Методы идентификации активностей и определение поглощённых доз при проведении радионуклидной терапии костных метастазов с РФП на основе 153Sm

Александрова, Оксана Павловна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Методы идентификации активностей и определение поглощённых доз при проведении радионуклидной терапии костных метастазов с РФП на основе 153Sm
ВАК РФ 03.01.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Методы идентификации активностей и определение поглощённых доз при проведении радионуклидной терапии костных метастазов с РФП на основе 153Sm"

На правах рукописи

005001449

На правах рукописи

АЛЕКСАНДРОВА Оксана Павловна

МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ АКТИВНОСТЕЙ И

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОГЛОЩЁННЫХ ДОЗ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ С РФП НА ОСНОВЕ 153Sm

03.01.01 - радиобиология

1 О НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-2011

005001449

Работа выполнена на кафедре ядерной физики факультета естественных наук Обнинского института атомной энергетики - филиала НИЛУ МИФИ, г. Обнинск.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор физико-математических наук, профессор

Матусевич Евгений Сергеевич

доктор физико-математических наук, профессор

Кураченко Юрий Александрович

доктор физико-математических наук, профессор

Козлова Елена Карловна

доктор биологических наук, профессор Петин Владислав Георгиевич

Российская Академия Медицинских Наук Российский Онкологический Научный Центр им. H.H. Блохина

Защита диссертации состоится «24» ноября 2011 г. в 1530 час. на заседании диссертационного совета Д.501.001.65 в Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991, г.Москва, ГСП-1, Ленинские горы, д. 1, строение 2, Биологический факультет МГУ, ауд._.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан «¿ЦЛ^ октября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Веселова Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время в России и за рубежом активно развивается направление паллиативной радионуклидной терапии (ПРНТ) с применением остеотропных радиофармпрепаратов (РФП), содержащих р-излучаюшие радионуклиды. В России, в процессе клинического применения РФП на основе '"Бш, в ряде случаев был отмечен прямой лечебный эффект ПРНТ, выраженный в форме лучевой стерилизации ряда метастазов. Это резко повысило значение систематической дозиметрии метастазов в ПРНТ, которое там до определенного времени отсутствовало. Роль дозиметрического подхода здесь также возрастает в связи с разработкой новых эффективных вариантов технологии РНТ: а) применения высоких удельных активностей Ь38т - до 30 мКи/кг веса больного (за рубежом); б) сочетанных методов радиационной терапии, в частности, комбинации дистанционной лучевой терапии и РФП на основе '"Бгп. Эффективность РНТ по прямому лечебному эффекту, то есть лучевой стерилизации метастазов, является в данном случае главной целью терапии. Поэтому контроль и прогноз, очаговых доз является определяющим в рамках дозиметрического сопровождения РНТ. В этих случаях возникает необходимость более тщательного анализа уровней облучения критических органов, особенно кроветворных органов пациентов, а также параметров внешнего облучения персонала клиники и лиц, контактирующих с пациентом после выписки.

Оценка состояния современной дозиметрии ПРНТ, в частности с РФП (1538т), позволяет утверждать, что в этой области до сих пор доминируют методы, опирающиеся на консервативные рекомендации 1С ЯР. В них превалируют расчетные дозиметрические схемы, разработанные применительно к модели стандартного человека и не учитывающие индивидуальные особенности поведения РФП, которые могут иметь место в организме больных с костными метастазами. Несмотря на жесткую критику методологии 1С ЯР со стороны ряда авторитетных специалистов, и значительное продвижение технологий индивидуального дозиметрического планирования (ИДГ1) в области РНТ, достигнутые результаты не позволяют утверждать о формировании к настоящему времени какой-либо последовательной системы дозиметрического сопровождения ПРНТ, которая могла бы найти широкое распространение в клинической практике. Можно отметить лишь наличие ряда частных разработок, результатами которых невозможно воспользоваться в общем случае, поскольку они опираются на конкретное радиометрическое оборудование, и ориентированные на них инструментальные методики.

Поскольку в России также начинается внедрение новых технологий РНТ в целях прямой терапии метастазов, разработка оригинальных дозиметрических методов для российского РФП - ш5т-оксабифора - является весьма актуальной. Она также обусловлена тем, что носитель ш5т-оксабифора

отличается от аналогов, как по химической структуре, так и по характеру обращения его в организме пациента. Поэтому непосредственное заимствование в целях дозиметрии каких-либо зарубежных данных является неправомерным. Таким образом, прежде всего, существует необходимость в разработке оригинальных методов экспериментальных исследований метаболизма данного РФП в организме больных с костными метастазами. И только после этого, опираясь на результаты этих исследований, необходимо осуществить разработку соответствующих дозиметрических методик.

Цель работы - разработка методов идентификации активностей и определение поглощенных доз в здоровых и пораженных костных структурах, а также в критических органах больных, проходящих радионуклидную терапию с РФП на основе '"Бш (|538т-оксабифор) по поводу метастазов в кости.

Задачи:

1. Провести серии статических сцинтиграфических и рентгенологических исследований больных, проходящих РНТ по поводу метастазов в кости. Обработать данные и провести анализ накопления РФП в них.

2. Разработать методы определения активностей в костных структурах с учетом факторов рассеяния у-излучения от РФП в теле пациента и факторов пропускания у-квантов в септе коллиматора гамма-камеры.

3. Смоделировать методом Монте-Карло процессы переноса у-излучения '"Бт в системе «коллиматор - источник излучения - тело пациента» для последующих оценок влияния факторов рассеяния на формирование сцинтиграфических изображений и идентификацию активностей в костях пациентов.

4. Разработать методы идентификации параметров многокамерных моделей применительно к исследованию фармакокинетики РФП -'"Бш-оксабифор. Использовать их для обработки данных повременных радиометрических исследований и последующего описания кинетики РФП организме больных с костными метастазами.

5. Рассчитать поглощенные дозы (ПД) в пораженных и здоровых костных структурах больных. Оценить ПД в ряде критических органов пациентов с учетом установленных зависимостей метаболизма РФП в их организме.

Научная новизна работы. Проведены комплексные экспериментально-расчетные радиометрические и дозиметрические исследования пациентов, проходящих курс РНТ '"Бт-оксабифором по поводу костных метастазов рака различной этиологии, в ходе которых:

1. предложены (в терминологии данной работы) В-воксельные модели костных структур, и на их основе разработаны методики оценки фак-

торов рассеяния у-излучения и идентификации активностей ы5т в костных структурах пациентов в процессе обработки их сцинтиграфиче-ских изображений;

2. разработаны методики численного моделирования и идентификации параметров кинетики остеотропных РФП в организме больных по данным сцинтиграфических и радиометрических исследований;

3. численно исследована фармакокинетика ы5т-оксабифора в организме пациентов и рассчитаны ПД в ряде критических органов;

4. по данным сцинтиграфических и рентгенологических исследований больных с костными метастазами определены активности '"Ят-оксабифора и рассчитаны ПД в здоровых и пораженных костных структурах пациентов.

Практическая ценность работы

1. Разработанные методы и модели могут быть положены в основу системы индивидуального дозиметрического планирования или дозиметрического контроля при проведении РНТ с РФП ('"Бт) больным с костными метастазами.

2. Разработанные методы и модели могут быть применены в клинической практике с целью прогноза возможной лучевой стерилизации части метастазов и планирования безопасного уровня облучения критических органов пациентов при проведении РНТ.

3. Разработанные экспериментально-расчетные методы позволят оценить возможность проведения РНТ больным с костными метастазами амбу-латорно - в случае применения повышенных активностей РФП на основе '"Бгп (более 1 мКи/кг).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методы идентификации параметров метаболизма РФП и расчета поглощенных доз в критических органах и костных метастазах на базе че-тырехкамерной/пятикамерной моделей фармакокинстики и данных радиометрии мочи/сцинтиграфии тела пациентов.

2. Методы идентификации активностей РФП и расчета поглощенных доз в здоровых и пораженных костных тканях, с учетом факторов рассеяния у-квантов, по данным сцинтиграфических и рентгенологических исследований пациентов.

3. Методы определения поправок на рассеяние у-квантов в костной ткани, определяемых посредством оценивания факторами рассеяния моделирующих структур, предложенных в настоящей работе, и вычисляемых, в свою очередь, методом Монте-Карло.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были использованы: 1) в рамках государственного контракта МЧС РФ - ГУ МРНЦ

РАМН 1/2.4.1 от 10.07.2008г. «Разработка протоколов радионуклидной терапии онкологических заболеваний у больных, проживающих на загрязненных вследствие аварии на Чернобыльской АЭС территориях России и Республики Беларусь»; 2) при выполнении НИР ГУ МРНЦ РАМН по гранту РГНФ РФ на тему «Исследование качества жизни и социально-психологических аспектов лечения больных с метастазами в кости при использовании новых методов лучевой и радионуклидной терапии».

Основные материалы диссертации докладывались на конференциях, в том числе, и с международным участием: II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», г. Москва, РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, МГУ, 2005 г.; V Международный симпозиум «Актуальные проблемы дозиметрии», г. Минск, МГЭУ им. А.Д. Сахарова, 2005 г.; 9th SAC Seminar on NEW TRENDS ON POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Physics, Radiochemistry, Modeling, Pharmacology and Clinical applications. St. Petersburg, 2006 г.; VI Международная конференция «Ядерная и радиационная физика», г. Алматы, Республика Казахстан, 2007 г.; Всероссийский конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», г. Москва, 2008 г.; III Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», г. Москва, МОНИКИ, 2008 г; III Международная научно-техническая конференция «Аналитические и численные методы моделирования естественнонаучных и социальных проблем» Пенза, 2008 г.; VI Региональная научная конференция «Техногенные системы и экологический риск» - Обнинск: ИАТЭ, 2009 г.; III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», Москва, 2010 г., и других 6 международных и всероссийских конференциях.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 34 работы: 21 статья и материалы докладов (9 статей в журналах из списка ВАК), 13 тезисов по материалам конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из списка сокращений и некоторых определений, введения, 5 глав, списка литературы и 2-х приложений. Содержит 157 страниц основного текста и 34 страницы приложений, 41 рисунок и 13 таблиц. Список литературы включает 148 наименований, из них 104 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении описывается цель работы, ее актуальность и практическая значимость для решения задачи определения поглощенных доз в пораженных и здоровых костных структурах, и в ряде критических органов, больных с костными метастазами при РНТ 1538ш-оксабифором. Обосновывается необходимость разработки индивидуальных дозиметрических подходов в

РНТ больных с костными метастазами российского остеотропного РФП -ы5т-оксабифора.

В первой главе представлен обзор литературы по теме диссертационной работы. Дано представление о современном состоянии ПРНТ в России и за рубежом. Отмечено, что основу клинического применения паллиативных РФП заложили экспериментальные работы Farhangy M., Singh A., Bayouth J.Е., Turner J.H., Maxon H.R., Logan K.W., Goeckeler W.F. Описаны основные направления и разработки в области дозиметрии современной РНТ, связанные с именами ведущих специалистов: Thomas S.R., Zaidi II., Weber D.A., Zanzonico Р.В., Fleming J.S, Jangha D.N., McGurk R.J., Prokopios В., Larsson A. King M.A., Siegel J.A., Buvat I., и охватывающих различные аспекты, методы и результаты идентификации временных зависимостей и пространственного распределения активности РФП в организме онкологических больных. Рассмотрены основные направления и дана характеристика ведущим исследованиям в области дозиметрии ПРНТ: Rensburg A.J., Turner J.H., Sa-maratunga R. Ch., Eary J.F., Giussani A., BianchiL., Buffa F.M., Wu R.K., La-gopati N., Bouchet L.G., Shah А.Р.и др., которые охватывают различные вопросы идентификации активности и дозиметрии критических органов костных структур и метастазов пациентов. Подчеркнуто, что в духе современной методологии ИДП, разрабатываемой такими авторитетными специалистами, как Stabin M.G., Thomas S.R., Siegel J.A., Flux G., формируется и соответствующее направление в ПРНТ: Israel В.О., Buffa F.M., Bianchi L., Graham M.C., Klerk de J.M.M., Turner J.H. и др.

Вторая глава посвящена методам получения экспериментальных данных. Представлены калибровочные измерения, в ходе которых определен коэффициент чувствительности гамма-камеры для линии регистрации у-излучения 153Sm-103 кэВ. Описаны порядок сцинтиграфического обследования пациентов на томографической гамма-камере «Sophy-camera DSX» (So-pha Medical Vision, Франция) и схема обработки изображений. Количество отсчетов гамма-квантов в выбранных ROI (областях интереса) определялось с использованием программного обеспечения (ПО) SCINTI (разработка ООО «Гелмос»), Далее представлены данные повременной радиометрии проб мочи 10 пациентов , в течении 2-х суток после введения им лечебных активностей l53Sm. Измерения проведены на дозкалибраторе «AtoMlab-100»),

Третья глава посвящена разработке моделей определения активности РФП в костных тканях по данным сцинтиграфии больных. Основное внимание уделяется методам оценки факторов рассеяния, которые характеризуют искажение сцинтиграфического изображения источника (и соответствующую погрешность определения активности) процессами рассеяния гамма-квантов по сравнению с изображением, формируемым в геометрии «узкого

пучка». Основная идея предложенных методов состоит в формировании двусторонней оценки факторов рассеяния реальных костных структур соответствующими факторами вводимых эталонных одномерных элементов (ЭОЭ). Данная двусторонняя оценка отвечает (проверяемому в работе) представлению о том, что количество рассеянных и зарегистрированных на гамма-камере у-квантов, исходящих из реальной костной структуры, является промежуточным между количествами у-квантов, исходящих из соответствующих областей оценивающих ЭОЭ - костных и мягкотканных.

С целью определения факторов рассеяния ЭОЭ были предложены их расчетные модели в виде цилиндрических тел (материал - кость или мягкая ткань), разделенных на слои (вводится термин - В-вокселы). ЭОЭ наделялись размерами, соответствующими реальным костям, при выполнении требований облегания ими, или включения в них, реальных костных структур. При этом варьировалась глубина залегания ЭОЭ в фантоме тела пациента, отражая возможные варианты расположения кости и послойное положение источника излучения в ней, рис. 1. Методом Монте-Карло, на базе ПО МС№, были решены задачи переноса у-излучения в системе «фантом тела пациента - ЭОЭ - коллиматор гамма-камеры» и формирования «коллиматорного изображения» излучателей, последовательно размещаемых в В-вокселах; по полученным данным были рассчитаны повоксельные факторы рассеяния для одного случая ЭОЭ (диаметр 4,5 см, составлен из 6 В-вокселов толщиной 1 см, материал: костная ткань - модель /, мягкая ткань - модель 2) в зависимости от глубины залегания '"Бт в В-вокселах, в вариантах односторонней (БУМ) и двусторонней (СУМ) регистрации на гамма-камере, рис. 2.

Результаты расчетов показывают, что поправка на рассеяния (Я^), характеризующая приращение счета у-квантов по сравнению со счетом в геометрии «узкого пучка», для модели (1), в случае БУМ, может достигать 33% при энергетическом окне 20%. СУМ дает в этом случае смещение 28%. Для модели (2) поправка на рассеяние, в случае БУМ может достигать 31%, при энергетическом окне 20%; для СУМ смещение может достигать 28%. Вариации факторов рассеяния '"" для модели (3) - кость в мягкой ткани, в зависимости от глубины залегания источника составили: в случае БУМ - (1,1-1,33), для СУМ - (1,17-1,28), окно 20%. Эти результаты позволили обосновать введенное в работе «мультипликативное приближение» расчетных факторов рассеяния {р1'ф) для модели (3), в виде: ^"ф * ' = Г* • , где -факторы рассеяния для моделей 1 и 2 соответственно, рассчитанных для случая БУМ и СУМ. Точность предложенных В-воксельных моделей характеризуется тем, что для модельного варианта - равномерного распределения активности в кости - погрешность определения компоненты активности, обусловленной факторами рассеяния не превышает 5% (СУМ, окно 20%).

Рис. 1. Расчетная схема определения факторов рассеяния. 1 - модель спонгиозной кости высотой L (в кружках указан номер ячейки); 2 - коллиматор; 3 - профиль значений выходной функции ФОК - распределение потоков у-квантов; 4 - сечение коллиматора (рабочая зона коллиматора); 5 - поверхность тела пациента, а и b расстояние от кости до поверхности тела, anterior (А) и posterior (Р). Ly - глубина залегания источника излучения толщиной Л1 - ячейка 2

---В narrow

-Bs

Fsc (SVM) Fsc (CVM)

1 2 з 4 5 1у(:м 6

Рис. 2. Зависимость факторов рассеяния от глубины (Ц) залегания источника для модели ЭОЭ (состав костная ткань) - для случая односторонней (БУМ) и двусторонней регистрации (СУМ), энергетическое окно 20%. Впагго« - фактор ослабления, В5 - фактор рассеяния, Р5С- относительные факторы рассеяния

В разделе 3.1 изложена методика идентификации активности РФП в костных структурах пациентов, с учетом факторов рассеяния, в постановке

«одномерной модели». Строится одномерная В-воксельная модель кости, которая оценивается сверху посредством объемлющей ЭОЭ(out), и снизу -посредством вложенной ЭОЭ (in). Материал ЭОЭ(оШ) - кость, а ЭОЭ(ш) -мягкая ткань. Поправка на рассеяние «вперед» <p¡ в одномерной В-воксельной структуре кости для слоя (В-воксела) определяется, как

9J=&JJ(s)/AJJ,vf;z9>¡¿vr , (О

где AJj(s) - счет у-квантов на сцинтиграмме от источника в В-вокселе (j) с учетом рассеяния; AJ¡ - счет у-квантов от него же, рассчитанный в геометрии «узкого пучка», ip"', - послойные факторы рассеяния оценивающих

ЭОЭ. Неравенство в (1) записывается в безразмерном виде: о < 9, < 1, где 9

определяется из соотношения у. = + -<р'")-

В процессе идентификации предполагается равномерное распределение активности «А» в объеме кости, величина которой определяется путем минимизации функции невязки вида

=*,(/;-./"(*))'-J'wb (2)

где Я), л2 - весовые множители; j"(s)U J''(s)~ расчетный, a J"c и j? - «собранный» счет в ROI в позициях anterior и posterior. Минимизация осуществляется по двум переменным: А и 9, где 9 - обобщенный безразмерный параметр, описывающий одновременную вариацию повоксельных факторов рассеяния щ кости в пределах границ, заданных ЭОЭ, 0 < 9 < 1, (1). Введение этого параметра позволяет свести проблему поиска множества избыточного числа факторов <pj к задаче для двух неизвестных, поскольку в данном случае наличествуют лишь два независимых измерения: anterior и posterior. Смысл изложенного перехода состоит в применении некоторой среднеквадратично-взвешенной оценки искомых параметров активности А и обобщенного параметра рассеяния 9.

В разделе 3.2 дано краткое описание методики идентификации активностей РФП - Аг, распределенных в здоровой и пораженной областях (Vr) объема кости. Влияние рассеяния у-квантов в данном случае значительно усложняет процедуру идентификации, т.к. помимо эффектов рассеяния «вперед», здесь возникают эффекты рассеяния у-квантов «вбок», что приводит к наложению изображений смежных областей друг на друга.

С целью учета данных эффектов в настоящей работе предложены трехмерные В-воксельные модели костных структур (ВМКС) и сформулирована методика идентификации активностей в объеме кости, опирающаяся на систему трехмерных В-воксельных моделей эталонных структур (ЭС), состав-

ных призм, сконструированных из эталонных В-вокселов (кубиков 1смх1см*1см), рис. .3. ВМКС оценивается сверху посредством объемлющей ЭС (т = bone, материал кость), рис. 4, и снизу - посредством вложенной ЭС (да = soft, материал мягкая ткань). Для реальной кости т = 0. В данном случае и факторы рассеяния «вперед» (аналогичные (1)), и факторы рассеяния «вбок» (факторы напожения) ЭС (в вариантах материала «кость» и «мягкая ткань»), обеспечивают двухстороннюю оценку повоксельным факторам рассеяния реальной кости, представленной в виде BMJKC.

Источник в векселе (й.), к); к—>7

Рис. 4. Погружение расчетной модели кости в эталонную В-воксельную структуру, источник в В-вокселе (¡, к). Стрелками указана область влияния рассеянных у-квантов; ОУ - направление детектирования

Рис. 3. В-воксельная структура, моделирующая позвоночную кость (ВМКС)

Искомые повоксельные факторы рассеяния «вперед», по аналогии с (I), и факторы наложения, определяются в ячейках геометрической сетки, сформированной проекциями изображений В-вокселов на сцинтиграмме, формулами вида

(3)

5ipms

рш = Д (р™ 'ИМ

Ii + p-J+q i + p;j + q_

где

Д <р"'

фактор рассеяния, соответствующей источнику излу-

rj\k

j + p;j + c

чения в В-вокселе (координаты [i,j,k]), и отвечающий рассеянным у-квантам попавшим в ячейку [i + p;j + q]', С"1,[r,j;k] " фактор поглощения для В-

воксел-источника, вычисленный по модели «узкого пучка»; индекс «т» отвечает вариантам формулы (3) для т = 0, bone, soft; р, q = 0, ±1. В процессе обработки сцинтиграмм ячейки объединяются в зоны, в пределах которых осуществляется сбор счета у-квантов, образуя тем самым массив экспери-

ментальных данных. Для повоксельных факторов ВМКС справедливо включение д>'"''[*] <$[*[< %"""[*] , которое с введением безразмерных параметров по формулам

Далее, с целью упрощения последующих расчетов, вместо набора параметров (4) вводится набор безразмерных параметров (к,), повоксельно обобществленных в пределах объемов здоровых и пораженных костей - Уг. Это позволяет уменьшить количество неизвестных параметров (активностей и факторов рассеяния) с нескольких сотен до нескольких десятков. Подробные выкладки для всех представленных факторов рассеяния приведены в Приложении 1 настоящей диссертационной работы.

Величины активностей Аг в здоровых и пораженных областях кости (ВМКС), и соответствующие обобщенные параметры факторов рассеяния (к,), определяются из требования минимума функционала невязки:

где а - {Лг - вектор искомых значений активностей, (N - их общее количество); - вектор искомых обобщенных параметров для факторов

рассеяния; fc[q] - измеренная скорость отсчета у-квантов в выделенной зоне [q] сцинтиграммы, a J[q] - соответствующая расчетная скорость отсчета в этой зоне; в приведенной сумме индекс (q) пробегает на сцинти-грамме все выделенные зоны в выбранной ROI. Параметрические расчеты повоксельных факторов рассеяния для ЭОЭ, и трехмерных ЭС, различных геометрий и глубин залегания в фантоме тела, охватывающие практически все основные костные структуры человека, проведены М.Н. Фадеевым, О.П. Александровой и соавторами. Точность предложенных трехмерных В-воксельных моделей характеризуется тем, что для модельного варианта -равномерного распределения активности в кости - погрешность определения по сцинтиграфическим данным компоненты активности, обусловленной факторами рассеяния не превышает 3% (окно 20%).

Далее подтверждено совпадение (с точностью до 1 %) факторов рассеяния, вычисленных с использованием распределений потоков у-квантов в рабочей зоне коллиматора (символически - Р(»)), от моделируемых источников, и рассчитанных по значениям отсчетов (символически - J(°)) на моделируемых сцинтиграфических изображениях этих же источников. Последние

(4)

имеет вид 0 < лг[*]< I; [*]= l'J'

[i + p-J + q

(5)

определяются с использованием свертки коллиматорного изображения Р(») источника излучения с собственной аппаратной функцией (САФ) детектора гамма-камеры, которую обычно в теории гамма-камер принято представлять композицией пространственного и энергетического гауссианов, в виде

У(с) = £>(*,•) ®Я(»)

D(о,*) - символ САФ, где символы (о) и (•) обозначают координаты на сцинтиграмме и в рабочей зоне коллиматора, соответственно, причем символ (•) включает в качестве аргументов и значения текущих энергий у-квантов; символ ® представляет операцию свертки по координатам коллиматора и энергиям у-квантов. В Приложении 2 к настоящей диссертационной работе изложена методика идентификации параметров САФ. При этом, в качестве сравниваемых данных, были одновременно использованы результаты сцинти-графии калибровочного источника активностью 1 мКи, установленного на расстоянии 45 см от коллиматора, и значения потоков у-квантов в рабочей зоне коллиматора от этого же источника, рассчитанные методом Монте-Карло. Идентификация осуществлена численным методом, на базе созданного в рамках данной работы ПО.

Результаты: собственное пространственное разрешение детектора, рассчитанное в рамках модели «идеального» точечного источника, г =0,21 ель

нормировка САФ - Са =0,16 ими /(у - квант) ■ Относительные погрешности отклонений моделируемых распределений от экспериментальных: для потоков у-квантов в рабочей зоне коллиматора - не более 5% от рассчитанных по методу Монте-Карло; для моделируемого распределения отсчетов у-квантов на сцинтиграмме - не более 7% от экспериментальных данных.

В четвертой главе по данным радиометрии экскреций, или сцинтиграфии больных, путем использования техники камерных моделей производится идентификация кинетики активности в организме пациентов, осуществляемая с целью расчета резидентных времен накопления РФП и дозиметрии ряда критических органов.

В исследуемую группу вошли 11 больных с метастазами в кости от рака различной этиологии, которым был введен ыйт-оксабифор (0,5 и 1,0 мКи/кг веса). Для одного из них (К.Е.А.), с целью восстановления кинетики активности l53Sm в. ряде ROI, использовались данные обработки (CVM) последовательной сцинтиграфии всего тела пациента в разные моменты времени (до 216 час.).

Для описания фармакокинетики и последующей дозиметрии критических органов предложена четырехкамерная модель, расчетная схема которой представлена соответствующим вариантом на рис. 5.

кровь

/ У

почки У

/ /

г Моченой пузырь /

I м

■ Вариант общей камеры «кость» - 4-х камерная модель

Вариант 5-камерноп модели

Рис. 5. Четырех- и пятикамерная модели кинетики обращения РФП в организме пациента

Система уравнений кинетики для четырехкамерной модели:

Ио л

<т. л

то .

(6)

ДО) -1, Я(0) = Я(0)=гД0)=0

¿1

т)

-кНРР{1)-{к + 1уЩ)

--к-Н(!)-Л-и(0

где Л =0,0148 ч~' - постоянная распада '"Бш; значения активности РФП в камерах - Р (крови), В (кости), Н (почек), I) (экскреции) - отнесены к введенной активности; кВР, кщ>, к - искомые параметры межкамерных коммуникаций (кинетические параметры). С целью идентификации параметров кинетической модели (6) вводится функционал невязки Ф(кВР, ки;>, к), описывающий меру отклонения расчетной характеристики - функции накопления активности в резервуаре выведения Ш) - от ее экспериментальных значений у в заданные моменты времени и, рис. 6:

(7)

Идентификация коэффициентов системы уравнений (6) осуществляется численно, для чего разработано соответствующее ПО на языке Фортран. Функционал (7) минимизировался методом деформируемых многогранников, на каждом шаге итерации система уравнений (6) решается методом Рунге-Кутты с автоматическим выбором шага.

Расчет дозиметрических характеристик для критических органов.

Во всех рассматриваемых дозиметрических задачах расчет ПД в органах-мишенях (0 пациентов, сформированных излучением внутренних органов-источников (в), производится в соответствии с рекомендациями М1ЯО по формуле

£>(г) = 1-£(М) . (8)

где А=А0-а, а - а(т)с1т ~ резидентное время, А- накапливаемая, А0 -

начальная, а(т) - текущая активности в органе источнике, -

5-факторы органов-мишеней (I), облучаемых органами-источниками (б).

Рассчитанные в разделе 4.3 резидентные времена используются для расчета ПД в ряде критических органов, необходимые здесь Б-факторы берутся - в референсных значениях - из М11Ф-руководств и известных публикаций. Часть результатов идентификации камерной модели (6) для десяти пациентов представлены на рис. 6; следует отметить, что отклонение расчетных кривых экскреции от экспериментальных значений не превышает 5%. Скорости клиренса плазмы л, по группе пациентов отличаются в 5,1 раз, скорости экскреции из организма Х2 - в 5,3 раз. Вариации кинетических констант составили: кВР е(0,2Г,1,79), кНР е(0,07;2,2б), к е (0,11;0,61). Вариации уровней максимального накопления относительной активности составили: в костных тканях - (0,23; 0,92); время максимального накопления (1,8; 6,5 час); почечный клиренс - (0,03; 0,60). Удельные ПД в критических органах составили: в крови - (0,5; 2,2) мГр/мКи; в почках - (4,1; 60,4) мГр/мКи; в стенке мочевого пузыря - (1,5; 28,6) мГр/мКи; в эндостальном слое - (47; 192) мГр/мКи; в красном костном мозге - (17; 68) мГр/мКи.

Исследование погрешностей расчета кинетических параметров в зависимости от погрешностей входных (измеряемых) данных в данном случае представляет значительную трудность. Представленная задача идентификации относится к классу обратных некорректных задач, при этом малым возмущениям (погрешностям) входных данных могут соответствовать весьма большие, или сколь угодно большие, возмущения расчетных параметров. Для приведения задачи идентификации к условиям корректности требуется использовать какую-либо процедуру регуляризации. В частности, полученные в настоящей работе в процессе численных итераций значения кинетических параметров, можно отнести к регуляризованным решениям. Это подтверждается расчетным исследованием возмущений значений кинетических параметров АХ' на малых вариациях измеряемой функции кинетики д[/(/.) =±0,05 ■(/(<,.)* вычисляемых в найденной точке минимума функции

(7), что имитирует зависимость от погрешностей входных данных в момен-

ты времени /,. Оказывается, что для определенного в процессе поиска «ре-гуляризованного» вектора X', соответствующие возмущения кинетических параметров строго меньше 5%, т.е. |<0,05-Л^', ) = О' и это спРавеД*

ливо для всех 10 пациентов.

Для описания процесса кинетики РФП '"Бт-оксабифор в организме пациента К.Е.А., для которого наличествовали данные сцинтиграфии по времени в ряде областей здоровых и пораженных костных структур, была привлечена модель с пятью камерами, рис. 5. Уравнение кинетики:

Лт = ЛкВР + К,г +кнг + А6)-т ~ = ■ Р(0~(к + ЛйУ Н(0;

dt 0 dt

dt "r w 0 w dt dM(t)

J =kKir,-P{t)-Àà-M(t)- P{0) = I, B(0) = M(0) = Л(0) = ¡7(0) = 0

Значения активности РФП в камерах - Р (крови), В (кости), M (метастазов), H (почек), U (экскреции) - отнесены к введенной активности, кцр, кмр, кнр, к - искомые параметры межкамерных коммуникаций.

Далее введено предположение об однородности накопления РФП на костных поверхностях: поверхностные концентрации активности РФП для всех точек гь е Qh эндостальной поверхности здоровой кости и для всех точек rm е активных костных тканей в метастазах одинаковы, и равны соответственно:

m{i,?„,)=M{t)ism=m{t), (10)

и зависят только от времени; Sh - площадь эндостальной поверхности всей здоровой кости Ц,, S„, - площадь поверхности Î2ra. Таким образом, при некоторых условиях, зная функцию накопления РФП - B!lH.(t) - на участке здоровой (пораженной) кости с площадью эндостальной поверхности Si, ¡ж (S,„ /11С) и используя (10), можно восстановить функцию накопления всей здоровой (пораженной) кости - B(t) ( M(t) ).

bJt) = grB(t\ mJ,) = grM{t), (П)

где g, (g2) - фактор масштабирования для здоровой (пораженной) кости.

Идентификация камерной модели (9) и определение констант кВр, кМр, kiff, к, и факторов gi и g2, осуществляется путем минимизации по данным параметрам функции невязки вида:

(И

которая характеризует отклонение значений расчетных функций накопления активности (в резервуаре выведения, выделенных областях здоровой кости и метастазах, соответственно - g, ■Hf¡1)' ё2 ■ от их эксперимен-

тальных значений -и\ 6' , т* - в заданные моменты времени /э. Иден-

| (Ы- I 1<к '

тификация коэффициентов системы уравнений (9) осуществляется численно, для чего разработано соответствующее ПО на языке Фортран. Функционал (12) минимизировался методом деформируемых многогранников, на каждом шаге итерации система уравнений (9) решается методом Рунге-Кутты.

Таблица 1

Идентифицированные значения параметров кинетической модели

Область сбора данных Расчетные параметры

(час1)

0,68 X 0,50 квр кмр кцр к' 82

«по бедру» 0,11 0,27 0,29 0,48 0,091 0,156

«по крылу подвздошной кости» 0,58 0,56 0,12 0,20 0,25 0,55 0,035 0,055

В расчете ПД в метастазах принимается модель гомогенности их физической структуры. Поскольку плотность метастазов неизвестна, в расчетах принимается два варианта задания плотностей, в соответствии с данными (Samaratunga, 1995), как метастазов бластического или смешанного типа. Рентгенологически оцененный объем метастаза в области бедра составляет V =65 3 c\i'- ПД в метастазе и критических органах: крови, почках,

mis Cedjn >

стенке мочевого пузыря, красном костном мозге, эндостальном слое здоровой кости определяются согласно рекомендациям MIRD, соотношения (8). Идентификация кинетических параметров камерной модели произведена дважды для двух ROI: для сбора экспериментальных «данных по бедру» и «данных по крылу», табл. 1.

Функции накопления РФП в соответствующих камерах представлены на рис. 6-7. Табл. I и графики, рис. 6, свидетельствуют об удовлетворительном соответствии результатов идентификации для этих двух наборов экспериментальных данных. Разброс в определении кинетических параметров составляет (10+35) %. Максимальные значения накапливаемых активностей в этих двух случаях различаются не более чем на 25% для кости и метастазов, 11% для почек, 0% для мочи, рис. 6-7.

урина расчёт - max----К.Н.И.-урина расчёт - min

урина эксп. - max о К.Н.И. - урина эксп,-min

кость-max ----K.H.B. • кость - min

почки-max ----С.Г.С. • почки - min

часы

Рис. 6. Кинетика РФП в моче, почках, кости - четырех больных

0.9

? 0.8 8

И п -»

• В(()здороваякость-данные по бедру

- M(t) метастазированная кость - данные по бедру > B(t)здоровая кость- данные по крылу подвздошной кости

• М(1)метаст аз ированная кость - данные по крылу подвздошной кости

1 > il V Ч Ч

Г Ч S ч Ч»

t -«•v. 14

....... Vil»«« «

120 144

часы

Рис. 7. Кинетика РФП в пораженных и здоровых костных тканях пациента К.Е.А.

Расчеты ПД свидетельствуют, что лучевая нагрузка на кровь (0,1 Гр) пренебрежимо мала, дозы на почки (0,6 Гр) и стенки мочевого пузыря (0,6 Гр) значительно меньше пределов, считающихся допустимыми (до 10 Гр), а ПД в костном мозге (0,7 Гр) меньше допустимых (2,5 Гр) в 3,6 раз, и в эндо-стальном слое костной поверхности (2,4 Гр) меньше предельных (7,5 Гр) в 3,1 раз. Интервальные значения ПД в метастазе бедра составляют: в пред-

положении у него структуры бластического типа - (8,5^9,7) Гр (для указанной вариации плотностей); в предположении у него структуры смешанного типа - (9,5^9,6) Гр. Средняя ПД в метастазе бедра (9,1 Гр) меньше требуемого терапевтического значения (30 Гр) в 3,3 раза.

В пятой главе осуществляется восстановление ПД в костных структурах пациентов по данным статистических сцинтиграфических исследований. В исследуемую группу вошли 47 пациентов с метастазами в кости (и болевым синдромом) от рака различной этиологии. Больным вводился '"Бш-оксабифор из расчета 1,0-1,5 мКи/кг веса больного. Сцинтиграфия проводилась на томографической гамма-камере «Sophy-camera DSX» (Sopha Medical Vision, Франция). Обработка изображений производились на базе ПО SCINTI (разработка ООО «Гелмос»). Максимальная величина КДН в исследуемой группе составила 12,5 - у одного больного РПЖ. У большинства пациентов КДН наиболее активных очагов варьировала в интервале (3-6). При этом очаговое накопление (КДН) сильно варьирует не только по группе пациентов, но и по массиву очагов каждого больного.

Определение активностей РФП в костных структурах осуществлялось согласно методике идентификации, гл. 111 разд. 3.1 работы. Большие различия в интенсивности очагового накопления обусловили широкий диапазон ПД в метастазах, рис. 9. В одном из случаев ПД превысила 125 Гр., но у большинства пациентов фиксируются ПД меньше величины 30 Гр , принятой в клинической литературе в качестве нижней границы лучевой стерилизации костных метастазов. Максимальные ПД в метастазах реализовались, как правило, в ребрах (от 3 Гр до 100 Гр) и позвонках (от 11 Гр до 130 Гр). Критические органы: установлено, что вариации ПД в целом по группе больных составляют: для красного костного мозга - (0,7-2,4) Гр, для эндо-стального слоя - (2,3-7,8) Гр. С целью оценки влияния погрешностей измерений для представленной группы больных , в 300 изученных областях интереса (в здоровых и пораженных костных структурах), были рассчитаны дисперсии соответствующих характеристик счета у-квантов на сцинтиграм-мах, интервал вариаций которых по всей выборке данных составил (2,0-9,8)%. Согласно проведенным расчетам установлено, что для приведенного интервала дисперсий счета у-квантов соответствующие разброс дисперсий рассчитанных активностей и ПД не выходит за пределы интервала (2,0-9,8)%.

В разделе 5.3 приведены результаты исследования распределения РФП в ряде костных структур 4 пациентов с метастазами в кости на основе совместных рентгенологических и сцинтиграфических исследований. Активность РФП, вводимая для всех пациентов первично, составляла - 1 мКи/кг веса человека. Рентгенологическое обследование пациентов, с целью выявления костных поражений и их геометрических параметров, рис. 10, проводились

на компьютерном томографе - СТ MAX General Electric. Тип метастазов (бластические, литические) был определен рентгенологически. Сцинтигра-фия пациентов проводилась на томографической гамма-камере - «Sophy-camera DSX» (Sopha Medical Vision, Франция) в позициях - anterior и posterior, рис. 11. Полученные данные были использованы для построения соответствующих ВМКС, рис. 12. Для исследуемой ВМКС каждого пациента было составлено на языке Фортран отдельное ПО реализации задачи идентификации искомых параметров: факторов рассеяния и активностей РФП А„ накопленных в здоровых и пораженных объемах Vr исследуемых костей.

Рассчитанные ПД с учетом (и без учета) рассеяния, удельные объемные активности Ar !Vr в здоровых костных и пораженных структурах, а также значения объемного коэффициента дифференциального накопления (ОКДН) приведены в табл. 2. Из табл. 2 следует, что значения ОКДН в метастазах «соответствуют» приведенному рентгенологическому типу: меньше 1,0 - для литических, и больше 1,0 - для бластических. Лишь для пациента Д.А.З. метастаз в L-4, определяемый рентгенологически как литиче-ский, имеет ОКДН=2,2, что подтверждает наличие в нем бластической «фазы», он отнесен к смешанному типу. Для грудины пациента Т.В.Д. ОКДН не приводится, поскольку она полностью поражена метастазами. Значительная вариация по группе - (0,6^-4,5) мКи/см3 - уровней накопления удельной активности в здоровых трабекулах этих пациентов свидетельствуют о заметном различии у них костного метаболизма |538т-оксабифора.

Таблица 2

ПД в здоровых критических и пораженных костных структурах с учетом рассеяния (и без учета рассеяния)

А Н X 11 S

а я С

а. и н

Здоровые критические костные структуры_

A/V„

хЮ"3

мКи/см3

Поглощенная доза, Гр

Эндосшальный

Красный костный мозг

Метастазы

A/V „ xlOJ мКи/см

Тип mts*

Поглощенная доза, Гр

мви

L-4

0,6

3.0 (6,2)

0,7(1,5)

1,4

1,0(1,7)

0,3

0,3 (0,6)

ДАЗ

Th-12

2,9

6,2 (7,5)

1,3(1,6)

0(0)

L-4

6,8 (8.0)

1,7 (2.0)

3,9

3,0 (3,5)

ЧАВ

Th-12

2,5

3,8 (7,8)

0,8(1,6)

6,8 (7,1)

ТВД

Th-4

4,6

6,9 (8,9)

1,4(1,9)

1,9

1,0(3,2)

грудина

11,1

9,4(12,8)

* гМв - метастаз, Б - бластический метастаз, Л - литический метастаз; Ь -поясничный позвонок, ТЬ — грудной позвонок.

ПД в критических костных структурах - в пределах допустимых: менее 2,5 Гр - для красного костного мозга, и менее 7,5 Гр - для эндоста. ПД в пораженных участках далеко не достигают величины 30 Гр. Относительно низкий уровень ПД (от 1,6 до 9,8 Гр) формируется в метастазах пациентов Д.А.З., Ч.А.В., Т.В.Д., у которых в то же время отмечаются более высокие дозы в эндостальном слое (больше 6 Гр), вследствие повышенного накопления РФП в здоровых трабекулах этих больных; ОКДН здесь варьирует в интервале (2,3-3,5). Отсюда видно, что даже, если вводить пациентам многократные (десятикратные по отношению к «протокольным») значения активности |53 8ш, «стерилизующие» дозы будут достигаться не во всех пораженных структурах. Следует подчеркнуть, что неучет рассеяния регистрируемых у-квантов, систематически ведет к завышению расчетных параметров - более высоким значениям накопленной активности и, соответственно - завышенным значениям ПД - до 100% для здоровых костей и метастазов. Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют, что при проведении дозиметрического анализа РНТ больных с костными метастазами, привлечение уточненных расчетных схем идентификации активностей |53Ят, основанных на учете факторов рассеяния у-квантов, является принципиальным.

140

120

§ 100 ■=г

5 80 з:

| 60

I 40 о

г 20 О

"1"--- Т "1---4т 1"« ~ГГ—»тп1 1. ------ __ —

пшШ 1 ЯППппп ЫШпЯНпиШШ! ! ПУМ ЧП 1 "нн

1 3 5 7 9 11 23 15 37 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47

пациенты

□ нижняя граница вариации ■ верхняя граница вариации

поглощенных доз е метастазах по всему организму пациента

— — — — -уровень минимальной терапевтической поглощенной дозы

Рис. 9. Разброс по группе пациентов вариаций поглощенных доз взятых по всем метастазам в организме

Рис. 10. Пациент К.Л.А. Накопление в областях: ребро, грудина, грудной позвонок, ключица, плечо

Рис. П. Сцинтиграмма пациента

Д.А.З. (anterior) с метастазом в позвонке L-4

Рис. 12. Изображение СТ. Срез позвонка Ь-4 пациента Д.А.З. с выделением области литических метастазов.

Рис. 13. В-воксельная модель позвонка Ь-4 пациента Д.А.З. ^И - В-воксел в бластическом метастазе,

ПИ - В-воксел в здоровой кости.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики идентификации параметров 4- и 5-камерных моделей кинетики РФП '"Бш-оксабифор по данным радиометрии мочи, или сцинтиграфии, пациентов; в результате восстановлены ПД в ряде критических органов больных с костными метастазами: крови, почках, мочевом пузыре, красном костном мозге, эндостальном слое.

2. Разработаны методики учета факторов рассеяния регистрируемого у-излучения в процессе сцинтиграфии и идентификации накопления РФП в костных структурах пациентов.

3. Предложены одномерные и трехмерные В-воксельные модели костных и эталонных структур, обеспечивающие в процессе идентификации активностей РФП двухстороннюю оценку факторам рассеяния от излучения источников, локализованных в реальных костных структурах. Соответствующие факторы рассеяния определены путем моделирования методом Монте-Карло процессов переноса у-излучения '"Бш в системе «коллиматор - тело пациента - эталонные структуры».

4. По результатам сцинтиграфии рассчитаны ПД в костных структурах 51 пациента: лишь у 16 из них достигаются терапевтические ПД (> 30 Гр), причем в малом числе метастазов. ПД в критических костных органах не превышают предельно допустимых.

5. Установлено, что достаточно низкие уровни ПД, сформировавшиеся в критических органах ряда пациентов, позволяют рекомендовать - в целях интенсификации терапевтического эффекта - введение им повышенных, по сравнению со стандартным назначением, активностей Бш-оксабифора.

6. Разработанные методики позволяют осуществлять дозиметрическое планирование ПРНТ при условии предварительного исследования пациентов с диагностической меткой ы5т-оксабифора.

Список публикаций по теме диссертации Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н. Математическое моделирование кинетики остеотропного радиофармпрепарата в организме пациентов с метастазами в кости. // Медицинская физика, №2, 2007 г., с. 40-50.

2. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Крылов В.В. и соавт. Динамика накопления и выведения l53Sm - оксабифора у больных с метастазами в кости при проведении радионуклидной терапии. // Радиация и риск, Том 16, № 2-4, 2007 г., с. 39-47.

3. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Крылов В.В. и соавт. Оценка уровней облучения метастатических очагов и критических структур костной ткани при радионуклидной терапии 1535т-оксабифором. // Радиация и риск, Том 16, № 2-4, 2007 г., с. 48-60.

4. Крылов В.В., Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., и соавт. Дозиметрическая оценка эффектов радионуклидной терапии l53Sm-оксабифором у больных раком предстательной железы с метастазами в кости. // Онкоурология, октябрь, 2007 г., с. 40.

5. Доля О.П. (Александрова О.П.), Клепов А.Н. Дозиметрическая оценка паллиативной радионуклидной терапии метастазов костной ткани и определение их объемов. // Медицинская физика, №1,2008 г., с. 44-56.

6. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Кураченко Ю.А. Дозиметрическое обеспечение радионуклидной диагностики и терапии костных метастазов. - Альманах клинической медицины. Т. XVII, Ч. 1, 2008 г., с. 310-313.

7. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Кураченко Ю.А. Моделирование методом Монте-Карло функции чувствительности коллиматора гамма-камеры к гамма-излучению остеотропного радиофармпрепарата. // Медицинская физика, №2, 2008 г., с. 63-75.

8. Александрова О.П., Клепов А.Н. Восстановление поглощенных доз при радионуклидной терапии метастазов на основе воксельных моделей костных структур. (2 ч.) 4.1. Метод идентификации активностей РФП в костных структурах на базе воксельных моделей. // Медицинская физика, №1, 2010 г., с. 44-55.

9. Александрова О.П., Клепов А.Н. Восстановление поглощенных доз при радионуклидной терапии метастазов на основе воксельных моделей костных структур. (2 ч.) 4.2. Определение активностей РФП и расчет поглощенных доз по данным рентгенологического и сциитиграфического обследования пациентов. // Медицинская физика, №2,2010 г., с. 73-80.

Публикации в прочих научных изданиях:

10.Доля О.П. (Александрова О.П.). Математическое моделирование транспорта терапевтического радиофармпрепарата в организме пациента и оценка объемов пораженных тканей. // Естественные и технические науки, №5, 2007 г., с. 97-104.

11. Доля О.П. (Александрова О.П.). Моделирование методом Монте-Карло рассеяния гамма-излучения лечебного радиофармпрепарата и функции отклика коллиматора гамма-камеры. // Естественные и технические науки, №5,2007 г., с. 105-111.

12.Гулидов И.А., Крылов В.В., Лукьянова Е.В., Иванова И.Н., Тимохина О.В., Шуринов А.Ю., Кочетова Т.Ю., Пекшина Т.В., Клепов А.Н., Доля (Александрова) О.П., Матусевич Е.С. Эффективность лечения и качество жизни больных с метастазами в кости в процессе сочетанной локальной лучевой (СОД 8 Гр) и системной радионуклидной терапии самарием-оксабифором, l53Sm. Труды регионального конкурса научных проектов в области гуманитарных наук. Выпуск 11. - Калуга: Издательство «Эйдос», 2010 г., с. 380-390.

13. Власова О.П., Александрова О.П. Дозиметрия в радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы, костных метастазов и опухолей головного мозга. Сборник научных работ лауреатов областных премий и стипендий. Выпуск 7. - Калуга: КГУ им. К.Э. Циолковского, 2011 г., с. 179-184.

Материалы докладов:

14.Клепов А.Н., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В., Олейник H.A., Спиченкова О.Н., Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С. «Гамма-топографические исследования и дозиметрическая оценка проведенного паллиативного лечения |538т-оксабифором больных с метастазами в кости». II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2005» Сборник материалов, Москва, 2005 г., с. 151-152.

15.Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н. «Разработка физико-математических моделей накопления-выведения остеотропного радиофармпрепарата в организме больных с метастазами в кости: клинико-дозиметрические аспекты» Материалы 5-го международного симпозиума «Актуальные проблемы дозиметрии». 2005г., Минск, Республика Беларусь. / Под ред. С.П. Кундаева, А.Е. Океанова, В.Е. Шевчука. Мн.: МГЭУ им. А.Д.Сахарова. С. 189-192.

16.Доля О.П. (Александрова О.П.), Клепов А.Н. Моделирование фармакокинетики радиофармпрепарата и численная идентификация объемов костных поражений при сцинтиграфических исследованиях

онкологических больных. В сб. статей 111 Международной научно-технической конференции «Аналитические и численные методы моделирования естественнонаучных и социальных проблем». Пенза, 2008 г., с. 131-137.

17. Александрова О.П., Клепов А.Н. «Дозиметрия радионуклидной терапии костных метастазов на основе воксельных моделей, данных KT и сцинтиграфических исследованиий». Ш Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010» Сборник материалов, Т. 2, Москва, 2010 г., с. 409-412.

18. Александрова О.П., Клепов А.Н. «Моделирование функции отклика гамма-камеры при идентификации накопления остеотропного РФП». III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010» Сборник материалов, Т. 2, Москва, 2010 г., с. 434-437.

19. Фадеев М.Н., Александрова О.П., Клепов А.Н., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С. «Метод Монте-Карло в моделировании параметров формирования и обработки гамма-эмиссионных изображений накопления остеотропного радиофармпрепарата». III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010» Сборник материалов, Т. 2, Москва, 2010 г., с. 470-473.

20. Фадеев М.Н., Александрова О.П., Клепов А.Н., Кураченко Ю.А. Моделирование методом Монте-Карло факторов рассеяния гамма-излучения при сцинтиграфии накопления РФП и дозиметрии облучения больных с метастазами в кости. Техногенные системы и экологический риск: Материалы докладов VII Региональной научной конференции / Под общ. ред. академика РАЕН Г.В. Козьмина. - Обнинск: ИАТЭ НИЯУ МИФИ, 2010 г. - 4.2 - с. 78-82.

Компьютерная верстка О.П. Александрова

ЛР №020713 от 27.04.1998

Подписано к печати (4. ПП Формат бумаги 60x84/16

Печать ризограф. Бумага МВ Печ.л. 1,5

Заказ № \9Ь Тираж 100 экз. Цена договорная

Отдел множительной техники ИАТЭ 249035, г. Обнинск, Студгородок, 1

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Александрова, Оксана Павловна

СОКРАЩЕНИЯ И НЕКОТОРЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.:.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. О современном состоянии ПРНТ.

1.2. Дозиметрия ПРНТ больных с костными метастазами.

1.2.1 Идентификация временных зависимостей накопления-выведения

1.2.2 Идентификация пространственного распределения остеотропного РФП в организме пациентов.

1.2.3 Сводка результатов дозиметрии при ПРНТ.

Глава 2. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ.

2.1 Ядерно-физические характеристики радионуклида Бт. Получение 1538т.

2.2 Определение коэффициента чувствительности гамма-камеры для у-излучения 1538ш.

2.3 Обследование пациентов на гамма-камере.

2.4 Измерение активности экскреции РФП из организма больных по времени.

Глава 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ РФП В КОСТНЫХ ТКАНЯХ.

3.1 Одномерная модель идентификации активностей РФП в костных структурах.

3.2 В-воксельная модель идентификации активностей РФП в костях с учетом рассеяния регистрируемого гамма-излучения.

Глава 4. ФАРМАКОКИНЕТИКА ОСТЕОТРОПНОГО РФП В ОРГАНИЗМЕ.

4.1 Радиометрия экскреций пациентов после введения терапевтических активностей Бш-оксабифора.

4.2 Сцинтиграфия пациента после введения терапевтической активности 1538т-оксабифора.

4.3 Идентификация параметров четырехкамерной модели фармакокинетики 1538ш-оксабифора по данным радиометрии экскреций пациентов.

4.4 Идентификация параметров пятикамерной модели фармакокинетики 1538т-оксабифора по данным сцинтиграфии пациента.

4.5 Характеристика решения задачи идентификации кинетических параметров.

Глава 5. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОГЛОЩЕННЫХ ДОЗ В КОСТНЫХ СТРУКТУРАХ ПАЦИЕНТОВ ПО ДАННЫМ СТАТИЧЕСКИХ СЦИНТИГРАФИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

5.1 Сцинтиграфические статические исследования накопления РФП в костных структурах пациентов.

5.2 Поглощенные дозы в костных структурах пациентов, восстановленные по данным сцинтиграфических исследований.

5.3 Исследование распределения РФП в ряде костных структур пациентов на основе совместных рентгенологических и сцинтиграфических исследований.

5.4 Восстановление поглощенных доз в костных структурах пациентов по данным совместных сцинтиграфических и рентгенологических исследований.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Методы идентификации активностей и определение поглощённых доз при проведении радионуклидной терапии костных метастазов с РФП на основе 153Sm"

Актуальность темы диссертации

Ежегодно во всем мире диагностируется примерно 6 млн. новых случаев рака. По прогнозам ВОЗ ежегодное число летальных случаев рака в мире увеличится вдвое в течение следующих 20 лет. Следует учесть, что в развитых странах наблюдается тенденция к замедлению роста заболеваемости и снижение смертности от злокачественных опухолей. Основной прирост злокачественных новообразований приходится на развивающиеся страны, к которым сегодня следует отнести и Россию, где методы ранней диагностики и лечения этих заболеваний до сих пор остаются крайне неудовлетворительными. По данным организации (ВОЗ), в 2008 году на эти страны пришлось около 56 % выявленных опухолей, а также 63 % летальных случаев рака1 [32].

Ежедневно в России заболевают раком 1250 человек. За год эта цифра составляет около 450 000 человек. На диспансерном учете стоят почти 2 400 000 человек [108]. Около 60% среди впервые регистрируемых пациентов-выявляются на третьей и четвертой стадии заболевания. Это снижает возможности лечения. В результате более 200 тысяч россиян ежегодно становятся инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов).

Практически все онкологические больные испытывают необходимость в использовании комплекса медицинских ядерно-физических технологий, которые принято объединять общим термином - «медицинская радиология» [123]. Медицинская радиология, в свою очередь, включает следующие направления: лучевую терапию (в т.ч. и лучевая диагностика) и ядерную медицину (РНТ, РНД и др.) [123]. Не менее 10% всех онкобольных во всем мире нуждается в РНТ как самостоятельном методе лечения, так и в сочетании с другими методами лекарственного и хирургического лечения [135].

Эффективность медицинской помощи больным с онкологическими заболеваниями напрямую зависит от уровня развития и внедрения в медицинскую практику современных методов ядерной медицины (ЯМ).

Одним из условий, которым определяется развитие ЯМ в ближайшем будущем, является еще большее снижение потенциального риска при проведении процедур, связанных с применением радиоактивных препаратов и уменьшением лучевых нагрузок на пациента, персонал, население. В связи, с этим сотрудничество врачей и представителей физико-математических специальностей становится все более актуальным. Внедрение математики и физики в медицину сопровождается не только формализацией накопленных врачами знаний, выявлением новых неизвестных ранее закономерностей течения болезней, но и разработкой на их основе более совершенных методов РНД и РНТ. В частности, с активным внедрением направления РНТ на базе методов дозиметрического планирования, позволяющих определять индивидуальную (оптимизированную) для каждого больного лечебную активность радионуклида [94]. Этот многосторонний процесс, включающий разработку программно-математического обеспечения, проведение экспериментальных исследований и создание соответствующего измерительного оборудования и физико-математических моделей, проведение расчетных исследований, разработку соответствующих дозиметрических методик и рекомендаций.

Внедрение методов дозиметрического планирования внесёт значительный вклад в повышение эффективности РНТ [89, 94]. Основной задачей дозиметрического планирования является обеспечение необходимой ПД в органе-мишени пациента при минимальных лучевых повреждениях здоровых органов и тканей, гарантируя при этом минимальное облучение окружающих лиц. Данную задачу возможно решить лишь при наличии надежных дозиметрических и радиометрических методик и проведении на их основе тщательного долечебного (или в процессе РНТ) исследования кинетики и накопления РФП как в очагах поражения, так и в здоровых органах и тканях пациента.

В настоящее время после периода определенного спада в России наблюдается подъем интереса к ЯМ, как эффективному средству лечения ряда тяжелых онкологических и неонкологических заболеваний. Среди неонкологических заболеваний - в качестве объектов применения РФП — в первую очередь выступают заболевания щитовидной железы - диффузно-токсический зоб, токсическая аденома; и ревматоидные артриты. А среди онкологических - рак щитовидной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы, раки другого происхождения. Для многих онкологических заболеваний характерно метастатическое поражение скелета. В среднем, по России у 65% больных этими заболеваниями наблюдаются метастазы в кости [125, 126]. В США ежегодно выявляются более 125 тысяч новых случаев рака, с костными метастазами, и около 200 тысяч человек за год обращаются за помощью по поводу метастатических болей. Применяемые методы в лечении метастазов (хирургические, гормональные, химико-терапевтические, лучевая терапия) оказываются малоэффективными или неэффективными. Лучевая терапия бывает эффективной только в отдельных случаях - при воздействии на солитарные (одиночные) метастазы. С целью облегчения болевого синдрома и повышения качества жизни больных активно развивается направление паллиативной терапии. В арсенале средств ненаркотические и наркотические препараты. Ненаркотические препараты обычно не дают необходимого эффекта, а применение наркотических зачастую приводит к увеличению назначаемой врачами дозы и частоты их введения, в результате чего у пациента формируется наркотическая зависимость.

В настоящее время в паллиативном направлении значительное место

89 32 занимает применение остеотропных РФП содержащих радионуклиды ( 8г, Р, 1538ш, ,86Ке, ш11е, ,77т1дл и др.) [10], способные воздействовать на опухолевую ткань и нервные окончания вокруг нее.

89 32

По сравнению с давно применяемыми Бг и Р, для которых характерны побочные радиотоксические эффекты при воздействии на организм, большое распространение нашел ,538т (1538т-ЕОТМР за рубежом). В России применяется 1538т-оксабифор. РФП на основе 1538т обладает достаточно устойчивым и продолжительным паллиативным эффектом, оказывает умеренное токсическое действие на кроветворные органы пациента, которые сравнительно быстро восстанавливаются после проведения процедуры [126]. Кроме того, во многих случаях отмечен прямой лечебный эффект, связанный с лучевой стерилизацией ряда метастазов. Это обстоятельство получило основание для развития направления РНТ костных метастазов, связанной с применением высоких лечебных активностей (до 30 мКи/кг веса больного).

Данное направление неизбежно приводит к необходимости проведения дозиметрического планирования и контроля РНТ. Возможность реализации высоких терапевтических доз в ,метастазах должна обязательно сопровождаться оценкой уровня радиотоксичности облучения кроветворных органов (в терминах дозиметрических параметров). Функциональный физиологический ресурс последних должен также обязательно приниматься в расчет для адекватного построения дозиметрического плана терапии.

В мировой клинической практике регламенты паллиативной РНТ [9, 21, 70, 84] не предполагают проведения индивидуального дозиметрического анализа для конкретных больных. В рамках этих регламентов были проведены исследования [23, 26], которые, согласно стандартным рекомендациям ЮЫР [39], определили пределы безопасного применения (в смысле уровня облучения критических органов) паллиативных РФП, в частности 1538т до 1 мКи/кг. Но методики 1СКР оперируют понятиями стандартного человека и стандартными моделями кинетики РФП в организме человека. Данный подход имеет недостатки, поскольку не учитывает индивидуальные особенности поведения РФП, которые могут иметь место в организме больных с костными метастазами [98]. Особое значение при этом имеет степень распространенности метастатического процесса, объем незатронутый злокачественной трансформацией костного мозга и выведение РФП из организма пациента. В связи с этим стандартный подход не позволяет получить адекватную оценку уровней облучения жизненно важных критических органов пациента: кроветворного костного мозга (КЕМ), эстиогенный субстрат, почки, мочевой пузырь и др., а также оценить реализуемые дозы в метастазах. За рубежом был проведен ряд экспериментальных исследований в области паллиативной РНТ (в частности с РФП 15 3 Бт-ЕВТМР). На этом пути были разработаны соответствующие инструментальные и расчетные методики. Реализована задача дозиметрического анализа проведения РНТ группам пациентов. Но разработанные методики не могут быть непосредственно внедрены в клиническую практику в силу трудоемкости и затратности. К тому же большей частью они ориентированы на конкретное радиометрическое оборудование, в частности конкретный вид гамма-камеры. Поэтому непосредственный перенос их на другую инструментальную базу, как правило, неправомерен. Таким образом, в любом случае дозиметрическая разработка должна быть привязана к тем конкретным условиям, которые наличествуют в данном клиническом учреждении.

Разработка оригинального дозиметрического подхода для российского

1^^ I^^ аналога РФП с Бт - 8т-оксабифора обусловлена тем, что носитель радионуклидной метки отличается по химической структуре от западного аналога, поэтому, прежде всего, стоит задача проведения специальных радиометрических и фармакокинетических исследований индивидуальных особенностей поведения данного РФП в организме больных с костными метастазами. Другой аспект необходимости разработки индивидуальных дозиметрических подходов обусловлен возможностью развития РНТ в вариантах: I

- применения высоких удельных активностей 8т [1,2, 80],

- сочетанных методов радиационной терапии, а именно комбинации дистанционной лучевой терапии и РФП на основе 1538т [80].

Эффективность РНТ по прямому лечебному эффекту, то есть стерилизации метастатических опухолей, является в данном случае главной целью врачей-радиологов. Поэтому контроль, а еще лучше прогноз, очаговых доз является определяющим в рамках дозиметрического сопровождения.

В этих случаях возникает необходимость более тщательного анализа уровней облучения критических органов, параметров внешнего облучения персонала клиники и лиц, контактирующих с пациентом после выписки. При этом немаловажное значение имеет то обстоятельство, что практикуемый в 1 настоящее время амбулаторный вариант РНТ Бш-оксабифором может встретить серьезное препятствие для части пациентов, характеризующихся повышенным удержанием РФП в организме, обуславливающее превышение допустимых мощностей доз регламентируемых НРБ-2009 [120]. Все вышеизложенное определяет актуальность темы диссертации.

Целью работы является разработка методов идентификации активностей и определение поглощённых доз в здоровых костных структурах, метастатических очагах и критических органах у больных с метастазами в кости, проходящих радионуклидную терапию с РФП на основе 1538т (1538т-оксабифор).

Задачи:

3. Смоделировать методом Монте-Карло процессы переноса у-излучения

153 йш в системе «коллиматор - источник излучения - тело пациента» для последующих оценок влияния факторов рассеяния на формирование

11 сцинтиграфических изображений и идентификацию активностей в костях пациентов.

4. Разработать методы идентификации параметров многокамерных моделей 1 применительно к исследованию фармакокинетики РФП - Бт-оксабифор. Использовать их для обработки данных повременных радиометрических исследований и последующего описания кинетики РФП организме больных с костными метастазами.

Научная новизна работы заключается в следующем:

Проведены комплексные экспериментально-расчетные радиометрические и дозиметрические исследования пациентов, проходящих курс РНТ Эшоксабифор по поводу костных метастазов рака различной этиологии, в ходе которых:

1. предложены (в терминологии данной работы) В-воксельные модели костных структур, и на их основе разработаны методики оценки факторов рассеяния у-излучения и идентификации активностей |538ш в костных структурах пациентов в процессе обработки их сцинтиграфических изображений;

3. численно исследована фармакокинетика 1538ш-оксабифора в организме пациентов и рассчитаны ПД в ряде критических органов;

4. по данным сцинтиграфических и рентгенологических исследований больных с костными метастазами определены активности 1538ш-оксабифора и рассчитаны ПД в здоровых и пораженных костных структурах пациентов.

Практическая ценность работы

1. Разработанные методы и модели могут быть положены в основу системы индивидуального дозиметрического планирования (ИДП) при проведении РНТ больным с костными метастазами.

2. Разработанные методы и модели могут быть применены в клинической практике с целью прогноза возможной лучевой стерилизации и планирования безопасного уровня облучения критических органов пациентов при проведении РНТ.

3. Разработанные экспериментально-расчетные методы позволят оценить возможность проведения РНТ больным с костными метастазами амбулаторно — в случае применения повышенных активностей РФП на основе 153Sm (более 1 мКи/кг).

Основные положения и результаты, выносимые на защиту

1. Методы идентификации параметров метаболизма РФП и расчёта поглощённых доз в критических органах и костных метастазах на базе четырехкамерной/пятикамерной моделей ф арм ако кинетики и данных радиометрии мочи/сцинтиграфии тела пациентов.

2. Методы идентификации активностей РФП и расчёта поглощённых доз в здоровых и пораженных костных тканях, с учетом факторов рассеяния у-квантов, по данным сцинтиграфических и рентгенологических исследований пациентов.

3. Методы определения поправок на рассеяние у-квантов в костной ткани, посредством оценивающих факторов рассеяния модельных структур, предложенных в настоящей работе, и вычисляемых, в свою очередь, методом Монте-Карло.

Апробация работы

Основные материалы диссертации докладывались на конференциях, в том числе и с международным участием: VIII Международная конференция

Безопасность АЭС и подготовка кадров», г. Обнинск, ИАТЭ, 2003 г.; II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», г. Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, МГУ, 2005 г.; V Международный симпозиум «Актуальные проблемы дозиметрии», г. Минск, МГЭУ им. А.Д. Сахарова, 2005 г.; 9th SAC Seminar on NEW TRENDS ON POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Physics, Radiochemistry, Modeling, Pharmacology and Clinical applications. St. Petersburg, 2006; конференция «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» г. Обнинск: ГУ - МРНЦ РАМН, 2006 г.; IV Всероссийская Научно-Практическая Конференция с Международным Участием «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы», г. Москва, 2006 г.; IX Российская научная конференция, «Радиационная защита и радионуклидная безопасность в ядерных технологиях», г. Обнинск, ФЭИ, 2006 г.; VI Международная конференция «Ядерная и радиационная физика», г. Алматы, Республика Казахстан, 2007 г.; X Международная конференция «Безопасность АЭС и подготовка кадров», г. Обнинск, ОГТУАЭ, 2007 г.; Всероссийский конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», г. Москва, 2008 г.; III Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», г.Москва, МОНИКИ, 2008 г; III Международная научно-техническая конференция «Аналитические и численные методы моделирования естественнонаучных и социальных проблем» Пенза, 2008; VI Региональная научная конференция «Техногенные системы и экологический риск» -Обнинск: ИАТЭ, 2009; Научная сессия НИЯУ МИФИ-2010, г. Москва, МИФИ, 2010 г; III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», Москва, 2010.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в следующих рецензируемых изданиях:

2. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Крылов В.В. и соавт. Динамика накопления и выведения Sm - оксабифора у больных с метастазами в кости при проведении радионуклидной терапии. // Радиация и риск, Том 16, № 2-4, 2007 г., с. 39-47.

3. Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., Клепов А.Н., Крылов В.В. и соавт. Оценка уровней облучения метастатических очагов и критических структур костной ткани при радионуклидной терапии 1538ш-оксабифором. // Радиация и риск, Том 16, № 2-4, 2007 г., с. 48-60.

4. Крылов В.В., Доля О.П. (Александрова О.П.), Матусевич Е.С., и соавт: t ^

Дозиметрическая оценка эффектов радионуклидной терапии Sm-оксабифором у больных раком предстательной железы с метастазами в кости. // Онкоурология, октябрь, 2007 г., с. 40.

9. Александрова О.П., Клепов А.Н. Восстановление поглощенных доз при радионуклидной терапии метастазов на основе воксельных моделей костных структур. (2 ч.) 4.2. Определение активностей РФП и расчет поглощенных доз по данным рентгенологического и сцинтиграфического обследования пациентов. // Медицинская физика, №2, 2010 г., с. 73-80.

Результаты диссертационной работы были использованы

1. Государственный контракт МЧС России № 1/ 2.4.1 от 10.07.2008г. с МРНД РАМН на выполнение научно-исследовательской работы «Разработка протоколов радионуклидной терапии онкологических заболеваний у больных, проживающих на загрязненных вследствие аварии на Чернобыльской АЭС территориях России и Республики Беларусь»

2. РГНФ. При проведении исследования качества жизни и социально-психологических аспектов лечения больных с метастазами в кости при использовании новых методов лучевой и радионуклидной терапии. 2009.

Личный вклад автора

1. Анализ литературных источников.

2. Проведение калибровочных измерений на гамма-камере.

3. Планирование и участие в сцинтиграфических и рентгенологических исследованиях больных в клинике МРНЦ РАМН; обработка сцинтиграфических изображений и анализ накопления активностей в организме пациентов с использованием программного комплекса БСШИ.

4. Построение воксельных моделей костных структур, составление программного обеспечения в задаче идентификации активностей, проведение расчётных исследований, расчёт поглощённых доз в критических костных структурах и метастазах; анализ результатов.

5. Проведение расчётных исследований в задаче многокамерного моделирования и идентификации параметров кинетики РФП в организме пациентов, расчёт поглощённых доз в критических органах, анализ результатов.

6. Решение методом Монте-Карло задачи транспорта у-излучения 1538ш и формирования изображения детектором гамма-камеры; расчёт факторов рассеяния у-излучения для эталонных элементов, оценивающих факторы рассеяния костных структур пациентов.

Другие участники

Автор выражает глубокую благодарность профессору, д.ф.-м.н. Евгению Сергеевичу Матусевичу за постановку задачи, руководство работой, к.ф.-м.н. Клёпову Александру Николаевичу за обсуждение и помощ в разработке ряда тем вопросов диссертации и полезные советы, нашедшие воплощение в работе. Автор также благодарен профессору, д.ф.-м.н. Кураченко Юрию Александровичу за помощь в освоении программного комплекса МСКР 4С и разработке ряда расчетных моделей в рамках этого комплекса; к.м.н. Давыдову Г.А. - зав. отд. радионуклидной диагностики отдела лучевой диагностики

МРНЦ Минздравсоцразвития РФ, Спиченковой О.Н. (вед. инженер), Олейник Н.А. (к.м.н., врач-радиолог); к.м.н. Шавладзе З.Н. - зав. отд. Лучевой диагностики, зав. отделения Магнитно-резонансной томографии с группой информационно технического сопровождения высокотехнологичного оборудования для лучевой диагностики, зам. директора по научной работе ФГБУ (федеральное государствееное бюджетное учреждение) МРНЦ Минздравсоцразвития РФ; Никулину М.Ю. (вед. инженер), а также персоналу Отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ Минздравсоцразвития РФ и его руководителю д.м.н. Крылову Валерию Васильевичу за помощь в организации и проведении экспериментальных исследований.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Александрова, Оксана Павловна

Выводы по разделу: 1

1. РНТ костных метастазов при введенной лечебной активности Sm-оксабифором из расчета 1 мКи/кг веса пациента является вполне безопасной в отношении радиационного облучения критических костных структур данных пациентов;

2. при стандартных уровнях вводимой активности РФП (1 мКи/кг веса), проводимое лечение остается по своему характеру паллиативным, а при повышенных уровнях введения - может быть лишь частично терапевтическим (в смысле достижения величин стерилизующих доз только в части метастатических очагов);

3. полученные результаты позволяют заключить, что дозиметрическое планирование РНТ костных метастазов, предусматривающее введение

I ^ повышенных активностей Sm, должно обязательно сопровождаться предварительным количественным анализом уровней накопления

139 превосходящих по модулю АNZ i

РФП (например, с меткой 99шТс с тем же носителем) в метастазах и выявлением той части из них, в которых может достигаться необходимый уровень терапевтических доз. В противном случае цели РНТ, заключающиеся в желании стерилизовать наиболее активные метастатические поражения, могут оказаться недостигнутыми, а критические органы при этом могут подвергнуться ненужному избыточному облучению.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Александрова, Оксана Павловна, Обнинск

1. Anderson P.M., Wiseman G.A., Erlandson L., and et. al. Gemcitabine Radiosensitization after High-Dose Samarium for Osteoblastic Osteosarcoma. Clin Cancer Res 2005; 11(19); p. 6895-6900.

2. Backfrieder W., Benkner S., Engelbrecht G. Web-Based Parallel ML-EM Reconstruction for SPECT on SMP Clusters. // Proceeding of the International

3. Conference on-Mathematics and Engineering Techniques in Medicine and Biological Sciences, Las Vegas, Nevada, USA, June 25-28, CSERA Press, x 2001.

4. Bagatti D., Cantone M.C., Giussani A., and et. al. Analytical and radioanalytical quality control of purity and stability of radiopharmaceutical compound 186gRe.ReHEDP for bone metastases pain palliation. J. Radioanal. Nucl. Chem 263, 515-20 (2005).

5. Barrett P.H., Bell B.M., Cobelli C., et al. SAAM II: simulation, analysis, and modeling software for tracer and pharmacokinetic studies. Metabolism. 1998;47:484-492.

6. Bayouth J.E., Macey D.J. and et. al. Dosimetry and Toxicity of Samarium-153-EDTMP Administered for Bone Pain Due to Skeletal Metastases. J. Nucl. Med., v.35, 1994. pp. 63-69.

7. BianchiL., Baroli A., Marzoli L., and et. al. Prospective dosimetry with 99mTc-MDP in metabolic radiotherapy of bone metastases with I53Sm-EDTMP. Eur. J. Nucl. Med. (2009); Vol. 36; p. 122-129.

8. Blake G.M., Zivanovic M.A., Blaquiere R.M., and et. al. Strontium-89 Therapy: Measurement of Absorbed Dose to Skeletal Metastases. J. Nucl. Med.; Vol. 29; No. 4; 1988; p. 549-557.

9. Charkes N.D. and Makler P.T. Studies in Skeletal Tracer Kinetics. V: Computer-Simulated Tc-99m(Sn)MDP Bone-Scan Changes in Some Systemic Disorders: Concise Communication. J. Nucl. Med., Vol. 22, No. 7, 1981, p. 601-605.

10. Collins C., Eary J. F., Donaldson G., and et. al. Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormone refractory prostate carcinoma: A phase I/II trial. J. Nucl. Med;, Vol. 34, No. 11, 1993, p. 1839-1844.

11. Criteria for palliation of bone metastases clinical applications. IAEA, Vienna, 2007.

12. Dewaraja Y.K., Ljungberg M., Majumdar A. and et. al. A parallel Monte Carlo code for planar and SPECT imaging: Implementation, verification and applications in 13'i SPECT. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 67 (2002) 115-124.

13. Eary J.F., Collins C., Stabin M. and et. al. Samarium-153-EDTMP Biodistribution and Dosimetry Estimation. J. Nucl. Med., Vol. 34, No. 7, 1993, p. 1031-1036.

14. Fan W., Chen L., Liu X. and et. al. Primary investigation of dose-effect relationship of ,53Sm-EDTMP in treating multiple bone metastases. ChineseGerman J Clin Oncol, 2007; Vol. 6; No. 4; p. 396-398.

15. Fang Y.D., Asthana P., Salinas C., et al. Integrated Software Environment Based on COMKAT for Analyzing Tracer Pharmacokinetics with Molecular Imaging. J. Nucl. Med. 2010;51:77-84.

16. Farhanghi M., Holmes R.A., Volkert W.A, Logan K.W. and et. al. Samarium-153-EDTMP: Pharmacokinetic, Toxicity and Pain Response Using an Escalating Dose Schedule in Treatment of Metastatic Bone Cancer. J. Nucl. Med., Vol. 33, No. 8, 1992, p. 1451-1458.

17. Fleming J.S. A technique for the absolute measurement of activity using a gamma camera and computer. // Phys. Med. Biol. 1979; Vol.24, P. 176-180.

18. Flux G., Bardies M., Monsieurs M., and et. al. The Impact of PET and SPECT on Dosimetry for Targeted Radionuclide Therapy. Z. Med. Phys. 16 (2006) 4749. http://www.elsevier.de/zmedphys.

19. Gantet P., Esquerre J. P., Danet B., and et. al. A simulation method for studying scintillation camera collimators. Phys. Med. Biol. 1990, Vol. 35, p. 659-669.

20. Giussani A., Cantone M.C., Bagatti D., and et. al. Modelling rheniumdistribution and excretion after administration of 186Re.-HEDP for bone pain palliation. Workshop on Internal Dosimetry of Radionuclides, Oxford, 9-12 September 2002.

21. GLOBOCAN 2008. International Agency for Research on Cancer, IARC. www.globocan.iarc.fr

22. Goeckeler W.F., Edwards B., Volkert W.A. and et. al. Skeletal Localization of Samarium-153 Chelates: Potential Therapeutic Bone Agents. J. Nucl. Med., Vol. 28, No. 4, 1987, p. 495-504.

23. Grief P.C., Wastney M., Linares O., and.et. al. "Balancing needs, efficiency, and functionality in the provision of modeling software: A perspective of the NIH WinSAAM Project." Advances in Experimental Medicine and Biology, 1998, 445,3-20.

24. Heggie J.C.P. Radiation Absorbed Dose Calculations for Samarium-153 EDTMP Localized in Bone. J. Nucl. Med., Vol. 32, No. 5, 1991, p. 840-844.

25. Holmes RA. Samarium-153 EDTMP: A Potential Therapy to Bone-Cancer Pain. Seminars in Nuclear Medicine. - Vol. XXII, No. 1, 1982, p.p. 41-45.

26. Huesman R.H., Knittel B.L., Mazoyer B.M., et al. Notes on RFIT: A Program for Fitting Compartmental Models to Region-of-Interest Dynamic Emission Tomographic Data. Berkeley, CA: Lawrence Berkeley Laboratory; 1993. Report LBL-37621.

27. ICRP Publication 30, Part 1, Limits for Intakes on Radionuclides by Workers. The International Commission of Radiological Protection. Oxford, England: Pergamon Press, 1979.

28. ICRP Publication 70, Basic Anatomical and Physiological Data for use Radiological Protection: The Skeletion. The International Commission of Radiological Protection. Oxford, England: Pergamon Press, 1995.

29. Jangha D.N. Quantitative Conjugate Imaging of Iodine-123 and Thechnetium-99m Labeled Brain Agents in the Basal Ganglia. Dissertation, 354 pp. Georgia Institute of Technology, USA, 2006.V

30. Johnson D.E., Haynie T.P. Phosphorus-32 for untreatable pain in carcinoma of prostate. Analysis and androgen primary, parathormone, rebound and combination therapy. // J. Urol., 1977, 9, P. 137-139.

31. Jong de H.W.A.M. Accelerated Monte Carlo Simulation for Scatter Correction in SPECT. Dissertation, 133 pp. Image Science Institute, University Medical Center Utrecht, Netherlands, 2001.

32. Jönsson L. Internal Dosimetry. Development and Evaluation and models. Dissertation. The University of Lund. Lund. 2007. 52 pp.

33. Klerk de J. M! H., Dieren E.B., van het Schip A.D. and et. al. Bone Marrow Absorbed Dose of Rhenium-186-HEDP and the Relationship with Decreased Platelet Counts. J. Nucl. Med., Vol. 37, 1996, p. 38-41.

34. Klerk de J.M.H., van Dijk A., van het Schip A.D. and et. al. Pharmacokinetics of Rhenium-186 After Administration of Rhenium-186-HEDP to Patients with Bone Metastases. J. Nucl! Med.; Vol. 33; No. 5; 1992; p. 646-651.

35. Liaparinos P.F. Monte Carlo Simulations in Medical Imaging. e-Journal of Science & Technology. (2), 5, April 2010, pp. 7-13.

36. Lass P. Radionuclide treatment of bone metastases current concept and trends. Nuclear Medicine Review, 2001, Vol. 4, No. 1, pp. 1-3.

37. Lewington V.J. Bone-Seeking Radionuclides For Therapy. // J. Nucl. Med., Vol. 46, No. 1 (Suppl), 2005, p. 38S-47S.

38. Lewington V.J. Cancer Therapy Using Bone-seeking Isotopes. Phys. Med. Biol. - 1996 - Vol.41, p. 2027-2042.1 £8

39. Liepe K., Hliscs R. Dosimetry of Re-Hydroxyethylidene Diphosphonate in Human Prostate Cancer Skeletal Metastases. // J. Nucl. Med., Vol. 44, No. 6, 2003, p. 953-960.

40. Loevinger R., Berman M. A. Schema for Absorbed Dose Calculations for Biologically-Distributed Radionuclides. MIRD Pamphlet No 1 // J. Nucl. Med. (Suppl No. 1): 7-14, 1968.

41. Loevinger R., Budinger T.F., WatsonE.E. MIRD Primer for Absorbed Dose Calculations, Revised. New York: The Society of Nuclear Medicine; 1991.

42. Logan K.W., Volkert W.A., and Holmes R.A. Radiation Dose Calculations in Persons Receiving Injection of Samarium- 153-EDTMP. J. Nucl. Med., Vol. 28, No. 4, 1987, p. 505-509.

43. Maini C.L., Bergomi S., Romano L. and Sciuto R. 153Sm-EDTMP for bone pain palliation in skeletal metastases. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Vol. 31, Supplement 1 / June, 2004, p.S171-S178.

44. Makler P.T. Jr, Charkes N.D. Studies of skeletal tracer kinetics. IV. Optimum time delay for Tc-99m(Sn) methylene, diphosphonate bone imaging. J. Nucl. Med., Vol. 21, 1980, p. 641-645.

45. Maxon H.R., Deutsch E.A., Thomas S.R. and et. al. Re-186(Sn) HEDP for treatment of multiple metastatic foci in bone: human biodistribution and dosimetric studies. Radiology, 1988, Vol. 166, No. 2: p. 501-507.

46. Maxon H.R., Schroder L.E., Washburn L.C. and et. al. Rhenium-188(Sn)HEDP for Treatment of Osseous Metastases. J. Nucl. Med., Vol. 39, No. 4, 1998, p. 659-663.

47. McGurk R.J. Variation of image counts with patient anatomy and development of a Monte Carlo simulation system for whole-body bone scans. Dissertation, 142 pp. University of Canterbury, UK, 2007.

48. Miller C., Filipow L., Jackson S., and et. al. Planar imaging quantification using 3D attenuation correction data and Monte Carlo simulated buildup factors. Phys. Med. Biol. 1996, Vol. 41, p. 1401-1423.

49. Mountford P.J. Risk assaaament of the nuclear medicine patient. The British Journal of Radiology, 70 (1997), 671-684.

50. Msaki P., Axelsson B., Dahl C.M., and et. al. Generalized Scatter Correction Method in SPECT Using Point Scatter Distribution Functions. J. Nucl. Med., Vol. 28, No. 12, 1987, p. 1861-1869.

51. Muzic R.F. Jr., Cornelius S. COMKAT: compartment model kinetic analysis tool. J Nucl Med. 2001 ;42:636-645.

52. Potsaid M.S., Irwin R.J., Castronovo F.P. and et. al. P. Diphosphonate Dose Determination in Patients with Bone Metastases from Prostatic Carcinoma. J. Nucl. Med., 1978, Vol. 19, No. 1: p. 98-104.

53. Practice guideline for the performance of therapy with unsealed radiopharmaceutical sources. ACR Practice Guideline. 2005.

54. Pretorius P.H., van Rensburg A., van Aswegen A. and et. al. The Channel Ratio Method of Scatter Correction for Radionuclide Image Quantitation. // J. Nucl. Med, Vol. 34, No. 2, 1993, p. 330-335.

55. Prokopios B. SPECT and planar y-camera imaging for volume and activity determination of I sources applying threshold technique. Dissertation, 96 pp. University of Patras. Patra, 2008.

56. Rensburg A.J., Alberts A.S., Louw W.K.A. Quantifying the Radiation Dosage to Individual Skeletal Lesions Treated with Samarium-153-EDTMP. // J. Nucl. Med., Vol. 39, No. 12, 1998, p. 2110-2115.

57. Rosenthal M. S., Cullom J., Hawkins W., and et. al. Quantitative SPECT imaging: a review and recommendations by the Focus Committee of the Society of Nuclear Medicine Computer and Instrumentation Council. J. Nucl. Med. 1995, Vol.36, P. 1489-1513.

58. Samaratunga R. Ch., Thomas St. R., Hinnefeld J. D. and et. al. A Monte Carlo Simulation Model for Radiation Dose to Metastatic Skeletal Tumor from Rhenium-186(Sn)-HEDP. // J. Nucl. Med., Vol. 36, No. 2, 1995, p. 336-350.

59. Savio E., Gaudiano J., Robles A.M and et. al. Re-HEDP: pharmacokinetic characterization, clinical and dosimetric evaluation in osseous metastatic patients with two levels of radiopharmaceutical dose. BMC Nuclear Medicine 2001, 1:2.

60. SCINTI. Версия 4. Базовое программное обеспечение системы обработки радиодиагностической информации. 20939937.00001-01 34 01. М.:НПК «Гелмос», 1998г., 71 стр.

61. Serafmi A.N., Kuker R.A., Fernandez G. et al. Evaluation of Sm-153 EDTMP as a Tumoricidal Agent in Prostate Cancer. //World J. Nucl. Med. , 2002, Vol. 1, Suppl 2: 136.

62. Serafmi A.N. Therapy of Metastatic Bone Pain. J. Nucl. Med., 2001, Vol. 42 No. 6, p. 895-906.

63. Shah A.P. Reference Skeletal Dosimetry Model for an Adult Male Radionuclide Therapy Patient Based on 3D imaging and Paried-Image Radiation Transport. University of Florida, 2004, 459 p.

64. Siegel J.A. Guest Editor's Introduction to Radionuclide Therapy: The Role and Options for Dosimetry in Clinical Practice. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. February 2002, 17(1): 69-70.

65. Silberstein E.B., Buscombe J.R., McEwan A., and Taylor A.T. Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Palliative Treatment of Painful Bone Metastases. Version 3.0, approved January 25, 2003.

66. Singh A., Holmes R.A., Farhangi M., and et. al. Human Pharmacokinetics of Samarium-153 EDTMP in Metastatic Cancer. J. Nucl. Med., Vol. 30, No. 11, 1989, p. 1814-1818.

67. Snyder W.S., Ford M.R., Warner G.G., Watson S.B. «S» Absorbed Dose Per Unit Cumulated Activity for Selected Radionuclides and Organs. MIRD Pamphlet No. 11, 1975.

68. Spiers F.W., Beddoe A.H. Calculated Dose Factors for the Radiosensitive Tissues in Bone Irradiated by Surface-deposited Radionuclides. // Phys. Med. Biol. 1978 - Vol.23, №3. - p. 481-494.

69. Stabin M.G., Brill A.B. State of the Art in Nuclear Medicine Dose Assessment. Semin. Nucl. Med., 2008, 38: 308-320.

70. Stabin- M.G. Uncertainties in Internal Dose Calculations for Radiopharmaceuticals. J. Nucl. Med. 2008, Vol. 49, No. 5, p. 853-860.

71. Stefanovski D., Moate P., Boston R.C. "WinSAAM: A Windows-Based Compartmental Modeling System." Metabolism. 2003. 52, p. 1153-1166.

72. Strigari L., Sciuto R., D'Andrea M., Pasqualoni R., Benassi M., Maini C.L. Radiopharmaceutical therapy of bone metastases with 89SrCl2,186Re-HEDP and1 C-? V

73. Sm-EDTMP: a dosimetric study using Monte Carlo simulation. Eur. J. Nucl. Med. (2007); Vol. 34; p. 1031-1038.

74. Stigbrand T., Carlsson J., Adams G.P. Editors Targeted Radionuclide Tumor Therapy. Biological Aspects. 2008. Springer.

75. Therapeutic Applications of Monte Carlo Calculations in Nuclear Medicine. Ed. by Zaidi H., Sgouros G. Institute of Physics Publishing Bristol and Philadelphia, 2003; 384 p.

76. Thomas S.R. Options for Radionuclide Therapy: From Fixed Activity to Patient-Specific Treatment Planning. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. February 2002, 17(1): 71-82.

77. Thomas S.R., Maxon H.R., Kereiakes J.G.: In vivo quantitation of lesion radioactivity using external counting methods. Med. Phys. 1976; 3: 253-255.

78. Thomas S.R., Stabin M.G., Chen C., and Samaratunga R.C. A Dynamic Urinary Bladder Model for Radiation Dose Calculations. MIRD Pamphlet No 14, J. Nucl. Med., 1992, Vol. 33, No. 5: 783-802.

79. Thomas SR. Gelfand MI, Burns GS, et al. Radiation absorbed-dose estimates for the liver, spleen, and metaphyseal growth complexes in children undergoing gallium-67 citrate scanning. // Radiology. 1983; 146: P. 817-820.

80. Turner J.H., Claringbold P.G., Hetherington E.L., Sorby P. and et. al. A phase I study of samarium-153 ethylenediaminetetramethylene phosphonate therapy for disseminated skeletal metastases. J Clin Oncol. 1989 Dec;7(12): 1926-31

81. Turner J.N., Martindale A.A., Sorby P. and et. al. Samarium-153-EDTMP Therapy of Disseminated Skeletal Metastasis. — Eur. J. Nucl. Med., v.15, 1989. pp. 784-795.

82. Weber D.A., Makler P.T., Watson E.E. and et. al. Radiation Absorbed Dose from Technetium-99m-Labeled Bone Imaging Agents. J. Nucl. Med., Vol. 30, No. 6, 1989, p. 1117-1122.

83. Wu RK, Siegel JA. Absolute quantitation of radioactivity using the buildup factor. //Med. Phys. 1984; Vol.11, P. 189-192.

84. Zaidi H., Koral KF. Scatter modelling and compensation in emission tomography. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2004, Vol.31, P. 761-782.

85. Zaidi H., Relevance of accurate Monte Carlo modeling in nuclear medical imaging. Med. Phys., 1999, Vol.26, No 4, P. 574-608.

86. Zanzonico P.B. Internal Radionuclide Radiation Dosimetry: A Review of Basic Concepts and Recent Developments. J. Nucl. Med:, 2000, Vol. 41, No. 2, p. 297-308.

87. Доля (Александрова) О.П., Клёпов А.Н., Крылов В.В., Матусевич Е.С. и1 ^соавт. Динамика накопления и выведения Sm оксабифора у больных с метастазами в кости при проведении радионуклидной терапии. // Радиация и риск, Том 16, № 2-4, 2007г., с. 39-47.

88. Доля (Александрова) О.П., Клёпов А.Н., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С. Моделирование Монте-Карло функции чувствительности коллиматора гамма-камеры к гамма-излучению остеотропного радиофармпрепарата // Медицинская физика, №2, 2008г, С. 63-75.

89. Доля (Александрова) О.П., Кураченко Ю.А., Матусевич Е.С., Клёпов А.Н. Моделирование функции отклика гамма-камеры. // X Международная конференция: Тезисы докладов «Безопасность АЭС и подготовка кадров». Часть 1. Обнинск: ИАТЭ, 2007. - с. 153.

90. Доля (Александрова) О.П., Матусевич Е.С., Клёпов А.Н. Математическое моделирование кинетики остеотропного радиофармпрепарата в организме пациентов с метастазами в кости. // Медицинская физика. -2007. №2 (34), с. 40-50.

91. Доля (Александрова) О.П., Матусевич Е.С., Клёпов А.Н., Кураченко Ю.А. Дозиметрическое обеспечение радионуклидной диагностики и терапии костных метастазов. Альманах клинической медицины. Т. XVII, Ч. 1, 2008 г., с. 310-313.

92. Доля (Александрова) О.П., Матусевич Е.С., Клёпов А.Н., Снигирев Е.В., Кураченко Ю.А. Обоснование радиационной безопасности

93. Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А. Бисфосфонаты. Свойства, строение и применение в медицине. М.: Химия, 2001. — 224 с.

94. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2002.- 192 с.

95. Модников О.П., Родионов В.В., Деньгина Н.В., и др.Системная лучевая терапия костных метастазов. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2002, т. 47, №3, с. 38 44.

96. Моисеенко В.М. «Паллиативное лечение больных солидными, опухолями . с метастатическим поражением костей». // Практическая онкология.2001. №1 (5), с. 33-38.

97. Наркевич Б.Я., Костылев В.А., Глухов С.Б. и др. Медико-физические основы радионуклидной терапии. Учебное пособие. М.: АМФ-Пресс, 2006. - 59 с.

98. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. Анализ сохранительных свойств. М.: Глав. ред. физ.-мат. литературы изд-ва «Наука» - М., 1978; 320 с.

99. Осанов Д.П., Лихтарев Д.А. // Дозиметрия излучений инкорпорированных радиоактивных веществ // М.:Атомиздат, 1997г.

100. Основные анатомические и физиологические данные для использования в радиационной безопасности: референтные значения. Публикация МКРЗ 89 М.: Издательство «Медкнига», 2007. - 318 е.: ил.

101. Погорелов А.Г. Обратные задачи нестационарной химической кинетики. Системный подход. // М., Наука ,1988г -392 с.

102. Пределы поступления радионуклидов для работающих с ионизирующим излучением. Публикация 30 МКРЗ. М.: Энергоатомиздат, 1982.

103. Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Движение крови и интерсциальной жидкости в костной ткани. // Механика жидкости и газа. №5, 1999, с.4-28.

104. Рыжков А. Д., Ширяев С. В. и соавт. Остеосцинтиграфия метастазов в кости с фосфатными соединениями меченными Тс-99т. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2007, т.52, №4, с. 62-68.

105. Схемы распада радионуклидов. Энергия и интенсивность излучения. -Публикация' 38 МКРЗ: в 2 частях часть 2: Перевод с англ.: М.: Энергоатомиздат, 1987.

106. Тихонов А.Н., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач. // М., Наука, 1986г. -288 с.

107. Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование. М.: Мир, 1975, 536с.

108. Цыб А.Ф, Дроздовский Б.Я., Крылов В.В., Кодина Т.Е. Паллиативная1 ^^терапия самарием-оксабифором, 8т при метастатических поражениях костей. // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2002, т. 49, №5, с 61 -69.

109. Шкала токсичности противоопухолевой терапии критерии СТС N010. Видаль Специалист. Справочник серии «Онкология» Изд. АстраФармСервис, 2003, стр. 455.

Информация о работе

Александрова, Оксана Павловна
кандидата физико-математических наук
Обнинск, 2011
ВАК 03.01.01

Диссертация

Методы идентификации активностей и определение поглощённых доз при проведении радионуклидной терапии костных метастазов с РФП на основе 153Sm - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы