Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-генетическое исследование синдрома "вялый ребенок"

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Клинико-генетическое исследование синдрома "вялый ребенок""

На правах рукописи

Бегдай Ирина Ннколаевна

Р Г Б ОД

- 7 ОВ 23*)

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СИНДРОМА «ВЯЛЫЧ РЕБЕНОК»

03.00.15- генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2000 г.

Работа выполнена на кафедре клинической генетики ФУВ Российского государственного медицинского университета.

. Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Г.Р. Мутовнн

кандидат медицинских наук, доцент O.E. Блннникова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.Н. Петрин доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Авакян

Ведущее учреждение - НИИ педиатрии РАМН.

Защита диссертации состоится «_»_2000 г.

в 14.00 на заседании диссертационного совета К 084.14.09 в Российском государственном медицинском университете (117869, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан « »

2000 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

док сор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Марченко

РЦЪ-Ы- 323 .о ,о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синдром «вялый ребенок» представляет собой снмптомокомплекс на основе диффузной мышечной гипотонин независимо от ее происхождения (J.G.Greenfield и соавт., 1958). Это понятие широко используется в литературе. Известно около 80-ти различных заболеваний, проявляющихся в раннем детском возрасте таким симпгомокомплексом.

В связи со значительной вариабельностью заболеваний, проявляющихся синдромом «вялый ребенок», их дифференциальная диагностика в раннем возрасте затруднена.

При изучении источников отечественной и зарубежной литературы не получено убедительных данных о признаках, позволяющих дифференцировать различные патологические состояния, проявляющиеся синдромом «вялый ребенок». Вместе с тем наследственные заболевания соединительной ткани, такие как синдром Элерса-Данлоса (СЭД), синдром Марфана и др., часто сопровождаются симптомокомплексом «вялый ребенок».

Изучение данной проблемы представляет существенный интерес с позиций выяснения роли признаков дисплазии соединительной ткани в развитии мышечной гипотонии в семьях, отягощенных по синдрому «вялый ребенок», особенно, с позиций медико-генетического консультирования.

Клинико-генетическое изучение семей, имеющих детей с синдромом «вялый ребенок», необходимо для первичной диагностики основного заболевания и прогноза его течения. Всестороннее обследование родителей, имеющих больного ребенка, необходимо для выявления факторов риска, предрасполагающих к повторному рождению детей с таким симптомокомплексом.

Цель исследования. Определение прогноза развития синдрома «вялый ребенок» на основе клинико-генетического изучения признаков дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования.

1. Провести комплексный клинико-генетический анализ в отягощенных семьях при синдроме «вялый ребенок» с учетом признаков дисплазии соединительной ткани.

2. Изучить диагностическую ценность ультразвуковых методов (Эхо-кг и УЗИ внутренних органов), ЭНМГ, ЭМГ для определения прогноза заболевания в семьях, отягощенных симптомокомплексом «вялый ребенок».

3. Определить клинико-генетические критерии дифференциальной диагностики синдрома «вялый ребенок».

Научная новизна. В работе впервые проведено динамическое изучение синдрома «вялый ребенок» на основе комплексного подхода с использованием клинико-генеалогического, ультразвуковых методов (Эхо-кг и УЗИ внутренних органов), ЭНМГ, ЭМГ, ДНК-методов диагностики. Определены факторы риска группы «вялый ребенок». Выявлены клинические и параклинические критерии ранней диагностики СЭД у больных детей, попадающих в группу «вялый ребенок».

Впервые предложена схема возможных патогенетических механизмов, лежащих в основе ряда заболеваний, сопровождающихся мышечной гипотонией и проявляющихся синдромом «вялый ребенок».

Практическая значимость. На основе проведенного комплексного клинико-генетического исследования в работе получены следующие данные, имеющие практическую значимость:

1. Выделены и охарактеризованы семьи, отягощенные по синдрому «вялый ребенок».

2. Прослежена динамика развития и определен медико-генетический прогноз синдрома «вялый ребенок».

3. Выявлены некоторые и рассмотрены возможные нозологические формы, составляющие группу заболеваний, проявляющихся симптомокомплексом «вялый ребенок» на первом году жизни.

4. Выделены дети из группы риска «вялый ребенок», нуждающиеся' в проведении дополнительных молекулярно-генетических исследований.

5. Определены клинико-диагностические признаки СЭД у детей, имеющих симптомокомплекс «вялый ребенок».

Положения, выносимые на защиту:

1. Характеристика и возможные патогенетические механизмы симптомокомплекса «вялый ребенок».

2. Характеристика клинико-диагностических признаков у родителей, позволяющих предполагать нормализацию мышечного тонуса или наличие СЭД у их больного ребенка.

Апробация работы. Результаты работы доложены на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры клинической генетики ФУВ Российского государственного медицинского университета, Медико-генетического научного центра РАМН и Научно-терапевтического центра профилактики и лечения психоневрологической инвалидности (Москва, апрель, 1999 г.); совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры психиатрии, психотерапии с курсом неврологии ФПО Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, ноябрь, 1999 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных наблюдений и их

обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 1 графиком, I схемой, 15 таблицами, 19 диаграммами и 4 семейными родословными. Библиография содержит 214 работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика обследованных лиц

Обследованы 48 детей с мышечной гипотонией и их 82 родственника I степени родства. В основу выборки положены результаты отбора больных с данной патологией в 1996-1999 годах на кафедре клинической генетики ФУВ Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой -профессор Мутовин Г.Р.) на основе данных обследования и наблюдения на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Ставропольской государственной медицинской академии (зав. кафедрой - профессор Стародубцев А.И.) в Ставропольской детской краевой клинической больнице N 1 (гл. врач - Анисимов Н.В.) и Ставропольской детской городской клинической больнице им. Г.К.Филиппского (гл. врач - Соломонова Г.Н.). Родственники больных детей были отобраны и обследованы путем приглашения на указанные клинические базы.

В группу обследованных вошли больные дети со следующими заболеваниями:

1. Основная клиническая группа - 20 детей с задержкой статико-моторного развития, синдромом мышечной гипотонии на первом году жизни.

В результате динамического наблюдения выявлено, что среди них были дети с болезнью Верднига-Гоффманна - 3 ребенка, с синдромом Элерса-Данлоса II типа - 4 ребенка. У 13 - ти детей наблюдалась нормализация мышечного тонуса.

2. Дополнительная клиническая группа - синдром «вялый ребенок» (в анамнезе, по данным амбулаторных карт) - 28 человек. Среди этих детей

были с СЭД II типа - 12 детей, с СЭД III типа - 7 детей, с прогрессирующей мышечной дистрофией (ПМД) - 9 детей.

Контрольная группа включала 23 здоровых ребенка соответствующего возраста.

Группа родителей детей основной и дополнительной клинических групп 82 человека. Среди них были: родители детей с СЭД - 44 человека, родители детей с болезнью Верднига-Гоффманна - 6 человек, матери детей с ПМД - 11 человек, родители детей, имевших нормализацию мышечного тонуса - 21 человек. Из них было 55 женщин и 27 мужчин.

Группа родителей детей контрольной группы - 28 человек. Среди них было 19 женщин и 9 мужчин.

Распределение детей в основной и дополнительной клинических и в контрольной группах по возрасту представлено в таблице I.

Таблица 1

Распределение детей в основной н дополнительной клинических и в контрольной группах по возрасту

Помологическая форма в основной и

дополнительной клинически» и в Возраст (лет) Детей (число)

контрольной группах детей

Синдром Элерса-Данлоса II типа 3 10

4 1 1

5 3

6 1

10 1

Снндром Элерса-Данлоса III типа 4

6 1

7

10 1

. Болезнь Верднига-Гоффманна 0-1 1 3

ПМД Дюшенна 7 1 1

8 I 1

9 j 1

10 | 1

II 1 1

ПМД Бекера 8 1

ПМД Эрба-Рота 5

i:

ПМД Ландузм-Лежерина 9 . 1

Нормализация мышечного тонуса 0-1,5 13

Здоровые дети (контрольная группа) 0-1

3 6

5 5

7 2

10 1

Распределение детей по полу в основной и дополнительной клинических и в контрольной группах представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение детей по полу в основной и дополнительной клинических н в контрольной группах

Нозологическая форма в основной и дополнительной клинических и в контрольной группах детей Девочки (число) Мальчики (число)

Синдром Элерса-Данлоса 12 11

Г1МД Дюшенна - 5

ПМД Бекера - 1

ПМД Эрба-Рота 1 1

ПМД Ландузи-Дежерина 1 -

Болезнь Верднига-Гоффманна - 3

Нормализация мышечного тонуса 7 6

Здоровые дети (контрольная группа) 15 8

Все дети обследованы с применением стандартного клинического метода, включавшего сбор жалоб и анамнеза заболевания, описание объективного статуса. Всем детям проведены консультации окулиста, гастроэнтеролога и отоларинголога. По показаниям проводили консультацию кардиолога и применяли параклинические методы обследования.

Диагноз у всех обследованных детей основывался на следующих данных. Синдром «вялый ребенок» был установлен клинически в соответствии с методикой, опубликованной в работах Бадалян Л.О. и соавт. (1979); БиЬоуПг V. и соавт. (1980).

Синдром Элерса-Данлоса диагностировался с использованием клинико-генеалогического и синдромоло! лческого методов, ЭНМГ и УЗИ методов

(Beighton P., 1970; McKusick V.A., 1972). Все выявленные случаи СЭД у детей были спорадическими.

ПМД была диагностирована с использованием клннико-генеалогического, синдромологического, ЭМГ, ЭНМГ методов (Бадалян Л.О., 1980; Бадалян JI.O. и соавт., 1990), биохимического (Меньшиков В.В., 1987), молекулярно-генетического метода (Chamberlain J.S. и соавт., 1988; Campbell K.P. и соавт.,1989; Abbs S. и соавт., 1991). Все случаи заболеваний ПМД Дюшенна, Бекера и Эрба-Рота у детей были спорадическими.

Болезнь Верднига-Гоффманна была диагностирована с использованием клинико-генеалогического, ЭМГ, ЭНМГ методов (Бадалян JI.O., 1980) и молекулярно-генетического метода (Lefebvre S. и соавт., 1995; Van der Steege и соавт., 1995).

При проведении молекулярно-генетического метода у родителей одного ребенка с болезнью Верднига-Гоффманна выявлено, что они являются облигатными гетерозиготами. В двух других семьях родители детей с болезнью Верднига-Гоффманна были отнесены к гетерозиготным носителям по данным клинико-генеалогического обследования. Все родители детей с СЭД были практически здоровы. Матери детей с ПМД Дюшенна и Эрба-Рота были здоровы.

Методы исследования

Клинико-генеалогнческий метод. В данном исследовании все пробанды и их родители были осмотрены лично автором работы. Родословные составлялись до II - III степени родства включительно.

Для анализа распределения патологических генов и признаков в изучаемых семейных родословных на всех обследуемых детей и их родителей заполнялась карта обследования больных, разработанная сотрудниками кафедры клинической генетики ФУВ РГМУ, учитывающая 75 признаков дисплазии соединительной ткани, характеризующая физическое, развитие, а также кожные покровы, опорно-двигательный аппарат, подвижность и

активность суставов, внутренние органы, сердечно-сосудистую систему, черепно-лицевые изменения и неврологический статус. Данные, зарегистрированные в карте, явились первичным (основным) материалом исследования.

Молек*\лярно-генетнческий метод. В целях уточняющей диагностики ряда наследственных заболеваний (ПМД Дюшенна, Бекера и спинальная амиотрофия Верднига-Гоффманна) в работе использован молекулярно-генетический метод.

Исследования выполнены в Лабораторий ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН (заведующий - профессор Евфафов О.В.). Выражаю глубокую благодарность руководителю и всем сотрудникам лаборатории за помощь в получении результатов исследования.

Решение о проведении молекулярно-генетического исследования принималось после окончательного уточнения клинического диагноза основного заболевания в отобранной группе больных детей с синдромом «вялый ребенок» и их родителей на кафедре клинической генетики ФУВ РГМУ, по направлениям которой проводился забор периферической крови для взятия образцов ДНК.

Образцы ДНК в отобранной группе больных детей и их родителей (соответственно 4 и 2 человека) были получены из лейкоцитов периферической крови по стандартной методике.

При диагностике спинальной амиотрофии Верднига-Гоффманна методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) устанавливалось носительство делении 78 зкзонов гена SMN, локализованного на длинном плече хромосомы 5. Методика проведена в соответствии с работами Lefebvre S. и соавт., 1995; Van der Steege и соавт., 1995.

При диагностике ПМД Дюшенна и Бекера был проведен поиск делеции промоторной области гена-дистрофина, 3, 4, 6, 7, 8, 13, 19, 32, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 50, 51. 52. 53, 60 экзонов гена - дистрофина на сегменте 21.2 короткого

плеча Х-хромосомы методом ПЦР с последующей рестрикцией полученных фрагментов и визуализацией данных на полиакриламидном геле. Методика проведена в соответствии с работами Chamberlain J.S. и соавт., 1988; Campbell К.Р. и соавт., 1989; Abbs S. и соавт., 1991.

Метод электромиографии. Исследования проводили на компьютерном 4-х канальном электронейромиографе (программная версия В-02) "Sapphir Premiere" английского производства.

С помощью данного метода регистрировали биопотенциалы исследуемых мышц. Методика проведейа в соответствии с работой Бадалян J1.0. и соавт., 1986.

Проведено 70 исследований у больных детей и 50 - у их родителей.

Метод электронейромиографии. С помощью данного метода исследовали скорость проведения импульса по двигательным волокнам нервов. Исследование^скорости проведения по двигательным волокнам срединного

нерва проводили на 3 участках: дистальном, среднем и проксимальном. Мето-

*

дика проведена в соответствии с работой Бадалян JI.O. и соавт., 1986.

Проведено 105 исследований у больных детей и 86 - у их родителей.

Ультразвуковые методы исследования

Метод эхо-кардиографии. Эхо-кардиографическое исследование проводили на американском аппарате Hewlett Packard Sonos ,100. Аппарат имеет непрерывный волновой допплер, импульсный и цветной допплер. .При обследовании детей использовали датчики 5 - 7,5 МГц. Для регистрации структурных изменений сердца использовали М- и В- режимы, позволяющие регистрировать отражения эхо-луча от структур сердца. Методика проведена в соответствии с работой Зарецкого В.В. и соавт., 1979.

Проведено 42 исследования у детей и 103 - у их родителей.

Метод УЗИ внутренних органов. УЗ-исследование внутренних органов проводили на аппарате SDU-500 С Shimadzu (производство Корея).

Ill

Методика проведена в соответствии с работами Минушкина ОН., 1978; Амосова А.В и соавт.. 1989: Делягина В.М. и соавт., 1989.

Обследовано 38 детей и 57 их родителей.

Биохимическим метод. Активность креатининфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови у детей с ПМД и их матерей определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Cobas mira plus» (производство Швейцария) кинетическим меюдо.м. У всех детей с ПМД активность КФК была выше чормы. Maiepu этих детей имели нормальные показатели КФК. Методика проведена в соответствии с работой Меньшикова В.В., 1987.

Проведено 18 исследовании у больных детей и 11 - у их матерей.

Медико-статистические методы. С целью определения степени достоверности результатов исследования была проведена их обработка методом вариационной статистики, предложенным в работах Удинцова Е.И. и соавт.. 1973; Меркова A.M.. 1979; Шевченко И.Т. и соавт., 1970. В каждой i рун tie исследований вычисляли амплитуду возможных колебаний показателей и оценивали достоверность разности в показателях с помощью t - критерия. На основании значений t - критерия по таблице Стьюдента находили вероятность различий. Различия считали достоверными при Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Характеристика детей с синдромом «вялый ребенок» при различной степени мышечной гипотонии при динамическом наблюдении н данные ЭНМГиЭМГ обследования

В результате динамического наблюдения за 20-ю детьми с задержкой статико-моторного развития, синдромом мышечной гипотонии на первом году жизни было выявлено, что у 4-х детей в возрасте трех лет .был диагностирован СЭД II типа, 3-е детей имели болезнь Верднига-Гоффманна I типа (из них два ребенка умерли в возрасте Десяти месяцев, а один ребенок - в возрасте двух лет от инфекционных заболеваний). Остальные 13 детей приобрели двигательные

навыки позже, с некоторой задержкой по сравнению с концю.п.пон группой По мере наблюдения за ними в возрасте старше одного гада у них отмечена нормализация мышечного тонуса.

Характеристика детей с синдромом «вялый ребенок» по ск'пепп мышечной гипотонии при динамическом наблюдении отражена на графике I Здесь же приводится сравнение с детьми контрольной группы.

График I

Динамика степени мышечной гипотонии при различных шболеваниях. проявившихся синдромом «вялый ребенок», в основной и дополнительной клинических и в контрольной группах детей

' " Болезнь Вердннга-Гоффманна • (¿)- ■ - ПМД -СЭД

— —— ■ Нормализация

мышечного тонуса

"(^у Контроль

Степень гипотонии: 1 - диффузная, II - проксимальная. III - дистальная

Ma представленном графике видно, что для детей с болезнью Верднига-Гоффманна характерна генерализованная мышечная гипотония к возрасту первого года.

У детей с ПМД мышечная гипотония достигала степени диффузной постепенно к возрасту 8 -ми лет.

Дети с СЭД имели ослабление степей мышечной гипотонии с возрастом.

У детей с нормализацией мышечного тонуса отсутствие мышечной гипотонии наблюдалось к возрасту 1,5 лет.

С целью определения уровня поражения периферического нейрона детям основной и дополнительной клинических групп проведены ЭНМГ и ЭМГ.

У детей с СЭД при первичном осмотре выявлено снижение скорости проведения по двигательным волокнам на дистальном участке срединного нерва (N. Medianus). Скорость проведения по двигательным волокнам справа была 52 ± 0,7 м/с (Р < 0,001), слева*- 53,5 ± 0,8 м/с (Р < 0,01). В этой же группе детей при первичном осмотре скорость проведения по двигательным волокнам большеберцового нерва (N. Tibialis posterior) была выше возрастных показателей: справа - 58,8 ± 1,6 м/с (Р < 0,001), слева - 56,5 ± 1,0 м/с (Р< 0,001).

При 'повторном осмотре детей с СЭД выявлено, что скорость проведения по двигательным волокнам срединного нерва была ниже возрастных показателей. На дистальном участке справа скорость была 54,3 ± 1,2 м/с (Р < 0,001), слева - 53,7 ± 1,2 м/с (Р < 0,001), на среднем участке справа результаты не достоверны, слева - 57,4 ± 1,2 м/с (Р < 0,05); на проксимальном участке справа - 52,2 ± 0,8 м/с (Р < 0,001), слева 51,9 + 3,4 м/с (Р < 0,05).

У детей ' с СЭД при повторном- осмотре скорость лроведения по двигательным волокнам большеберцового нерва была ниже возрастных показателей: справа - 47,7 ± 0,6 м/с (Р < 0,05), слева - результаты не достоверны.

Все дети с болезнью Верднига-Гоффманна имели II тип электро-миограммы, а дети с ПМД - I тип электромиограммы при исследовании у них нервно-мышечной системы методом ЭМГ (Юсевич Ю.С., 1963).

У детей с ПМД при первичном осмотре наблюдалось снижение скорости проведения по двигательным волокнам срединного нерва. На дистальном участке справа скорость была 54,3 ± 1,5 м/с (Р < 0,001), слева- 54,8 ± 0,7 м/с (Р < 0,001), на среднем участке справа - 56,1 ±1,7 м/с (Р < 0,05), слева - 57,2 ± 0,8 м/с (Р < 0,01); на проксимальном участке справа-55,5 ± 1,8 м/с (Р < 0,05), слева - результаты не достоверны.

При повторном осмотре у детей' с ПМД скорость проведения по двигательным волокнам срединного нерва была ниже возрастных показателей. На дистальном участке справа скорость была 51,6 ± 0,8 м/с (Р < 0,001), слева -55,5 ± 1,4 м/с (Р < 0,01); на среднем участке справа - 55,4 ± 1,8 м/с (Р < 0,05), слева - 56,8 ± 0,5 м/с (Р < 0,01). Скорость проведения по двигательным волокнам большеберцового нерва справа была 46,0 ± 1,5 м/с (Р < 0,05), что также ниже возрастной нормы. Полученные результаты соответствуют данным литературы (Бадалян И.О., Скворцов И.А., 1986).

У детей с нормализацией мышечного тонуса скорость проведения по двигательным волокнам срединного и большеберцового нервов соответствовала возрастной норме. Скорость проведения по срединному нерву на дистальном участке справа была 52,0 ±1,0 м/с (Р<0,05), слева- 53,5 ± 1,1. м/с (Р < 0,05). Скорость проведения по двигательным волокнам большеберцового нерва справа была 48,8 ±1,0 м/с (Р < 0,05).

Все дети с нормализацией мышечного тонуса к 1,5 годам жизни имели I тип электромиограммы при исследовании у них нервно-мышечной системы методом ЭМГ (Юсевич Ю.С., 1963).

1. Характеристика физического развития и признаков дпсплазин соединительно!! ткани у детей с синдромом «вялый ребенок», .детей контрольной группы н данные ультразвуковых методов и молекулярно-генегического исследования

Показатели физического развития и признаки дисплазии соединительной ткани у детей с синдромом «вялый ребенок» и в контрольной группе детей приведены в таблице 3.

Изучение признаков дисплазии соединительной ткани у больных детей выявило, что при первичном осмотре у детей с СЭД была наиболее выраженная нагруженность этими признаками. У них были выявлены следующие признаки: повышенная морщинистость ладоней у 22 детей, 95,7 ± 4,3 % (Р < 0,001), мягкие ушные раковины у 22 детей, 95,7 ± 4,3 % (Р < 0,001), голубые склеры у 16 детей, 69,6 ± 9,8 % (Р < 0,001), тонкая кожа у 15 детей, 65,2 ± 10,3 % (Р< 0,01), диспластичные ушные раковины у 10 детей,43,5 ± 10,6 % (Р < 0,01).

При повторном осмотре выявлено, что у детей с СЭД также была наиболее выраженная нагруженность признаками дисплазии соединительной ткани. В более старшем возрасте у них выявлялись следующие признаки: повышенная морщинистость ладоней у 20 детей, 86,9 ± 7,2 % (Р < 0,001), мягкие ушные раковины у 18 детей, 78,3 ±8,8% (Р<0,01), тонкая кожа у 16 детей, 69,6 ± 9,8 % ( Р < 0,01 ), голубые склеры у 12 детей, 52,2 ± 10,6 % (Р < 0,05), пупочные грыжи у 9 детей, 9,1 ± 10,4 % (Р < 0,05), аномальный рост зубов у 6 детей, 26,1 ± 9,4% (Р< 0,05).

При использовании метода Эхо-кг у детей с СЭД чаще, чем в контрольной группе, встречалась контурная деформация тела желчного пузыря - 9 детей, 56,3 ± 12,8% (Р< 0,05).

При динамическом наблюдении детей с задержкой статико-моторного развития на первом году жизни выявлено, что у 13 детей из этой группы к 1,5 годам жизни отмечена нормализация мышечного тонуса. Признаки

Таблица 3

Показатели физического развития и признаки днсплазии соединительной ткани у обследованных детей с синдромом «вялый ребенок» и в контрольной группе детей

Число детей, имеющих данный признак, абсолютные числа (% от числа обследованных лиц)

Из них по отдельным формам

Лг ПИ Признаки Всего сэд Болезнь Вердикта- Гофф-манна пмд Нормализация мышечного тонуса Контроль

Число наблюдений п=71 , п =23 и =3 п=9 п = 13 11=23

1 Задержка физического развития

1 1 Отставание в росте 2 (2,8) 2(8,7) - - -

1 2 Отставание массы от роста 13 (18,3) Я (34,8) 1 (33,3) 3 (33,3) 1 (7,7) • -

ь-т- Отставание в росте и массе ИМ) - 1 (33,31 - -

Кожа

2 1 Толщина

2 11 Обычная 41 (57,7) 8(34,8) 2(66.71 3 (33.3) 12(92,3) 16(69,6)

2 1 2 Тонкая 30 (42,2) 15(65,2) 1 (33,3) 6 (66,7) 1 (7,7) 7 (30,4)

2 7 Эластичность

' ' 22 Обычная 35 (49,3) 4(17,4) 2 (66,7) 3 (33.3) 12(92,3) 14(60,9)

2 2 2. Повышенная в легкой степени 18(25,4) 6(26,1) 1 (33,3) 2 (22,2) 1(7,7) 8(34,8)

223 Умеренно повышенная 10(14,1) 7(30,4) ' 2 (22,2) 1 (4,3)

2.2 4 Сверхрастяжимая 8(11,3) 6(26,1) 2 (22,2) -

• 2 3 Повышенная ранимость 6(8,5) 6(26,1) . -

2 3 1- Легкость травматизацин 10(14,1) 7 (30.4) - 3 (33,3) -

. 2 ? 2 Обычные единичные рубцы 16(22,5) 7 (30,4) - 1(11,1) 8(34,8)

1 2 3.3 Обычные множественные рубцы 5(7) 2(8,7) - 3(33,3) -

Папиросные единичные рубцы 2 (2,8) 2(8,7) - ■

■ 2 5 1Ьшцтосные множественные щбцы 2 (2,8]_ 2(8,7) - - - -

2 ? (. Ксллон дн ые_рубцы 2(2.8) 1 _ . ___ 1 (4,1) _____-__..... ' - _ :

2.4. Повышенная морщинистость ладоней 35 (49,3) 22 (95,7) 1 (33,3) 5(55,6) 2(15,4) .5(21,7)

2.5. Наличие стрий - - - - -

3. Позвоночник

3.1. Нарушение осанки 26 (36,6) 16 (69,6) 2 (66,7) 6(66,6) 2(15,4) -

3.2. Крыловидные лопатки 8(11,3) 3(13) - 5 (55,6) - -

3.3. Плоская спина 7(9,9) 4(17,4) 2 (66,7) - 2(15,4) -

3.4. Сколиоз 17(23,9) 14 (60,9) 3 (33,3). -

3.5. Кифоз 1 (1,4) - 1(11,1) • -

3.6. Кифосколиоз - - -

4. Грудина

4.1. Килевидная деформация 3 (4,2) 1 (4,3) . ■ 1(11,1) 1(4,3)

4.2. Воронкообразная деформация 8(11,3) 2 (8,7) 2(66,7). 3 (33,3) 1(7,7)

4.3. Асимметрия - - ■ - ■ - -

5. Конечности .•

5.1. Арахнодактилия кисти- 1 (1,4) 1 (4,3) - - -

5.2. Арахнодактилия стопы - - -

5.3. Плоскостопие 13 (18,3) 13 (56,5) - -

5.4. Врожденная косолапость 5(7) 3(13) 2(15,4) -

5.5. ПлОсковальгусная деформация стопы 11(15,5) 4(17,4) 1 (33,3) 5 (55,6) 1 (7,7)

6. Сч уставы

6.1. Повышенная активность

6.1.1. Активное горизонтальное движение верхних конечностей 16(22,5) .14(60,9) 1 (33,3) - - . 1 (4,3)

6.1.2. Активное переразгибание локтей 26 (36,6) 21 (91,3) - 3 (33,3) - 2 (8,7)

6.1.3. Активное дорзальное движение запястий 39(54,9) 21 (91,3) 3(100) 2 (22,2) • 10 (76,9) 3 (13,4)

6 1.4 Пассивное дорзальное сгибание третьего * мстакарпофалангового сустава 28 (39,4) 21 (91,3) 1 (33,3) 4 (44,4) 2(8,7)

6.1.5. Пассивное приведение большого пальца к предплечью со сгибанием запястья 44 (62) 22 (95,7) 3(100) 4 (44,4) 7(53,8) 8 (34,8)

6.1.6. Сгибание бедер в положении на спине 27 (38) 22 '95,7) 1 (33,3) 2 (22,2) 1 (7,7) 1 (4,3)

6.1.7. Совместное отведение бедер в положении . на спине 15(21,1) 13 \56,5) - - 1 (7,7) 1 (4,3)

6.1.8. Пассивное переразгибание коленей 33 (46,5) 22 (95,7) - 2 (22,2) 3(23,1) 6(26,1)

6.1.9. Повторные вывихи (группа суставов) 2 (2,8) 1 (4,3) - •1 (7,7) -

6.2. Лртрапгия без воспалительных явлений 5(7) 3(13) * 2 (22,2) - -

6.3. Ювенильный артрит • - - -

6.4. Остеоартроз * Ф • * * *

65. Остеохондроз * * * - • *

7. Г рыжи

7.1. Пупочная 12(16,9) 9(39,1) - - 1 (7,7) 2(8,7)

7.1.1. Широкое пупочное кольцо 20 (28,2) 9(39,1) - 3 (33,3) 1 (7;7) 7 (30,4)

7.2. Паховая • . - - - ' - -

7.3. Белой линшгэкивота 1 (1,4) 1 (4,3) - - - -

7.4. Диафрагма$ьная * * « * ♦ *

3. Сердечно-сосудистая система

8.1. Пролапс митрального клапана - 2(2,8) 2(8,7) * • - - -

8.2. Пролапс трикуспидального клапана 2 (2,8) 2 (8,7) * - - -

8.3. ВПС - - * - - -

8.4. Расширение дуги аорты - * - - -

8.5. Варикозное расширение вен - - -

8.6. Акроцианоз 3 (4,2) 1 (4,3) - 2(15,4) -

8.7. Повышенная кровоточивость - - - ■ - - -

8.7.1. Носовые кровотечения 2 (2,8) - •- 2 (22,2) - -

8.7.2. Кровоточивость десен - - - - - -

8 7.3. Желудочно-кишечные кровотечения - - - - - -

8 7.4. Маточные кровотечения - - - - -

8.8. Экхимозы 15(21,1) 14 (60,9) - 1(11,1) -

8.9. Гематомы 6(8,5) 6(26,1) - -

9. Опущелие внутренних органов - - * - -

10 Дискинезия желчевыводящих путей 5(7) 5(21,7) * * * *

11. Обменная нефропатия 4(5,6) 4(17,4) * * * *

12. Черепно-лицевые изменения

12.1. Глаза

12 1.1. Голубые склеры 24(33,8) 16(69,6) 2 (66,7) - 1 (7,7) 5(21,7)

12 1.2. Эпикант 3 (4,2) ' 1 (4,3) - 1 (11,1) 1 (7,7) -

12 1.3. Косоглазие 1 (1,4) - - 1 (7,7). -

12 1.4. Гнпертелорнзм 6(8,5) 3(13) - - 2 | и- 1 __1.(4.3)

12 1.5. Миопия 6(8,5) 2(8,7) - 3 (33,3)

12 1.6 Астигматизм 2 (2,8) 1 (4,3) - 1(11,1) -

12 1.7. Другая глазная патология 1 (1,4) 1 (4,3) - -

122 Ушные раковины

12.2.1. Мягкие 44 (62) 22 (95,7) 2 (66,7) 4 (44,4) 7(53,8) 9(39,1)

12 2.2. Диспластичные 17(23,9) 10(43,5) 1 (33,3) 2 (22,2) 2(15,4) 2(8,7)

12.3. Ротовая полость

12.3.1. Высокое небо 36 (50,7) 14(60,9) 1 (33,3) 7(77,8) 2(15,4) 12(52,2)

12.3.2. Олигодентия 2(2,8) - * 2 (22,2) -

12.3.3. Сверхкомплектные зубы . - • - - -

12 3.4. Аномальный рост зубов 9(12,7) 5(21,7) * 3 (33,3) - 1 (4,3)

12 3.5. • Дистрофия эмалй 4(5,6) 2(8,7) * 1(11,1) - 1 (4,3)

12 3 6. Другие изменения (аномальный прикус) 3 (4,2) 2(8,7) - 1 (7,7) -

13 Неврологический статус

13.1. Изменение движения глаз | - | - 1-1-1-1-

13.2. Мышечный тонус

13.2.1. . . Диффузное снижение 20 (28,2) 11 (47,8) 3(100) 6(66,7) - -

13 2.2. Снижение в проксимальных отделах 11(15,5) 8 (34,8) - 3 (33,3) - -

13 2.3. Снижение в дистальных отделах 4 (5,6) 4(17,4) • - - -

13.3. Задержка становления двигательных функций 28 (39,4) 23(100) 3(100) 2 (22,2) - -

13.4. Сила мышц

13.4.1. Снижение в дистальных отделах 18 (25,!}) 13 (56,5) - 5 (55,6) -

13 4.2. Снижение в проксимальных отделах 25 (35,2) 19(82,6) 6 (66,7) - -

13.5. Рефлексы

13.5.1. Снижены диффузно 18(25,3) • 9(39,1) 2 (66,7) 7(77,8) - -

13.5.2. Повышены диффузно 1(1,4) 1 (4,3) - - -

13 5.3. Анизорефлексия - - - . ' - -

13 5.4. Не вызываются 6(8,5) - - 6(66,7) - -

13.5 5. Патологические рефлексы - - - -

- признак не выявлен * - не исследовали данный признак

дисплазии соединительной ткани у этих детей на первом году жшнп отсутствовали, а на втором - не отличались от контрольной группы детей

У детей с болезнью Верднига-Гоффманна и с ПМД, сравниваемых с контрольной группой детей, не были выявлены признаки дисплазии соединительной ткани при первичном и повторном осмотрах.

В результате молекулярно-генетического исследования у двух детей с ПМД Дюшенна выделена деления 50 экзона гена-дистрофина, у одного ребенка с ПМД Дюшенна - деления '47 экзона гена-дистрофина и у одного ребенка с ПМД Бекера - деления 45-48 экзонов гена-дистрофина. Полученные результаты соответствуют данным литературы (Chamberlain J.S. и соавт., 1988; Campbell K.P. и соавт., 1989; Abbs S. и соавт., 1991).

Нагруженность признаками дисплазии соединительной ткани в группах больных детей при первичном осмотре и в контрольной группе детей отражена в диаграмме 1.

Диаграмма I

Нагруженность признаками дисплазии соединительной ткани в группах больных детей при первичном осмотре и в контрольной группе детей

нозологические формы заболеваний

И - Задержка статико-моторного □ - Болезнь Верднига-Гоффманна - 0,0 %

развития - 2,7 % □ - Нормализация мышечного тонуса - 0,0 %

а - СЭД - 6,7 % □ - Контрольная группа - 2,7 % □ -ПМД- 0,0%

Из приведенной диаграммы видно, что наиболее выраженная нагруженность признаками дисплазии соединительной ткани при первичном осмотре была в группе детей с СЭД при сравнении с детьми с наследственной нервно-мышечной патологией, задержкой статико-моторного развития и нормализацией мышечного тонуса в динамике и контрольной группой детей.

3. Характеристика-признаков дисплазии соединительной ткани у родителей больных детей, в контрольной группе родителей и данные ультразвуковых методов, молекулярно-генетического исследования и ЭНМГ

Обследование 82-х родителей детей с синдромом «вялый ребенок» позволило выявить основные признаки дисплазии соединительной ткани у них и в контрольной группе родителей. Данные приведены в таблице 4.

Все родители детей с СЭД были практически здоровы. У них не учитывались патогномоничные признаки, характерные для синдрома: гиперрастяжимось кожи и гипермобильность суставов.

У родителей детей с СЭД были выявлены следующие признаки: тонкая кожа у 32 человек, 72,7 ± 6,7 % (Р < 0,01), варикозное расширение вен нижних конечностей у 18 человек, 40,9 ± 7,4 % (Р < 0,001), остеохондроз у 13 человек, 29,5 ± 6,9 % (Р < 0,001), плоскостопие у 12 человек, 27,3 ± 6,7 % (Р < 0,01), мягкие ушные раковины у 9 человек, 20,5' ± 6,1 % (Р < 0,05).

При использовании метода Эхо-кг у родителей детей с СЭД чаще встречалась папиллярно-хордапьная дисфункция клапанов и левого желудочка сердца - 13 человек, 46,4 ± 9,6 % (Р < 0,05). При использовании УЗИ внутренних органов у родителей детей с СЭД чаще встречались диффузные изменения поджелудочной железы -.8 человек, 29,6 ± 8,9 % (Р < 0,05).

Признаки дисплазии соединительной ткани у родителей детей с синдромом «вялый ребенок» и в контрольной группе родителей

Таблица 4

Л« П\П Признаки Число родителе^, имеющих данный признак, абсолютные числа (% от числа обследованных лиц)

Всего Из них по отдельным формам

СЭД Болезнь Вердни-га - Гоф-фманна пмд (матери) Нормализация мышечного тонуса Контроль

Число наблюдений п= 110 п =44 п=6 п =11 п =21 п =28

1. Задержка физического развития

1.1. Отставание в росте - - - - - -

1.2 Отставание массы от роста - - - -

1 3 Отставание в росте и массе - - - - - . -

2. Кожа

2.1. Толщина *

2.1.1. Обычная 44 (40) 12(27,3) '3 (50) 5(45,5) 7(33,3) 17(60,7)

2.1.2. Тонкая 66(60) 32 (72,7) 3(50) 6(54,5) 14 (66,7). 11 (39,3)

2.2. Эластичность

2.2.1. Обычная 39 (35,5) 8(18,2) 3(50) 5 (45,5) _ 4(19) 19(67,9)

2.2.2 Повышенная в легкой степени 41 (37,3) 19(43,2) 3 (50) 5(45,5) 8(38,1) 6(21,4)

2.2.3. Умеренно повышенная 20(18,2) 11(25) - 2(18,2) 4(19) 3 (\0,7)

2 2 4. Сверхрастяжимая 11(10) 6(13,6) - - 5(23,8) -

23. Повышенная ранимость 32(29,1) 18(40,9) - 1{9Л) 6(28,6) 7(25)

2.3 1. ■ Легкость травматнзации 1 (0,9) 1 (2,3) - - -

2 .3 2. Обычные единичные рубцы 22(20) 10(22,7) - 2(18,2) 6 (28,6) 4(14,3)

2.3.3 Обычные множественные рубцы 12(10,9) 7(15,9) - 1(9,1) 2(9,5) 2(7,1)

23 4 2.3 5 ~ 2.3.6 Папиросные единичные рубцы 8 (7,3) 5(11,4) - 3(14,3} -

Папиросные множественные рубцы 9(8,2) 3 (6,8) -----"--- - 5ТП^9)

Келлоидные рубцы 3 (6.8) ¡0 (22,7) - 1 (4,7)

24 Повышенная морщинистость ладоней 26(23.6) 4 (36,4) 7(33,3) 5 (17,9)

| .2.5. Наличие стрий 10(9,1) 1 5(11.4) 1 - 1 5С3.8) I -

3. Позвоночник

3.1 Нарушение осанки 33 (30) 15(34,1) г 4(66.7) 4 (36,41 5 (23.8) 5(17.9)

3.2. Крыловидные лопатки 3 (2,7) 3 (6,8) - - -

3.3. Плоская спина 1 (0,9) 1 (2,3) - - - -

3 4 Сколиоз 20(18,2) 11 (25) 1 (16,7) 1 (9,1) 4(19) 3(10,7)

3.5. Кифоз 1 (0,9) 1 (2,3) - -

3.6. Кнфосколиоз - - -

4. Грудина

4.1. Килевидная деформация 2(1,8) 2(4,5) - . - -

4.2. Воронкообразная деформация 2(1,8) 1 (2,3) 1 (9,1) - -

4.3. Асимметрия • -

5. Конечности

5.1. Арахнодактилия кисти 2(1,8) 2(4,5) - - - -

5.2. Арахнодактилия стопы - - - -

5.3. Плоскостопие 15(13,6) 12 (27,3) - - 2(9,5) 1 (3,6)

5.4. Врожденная косолапость 4(3,6) 2(4,5) - 1 (9,1) - 1 (3,6)

5.5. Плосковальгусная деформация стопы ■ -

6. С} 'ставы

6.1. Повышенная активность

6.1.1 Активное горизонтальное движение верхних конечностей 3 (2,7) 3 (6,8) - - - -

6.1.2. Активное переразгибание локтей 27 (24,5) 19(43,2) 1 (16,7) 1 (9,1) 4(19) 2(7,1)

6.1.3. Активное дорзальное движение запястий 21 (19,1) 14(31,8) 2 (33,3) - . 4(19) 1 (3,6)

6 1.4. Пассивное дорзальное сгибание третьего метакарпофалангового сустава 18 (16,4) 12(27,3) - - 5 (23,8) 1 (3,60

6.1.5. Пассивное приведение большого пальца к предплечью со сгибанием запястья 33 (30) 18(49) 3(50) 1(9.1) 8(38,1) 3(10,7)

6.1.6. Сгибание бедер в положении на спине 8(7,3) 7(15,9) 1 (4,7) -

6.1.7. Совместное отведение бедер в положении на спине 4(3,6) 2(4,5) - 1 (9,1) I (4,7) -

6.1.8. Пассивное переразгибание коленей 8(7,3) 6(13,6) - 1 (9,1) 1 (4,7) -

6.1.9. Повторные вывихи (группа суставов) 5(13,6) 5(11,4) - - -

6 2. Артралгии'без воспалительных явлений 16(14,5) 8(18,2) - 2(18,2) 4(19) 2(7,1)

6.3 Ювенильный артрит 1 (0,9) 1 (2,3) - - - -

6.4. Остеоартроз * * « * * *

6.5. Остеохондроз 22 (20) 13 (29,5) 4(36,4) 4(19) 1 (3,6)

о 7. Г рыжи

7 1 Пупочная 5(13,6) 3 (6,8) - 1 (9,1) 1 (4.7) -

7.1.1. Широкое пупочное кольцо 9(8,2) 5(11,4) - 4(19) -

7.2. Паховая 9(8,2) 6(13,6) - - 2(9,5) 1 (3,6)

7.3. Белой линии живота 1 (0,9) 1 (2,3) - -

7.4. Диафрагмальная • * * * * •

8. Сердечно-сосудистая система

_81 _ Пролапс митрального клапана 7(6,4) 4(9,1) - 2(18,2) 1 (4,7) -

82 Пролапс трикуспидального клапана - - - -

83. впс - - - - -

8 4. Расширение дуги аорты - - - - - -

8.5. Варикозное расширение вен 26 (23,6) 18(40,9) - 1 (9,1) 6(28,6) 1 (3,6)

8 6. Акроцианоз 4(3,6) 2(4,5) - . - 2(9,5)

8.7. Повышенная кровоточивость 20(18,2) 12 (27,3) - 3 (27,3) 4(19) 1 (3,6)

8 7.1 Носовые кровотечения 7(6,4) 5(11.4) - 1 (9,1) 1 (4,7) -

8.7.2 Кровоточивость десен 6(5,5) 4(9,1) - 1 (9,1) 1 (4,7) -

8 7 3 Желудочно-кишечные кровотечения - - - -

8.7.4. Маточные кровотечения 7(6,4) 3 (6,8) - 1 (9,1) 2(9,5) 1 (3,6)

88 Экхимозы 13 (11,8) 4(9,1) - 4 (36,4) 5 (23,8) -

8.9. Гематомы 6(5,5) 4(9,1) - - 2(9,5) -

9 Опущение внутренних органов 5(13,6) 5(11.4) - - -

10 Дискинезия желчевыводящих путей 4(3,6) 4(9,1) - -

II. Обменная нефропатия * • * • » *

12 Черепно-лнцевые изменения

12.1. Глаза

Г 12 11 Голубые склеры 10(9,1) 7(15.7) 1 (16,7) - 2(9,5) -

12 12 Эпика нт 2(1,8) - - - 1 (4,7) 1 (3,6)

! 12 13 Косоглазие 3 (2,7) 1 (2,3) - 1 (9,1) 1 (3,6)

12 1.4 Гипертелоризм - - -

12 1.5. Миопия 28 (25,5) 16(36.4) г" 2(18,2) 4(19) 6(21,4)

12 1.6. Астигматизм 5 (13,6) 2 (4,50 - - 1 (4,7) 2(7,1)

12 1.7. Другая глазная патология 2Л,8) 1 2(4,5) - - -

12.2. Ушные раковины

12 2.1. Мягкие 19(17,3) 9 (20,5) 2(33,3) 1 (9,1) 56 (28,6) 1 (3,6)

12 2.2. Диспластичные 13(11,8) 5(11,4) 1 (16,7) - 7(25)

12.3 Ротовая полость

123.1. Высокое небо 65 (59,1) • 24(54,5) 4 (66,7) 6(54,5) 16(76,2) 15(53,6)

12 3.2. Олигодентия 2(1,8) 2(4,5) - -

12.3.3. Сверхкомплектные зубы - - - - -

12.3.4. Аномальный рост зубов 22(20) 13(29,5) - - 4(19) 5(17,9)

12.3.5. Дистрофия эмали 24 (21,8) 8(18,2) 1 (16,7) 5 (45,5) 3(14,3) 7(25)

12 3.6. Другие изменения (аномальный прикус) 6(5,5) 2(4,5) - 2(9,5) 2(7,1)

13. Неврологический статус

13.1. Изменение движения глаз ' 2(1,8) 1 (2,3) - 1 (9,1) - -

13.2. Мышечный тонус

13.2.1. Диффузное снижение 6(5,5) 6(13,6) - - - -

13.2.2. Снижение в проксимальных отделах 4 (3,6) 3 (6,8) ■ 1 (9,1) -

1? 2.3. Снижение в дистальных отделах ) • 2(1,8) 2(4,5) - -

Ь 3. Задержка становления двигательных функций • 1 (0,9) * * 1 (4,7) *

13.4. Сила мышц

134.1. Снижение в дистальных отделах ■ - - -

13.4.2. . Снижение в проксимальных отделах 1 (0,9) - - 1 (4,7) -

13.5. Рес >лексы

13 5.1. Снижены диффузно 12(10,9) 10(22,7) - 1 (9,1) 1 (4,7) -

13.5.2. Повышены диффузно 5 (4,9) 4(9,1) - 1 (4,7) -

13.5.3. Анизорефлексия - - -

13.5.4. Не вызываются - -

13.5.5. Патологические рефлексы - - - - -

- признак не выявлен * - не исследовали данный признак

Признаки дисплазии соединительной ткани, выявленные у родителей детей с болезнью Верднига-Гоффманна и ПМД, не отличались от контрольной группы родителей.

При использовании метода УЗИ внутренних органов у матерей детей с ПМД выявлены диффузные изменения структур почечных синусов -4 женщины, 57,1 ± 20,2 % (Р = 0,05).

У родителей, имевших детей с нормализацией мышечного тонуса, наиболее выраженными признаками дисплазии соединительной ткани были следующие признаки: пассивное приведение большого пальца к предплечью со сгибанием запястья - 8 человек, 38,1 ± 10,8 % (Р < 0,05), варикозное расширение вен нижних конечностей - 6 человек, 28,6 ± 10 % (Р < 0,05), мягкие ушные раковины - 6 человек, 28,6 ± 10 % (Р < 0,05), пассивное дорзальное сгибание третьего метакарпофалангового сустава - 5 человек, 23,8 ± 9,5 % (Р < 0,05).

При использовании Эхо-кг у родителей, имевших детей с нормализацией мышечного тонуса, чаще встречалась регургитация трикуспидалытого клапана -8 человек, 61,5 ± 14 % (Р < 0,01).

При проведении молекулярно-генетического исследования у родителей умершего ребенка с болезнью Верднига-Гоффманна выделены делеции 7-8 экзонов гена SMN, что соответствует данным литературы (Lefebvre S. и соавт.,1995; Van der Steege и соавт., 1995).

Показатели ЭНМГ исследования большеберцового нерва у родителей детей с СЭД, родителей детей с задержкой статико-моторного развития на первом году жизни и матерей детей с ПМД не имели достоверных различий. В работе использованы показатели возрастных норм, предложенные Бадалян Л.О. . и соавт., 1986.

Показатели ЭНМГ исследования срединного нерва у родителей детей с задержкой статико-моторного развития на первом году жизни, СЭД, болезнью Верднига - Гоффманна соответствовали возрастной норме. У родителёй детей с

>а.1с|//ккой счатико-моторного развития на первом юду жизни скорость проведения но двигательным волокнам срединного нерва на дистальном \ 'мс'1 кс справа была 55.4 ± 1.6 м/с (Р < 0,05), слева - 53,4 ± 1.0 м/с (Р < 0,001). У pc.Tiiie.ieii лстей с СЭД скорость проведения по двигательным волокнам срелшшою нерва на дистальном участке справа была 55,5 ± 0,66 м/с (Р - (и Ю1). слева 53.3 ± 0,78 м/с (Р < 0,001). на среднем участке слева - 55,7 ± 1.2 м/с (Р 0.01). У родителей детей с болезнью Верднига-Гоффманна скорость проведения по двигательным волокнам срединного нерва на проксимальном участке справа была 60,5 ± 4,8 м/с (Р < 0,05).

Нагруженносгь признаками дисплазии соединительной ткани у родителей больных дегей и в контрольной группе родителей отражена в диаграмме 2.

Диаграмма 2

Нагруженность признаками дисплазии соединительной ткани у родителей больных детей и в контрольной группе родителей

* И

6,5

5,3

X

8 о

нозологические формы заболеваний

ра ¡вития - 3.9 %

т -од -ю*о

III - НМД- 1.3 Чо

- Чалержка стагико-моторного

И - Болезнь Верднига-Гоффманна - 1.3 "о В - Нормализация мышечно/х) тонуса - 5.3 % [3 - Контроль - 1,3 %

'о

о

Из приведенной диаграммы видно, что наиболее выраженная натру -женность признаками дисплазии соединительной ткани выявлена у родителем детей с СЭД при сравнении с родителями детей с наследственной нервно-мышечной патологией, задержкой статико-моторного развития' и нормализацией мышечного тонуса, а также родителями контрольной грхнии детей.

4. Зависимость гнпермобилыюстп суставов у детей с СЭД

при разли'гиой степени мышечной гнпотоннн

При диффузной мышечной гипотонии у детей с СЭД наблюдалось генерализованное вовлечение в патологический процесс связочно-суставного аппарата (гипермобильность по 7-ми суставам). Дети с гипотонией в проксимальных отделах конечностей имели менее выраженную гиперподвижность суставов (переразгибанне 6-ти суставов), а у детей с гипотонией в дистальных отделах были гиперподвижны только 2 сустава.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клиническая реализация генетического дефекта при некоторых наследственных моногенных заболеваниях, проявляющихся

симптомоксмплексом «вялый ребенок», отражена в таблице 5.

Проведенное исследование позволяет обосновать возможные патогенетические механизмы заболеваний, сопровождающихся мышечной гипотонией и проявляющихся синдромом «вялый ребенок». Эти механизмы отражены на схеме 1.

Таблица 5

Клиническая реализация генетического дефекта при некоторых наследственных моногенных заболеваниях, проявляющихся симптомокомплексом «вялый ребенок»

Нозологи- Локали- Первич- Патоло- Основные Другие симптомы Морфологичес- Нейрофизио-

ческая зация ный гия симптомы кие изменения логические

форма гена биохими- изменения

ческий

дефект

Синдром Коллагена Соедини- Гиперпод- Нарушения ритма, Нарушения Скорость

Элерса- тельная вижность проводимости архитектоники проведения

Данлоса ткань суставов, сердца, пролапс коллагеновых импульса по

сверх- митрального фибрилл в дерме, двигательным

растяжимость, клапана, уменьшение их волокнам нерва

хрупкость спланхноптоз, количества и снижена или в

кожи, аневризмы сосудов диаметра норме, укорочение

нарушения головного мозга, М-ответа

опорно- аномалии зубов,

двнгательного артралгии, разрывы

■ аппарата полых органов,

1 миопия, грыжи,

варикозные вены

Прогресси- Хр21.2 Дистро- Мышечная Мышечная Сколиоз, Некроз, аномалии 1тип

рующие фика ткань слабость, поясничный мышечных электромиограммы

мышечные псевдо- гиперлордоз, волокон, крупные,

дистрофии гипертрофии контрактуры, центрально

Дюшенна- икроножных деформация стоп, расположенные

Бекера мышц, мышц грудной клетки. ядра, замещение

° ягодиц, гипо- кардиомиопатия, соединительной

трофии мышц нарушения ритмам- тканью отдельных

проксималь- сердца мышечных

ных отделов волокон,.

конечностей, накопление каль-

нарушение ция, распад

походки мышечных

волокон

Болезнь Нервная Генерализован Изменение формы Сморщивание II тип

Верднига- 5Я 12.2-4 ткань ная мышечная грудной клетки, моторных клеток, электромиограммы

Гоффманна 13.3 слабость, нарушение осанки, гипертрофия и

атрофия. контрактуры, атрофия

мышц, деформации стоп мышечных

фасцикулляр- волокон,

ные, . повреждение

фибриллярные миофибрилл

подергивания

мышц

Схема 1

Возможные патогенетические механизмы заболеваний, сопровождающихся мышечной гипотонией и проявляющихся синдромом "вялый ребенок"

мутация

Генетический дефект

3

Нарушение структуры и регуляции действия генов -► Хромосомные нарушения (микроструктурные)

Гетерогенность генотипов V Нарушения развития мотонейронов спинного мозга

Органические яцилурин

Миюхиндраль-ные нарушения

Н аследстес иная нервно - мышечная патология

Снмптомокоматекс «вялый ребенок»

Внлы клинических нарушений

Наследственная патология, приводящая к синдром^ «вялый ребенок», включает дефекты на генном или хромосомном уровне. Эти дефекты отражают гетерогенность генотипов, лежащую в основе полиморфизма наследственных болезней обмена, обмена коллагена, нарушений синтеза дистрофияа. нарушений развития мотонейронов спинного мозга. Как следствие, эго Приводит к мышечной гипотонии, входящей в симптомокомплекс «вялый ребенок». Мышечная гипотония является постоянным и специфически.» симптомом при микроструктурных хромосомных нарушениях, например, синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли. Синдром «вялый ребенок» может быть результатом генных мутаций, приводящих к наследственным дефектам обмена аминокислот, липидов, углеводов, пероксисомным заболеваниям.

Большинство этих заболеваний являются ферментопатиями, имеют . выраженный прогредиентный характер течения с неблагоприятным прогнозом: диагностируются с помощью сложных специальных генетических биохимических методик.

И, наконец, к мышечной гипотонии и, как следствие, к симптомокомплексу "вялый ребенок'' могут приводить наследственные коллагенопатии, в частности, синдром Элерса-Данлоса, при котором патология функции мышечной ткани является вторичной по отношению к поражению соединительнотканных структур мышечно-связочного аппарата. Первичный биохимический дефект трех самых распространенных форм синдрома Элерса-Данлоса (тип I, II и III) окончательно не идентифицирован.

Динамическое наблюдение за детьми с диагностированным на первом году жизни синдромом "вялый ребенок" продемонстрировало нормализацию мышечного тонуса и стабилизацию темпов становления моторных навыков более, чем в половине случаев.

На втором месте оказались случаи с реализацией наследственной патологии коллагена, на третьем - больные со спинальной амиотрофией.

Полученные результаты соответствуют данным литературы в свете популяционных частот синдрома Элерса-Данлоса и спинальных амиотрофий.

С помощью клинико-генеалогического метода определен спектр признаков дпсплазии соединительной ткани у детей с синдромом "вялый ребенок" различной этиологии и их родителей. Регистрируемый спектр симптомов включал изменение кожных покровов, в частности, их эластичность и прочность, увеличение или уменьшение степени подвижности суставов, деформации позвоночника и грудины, грыжи различной локализации, плоскостопие, геморрагические проявления, изменение клапанного аппарата сердца, глаз.

Свойства соединительной ткани (особенности коллагеновых и эластиновых произодных) являются комплексным результатом эффекта реализации унаследованных от обоих родителей генов, кодирующих структурные, ферментные и регуляторные. белки, участвующие в метаболизме ' соединительной ткани.

В результате проведенного исследования продемонстрирована роль > особенностей функционирования коллагеновых структур в формировании симптомокомплекса "вялый ребенок". Выявлено, что у детей с манифестирующим к трем годам фенотипом синдрома Элерса-Данлоса имеется большая нагруженность признаками дисплазии соединительной ткани по сравнению с детьми с нервно-мышечной патологией и детьми с последующей нормализацией мышечного тонуса.

Родители этих больных также отличались большей частотой соединительнотканных симптомов по сравнению с контрольной группой и родителями детей с болезнью Верднига-Гоффманна и прогрессирующей мышечной дистрофией.

У родителей детей, имевших нормализацию неврологического статуса, обнаружена более высокая по сравнению с контролем частота гиперподвижности мелких суставов кисти, варикозного расширения вен и

мягких ушных раковин. У самих пробандов этой группы на момент исследования признаки дисплазии отсутствовали. Данные признаки могут проявиться в более старшем возрасте.

У детей с последующей манифестацией болезни Верднига-Гоффманна и п группе детей с прогрессирующей мышечной дистрофией признаки лисила ши соединительной ткани отсутствовали.

Тяжелую мышечную гипотонию может сопровождать переразгибанис суставов. Однако, при патологии соединительной ткани гипермобил ьноегь суставов обусловлена в большей степени не мышечной гипотонией, а повышенной растяжимостью связок и фасций и лишь усиливается за сче! вторичной мышечной слабости.

Кроме того, при мышечной гипотонии, как основной причине нестабильности суставов более значимо вовлечение крупных суставов (плечевой, локтевой, тазобедренный и коленный), а гиперподвижность суставов кисти и стопы в основном отражает явления дисплазии соединительной ткани.

Согласно результатам исследования наиболее генерализованное вовлечение суставного аппарата у больных с мышечной гипотонией отмечено при синдроме Элерса-Данлоса, в частности, активное переразгибание локтевых суставов, активное дорзальное движение запястий, пассивное дорзальное движение III метакарпофалангового сустава, пассивное приведение большого пальца к предплечью со сгибанием запястья, сгибание бедер в положении на спине, совместное отведение бедер в положении на спине и пассивное переразгибание коленей (рекурвация). Практически все эти тесты имели положительное значение и у лиц контрольной группы, однако, со статистически значимо меньшей частотой.

У детей с болезнью Верднига-Гоффманна и прогрессирующей мышечной дистрофией ни в одном случае не выявлено переразгибания локтевых и коленных суставов.

В группе детей с нормализацией мышечного тонуса отсутствовало переразгибание III сустава пальцев кисти и локтевых суставов.

В результате проведенного исследования также получены данные о ценности и обоснованности параклинических методов исследования пробандов с синдромом «вялый ребенок» и их родителей.

В группе больных с синдромом Элерса-Данлоса и у их родителей при УЗ-исследовании внутренних органов и эхо-кардиографии чаще выявляли признаки, свидетельствующие о дисплазии соединительной ткани.

При ЭНМГ у больных с синдромом Элерса-Данлоса и прогрессирующей мышечной дистрофией отмечалось снижение скорости проведения по двигательным волокнам срединного и большеберцового нервов. У детей с нормализацией мышечного тонуса скорость проведения по двигательным волокнам срединного и большеберцового нервов соответствовала возрастной норме. При проведении ЭМГ у детей с болезнью Верднига-Гоффманна регистрировался II тип электромиограммы, а у детей с ПМД - I тип электромиограммы. Полученные результаты- соответствуют данным литературы.

Показатели ЭНМГ' исследования срединного нерва у родителей детей с ¡адержкой статико-моторного развития на первом году жизни, СЭД, болезнью Верднига - Гоффманна соответствовали возрастной норме.

Таким образом, полученые результаты демонстрируют существенный вклад дисплазии соединительной ткани в патогенез синдрома «вялый ребенок». Данный вклад проявляется формированием с возрастом клинической картины синдрома Элерса-Данлоса у части больных с мышечной гипотонией на перйом году жизни, а также большей нагруженностью симптомами дисплазии соединительной ткани у их родителей и родителей детей с задержкой сгатико-моторного развития на первом году жизни и нормализацией мышечного тонуса и темпа приобретения двигательных навыков в динамике.

У детей с нервно-мышечной патологией накопление признаков дисплаши отсутствовало.

Можно сделать заключение, что накопление признаков дисплазии соединительной ткани (клинических и параклинических) у детей с синдромом «вялый ребенок» и их родителей позволяет предположить наличие соединительнотканной патологии, в том числе синдром Элерса-Данлоса. В этих случаях показано наблюдение в динамике без применения сложных диагностических методик в течение первого года жизни. При отсутствии изменений соединительнотканных структур и прогредиентном течении мышечной гипотонии показано дополнительное молекулярно-генетическое исследование с целью диагностики спинальных амиотрофий, прогрессирующей мышечной дистрофии, а также других заболеваний нервной системы.

Во всех случаях обязателен тщательный осмотр родителей детей с синдромом «вялый ребенок» для первичной дифференцировки предполагаемых диагностических групп.

ВЫВОДЫ

1. Динамическое наблюдение детей с диагностированным на первом году жизни синдромом «вялый ребенок» выявило в 65% случаев нормализацию мышечного тонуса, в 20% - формирование симптомокомплекса синдрома Элерса-Данлоса, в 15% - спинальную амиотрофию Верднига-Гоффманна, что имеет важное значение для медико-генетического консультирования.

2. В группе детей первого года жизни с благоприятным исходом (нормализация мышечного тонуса), у детей с болезнью Верднига-Гоффманна и прогрессирующей мышечной дистрофией признаки дисплазии соединительной ткани отсутствуют.

3. У родителей детей первого года жизни с нормализацией мышечного тонуса наблюдается увеличение частоты гиперподвижности суставов I и III пальцев кисти, варикозного расширения ,чен нижних конечностей, мягких

>1иныч раковин, чго свидетельствует о вкладе недифференцированной дисплазии соедини тельном ткани в проявление мышечной гипотонии у детей.

4. Наличие признаков дисплазии соединительной ткани (мышечная I ипогония, голубые склеры, повышенная морщинистость ладоней, мягкие ушные раковины) у детей первого года жизни с симптомокомплексом "вялый ребенок" позволяет прогнозировать манифестацию у ребенка синдрома Элерса-Данлоса тип II или III.

5. У детей с синдромом Элерса-Данлоса при ультразвуковом и электронейромиографическом исследовании выявляются изменения, свидетельствующие о дисплазии соединительной ткани (соответственно контурная деформация желчного пузыря и снижение скорости проведения импульса по двигательным волокнам срединного- и большеберцового нервов).

6. Родители детей с синдромом Элерса-Данлоса имеют большую нагруженность признаками дисплазии соединнтельной ткани по сравнению с родителями детей с болезнью Верднига-Гоффманна и прогрессирующей мышечной дистрофией, а также родителями детей контрольной группы, что важно для прогноза течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При проведении медико-генетического консультирования и определении прогноза исхода симтомокомплекса «вялый ребенок» необходимо:

1. Учитывать возможность благоприятного исхода - нормализацию мышечного тонуса.

2. Учитывать возможность неблагоприятного исхода - формирование наследственных заболеваний соединительной ткани (синдром Элерса-Данлоса) или нервно-мышечных заболеваний (спинальная амиотрофия Верднига-Гоффманна, прогрессирующая мышечная дистрофия).

3. Обследовать родителей больного ребенка с целью определения у них степени нагружснносги признаками дисплазии соединительной ткани.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Синдром Черногубова-Элерса-Данлоса. Материалы V итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. Ставрополь, 1997. с 109.

2. Синдром «вялого ребенка» Современные проблемы неврологии, нейрохирургии и пограничной психиатрии. Том II. Ставрополь, 1998. с. 20.

3. Результаты УЗ-исследования и Эхо-кг у детей с мышечной гипотонией Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии. Выпуск 5. Москва. 1998, с. 42. (в соавторстве с Жилиной С С.. Блинниковой O.E.. Румянцевой В.А., Мутовиным Г.Р.. Марченко Л.Ф.).

Подл, к печ. /2 .0/ акз.

Зяк Н> ¿>0 } LIT-

Роталринт ВНИИОК, Ставрополь, пер.Зоотехническкй, 15