Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Клинико-генетическая характеристика преэклампсии
ВАК РФ 03.00.15, Генетика
Автореферат диссертации по теме "Клинико-генетическая характеристика преэклампсии"
На правах рукописи
ПИКАУСКАЙТЕ ДЕЙВИДЕ ОСВАЛЬДОВНА
□ОЗОВ7512
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕЭКЛАМПСИИ
03.00.15 - Генетика
14.00.01- Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА, 2006
003067512
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава на кафедрах медицинской генетики и акушерства и гинекологии.
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Светлана Ивановна Козлова доктор медицинских наук, профессор Лариса Викторовна Захарова
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Зинченко Рена Абульфазовна доктор медицинских наук, профессор, Саркисов Сергей Эдуардович.
Ведущая организация: Государственное образовательное
учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. Сеченова, кафедра медицинской генетики.
Защита состоится "_" _ 2007 г. в _ часов на заседании
Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, ул. Москворечье, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии
последипломного образования.
Автореферат разослан "_" _ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор
Л. Ф. Курило.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Преэклампсия - это осложнение беременности, возникающее во второй ее половине и характеризующееся появлением отеков, протеинурии и артериальной гипертензии. Частота преэклампсии по данным литературы составляет от 7 до 16%. Преэклампсия развивается у 6 - 12% здоровых беременных и у 20 - 40% беременных, имеющих экстрагенитальную патологию [Савельева Г. М. 1991, Сидорова И. С. 1996, Куликов А. В. 2001, Argrimsson R. 2002]. По данным ВОЗ в структуре материнской смертности преэклампсия занимает одно из первых мест, являясь причиной наступления преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, развития фетоплацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, рождения детей с малой массой тела.
К критическим формам преэклампсии относятся: эклампсия (острый отек мозга, высокая внутричерепная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, ишемические и геморрагические повреждения структур мозга) и постэкламптическая кома; тяжелые повреждения печени (HELLP - синдром, острый жировой гепатоз, острая почечно-печеночная недостаточность, разрыв капсулы печени); преждевременная отслойка плаценты, развившаяся на фоне преэклампсии, осложнения тяжелой гипертензии со стороны глаз (кровоизлияние, отслойка сетчатки).
По данным отечественных авторов [Айламазян Э. К., 2002, Мурашко Л. Е. 2003, Шифман Е. М. 2003], преэклампсия как причина перинатальной смертности, занимает 1 -2 места. Перинатальные потери при преэклампсии в 4 раза превышают таковые в группе здоровых женщин. Среди детей, родившихся живыми от матерей, страдавших преэклампсией, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии [Кулаков В. И. 1998, Савельева Г. М. 1996, Мурашко Л. Е. 1999].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме преэклампсии, многие вопросы этиологии и патогенеза данного осложнения беременности остаются противоречивыми. Ни одна из гипотез возникновения преэклампсии не дает ответа на все связанные с этим осложнением беременности вопросы. Отсутствует единая терминология заболевания.
Генетическая предрасположенность к преэклампсии отмечалась многими исследователями. Так еще в 1888 г. К. Шредер в учебнике «Акушерство» описал наблюдение семьи с высокой частотой преэклампсии среди родственниц первой степени
родства. Наследственную теорию преэклампсии впервые опубликовал L. Chesley в 1961г. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась преэклампсией, частота развития преэклампсии была в 2,5 раза выше по сравнению с ее частотой в популяции. Рядом исследователей выдвинуты предположения о том, что преэклампсия развивается в семьях, имеющих предрасположенность к эссенциальмой гипертензии. Из возможных причин возникновения преэклампсии рассматривалась беременность мужским плодом, генетический дефект метаболизма ренин-ангиотензин-апьдостероновой системы, предрасположенность, обусловленная полиморфизм генов PLAT, PAI-1, eNOS, АСЕ, GSTP1 [Репина М. А. 2000]. Проводились попытки оценить вклад генотипа материнского организма и генотипа плода в развитие преэклампсии, выявить тип наследования заболевания. Однозначного ответа ни в одной работе получено не было. Существуют единичные исследования относительно влияния геномного импринтинга на возникновение преэклампсии. Предполагается, что возникновение преэклампсии является следствием материнской дисомии гена STOX1, что обусловливает «неправильное» развитие и функционирование плаценты и в дальнейшем является триггером в развитии патологических процессов, лежащих в основе преэклампсии [Marie van Dijk, Joyce Mulders 2005]. Однако исследований, касающихся изучения наследственной обусловленности преэклампсии мало, в отечественной литературе таких работ практически нет. Учитывая большую медико-социальную значимость данной патологии, в настоящей работе была поставлена цель - изучение роли генетических и средовых факторов в формировании преэклампсии.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
1. Определить популяционную частоту преэклампсии среди беременных г. Москвы.
2. Провести клинико-генеалогический анализ изучаемого признака для оценки семейной частоты.
3. Определить частоту повторных случаев преэклампсии в семьях для родственниц первой степени родства.
4. Провести генетико-кореляционный анализ для оценки вклада материнского генотипа и генотипа плода в развитие преэклампсии в изучаемой выборке.
5. Изучить влияние внешнесредовых факторов на формирование преэклампсии.
Научная новизна. Впервые определена популяционная и семейная частота
преэклампсии в городе Москве. На основе клинико-генеалогического анализа в
рамках мультифакгориальной модели определена фенотипическая корреляция между родственницами первой степени родства. Рассчитана наследуемость преэклампсии. Полученные результаты свидетельствуют о существенном вкладе генетических факторов в преэклампсию. Генетическая детерминация преэклампсии примерно в равной степени обусловлена генотипами матери и плода. Представлены косвенные доказательства влияния геномного импринтинга на развитие преэклампсии.
Практическая значимость. Определено влияние некоторых соматических заболеваний на развитие преэклампсии, что позволяет выделять группы риска среди беременных. Полученные результаты можно использовать для оптимизации и своевременного оказания помощи беременным женщинам и их семьям.
Основиые положения, выносимые на защиту диссертации
1. Определена частота преэклампсии в московской популяции.
2. Определена наследуемость преэклампсии у женщин при повторных беременностях и у родственниц первой степени родства.
3. Семейная частота преэклампсии статистически значимо выше по сравнению с популяционной.
4. Определен количественный вклад генетических факторов в этиологию преэклампсии. В развитии преэклампсии участвуют генотип матери и генотип плода
5. Выявлены особенности осложнений беременности, родов и состояния новорозвденных при беременности, отягощенной преэклампсией.
Апробация работы состоялась на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО РМАПО, с участием сотрудников кафедры медицинской генетики и кафедры акушерства и гинекологии РМАПО 19 мая 2006 года.
По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 56 работ отечественных и 102 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Методы исследования и общая характеристика материала
Методы исследования. Исследование проводилось в два этапа. Первый этап состоял из ретроспективного анализа архивного материала родильных домов г. Москвы № 27, 72 за 2002-2003 гг. Всего было проанализировано 13 020 историй родов и сформированы две группы беременных. Первая группа состояла из 599 женщин, беременность которых осложнилась преэклампсией. Во вторую группу вошла 12 421беременная без преэклампсии.
При анализе обменных карт наблюдения за беременными в женской консультации и историй родов мы изучали данные акушерско-гинекологического и соматического анамнеза. Обращалось внимание на возраст, генеративную функцию пациенток, течение и исходы предыдущих беременностей, сопутствующие заболевания, особенности течения настоящей беременности, осложнения в родах. Проводилось ретроспективное исследование историй новорожденных. Оценивалось распределение новорожденных по полу, оценка новорожденных по шкале Апгар, количество плодов с гипотрофией и новорожденных с низким весом, врожденными пороками развития, уровень перинатальной смертности.
Объективными источниками для получения необходимой информации явились следующие медицинские документы: обменные карты наблюдения за беременными женской консультации (форма № ИЗ/У), истории родов (форма № 096/У), и истории развития новорожденных (форма № 097/У).
Критерием отбора медицинской документации для формирования выборки явилось наличие преэклампсии. Нами отбирались истории родов женщин при наличии таких клинических признаков как: отеки, протеинурия (при количестве белка в моче более чем 0,033%о в однократной пробе и более чем 0,1 г/л в суточном количестве.) и гипертензия -артериальное давление выше 135/85 мм рт. ст., при гипотонии - увеличение систолического давления более 30 мм рт. ст., а диастолического - более 15 мм рт. ст. Диагноз ставился при наличии двух признаков из трех. При формировании выборки нами были установлены жесткие рамки отбора В выборку не вошли женщины, имеющие в анамнезе (до беременности) такие заболевания как гипертония или вегето-сосудистая дистония по гипертензивному типу.
На каждую беременную заполняли разработанную нами карту фенотипа Она включала паспортные данные беременной, подробные сведения о генеративной функции (количество беременностей, родов, прерываний беременности), наличие преэклампсии в
предыдущих беременностях у повторнородящих женщин, сопутствующие соматические и гинекологические заболевания, течение данной беременности. Обращалось внимание на срок беременности, при котором выявлялось повышение артериального давления, появлялись отеки и/или протеинурия. Фиксировались исходное артериальное давление до беременности, исходный вес, прибавка веса, наличие патологической прибавки веса (более 12 кг за беременность).
Второй этап работы состоял из анкетирования женщин группы с преэклампсией. По разработанной нами анкете было проведен опрос женщин, беременность которых осложнилась преэклампсией. Было разослано 599 анкет и получено 268 ответов (44,7%).
При анкетировании женщин выяснялось наличие преэклампсии у рожавших сестер, наличие преэклампсии у матери при рождении анкетируемой женщины и ее сибсов. Выяснялось наличие сопутствующих заболеваний у сибсов и матери анкетируемой, развитие новорожденного, беременность которым протекала с преэклампсией и его сибсов.
Нами также было проведено анкетирование 69 рожавших сестер мужа женщин с преэклампсией для выявления у них беременностей с преэклампсией. Данный опрос был проведен с целью косвенной оценки значения геномного импринтинга при преэклампсии.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием общепринятых методик статистики и компьютерного анализа в программе В!Оэ1а1.
Для генетического анализа преэклампсии был применен корреляционный анализ взаимосвязи по двум вариантам: 1)между сибсами - детьми одной и той же женщины; 2) между женщиной, чья беременность отяготилась преэклампсией и родственницами первой степени. Расчеты проводились по методике Браунли.
Общая характеристика выборки. При ретроспективном изучении 13 020 историй родов нами была сформирована выборка, состоящая из 599 беременных с преэклампсией и группа беременных без преэклампсии, состоящая из 12 421 женщины. Возраст беременных в обеих группах колебался от 16 до 45 лет, средний возраст составил 25±1,8 года. Наиболее часто преэклампсия встречалась у женщин, в возрасте с 19 до 25 лет и у беременных старшей возрастной категории - после 30 лет. Достоверных статистически значимых отличий по возрасту беременных в сравниваемых группах не выявилось (р>0,05).
При исследовании генеративной функции беременных (порядковый номер данной беременности, количество беременностей и родов) были получены следующие данные: в группе беременных с преэклампсией, преэклампсия чаще наблюдалась у повторнобеременных первородящих женщин. Однако при проведении статистического
анализа достоверно значимых различий между первой (группа с преэклампсией) и второй группами (беременные без преэклампсии) по данным показателям не наблюдалось (р>0,05).
У 300 беременных (50%) группы с преэклампсией и у 8 695 беременных (70%) второй группы (беременные без преэклампсии) при обследовании и сборе анамнеза были выявлены те или иные сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Структура и характер сопутствующей патологии представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сопутствующие экстрагенитальные заболевания
Заболевания Преэклампсии I группа Беременные без преэклампсии II группа
Количество (абс. цифры) Процентное соотношение п=599 Количество (абс. цифры) Процентное соотношение п=12421
Всего беременных с сопутствующими заболеваниями 300 50 8694 70
Нарушение жирового обмена 140 23,3 3354 27
Заболевания сердечнососудистой системы* 126 21 1813 14,6
Заболевания мочевыводящей системы 58 9,6 981 7,9
Беременные с высоким инфекционным индексом 53 8,8 1167 9,4
Заболевания желудочно-кишечного тракта* 52 8,6 2359 19
Эндокринологические заболевания 39 1,5 4720 3,8
* - статистически значимые различия (р<0,05)
Как видно из табл. 1, в структуре сопутствующей патологии, как в первой, так и во второй группе чаще остальных заболеваний встречалось нарушение жирового обмена - I
группа 140 (23,3%), II группа 3354 беременных, что составило 27%. Заболевания сердечно-сосудистой системы статистически значимо чаще встречались в группе беременных с преэклампсией (1813 беременных, что составило 14,6%). В группе беременных без преэклампсии сердечно-сосудистая патология выявлена у 1813 (14,6%) беременных (р<0,05). Заболеваниями мочевыводящей системы страдали 58 беременных (9,6%) в группе с преэклампсией и 981 (7,9%) беременных в группе контроля (беременные без преэклампсии). Частые респираторные инфекции отмечались у 53 (8,8%) беременных с преэклампсией и 1167 (9,4%) беременных группы контроля. Заболевания желудочно-кишечного тракта у 52 (8,6%) в первой группе и 2359 (19%) беременных во второй группе соответственно (р<0,05); эндокринологические заболевания отмечались у 39 беременных, что составило 1,5% и у 4720 беременных (3,8%) в группе контроля.
Таким образом, заболевания сердечно-сосудистой системы в группе беременных с преэклампсией встречались статистически значимо чаще, чем в группе контроля.
При исследовании частоты встречаемости гинекологических заболеваний статистически значимые различия при сравнении двух групп выявились при таких заболеваниях, как эндометриоз и дисфункция яичников, причем дисфункция яичников чаще отмечалась в первой группе беременных (беременные с преэклампсией) - 55 беременных (9,2%) в группе с преэклампсией и 422 беременные (3,4%) в группе без преэклампсии (р<0,05).
Из 190 повторнородящих женщин преэклампсия в предыдущих беременностях отмечалась у 50, что составляет 21,5% с учетом всех беременностей.
В течение настоящей беременности у женщин наблюдались следующие осложнения: у обследуемой группы беременных с преэклампсией наиболее часто отмечалась патологическая прибавка массы тела - 286 беременные (47,8%), что является статистически значимым различием (р<0,05) по сравнению с группой контроля - 2422 беременные (19,5%); Фетоплацентарная недостаточность отмечалась у 52 беременных (8,7%) в группе с преэклампсией и у 422 беременных (3,4%) в группе контроля (р<0,05), задержка внутриутробного развития плода была выявлена у 23 беременных, что составило 3,8% и у 161 беременной в группе контроля (1,3%) (р>0,05). По таким признакам как анемия, токсикоз, гестационный пиелонефрит, патология околоплодной среды и угроза прерывания беременности статистически значимых различий при сравнении двух групп не выявлено (р>0,05). Данные о течение беременности в обследуемых группах женщин представлены в табл. 2.
Таблица 2. Особенности течения настоящей беременности
Вид осложнений Преэклампсия I группа Беременные без преэклампсии II группа
Количество (абс. цифры) Процентное соотношение п=599 Количество (абс. цифры) Процентное соотношение п=12421
Патологическая прибавка массы тела* 286 47,8 2422 19,5
Анемия 152 25,4 3329 26,8
Токсикоз 149 24,9 4248 34,2
Гестационный пиелонефрит 56 9,4 1515 12Д
Угроза прерывания 33 5,5 1081 8,7
Многоводие 42 7 646 5,2
Маловодие 13 2,1 584 4,7
Фето-плацентарная недостаточность* 52 8,7 422 3,4
Задержка внутриутробн ого развития плода 23 3,8 161 1,3
Примечание: * - статистически значимые различия (р<0,05)
и
Наиболее частыми осложнениями в родах среди рожениц обеих групп явились несвоевременное излитие околоплодных вод - 239 (39,8%) и 3602 (29%) беременных в первой и второй группе соответственно, что явилось статистически значимым различием (р<0,05). Оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение было произведено у 117 беременных (19,5 %) среди женщин с преэклампсией и у 2844 (22.9%) беременных второй группы (беременные без преэклампсии) (р>0,05). Наиболее частым показанием к оперативному родоразрешению в первой (беременные с преэклампсией) и второй (беременные без преэклампсии) группах явился рубец на матке - 25 (21,3%) и 662 (23,3%) беременных соответственно (р>0,05).
Преждевременные роды отмечались у 32 беременных (5,3%) в группе беременных с преэклампсией и у 832 беременных (6,7%) во второй группе (р>0,05). В первой группе преждевременное родоразрешение в связи с тяжелой степенью преэклампсии было у 11 беременных (1,8%).
Характеристика новорожденных
Преэклампсия является одной из причин развития фетоплацентарной недостаточности, и как следствие этого, рождения детей с гипотрофией, малой массой тела. Среди причин перинатальной смертности критические формы преэклампсии занимают одно из ведущих мест.
При проведении исследования для оценки состояния новорожденных нами был произведен ретроспективный анализ 453 историй новорожденных, беременность которыми протекала с преэклампсией и 9394 новорожденных группы популяционного контроля. Источником информации служили истории развития новорожденных (форма №097/У). Данные заносились в разработанную нами карту фенотипа. Данные о состоянии новорожденных представлены в табл 3.
Таблица 3. Характеристика новорожденных
Новорожденные Количество (абс. цифры) Процентное соотношеиие п=453 Количество (абс. цифры) Процентное соотношение п=9394
Женский пол 216 47,6 4509 48
Мужской пол 237 52,3 4885 51,6
Пренатальная смертность 2' 0,4 65 0,7
Двойни (пар) 12 2,6 169 1,8
Вес <2800 г* 96 21,2 921 9,8
Вес = 28004000 г. 315 69,5 7327 78
Вес > 4000 г. 42 9,3 1146 12,2
Гипотрофия** плода 30 6,6 394 4,2
Врожденные пороки развития У 1,1 173 1,84
Примечания: острая асфиксия плода по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Расщелина губы и неба - 1, порок развития почек - 1, порок развития сердца - 2, сочетанные пороки развития сердца и почек - 1.
* - статистически значимые различия (р<0,01); ** - статистически значимые различия (р<0,05)
Распределение новорожденных по полу в обеих исследуемых группах не отличались от среднестатистических данных. Среди новорожденных из группы контроля (матери которых не страдали преэклампсией), при сравнении с первой группой (беременные с преэклампсией), оказалось достоверно меньше маловесных детей (рожденных весом до 2800г) р<0,01. Гипотрофия плодов НИ степеней отмечалась у 30 новорожденных (6,6%) группы с преэклампсией, чаще, чем у новорожденных из группы контроля - 394 новорожденных (4,2%) (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Генетический анализ преэклампсии. По архивным материалам родильных домов № 27 и 72 г. Москвы за 2002-2003 гг. было изучено 13 020 историй родов и сформирована выборка, состоящая из 599 беременных с преэклампсией. По этой выборке рассчитана популяционная частота преэклампсии в г. Москве, которая составила 6,4%.
Для оценки семейной частоты преэклампсии в обследованной выборке был проведен клинико-генеалогический анализ, данные для которого были получены путем анкетного опроса 599 женщин с преэклампсией, выявленных на популяционном этапе исследования. С этой целью нами была разработана специальная анкета, в которой содержались вопросы о течении и исходе предыдущих беременностей, о наличии преэклампсии в других беременностях этой женщины, а также о наличии преэклампсии у матерей анкетируемых женщин при любых беременностях и у рожавших сестер анкетируемых женщин. На 599 разосланных анкет было получено 268 ответов (44,7%).
Сложности генеалогического анализа преэклампсии, как и любого состояния, связанного с беременностью, обусловлены тем, что при классическом генетическом анализе используются такие критерии, как определение пробанда и его родственников. В отношении беременности, которая подразумевает сосуществование двух индивидов с разными (хотя и родственными) генотипами, понятие пробанда нельзя избирательно относить только к матери или только к плоду. Поэтому приходится проводить генетический анализ по двум вариантам. В первом случае пробандом считается плод, а в качестве сибсов для оценки семейной частоты преэклампсии учитываются его братья и сестры, т.е. другие дети той же матери (точнее говоря, ее другие беременности). Во втором случае пробандом считается беременная женщина, а для генеалогического анализа собираются данные по наличию преэклампсии у ее родственниц (матерей и рожавших сестер). В первом варианте учитывается число беременностей у одной и той же женщины, а во втором, общее число родственниц, у которых отмечена преэклампсия, независимо от числа беременностей.
В табл. 4 приведены данные генеалогического анализа по наличию преэклампсии у одной и той же женщины в разных беременностях. Всего у повторнородящих женщин было 118 беременностей помимо пробандовых.
Таблица 4. Частота повторных случаев преэклампсии среди сибсов ребенка,
отягощенного преэкпампсией (у матери)
Снбсы Пробапды с преэклампсией (п=268)
Абсолютное число (п=118) %
Преэклампсия 26 22,03±3,8
Как следует из таблицы, при анализе генеалогических данных по первому варианту у пробандов (в качестве пробанда учитывается плод от беременности, отягощенной преэклампсией), всего было 118 сибсов. Повторные случаи преэклампсии выявлены в 26 сибсовых беременностях из 118 (22,03%). Таким образом, обнаружено статистически значимое накопление преэклампсии при разных беременностях у одних и тех же женщин по сравнению с частотой преэклампсии в популяции (р<0,05).
Затем данные о популяционной и семейной частоте преэклампсии были использованы в генегико-корреляционном анализе для расчета фенотипической корреляции по этому признаку между разными беременностями у одной и той же женщины. Полученный в результате генетико-корреляционного анализа показатель фенотипической корреляции составил 0,413 ± 0,072, а, следовательно, наследуемость преэклампсии по разным беременностям у одной и той же женщины 0,826 ± 0,144. Эмпирический показатель накопления преэклампсии у женщин в разных беременностях (22,03%) означает высокий повторный риск для сибсов плода, родившегося от отягощенной беременности.
Во втором варианте анализа нами учитывались данные о наличии преэклампсии у родственниц (матерей и сестер) женщин, отягощенных этой патологией. В качестве пробанда учитывалась беременная женщина с преэклампсией. В качестве родственниц первой степени учитывались матери пробандов и их рожавшие сестры.
Среди родственниц I степени беременность протекала следующим образом: из 105 рожавших сестер преэклампсия отмечалась у 19, что составляет 18,1%. У матерей анкетируемых женщин преэклампсия была зафиксирована в 44 случаях (16,4%). Из них при рождении анкетируемой в 34 беременностях (12,6%), при рождении сибсов анкетируемой в 7 беременностях (2,6%), при рождении, как сибсов, так и анкетируемой в 3 беременностях (1,1%).
Данные о наличии преэклампсии у родственниц первой степени родства представлены в табл. 5
Таблица 5. Наличие преэклампсии у родственниц I степени родства пробандов
(беременных женщин с преэклампсией)
Родственницы I степени Всего Отягощенные преэклампсией (независимо от числа беремеииостей) %
Матери 268 44 16,42±2Д
Рожавшие сестры 105 19 18,1 ±3,75
Суммарно 373 63 16,89±1,9
Как следует из таблицы, семейная частота преэклампсии у матерей и рожавших сестер женщин-пробавдов статистически значимо превышает популяционную частоту этой патологии (р<0,05). В то же время в обеих категориях родственниц (матери и сестры) частота преэклампсии была примерно одинакова (р>0,05). Поэтому для генетико-корреляционного анализа (расчетов фенотипической корреляции и наследуемости преэклампсии) данные по всем родственницам женщин-пробандов первой степени были объединены. Всего из 373 родственниц первой степени преэклампсия отмечена у 63, что соответствует частоте 16,89±1,9%.
Генетико-корреляционный анализ дал следующие результаты. Фенотипическая корреляция по преэклампсии между женщинами и их родственницами первой степени составила 0,308±0,044, а наследуемость этой патологии (при анализе по женщинам) 0,616±0,088.
Сравнивая результаты, полученные по двум вариантам анализа (пробанд - плод и пробанд - мать) можно отметить, что оценки фенотипической корреляции по разным беременностям одной и той же женщины, т.е. наследуемости преэклампсии по детям и оценки по родственницам женщин не имеют статистически значимых различий, что позволяет сделать вывод о том, что генетическая детерминанта преэклампсии в равной степени обусловлена как генотипом матери, так и генотипом плода. Хотя внимание к семейному накоплению преэклампсии было привлечено еще в конце 19 столетия, серьезных генетических исследований до сих пор не проводилось, и причины этой патологии остаются не изученными. Количественная оценка вклада генетических факторов в происхождение этой патологии беременности в нашей работе получена практически впервые. Другое объяснение полученных результатов по семейной отягощенности может заключаться в частичном влиянии феномена импринтинга.
Влияние геномного импринтннга на возиикновение преэклампсии. Геномный импринтинг занимает особое место среди специфических механизмов регуляции активности геиов на ранних стадиях развития, приводя к различиям в экспрессии гомологичных материнских и отцовских аллелей. В последние годы во всем мире интенсивно изучается эффект геномного импринтинга в связи с различной патологией у человека. Примеров заболеваний, в основе этиологии которых лежит нарушение функции импринтированных участков генома, довольно много, поэтому можно говорить об особом классе заболеваний человека - «болезнях импринтинга», среди которых встречается преэклампсия. Однако значению геномного импринтинга в развитии преэклампсии посвящены немногочисленные исследования [Lesa M. D 2002, Arngrimsson R. 2002, Bernard N. 2003]. Тем не менее, в работах последних лет, все чаще предполагается наличие материнской дисомии определенных генов в качестве причины возникновения преэклампсии [Marie van Dijk 2005, Joyce Mulders 2005.].
Нами была предпринята попытка косвенно оценить влияние импринтинга на возникновение преэклампсии. Проведен опрос среди сестер мужей анкетируемых женщин. Всего было опрошено 69 сестер мужей беременных женщин с преэклампсией. Преэклампсия по данным опроса была выявлена у 6 сестер мужа. В табл. 6 сравниваются данные по беременностям, отягощенным преэклампсией среди рожавших сестер анкетируемых женщин и сестрами со стороны мужей анкетируемых.
Таблица 6. Течение беременности у рожавших сестер
Беременные Абсолютное число Отягощенные преэклампсией (независимо от числа беременностей) %
Рожавшие сестры пробанда 105 19 18,1
Рожавшие сестры мужа пробанда 69 6 8,7
Популяционная частота 13020 599 6,4
При сравнении полученных данных преэклампсия статистически значимо чаще отмечалась у рожавших сестер пробанда (р<0,05). Частота преэклампсии среди рожавших сестер мужа пробанда не отличается от популяционной частоты преэклампсии (р>0,05).
Таким образом, можно предположить, что преэклампсия может быть обусловлена феноменом импринтинга.
ВЫВОДЫ
1. Анализ 13 020 историй родов в родильных домах г. Москвы за период 2002 - 2003 г.г., показал, что частота преэклампсии составляет 6,4%. Частота повторных случаев преэклампсии при разных беременностях у одной и той же женщины - 22,03%.
2. По данным клинико-генеалогического анализа женщин - пробандов преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статистически значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции.
3. Фенотипическая корреляция между сибсами (в данном случае разньми детьми одной и той же женщины) составляет 0,413 ± 0,072. Оценка наследуемости преэклампсии по разным беременностям у одной и той же женщины равна 0,826 ±0,144.
4. Фенотипическая корреляция по преэклампсии между женщинами (пробанды) и их родственницами первой степени родства составили 0,308±0,044, наследуемость преэклампсии при таком подходе 0,616±0,088 (р<0,05).
5. Результаты генетико-корреляционного анализа, проведенного в двух вариантах (выбор в качестве пробанда или беременной с преэкпампсией или ее плода) показали, что генетическая детерминация преэклампсии примерно в равной степени обусловлена генотипом матери и плода.
6. Изучение особенностей течения беременности и родов у женщин с преэклампсией показало, что у них чаще отмечалась патологическая прибавка массы тела и фетоплацентарная недостаточность (р<0,05), что можно расценивать как проявления преэклампсии. В родах достоверно чаще отмечалось несвоевременное излитие околоплодных вод.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С учетом факторов развития преэклампсии следует выявить беременных группы высокого риска по возникновению данной патологии. К беременным с высоким риском развития преэклампсии следует относить беременных с заболеваниями сердечно -сосудистой системы, беременных с нарушением жирового обмена и беременных, имеющих патологическую прибавку массы тела во время данной беременности.
2. К наиболее частым осложнениям беременности относятся фетоплацентарная недостаточность и несвоевременное излитие околоплодных вод. Учитывая перечисленные данные необходимо формировать группы риска по данным осложнениям и проводить своевременную профилактику.
3. Среднестатистическая частота преэклампсии среди беременных г. Москвы составляет 6,4%. Частота повторных случаев преэклампсии при разных беременностях у одной и той же женщины - 22,03%. Изучение течения беременности у родственниц первой степени родства показало, что преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статистически значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции. Учитывая высокий процент преэклампсии при повторных беременностях и тенденцию к семейному накоплению патологии, при сборе анамнеза следует подробнее выяснять течение предыдущих беременностей у повторнородящих женщин и семейный анамнез среди родственниц первой степени (матери и сестры), что позволит выделить беременных с высоким риском по развитию преэклампсии.
Работы, опубликованные по теме диссертации.
1. Пикаускайте Д.О. Клинико-генегическая характеристика преэклампсии // Медицинская генетика -2005 - № 6 - с. 252
2. Пикаускайте Д.О. Преэклампсия: этиология, патогенез, клиника, генетика // Медицинская генетика - 2006- № 7 - с. 9 - 20
3. Пикаускайте Д.О., Прытков А.Н., Козлова С. И. Популяционный и клинико-генетический анализ преэклампсии // Медицинская генетика - 2006 - -с. 28-31
Отпечатано с оригинал - макета заказчика Подписано в печать 20.12.2006. Формат А5 Тираж 100 экз. Заказ № 4597 Отпечатано в ООО «Копи - Центр» 123242, Москва, ул. Б. Грузинская, 22, стр. 1
Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .J О
1.1. Классификация, клиническая характеристика преэклампсин.JQ
1.2. Этиологи* н патогенез преэклампсин.
1,3 .Генетические характеристики преэклампсин.
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 .Общая характеристика выборки.
2.2 Методы статистического и генетико-математичес кого анализа,.
ГЛАВА 3, РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1. Акушерские осложнения и перинатальные неходы у пациенток с лреэкламлсией.
3X Характеристика новорожденных.—.—.
3.3 Генетический анализ преэклампсин.
3.4 Вклад геномного нмпринтимга на возникновение преэклампсин,
Введение Диссертация по биологии, на тему "Клинико-генетическая характеристика преэклампсии"
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Презклампсня - это осложнение беременности, возникающее во второй ее половине н характеризующееся появлением отеков, протеинурнн и артериальной гмлертенэнн. Частота преэклампсии по давним литературы составляет от 7 до 16%. Преэклампеня развивается у 6 - 12% здоровых беременных н у 20 - 40% беременных, имеющих экстрагенитальную патологию [13, 26, 27, 31, 37, 58j. По данным ВОЗ в структуре материнской смертности преэклампеня занимает одно из первых мест, являясь причиной наступления преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, развития фстоплаиентарной недостаточности, задержки внутрнутробного развития плода, рождения детей с малой массой тела,
К критическим формам преэклампени, возникающим на фоне длнтсльнотекущсн прсэклампсин, относятся: эклампсия (острый отек мозга, высокая внутричерепная гнпертензня, нарушение мол оного кровообращения, ишемическне и геморрагические повреждения структур мозга) н постэкламптичеекая кома; тяжелые повреждения печени (НЕLLP-синдром, острый жировой гепатоз, острая почечно*печеночиая недостаточность, разрыв капсулы печени); преждевременная отслойка плаценты, развившаяся на фоне преэклампсии, осложнения тяжелой гипертензин со стороны глаз (кровоизлияние, отслойка сетчатки).
По данным разных авторов [I, 13, 17. 26, 371, преэклампеня как причина перинатальной смертности, занимает 1 - 2 места. Перинатальные потерн при пршшпснй в 4 раза превышают таковые в группе здоровых женщин. Среди детей, родившихся живыми от матерей, страдавших преэклам пеней, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии [1,2, Ю, 13,27,31,49],
Генетическая предрасположенность к преэклампени отмечалась многими исследователями. Так еще в 1888 г, К. Шредер в учебнике «Акушерство» описал наблюдение семьи с высокой частотой преэклампени среди родственниц первой степени родства [54], Наследственную теорию преэклампени впервые опубликовал L, Ctoesley в 1961 г, [84, 21 ]. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась преэклампсией, частота развития преэклампени была в 2,5 раза выше по сравнению с ее частотой в популяции. Рядом исследователей выдвинуты предположения о том, что преэклам исия развивается в семьях, имеющих предрасположенность к эссенциальной гипертекзмн; m возможных причин возникновения рассматривалась беременность мужским плодом, генетический дефект метаболизма рснин-ангногенэин-ачьдостероновой системы [24). В ряде исследований проводились попытки оценить вклад генотипа материнского организма н гоиотипа плода в развитие преэклампени, выявить тип наследования заболевания. Однозначного ответа ни в одной работе получено не было [58]. Существуют единичные исследования влияния геномного нмпримтннга на возникновение преэклампени. Предполагается, что возникновение преэклампени является следствием материнской днеомии, что обусловливает «неправильное» развитие и функционирование плаценты и в дальнейшем является триггером в развитии патологических процессов, лежащих в основе преэклампени [25].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме преэклампени, многие вопросы этиологии, патогенеза и генетики данного осложнения беременности остаются противоречивыми. Ни одна из гипотез возникновения прсэклампсии не дает ответа на все связанные с этим осложнением беременности вопросы.
Однако, исследований, касающихся наследственной обусловленности прсэклампсии пало, в отечественной литературе таких работ практически нет.
Цель и задачи исследования Целью настоящей работы явилось изучение роли генетических и средоных факгоров в формировании преэкламнеин.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.
1. Определить понуляцшную частоту лреэкдшейн среди беременных г. Москвы.
2. Провести клнннко-генсадогнческнй анализ изучаемого признака для опенки семейной частоты.
3. Определить частоту повторных случаев нреэклампенн в семьях для родственниц первой степени родства,
4. Провести генетнко-кореляцноиный анализ для оценки вклада материнского генотипа н генотипа плода в развитие прсэклампсии в изучаемой выборке
5. Изучить влияние внешнесредовых факторов на формирование прсэклампсии.
Методы исследования; кл ннико-генеалогическнб, генетнко-корреляцнониый, методы стандартной статистики.
Шучмян itouffJH&r Впервые определена популякнонная и семейная частота преэклампени а городе Москве. На основе клиника-генеалогического анализа в рамках мультнфакторнальной модели определена фенотипическая корреляция между родственницам к первой степени родства. Рассчитана наследуемость преэклампени. Полученные результаты сякдетельсгвук>т о существенном вкладе генетических факторов я пре-»клампсню. Генетическая детерминация прежпампсин примерно в равной степени обусловлена генотипами матери и плода. Представлены косвенные доказательства алия кия геномного ммприн I HHiarta на развитие преэклампени. Практическая значимость. Определено влияние некоторых соматических заболеваний на развитие преэклампени, что позволяет выделять группы риска среди беременных. Полученные результаты можно использовать для оптимизации и своевременного оказания помощи беременным женщинам и их семьям.
Основные положении, выносимые на защиту диссертации Определена частота преэклампени в московской популяции.
2. Определена наследуемость преэклампсии у женщин прн понторных беременностях и у родственниц первой степени родства.
3. Семейная частота преэклампени статистически значимо выше по сравнению с популяцнонпой.
4. Определен количественный вклад генетических факторов н этиологию преэклампени, В развитии нрезкламисин участвуют генотип матери и генотип плода.
5, Выявлены особенности осложнений беременности, родов и состояния новорожденных при беременности, отягощенной преэклампенн.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО РМАИО, с участием сотрудников кафедры медицинской генетики и кафедры акушерства н гинекологии РМАПО 19 мая 2006 года.
По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.
Структура и ибъем диссертации Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 55 работ отечественных и 102 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками.
Заключение Диссертация по теме "Генетика", Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна
Выводы
1, Анализ 13 020 истории родов в родильных домах г. Москвы за период 2002 - 2003 г,г„ показал, что частота преэклампени соста&ляет 6,4%, Частота повторных случаев преэклампени при разных беременностях у одной н той же женщины - 22,03%.
2, Г1о данным клинико-генсалогического анализа женщин - проба плов преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статист чески значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции,
3, Фенотипическая корреляция между епбеамн (в данном случае разными детьми одной и той же женщины) составляет 0,4] 3 ± 0,072, Оценка наследуемости преэклампени по разным беременностям у одной и той же женщины равна 0,826 ± 0,144.
4, Феиотнпическая корреляция по преэклампени между женщинами (пробанды) и их родственницами первой степени родства составили 0,308*0,044. наследуемость преэклампени при таком подходе 0,616±0,088,
5, Результаты генетнко-кор реляционного анализа, проведенного в двух вариантах (выбор в качестве пробанда или беременной с преэклампсней или ее плода) показали, что генетическая детерминация преэклампени примерно в равной степени обусловлена генотипом матери и плода.
6. Изучение особенностей течения беременности и родов у женщин с преэклампсней показало, что у них чаще отмечалась патологическая прибавка массы тела и фетоплацентарнал недостаточность (р<0,05), что можно расценивать как проявления преэклампени. В ролах достоверно чаще отмечалось несвоевременное излнтие околоплодных вод.
Практические рекомендации
1. С учетом факторов развития преэклампени следует выявить беременных группы высокого риска по возникновению данной патологии. К беременным с высоким риском развития нреэклампсин следует относить беременных с заболеваниями сердечно - сосудистой системы, беременных с нарушением жирового обмена и беременных, имеющих патологическую прибавку массы тела во время данной беременности,
2. К наиболее частым осложнениям беременности относятся фетоплацентарная недостаточность н несвоевременное иэлитис околоплодных вод- Учитывая перечисленные данные необходимо формировать группы риска по данным осложнениям и проводить своевременную профилактику,
3. Среднестатистическая частота преэклампенн среди беременных г. Москвы составляет 6,4%. Частота повторных случаев преэклампени при разных беременностях у одной н тон же женщины -22,03%. Изучение течения беременности у родственниц первой степени родства показало, что преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статистически значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции. Учитывая высокий процент преэклампсии при повторных беременностях и тенденцию к семейному накоплению патологии, при сборе анамнеза следует подробнее выяснять течение предыдущих беременностей у повторнородящих женщин и семейный анамнез среди родственниц первой степени {матери и сестры), что позволит выделить беременных с высоким риском по развитию прсэклампсии.
Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна, Москва
1. Айламазян Э.К. Неотложная помощь в ахушерствс. Л: Медицина, 1985. С.-38-46,
2. Айламазян Э. К. неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. 3-е изд. СПб. 2002, С- - 426-432.
3. Браун л и К. А. Статистическая теория и методология в науке и технике. Пер, с англ., Москва. Изд-во Наука. 1977.- С. 408.
4. Гннтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. М; Медицина, 2003-С, - 131 -141.
5. Демидов В.Н., Бахареа В.А., Фанченко Н.Д. Антннзтальная диагностика состояния плода П Акушерство и гинекология. 1994. -№4.-с. 20-23,
6. Дуда И. В., Дуда В. И. Клиническое акушерство. Минск, 1997, С. -542-604.
7. Джонсон П. Периферическое кровообращение (пер. англ.). Москва, 1982
8. Ю.Кулаков В, И., Мурашкой. Е., Бурлев В. А. Клинико-бнохимичсскне аспекты патогенеза гестодав Акушерство и гинекология. - 1995.т.е. 3-5.
9. Кулаков В. И., Серов В. Н., Абубакнрова А. М., Федорова "Г, А. Интенсивная терапия в акушерстве и гинекологии: (эфферентные методы). М., 1998.-С. - 57,
10. Кулаков В. И., Серов В. Н., Абубакнрова A. М., Чернуха Б, А., Баранов И. Им Федорова Т, А. Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии. М. 2000,-С - 287-306,
11. З.Кулаков В. И., Серов В. Н. Браршнев Ю. И. , Фролова О- Г. и др. Руководство по безопасному материнству М., 1998, - С.- 319-344,
12. Куликов А. В,, Казаков Д. П,, Егоров В, М., Кузнецов Н, Н, Анестезия и интенсивная терапия в акушерстве н нсонатологин М: Медицинская книга. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001, - С. - 6-43.
13. Маколкин В,И„ Аббакумов С, А, Диагностические критерии Нейроциркуляторной днетоннн. Клиническая медицина 1996; 74(3). С.-22-4.
14. Милованов А. П. Патология системы мать—плацента-плод: Руководство для врачей, — М., 1999. С-338-345,
15. Мозговая Е. В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия. Журнал акушерства н женских болезнен том L1I выпуск 2 2003г.
16. Мураш ко J1. Е, Гестоз Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного. Пособие для врачей. Москва 2003, - С. - 3 - 19.
17. Мурашко Д. Е,, Ахмедова Е, А„ Еадоева Ф. С., Сухих Г. Т. и др. Тромбофилнческис мутации и гипергомоцнстеннсмия у женщин с гестозом. Проблемы беременности. - 2002. №6 - С. - 44 - 47.
18. Псстрнкова Т. Ю-, Блошинская И. А., Юрасовэ Е. А,, Внтько Н. Ю. Проблемы 6cpeMeHiioeTH.-20QL-N3.-C 57-58.
19. Пнпкни Б. Определение преэклампсин проблемы и «ловушки». П Акушерство и гинекология. - 1998. № 5. - С. - 12-13.
20. Радзннский В.Е. Особенности ра-звнтия плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии Дисс,,.,докт. мел, наук. Ленинград, 1985. -С,- 391.
21. Репина М. А, Гестоз как причина материнской смертности И Журнал, акуш. и женских болезней. 2000. - -XLLX - Jfa 3. - С- - 32-47.
22. Репина М. А. Ошибки в акушерской практике. Л. 1988. С. - 29-42.
23. Савельсва Г, ML Акушерство М: Медицина, 2000. - С. - 405 - 427.
24. Санельева Г. М.Плацентарная недостаточность М: Медицина, 1991. -С.- 26-27.
25. Савельева Г. М. Патогенетическое обоснование терапии и профилактики гестозов. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998, - 2. - С. - 21-26.
26. Садчиков Д. В., Василенко Л. В., Елютин Д. В. Гестоз. Саратов, 1999. -С. -228,
27. Ссров В Н., Маркин С, А„ Лубин А. Ю, Эклампсия. Рук для врачей, М: Мед. информационное агентство, 2Q02. С, - 464,
28. Серов В.Н., Стрнжаков А, Н., Маркин С, А. Руководство по практическому акушерству. М„ 1997. - С.-135.
29. Сидорова И. С. Поздний гестоз Москва 1996. -С. 8-29,92-112.
30. Сидорова И. С,, Макаров И, О., Блудов А. А,, Биофизический профиль плода при гестозе И Российский вестник Перннатологнн и педиатрии. 1999. - №1 - С. - 14-20.
31. Солонеи Н.И. Течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного у больных сахарным диабетом. Н Материнство и детство, 1992, №4-5, с.20-23.
32. Суцряга О М. Роль эндотелнальной дисфункции в геисэе гнпертензивиык состояний у беременных Акуш. Гни. — 1995. №6. -С, - 5 - 9
33. Супрягэ О. М. Гипертензивные нарушения у беременных: клннико-эпидемиологическое исследование. Автореф. Днсс. Д-ра мед наук. Ml 997,-С,-24.
34. Токова 3.3., Фролова О. Г. Материнская смертность при гестозах Н Акушерство и гинекология. 1998. - №5, - С.- 6-9.
35. Такова 3.3., Фролова О. Г. Эпидемиология позднего гестоза в РФ Н Международный симпозиум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза». -Москва, J998. — С. -10—П.
36. Федорова М.В.ю Калашникова Е.П. Плацента и се роль при беременности. М.: Медицина, 1986. - 253 с.
37. Шабалов Н. П., Ярославский Д. к., Ходов Д. А. и др. Асфиксия новорожденных М., 1987. С, - 29-35.
38. Шалина Р. И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Автореф. днсс. д-ра мед. наук. М,, 1995, С. 22-30.
39. Шифман Е- М. Преэклам пеня эклампсия: интенсивная терапия или профилактика? - В сб,: Акгпробл, медицины критических состояний, - Петрозаводск; Изд-во ПТУ, 1994, С, - 106 - J15.
40. Шнфман П. М. Флока F-, И., Вартанов В. Я. Клиническая оценка лаборагорных тестов у больных с гестозом Мед, Курьер. 1992. №3. С.- 56-60.
41. Шнфман Е. М Преэклам пеня, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск Изд-во «ИнтелТек»2003 С. 4 - 5, 24-39,
42. Шредер К, Учебник акушерства- СПб,; Издание Карла Рнккера, 1888 . С,-760.
43. Эндотелнальнай дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика, Методические рекомендации. Издательство И-J1. Санкт Петербург 2003.-С, - 1523.
44. Adams Е. М., Finlayson A, Familial aspccls of preeclampsia and hypertension in pregnancy. Lancet 1961; it -P.-J 375-13 78.
45. Arngrimsson R. Inheritance and Family patterns in pre-eclampsia and eclampsia. Cotnpe. Rev. Obstet- Gynaecol. 1990; 2-P.-152-158.
46. Amgrimsson R. Preeclampsia.// Principles and Practice оГ Medical genetics 4 edition/ London, Endinbnrg, New York, Philadelphia, St. Louis, Sydney, Toronto 2 002/uss-Churchill Livingslone-P. J496-J5J7,
47. Amgrimsson R., Bjorson S„ Geirsson R. Т., Bjorsson H„ Walker J. J., Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre* eclampsia in defined population, Br. J. Obstet Gynaecol 1990; 97. P. 762 -769.
48. Arngrimsson R., Bjorson H,, Geirsson R. T, Analysis of difference inheritance patterns in precclampsia/eclampsia syndrome. Hypertens Preg 1995; 14 , P.27-38.
49. Anigrimsson R, Geirsson RT, Cooke A, Connor M, Bjornsson S. Walker iJ. Renin gene restriction fragment length polymorphisms do not show linkage with preeclampsia and eclampsia.// Acta Obstct Gynecol Scand. 1994 Jan;73(l):l0-3>
50. Arngrimsson R., Hay ward C., Nadaud S, et al. Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region. Am. J. Hum. Genet-1997-Vot.61 -P. 3 S4-3 62.
51. Amgrimsson R., Siguroardottir S,, Frigge M. L. el al. A genomewide scan reveals a maternal susceptibility locus for preeclampsia on chromosome 2pl3. Hum. molecutargeneiics-1999-Vol.8.-P 1799-1805.
52. Anim-Nyame N., Sooranna S. R,. Johnson M. R. et al. Cardiovasc. Res.-200I.-Vol.50.-P. 603-609.
53. Augcnsen K., Bergsjt P, Maternal mortality in the Nordic countries 197079. Acta Obstet. Gynaecof- Scand 63-P.- 115-121.
54. Ba«Jen A. E., Be(in L,t Ritchie J.t Walters B. N., Michael С Does a predisposition to the metabolic syndrome sensitize women to develop preeclampsia? J Hypencns -1999,-17; P. E307-13I5.
55. Beige J., Zilch О.» Hohenbleicher H. et al. J. Hypertens 1997.-Vol. 15 -P- 503-508
56. BeIfort M. A., Grunewafd C., Saade G. R- et al. Acta Obstetr. Gynecol. Scand.-1999.-Vot.78.-P. 586-591.
57. Bateman ВТ, Schumacher HC, Bushncll CD, Pile-Spellman Jt Simpson LL, Sacco RL, Bennan MF. Intracerebral hemorrhage in pregnancy: frequency, risk factors, and outcome.// Neurology. 2006 Aug 8;67(3):424-9.
58. Bernard N,, Giguere Y. Genetics of preeclampsia; what are the challenges? J. Obstet. Gynaecol. Can., Jul. 2003,25 (7).- P. 578-585.
59. Bolis P. F.„ Bianchj M. M, La Fianza ct al. Immunogenctic aspects of preeclampsia. 1987 Biol. Res, Pregn, 8- p.-42-45.
60. Boyd P. A-, Lindenhaum R. H,, Redman C, Pre-eclampsia and trisomy 13: a possible association, 1987 Lancet ii-P.- 425-427.
61. O'Brien M, Dausset J. Carosella ED, Morcau P. Analysis of the rote of HLA-G in preeclampsia.// Hum Immunol, 2000 Nov;6l(M): 1126-31. Review.
62. Brosens L A., Robertson W. В., Dixon H. G. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia, 1972 Obstei. Gynecol. Ann 1-P.-177-191.
63. Brown F., Sheumaek O, R, Chronic hypertension following preeclamptic toxemia; the influence of familial hypertension on its causation. 1956 J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw 63-P.- 677-680.
64. Bussolino F., Benedetto C,( Massobrio M. Camussi G. Maternal vascular prostacyclin activity in preeclampsia, 1980 Lancet ii-P,-702,
65. Burrows R. F., Burrows E. A. Am, J, Obstetr. Gyn-1995.-Vol Л 73, part l.-P. 929-935.
66. Campbell D, M., MacGillivar, Pre-eclampsia in second pregnancy. 1985 Br. J. Obstet. Gynaecol. 92-P-131-140.
67. Carrciras M, Montagnani S, Layrisse Z. Preeclampsia: a multifactorial disease resulting from the interaction of the feio-matemal HLA genotype and HCMV infection.// Am J Reprod Immunol. 2002 Sep;48(3): 176-83,
68. Catz V. I, Farmer R., Kuller J. Preeclampsia into eclampsia: toward a new paradigm . Am. J, Cfost. Gynecol. 2000, - V. J74. - P. - 211 -216.
69. Chcsley L, C, History and epidemiology of prceclampsia-eclampsia. Clin. Obsest. Gynecol. 1984; 27. P. 801 - 20.
70. Che$ley L. C-, Annitto J. E., Cosgrove R, A. 1968 The familial factor in toxemia of pregnancy. Obstet Gynecol 32, P. 303-311
71. Chesley L. C„ Cooper D. w. 1986 Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of preeclampsia and eclampsia. Am J Obstet Gynecol 53, P.-851 -863.
72. Chcslcy L C„ Cosgrovc R. A.T Annitto J. E. Pregnancy in sisters and daughters of eclamptic women. 1961 J. Pathol. Microbiol. 24-P.-662-667.
73. Cincotta R. В., Brennecke S. P. Family History of preeclampsia as a predictor for preeclampsia in primigravidas It Int. J, Gynecol. Obstet, — 1998, V.60 - P. - 23 - 27.
74. Clarkson P., Prasad N. Macbeod C. et al. //J. Hypertens.-1997,-VoU5,-P. 995-1000
75. Cooper D W. Genetics of Hypertension in pregnancy: possible single gene control of preeclampsia and eclampsia. Am J Obstet Gynecol -199253. P.-851-863.
76. Coopcr D. W,, Brennecke S. P., Wilton A, N. Genetics of preeclampsia, Hypcrtens. Prcgn, 1993; 12. P I -23.
77. Cottcm D, B„ Lee W., Huhta J. C- et al. Hemodynamic profile of severe pregnancy-induced hypertension, 1988 An. J. Obstet Gynecol. J58-P.-523-529.
78. Cross J, C, Genetic insight into trophoblast differentiation and placenta Imorphogencsis, 2000 Semin Cell Biol 11-P. 105-113,
79. Cross J С The genetics of prc-eckmpsia: feto-placental or maternal problem? Clin Genet 2003:64. P. 96-103. Blackwell Munksgaard, 2003.
80. Crunow ¥L M., Pham t. August P. The LlOF mutation of angiotensinogen is гаге in pre-eclampsia, J Hypenens 2000 Feb; 18 (2). P. - 173-178.
81. Dicckman W J The geographical distribution and effect of climate on eclampsia, toxemia of pregnancy, hypcremesis gravidarum, and abruption placentae. Am. J, Obstet. Gynecol, 1938. - V. 36. - P. - 623-630.
82. Duvecott J. J., Cheriex E. C„ Pieters F. A, et al, Obstet. Gyn.-1995.-Vol.85.-P.-361-367.
83. Ghezzi F, Tibifcfti MG. Raio L, Di Naro Et Lischetti B, Taborctii M, Franchi M. Idiopathic fetal intrauterine growth restriction: a possible inheritance pattern.// Prenat Dtagn. 2003 Mar,23(3);259-64.
84. Glueck C.J„ Phillips R, Cameron D, et al. The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic l'Al-1 gene: An independent risk factor for serious pregnancy complications. Metabolism 49 (2000).- Р,-845-852,
85. Guo G., Lade J. Л., Wilton A. N.T et al. Genetic susceptibility to pre-eclampsia and chromosome 7q36, Human Genet, Oct. 1999, 18 (4),-P 975-980.
86. Haig D. Genetic conflicts in human pregnancy. О Rev. Biol, 1993; 68, P. 495-532,
87. Hayward C, Livingstone J. Holloway S. Liston WA, Brock DJ. An exclusion map for pre-eelampsia: assuming autosomal recessive inheritance.// Am J Hum Genet. 1992 Apr;50(4):749-57.
88. Faas M.M., Schuiling G.A., Bailer J.F., Visscher C.A., Bakker W W. A new animal model for human preeclampsia; ultra-low-dose endotoxin infusion in pregnant rats. Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, v.171. P. 158-164.
89. Kaku M., Nagata H. Hypertensive lineage and toxemia of pregnancy Am J Obstet Gynecol 1955 Vol. 78.-P. 399-404.
90. Kaur R, Jain V, Khuller M, Gupta 1, Sherawat BS. Association of angiotensln-converting enzyme gene polymorph ism with pregnancyinduced hypertension.//1 Acta Obstet Gynecol Scand. 2005 Oct;84(IO);929-33.
91. Kupfermic M, J., Fait G„ Many A., ct al. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol, Jul. 2000,96(1)-P.-45-49
92. Lachmeijer A. M,, Arngrimsson R., Bastiaans E, J., et at. A genome-wide scan for preeclampsia in the Netherlands, Eur J Hum Genet., Oct. 2001 > 9 (10).- P. 758-764,
93. N5, Lachmeijer A, M., Dekker G- A., Pals G-, ct al. Searching for preeclampsia genes; the current position, Eur. J. Obsest. Gynecol, Report. BioL, Nov. 15 2002, 105(2), P. - 94-113.
94. Lange E., Norwalk С, Т. Chesley L. C. Hypertension in pregnancy; definitions, familial factor and remonte prognosis. 1980 Kidney int. t8-P.-234-240.
95. Laasanen J. Hiltunen M„ Romppapen E. L. et al, Microsatellitc marker association at chromosome region 2pl3 in Finnish patients with preeclampsia and obstetric cholestasis suggests a common risk locus. Eur. J. Genet. (UK), Mar 2003,11(3). P. - 232-6.
96. Leguizamon GF, Zeff NP, Fernandez A. Hypertension and the pregnancy complicated by diabetes,// Curr Diab Rep, 2006 Aug,6(4):297-304.
97. Lie R, Т., Rasmussen S., Brunborg H., Gjessing H. K., Lie-Nielsen E„ Irgens L. M, Fetal and maternal contributions to risk of preeclampsia; population based study. BMJ. 1998; 316. P. - 1343-7
98. Liston WA, Kilpatrick DC, Is genetic susceptibility to preeclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus? //Br J Obstet Gynaecol, 1991 Nov; 98(11): 1079-86.
99. Loefflcr CL, Macri CJ, Bathgate SL, Freesc L. Larsen JW. Related Articles, Links Autosomal dominant polycystic kidney disease in pregnancy complicated by twin gestation and severe preeclampsia; a case report.// J Report Med, 2005 May; 50(5):370-2.
100. McGrath J„ Sottcr D Nuclear transplantation. Science 1983 V. 220 P. 1300-1302.
101. Mendel 1 N, R.t Elston R. C, Multifactorial qualitative traits: genetic analysis of prediction of recurrence risks. Biometrics. 1974, Vol. 30, P. 41-57.
102. Morgan E., Crawshaw S., Baker P. N. et al. Maternal and fetal angiotensinogen gene allele sharing in preeclampsia. Br. J. Obscst Gynaecol. 1999. 106,- Р,-244-251.
103. Morgan T,, Craven С.» Ward K. Angiotensinogen T235 variant is associated with abnormal physiologic change of the uterine spiral arteries in first-trimcsler decidua. Hypeitension-1998.-Vol.32.-P. 683-687.
104. Morgan Т., Ward К- New insights into the genetics of preeclampsia. Scmin Perinatol., Feb. 1999,23 (1).-. P.-14-23.t30. Morgen L, Hogberg L/., Winkvist a,. Stenulud H, Familial occurrence of preeclampsia. Epidemiology 1999; 10. P. - 18-22.
105. Mushambi M. C., Halligan A. W., Williamson K, Recent achievements in pathogenesis of preeclampsia. British J of Anesthesia. 1996; 76,-P. - 133-148
106. Ness R. В., Roberts J. M- Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: A hypothesis and its implications//Am J. Obstet Gynecol.-1996; 175.-P, 1365-70.
107. Nilsori E., Salonen Ros R, Cnattigus S„ et al. The importance of genetic and environmental effects for pre-cclampsae and gestational hypertension: a family study. BJOG, Mar. 2004, 12 (3J.-.P.-200-2Q06.
108. Peters J. Molecular basis of human hypertension: the role of angiotensin,// Baillieres Clin Endocrinol Mctab. 1995 Jul; 9(3):657-78. Review.
109. Rana K, lsbcl N, Buzza M, Dagher H, Henning P, Kainer G, Savige J. Clinical, histopathologic, and genetic studies in nine families with focal segmental glomerulosclerosis. //Am J Kidney Dis. 2003 Jim; 4t(6):1170-8.
110. Roberts J.M., Taylor R.N., Musci T.J„ Rodger* G.M., Hubcl C.A., McLaughlin M,K, Preeclampsia: an endothelial cell disorder H Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, v. 161, P.-1200-1204,
111. Roberts J. M., Cooper D. W. Pathogenesis and genetics of preeclampsia. Lancet. 2001; 357. P.-53-56.
112. Ros H. S,, Cattingus S., Lipworth L, Comparison of risk factors for preeclampsia and gestational hypertension in a population-based cohort study. Am J, Epidemiol. -1998; N7. P, 1062-1070.
113. J43. Sibai В. M, El-Nazer A., Gonzalez-Ruiz A. 1986 Severe preeclampsia eclampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remonte prognosis. Am J Obstet Gynecol 155. P -1011-1116,
114. Sibai B. M„ Gordon Т., Thorn E„ Caritis S. R, Klebanoff M., McNeill's D., et al. Risk factors for preeclampsia in helthy nulliparous women: a prospective multicenter study. Am J Obstet Gynecol. — 1995; 172, P. 642 - 648.
115. Staesscn J. A., Wang J. G., Ginicchio G. et al. U I Hypertens -|997,-V. 15, suppl.4.-P, 386.
116. Smith C. Heritability of liability and concordance in monozygous twins. Ann. Hum. Genet. 1970, v. 34, No.-- P. 81-85,
117. Smith C. Recurrence risks for multifactorial inheritance. Amer. J. Hum. Genet., 1971, v.23, No 6 P. - 578-588.
118. Sti;'h С. Computer programme to estimate recurrence risks for multifactorial familial disease. Brit Mfd 1„ 1972. I,- P. 495-197
119. Talosi G., RndrelTy П., "fun S et al. Molecular and genetic aspects of preeclampsia: state of the art. Mol. Genet. Metab. Nov 2000. 61 (И), P -36S-572
120. Tltomton J.G. Onwud J. L- Convulsions in pregnancy in related gorillas II Br. Med. J. 1991 .-Vol.i03.-P. -241-242.
121. S3. Treolar S Л. Cooper D W, Brennecte S. P.,et al. An Australian twin study of the genetic basis of preeclampsia and eclampsia. .''/' Am J Obstet Gynecol, Feb 2001, 134 (3). P - 374-381,
122. Trogstad I . Skrondal A. stoltenberg C, Magnus P. Nesheiro Bl, Pskild A. Recurrence risk of preeclampsia In twin and singlctun pregnancies,//Am J Med Genet A. 2«M Apr 1; 126(1 ):4I-5.
123. Zamtwski M. A, Green L. А. NHBPEP report on high blood pressure in pregnancy: a summary for family physicians. II Am. Fam. Physician -1996 -Vol.53.-P. 1595-1 №4.
124. Zatie }. Aranyosi J., Mihalka L. et al. II Gynecol. Obstetr. Invest.-200I.-Vol-51.-P. -223-227.
125. Wilson M. L„ Goodwin T. M„ Pan V. L., el al. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet. Gynecol. Surv. (US), Jan 2003, 58 (1).-Р.-ДО-66
126. Yamada N. Arinami T„ Yamakawa-Kobayashi K, et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-! gene is associated with severe preeclampsia. J. Hum. Genet 45 (3)t 2000.-P.-138 - 41.
- Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна
- кандидата биологических наук
- Москва, 2007
- ВАК 03.00.15
- Ассоциации генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с развитием преэклампсии
- Изучение ассоциаций молекулярно-генетических маркеров ренин-ангиотензиновой системы с формированием преэклампсии
- Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения
- Изучение роли генов-кандидатов фолатного обмена в формировании преэклампсии
- Анализ ассоциации полиморфизма генов "сосудистой системы" и "эндотелиальной дисфункции" с развитием преэклампсии