 401, № 1. - P. 45-55.
143. Giri N., Davis E.A., Vowels M.R. Long-term complications following bone marrow transplantation in children // J. Paediatr. Child. Health. 1993. - Vol. 29, №3.-P. 201 -205.
144. Greco F.A., Brereton H.D., Kent H. et al. Adriamycin and enhanced radiation reaction in normal esophagus and skin // Ann. Intern. Med. 1976. - Vol. 85, №3.-P. 294-298.
145. Gunin A.G., Nikolaev D.V. Effect of acute and chronic glucocorticoid treatments on epithelial cell proliferation in the esophagus and small intestine of rats // J. Gastroenterol. -1999. Vol. 34, № 6. - P.661-667.
146. Gvozdjakova A., Bada V., Kruty F., Gvozdjak J. The effect of cyclophosphamide on the myocardial oxidase system of mitochondria // Cor Vasa. -1982. -Vol. 24, №5. P. 389-394.
147. Hadravska S., Chlumska A., Boudova L. et al. The histological findings in the gastroesophageal junction of fetuses // Cesk. Patol. 2004. -Vol.40, №1.-P.7-10.
148. Haentjens P., De Backer A., Willems G. Effect of an apple brandy from Normandy and of ethanol on epithelial cell proliferation in the esophagus of rats // Digestion. 1987. - Vol. 37, № 3. - P. 184-192.
149. Hakansson C.H., Albertsson M., Palmegren M. The effect of 10 and 20 Gy single dose irradiation on the esophageal mucosa of the rabbit: An electron microscopic study // Scanning Microsc. -1989. Vol. 3, № 4. - P. 1169-1176.
150. Harmse J.L., Carey F.A., Baird A.R. et al. Merkel cells in the human oesophagus // J. Pathol. 1999. - Vol. 189, № 2. - P. 176-179.
151. Hashimoto Т., Noguchi Т., Nagai K. et al. The organization of the communication routes between the epithelium and lamina propria mucosae in the human esophagus // Arch. Histol. Cytol. 2002. - Vol. 65, № 4. - P. 323-335.
152. Hecker D., Klug H., Tanneberger S., Rose H. Application of morphological and histochemical methods for evaluation of cytostatic effect on organ cultures of malignant tumors //Arch Geschwulstforsch. 1974. - Vol. 44, №3.-P. 195-211.
153. Herlofson B.B., Norman-Pedersen K., Redfors M., Fossa S.D. Oral mucosal side effects of cytotoxic chemotherapy of testicular cancer. A retrospective study // Eur. J. Oral. Sci. -1997. Vol. 105. - (5 Pt 2). - P. 523-526.
154. Higuchi D., Sugawa C., Shah S.H. et al. Etiology, treatment, and outcome of esophageal ulcers, a 10-year experience in an urban emergency hospital // J. Gastrointest. Surg. 2003. - Vol. 7, № 7. - P .836-842.
155. Histophysiology of the Immune System/ The Life History, Organization and Interactions of its Cell Populations: eds. Fossum E., Rolstadt B. N. Y.: Plenum Press, 1989.
156. Hitchcock R.J., Pemble M.J., Bishop A.E. et al. The ontogeny and distribution of neuropeptides in the human fetal and infant esophagus // Gastroenterology. 1992. - Vol. 102, №3. - P. 840-848.
157. Hopwood D., Coghill G., Sanders D.S. Human oesophageal submucosal glands. Their detection mucin, enzyme and secretory protein content // Histochemistry. 1986. - Vol. 86, № 1. - P. 107-112.
158. Hopwood D., Logan K.R., Bouchier I.A. The electron microscopy of normal human oesophageal epithelium // Virchows Arch. B. Cell Pathol. 1978. -Vol. 26, № 4. - P.345-358.
159. Hopwood D., Milne G., Logan K.R. Electron microscopic changes in human oesophageal epithelium in oesophagitis // J. Pathol. 1979. - Vol. 129, №4.-P. 61-67.
160. Hopwood D., Moitra S., Vojtesek B. et al. Biochemical analysis of the stress protein response in human oesophageal epithelium // Gut. -1997. Vol. 41. -P. 156-163.
161. Hopwood D., Ross P.E., Logan K.R., et al. Changes in enzyme activity in normal and histologically inflamed oesophageal epithelium // Gut. 19796. -Vol. 20, №9.-P. 769-774.
162. Huang J.X., Yan W., Song Z.X. et al. Relationship between proliferative activity of cancer cells and clinicopathological factors in patients with esophageal squamous cell carcinoma // World. J. Gastroenterol. -2005. Vol. 11, №19. - P. 2956-2959.
163. Hume D.A., Perry V.H., Gordon S. The mononuclear phagocyte system of the mouse defined by immunohistochemical localisation of antigen F4/80: macrophages associated with epithelia // Anat. Rec. 1984. - Vol. 210, № 3. - P. 503-512.
164. Ijiri K., Potten C.S. Further studies on the response of intestinal crypt cells of different hierarchical status to eighteen different cytotoxic agents // Br. J.Cancer. 1987. - Vol. 55, № 2. - P. 113-123.
165. Islam A., Banerjee S., Kambhampati S. et al. Angiogenic switch in Barrett's adenocarcinoma: the role of vascular endothelial growth factor // Front. Biosci. 2006. - Vol. 1, № 11. - P. 2336-2348.
166. Ismail-Beigi F., Horton P.F., Popr C.E. Histological consequences of gastroesophageal reflux in man // Gastroenterology. -1970-Vol. 58, № 2. -P. 163-174.
167. Isomoto H., Wang A., Mizuta Y. et al. Elevated levels of chemokines in esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis // Am. J. Gastroenterol. -2003. Vol. 98, № 3. - P. 551-556.
168. Jamdar M.N., Ema A.N. The submucosal glands and the orientation of the musculature in the oesophagus of the camel // J. Anat. 1982. - Vol. 135, Pt 1.-P.165-171.
169. Jankowski J. Gene expression in Barrett's mucosa: modulation of acute and chronic adaptive responses // Gut.-1993.-Vol.34.-P. 1012-1014.
170. Jankowski J., Coghill G., Tregaskis B. et al. Epidermal growth factor in the oesophagus//Gut.- 1992.-Vol. 33.-P. 1448-1453.
171. Jankowski J.A., Harrison R.F., Perry I. et al. Barrett's metaplasia // Lancet. 2000a. - Vol. 356. - P. 2079-2085.
172. Jankowski J., Hopwood D., Dover R., Wormsley K.G. Development and growth of normal, metaplastic and dysplastic oesophageal mucosa, biological markers of neoplasia // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. - Vol. 5. - P. 235— 246.
173. Jankowski J.A., Perry I., Harrison R.F. Gastro-oesophageal cancer: death at the junction // Brit.Med. J. 2000. - Vol. 321. - P. 463-464.
174. Jankowski J., Wright N.A. Epithelial stem cells in the gastrointestinal tract: structure, function and adaptation // Sem. Cell Biol. 1992. - Vol. 3. - P. 445—456.
175. Johnson F.R., McMinn R.M. Mast cells in the epithelium of the oesophagus // Nature. -1957. Vol. 21. - № 180(4586). - P.615.
176. Jovanovic I., Tzardi M., Mouzas I.A. et al. Changing pattern of cytokeratin 7 and 20 expression from normal pithelium to intestinal metaplasia of the gastric mucosa and gastroesophageal junction // Histol. Histopathol. 2002. -Vol.17, №2.-P.445-454.
177. Kaduk В., Barth H. The localisation of endocrine cells in the distal esophagus // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histol 1978. - Vol. 377, №4. - P. 311-328.
178. Kaina В., Christmann M. DNA repair in resistance to alkylating anticancer drugs // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 40, № 8. - P. 354367.
179. Karam S.M. Lineage commitment and maturation of epithelial cells of the gut // Front. Biosci. 1999. - Vol. 4. - P. 286-298.
180. Katayama M., Kan M. Heparin-binding fibroblast growth factors are potential autocrine regulators of esophageal epithelial cell proliferation // Tohoku J. Exp. Med. 1992. -Vol. 168, № 2. - P.287-290.
181. Khalbuss W.E., Alkiek R., Marousis C.G., Orlando R.C. Potassium conductance in rabbit esophageal epithelium // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265. - P. G28-G34.
182. Khalbuss W.E., Marousis C.G., Subramanyam M. et al. Effect of HC1 on transmembrane potentials and intracellular pH in rabbit esophageal epithelium // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 662-672.
183. Kim R., Clarke M.R., Melhem M.F. et. al. Expression of p53, PCNA, and C-erbB-2 in Barrett's metaplasia and adenocarcinoma // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42, № 12. - P. 2453-2462.
184. Kimos M.C., Wang S., Borkowski A. et. al. Esophagin and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) are biomarkers of human esophageal neoplastic progression // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 111,№3.-P. 415-417.
185. Kober H.J. The ultrastructure of the rat esophageal epithelium during ontogenesis // Z. Mikrosk. Anat. Forsch. 1975. - Vol. 89, № 3. - P.563-586.
186. Kober H.J., Herbst R. The inside surface of the rat esophagus during ontogenesis // Z. Mikrosk. Anat. Forsch. 1975. - Vol. 89, № 4. - P. 702-717.
187. Krause W.J., Ivey K.J., Baskin W.N., MacKercher P.A. Morphological observations on the normal human cardiac glands // Anat. Rec. 1978. - Vol. 192, № 1. - P. 59-71.
188. Krischel V., Bruch-Gerharz D., Suschek C. et. al. Biphasic effect of exogenous nitric oxide on proliferation and differentiation in skin derived keratinocytes but not fibroblasts // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol. Ill, №2. -P. 286-291.
189. Leblond C.P., Greulich R.C., Pereira J.P.M. Relationship of cell formation and cell migration in the renewal of stratified squamous epithelia // Adv. Biol. Skin. 1964. - Vol. 5. - P. 39-67.
190. Leigh B.R., Lau D.H. Severe esophageal toxicity after thoracic radiation therapy for lung cancer associated with the human immunodeficiency virus: a case report and review of the literature // Am. J. Clin. Oncol. 1998. -Vol. 21, №5.-P. 479-481.
191. Li J., Zhang Y., Gao D. Study on the interrelationship between human papilloma virus infection and Langerhans cell in carcinogenesis of esophagus // Zhonghua. Bing. Li. Xue. Za. Zhi. 1996. - Vol. 25, № 2. - P. 83-85.
192. Liacouras C.A., Ruchelli E. Eosinophilic esophagitis // Curr. Opin. Pediatr. 2004. - Vol. 16, № 5. - P. 560-566.
193. Liu J.F., Jamieson G., Wu T.C. et al. Cyclooxygenase-2 expression in squamous cell carcinoma of the esophagus // Dis. Esophagus. 2006. - Vol. 19, №5.-P. 350-354.
194. Logan K.R., Hopwood D., Milne G. Cellular junctions in human oesophageal epithelium // J. Pathol. 1978. - Vol. 126, № 3. - P. 157-163.
195. Lombardi Т., Hauser C., Budtz-Jorgensen E. Langerhans cells: structure, function and role in oral pathological conditions // J. Oral. Pathol. Med.1993.-Vol. 22, №5.-P. 193-202.
196. Lundqvist С., V. Baranov, S. Teglund, S. et al. Cytokine profile and ultrastructure of intraepithelial gamma delta T cells in chronically inflamed human gingiva suggest a cytotoxic effector function // J. Immunol. 1994. - Vol. 153. -P. 2302-2312.
197. Mackie E.J. Immunosupressive effects of cyclophosphamide in pigs // Am. J. Vet. Res. 1981. - Vol. 42, №2. - P. 189-194.
198. Macpherson A.J., Mayall T.P., Chester R.A. et al. Mitochondrial gene expression in the human gastrointestinal tract // J. Cell Sci. -1992. Vol. 102, №2. -P. 307-314.
199. Mader A.M.A.A., Alves M.T.S., Kawakami E., Patricio F.R.S. Esofagite de refluxo em criancas, estudo histologico e morfometrico // Arq. Gastroenterol.-2002.-Vol. 39, №2.-P. 126-131.
200. Majeed S.K. Mast cell distribution in mice // Arzneimittelforschung.1994. Vol. 44, № 10. - P. 1170 - 1173.
201. Malfertheiner P., Hallerback B. Clinical manifestations and complications of gastroesophageal reflux disease (GERD) // Int. J. Clin. Pract. -2005. Vol. 59, №3. - P. 346-355.
202. Mandys V., Lukas K., Revoltella R. Different patterns of cytokeratin expression in Barrett's esophagus-what is beyond? // Pathol. Res. Pract. 2003. -Vol.199, №9.-P.581-587.
203. Mariani G., Calastrini C. Aleotti A. et al. Ultrastructural changes in Langergans cells in gingival overgrowth in cyclosporin A-treated renal transplant patients // Pathology. 2004. - Vol. 36, № 3. - P. 242-246.
204. Marques-Pereira J.P., Leblond C.P. Mitosis and differentiation in the stratified squamous epithelium of the rat esophagus // Am. J. Anat. 1965. - Vol. 117. -P.73-90.
205. Mascarenhas F., Silvestre M.E., Sada Costa M. et al: Acute secondary effects in the esophagus in patients undergoing radiotherapy for carcinoma of the lung // Am. J. Clin. Oncol. 1989. - Vol. 12, № 1. - P. 3<M0.
206. Matsuda H., Mori M., Tsujitani S. et al. Immunohistochemical evaluation of squamous cell carcinoma antigen and S-100 protein-positive cells in human malignant esophageal tissues // Cancer. 1990. - Vol. 65, № 10. - P. 2261-2265.
207. Menard D. Morphological studies of the developing human esophageal epithelium // Microsc. Res. Tech. 1995. - Vol. 31, № 3. - P. 215-225.
208. Meyers R.L., Orlando R.C. In vivo bicarbonate secretion by human esophagus // Gastroenterol. 1992. - Vol. 103. - P. 1174-1178.
209. Miyashita M., Makino H., Katsuta M. et al. Cyclo-oxygenase-2 over-expression is associated with human esophageal squamous cell carcinoma // J. Nippon. Med. Sch. 2006. - Vol.73, №6. - P. 308-313.
210. Morris H., Price S. Langerhans' cells, papillomaviruses and oesophageal carcinoma. A hypothesis // S. Afr. Med. J. 1986. - Vol. 69, № 7. -P. 413-417.
211. Murray G.I., Shaw D., Weaver R.J. et al. Cytochrome P450 expression in oesophageal cancer // Gut. 1994. - Vol. 35, №5. - P. 599- 603.
212. Nagai К., Noguchi Т., Hashimoto Т. et al. The organization of the lamina muscularis mucosae in the human esophagus // Arch. Histol. Cytol.2003. Vol. 66, № 3. - P. 281-288.
213. Nagayoshi H., Fukatsu K., Ueno C, et al. 5-Fluorouracil infusion reduces gut-associated lymphoid tissue cell number and mucosal immunoglobulin A levels // J. Parenter. Enteral. Nutr. 2005. - Vol. 29, № 6. - P. 395^100.
214. Namiot Z., Sarosiek J., Rourk R.M. et al. Human esophageal secretion, mucosal response to luminal acid and pepsin // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. -P.973-981.
215. Narayani R.I., Burton M. P., Young G. S. Utility of esophageal biopsy in the diagnosis of nonerosive reflux disease // Dis. Esoph. 2003. - Vol. 16. -P. 187-192.
216. Naya M.J., Pereboom D., Ortego J. et al. Superoxide anions produced by inflammatory cells play an important part in the pathogenesis of acid and pepsin induced oesophagitis in rabbits // Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 175-181.
217. Nishiyama Y., Ishizuka I., Andon A. et al. Histopathological examination in gastroesophageal reflux disease (GERD) // Nippon Rinsho.2004. Vol. 62, №8. -P. 1483 - 1491.
218. Nozoe Т., Korenaga D., Futatsugi M. et al. Cyclin A expression in superficial squamous cell carcinoma of the esophagus and coexisting infiltrated lymphocyte follicle // Cancer Lett. 2002. - Vol. 188. - P.221-229.
219. Nurmenniemi P.K., Pernu H.E., Knuuttila M.L.Density of CDla-labeled Langerhans1 cells in normal human gingiva and in nifedipine- and immunosuppressive medication-induced gingival overgrowth // J. Periodontol. -1999. Vol.70, №7. - P. 752-756.
220. Nurmenniemi P.K. Pernu H.E., Knuuttila M.L. Mast cell subpopulations in gingival overgrowth induced by immunosuppressive and nifedipine medication // J. Periodontol. 2004. - Vol. 75, № 7. - P. 933-938.
221. O'Morchoe P.J., Lee D.C., Kozak C.A. Esophageal cytology in patients receiving cytotoxic drug therapy // Acta Cytol. 1983. - Vol. 27, № 6. - P. 630634.
222. Orlando R.C. Why is high grade inhibition of gastric acid secretion afforded by proton pump inhibitors often required for healing of reflux esophagitis? // An epithelial perspective. Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91. -P. 1692-1696.
223. Orlando R.C. Reflux esophagitis. In: Textbook of Gastroenterology. Yamada Т., Alpers D.H., Owyang C. et al. eds. Philadelphia: J.B. Lippincott Williams & Wilkins, 1999: P. 1235-1263.
224. Orlando R.C., Bryson J.C., Powell D.W. Mechanisms of H+ injury in rabbit esophageal epithelium // Am. J. Physiol. 1984. - Vol. 246. - P. G718-G724.
225. Orlando R.C., Lacy E.R., Tobey N.A., Cowart K. Barriers to paracellular permeability in rabbit esophageal epithelium // Gastroenterology.1992.-Vol. 102.-P. 910-923.
226. Orlando R.C., Powell D.W., Carney C.N. Pathophysiology of acute acid injury in rabbit esophageal epithelium // J. Clin. Invest. 1981. - Vol. 68. -P. 286-293.
227. Ouatu-Lascar R., Fitzgerald RC., Triadafilopoulos G Differentiation and proliferation in Barrett's esophagus and the effects of acid suppression // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117, № 2. - P.327-335.
228. Peters F.T., Sleijfer D. Т., Van Imhoff G. W, Kleibeuker J.H. Is chemotherapy associated with development of Barrett's esophagus? // Dig. Dis. Sci. -1993. Vol. 38, № 5 - P. 923-926.
229. Peterson D.E., Cariello A. Mucosal damage: a major risk factor for severe complications after cytotoxic therapy // Semin. Oncol. 2004. - Vol. 31(3 Suppl 8). P. 35-44.
230. Pettit M. Gastroesophageal reflux disease: clinical features // Pharm. World. Sci. -2005. Vol. 27, № 6. -P. 417-420.
231. Post J.G., te Poele J.A., Oussoren Y., Stewart F.A. Bladder damage in mice after single and repeated intravesical instillations of mitomycin С or doxorubicin // J. Urol. 1993. - Vol. 150, №6. - P. 1965-1969.
232. Preston-Martin S., Pike M.C., Ross R.K. et al. Increased cell division as a cause of human cancer // Cancer Res. 1990. - Vol. 50, № 23. - P. 7415-7421.
233. Rafiee P., Ogawa H., Heidemann J. et al. Isolation and characterization of human esophageal microvascular endothelial cells: mechanisms of inflammatory activation // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. -Vol. 285, №6. -P. G1277-G1292.
234. Ramadan A.A., Yousif W.B., Ali A.M. The effect of methotrexate (MTX) on the small intestine of the mouse. III. Mitochondria and succinic dehydrogenase (SDH) // Funct. Dev. Morphol. 1992. - Vol. 2, № 1. - P.3-9.
235. Ramirez-Bosca A., Kanitakis J., Thivolet J. Cyclosporin A exerts a cytostatic effect in vivo on human and murine epithelial cells // Cancer. 1990. -Vol. 66,№5.-P. 936-940.
236. Raymond C., Anne V., Millane G. Development of esophageal epithelium in the fetal and neonatal mouse // Anat. Rec. 1991. - Vol. 230, № 2. -P. 225-234.
237. Robinson K.M., Maistry L., Evers P. Surface features of normal and neoplastic human esophageal cells in vivo and in vitro // Scan. Electron Microsc. -1981.- Pt 2.-P. 213-222.
238. Ruffy M.B., Kunnavatana S.S., Koch R.J. Effects of tamoxifen on normal human dermal fibroblasts // Arch. Facial. Plast. Surg. 2006. - Vol. 8, №5. -P. 329-332.
239. Rydzynski K., Zabel M. Surdik J. Immunohistochemical studies on human myocardial mast cells // Cell Mol. Biol. 1990. - Vol 36, №5. - P. 573 -580.
240. Sabo E., Beck A.H., Montgomery E.A. et al Computerized morphometry as an aid in determining the grade of dysplasia and progression to adenocarcinoma in Barrett's esophagus // Lab Invest. 2006. - Vol. 86, №12. - P. 1261— 1271.
241. Sakai N., Suenaga Т., Tanaka K. Electron microscopic study on the esophageal mucosa in human fetuses // Auris. Nasus. Larynx. 1989. - Vol. 16, №3.-P. 177-183.
242. Salo J.A. Ethanol-induced mucosal injury in rabbit esophagus // Scand. J. Gastroenterol. 1983. - Vol. 18. -P. 713-721.
243. Sarosiek J., McCallum R.W. Mechanisms of oesophageal mucosal defence // Bailliere's Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14, №5. - P.701-717.
244. Sarosiek J., Yu Z., Namiot Z. et al. Impact of acid and pepsin on human esophageal prostaglandins // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. - P. 588— 594.
245. Sartori S., Nielsen M., Indelli M. et al. Barrett esophagus after chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil (CMF): an iatrogenic injury? // Ann. intern. Med. —1991. Vol. 114, № 3 - P. 210-211.
246. Sasano H., Miuazaki S., Shiga K. et al. Glutathione S-transferase in human esophageal carcinoma // Anticancer. Res. 1993. - Vol. 13, № 2. - P. 363368.
247. Sato K., Hirano M. Langerhans cells in the larynx and the hypopharynx // Kurume Med J. 1997. - Vol. 44, №4. - P. 297-303.
248. Sato N., Hitomi J. SI OOP expression in human esophageal epithelial cells: Human esophageal epithelial cells sequentially produce different SI00 proteins in the process of differentiation // Anat. Rec. 2002. - Vol. 267, № 1. - P. 60-69.
249. Sauget P., Soubiran P., Monteil R.A. Physiology of Langerhans cells and their potential role in oral pathology // J. Biol. Buccale. 1986. - Vol. 14, № l.-P. 3-14.
250. Schaarschmidt K., Stratmann U., Lehmann R.R. et al.The rat esophagus: ultrastructure and radiological aspects of tissue response after 1320 nm Nd:YAG laser irradiation // Exp. Toxicol. Pathol. 1992. - Vol. 44, № 5. - P. 239-244.
251. Schmidberger H., Rave-Frank M., Kim S. et al. Radiation-induced mucositis and neutrophil granulocytes in oral mucosa // Strahlenther. Onkol. -2003. Vol. 179, № 10. - P. 667-672.
252. Schonnagel B. Vergleichende Untersuchungen zur Struktur und Funktion des Oesophagus-Epithels bei Vertebraten in Bezug zur Ernahrungsweise, unter besonderer Beriicksichtigung der Haussaugetiere. Dissertation, Hannover, Tierarztliche Hochschule, 2005.
253. Schubert M.M., Williams B.E., Lloid M.E. et al. Clinical assessment scale for the rating of oral mucosal changes associated with bone marrow transplantation. Development of an oral mucositis index // Cancer. -1992. V. 69, №10.-P. 2469-2477.
254. Seefeld U., Krejs G.J., Siebenmann R.E., Blum A.L. Esophageal histology in gastroesophageal reflux. Morphometric findings in suction biopsies // Am. J. Dig. Dis. 1977. - Vol. 22, №11. - P. 956-964.
255. Seery J. Stem cells of the oesophageal epithelium // J. Cell Sci. 2002. - Vol. 115.-P. 1783-1789.
256. Seery J.P., Watt F. M. Asymmetric stem-cell divisions define the architecture of the human oesophageal epithelium // Curr. Biol. 2000. - Vol. 10. -P. 1447-1450.
257. Sellier S. Levesque H. Courville P. Joly P. Cyclophosphamide-induced neutrophilic disease in a patient with angioimmunoblastic lymphadenopathy and myelodysplastic syndrome // Ann. Dermatol. Venereol. 2006. - Vol. 133, № 5. -P. 459-462.
258. Shaked Y., Emmenegger U., Francia G. et al. Low-dose metronomic combined with intermittent bolus-dose cyclophosphamide is an effective long-term chemotherapy treatment strategy // Cancer Res. 2005. - Vol. 65, № 16. -P. 7045-7051.
259. Sharma P. Prevalence of Barrett's oesophagus and metaplasia at the gastro-oesophageal junction // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 20. -Suppl. 5. - P. 48-54.
260. Sharma P. Gastro-oesophageal reflux disease: symptoms, erosions, and Barrett's-what is the interplay? // Gut. 2005. - Vol. 54, № 6. - P. 739-740.
261. Shasha'a S., Dickson G.R., Gilmore R.S. et al. Rabbit and human non-keratinising stratified squamous oesophageal epithelium displays similar microridge structure by scanning electron microscopy // Scanning Microsc. 1993. -Vol. 7,№3.- P. 953-958.
262. Shibata M.A., Hasegawa R., Kurata Y., et al. Bladder epithelial hyperplasia in F344 rats after intravesical instillation of the antitumor chemotherapeutic agents Adriamycin and mitomycin С // Cancer. Lett. 1990. - Vol. 49, №1. - P. 41-49.
263. Shirazi S.S., Platz C.E. Effect of alcohol on canine esophageal mucosa// J. Surg. Res. -1978. Vol. 25. - P. 373-379.2
264. Siegmund S.V., Singer M.V. Wirkungen von Alkohol auf den oberen Gastrointestinaltrakt und das Pankreas-Eine aktuelle Ubersicht // Z. Gastroenterol. 2005. - Vol. 43, № 8. - P. 723-736.
265. Siew S., Goldstein M.L. Scanning electron microscopy of mucosal biopsies of the human upper gastrointestinal tract // Scan. Electron Microsc. -1981.-Vol. 4. -P.173-181.
266. Singaram C., Sengupta A., Stevens C. et al. Localization of calcitonin gene-related peptide in human esophageal Langerhans cells // Gastroenterology. -1991. Vol. 100, № 2. -P. 560-563.
267. Skoog M.L., Groth O. The cellular infiltrate in experimental allergic and toxic contact dermatitis. Effect of systemically administered corticosteroids // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1981. - Vol. 65, №2. - P. 168-178.
268. Slavin R.E., Dias M.A., Sarai R. Cytosine arabinoside induced gastrointestinal toxic alterations in sequential chemotherapeutic protocols. A clinico-pathologic study of 33 patients // Cancer. 1978. - Vol. 42. - P. 17471759.
269. Slavin R.E., Millan J.C., Mullins G.M. Pathology of high dose intermittent cyclophosphamide therapy // Hum. Pathol. 1975. - Vol. 6, № 6. - P. 693-709.
270. Snow C.J., Goldstein J.L., Schmidt L.N. et al. Rabbit esophageal cells show regulatory volume decrease: ionic basis and effect of pH // Gastroenterology. -1993.-Vol. 105.-P. 102-110.
271. Sobhon P., Wanichanon C., Sretarugsa P. Morphological changes induced by cyclophosphamide in crypt epithelium of the small intestine in mice: light and electron microscopic studies // Am. J. Anat. 1977. - Vol. 149, № 4. - P. 563-583.
272. Solcia E., Villani L., Luinetti O. et al. Altered intercellular glycoconjugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease // Virchows Arch. 2000. - Vol. 436, № 3. - P. 207-216.
273. Sons H.U., Borchard F., Каир F.G. Effect of N-ethyl-N-butyl-nitrosamine on the esophageal mucosa of the rat. Histometric investigation of early tumor stages // Histol. Histopathol. 1987. - Vol. 2, № 3. - P. 317-328.
274. Sonis S.T., Fey E.G. Oral complications of cancer therapy // Oncology (Williston Park). 2002. - Vol. 16, №5. - P. 680 - 685.
275. Spechler S. J. Barrett esophagus: a sequela of chemotherapy // Ann. Intern. Med.-l 991.-Vol.114, №3.-P.243-244.
276. Spechler S.J. GERD and its complications // Mt. Sinai J. Med. 2000. -Vol. 67, № 2. - P. 106-111.
277. Squier C.A. Oral complications of cancer therapies. Mucosal alterations // NCI Monogr. 1990. - № 9. - P. 169-172.
278. Straumann A., Bauer M., Fischer В., Blaser K., Simon H.U. Idiopathic eosinophilic esophagitis is associated with a T(H)2-type allergic inflammatory response // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 108, № 6. - P. 954-961.
279. Straumann A., Kristl J., Conus S. et al. Cytokine expression in healthy and inflamed mucosa: probing the role of eosinophils in the digestive tract // Inflamm. Bowel.Dis.-2005.-Vol.l 1, №8.-P. 720-726.
280. Sutton F.M., Graham D.Y., Goodgame R.W. Infectious esophagitis // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 1994. - Vol. 4, № 4. - P. 713-729.
281. Svobodovda D., Slany J., Klvana P., Blazek В., Curik R. A rare complication of acute lymphoblastic leukaemia in young patients // Cas. Lek. Cesk. -2007. -Vol. 146, № 1. -P. 77-80.
282. Takubo К., Honma N., Aryal G. et al. Is there a set of histologic changes that are invariably reflux associated? // Arch. Pathol. Lab. Med. 2005. -Vol. 129, №2.-P. 159-163.
283. Tardieu C, Cowen D, Thirion X, Franquin JC. Quantitative scale of oral mucositis associated with autologous bone marrow transplantation // Eur. J. Cancer B. Oral. Oncol. 1996. - Vol. 32B, №6. - P. 381-387.
284. Tchorzewski M.T., Qureshi F.G., Duncan M.D et al. Role of insulinlike growth factor-I in esophageal mucosal healing processes // J. Lab. Clin. Med. 1998.-Vol. 132.-P.134-141.
285. Teot L.A., Ducatman B.S., Geisinger K.R.Cytologic diagnosis of cytomegaloviral esophagitis. A report of three acquired immunodeficiency syndrome-related cases // Acta Cytol. 1993. - Vol. 37, № 1. - P. 93-96.
286. Terris В., Potet F. Structure and role of Langerhans' cells in the human oesophageal epithelium // Digestion. 1995. - Vol. 56. - Suppl 1. - P. 9-14.
287. Tobey N.A., Carson J.L., Alkiek R.A., Orlando R.C. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux-damaged human esophageal epithelium // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111. - P. 1200-1205.
288. Tobey N.A., Koves G., Orlando R.C. HCl-induced cell edema in primary cultured rabbit esophageal epithelium // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112.-P. 847-854.
289. Tobey N.A., Powell D.W., Schreiner V.J. et al. Serosal bicarbonate protects against acid injury to rabbit esophagus // Gastroenterology. 1989. - Vol. 96.-P. 1466-1477.
290. Tobey N.A., Sikka D., Marten E. et al. Effect of heat stress on rabbit esophageal epithelium // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1999. -Vol. 276. - P. G1322-G1330.
291. Tonotsuka N., Hosoi Y., Miyazaki S. et al. Heterogeneous expression of DNA-dependent protein kinase in esophageal cancer and normal epithelium // Int. J. Mol. Med. 2006. - Vol. 18, №3. - P.441 -447.
292. Tozzi A., Staiano A., Paparo F. et al. Characterization of the inflammatory infiltrate in peptic oesophagitis // Dig. Liver Dis. 2001. - Vol. 33, №6.-P. 452-458.
293. Wagner, D. K., and P. G. Sohnle. 1995. Cutaneous defenses against dermatophytes and yeasts // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8, №3. - P. 317335.
294. Wang L.D., Zhou Q., Yang C.S. Esophageal and gastric cardia epithelial cell proliferation in northern Chinese subjects living in a high-incidence area // J. Cell Biochem., Suppl. -1997. Vol. 28-29. - P. 159-165.
295. Wang Т., Liu В., Wang L. et al. The expression and implication of proliferating cell nuclear antigen and p53 protein in reflux esophagitis lesions // ZhonghuaNei. Ke. Za. Zhi. -2002. Vol. 41, №1. -P. 39^2.
296. Werner-Wasik M. Treatment-related esophagitis // Semin. Oncol. -2005. Vol. 32, № 2, Suppl 3. - P. 60-66.
297. Wetscher G. J., Hinder P. R., Bagghi D. et al. Free radical scavengers prevent reflux esophagitis in rats // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40. - P. 1292 -1296.
298. Wilcox C.M., Karowe M.W. Esophageal infections: etiology, diagnosis, and management // Gastroenterologist. 1994. - Vol. 2, № 3. - P. 188— 206.
299. Winter H.S., Madara J.L., Stafford R.J. et al. Intraepithelial eosinophils, a new diagnostic criterion for reflux esophagitis // Gastroenterology. 1982. - Vol. 83.-P. 818-823.
300. Yagui-Beltran A., Craig A. L., Lawrie L. et al. The human oesophageal squamous epithelium exhibits a novel type of heat shock protein response // Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P. 5343-5355.
301. Yakoub-Agha I., Damaj G., Garderet L. et al. Severe oesophagitis after allogeneic bone marrow transplantation for Fanconi's anemia // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol. 26, № 2. - P. 215-218.
302. Yamaguchi Т., Yoshida N., Tomatsuri N. et al. Cytokine-induced neutrophil accumulation in the pathogenesis of acute reflux esophagitis in rats // Int. J. Mol. Med. 2005. - Vol. 16, № 1. - P. 71-77.
303. Yamazaki K., Ohmori Т., Kumagai Y. et al. Ultrastructure of oesophageal melanocytosis // Virchows Arch. A. Patho.l Anat. Histopathol. -1991. Vol. 418, № 6. - P. 515-522.
304. Yasunaga M., Tabira Y., Kondo K. et al. The prognostic significance of cell cycle markers in esophageal cancer after neoadjuvant chemotherapy // Dis. Esophagus. 1999. - Vol. 12, №2. - P.120-127.
305. Ypsilantis P., Tentes L., Assimakopoulos S.F. et al. Dose related effects of ifosfamide on enterocyte apoptosis in different sites of the rabbit intestine // Toxicology. 2004. - Vol. 200, №2-3. - P. 135-143.
306. Yu W.Y., Slack J.M., Tosh D. Conversion of columnar to stratified squamous epithelium in the developing mouse oesophagus // Dev Biol. 2005. -Vol.284,№ l.-P. 157-170.
307. Zavala W.D., De Simone D.S., Sacerdote F.L., Cavicchia J.C. Variation in Langerhans cell number and morphology between the upper and lower regions of the human esophageal epithelium // Anat. Rec. 2002. - Vol. 268, № 4. - P. 360-364.
-
Исеева, Елена Анатольевна
-
кандидата биологических наук
-
Санкт-Петербург, 2007
-
ВАК 03.00.25
- Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки полости рта при введении цитостатиков.
- Кандидоз пищевода: клиника, диагностика, лечение
- Гистохимическая характеристика иннервационных структур пищевода
- Клинико-иммунологические особенности рецидивирующего кандидоза пищевода
- Морфологическая оценка слизистых оболочек человека методом оптической когерентной томографии
