Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение роли некоторых нейрогормонов при гипобарической гипоксии

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мухитдинова, Ханифа Нуритдиновна

Введение

1 .Обзор литературы

2.Материалы и методы исследований

3.Результаты собственных исследований

3.1.Эффекты нейропептидов при "острой" гипобарической гипоксии

3.2.Роль половых желез и гипофиза в приспособлении к гипобарической гипоксии* ^ • ■^

1" • :

3.3.Приспособительная функция матки в условиях гипоксии

4.Механизмы действия окситоцина

5.Обсуждение результатов б.Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение роли некоторых нейрогормонов при гипобарической гипоксии"

Актуальность.

Из года в год интерес учёных к проблеме стресса и адаптации возрастает. Это и естественно, ибо возможность приспосабливаться является "не только наиболее отличительной чертой жизни, но и необходимой предпосылкой её " [Selye Н.,1950]. В последние годы проблема влияния гипоксической гипоксии на организм человека и животных всё настойчивее стала привлекать внимание специалистов различного профиля [ Раимжанов А.Р.,1996; Selvamurthy W., 1996 ; Романова Г.А. и др., 1998]. Наряду с фундаментальными исследованиями всё чаще появляются работы, имеющие практическое значение, в которых показано, что приспособление к высокогорному климату может служить способом профилактики и лечения некоторых заболеваний, а также для повышения устойчивости организма к действию различных неблагоприятных факторов внешней среды и производства [Агаджанян Н.А. и др., 1998; 1999; Ostrovskaya R.U.,et al.,1999; Romanova G.,et al.,1999; Барсков И.В.,2000]. Следовательно, поиск средств и способов, повышающих адаптивные возможности организма в условиях гипобарической гипоксии является актуальной задачей.

Первоначально теория Г.Селье об адаптационных синдромах ( Nobel Prix !) основывалась на ведущей роди трёх систем (иммунной, пищеварительной и эндокринной) в формировании стресс - реакций на уровне целого организма - "триада Селье" [ Г.Селье, 1969, 1982 ; ]. Лишь впоследствии, благодаря продолжавшимся работам самого Г.Селье и его сотрудников, а также привлечению внимания многих учёных планеты к данной проблеме стало ясно, что в формировании как генерализованного, так и локального адаптационных синдромов принимают участие все системы организма. При этом каждая система реагирует по-своему, а сами системы находятся в определённой иерархии. По Г.Селье, стресс-реакция складывается из двух компонент: активации защитных механизмов и угнетении функций, не связанных непосредственно с обеспечением жизнежеятельности, где определённую роль играет угнетение продукции соматотропина и гонадотропинов. Иначе - процессы адаптации в известной мере сказываются на эндокринных железах. Имеющиеся в настоящее время данные литературы касаются роли отдельных эндокринных желез, преимущественно - надпочечников, гипофиза, щитовидной железы, в адаптивных реакциях целого организма к гипоксии [ Миррахимов М.М.,1964; Cote A., Porras И., 1998; Kassischke К. etal.,1999; Ostadal В. et al., 1999; Perez-Pinzon M.A. et al., 1999 ]. Роль половых желез в адаптации к гипобарической гипоксии ,на наш взгляд, освещена недостаточно.

Известные закономерности побуждаю! к поиску подходов и методов, которые позволяли бы исследовать изменения в узловых звеньях систем, с помощью которых формируется устойчивость целого организма к физиологическим и патологическим стрессорным агентам (стресс-факторам). Углубленное изучение молекулярных механизмов стресса и адаптации, а также систематизация накопленных знаний, по существу ещё только-только начинаются. Обобщений в этой области, за исключением работ Г.Селье и его школы в доступной нам литературе очень мало. Учитывая это представляло особый интерес проследить иерархию взаимоотношений неспецифических реакций организма на разных уровнях его организации как биосистемы.

Цель и задачи исследования. Известно, что влияние подавляющего большинства экстремальных факторов на организм сводится, в конечном итоге, к недостаточному снабжению тканей кислородом. В частности, жизнь любого животного и человека сопряжена с гипоксией - состоянием, которое все переносят минимум дважды - при рождении и смерти. В этой связи отметим общеизвестный факт, что в процессе беременности в крови матери увеличивается содержание окситоцина -"гормона родовспоможения", гипофизарного нонапептида, пик концентрации которого совпадает с моментом родов. Одновременно у плода развивается относительная гипоксия, что, вероятно, запускает механизм перехода от плацентарного дыхания плода к внешнему дыханию новорожденного. Принимая во внимание, что сам процесс родов - несомненный стресс и для матери и для плода, резонно задаться естественным вопросом - не повышает ли окситоцин устойчивость организма к гипоксемии. Сведений, дающих ответ на поставленный вопрос в доступной нам литературе обнаружено не было. Поэтому основной целью нашей работы являлось изучение динамики регуляции функции репродуктивного аппарата в условиях гипобарической гипоксии и возможность регуляции приспособительных процессов в нём с помощью физических факторов и лекарственных средств.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи :

1. Изучить действие окситоцина,кортикотропина и вазопрессина при "острой" гипобарической гипоксии.

2. Изучить роль половых желез в механизме приспособления к хронической гипобарической гипоксии.

3. Изучить приспособительную функцию репродуктивного аппарата (яичников и матки) и гипофиза к условиям гипобарической гипоксии.

4. Выявить возможные механизмы действия окситоцина.

Научная новизна. В проведенных опытах впервые: установлена защитная роль окситоцина при гипобарической гипоксии; выявлена возможность коррекции приспособительной функции репродуктивного аппарата к условиям гипоксии с помощью тренировки к различным "высотам". Исследованы механизмы противогипоксического действия окситоцина. Теоретическое и практическое значение работы.

Исходя из концепции дестабилизации биологических мембран при стрессе допущена возможность направленного влияния на механизмы регуляции адаптивных функций целого организма как с помощью официальных пептидных гормонов, так и с помощью физических факторов. Показаны возможные режимы тренировки. Положения, выносимые на защиту.

1. Дифференциация изменений чувствительности репродуктивных органов, лежащая воснове адаптивных реакций при гипобарической гипоксии, носит системный характер.

2. Разработана система режимов тренировок в барокамере, повышающей.адаптивные возможности целого организма.

3. Определены критерии эффективности препаратов адаптогенного действия.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены в 4 научных статьях и 12 тезисах докладов. Полученные результаты доложены: на 3-й (1968), 4-ой(1969) и 5-й (1972) конференциях физиологов Средней Азии и Казахстана; на научной конференции ТГМИ (1969); на XI съезде физиологического общества СССР С 1970); на 1-й Республиканской научной конференции "клинические проблемы высокогорья" (1974); на 1-ом съезде морфологов Таджикистана (1974); на заседании кафедры нормальной физиологии ТГМУ (2000 г); на заседаниях Республиканской проблемной комиссии по теоретическим дисциплинам (1999; 2000 гг).

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Согласно общепринятым нормам и правилам, любое диссертационное исследование обязательно включает в себя так называемый патентный поиск. Поэтому логично и выделение в диссертации соответствующей рубрики; и это традиция, которую необходимо соблюдать. И мы этому следуем. Однако, при написании данного раздела мы руководствовались не только, а может быть и не столько стандартом, сколько осознанной необходимостью представить в систематизированном под определённым углом зрения лишь малую толику того огромного количества информации, которая характеризует развитие лишь одного раздела современной физиологической науки. Безусловно, что попытка объять необъятное всегда приводит к неудаче; тем не менее, совершить эту попытку - наш долг.

Более 90% территории Таджикистана занимают горы. При численности населения в б млн человек, 20% населения проживают в горных районах [Сироджидинов К.Ш.,1996], где на организм действует комплекс климато-географических условий, оказывающий существенное влияние на организм. И этот комплекс условий безусловно можно определить как действующие на организм чрезвычайные раздражители (стрессоры); причём некоторые из них действуют сезонно (например-инсоляция), а другие действуют постоянно (например-гипобария). Ясно, что реакция организма на такого рода воздействия должны быть предметом пристального внимания исследователей, особенно - местных. В этом плане необходимо, прежде всего, отметить школу Я.А.Рахимова (1977), в которой проводились глубокие исследования микроструктурных изменений органов и тканей при стрессе [ Рахимов Я. А., Этинген Л.Е.,1982; Дорофеев А.А.,1976; Эйцен Л.М.,1971 ] и др. Отметим и фармакологические исследования [ Медник Г.

Jl.,1975; Медник Г. Л. и др. ,1976 ; Стамова Л.Г.,1998] и др. И, наконец-физиологическое изучение проблемы стресса и адаптации [ Смоличев Е. П., 1965; Исламов И.И.,1972 ;Лоренц О.Г.,1972; Ибрагимов Ю.И.,1971; Бердыев Н.Б. и др. 1974 ] и т.д. Этот безусловно небольшой и далеко неполный список работ учёных Таджикистана приведен с главной целью - показать, что настоящее исследование является традиционным и продолжает, несмотря на лихолетье, кризисы и т.д., систематическое (в меру возможностей) изучение различных сторон жизнедеятельности в экстремальных условиях.

Вместе с тем, изучению различных аспектов проблемы высокогорья (и гипоксии - в частности) посвящено немало работ и в настоящее время можно говорить уже о сформировавшихся школах видных учёных, внесших значительный вклад в понимание как общих закономерностей, так и частных механизмов развития гипоксических состояний. К примеру - с позиций оценки гипоксии как пограничного состояния и патологии интенсивные исследования проводятся в НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН под руководством академика РАМН Г.Н.Крыжановского; здесь, в лаборатории патофизиологии гипоксии (зав.-профессор Ю.В.Архипенко) проводится систематическое и глубокое изучение механизмов адаптации (преимущественно сердечно-сосудистой системы) к различным факторам среды. Так, показано [ Манухина Е.Б. и др., 2000], что в организме при различных видах адаптации, в том числе- при гипоксии, усиливается продукция оксида азота ( N0 ), обладающего высокой кардиоваскуляриой активностью, нейротрансмиттерным действием и т.д., словом являющимся "молекулой 1992 г", по определению журнала "Science". Заметим также, что в последние годы сотрудниками лаборатории достигнуты заметные успехи в расшифровке глубинных иричин и механизмов повышения резистентности на уровне клетки, внутриклеточных структур и генетического аппарата. Прежде всего, показано, что адаптация животного к различным факторам среды приводит к развитию устойчивости не только его органов к повреждающим воздействиям, но и повышается резистентность отдельных субклеточных структур к свободнорадикальному окислению, повышенной температуре, высокому уровню кальция. Установлено, что ферментная система транспорта кальция в мембранах саркоплазма™ческого ретикулума после предварительной адаптации крыс к стрессу или гипоксии приобретает повышенную резистентность к различным повреждающим воздействиям " in vitro". Интересны также и исследования эффекта "прекондишн", заключающегося в том, что изолированный " in situ1' орган после воздействия на него нескольких кратковременных сеансов гипоксии или ишемии приобретает чрезвычайно высокую устойчивость к острой ишемии [Arkhipenko Yu.V., Sazontova Т.О., 1995; Коваленко Н.Я. и др., 1997; Arkhipenko Yu.V., Sazontova T.G.et al.,1997 ; Sazontova T.G., Arkhipenko YllV. et al.,1997 ; Архиненко Ю.В.,2000 ]. Аналогичные исследования проводились и другими авторами [ Meerson F.Z.,1994]. В контексте нашей работы особо следует отметить эксперименты по изучению роли цитозольных глюкокортикоидных рецепторов в механизмах формирования и развития геморрагического шока и модулирующего влияния антагониста кальция А-1 на функцию этих рецепторов [Голиков П.П. и др., 1997 ]. Авторы приходят к выводу, что при шоке угнетается функция глюкокортикоидных рецепторов, а противошоковая активность антагониста кальция А-1 связана с его влиянием на функцию глюкокортикоидных рецепторов, поскольку известно, что глюкокортикоиды вызывают ферментативную перестройку, обеспечивающую длительную мобилизацию энергоресурсов путём переключения различных видов обмена на катаболизм. При этом важно не только количество глюкокортикоидов, но и гармоничное функционирование всех звеньев механизма трансформации гормонального сигнала в биохимический ответ клетки - в изменение функциональной активности ядерного аппарата. Цитозольные глюкокортикоидные рецепторы выполняют роль основного посредника в реализации биологической активности гормонов [ Виноградов В.М., 1986; Билснко М.В.,1989; Теппермен Дж., Теппермен Х.,1989].

С другой стороны, как указывалось выше, существует и несколько иной подход, который характерен для школы академика РАМН Н.А.Агаджаняна (кафедра нормальной физиологии Российского университета дружбы народов). Здесь гипоксия рассматривается как пограничное состояние и отягощенная норма. При этом необходимо особо отметить, что проблемами высокогорья, гипоксии и адаптации академик и его ученики успешно занимаются уже несколько десятилетий и можно с полным основанием утверждать, что в становление физиологических исследований этой проблемы в Советской Средней Азии Н.А.Агаджанян внёс неоценимый вклад. В частности, только монографий, написанных на основе исследований, проведенных в условиях средне- и высокогорья, им написано более 20 (только в 1998 г в соавторстве с И.Н.Полуниным, А.Г.Марачевым и А.Я.Чижовым вышло три книги, которые прочитаны и внесены в список цитированной литературы), число же статей измеряется сотнями. При этом отметим, что первые обобщения систематических исследований были опубликованы более 30 лет назад; в соавторстве с М.М.Миррахимовым в 1970 г., а затем, в 1972 г и самостоятельно. Поэтому Николая Алексадровича в научных кругах теперь уже (!) центральноазиатских стран СНГ почтительно и вполне заслуженно именуют "аксакал" или "домулло". Научное наследие автора настолько велико и широко известно, что, с одной стороны, требует написания о нём отдельной диссертации в рамках предмета "история медицины", а с другой - позволяет писать о нём в общем и целом, прибегая к цитированию. Следующие слова Н.А.Агаджаняна, обобщающие определённый цикл исследований рассматриваемой проблемы мы можем считать основополагающими.Жизнь современного человека весьма мобильна и в обычных условиях его организм непрерывно адаптируется к целому комплексу природных и социальных факторов. "Цена адаптации" зависит от дозы воздействия и индивидуальных (выделено мной - М.Х.) особенностей организма. Доза воздействия и переносимость зависят от наследственных (генетических) особенностей организма, продолжительности и силы (интенсивности) воздействия факторов. Стресс-реакция из звена адаптации может при чрезмерно сильных воздействиях среды трансформироваться в звено патогенеза и способствовать развитию болезней - от язвенных до тяжёлых сердечно-сосудистых и иммунных. Одна из главных задач медицины состоит в глубоком изучении механизмов адаптации с целыо использования защитных эффектов для лечения и профилактики болезней, а также изыскания адекватных методов воспроизведения защитных эффектов адаптации с помощью лекарственных средств и адаптогенов. В последние годы показатель репродуктивной функции используются для оценки генетического здоровья населения. В противоположность специфической патологии, репродукция относится к социальному и биологическому процессу. Несмотря на ограниченную информацию о влиянии факторов среды на репродукцию, имеющиеся данные показывают, что каждый компонент репродуктивного процесса чувствителен к экзогенному агенту. Репродуктивный риск охватывает целый спектр конечных точек: зачатие, детородность и здоровье ребёнка. Последнее дополнительно акцентирует актуальность проблемы, в т.ч. в рамках проведенного нами исследования.

Из введения ясно, что ключевыми терминами, характеризующими УДК и диссертацию являются (в произвольном порядке): репродуктивная сфера; гипофизарные гормоны (нейропептиды); гипобарическая гипоксия; адаптация.

В соответствии с этим мы и будем излагать имеющиеся в нашем распоряжении сведения.

Итак, принято считать, чго половой цикл у человека и животных характеризует деятельность сложной системы: гипоталамус-гипофиз-яич-ники-матка. Эти органы являются основными и необходимыми для репродукции индивида, что, в свою очередь, чрезвычайно важно для сохранения популяции (рисунок 1). В приложении к функциональной системе репродукции, деятельность последней можно представить следующим образом: гео- и гелиопериодические воздействия на организм стимулируют секреторную деятельность гигюталамических ядер, которые, в свою очередь, стимулируют гормонсекретирующую активность аденогипофиза, вырабатывающего фолликулос-тимулирующий (ФСГ) и лютеинизирукмций (JIT) гормоны. Синергическое выделение ФСГ и ЛГ вызывает рост и созревание фолликулов в яичниках и выделение яичниками эстрогенов (первый пик выделения эстрогенов). Повышение концентрации эстрогенов в крови приводит к сенсибилизации секреторных клеток передней доли гипофиза к рилиэинг-факторам гипоталамуса и, как следствие - усилению секреции гонадотропинов, индуцирующих овуляцию. Повышенное содержание стероидных гормонов в крови (второй пик эстрогенов) приводит к ускорению образования и выделения лютеотропного гормона, поддерживающего существование жёлтого тела и секрецию прогестерона. Уменьшение образования ФСГ и ЛГ понижает секрецию эстрогенов в яичниках, что в свою очередь, стимулирует образование и выделение нейросекретов в гипоталамусе -начинается новый цикл (рисунок 2 ).

В осуществлении полового цикла большое значение имеет функциональное состояние как гипоталамо-гипофизарной системы, так и яичников, матки, влагалища. Это значит, что действие эстрогенов может выражаться в подготовке морфологического и функционального субстрата для реализации восходящих стимулов, возникающих в гениталиях. Эти стимулы возникают в результате целого комплекса глубоких и сложных изменений, в основе которых лежит взаимодействие, или, в терминах П.К.Анохина ,

ВНЕШНИЕ СИГНАЛЫ (зрительные, слуховые, обонятельные, тактильные)

Рисунок 1. Регуляция и контроль репродуктивной функции

Окситоцин и вазопрессин образовавшись в соме нейронов крупноклеточных ядер гипоталамуса спускаются по аксонам в заднюю долю гипофиза (цит. по Остин К.,Шорт Р.,1987 с.9).

Рисунок 2. Обратные связи в гипоталамо-гипофизарногонадной системе

Обозначения :

1- длинная петля обратной связи;

2- короткая петля обратной связи;

3- ультракороткая петля обратной связи; GnRH- гонадотропин рилизинг-фактор; АР- передняя доля гипофиза;

РР- задняя доля гипофиза.

1968) - взаимосодсйствис маточно-влагалищиого эпителия и половых гормонов. Под действием эстрогенов в матке происходят изменения, приводящие к возникновению морфо - функционального субстрата, в котором впоследствии эстрон превращается в эстриол, который оказывает разрешающее действие на гипоталамическую хеморецепцию. Последняя реализует триггерный механизм предовуляторного увеличения титра ЛГ (рисунок 3). Для нормального функционирования яичников кроме уровня и характера выделения гонадотропинов, имеет значение реактивность яичников к гонадотропной стимуляции. Ответная реакция органов мишеней может быть различной в зависимости от их реактивности [Савченко О.Н.,1969; Полыпин В.В.,1972; Tucci М. et al.,1998 ]. Нарушения полового цикла могут быть следствием нарушения функций одного или нескольких звеньев системы гипоталамус-гипофиз-яичники- матка-влагалище. Так, при первичной аменоррее у женщин гонадотропная активность гипофиза либо резко снижена, либо резко повышена. Понижение активности гипофиза рассматривают как поражение гипоталамо-гипофизарного комплекса, а резкое повышение активности гипофиза без сохранения цикличности -как первичное поражение яичников при ановуляторных менструальных циклах [ Гросс К.Я.,1973 ].

Пожалуй, наиболее ранним свидетельством о том, что хроническая гипоксия вызывает нарушения функции половых желез, являются документы испанских завоевателей Перу, относящиеся к XVI веку; эти документы стали широко известны благодаря историческим изысканиям Monge G. (1943). В записках конкистадоров отмечается, что на больших высотах у людей и домашних животных уменьшается способность воспроизводить потомство. Это обстоятельство послужило одной из причин того, что в 1639 году столица Перу из города Джауи, расположенного на высоте 13 тысяч футов (около 4,5 тысяч метров над уровнем моря), была перенесена в Лиму, на уровень моря. Monge G. (1943) отмечает отрицательный экономический

Рисунок 3. Схема половых циклов

Внутренняя окружность - овариальный цикл; Наружная окружность - зстральный цикл.

Обозначения : Ф0 - нерегулируемый фолликул; - везикулярный фолликул, входящий в цикл; $2 - растущий фолликул; Фз - зрелый фолликул,активно секретирующий Е2; $4 - овулирующий фолликул; ПГ - простатландины; JRTi - новообраэующееся желтое тело; ЖТ2 -желтое тело, интенсивно секретирующее прогестерон; ЖТз - инво-люирующее жёлтое тело; ФС - фолликулостатин (ингибии). Сплошные стрелки - стимуляция; прерывистые - торможение (цит. по В.Б.Розен, 1984). аспект проблемы действия высотиых факторов на репродукцию в связи с ухудшением поголовья овец из-за естественной стерилизации привозимых для селекции животных. Этот тезис подтверждается наблюдениями Easley G. (1951), показавшим, что на высокогорных пастбищах в Андах 33% завезённых баранов-доноров начинали продуцировать сперму, непригодную для искусственного осеменения, с изменённой рН, малым количеством и низкой подвижностью сперматозоидов.

О том, что под влиянием гипоксии происходит снижение веса семенников,подавляется сперматогенез, угнетается секреция андрогенов и деградирует сперматогенная ткань показано в исследованиях Altland Р. & Highman В. (1961); Ахлебининского К.С.(1967). Отмечено также, что при этом увеличивается количество лимонной кислоты и фруктозы в семенных пузырьках [ Clegg Е., 19683, уменьшается содержание креатинина, количества растворимых белков (склеропротеинов) в семенниках [Алексеева A.M., 1963], падение содержания фосфолипидов и возрастание скорости их обмена [Грибанов Г.А.,1966; Wielderman M.J., Armstead W.M., 1997; Armstead W.M., 1998 ], усиление пентозного цикла [ Петухов М.И., 1970].

Под влиянием гипоксии изменяется циклическая функция яичников и нарушается протекание беременности [ Gustafson К. et al.,1999 ]. Беременность у временных жительниц больших высот часто приводила к необходимости спуска на равнину ещё до родов, поскольку на высоте довольно часто возникают аборты, а также во многих случаях отмечается рождение мёртвых и дефективных детей.

Экспериментально показано, что в условиях барокамерной гипоксии у крыс при давлении 300 Тор в течение 3-4 недель полностью угнетается репродуктивная активность; всё время эксперимента самки находились в стадии межтечки, а беременные самки в этих условиях порождали мёртвое,либо дегенеративное потомство. Небеременные самки, помещённые в барокамеру, приносили в приплоде только самцов; отмечалась частая гибель самок во время беременности. Хроническая гипоксия вызывает укорочение срока беременности и высокую смертность новорожденных [Bair В. et Cook S. ,1962; Delaquerrie-Richardson L., et al., 1965; Суровцева З.Ф.,1968; Рубин Б.А.,1970 ]. Изучая действие умеренной хронической гипоксии на эмбриональное развитие крыс Барильяк И.Р. и Охрончук В.В. (1972) отмечали, что в этих условиях наступает гибель зародышей как на предымплантационных, так и на постимплантационных стадиях развития. Авторы считают, что умеренная гипоксия, вероятно, сказываются на сосудах, нарушение развития которых впоследствии приводят к нарушениям органогенеза. Изменения репродуктивной функции возникают при определённой интенсивности и продолжительности воздействия гипоксии. Так, при давлении 300 Тор, у самок крыс полностью утрачивается способность к зачатию, а при режиме 379 Тор функция воспроизведения сохраняется, но нарушается; кратковременная экспозиция (1 час в день) не оказывает влияния на репродуктивную функцию. В естественных условиях у грызунов изменения репродуктивной функции происходят на высотах порядка 14 тысяч футов (около 4,5 км над уровнем моря).[ Ostadal В. et al.,1999 ].

При изучении влияния постгеморрагической анемии, искусственного кислородного голодания и анемии яичников, вызванной адреналином, было обнаружено, что гипоксия возбуждает гонадотроную активность передней доли гипофиза и особенно его лютеотропную функцию, что проявляется в гиперимии, увеличении Граафовых пузырьков, пузырчатых кист и увеличении жёлтых тел [ Giedosz B.,Tarnawski А., 1968,1970; Антонова С.В. и др., 1997]. Исследование состояния гонад у новорожденных в условиях кислородной недостаточности показывает, что к концу опытов в яичниках и семенниках новорожденных и недельных крольчат значительно снижается содержание аскорбиновой кислоты, а у половозрелых животных в аналогичных условиях уровень аскорбата не изменяется. Выявлено, что яичники более резистентны к повреждающему действию гипоксии, нежели семенники, а система репродукции у самок не ограничивается даже тогда, когда под влиянием хронической гипоксии возникают патологические изменения в различных органах и тканях. Изменения репродуктивной способности возникает в тот период, когда кислородное голодание является для организма чрезвычайным раздражителем. Бхли же организм приспособился к этим условиям полностью, то его способность к воспроизведению не изменяется [ Рае! N. ,1959; Di Giulio С. et al.,1998; Thomas R.G. et al.,1998 ]. Аналогичного мнения придерживается и Е.И.Петранюк (1968.), которая выявила, что у женщин, проживающих па Восточном Памире (3600 м над уровнем моря) уровень экскреции трёх фракций эстрогенов и ирегнандиола на протяжении менструального цикла не отличается от такового у женщин г.Душанбе (800 м). Однако следует учитывать, что в данном случае речь идёт не столько об адаптации, сколько об акклиматизации, что далеко не совсем одно и то же.

У крыс, подвергавшихся действию низкого атмосферного давления (410 Тор) происходило прекращение течки и овуляции на протяжении двух последующих циклов. В дальнейшем овуляция, беременность и развитие эмбрионов протекали нормально. Временное угнетение поло вой сферы рассматривается с точки зрения изменения соотношения секреции АКТГ и гонадотроиинов при стресс-реакции [ Chang М.С., Femaridez-Cano L., 1959]. Такого же мнения придерживается и Donayre I. (1969), в опытах которого было установлено, что у крыс, находившихся 90 дней на высоте 4 км, частота течки уменьшалась только в первый период, а в последние 30 дней эстральный цикл не отличался от нормы. Также показано, что у самок крыс рождённых на высоте 3800 м от акклиматизированных матерей, астральный цикл удлиняется за счёт фазы диэструс или фазы ороговения. У крыс, рождённых на высоте, беременность после спаривания отмечается менее чем в 40% случаев [ Nelson D.,Marika L, Srebnik H.H.,1970; Kasischke К. et al., 1999 ]; авторы считают, что сохранение репродуктивной способности является кардинальным признаком акклиматизации.

Было установлено [ Габузов А.Г. и Назимов Н.Г.,1974 ; Dore-Duffy Р. et al.,1999 ], что гипоксия вызывает изменение функциональной активности гипофиза. При однократном 4-х часовом подъёме на "высоту 10 км" в барокамере у неадаптированных белых крыс авторы отметили кратковременное, но значительное изменение строения сосудов аденоги-пофиза, что свидетельствует о повышении функции гипофиза в условиях острой гипоксии. Морфологическое изучение аденогипофиза в процессе адаптации кроликов к условиям высокогорья выявило усиление секреторной деятельности базофильных, вырабатывающих ТТГ,ФСГ и ЛГ, клеток гипофиза в процессе адаптации к комплексу факторов высокогорья [Куркин А.В., Чернова Т.Г., 1969; Красновская И.А. и др.,1973; Оханская И.А. и др., 1972].

В противоположность вышеуказанным результатам имеются сведения, что в условиях высокогорья увеличивается масса гипофиза, но снижается количество базофильных клеток в нём [Рахимов Я.А.,Этинген Л.Е.,1968]. Исследованиями Ю.А.Медведева и др. (1972; 1973), Васильева Г.А. и др. (1970; 1974) было показано, что в острый период адаптации к тяжёлой прерывистой гипоксии гонадотропная активность гипофиза либо снижается, либо остаётся на прежнем уровне. Продолжающийся дефицит кислорода (1025 суток опыта), по мнению авторов, вызывает усиление выработки гонадотропинов; однако при этом блокируется сброс гормонов в кровь, что подтверждается тестированием гипофизов и атрофическими изменениями в гонадак, которые сохраняют чувствительность к экзогенным гормонам в условиях гипоксии.

Сопоставление мнений различных авторов показывает, что в вопросе активности гипофиза в условиях гипоксии и его способности регулировать нормальную функцию гонад при пониженном давлении единого мнения нет. Данных о влиянии половых гормонов на устойчивость животных к гипоксии крайне мало. Остаётся неизвестным, принимают или нет гормоны половых желез участие в регуляции и осуществлении ответных реакций животных при воздействии кислородной недостаточности. Тем не менее, при изучении действия прерывистых подъёмов в барокамере было обнаружено, что самки более устойчивы к хронической гипоксии, чем самцы. Эти различия отчётливо заметны при условиях, соответствующих умеренным высотам и исчезают при более жёстких режимах тренировки; самки выживают при острой гипоксии дольше [ Stupfel М., Rousser Д., 1968; Rumsey W.L.,1999 ]. Однако авторы затрудняются определить, насколько отмеченные половые различия в резистентности связаны непосредственно с секреторной активностью половых желез.

В опытах на крысах установлено, что фолликулин повышает устойчивость к гипоксии, а прогестерон и тестостерон какого-либо влияния не оказывают. Однако эти эффекты не постоянны. Фолликулин в определённых дозах повышают устойчивость организма к действию острого недостатка кислорода, увеличивая "высотный потолок" более чем на 1000 м. Однако после кастрации, "высотный потолок" остаётся без изменений; введение фолликулина кастрированным самкам также приводит к увеличению "высотного потолка". Однако, в этом случае, "потолок" повышается всего на 600 м, т.е. почти вдвое меньше, чем у нормальных животных [ Филатова Л.Г.,1961; Исмаилова К.И. и др., 1966 ].

Несмотря на то, что нарушения эстрального цикла могут возникнуть в разных звеньях аппарата воспроизведения, механизм этих нарушений изучен явно недостаточно [ Ramirez-de-Martens L.M. et al.,1998; Perez-Pinzon M.A. et al.,1999 ]. В частности, остаётся открытым вопрос - как изменяется в условиях гипоксии эстральная функция яичников при их стимуляции соответствующими гормонами. Между тем, выяснение чувствительности яичников к гонадотропину позволит в какой-то мере судить о функциональном состоянии этих желез и об их резервных возможностях, что особенно интересно с учётом угнетающего железы воздействия гипоксии.

Из приведенных выше данных видно, что кастрация не препятствует развитию эритропоэза. В этом плане интерес представляют исследования Н.Б.Бердыева и др. (1990), в которых показано, что у кастрированных животных (кролики, собаки) при пребывании в условиях высокогорья, показатели красной крови не отличаются от таковых в долине. Авторы считают, что кастрированные животные в силу меньшей интенсивности обменных процессов легче переносят недостаток кислорода, что определяет и меньшие гематологические сдвиги в организме. Изучая динамику гематологических показателей при адаптации к условиям высокогорья на высоте 3375 метров над уровнем моря), авторы выявили, что у крыс - самцов повышается, прежде всего,количество эритроцитов (сразу после подъёма на высоту, т.е. в реальном времени, уже через сутки), а затем уже нарастает содержание гемоглобина ( на 7-е сутки). После зтого, через 30 дней, происходит восстановление фоновых значений. Наряду с этим показно, что в условиях гипоксии развивается эозинопения ( Колпакова Л.Г. и др., 1962); авторы рассматривают этот феномен как признак активного состояния надпочечников. Однако, вопрос - насколько эффективной оказалась высотная тренировка после удаления половых желез и насколько активно вовлекается в процесс кора надпочечников в процессы адаптации животных остаётся малоизученным.

В экспериментах Барбашовой З.И.(1964) на самцах крыс Вистар было обнаружено, что месячное пребывание животных при давлении ЗОВ Тор приводит к увеличению количества эритроцитов и гемоглобина, а трёхмесячное пребывание животных в условиях опыта сопровождается нормализацией исследуемых показателей. Разрежение соответствует жёсткому режиму тренировки. Наконец, при изучении механизмов адаптации к гипоксии в системе красной крови показано [Симановский Л.Н. и др., 1971], что гипоксия стимулирует эритропоэз. Авторы связывают этот феномен с изменениями метаболизма в эритроцитах.

Таким образом, приведенные данные литературы показывают, с одной стороны, неоднозначность в интерпретации результатов экспериментов, а с другой - несовершенство концепций и наличие значительного количества вопросов, возникающих при оценке адаптивных реакций. Одним из таких вопросов, на который желательно получить ответ, является вопрос -изменяется ли кисдородтранспортная функция эритроцитов в условиях гипоксии, и если изменяется, то как. В самом деле, изменение гормонального статуса организма (к примеру- за счёт дисбаланса стероидных гормонов) при гипоксии, может сопровождаться изменением различных функций эритроцита (способности, во-первых, связывать кислород, во-вторых, удерживать его некоторое время и, наконец, отщеплять эту молекулу в нужном месте в определённое время). Поэтому, получение ответа на поставленный вопрос поможет лучше понять механизм адаптации с точки зрения системы крови.

Как указывалось, одним из ключевых терминов настоящего исследования является "гипофизарные гормоны, или нейропептиды". Среди этих гормонов особое место в регуляции репродуктивной функции принадлежит окситоцину- гормону родовспоможения. Действие окситоцина на миомет-рий общеизвестно и поэтому ниже мы остановимся лишь на структурных особенностях окситоцина и вазопрессина, молекулярная масса которых практически одинакова, а действие сильно различается. Это заставляет рассматривать эффекты нонапептидов КАК БЫ "в одном блоке".

Вместе с тем отметим, что в ряде проведенных нами экспериментов главным критерием приспособления животных к тем или иным "высотам" в барокамере было их поведение. Именно поэтому поведенческие эффекты различных пептидов мозга заслуживают особого внимания.

История изучения естественных пептидов чрезвычайно интересна. В частности, традиционные представления о гипофизарных гормонах,выполняющих функции стимуляторов определённых исполнительных органов, претерпели значительный метаморфоз. Систематическими исследованиями как отечественных [ Вальдман А.В.,1982; Вальдман А.В., Козловская М.М.,1979; Белкин А.И. и др.,1981;Клуша В.Е. и др., 1978; Козловская М.М. и др., 1982; Крыжановский Г.Н. и др., 1981; Лаврецкая Э.Ф. и др., 1981; Чепурнов С.А. и др. ,1982; Юдаев Н.А., 1980 ] и ми.др., так и зарубежных [Arechida H.et al.,1981; Bohus В. et al.,1978; De Wied D. et al.,1979,1980; Greidanus T.B. et al.,1978; Kovacs G.L. et al.,1979.1981;Reid I.A. et al.,1977-1979; Tanaka M et al,, 1981,1983] и мн.др. было окончательно установлено, что многие нейрогормоны изменяют, например, процессы обучения и памяти. Стало ясно, что олигопептиды имеют свойства и нейротрансмиттеров и иейромодуляторов, т.е. являются полифункциональными. К этим гормонам относятся эндорфины, кортикотропин, меланоцитстимулирующий гормон и ряд других. Число зарегистрированных нейропептидов постоянно увеличивается и в настоящее время уже насчитывается несколько десятков соединений, которые можно подразделить на группы: собственно регуляторных пептидов мозга, кандидатов в нейропептиды, рилизинг-гормоны и статины. Некоторые из приведенных ниже пептидов обнаружены только у низших животных, другие у всех животных и , наконец, выявлены пептиды, которые образуются в нейросекреторных клетках и нейронах только высших животных и человека. Однако отмечается, что об эффектах пептидов мозга известно недостаточно [ Судаков К.В., 1981 ]. В связи с этим мы сочли целесообразным применить широко распространённый редакционный приём - сообщить в настоящем разделе только лишь общие сведения о нейропептидах, а в разделе "обсуждение результатов" сосредоточиться на конкретных деталях проведенных экспериментов в контексте литературных данных и развиваемых новых концепций. Однако, в соответствии с поставленными задачами, акцентируем сведения о нонапептидах, строение которых, по справочным данным, выглядит следующим образом.

Окситоцин:

1 23456789 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-beu-Gly-NH2

II II

S -S

Аналоги: Изотоцин (Isotocin: Ser4, lie8; Glumitocin: Ser4, Gin8;

Aspartocin ; Asn , Leu ; Valitocin: GLn\ Val8; Mesotocin: lie8.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (ADH) :

1 23456789 Cj/s-Tyr-Phe-Gln-Asn-C^s-Pro-Arg-Gly-NH2

S -S 8

Аналоги: Лизин-вазопрессин (Lys-Vasopressin: Lys );

3 в

Аргинин-вазопрессин (Arg-Vasopressin: lie , Arg- ) .

Как видно, вазопрессин и окситоцин различаются только двумя заменами аминокислот - у 3 и 8 атома. Однако эти замены делают совершенно разными физиологические эффекты данных веществ. В частности -окситоцин не обладает вазоактивным действием, а вазопрессин обладает; окситоцин обладает миотропным действием на миомстрий, а вазопрессин не обладает. Их действие на механизмы памяти в соответствии с данными литературы, также различается. В частности, окситоцин вызывает амнезию и ухудшает обучение, а вазонрессин наоборот - улучшает процессы обучения и памяти. Именно этот последний феномен представляет особый дискуссионный интерес, о котором будет сказано в соответствующем разделе.

Далее - кортикотропин, "гормон гормонов", который заслуживает особого внимания в силу следующих обстоятельств :

- во=первых, АКТГ принимает участие в развитии генерализованного адаптационного синдрома при воздействии на организм стрессоров различного происхождения;

- во=вторых, кортикотропин образуется из одного и того же предшественника и в одних и тех же клетках с эндорфинами [ Смагин В.Г. и соавт.,1983 ]; в=третьих, в последние годы научились выделять физиологически активные фрагменты кортикотропина.

Адренокортикотропный гормон, кортикотропин, адренокортикотропин

АКТГ; Adrenocorticotropes hormone, corticotroplne,

АСТН) :

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Ser-Tyr-Ser-Met-Glh-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys

17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asp-Ala-Gly-Gln-Asp-Glu-Ser-Ala

33 34 35 36 37 38 39 Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Gin-Phe.

Адренокортикотропный гормон и поведение. Итак, можно считать установленным, что эндогенный кортикотропин участвует в формировании поведенческих реакций. Высокий уровень АКТГ в крови коррелирует со скоростью выработки условной реакции активного избегания (УРАИ) и условной реакцией пассивного избегания (УРГТИ). Антитела к АКТГ увеличивают скорость угашения УРАИ [ Greidanus T.B.W. et al.,1978; Loeber J.G.,1979 ]. Кортикотропин ускоряет выработку [Pagano R.R., Lovely R.H.,1972 ], замедляет угашение и улучшает воспроизведение условных рефлексов [ Flood J.F. et al.,1976; Horn E. et al., 1979; Sadille G.,1979 ], улучшает сохранность инстиктивных ответов, предотвращает амнезию, вызванную анизомицшюм, пуромицином, электрошоком [ Flood J.F. et al.,1976; Bookin H.B., Pfeifer W.D.,1978 ], способствует консолидации памяти растормаживае дифференцировки, снижает состояние тревоги и ускоряет самостимуляцию [Bohus В., 1978; Fille S.E. 1978; Антонова JI.B. и др., 1979]. Эффекты АКТГ невидоспецифичны; он влияет на поведение, основанное на мотивациях страха, голода, жажды, секса. Действует кортикотропин несколько часов; повторное введение пептида действует слабее, чем первое [ Jolles J. et al., 1979; Gray J.A.,1971; Cornerford E.M. et al., 1978; Horn E. et a!., 1979; Sadile G.,1979; Ашмарин И.П. и др., 1978; Pagano R.R.,LoveIly R.H.,1972 ; Северьянова Л.A. 1981]. Влияние кортикотропина аналогично действию М-холиномиметиков ; однако его действие не усиливается при воздействии иа Н-холинорецепторы. Из этого заключается, что АКТГ обладает экстраадреналовым действием на мозговые структуры.

Вместе с тем показано, что и фрагменты АКТГ, даже не обладающие стероидогенной активностью, влияют на поведение. Так, стероидогенный фрагмент 1-24 усиливает груминг у мышей [ Jolles J.et al.,1978], а фрагмент 7-10 восстанавливает УРАИ при угашении [ Greven Н.М., De Wied D.,1977 ]. На поведение влияет и фрагмент 4-7, который не приводит к выбросу в кровь кортикостероидов. При этом особый интерес представляют сведения о том, что введение АКТГ 4-7 улучшает обучение и у двух - трёхнедельных крысят. [ Bohus В., 1978; De Wied D., 1969 ; Зубова О.Б.,Будук-Олл Л.К.,1982 ] .

Психофармакологическим действием обладает и фрагмент АКТГ 4-10. Этот фрагмент, а также его аналоги в малых дозах стимулируют запоминание, но не проявляют возбуждающего действия и изменяют обучение путем модуляции страха. Кортикотропин 4-10 и его аналог, содержащий D-изомер фенилаланина, оказывают противоположное действие на обучение в лабиринте, но одинаково влияют на поведение крыс в тестах "открытого поля". Фрагмент 4-10 увеличивает двигательную активность белых крыс в "открытом поле", а его аналог усиливает оборонительную реакцию и запоминание, связанное с отрицательным подкреплением [Белый В.П., Надеждин Д.С.,1980; Виноградов В.М. и др., 1980 ; Антонова Л.В., 1982; Ашмарин И.П. и др., 1981,1981(a)]. В лабиринте с положительным подкреплением введение АКТГ 4-10 в малых дозах , а также фрагмента 4-7 в больших дозах приводит к ускорению обучения и увеличению двигательной активности животных. Кортикотропин 4-7 участвует в формировании так называемой "патологической памяти", являясь модулятором состояния патологических функциональных систем, которые, в свою очередь, способны оказывать стабилизирующее влияние на патологические подсистемы [Крыжановский Г.Н. и др., 1981]. АКТГ 4-7 улучшает оперативную память и людей [ Медведев В.И. и др., 1980 ]. Будучи стрессгормоном, АКТГ и некоторые его фрагменты могуг влиять как на энергетический компонент мотивации (изменение уровня бодрствования через повышение хемочувствительности), так и на направляющий компонент - энграмму памяти ( в терминах Р.Л.Хаббарда - инграмму памяти). Приведенные данные указывают на отчётливое влияние кортикотропина и его фрагментов только на кратковременную память. Влияние же АКТГ на долговременную, уже сформировавшуюся память ещё предстоит уточнять.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Мухитдинова, Ханифа Нуритдиновна

ВЫВОДЫ.

1. Установлены протнвогипоксическое действие окситоцина и принципиальная возможность применения препарата в качестве антигипоксанта в условиях гипобарической гипоксии, т.е. по новому назначению.

2. Кортикотропин и антидиуретический гормон в условиях барока-мерной гипоксии оказывают прострессорный эффект.

3. Эстрогены в физиологических дозах не влияют на резистентность животных к острой гипоксии.

4. Гонадэктомия не влияет на эффективность тренировки животных к условиям хронической гипоксии, а также не действует на эритропоэз.

5. У кастрированных животных сохраняется способность надпочечников увеличивать секреторную активность в экстремальных условиях.

6. На механизмы осуществления приспособительных реакций в условиях гипобарической гипоксии половые гормоны в физиологических концентрациях заметного действия не оказывают. Кастрация самок крыс приводит к увеличению ФСГ и ЛГ-активности гипофизов, однако гипоксия не влияет на гонадотропную активность как у кастрированных, так и у циклирующих животных.

7. Хроническая гипобарическая гипоксия не влияет на уровень окситоцина в гипофизе, но при этом уменьшается сократительная способность миометрия при сохранении его чувствительности к окситоцину.

8. В условиях гипоксии снижается чувствительность яичников к экзогенному ФСГ и их секреторная функция.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Как видно из представленных данных, длительное применение окситоцина вызывает перестройку метаболических процессов биоокисдения таким образом, что в результате минимизируется потребление кислорода во •всех звеньях биоэнергетики. Поскольку прямое действие препарата на клетку в проведенных нами экспериментах не подтвердилось, следует полагать, что этот эффект нейрогормона обусловлен перестройками регуляторных механизмов жизнедеятельности, скорее всего - центральных. Именно потому, что окситоцин - нейрогормон, у которого официально существует единственная мишень - миометрий на определённых сроках беременности.

Влияние океитоцина на дыхание митохондрий печени крыс

Статиста ческий показатель

Показатель дыхания митохондрий

Vo

V3

V4

V3:V4

V днф

Вариационный размах

Процент различия

Эталон

12,4-19,3 3 8,0 - 58,6 15,5 - 27,5 2,4 - 4,2 45,5 - 74,5 Контроль

12,5 - 19,4 38,2-58,5 15,4-27,7 2,1 - 4,1 45,3 -74,2

Опыт (окситоцин)

10,5 - 18,9 33,1 - 50,1 13,0 -25,1 2,4 - 3,9 38,3 -68,0

19,0+3,2 15,4+.2,9 18,5 + 3,4 12,5^2,5 18,3 + 2,9

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мухитдинова, Ханифа Нуритдиновна, Душанбе

1. Агаджанян Н.А., Миррахимов М.М. Горы и резистентность организма.- М.: Наука.- 1970.- 184 с.

2. Агаджанян Н.А., Башкиров А.А. К вопросу о классификации гипоксических состояний.// Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии: Тезисы Всесоюзного симпозиума.- Душанбе, 1978.- С.8- 11.

3. Агаджанян Н.А., Полунин И.Н., Павлов Ю.В. и др. Очерки по экологии человека (адаптация и резервы здоровья).- Москва Астрахань, 1997. -155 с.

4. Агаджанян Н.А., Полунин И.Н. Интегративная медицина и экология человека.-Москва Астрахань - Пафос.-Изд-во АГМА, 1998.-355 с.

5. Агаджанян И.А., Марачев А.Г., Бобков Г.А. Экологическая физиология человека,- М.: Изд-во "КРУК", 1998,- 416 с.

6. Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Краюшкин С.И. Хроноструктура репродуктивной функции.- М.: Изд-во "КРУК". 1998.- 244 с.

7. Агаджанян Н.А., Чижов А.Я. Классификация гипоксических состояний.- М.: Изд-во "КРУК", 1998.- 24 с.

8. Алексеева A.M. 0 некоторых особенностях химического состава и обмена семенных желез различных животных в норме и при патологии.// Новые данные по биохимии половых желез в норме и при некоторых патологических состояниях.- Калинин, 1968,- С. 10-13.

9. Алёшин Б.В. Патофизиология гипоталамо- гипофизарной системы. -М.: Медицина, 1971.- 187 с.

10. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. —

11. М.: Медицина, 1968.- 547 с.

12. Анохин П.К. Системный анализ интегративной деятельности нейрона. // Успехи физиол.наук.-1974.- Т.5.- № 2.- С.5 27.

13. Антонова J1.B., Бурбаева Г.Ш.Каменский А.А., Ашмарин И.П. Обучаемость белых крыс после иммунизации конъюгатом олигопептида АКТГ 4-10 //Докл.АН СССР.-1981.- Т.258.- № 6.- С.1477-1480.

14. Антонова Л.В., Алфеева Л.Ю., Ашмарин И.ГТ. и др. Аналог АКТГ 4-10 стимулятор обучения пролонгированного действия. // Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов. Рига,1982.- С. 53.

15. Артемьева II.C., Фирутипа Л.М. О восстановительных процессах в яичниках в условиях воздействия ТИО ТЭФ. // Бюлл.экспер.биол.и мед.-1962.- Т.53.- No.l.- С.98.

16. Архипенко Ю.В. Внутриклеточные основы профилактики и лечения методами адаптационной медицины.// Патофизиология и современная медицина. Материалы Всероссийской конференции с международным участием. -М.: Изд-во РУДН, 2000.- С. 23-26.

17. Ауна З.П., Зиле Р.К., Одынец Т.Г. Изучение активности АКТГ и некоторых его фрагментов. // В книге: 2-ой съезд фармацевтов Литовской ССР.- Каунас, 1977.- 4.1.- С.2-4.

18. Ахлебинский К.С. Нарушение половой функции самцов при гипоксии умеренной степени. // Материалы симпозиума "Газообмен в условиях высокогорья".- Фрунзе, 1967.- С.42 45.

19. Ашмарин И.П.,Антонова Л.В.,Титов С.А. и др. Возможные механизмы разнонаправленного действия АКТГ 4-10 и его аналога, содержащего Д-изомер фенилалаиина на поведение. // Журнал высшей нервной деятельности.-!980,- Т.ЗО.- Вып.6.- С. 1196-1203.

20. Ашмарин И.П. Олигопептиды модуляторы памяти и боли (структура, свойства, вероятное эволюционное происхождение ). // Ж.эвол. биохим. и физиол.- 1977,- Т. 13.- No 5.- С.570 578.

21. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Шелехов C.JT. Действие фрагмента адренокортикотропного гормона (АКТГ 4-10) на обучение белых крыс при положительном подкреплении // Докл. АН СССР.- 1978.- Т.240.-No 5.- С. 1245 1247.

22. Балыкии М.В., Герасименко Ю.П., Орлова Е.В., Филипенко А.И. Проблемы адаптивных изменений в органах и тканях в условиях высокогорья.// Высокогорные исследования: изменения и перспективы в XXI веке (Международная конференция).- Бишкек, 1996.- С.397-398.

23. Бамбиндра В.П., Брагина Т.Д. Структурные основы межнейронной организации.- Л.: Наука, 1982.- 164 с.

24. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и её физиологи-, ческие механизмы. М. Л.: Медицина, I960.- 240 с.

25. Барбашова З.И. К вопросу о механизме повышения осмотической резистентности эритроцитов адаптированных к гипоксии крыс.// Физиол.Ж.СССР.- 1964.- Т.50.- No.ll.- С Л 13-118.

26. Барильяк И.Р.,0хранчук Б.В. Действие хронической гипоксии на эмбриональное развитие. // Бюлл.экспер.биол.мед.- 1972.- No.8.- С.86-87.

27. Башкиров А.А. Физиологические механизмы адаптации к гипоксии.// Адаптация человека и животных к экстремальным условиям внешней среды: Сборник научных трудов 1 ММИ.- М.- 1985.- С. 10 28.

28. Бердиев Н.Б., Агабекова И.И. Влияние односторонней овариэктомии на изменение биохимического состава крови собак в условиях высокогорья.//Докл.АН.Тадж.ССР.- 1974.- T.17.-No.8.- С.65-69.

29. Белкин А.И., Шулькин А.Д., Липина Н.В. Психотропное действие окситоцина и перспективы его применения в психиатрии.// В кн.: 4-й Всесоюзный симпозиум по целенаправленным изысканиям физиологически активных веществ.- Рига.- 1981.- С. 68.

30. Белый В.П., Надеждин Д.С. Облегчающий эффект фрагмента кор-тикотропина (АКТГ 5-10) на обучение крыс в лабиринте с положительным подкреплением //Память и следовые процессы. Тезисы докладов.- Пущино.-1979.- С. 17.

31. Биленко М.В. Ишемическое и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы,пути предупреждения и лечение).-М., 1989.

32. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979.- 465 с.

33. Вальдман А.В. Анализ соотношения мотивационного и эмоционального возбуждения в системной организации поведенческого акта.// В кн.:Системные механизмы мотиваций.М.:Медицина,1982.-С.165-168.

34. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия.- Пер.с англ.- М.: Медицина, 1967.- 368 с.

35. Васильев Г.А., Ушке К.Н., Медведев Ю.А., Скечков Н.Г. Материалы об участии эндокринной системы в акклиматизации к кислородному голоданию.//Труды ГИДУВ,1970.- Вып.100.- С.111-115.

36. Васильев Г.А.,Медведев Ю.А.Хмелышцкий O.K. Эндокринная система при кислородном голодании. Л.:Наука,1974.- 320 с.

37. Виноградов В.М., Медведев В.И., Гречко А.Т. и др. Влияние на поведенческую активность крыс нейропептидов фрагментов аденокортикотропного гормона и вазопрессина. //Физиол Ж. СССР.- 1980.-Т.66.- No 3.- С. 409-415.

38. Виноградов В.М. Фармакология средств с преимущественным действием на обмен веществ и противомикробных препаратов.- Л., 1986.

39. Владимиров Ю.А., Лрчаков А.И. Перекисное окисление линидов в биологических мембранах. М.:Наука, 1972.- 252 с.

40. Габузов А.Г.Назимова Н.Г. Влияние острой гипоксии на сосуды аденогипофиза. // IV-й съезд Белорусского общества физиологов.-Минск,1974.- Т.2.- С.51-52.

41. Голиков П.П., Кожевникова J1.M., Николаева Н.Ю., Архипенко Ю.В., Пересада В.П. Функция глюкокортикоидных рецепторов при геморрагическом шоке и его лечении антагонистом кальция. // Вопр.мед.химии.-1997.-Т.43.-Вып.З.-С. 139-148.

42. Горев Э.Л. Определение ЛГ в хориогональных препаратах.// Труды конференции молодых учёных Таджистана.- Душанбе:Ирфон,1966.-С.250-255.

43. Грибанов Г.Д. Влияние хронической кислородной недостаточности на обмен фосфодипидов в некоторых эндокринных органах. // IV-я Поволжская конференция физиологов, биохимиков и фармакологов.-Саратов,1966.- Т.2.-С.4.

44. Гросс К.Н. О гонадотропной функции гипофиза при нарушении овариальной деятельности в репродуктивный период. // Учёные записки Тартусского университета.-1973.- Т.27.- С. 199-208.

45. Дедов И.И., Расулов М.М. Изучение двигательной актитвности и уровня половых гормонов у самок крыс в условиях половой конфликтной ситуации.// Ж.Проблемы эндокринологии.- 1983.- Т.29.- № 2.- С.64 67.

46. Дорофеев А.А. Кровеносная и лимфатическая система печени при ожоговой болезни. Автореф.дисс. докт.мед.наук.,Душанбе, 1976.-32 с.

47. Жигачёва И.В., Мохова Е.Н., Скулачёв В.Н. Активация внешнего пути свободного окисления в митохондриях печени при охлаждении крыс. // Докл. АН СССР.- 1976.- Т.227.- No.2.- С.493-496.

48. Зубова О.Б., Будук Олл J1.K. Развитие в онтогенезе влияния фрагмента АКТГ 4-7 на обучение крыс. // Ж.эвол.биохим.физиол.- 1982.-No 3,- С. 310 - 313.

49. Ибрагимов Ю.И. Влияние ионизирующей радиации на локальный кровоток при обычном и сниженном барометрическом давлении. Авто-реф.дисс.канд.мед.наук.- Душанбе.- 1971.- 24 с.

50. Ибрагимова Г.И. Сочетанное воздействие гипоксического стимула и альфа-токоферола на тканевое дыхание. // Высокогорные исследования.: изменения и перспективы в XXI веке.- Бишкек, 1996.-С.403.

51. Иверсен JI. Химия мозга. // Мозг.- М.: Мир, 1982.- С. 141-147.

52. Исламов И.И. Транссосудистый обмен жидкостей и белков при токсическом отёке лёгких.- Автореф.дисс.д-ра мед.наук.- Пермь.-1972.-28 с.

53. Кабак Я.М., Соколова Е.В. Содержание JTT в гипофизе крыс с длительной течкой. // Бюлл.экспер.биол.и мед.-1962,- вып.7.- С.90-92.

54. Киршенблат Я.Д. Общая эндокринология. М.Высшая школа,1966.

55. Клуша В.Е., Свирскис Ш.В., Зиле Р.К. О центральных эффектах некоторых низкомолекулярных пептидных гормонов и их фрагментов.//

56. Изв.AM Латв.ССР.-1978.- No.S.- С. 100 113.

57. Коваленко Е.А., Березовский В.А., Эпштейн И.М. Полярографическое определение кислорода в организме. -М: Медицина, 1976.- 210 с.

58. Коваленко Н.Я., Мациевский Д.Д., Архипенко Ю.В. Центральное кровообращение у крыс с различной устойчивостью к острой кровопотере.// Бюлл.эксперим.биол.и мед.-1998.-Т.126.-№ 10.-С.384-389.

59. Козловская М.М., Русаков Д.Ю., Кушнарёв В.В. Модулирующее действие низкомолекулярных пептидов на поведение. // Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов.- Рига.-1982.- С.50.

60. Колпакова Е.В., Озадовская Н.С. Влияние гипоксии на репродуктивную систему молодых и старых крыс.// Кислородная терапия и кислородная недостаточность.- Киев: Наукова думка.-1962.- Т.Г.- С.50.

61. Красновская И.А., Симановская Л.П. Тавровская Т.В. Мор-фофункционадьное состояние гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, передней доли гипофиза и щитовидной железы в процессе адаптации к гипоксии.// Труды ГИДУВ.-1973.- Вып. 126.- С.36-37.

62. Крыжановский Г.Н., Графова В.П., Данилова В.И. Влияние АКТГ 4-7 и лизил-вазопрессина на активность генератора патологически усиленного возбуждения. // Бюлл.эксперим.биол. мед.- 1981.- Т. 92.- No 8.- С. 14 17.

63. Кублис Г.Г., Порункевич Е.А., Скуиньш А.А. и др. Сравнение структурно-функциональной организации молекулы АКТГ и кинина из яда осы // Биохимия.- 1977.- No 4.- С. 616 621.

64. Куркин А.В., Чернова Т.Г. Морфология аденогипофиза в процессе адаптации кроликов к условиям высокогорья. // Материалы научной конференции Таджикского госмединститута.- Душанбе.: Изд-во ТГМИ, 1969 С.69-70.

65. Лаврецкая Э.Ф., Чаморовская Л.Т., Балабан П.М. ,Балденков Г.Н.

66. Особенности стимулирующего действия на центральную нервную систему ряда олигопептидов // 4-й Всесоюзный симпозиум по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ.- Рига, 1981.- С.28.

67. Лемус Б.Б. О роли АКТГ и некоторых глюкокортикоидных гормонов в патогенезе расстройств общего и мозгового кровообращения при тяжёлой кровопотере у кроликов.// Вопросы патофизиологии сердечно -сосудистой системы.- М.,1963.

68. Либермап Е.А., Топалы В.П. Проницаемость бимолекулярных фосфолипидных мембран для жирорастворимых ионов. // Биофизика.-1969.-Т.14- Вып.З.- С.452-461.

69. Лоренц О.Г. Эндокринные железы в процессе адаптации к гипоксии.- Автореферат дисс.докг.биол.наук.- Душанбе.-1972.-24 с.

70. Лукьянова Л.Д. Особенности работы дыхательной цепи в условиях кислородной недостаточности (функционально-метаболические аспекты). // Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена. Пущино.: Изд-во АН СССР.- 1987.- С.153-161.

71. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1997.- Т. 124.- № 9,- С.244- 254.

72. Маликова Т.М. О течении и профилактике анемии головного мозга при изменении общей реактивности организма. Автореф.дисс.канд. мед.наук.-Л.-1963.- 20 с.

73. Малкин В.Б.,Рощина Н.А. Роль некоторых управляющих систем организма при адаптации к пониженному барометрическому давлению.// Материалы 3-ей конференции физиологов, биохимиков и фармакологов Средней Азии и Казахстана.-Душанбе.- 1966.- С. 199.

74. Мануйлова И.Д. Нейро-эндокринные изменения при выключении яичников. М.: Медицина.- 1972.- 230 с.

75. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота всердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите.// Вестник PAMII.-2000.-№ 4.-С. 16-22.

76. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.- 1996.

77. Медведев Ю.А. Морфофункциональная характеристика эндокринных желез при гипоксии.-Автореф.дисс.докт.мед.наук.-Л.-1972.- 26 с.

78. Медведев Ю.А., Васильев Г.А. Морфофункциональная характеристика аденогипофиза белых крыс при тяжёлой прерывистой гипокси-ческой гипоксии.// Вопросы патологии сердечно-сосудистой и эндокринной систем.- Каунас,1973.- С.13-14.

79. Медведев В.И., Бахарев В.Д., Гречко А.Т. , Незавибатько В.Н. Влияние на память человека ваэопрессина и фрагмента адренокортикот-ропного гормона АКТГ 4-7. // Физиология человека.- 1980.- Т.6.- No 5.-С.771 775.

80. Медник Г.Л. Влияние АКТГ и кортизона на сосудистую проницаемость.//Проблемы эндокринологии и гормонотерапии.- 1975.- Т.23.-№2.-С.40-43.

81. Медник Г.Л., Осман З.И., Стамова Л.Г. Некоторые особенности развития воспаления и действия антифлогистиков на фоне барокамерной гипоксии. // IV-й Всесоюзный съезд фармакологов.- Тезисы докладов.-J1.- 1976.- С.136-137.

82. Миррахимов М.М. Очерки о влиянии горного климата Средней Азии на организм.- Фрунзе: изд-во АН Киргизии.-1964.- 346 с.

83. Мышлякова Н.В., Клуша В.Е., Чипенс Г.И. Биологические свойства ниэкомолекулярных пептидов//Хим.-фарм.Ж.- 1981.- №1.-СЛ0-20.

84. МюллерП., Нойман П., Шторм Р. Таблицы по математической статистике.- М.: Финансы и статистика.- 1982.- 271 с.

85. Остин К.,Шорт Р. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих .- М.: Мир,1987.- 413 с.

86. Парин В.В., Агаджаняп Н.А., Миррахимов М.М. Установление возможности использования горной акклиматизации для подготовки и тренировки космонавтов.// Проблемы космической медицины. М.,1966.- С. 20-37.

87. Петрашок Е.И. Функция яичников при кратковременном и длительном проживании женщин в условиях высокогорья Восточного Памира. Автореф.дисс.докт. мед.наук.- Душанбе.-1968,- 30 с.

88. Петухов М.И. Об изменении активности ферментов глюкозо-6 фосфата в семенниках крыс при гипоксии.// Бюлл.экспер.биол.и мед.-1970.-Т.59.- № 9.- С.84-87.

89. Писаренко О.Н. .Филатова Л.П. Механизмы адаптации к экологическим условиям окружающей среды.//1-й Съезд физиологов Средней Азии и Казахстана.- Душанбе, 1991: Дониш.- Ч.2.- С.60-62.

90. Польшин В.В. Роль матки, эстрогенов и эстрадиола в гипо-фиэарной регуляции функции яичников.// Актуальные проблемы физиологии, биохимии и патологии эндокринной системы.- М.,1972.- С.32-33.

91. Пономарёва-Степная М.А.,Алфеева Л. Ю., Максимова Л. А. Синтез и исследование фрагментов АКТГ и их аналогов стимуляторов памяти// Хим.-фарм.Ж.-1981.-№ 10.- С.37 - 42.

92. Попков В.А., Катков Ю.А., Семенцова В.Н., Бобровицкий М.П. Высота и фармакологическая адаптация к гипоксической гипоксии.// Специальная и клиническая физиология гипоксических состояний.-Киев:Наукова думка.-1979,- С. 138.

93. Порункевич Е.А., Кублис Г.Г., Скуиньш А.А., Чипенс Г.И.

94. Структурно-функциональная организация АКТГ: липолитическая и стерои-догенная активность некоторых фрагментов молекулы.// Биохимия.- 1977.- № 2.- С. 267-273.

95. Пронина Г.М. О медленных биоэлектрических потенциалах и сократительной деятельности матки. // Бюлл.экспер.биол.и мед.-1968,- № 4.-С.11.

96. Протопопова Е.А., Клуша В.Г., Чипенс Г.И. Потенцирование действия АКТГ его фрагментом: понижение содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс "in vivo ".// Биохимия.-1976.- № 2.- С.389 -393.

97. Пухов В.А. О патогенезе, комплексной профилактике и лечении кислородной недостаточности.-Автореф.дисс.канд.мед.наук.-Л.-1963.-21 с.

98. Раимжанов А.Р. Механизмы действия условий высокогорья на организм.// Высокогорные исследования: изменения и перспективы в XXI веке (Международная конференция). Бишкек.-1996.- С.502-503.

99. Расулов М.М. Половая конфликтная ситуация у крыс модель эмоционального стресса.// Ж. высш.нервн.деят.- 1983.-T.33,- Вып.З.- С.570 -576.

100. Расулов М.М. Динамика спонтанной активности нейронов гипоталамуса у крыс при эмоциональном стрессе.// Ж.Высш.нервн.деят.-1984.-Т.34,- № 2.- С.350-354.

101. Расулов М.М. Некоторые показатели гомеостаза в экстремальных условиях.// Ж. Здравоохранение Таджикистана.- 1985.- № 2.- С.90 92.

102. Расулов М.М., Воронков М.Г. Активность клеток лимбических структур мозга в конфликтной ситуации. // Докл. АН СССР.- 1990.- Т.315.-№4.- С.1007-1011.

103. Рахимов Я.А., Этинген Л.Е. Приспособление желез внутренней секреции в условиях высокогорья. // Материалы научной конференции Таджикского Госмединститута.- Душанбе.: ТГМИ.-1968.- С.56-57.

104. Рахимов Я. А., Этинген Л.Е., Белкин В.Ш. Человек и высокогорье,- Душанбе : Ирфон.- 1982.- 96 с.

105. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.:Высш.школа.-1984.

106. Рубин Б.А. Эстральный цикл у белых крыс в условиях низко-горья и высокогорья Киргизии. // Здравоохранение Советской Киргизии.-1970.- No.I.-СЛб.

107. Савченко О.Н. Функциональное состояние гипофизарно-яични-ковой системы у женщин в динамике старения и некоторые вопросы регуляции функции яичников.// Современные вопросы эндокринологии.-1969.-Вып.З.- С.151-167.

108. Северьянова Л.А. Нейрохимические механизмы влияния АКТГ на агрессивно-оборонительное поведение крыс // Ж.высшей нервной деятельности.- 1981.- Т.31.- Вып.6.- С. 1230 1237.

109. Селье Г. На уровне целого организма,- М.: Медицина.- 1969.121 с.

110. Селье Г. Стресс без дистресса.- М.: Прогресс.- 1982.-127 с.

111. Симановский Л.Н. Механизм адаптации к гипоксии в системе красной крови // Вопр.мед.химии.-1971.- Т. 17,- Вып.З.- С.227-233.

112. Сирожидинов К.Ш. Проблема устойчивого развития горных районов Таджикистана.// Высокогорные исследования: измененения и перспективы в XXI веке.- Бишкек.-1996.- С.56-68.

113. Смагии В.Г., Виноградов В.Д., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов.- М.:Наука.-1983.- 272 с.

114. Смоличев Е.П. Нарушения белкового состава крови.- Душанбе.: Изд-во АН Тадж. ССР.- 1965.- 124 с.

115. Стамова Л. Г. Фармакодинамика бета-адренобдокаторов привоспалительных процессах.- Автореф.дисс.докт.мед.наук.- Душанбе.-1998.-32 с.

116. Судаков К.В., Сидоренко Т.О. Олигопептиды в механизмах поведения. // Успехи физиологических наук.-1981.- Т. 12,- No.3.- С.131.

117. Суровцева З.Ф. Особенности физиологии новорожденных в связи с гипоксическим и гипероксическим состоянием матери во время беременности. //Труды Московского общества испытателей природы.-1968.-Т.29.- С.94.

118. Сысков И.В., Кублис Г.Г., Скуинып А.А. Сравнение структуры и биологических свойств фрагмента АКТГ 17-24 и ангиотензина.// В кн.:Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов.- Рига.-1982.- С. 83.

119. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.,1989.

120. Торгун Т.Ш., Васина И.Н. Аденогипофиз экспериментальных животных после острой массивной кровопотери. // Акушерство и гинекология.-1972.- № 5.-С.8-13.

121. Филатова Л. Г. Исследования по акклиматизации животных и человека.- Фрунзе.-1961.- 235 с.

122. Чижов А.Я., Филимонов В.Г., Караш Ю.М. и др. О биоритме напряжения кислорода в ткани матки и плода. // Бюлл.эксперим.биол. и мед.-1981.-№ 10,- С.392-394.

123. Чижов АЛ., Леонтьева Г.В. Особенности гемодинамики и кислородного режима матки крыс.// Бюлл.эксперим.биол.и медицины, 1992.1. Т. 119.- № 3.- С.465-468.

124. Чижов АЛ., Блудов А.А. Ритмографический метод определения индивидуальных режимов гипокситерапии и алгоритмов дыхания.// В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Всероссийской конференции 2 4 декабря 1997 г.- М.: БЭБиМ.-1997.- С.134.

125. Чипенс Г.И. О сходстве носителей сигнатур некоторых физиологически активных пептидов //Химия и биология пептидов.- Рига.: Зинатне.-1981.-С. 23.

126. Шейман И.П., Пономарёва-Степная М.А., Максимова Л.А. и др. Действие АКТГ и трипептидов Glu-His-L-Phe и Glu-His-D-Phe на запоминание у жука Tenerbrio molitor // Журн. эвол. биохим. и физиол.-1978.-Т. 14.-No 4.- С.398 400.

127. Эйцен Л.М. Сосудистая система половых желез при ожоговой болезни.- Автореф.дисс. канд.мед.наук.- Душанбе.-1971.- 28 с.

128. Этинген Л.Е. Малоизвестное об известном теле человека. Душанбе, : Дониш.- 1988.- 191 с.

129. Юдаев Н.А. Гормоны, их механизм действия и регуляция обмена веществ.// Вестник АМН СССР.- 1980.- № 7.- С. 3 10.

130. Antonova S.Y., Akhalaia Mia., Baizhumanov A.A. et al. Functional and biochemical correlates of hypoxic shock: cooperative effect of the regulatory peptides.// Bull.Eksp.Biol.Med.-1997.-Oct; 124( 10):400-2.

131. Arechida H., Hubennan A. Hormonal Modulation of Circadian Behavior in Crustaceans.// Frontiers of Hormons Res.- Basel.- 1981,- Vol.6.-P.16-35.

132. Arkhipenko Yu.V.,Sazontova T.G. Mechanisms of the cardioprotective effect of a diet enriched with w-3 polyunsaturated fatty acids.// Pahtophysiology.-1995; 2: P.131-140.

133. Arkhipenko Yu.V.,Sazontova T.G., Tkatchouk E.N., Meerson F.Z.

134. Adaptation to Continuous and Intermittent Hypoxia: Role of the active oxygen -dependent system.// In:"Adaptation Biology and Medicine (Vol. 1-Subcellular Basis)" (Eds.B.R.Sharma et al.) New Delhi et al., Narosa Publishing House.-1997.-P. 251-259.

135. Armstead W.M. Relationship among NO, the KATP channel, and opioids in hypoxic pial artery dilations.//Am. J.Physiol.- 1998.- Sep.-275 (3 Pt 2). H 988-94.

136. Averbukh E., Weiss 0., Halpert M. et al. Qene expression of insulin like growth factor -1, its receptor and binding proteins in retina under hypoxic conditions.//Metabolism.- 1998.- Nov.- 47 (11).-P.1331-1336.

137. Avivi A., Resnick M.B., Nevo E., Joel A., Levy A.P. Adaptive hypoxic tolerance in the subterranean mole rat Splax ehrenber-gi: the role of vascolar endotelial growth factor.// FEBS-Lett.-1999.- Jun 11.- 452 (3) : 133-40.

138. Axelrod J., Reisine T.D. Stress hormones: Their interaction and regulation.// Science.- 1984.- Vol.224.- P.452 457.

139. Baicroft J. Anoxemia. // Lancet.- 1920.- Vol.199.- No. 5062.- P.485489.

140. Bari В., Cook S. Hypoxia and reproduction in stress mice. // Am.J. Physiol.-1962.-202.-4.- P.611.

141. Bari F., Errico R.A., Louis T.M., Bussija D.W. Influence of hypoxia/ischemia on cerebrovascular responses to oxytocin in piglets. // J. Vase. Res. -1997.- Jul-Aug; 34 (4): 312-20.

142. Bonus B. Behavioral effects of pituitary-adrenal system hormones// The endocrine function of the human adrenal cortex.: V.T.H. James M.Serio, G.Quisti & L.Martini (Ed.) Proceeding of the Serono Symp.- Vol.18.- Acad.Press.-London.-1978.- P. 105-114.

143. Bookin H.B., Pfeifer W.D. Adrenal ectomy attenuates elektro-convulsive shok-inducer retrograde amnesia in rats // Behav.Biol.- 1978.-Vol.24.- No 4,- P.527 532.

144. Brown P.S. Experimental examenation of an assay for urinary follide stimulating hormone.// Endocrinol.-1956.- Vol.14.- No.3.- P.257-262.

145. Buchholz J., Edwards-Teunissen K., Duckies S.P. Impact of development and chronic hypoxia on NE release from adrenergic nerves in sheep arteries.// Am.J.Physio!.-1999.- Mar; 276 (3 Pt 2): R 799-808.

146. Buerk D.G., Osanai S., Mokashi A., Lahiri S. Dopamine, sensory discharge, and stimulus interaction with C02 and 02 in cat carotid body. // J. Appl. Physiol.-1998.- Nov;85(5): 1719-26.

147. Chang M.C., Femar'iaez-Cano L. Effect of short chang'es of environmental temperature and low atmospheric pressure on the ovulation of rats. // Am.J.Physiol.-1959.-196.-No.3.- P.653-655.

148. C!egg E. Some effects of reduced atmospheric pressure on secondary sexual characters of male mice. // J.Reproduct. and Fertil.-I968.- Vol. 16.-No.2.- P.233-237.

149. Cornerford E.M., Brown L.D., Crane P.D., Oldendorf W.H. Blo-odbrain barrier restriction of peptides and the low uptake of enkephalins. // Endocrinology.-1978.- Vol.l03.-No.4.- P. 1297-1303.

150. Cole A., Porras H. Respiratory, cardiovascular, and metabolic adjustments to hypoxemia during sleep in piglets. // Can. J. Physiol. Pharmacol. -1998.- Jul-Aug; 76 (7-8); 747-55.

151. Crossley D., Altimiras J., Wang T. Hypoxia elicits an increase in pulmonary vasculature resistance in anaesthetised turtles. // J. Exper. Biol. 1998.-Dec; 201 (Pt 24): 3367-75.

152. Czyzyk-Krzeska-M.F. Molecular aspects of oxygen sensing in physiological adaptation to hypoxia. // Respir.Physiol.- 1997.- Nov; 110 (2-3) : 99111.

153. Delaquerrie-Richardson D.,Fordes S., Naldivia E. Effects of stimulated High altidue on the growth rate of albino guinea pigs. // J. Appl. Physiol.-l 965.-Vol.20.-No.5.- P. 1022-1030.

154. Dc Wicd D., Bohus В., Urban J., Wimersma G.Tj., Cipen W.N. Pituitary peptides and memory. // Peptides: Chem., Struct, and Biol.- Proc. 4-th Amer. Peptide Symp.- New York.- 1975.- P.635 643.

155. De Wied D., Bohus B. Modulation of memoiy processes by neuropeptides of hypothalamic-neurohypophyseal origin.// Brain mechanisms in memory and learning. From the single neuron to man.: New York.- 1979.- P. 139 149.

156. De Wied D. Pituitary neuropeptides in normal and abnormal behavior. //Proc.Int.Union Physiol.Sci. (28 Int.Congr.).- Budapest, 1980.- Vol.14.- P.I8-19.

157. Di-Giulio C., Grilli A., De-Lutlis M.A. et al. Does chronic hypoxia increase rat carotid body nitric oxide? //Comp-Biochem-Physiol-A-Mol-Integr-Physiol.- 1998.-Jun; 120(2): 243-7.

158. Donayre J. The oestrus cycle of rats at nigh altitude.// J. Reproduct.and Fertil.-1969,- Vol. 18.- P. 169-174.

159. Dore-Duffy P., Balabanov R., Beaumont Т., Hritz M.A., Harik S.I., LaManna J.C. Endothelial activation following prolonged hypobaric hypoxia.// Microvasc.Res.-1999.- Mar; 57(2): 75-85.

160. Dudariev V.P., Lanovenko I.I. Changes in the oxygen-binding of the blood in white rats under the influence of hypoxia and its pharmacological correction. // Fisiol.Zh.-1999.- Vol.45(l-2).- P.97-103.

161. Easley G. A report of artificial insemination factors affecting reproduction and semen studies in sleep of the highland pastures of southern Peru. A.V.M.A.- 1951.- 119.-228 p.

162. Farber Iu.V. Kharakteristika reaktivnosti organizma pri povtornykh gipoksicheskikh probakh u krys s razlichnoi ustoichivostiu к ioniziruiushchemu izlucheniiu. //Aviakosm. Ekol.Med.-1999.- 33 (l):35-8.

163. Fedorow C.A., Churchill T.A., Kneteman N.M. Effects of hypothermic hypoxia on anaerobic energy methabolism in isolated anuran livers. // J. Comp.Physiol.-B.-1998.-Dec; 168 (8): 555-61.

164. File S.E. Anxiety, ACTH and 5-HT.// Trends. Neurosei.- 1978.-No. 1,- P.9- 11.

165. Flood J.F., Jarvik M.E., Bennet E.L., Orme A.E. Effect of ACTH peptide fragments on memory formation.// The neuropeptides Pharmacology Biochemystry and Behavior.-1976.-Suppl.L- P.41-51, ANKHO Intern.Inc.

166. Gan'cheva Е.Л., Kozlov V.K., Timoshin S.S. Effect of hydra peptide morphogen on cell proliferation in the thymus of . newborn rats subjected to prenatal hypoxia.//Biu!i.Eksper.Biol.Med.-1997.- Sep. 124(9): 348-50.

167. Giedorz В., Tamawski A. Jajniki w niedokrwistosci pokr-vvotoezney. // Gyn.Pol.-1968.-39.-12.-P. 1405-1409.

168. Giedorz В., Tarnawski A. Wplyw metodle nienia na jajniki Domesiene II. // Prezeglad Lekarski.-1970.-No.4.- P. 458.

169. Gray J.A. Effect of ACTH on extinction of rewarded behavior is blocked by previous administration of ACTH // Nature.- 1971.- Vol. 229.- P.42 -53.

170. Greidanus T.B.W., De Wied D. Effects of systemic and itracerebral administration of two opposite acting ACTH-related peptides on extinction of conditioned avoidance learning (behavior)// Neuroendocrinology.-1971.- No. 7.- P. 291-301.

171. Greidanus T.B.W., Dogsterom J., Van Dijk A.M.A., Goedemans J.H.J., Groiset G. Are the neuropeptides vasopressin, ACTH, and MSH physiologically involved in avoidance behavior.//Neurosei.Lett.-1978.-Vol.30.-No.l.-P.231.

172. Greidanus T.B.W., Groset C., Goedemans H., Dogsterom J. Vasopressin level periferal blood and active avoidance behavior in rats. // Hormones and behavior.-1979.-Vol. 12.- No.2.- P. 103-111.

173. Greven H.M., De Wied D. Influence of peptides structurally related to ACTH and MSH on active avoidance behaviour in rats. A structur, -actuvity relationship study // Front. & Hormon Res.- 1977.-Vol.4.-P. 140 152.

174. Gustafson K., Hagberg H., Bengtsson B. A. et al. Possible protectiverole of growth hormone in hypoxia- ischemia in neonatal rats. // Pediatr.Res.-1999.- Mar.- 45 (3) : P.318-323.

175. Guth S., Levine S., Savard J.P. Acquisition and extinction effects with exogenous ACTH // Physiol.& Behavior.- 1971.-No 7.- P. 195 200.

176. Hansen M., Smith A.L. Studies of the mechanism of oxidative phosphorilat ion. 7. Preparation of submitochondrial particles ( ETP ) which is capable of fully caupled oxidative phosphorilat ion. // Biochim.Biophys.Acta.-1964.-Vol.81No.2.- P.214-221.

177. Heitman S.J., Jennings D.B. Angiotensin II modulates respirator)' and acid-base responses to prolonged hypoxia in conscious dogs.// AmJ.PhysioI.-1998,- Aug.- 275 ( Pt 2): R390-9.

178. Hocnachka P.W. Mechanism and evolution of hypoxia tolerance in humans.//J-Exp-Biol.- 1998.-Apr; 201 ( Pt8): 1243-54.

179. Horn E., Grener В., Horn J. The effect of ACTH on habituation of the turning- reaction in the toad Bufo L. // J.Compar.Physiol.- 1979,- Vol.131.- No. 2.-P. 129- 135.

180. Jolles J., Weigant V.V., Gispen W.H. Reduces behavioral interaction with opiates //Neurosci. Lett.-1978.- Vol.10.- No.3.- P.261 266.

181. Kasischke K., Huber R., Li H., Timmler M., Riepe M.W. Primary hypoxic tolerance and chemical preconditioning- during estrus cycle in mice. // Stroke.- 1999 .- Jun;30 (6): 1256-62.

182. Kelestimur H., Leach P.M., Ward J.P., Forsling M.L. Vasopressin and oxytocin release during prolonged environmental hypoxia in the rat.// Thorax.-1997.- Jan; 52 (I): 84-8.

183. FCimura H., Tanaka M., Nagao K. et al. A new aspect of the carotid body function controlling hypoxic ventilatory decline in humans.//Appl.Human-Sci.-1998.-Jul; 17(4): 131-7.

184. Kovacs G.L., Bonus В., Versteed D.H.G. The effects of vasopressin on memory processes. The role of noradrenergic neurotrans-mission.// Neurosci.1979.- No.П.- P. 1529-1537.

185. Kovacs G.L., Bonus В., Versteed D.H.G. et al. Effect of oxytocin and vasopressin on memory consolidation: sites of action and catecholaminergic limbic midbrain struktures.// Brain.Res.-1981.- Vol.-4512.- No.4.- P.432-447.

186. Krivoshchekov S.G., Roifman M.D., Divert G.M. et al. Systemic reactions and the central mechanisms of respiratory regulation in adaptation to cold and hypoxia. // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk.-1998.- (9): 48-53.

187. Kusakabe Т., Hayashida Y., Matsuda H. et al. Hypoxic adaptation of the peptidergic innervation in the rat carotid body. //Brain.Res.- 1998.- Sep.28.-806 .-(2).- P. 165-174.

188. Ladoux A., Frelin C. Cardiac expressions of HIF-1 alpha and HLF/EPAS, two basic loop helix/PAS domain transcription factors involved in adaptative responses to hypoxic stresses.// Bio-chem-Biophys-Res-Commun.-1997.- Nov .26; 240.- (3): 552-6.

189. Leifflen-D; Poquin-D; Savourey-G; et al. Cognitive performance during short acclimation to severe hypoxia.// Aviat-Space-Environ-Med.- 1997.-Nov.- 68 (1 1): 993-7.

190. Loeber J.G., Van Wimcrsma, De Wied D., Greidanus T.B.W. Evidence for the existence of highly specific neuropeptides wich affect the maintenance of avoidance behavior .// J.Endocrinol.- 1979.- Vol.80.- No.2.- P.9.

191. Maggia H., Drudie C. La funkzionalita gonadotropinica anter hipofisiasia nei cardioparienti congenity.//Folia Endocrin.-1959.-12.-6.- P.760-768.

192. Malyshev I.Y. ZeninaT.A., Qolubeva L.Y., et al. NO-dependent mechanisms of adaptation to hypoxia.// Nitric-Oxide.-1999; 3(2): 105-13.

193. Martin-Г; Basso-N; Aguirre-F; Sarchi-М.Г. Effect of castration on renin-angiotensin system of hypertensive rats submitted to chronic hypobaric hypoxia (simulated altitude: 4400 m).// Arch -Physiol-Biochem.- 1997.- Sep; 105(5): 429-34.

194. Matsuda-H; Kusakabe-T; Hayashida-Y. et al. Substance P- andcalcitonin generelated peptide-containing nerve fibers in the nasal mucosa of chronically hypoxic rats.// Brain-Res-Bull.- 1998.- Apr.- 45(6): 563-9.

195. Mazzone S.B., Hindrichsen C.F., Gerarghty D.P. Hypoxia attenuates the respiratory response to injection of substance P into the nucleus of the solitary tract of the rat.// Neurosci.Lett.-1998.- 0ct.30.- 256(1).- P.9-12.

196. Meerson F.Z. Essentials of adaptive medicine: Protective effects of adaptation.- Moskow-Geneva.-Hypoxia Medical.Ltd.-l994.- pp. 1-443.

197. Meyer M., Rahmel A., Marconi C. et al. Stability of heartbeat interval distributions in chronic high altitude hypoxia.// Integr. Physiol. Behav. Sci.-1998.-0ct-Dec; 33 (4): 344-62.

198. Milton S.L., Lutz-P.L. Low extracellular dopamine levels are maintained in the anoxic turtle (Trachemys scripta) striatum.// J-Cereb-Blood-Flow-Metab. -1998.-Jul; 18 (7): 803-7.

199. Monge C. Chronic mountain siekness.//Physiol.Rev.-1943.-23.-P.166.

200. Montpetit C.J., Perry S.F. The effects of chronic hypoxia on the acute adrenergic stress response in the rainbow trout (Oncor-hynchus mykiss).// Physiol-Zool.- 1998.- Jul-Aug; 71(4): 377-86.

201. Nelson D., Marika L., Srebnik H.H. Comparation of the productive perfomance of rats at high altitude (3200 m) and at sea level. // Int. J. Biometeorol.-1970.- Vol.14.- No.2.-P. 187-193.

202. Ostadal В., Ostadalova L, Dhalla N.S . Development of cardiac sensitivity to oxygen deficiency: comparative and ontogene-tic aspects.// Physiol. Rev. -1999,- Jul:-79(3) :635-59.

203. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Shanina E.V. et al. Memory restoring and neuroprotective effects of the proline-containing dipeptidc GVS-111, in a photochemical stroke model.// Behav.Pharm.- 1999.- V.10.- No.5.- P.549-553.

204. Pace N. Adaptation of souornera of high altudie.//XXI Int. Congr.of Psych.Scl.-Buenos-Aires, 1959.

205. Pagano R.R., Lovely R.H. Diurnal cycle and ACTH.facilitation of shuttlebox avoidance // Physiol.& Behavior, 1972.- No.8.- P.721 723.

206. Palkovits M. Topography of chemically identified neurons in the central nervous system : a review . // Acta morphol. Acad. Sci. Hung.-1978.- Vol.26.- No.3 -4,- P.211 290.

207. Pavliuk N.V., Kryshko O.M., Klymyshyn N.I. et al. State of antioxidant and oxygen transport system of the blood in the process of adaptation of the body to hypoxic hypoxia.// Ukr.Biokhim.Zh.-1998.- Jul-Aug; 70(4): 58-64.

208. Perez-Pinzon M.A., Born J.G., Centeno J.M. Calcium and increase excitability promote tolerance against anoxia in hippocam-pal slices.// Brain Res.-1999.- Jun 26; 833 (l):20-6.

209. Peters J.P., van Slyke D.D. Quantitative clinical chemistry.- Baltimore: Williams and Wilkins.- 1932.- 957 p.

210. Poncet L., Denoroy L., Dalmaz Y., Pequignot J.M. Effect of carotid sinus nerve transection on changes in neuropeptide Y and indolamines induced by long-term hypoxia in rats.// Pflugers Arch.- 1998.-Dec.437(l).- P.130-138.

211. Ramirez G., Bittle P.A., Rosen R. et al. High altitude living.-genetic and environmental adaptation.//Aviat. Space-Environ-Med.-1999.- Jan: 70 (1): 73-81.

212. Ramirez-de-Martcns L.M., Martens-Cook J.E., Palacios-Pru E.L. Effecto de la desnutricion calorico-proteica у del estres hipoxico sobre la ultraestructura del musculo cardiaco de rata.// Acta Cient.Venez.- 1998.-49 (I): 31-7.

213. Reid I.A., Mofiat В., Morris B.J. Two forms of angiotensinogen in dog cerebrospinal fluid.// IKOS Med.Sci.(Lancaster).-1978.- V.6.- P.383.

214. Reid I.A. The brain renin-angiotensin system:A critical analysis. // Fed. Proc.-l 979.- Vol.38.- P.2255-2259.

215. Romanova G., Shanina E., Barskov I., Victorov 1. Restorating effect of novel prolyl-dipeptide on the behaviour disturbed by photochemically induced cerebral ichemia in rats. // Neurosci.Lett.- 1998.- Suppl.51.- S.35.

216. Rumsey W.L., Abbott В., Berteisen D. et al. Adaptation to hypoxia alters energy methabolism in rat heart.// Am. J.Physiol.-1999 .- Jan; 276 (1 Pt 2): H 71-80.

217. Sadile G. Neuropeptide, Hormones and Behavioral Habitation. // Neurosci. Lett.-1979.- Vol.13.- Suppl.3.- P.90.

218. Selvamurthy W. Perspectives of physiological challenges at high altudeJI Высокорные исследования : изменения и перспективы в XXI веке (Международный симпозиум).- Бишкек.- 1996.- С.20-21.

219. Selye Н. The physiology and patology of exposure to stress. Montreal.1950.

220. Schen D., Wang Y. Changes of plasma level of neurotensin, somatostatin, and dynorphin A in pilots under acute hypoxia.//Mil. -Med.-1998,1. Feb.-163 (2): 120-1.

221. Sobrevilla L., Romero S., Moncloa B. et al. Endocrine studies at high altitude.// Acta Endocrinol.-1967.- Vol.56.- No.3.- P. 369.

222. SteinerA.A., Carnio E.C., Antunes-Rodrigues J., Branco L.G.S. Endogenous vasopressin does not mediate hypoxia-induced ana-pyrexia in rats. // J. Appl.Physiol.-1999.-Feb.-86(2).- P.469-473.

223. Stupfel M., Rousser A. A influence du sexe sur la resistanse du rat de la hypojie.//J.Physiol (France).-1968.-60.-Suppl.2.- P.379.

224. Tanaka M., Kohno Y., Nakagawa R. et al. Naloxone stress-induced increases in no-radrenaline turnover in specific brain region in rats.// Life Sci.-1982.- Vol.39.- No.19.- P. 1985-1999.

225. Tanaka M., Kohno Y., Nakagawa R. et al. Immobilisation stress increases serotonin turnover in the extended brain region in the rat.// Europ.Med.J.-1983.- Vol.30.- No.2.- P.35-43.

226. Tapia R. GABAergic Mechanisms and their Relationship to some Hormones in the Central Nervous System // Frontiers of Hormone Res.- 1981.-Karger Basel, Vol.6.- P.86 - 104.

227. Thomas R.G., La Stayo P.O., f loppier H., Favier R., Ferretti Q. et al. Exercise training in chronic hypoxia has no effect on ventila-tory muscle function in humans.// Respir.Physiol.-1998.- May; 112(2): 195-202.

228. Thorn G., Forschman P., Hill A. A test for adrenal cortical insultienscy. //J.A.M.A.- 1948.- Vol.137.- No. 12.- P. 1005.

229. Toth-Heyn P., Viani M.T., Guignard J.P. Bradykinin andhypoxemia-induced renal changes in the newbord rabbit.// Pediatr.-Nephrol.-1998.~ Jun.-125..- Р.377-380.

230. Tucci М., Nygard К., Tanswell B.V.et al. Modulation of insulinlike growth factor (IGF) and IGF binding protein biosynthesis by hypoxia in cultured vascular en-dothelial cells.//J.Endociynol.-1998.- Apr.-157 (l):13-24.

231. Wilderman M.J., Armstead W.M. Role of neuronal NO synthase in relationship between NO and opioids in hypoxia-induced pial artery dilatation. // Am. J.Physiol.-1997.- Oct.-273 (4 Pt 2): HI 807-15.

232. Zhang L. Adaptation of pharrnacomechanical coupling of vascular smooth muscle to chronic hypoxia.// Comp-Biochem-Physiol-A-Mol-Integr-Physiol. -1998.- Mar; 119 (3): 661-7.

233. Zuckerman S.S., Mandl A.M., Eckstein P. The ovary. N.Y.London.-1962.- 407 p.

234. Список работ, опубликованных по теме диссертации.

235. Влияние хронической гипоксии на чувствительность матки к фолликулину и яичников к гонадотропину.//Тезисы научной конференции. Таджикский Госмединститут, Душанбе, 1965.- С.50-51.

236. Влияние кастрации на картину красной крови при гипоксии. // Материалы 3-й конференции физиологов Средней Азии и Казахстана, Душанбе, 1966.-С. 260-261.

237. Влияние кастрации и диабета на приспособление животных к гипоксии.// Там же.- С.222-223 ( соавт. Лоренц О.Г., Болотина Ж. В.).

238. Высотная нолицетимия у животных при нарушении функций некоторых эндокринных желез. И Высокогорье и организм. (Материалы Симпозиума), Фрунзе, 1968- С.72-73 ( соавт. Болотина Ж.В., Кругляк Л. Н., Лоренц О.Г.).

239. Влияние хронической гипоксии на эстральную реакцию крыс.//Изв.АН Тадж.ССР. Сер.биол.-1968.-Т.30.-Мо.1.-С.95-98.

240. О влиянии гипоксии на функцию половых желез и о роли этих желез в развитии приспособления к действию 02 голодания.// Материалы научной конференции Таджикского Госмединститута.- Душанбе, 1969, С.79-80.

241. О роли некоторых гормонов в механизме приспособления к гипоксии.//Х1-й Съезд Всесоюзного общества физиологов.(Тезисы научныхсообщений).- Л.-1970.- Т.2.- С.397 ( соавт. Лоренц О.Г., Кругляк Л.Н., Болотина Ж.В.).

242. Об изменении функции некоторых эндокринных желез в условиях гипоксии. // Географическая среда и здоровье населения.-Нальчик, 1970.-С.32-35 ( соавт. Болотина Ж.В., Кравчук Г.И., Кругляк Л.Н., Лоренц О.Г.).

243. Влияние гипоксии на эстральный цикл и морфологию яичников самок белых крыс.// Материалы 5-й конференции физиологов Средней Азии и Казахстана.- Ашхабад,1972.- С.62-64.

244. Реакция матки на адреналин и ок-ситоцин при воздействии хронической гипоксии. // МатериалЕл 1-й Республиканской научной конференции "Клинические проблемы высокогорья" .-Душанбе, 1974,- С.221-222.

245. Влияние гипоксии на гонадотропную активность кастрированных самок крыс.//Труды Таджикского Госмединститута.-Душанбе,1976.-Т.128.-С.82-83.

246. Реактивность межуточной ткани семенников и яичников крыс при действию хронической гипоксии.//1-й Съезд морфологов Таджистана (тезисы докладов).- Душанбе, 1985.- С. 122-123 ( соавт. Кругляк Л.Н., Лоренц О.Г. ).

247. Защитное действие окситоцина при гипобарической гипоксии у мышей. // Ж. Здравоохранение Таджикистана.- 2000.- № 3.- С.44 ( соавт. Расулов М.М.).

248. Роль кортикотропина в формировании высшей нервной деятельности.// Ж. Паёми Сино.-2000.-№ 1.- С.4-9 ( соавт. Расулов М.М.).

249. Кортикотропии в формировании поведения. // Реферативный сборник "Депонированные научные работы".- Душанбе, 2000.- Вып.1.- No.16 (1324).-! 7с. ( соавт. Расулов М.М.).1. ПРИЛ ОЖЕНИЯ