Электрофизиологическое исследование влияния кортикотропин-рилизинг фактора на приспособительные реакции нейронов мозга

Любимов, Ярослав Евгеньевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Электрофизиологическое исследование влияния кортикотропин-рилизинг фактора на приспособительные реакции нейронов мозга
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Электрофизиологическое исследование влияния кортикотропин-рилизинг фактора на приспособительные реакции нейронов мозга"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ им. И. П. ПАВЛОВА

На правах рукописи

ЛЮБИМОВ ЯРОСЛАВ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КОРТИКОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ФАКТОРА НА ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НЕЙРОНОВ МОЗГА

Специальность 03.00.13. - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 2003

Работа выполнена в лаборатории регуляции функций нейронов мочга (ча"в. лабораторией - доктор медицинских наук, профессор М О.Самойлов) Института физиологии им. И.П.Павлова РАН.

Научные руковооители:

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Н.А.Емельянов, кандидат химических наук Н.Л.Изварина

заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор В.Г.Шаляпина

доктор биологических наук, профессор А.А.Александров

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 24 декабря 2003г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета по присуждению ученой степени кандидата биологических наук (К 002.020.01) при Институте физиологии им. И.П.Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П.Павлова РАН.

Автореферат разослан 21 ноября 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук О.Г.Чивилева

gUboT-А 2.0 з

Актуальное ib 1емы. Одной hí актуальных проблем современной нейробиоло! ии является изучение механизмов формирования адаптивного поведения и приспособительных реакций нейронов мозга Как показывают полученные в последние годы данные, важную роль в формировании адаптивного поведения и адаптивных реакций мозга играет кор гикотропин-рилизинг фактор ( корт иколиберин).

Кортикотропин рилизинг фактор (CRF) - является интегратором поведенческих, эндокринных и иммунных реакций организма на вочбуждение и стресс, своего рода "первичным медиатором crpecca" (Koob and Bloom. 1985: Koob and Heinrichs, 1999: Зайчик и Чурилов, 2001). CRF впервые был описан как нейрогормон, синтезирующийся в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и стимулирующий адренокортикотропную функцию гипофиза (Vale el al., 1981). Впоследствии было выявлено широкое представительство этого нейропептида в мозге вне гипоталамо-гипофизарной системы. Многочисленные факты свидетельствуют, что экстрагипоталамический CRF непосредственно участвует в формировании целого спектра реакций нейронов мозга, связанных со сгрессом, обучением, развитием дегенеративных процессов и пр.

Существенный интерес представляют данные, продемонстрировавшие вовлечение CRF в механизмы выработки приспособительного поведения. Согласно этим результатам, именно экстрагипоталамический CRF задействован в изменении исследовательского и моторного поведения, выборе стратегии поведения, а также в выработке условных рефлексов, вовлеченных в реализацию адаптивного поведения (Шаляпина и др., 2000).

Было установлено, что CRF стимулирует адаптивные реакции нейронов мозга в ответ на нейротоксическое воздействие, оксидативный стресс и пр. (Lesoualc'h et al. 2000; Radulovic et al, 2003). Таким образом, CRF играет важную роль в развитии долговременных приспособительных реакций нейронов мозга. Все это свидетельствует об актуальности исследований механизмов влияния CRF на приспособительные реакции мозга, поскольку подобные исследования могут иметь значения как для изучения общих

РОС, НАЦИОНАЛЬНА* i

адаптивных реакции мозга, гак и для изучений возм^шш^лщшмаколвгического

СП

о»

"ffSogj

применения CRI-' при развитии некоторых патологических процессов в нейронах мозга.

Хорошо известно, что в процессы адашации на клеючном уровне вовлекается глутаматергическая сигнальная трапсдукция, обеспечиваемая, прежде всею глутаматными ионотропными рецепторами (Самойлов. 1999). Показано, что CI '•" способен влиять на возбудимость нейронов и глутамагер1ическую синаптическую передачу. Одним из главных критериев изменения функционального состояния нейрона является изменение его биоэлектрической активности, включая изменение способности нейронов участвовать в выработке форм синаптической пластичности, таких как долговременная потенциация синаптической передачи. К настоящему времени имеется значительное количество электрофизиологических работ, описавших кратковременные (порядка нескольких минут) эффекты CRF на биоэлектрическую активность нейронов в различных отделах мозга. Однако влияние CRF на долговременные приспособительные реакции в нейронах мозга с помощью электрофизиологичсского подхода в должной степени не изучено.

Цели и задачи исследования. В свете вышеизложенного в представленной работе была поставлена следующая цель: изучить эффекты CRF;na протекание электрофизиологических долговременных приспособительных реакций нейронов мозга, опосредованных глутаматергической системой.

В задачи исследования входило:

1. Изучить влияние CRF на инициацию и протекание долговременной посттетанической потенциации.

2. Изучить влияние CRF на синаптическую передачу в процессе долговременной (10-минутной) аноксии и последующей реоксигенации.

3. Изучить влияние CRF на параметры вызванных потенциалов при инициации, а также в ходе NMDA-индуцированной депрессии.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленные в работе эффекты CRF на возникновение и развитие долговременной постгетанической потенциации синаптической передачи вносят существенный вклад в изучение молекулярно-клеточных механизмов, осуществляющих регуляцию процессов памяш на

синаптическбМ у^ёвнё**-^? *-; ;

i *■ Г ' : i

' Ittm Ш '

Вопреки распросграненной rimoiese, чго с1имулируюшсс действие ORF на синаптическую трансмиссию связано, прежде всего с активацией NMDA-рецеторной проводимости, в работе продемонстрированы эффекты CRF на синаптическую трансмиссию, не опосредованную NMDA-рецспторным комплексом. Полученные резулыаты вносят существенный вклад в изучение механизмов влияния CRF на нейроналъную активность.

На основании полученных результатов сделан вывод о нейропротективном эффекте CRF на восстановление возбудимости нейронов после острого аноксического воздействия и депрессирующего воздействия NMDA (N-метил-О-аспартата). Данные результаты могут иметь практическое значение, поскольку способствуют выявлению механизмов возможного нейропротективного действия CRF при развитии ряда патологических состояний.

Научная новизна работы. Впервые показан пролонгирующий эффект CRF на долговременную посттетаническую по(енциацию в глутаматергических синапсах. Впервые установлено, что CRF не влияет на снижение синаптичсской трансмиссии в результате 10-минутной аноксии, или 10-минутного депрессирующего действия NMDA, однако облегчает последующее восстановление нейрональной активности. Впервые показано активирующее действие CRF на не-NM DA-рсцепторную проводимость. Кроме этого, впервые проведено изучение электрофизиологической модели NMDA-индуцированной депрессии на обонят ельной коре мозга.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены и обсуждены на XXX Совещании по проблемам высшей нервной деятельности, посвященном 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 2000); на Polish-Russian Working Symposium (St.Petersburg, 2001); на молодежной конференции с международным участием: "Мозг и поведение" (Санкт-Петербург, 2001); на конференции молодых исследователей "Моринтех-Юниор-2" (Санкт-Петербург, 2002); на Третьей, Пятой и Шестой Всероссийских медико-биологических конференциях молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2000; 2002: 2003); на the 7th Finnish-Russian Winter School (Tvanninne, Finland, 2003); на заседаниях лаборатории регуляции функций нейронов мозга (2000-2003) Публикации: По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит m введения, об юра литературы, описания методов, результатов, обсуждения резульгаюн. выводов и библиографии. Диссертация изложена на 150 страницах печатного icxcra и включает 26_рисунков и 3 таблицы Список-литературы содсржш 287 источников

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Электрофизиологические модели. Для изучения эффектов СRF на длительные приспособительные реакции нейронов мозга в экспериментах использовали следующие электрофизиологические модели: I. Посттетаническая потенциация (ПТП), которая являегся моделью обучения на синаптическом уровне 2 Долговременная аноксия и реоксигенация. 3. NMDA-индуцированная депрессия, недавно (в 1998 году) описанная на срезах гиппокампа. Как полагают, NMDA-индуцированная депрессия моделирует депрессируютцее действие возбуждающих аминокислот, выделяющихся в межклеточное пространство при некоторых видах травм мозга.

Тетаническую стимуляцию (ГС) - производили 5 пакетами по 100 импульсов в 1сек с интервалами по 1 сек и интенсивностью 90% от верхнего порога. Аноксию и реоксигенацию проводили, замещая кислород в среде на азот и наоборот, соответственно.' NMDА-индуцированную депрессию производили 10-минутной перфузией 20 мкМ NMDA.

ПТП характеризуется стойким усилением синаптической трансмиссии в результате кратковременной тетанизации афферентных входов. Как долювременная аноксия, так и депрессирующее действие NMDA приводят к резкому падению уровня синаптической трансмиссии. Впоследствии, при прекращении действия аноксии в-первом случае, и NMDA во втором, запускаются процессы частичного восстановления нейрональной активности.

Объект исследования. Опыты проводили на переживающих срезах обонятельной коры мозга крыс-самцов линий Вистар-Киого (при исследовании аноксии) и Вист ар (во всех остальных случаях). Всего в экспериментах испольшвали 328 срезов, полученных у 210 крыс. Крыс массой 190-215 г декапитировалн, мозг извлекали и изготовляли тангенциальные срезы толщиной 500 мкм (±100мкм) с каждой половины мозга. Срез переносили во флакон с аэрированной средой эксперимент -

стандартной искусственной спинномозговой жидкостью В опытах, в коюрых проводили исследование посттетанической потснциации. использов;ши срелч следующею состава (мМ)- NaCl 125.0; К.С1 4.5: Na:HPO, 1.2. MgSO, 1.2: СаС12 2.3: Nal ICOj 21; глюком 10,0, pH 7.35-7.4. насыщенную карбогеном (95% 02г 5% С02) Во всех остальных зксперименгах использовали среду, близкую по составу предыдущей: NaCl 132,0; КС1 4,5; Na2HP04 1,2: MgSOj 1.2: СаС12 2,3; NaHCO, 2.5. хепес 7,5; глюкоза 10,0; рН 7,35-7,4, насыщенную кислородом

Срез помещали в аппарат Варбурга на 1,5 - 4 часа с периодической сменой среды После преинкубации срез помещали в регистрирующую камеру. На срез подавали среду эксперимента со скоростью 1 миллилитр в минуту, при температуре 35±0,5°С.

Во всех сериях экспериментов, где исследовались эффекты агентов: CRF, конкурентного антагониста NMDA-рецепторов APV (2-амино-5-фосфоновалериановая кислота) и аюниста NMDA-рецепторов NMDA (N-метил-О-аспартат (все реактивы - фирмы SIGMA), указанный реагент добавляли в среду. При исследовании эффектов CRF, если не указано иное, его перфузию CRF начинали за 35-40 мин. до начала процедуры ТС, аноксии или воздействия NMDA. Контрольными опытами считались те опыты, в которых все указанные воздействия проводили в среде, не содержащей CRF.

Электпофизиологическне исследования. Электрическое раздражение латерального обонятельного тракта (ЛОТ) производили стимулами прямоугольной формы, длительностью 0,07 мс и интенсивностью 1-10 В через платиновый биполярный электрод. Электрический импульс на стимулирующий электрод подавался от стимулятора ЭСУ-1 по команде с компьютера. Вызванные ортодромным раздражением ЛОТ фокальные потенциалы регистрировали при помощи стеклянного микроэлектрода, заполненного следующим составом: 1% агар-агар, 1 М NaCl (Костюк, I960). Регистрация производилась в слое 1в ростральной пириформной коры (сбоку от латерального обонятельного тракта) Для усиления и регистрации потенциалов использовалась стандартная аппаратура. Сигнал oí регистрирующего электрода поступал в компьютер, где вызванные потенциалы записывали в память и обрабатывали.

Регистрацию вызнанных потенциалов производили в ответ на предъявление одиночных тестирующих импульсов И ¡меряли следующие парамсгры вызванных потенциалов: амплитуду м наклон популяционного возбуждающего постсинаптического погенпиала (IiiICK), площадь и ширину ВГ1СП, амплигуду пресинаптического погенпиала действия латерального обонятельного тракта. Ка-с известно, величина ВПСП отражает интенсивность синаптической трансмиссии Сила стимулирующего импульса при регистрации вызванных потенциалов в процессе эксперимента составляла 60-70% от силы, при которой амплитуда ВПСП была максимальна.

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 97. Рассчитывали средние арифметические, их стандартные ошибки и стандартные отклонения Значимость различий оценивали при помощи однофакторного дисперсиониого анализа (пакет программирования STATGRAPHICS Plus 5.0), а также при помощи непараметрической статистики (U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Влияние CRF на базальную активность срезов. Перфузия высокими концентрациями CRF (1 мкМ) в течение 85 мин приводила в 3 случаях к слабо выраженной депрессии синаптической передачи, а в 1 случае - к отсроченной потенциации.

Более низкие концентрации CRF не влияли на синаптическую трансмиссию.

Влияние CRF на поеттетаническую потенцнацню. Перфузия 1 мкМ CRF увеличивала частоту возникновения ПТП (82% (п=11)) при перфузии CRF против 56% (п=30) в контрольных опытах), не влияя на изменения параметров ВПСП в ходе потенциации.

Перфузия меньшими конценфациями CRF (2 нМ и 100 нМ) не влияла на частоту возникновения ПТП. Так, при перфузии 100 нМ CRF, посттетаническая iioieiiunamiH развивалась в 50% опытов (п=8) против 56% (п=30) в контрольных опытах, а при перфузии 2 нМ CRF - в 86% случаев (п-7) против 86% в контрольных опытах (п-7) В то же время, перфузия данными концентрациями CRI препя!С1вовала yiaeanmo

иоотгетэпической потенциацни. достоверно усиливая ее (р'-0,05). по сравнению с контрольными опытами (проведенными в отсутствие СК1). начиная с 20-30 минуты ПТП (рис. 1а. о)

Гаким образом, перфузия высокими концентрациями С1*Р облегчала возникновение П'ГП. В то же время, умеренные концентрации СКГ (2-100 нМ) пролонгировали ПТП.

Рис 1 Влияние 100 нМ CRF (рис а) и 2 нМ CRP (рис б) на посттетаническую потенциацию 1- потенциация в отсутствие CRF, 2 - в присутствии CRF Стрелка -тетаническая стимуляция. За 100% приняты значения амплитуды ВПСП до тетанической стимуляции

Многочисленные данные свиде1сльсгпуют. чю н гиппокампс CRF. облегчая вырабожу условною рефлекса, влияет прежде всего на консолидацию памяти. Поскольку, ПТП является моделью обучения на синаптическом уровне, можно заключи 1Ь, чго. представленные ре:улматыпока1ываю1. чю на синаптическом уровне CRF также стимулирует консолидацию памяти.

Долговременная аноксня. Следующей моделью, на которой исследовались эффекты CRF. была выбрана долговременная аноксия и реоксигенапия. Хорошо известно, что инициация синаптической депрессии при долювременной аноксией и восстановление синаптической трансмиссии при реоксигенации, i акже как ПТП, ^

завися г от активации глутаматных рецепторов.

10-минутная аноксия вызывала депрессию всех измеряемых параметров ВПСП (п=11) (рис. 2). При реоксигенации наблюдалось частичное восстановление (для амплитуды ВПСГ1 - до 68,5+3,6% от первоначального значения на 50 минуте реоксигенации) и последующая стабилизация синаптической трансмиссии.

На второй минуте аноксии наблюдалось небольшое, но достоверное увеличение ширины ВПСП (п=6) (Табл. 1). 50 нМ CRF достоверно увеличивал ширину и площадь ВПСП по сравнению с величинами этих параметров в отсутствие CRF (п=5). При этом, CRF не влиял на амплитуду и наклон ВПСП. Этот активирующий эффект CRF на синаптическую передачу был кратковременным, и в дальнейшем (на |

5 и 10 минуте аноксии), CRF не оказывал достоверного влияния на параметры ВПСП.

без CRF 50 нМ CRF

ширина ВПСП 106,4+3,6% 114,0±3,9%*

площадь ВПСП 94±1,8% 99,3±2,6%*

амплитуда ВПСП 88,2±2,8% 89,6±2,4%

наклон ВПСП 87,1 ±4,0% 88,5+3,3%

Таблица 1. Влияние 50 нМ СКР на изменения параметров ВПСП на второй минуте аноксии. За 100% приняты значения параметров до начала аноксии * - достоверные различия (р<0,05) между значениями параметров в присутствии СК1- и в отс\чствие СК.Ь

Рис 2. Влияние различных концентраций CRF на изменения амплитуды ВПСП при аноксии и последующей реоксигенации Жирная черта - аноксия I - контроль (без CRF) 2, 3, 4 - перфузия 1, 10 и 100 нМ CRF соответственно За 100% приняты значения амплитуды ВПСП до аноксии

Перфузия различными концентрациями CRF не влияла на падение синаптической трансмиссии, вызванное долговременной аноксией. Однако CRF способствовал восстановлению синаптической передачи в ходе реоксигенации (рис 2). Этот эффект CRF зависел от концентрации: 1 нМ CRF (м=б) стимулировал восстановление амплитуды ВПСП на 50-й минуте реоксигенации до 83,6±8,6% от первоначального значения, а перфузия 10 нМ (п=7) и 100 нМ (п=6) CRF приводила к практически полному восстановлению уровня синаптической трансмиссии. Достоверные отличия от контрольных опытов (проведенных в отсутствие CRF): для 1 нМ CRF - р<0,05, для 10 нМ и 100 нМ CRP - р<0,001.

Таким образом, CRF оказывал нейропротективное действие на восстановление синаптической трансмиссии в ходе реоксигенации.

Эффекты CRF на компоненты глутаматергическои рецепторной проводимости при реоксигенацни.

Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о том, что CRF способен оказывать влияние на глутаматергическую синаптическую трансмиссию.

механизмы воздействия CRF на глугаматные рецепторы не изучены Известно, что в глутаматер) ическую синаптическую трансмиссию вовлекаются следующие типы ионотропных глутаматных рецепторов- АМРА/каинатные - регулирующие в первую очередь Na/K ионные потоки и NMDA-рецспторы, активация которых приводиi к усилению входа внутрь клетки как ионов натрия, гак и ионов кальция. Как было продемонстрировано Мокрушиным и Мусяшиковой (1989), Jung et al (1990) в i енерацию ВПСП в обонятельной коре крыс вносят вклад, как АМРА/каинатные рецепторы, так и NMDA-рецепторы.

Согласно некоюрым данным. эффекты CRF на долговременные приспособительные реакции нейронов мозга могут реализовываться через активацию NMDA-рецепторной проводимости. В то же время, до сих пор нет никаких данных литературы о влиянии CRF на другую составляющую глутаматергической проводимости - АМРА/каинат-зависимую.

Для изучения механизмов влияния CRF на компоненты глутаматергической рецепторной проводимости, были проведены эксперименты, в которых в среду реоксигенации добавляли антагонист NMDA-рецепторов: 50 мкМ APV. В этой серии экспериментов, 50 нМ CRF также облегчал восстановление параметров ВПСП: так, на 35 минуте реоксигенации амплитуда ВПСП восстанавливалась до 62,9+2,8% в присутствии CRF против 44,2±3,7% в отсутствие CRF (р<0,01). Этот факт свидетельствует о том, что CRF облегчал восстановление не-NM DA-рецепторной (очевидно, АМРА/каннатной) компоненты ВПСП в процессе реоксигенации.

Влияние CRF на изменения параметров ВПСП в ходе NMDA-индуцированной депрессии.

Известно, что существенный вклад в генерацию нейродегенеративных процессов при долговременной аноксии вносит гиперактивация NMDA-рецепторов. При этом, гиперстимуляция NMDA-рецепторов сама по себе способна индуцировать нейротоксические повреждения. Ввиду этого, следующей моделью для изучения эффектов CRF была выбрана NMDA-индуцированная депрессия. Ее сущность заключается в продолжительном (в течение десятков минут) снижении синаптической трансмиссии в результате сравнительно кратковременной (порядка нескольких минут) гинерстимуляции NMDA-рецепторов посредством их агониста

1.1

NMDA. Время воздействия ^МОА в наших экспериментах - 10 минум было выбрано, во-первых, как близкое ко времени аноксичсскою воздействия в предыдущих экспериментах, а во-вторых, как сопоиавимос со временем, в 1счспис которого наблюдается увеличение внеклеточного глутамакт при моделировании ряда травм мозга.

Перфузия 20 мкМ \'МПЛ приводила к падению синаптической трансмиссии После прекращения воздействия ЫМОЛ. синаптическая фансмиссия медленно, и только частично восстанавливалась. Так. на 25 мин после окончания действия ЫМЭА, в среде, не содержащей СЯК амплитуда ВПСП восстанавливалась до 50,7±6,6% от базального уровня, (рис. 3). Впоследствии (на 30 и 35 мин), значения параметров ВПСП практически не изменялись. Изменения параметров ВПСП в ходе ММОА-индуцированной депрессии были сопоставимы с изменениями параметров ВПСП в ходе аноксии и реоксигенации.

50 нМ СКР не оказывал достоверного влияния на изменения параметров ВПСП в ходе воздействия ММОЛ (рис 3, табл 2). Однако С К Г, как и при аноксии и реоксигенации, способствовал восстановлению параметров ВПСП после окончания депрессирующего воздействия.

Рис. 3. Влияние СИ.К на изменения амплитуды ВПСП в ходе ЫМПА-индуцированной депрессии 1- контроль (11=8) 2 - перфузия 50 нМ СКГ (гг-5) Жирная черта - перфузия 20 мкМ ЫМОЛ '5а 100% приняты значения амплитуды ВПСП до перфузии N \ IО Л

10 мин псрф\ ¡ии КМОА 35 мин после перфузии ^ША

без СКК 50 нМ С1*Р без СЯГ 50 нМ СИР

Амплит уда 15,01(з,7" о 14,1 ^.6% 51,7.65.4% 75,7 •2.4%**

11аклон 24,4111% 23,517,1% 56,1.18.3% 84,5+7,4%**

Плошадь 10,8+4,2% 12,9±5,1% 44,815.9% 61,1=7.8%*

Таблица 2 Влияние 50 нМ СНГ на параметры ВПСП при депрессии, индуцированной 20 мкМ ^'МОЛ и при последующем восстановлении синаптической трансмиссии Достоверные разтичия между параметрами в присутствии СИР и в отсутствие СИР * - (р<0,05), **- (р<0,01)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Известно, чю в основе ор1анизации адаптивного поведения лежит совокупность механизмов (включая молекулярно-клеточные), позволяющих организму приспосабливаться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды. К наивысшим формам приспособительных реакций организма относится обучение, электрофизиологической моделью которого является .долговременная посттетаническая потенциация. Другим типом адаптивных реакций является повышение устойчивости организма к неблагоприятным воздействиям, таким, как тяжелый стресс, ишемия, гипоксия, нейротоксичность и т.п. Многочисленные данные позволяют заключить, что в основе формирования этих двух типов адаптивных реакций лежат одни и те же базисные молекулярно-клеточные механизмы (Самойлов, 1999).

Результаты представленной работы показывают, что СГ<Р способствует поддержанию долговременной посттетанической потенциации синаптической передачи. С другой стороны, СЯР облегчает восстановление синаптической трансмиссии после острой аноксии и депрессирующего действия ЫМОА. Таким образом, СЯР стимулирует нейрональную активность, связанную как с адаптивным усилением синаптической передачи (посттетаническая потенциация), так и с восстановлением нейрональной функции после депрессируюгаих воздействий

Следует отметить, что эффенчы С11Р на еинаптическую трансмиссию в целом и на ее компоненты проявляются по-рашому во время инициации и рлвишя описанных

долговременных нейрональпых реакции 1аким образом, можно ¡лк.почигь, чго ( RI выступает в качестве юнкого модулятора приспособительных реакций нейронов мозга.

Как упоминалось, CRF является медиа юром стресса В го же время, хорошо известно, что конструктивный сгресс смимулирусм адаптивною функцию мозга (Шаляпина, 2002; 2003). Поэтому можно предположить, чго описанные эффекты CRF на синапгическом уровне отражают некоторые механизмы адаптивных реакций, стимулируемых конструктивным стрессом.

ВЫВОДЫ

1. CRF в концентрациях 1 мкМ увеличивает частоту возникновения посттетанической потенциации в обонятельной коре мозга крыс.

2. CRF в концентрациях 2 нМ и 100 нМ оказывает пролонгирующее действие на посттетаническую потенциацию.

3. CRF в концентрациях 1-100 нМ не влияет на снижение параметров ВПСП, вызванное 10-минутной аноксией, однако облегчает восстановление синаптической трансмиссии в процессе реоксигенации.

4. CRF облегчает восстановление ne-NMDA-рецепторной компоненты синаптической трансмиссии в процессе реоксигенации.

5. CRF не влияет на снижение параметров ВПСП, вызванное 10-минутной аппликацией NMDA, однако облегчает последующее восстановление синаптической трансмиссии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Любимов Я.Е. "Влияние кортикотропин рилизинг фактора на электрофизиологическую активность обонятельной коры" Тезисы докладов Третьей Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей "Человек и его здоровье" СПб, 2000, С. 90-91.

2 Любимов Я.Е. "Влияние кортикотропин рилизинг фактора на потенциацию в обонятельной коре". Тезисы докладов VII Всероссийской школы молодых ученых «Актуальные проблемы нейробиологии». Казань, 2000 г. С 65-66

3 Любимов Я.Е, Цитрина Н.Л.. Емельянов H.A. "Кортикотропин рилипнп фактор, стресс и память" Тезисы докладов XXX Совещания по проблемам высшей нервной

if)

деятельности, посвященного I ^0-летию со .пня рождения И II Павлова С-Г16, 2000, Т I С 40

4 Любимов И.Г.. Нмирипи H.JI. Еие ч,яшш НА.. Чихмсш ВН., Со шуиими С.А Влияние различных копнем(раний кортикотропин рилизиж фактора на долтвремеиную потенциацию срезов обонятельной коры мозга крыс Рос Физиол журн им И М Сеченова 2001, Т 87 N4 С 543-548

5 Lubimov YE., Yemelyannv N.A. "The effects of corticotropin-releasing factor on the adaptive function of brain cortex neurons" Abstr Polish-Russian Working Symposium "Mechanism of intracellular signal transduction underlying neuronal plasticity under adaptive and patalogical conditions "- St Petersburg, 2001, pp 10-1 I

6 Любимов Я.Е. "CRF как модулятор синаптической функции нейронов мозга" Ма1ериапы молодежной конференции с международным участием "Мозг и повеление" -СПб, 2001, с 28-29

7 Lubimov Ya Е., Izvarma N. I.. Emelyanov N. A., Chikhman V.N. Sohmshkm S.D. "The effects of corticoliberin at different concentrations on long-term potentiation in slices of rat olfactory cortex" - Neuroscience and behav Phisiology 2002, V 32. No 6, pp 609-612.

8 Любимов Я.Е. "Действие кортикотропин рилизинг фактора на синалтическую передачу в обонятельной коре мозга крыс при аноксии и гиперактивации NMDA-рецепторов." Седьмая Санкт-Петербургская ассамблея молодых ученых и специалистов. СПб, 2002, С. 52.'

9. Любимов Я.Е. Влияние кортикотропин рилизинг фактора на синалтическую передачу при аноксии " Тезисы докладов Пятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей "Человек и его здоровье". СПб, 2002, С 151-152

10. Любимов Я.Е., Емельянов Н.А., Изварипа Н.Л. "Влияние кортикотропин рилизинг фактора на индуцированные аноксией изменения вызванных потенциалов в переживающих срезах обонятельной коры мозга крыс" Рос Физиол журн. им И М.Сеченова. 2003, Т.89 N1 С.15-21

11. Любимов Я.Е "Кортикотропин рилизинг фактор и NMDA-индуцированная депрессия синаптической передачи " Тезисы докладов Шестой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей "Человек и его здоровье " - СПб. 2003, С. 104-105

Подписано в печать 17.11.03. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 0,93. Тираж 100 экз. Заказ №

ЦОП типографии Издательства СПбГУ. 199061, С-Петербург, Средний пр., 41.

г t

cLao> ~ а

#20190

/ í

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Любимов, Ярослав Евгеньевич

Список сокращений.

1.ВВЕДЕНИЕ.

2.0б30р литературы.

2.1. Система CRF мозга и эффекты CRF.

2.1.1. CRF-ергическая система мозга.

2.1.1.1. CRF и родственные пептиды.

2.1.1.2. Рецепторы CRF.

2.1.1.3. CRF-связывающие белки.

2.1.1.4. Локализация CRF-иммуноактивности в обонятельной коре и ф других отделах мозга.

2.1.1.5. Вторичные посредники CRF.

2.1.1.6. Механизмы модуляции действия CRF.

2.1.2. Эффекты CRF в нейронах мозга.

2.1.2.1. Электрофизиологические исследования.

2.1.2.2. Эффекты CRF на кальциевую проводимость в нейронах.

2.1.2.3. Нейромедиаторы и нейропептиды.

2.1.2.4. Белковый синтез.

2.1.2.5. Ауторегуляция рецепторов CRF.

2.1.1. Физиологические эффекты эндогенного и экзогенного CRF.

2.1.3.1. CRF и поведение.

2.1.3.2. Обучение и память.

2.1.3.3. Роль CRF в патогенезе ЦНС.

2.2. Глутаматные рецепторы.

2.2.1. NMDA-рецепторы.

2.2.2. АМРА и каинатные рецепторы.

2.2.3. Метаботропные рецепторы.

2.2.4. Взаимодействие глутаматных рецепторов и CRF-системы.

2.3. Посттетаническая потенциация.

2.3.1. Классификация посттетанической потенциации. ф 2.3.2. Молекулярно-клеточные механизмы ПТП.

2.3.3. Посттетаническая потенциация в обонятельной коре.

2.4. Нейротоксичность, аноксия и ишемия.

2.4.1. Нейротоксичность.

2.4.2. Аноксия, гипоксия и ишемия.

2.5. Морфология обонятельной коры.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Электрофизиологическое исследование влияния кортикотропин-рилизинг фактора на приспособительные реакции нейронов мозга"

Кортикотропин-рилизинг фактор (CRF) - кортиколиберин является интегратором поведенческих, эндокринных, иммунных реакций организма на возбуждение и стресс, своего рода "первичным медиатором стресса" (Koob and Bloom, 1985; Koob and Heinrichs, 1999; Зайчик и Чурилов, 2001). CRF впервые был описан как нейрогормон, синтезирующийся в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и стимулирующий адренокортикотропную функцию гипофиза (Vale et al., 1981). Впоследствии было выявлено широкое представительство этого нейропептида в мозге вне гипоталамо-гипофизарной системы. Многочисленные факты свидетельствуют, что экстрагипоталамический CRF непосредственно участвует в формировании целого спектра реакций нейронов мозга, связанных со стрессом, обучением, развитием дегенеративных процессов и пр. (Owens and Nemeroff, 1991; Koob and Heinrichs, 1999; Зайчик и Чурилов, 2001). ""

Было установлено, что CRF стимулирует адаптивные реакции нейронов мозга в ответ на нейротоксическое воздействие, оксидативный стресс и пр. (Lesoualc'h et al, 2000; Radulovic et al, 2003). Таким образом, CRF играет важную роль в развитии долговременных приспособительных реакций нейронов мозга. Все это свидетельствует об актуальности исследований механизмов влияния CRF на приспособительные реакции мозга, поскольку подобные исследования могут иметь значения как для изучения общих принципов и механизмов формирования адаптивных реакций мозга, так и для изучения возможности фармакологического применения CRF при развитии некоторых патологических процессов в нейронах мозга.

Хорошо известно, что в процессы адаптации на клеточном уровне вовлекается глутаматергическая сигнальная трансдукция, обеспечиваемая, прежде всего глутаматными ионотропными рецепторами (Самойлов, 1999). Показано, что CRF способен влиять на возбудимость нейронов и глутаматергическую синаптическую передачу (Aldenhoff et al., 1983; Wang et al., 1998). Одним из главных критериев изменения функционального состояния нейрона является изменение его биоэлектрической активности, включая изменение способности нейронов участвовать в выработке форм синаптической пластичности, таких как долговременная потенциация синаптической передачи. К настоящему времени имеется значительное количество электрофизиологических работ, описавших кратковременные (порядка нескольких минут) эффекты CRF на биоэлектрическую активность нейронов в различных отделах мозга (Owens and Nemeroff, 1991). Однако влияние CRF на долговременные приспособительные реакции в нейронах мозга с помощью электрофизиологического подхода в должной степени не изучено.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В свете вышеизложенного в представленной работе была поставлена следующая цель: изучить эффекты CRF на протекание электрофизиологических долговременных приспособительных реакций нейронов мозга, опосредованных глутаматергической системой.

В задачи исследования входило:

1. Изучить влияние CRF на инициацию и протекание долговременной посттетанической потенциации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

1. Впервые показан пролонгирующий эффект CRF на долговременную посттетаническую потенциацию в глутаматергических синапсах.

2. Впервые установлено, что CRF не влияет на снижение синаптической трансмиссии в результате 10-минутной аноксии, или 10-минутного депрессирующего действия NMDA, однако облегчает последующее восстановление нейрональной активности.

3. Впервые показано активирующее действие CRF на He-NMDA-рецепториую проводимость.

4. Кроме этого, впервые проведено изучение электрофизиологической модели NMDA-индуцированной депрессии на обонятельной коре мозга.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявленные в работе эффекты CRF на возникновение и развитие долговременной посттетанической потенциации синаптической передачи вносят существенный вклад в изучение молекулярно-клеточных механизмов, осуществляющих регуляцию процессов памяти на синаптическом уровне.

Вопреки распространенной гипотезе, что стимулирующее действие CRF на синаптическую трансмиссию связано, прежде всего с активацией NMDA-рецепторной проводимости, в работе продемонстрированы эффекты CRF на синаптическую трансмиссию, не опосредованную NMDA-рецепторным комплексом. Полученные результаты вносят существенный вклад в изучение механизмов влияния CRF на нейрональную активность.

На основании полученных результатов сделан вывод о нейропротективном эффекте CRF на восстановление возбудимости нейронов после острого аноксического воздействия и депрессирующего воздействия NMDA (N-метил-Оаспартата). Данные результаты могут иметь практическое значение, поскольку способствуют выявлению механизмов возможного нейропротективного действия CRF при развитии ряда патологических состояний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Результаты исследований были представлены и обсуждены на XXX Совещании по проблемам высшей нервной деятельности, посвященном 150-летию со дня рождения И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 2000); на Polish-Russian Working Symposium (St.Petersburg, 2001); на молодежной конференции с международным участием: "Мозг и поведение" (Санкт-Петербург, 2001); на конференции молодых исследователей "Моринтех-Юниор-2" (Санкт-Петербург, 2002); на Третьей, Пятой и Шестой Всероссийских медико-биологических конференциях молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2000; 2002; 2003); на the 7th Finnish-Russian Winter School (Tvarminne, Finland, 2003); на заседаниях лаборатории регуляции функций нейронов мозга (2000-2003).

ПУБЛИКАЦИИ: По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ:3 статьи и 8 тезисов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов, обсуждения собственных результатов, общего заключения и библиографии. Диссертация изложена на 150 страницах печатного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 3 таблицами. Указатель литературы включает 36 русских источников и 251 иностранный источник.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Любимов, Ярослав Евгеньевич

6. ВЫВОДЫ:

1. СИР в концентрациях 1 мкМ увеличивает частоту возникновения посттетанической потенциации в обонятельной коре мозга крыс.

2. СИР в концентрациях 2 нМ и 100 нМ оказывает пролонгирующее действие на посттетаническую потенциацию.

3. СИР в концентрациях 1-100 нМ не влияет на снижение параметров ВПСП, вызванное 10-минутной аноксией, однако облегчает восстановление синаптической трансмиссии в процессе реоксигенации.

4. СИЛ7 облегчает восстановление не-ЫМОА-рецепторной компоненты синаптической трансмиссии в процессе реоксигенации.

5. СШ7 не влияет на снижение параметров ВПСП, вызванное 10-минутной аппликацией ЫМБА, однако облегчает последующее восстановление синаптической трансмиссии.

5.10. Заключение.

Известно, что в основе организации адаптивного поведения лежит совокупность механизмов (включая молекулярно-клеточные), позволяющих организму приспосабливаться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды. К наивысшим формам приспособительных реакций организма относится обучение, электрофизиологической моделью которого является долговременная посггетаническая потенциация. Другим типом адаптивных реакций является повышение устойчивости организма к неблагоприятным воздействиям, таким, как тяжелый стресс, ишемия, гипоксия, нейротоксичность и т.п. Многочисленные данные позволяют заключить, что в основе формирования этих двух типов адаптивных реакций лежат одни и те же базисные молекулярно-клеточные механизмы (Самойлов, 1999; Соколов и Незлина, 2003).

Результаты представленной работы показывают, что CRF способствует поддержанию долговременной посттетанической потенциации синаптической передачи. С другой стороны, CRF облегчает восстановление синаптической трансмиссии после острой аноксии и депрессирующего действия NMDA. Таким образом, CRF стимулирует нейрональную активность, связанную как с адаптивным усилением синаптической передачи (посттетаническая потенциация), так и с восстановлением нейрональной функции после депрессирующих воздействий.

СТИМУЛ V V

ГЕНОМ ВРС

СЮ7 М V

Модифицированная долговременная нейрональная реакция

Рис. 26. Схема влияния СШ7 на долговременные реакции нейронов мозга. ВРС - внутриклеточные регуляторные системы.

Следует отметить, что эффекты CRF на синаптическую трансмиссию в целом и на ее компоненты проявляются по-разному во время инициации и развития описанных долговременных нейрональных реакций. Таким образом, можно заключить, что CRF выступает в качестве тонкого модулятора приспособительных реакций нейронов мозга. При этом, CRF способен реализовывать свое действие на синаптическую передачу, путем модуляции He-NMDA-рецепториой (по всей вероятности, АМРА-каинат-рецепторной) проводимости.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что CRF, являющийся медиатором стресса, может стимулировать адаптивную функцию организма на нейрональном уровне (рис. 26). Хорошо известно, что конструктивный стресс ведет к повышению адаптивных возможностей организма (Зайчик и Чурилов, 2001; Шаляпина и др., 2002; 2003). Поэтому можно предположить, что описанные эффекты CRF на синаптическом уровне отражают некоторые механизмы адаптивных реакций, стимулируемых конструктивным стрессом.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Любимов, Ярослав Евгеньевич, Санкт-Петербург

1. Беспалов А.Ю. и Звартау Э.Э. (2000). Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб, 347с.

2. Болехан Е.А., Семенов Д.Г., Герасимова И.А. (1995) Использование фенилтиокарбамида для оценки степени цАМФ-зависимой резистентности животных к гипоксии. Рос. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 81(8):85-89.

3. Гусев И.Е. и Скворцова В.И. (2002). Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга. Успехи физиологических наук. 33 (4): 80-93.

4. Дамбинова С.А. (1989). Рецепторы возбуждающих аминокислот: биохимия и функциональная роль в головном мозге. Итоги науки и техники. 36:32-52.

5. Емельянов Н.А, Самойлов М.О. (1996). Молекулярно-кинетические механизмы долговременной потенциации. Успехи физиологических наук. 27 (3): 12-30.

6. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. (2001) Общая патофизиология. Учебник для медицинских ВУЗов. Т. 1. 618 с.

7. Кожемякин, Л.А., Коросговцев Д.С., Королева Т.Р. (1977) Содержание аденозин-3', 5'-монофосфата в процессе адаптации к экстремальным факторам. Бюлл. Экс. Биол. Мед. 84(11):567-8

8. Кожемякин Л.А., Коросговцев Д.С., Королева Т.Р. (1978) Антигипоксический эффект аналогов циклического аденозинмонофосфата — ингибиторов фосфодиэстеразы. Фармакология и токсикология. 41(6):711-4.

9. Костюк П.Г (1960). Микроэлектродная техника. Киев, 126 с.

10. Костюк П.Г. (1986). Кальций и клеточная возбудимость. М. Наука. 112с.

11. Костюк П.Г. (2001). Ионы кальция и пластичность нервной системы. Рос. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 84(8):1017-1025.

12. Крутецкая З.Н., Лебедев O.E. (1992) Метаболизм фосфоинозитидов и формирование кальциевого сигнала в клетках. Цитология 34(10) 26-42.

13. Крутецкая З.Н., Лебедев O.E., Курилова Л.С. (2003) Механизмы внутриклеточной сигнализации. СПб: Изд-во СпбГУ, 108 с.

14. Митюшов М.И., Емельянов H.A., Мокрушин A.A., Войнер И.А., Багаева Т.Р. (1986) Переживающий срез мозга. Л.: Наука, 127 с.

15. Мокрушин АА. (1997). Пептид-зависимые механизмы нейрональной пластичности в обонятельной коре. Авт. дис. .док. биол. наук. СПб.

16. Мокрушин АА., Мусящикова С.С. (1989) Анализ формирования вызванных потенциалов в нейронах обонятельной коры мозга крыс. Изв. АН СССР. Сер. биол., (4):С.556-565.

17. Мокрушин А А. и Самойлов М.О. (1999). Пептид-зависимые механизмы долговременной посттетанической потенциации (факты и гипотеза). Успехи физиологических наук. 30 (1): 29-38.

18. Оленев С.Н. (1978). Развивающийся мозг. Л: "Наука". 221с.

19. Отмахов H.A. (1987) Переживающие срезы мозга. Пущино, 70 с.

20. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. (1997) Возбуждающие аминокислоты. Волгоград. 167 с.

21. Раевский К.С. (1989). Возбуждающие аминокислоты, патология ЦНС и пути ее фармакологической коррекции. Итоги науки и техники. 36:148-176.

22. Рыбникова Е. А. (1999). Неостриатные механизмы реализации эффектов кортиколиберина на поведение и гормональные функции крыс. Авт. дис. .кан. биол. наук. СПб.

23. Самойлов М.О. (1985). Реакции нейронов мозга на гипоксию. Л: "Наука". 190с.

24. Самойлов М.О. (1999). Мозг и адаптация: молекулярно-клеточные механизмы. СПб: ГНИУ "Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН". 272с.

25. Самойлов М.О., Семенов Д. Г., Тюлькова Е.И., Болехан Е.А (1994) Влияние краткосрочной аноксии на механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции в коре головного мозга кошки. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 80(11):37-43.

26. Семенов Д. Г. (1999) Кальций-зависимые механизмы реакций коры головного мозга на гипоксию. Авт. дис. .док. биол. наук. СПб.s

27. Соколов Е. Н., Незлина Н. И. (2003) Долговременная память, нейрогенез и сигнал новизны. Журнал ВИД. 53(4):451-463.

28. Умрюхин Г.Е. (2000) Ранние гены в церебральных механизмах эмоционального стресса. Успехи физиологических наук. 31(1) 54-70.

29. Уразаев АХ и Зефиров АЛ (1999). Физиологическая роль оксида азота. Успехи физиологических наук. 30 (1):54-72.

30. Федоров H.A. (1973) Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов. М., 1979, 183 с.

31. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Петрова В.И., Миронова В.И. (2002) Приспособительное поведение активных и пассивных крыс после интраназального введения кортикотропин-рилизинг гормона. Рос. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 88(9):1212-1218.

32. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Родионов Г.Г.(2002а) Участие дофаминэргических процессов в стриатуме в действии кортиколиберина на поведение активных и пассивных крыс. Рос. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 88(2):213-219.

33. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А (2003) Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения при стрессе. Тезисы докладов Всероссийской конференции: «Нейроэндокринология» СПб, 2003, С. -7778.

34. Шаляпина В.Г., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. (2000) Кортиколиберинэргические механизмы неостриатума в нейроэндокринной регуляции стресса. Рос. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 86(11):1435-1440.

35. Aitken P.G., Jing J., Young J., Somjen G.G. (1991) Ion channel involment in hypoxia-induced spreading depression in hippocampal slices. Brain Res. 541(1):7-11.

36. Alessandri B. and Bullock R. (1998) Glutamate and its receptors in the pathophysiology of brain and spinal cord injuries. Progress In Brain Res. 116:303-330.

37. Aldenhoff J.B., Gruol D.L., Rivier J., Vale W. and Siggins G.R. (1983). Corticotropin-releasing factor decreasing post-burst hyperpolarisations and excites hippocampal neurons. Sciences 221 (4613): 875-877.

38. Ambrosio E.; Sharpe L.G.; Pilotte N.S. (1997) Regional binding to corticotropin releasing factor receptors in brain of rats exposed to chronic cocaine and cocaine withdrawal. Synapse 25(3): 272-6.

39. Antoni F.A., Barnard R.J., Shipston M.J., Smith S.M., Simpson J., Paterson J.M. (1995) Calcineurin feedback inhibition of agonist-evoked cAMP formation. J Biol Chem 270(47):28055-61.

40. Arai A, Larson J, Lynch G. (1990) Anoxia reveals a vulnerable period in the development of long-term potentiation. Brain Res. 511(2):353-357.

41. Aramakis V.B., Bandrowski A.E., Ashe J.H. (1999) Role of muscarinic receptors, G-proteins, and intracellular messengers in muscarinic modulation of NMDA receptor-mediated synaptic transmission. Synapse 32(4):262-75.

42. Arancio O., Antonova I., Cambaryali S., Lohman S.M., Wood J.S., Lawrence D.J., Hawkins R.D. (2001) Presynaptic role of cGMP-dependent protein-kinase during long-lasting potentiation. J. Neurosci. 21(1): 143-149.

43. Asaba K, Makino S, Hashimoto K (1998) Effect of urocortin on ACTH secretion from rat anterior pituitaiy in vitro and in vivo: comparison with corticotropin-releasing hormone. Brain Res. 806(1):95-103.

44. Balestrino M. (1995) Pathophysiology of anoxic depolarisation: new findings and a working hypothesis. J Neurosci Method 59(1):99-104.

45. Balestrino M., Somjen G.G. (1986) Chlorpromazine protects brain tissue in hypoxia by delaying spreading depression-like hypoxic depression-mediated calcium influx. Brain Res., 385(2):291-226.

46. Barkai E., Hasselmo M.H. (1997) Acetylcholine and associative memory in the piriform cortex. Mol Neurobiol 15(1): 17-29.

47. Barkai E., Saar D. (2001) Cellular correlates of olfactory learning in the rat piriform cortex Rev Neurosci. 12(2):111-20.

48. Barr D.S.; Lambert N.A.; Hoyt K.L.; Moore S.D.; Wilson W.A. (1995) Induction and reversal of long-term potentiation by low- and high-intensity theta pattern stimulation. J. Neurosci. 15(7 Pt 2): 5402-10.

49. Bassett J.L., Shipley M.T., Foote S.L. (1992) Localization of corticotropin-releasing factorlike immunoreactivity in monkey olfactory bulb and secondary olfactory areas. J Comp Neurol 316(3):348-62.

50. Battaglia G., Webster E.L., De Souza E.B. (1987) Characterization of corticotropin-releasing factor receptor-mediated adenylate cyclase activity in the rat central nervous system. Synapse. 1(6):572-81.

51. Behan DP., Heinrichs S.C., Troncoso J.C., Liu X.J., Kawas C.H., Ling N., De Souza E.B. (1995) Displacement of corticotropin releasing factor from its binding protein as a possible treatment for Alzheimer's disease. Nature 378(6554):284-7.

52. Bennett G.W., Ballard T.M., Watson C.D., Fone K.C. (1997) Effect of neuropeptides on cognitive function. Exp Gerontol. 32(4-5):451-69.

53. Berg-Johnsen J., Haugstad T.S. and Langmoen I.V. (1998) Glutamate in the human brain: Possible roles in synaptic transmission and ischemia. Progress In Brain Res. 116:287 -302.

54. Billups B., Rossi D., Oshima T., Warr O., Takahashi M., Sarantis M., Szatkowski M., Attwell D. (1998) Physiological and pathological operation of glutamate transporter. Progress In Brain Res. 116:45-57.

55. Bishop G. A. (1990) Neuromodulatory effects of corticotropin releasing factor on cerebellar Purkinje cell: an in vivo study in the cat. Neuroscience 39(1): 251-257.

56. Bishop G.A., King J.S. (1992) Differential modulation of Purkinje cell activity by enkephalin and corticotropin releasing factor. Neuropeptides 22(3): 167-74.

57. Bissette G. (1997) Neuropeptides and Alzheimer's disease pathology. Ann N Y Acad Sci. 814: (24)17-29.

58. Bliss T.V. and Lomo T. (1973) Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J. Physiol. 232 (2): 331-356.

59. Blank Т., Nijholt I., Eckart K. and Spies J. (2002). Primiring of long-term potentiation in mouse hippocampus by corticotropin-releasing factor and acute stress: implication for hippocampus-dependent learning. J. Neurosci. 22(9):3788-3794.

60. Blank Т., Nijholt I., Teichert U., Kegler H., BehersingH., Fienberg A., Greengard P., Spiess J. (1997) The phosphoprotein DARPP-32 mediates cAMP-dependent potentiation of striatal N-methyl-D-aspartate responses. ProcNatl Acad Sci USA 94:14589-14864.

61. Blitzer R.D., Connor J.H., Brown G.P., Wong Т., Shenolikar S., Iyengar R., Landau E.M. (1998) Gating of СаМКП by cAMP-regulated protein phosphatase activity during LTP. Science 280 (5371): 1940-2.

62. Bolshakov V.Y., Golan H., Kandel E.R., Siegelbaum S.A. (1997) Recruitment of new sites of synaptic transmission during the cAMP-dependent late phase of LTP at CA3-CA1 synapses in the hippocampus. Neuron 19(3):635-51.

63. Bon C.L.M. and Carthwait J (2003) On the role of nitric oxide in hippocampal long-term potentiation. J. Neurosci. 23(5): 1941-1948.

64. Bortolotto Z.A.; Bashir Z.I.; Davies C.H.; Taira Т., Kaila K., Collingridge G.L. (1995) Studies on the role of metabotropic glutamate receptors in long-term potentiation: some methodological considerations. J Neurosci Method 59(1): 19-24.

65. Bramham C.R., Southard Т., Ahlers S.T., Sarvey J.M. (1998) Acute cold stress leading to elevated corticosterone neither enhances synaptic efficacy nor impairs LTP in the dentate gyrus of freely moving rats. Brain Res. 789(2):245-55.

66. Chen F.M., Bilezikjian L.M., Perrin M.H., Rivier J., Vale W. (1986) Corticotropin releasing factor receptor-mediated stimulation of adenylate cyclase activity in the rat brain. Brain Res. 381(l):49-57.

67. Chen, R.; Lewis, K. A.; Perrin, M. H.; Vale, W. W. (1993).Expression cloning of a human corticotropin-releasing-factor receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8967- 8971.

68. Choi D., Park S., Kim H.S., Seo M., Kim S., Kim J., Won M.H., Kang T. (2001) Expression of corticotropin releasing factor, but not its binding protein, in CA1 pyramidal cells of gerbil hippocampus following transient ischemia. Brain Res 899(1-2):255-9.

69. Chou J.C., Lee E.H. (1995) Differential involvement of hippocampal G-protein subtypes in the memory process of rats. Neuroscience 64(1):5-15.

70. Cohen A.S., Caesens C.M., Raymond C.R., Abracham W.C. (1999). Long-lasting increase in cellular excitability assotiated with the primering of LTP induction in rat hippocampus. J. of neurophisiol. 82(6):712-722.

71. Collingridge GL, Kehl S.J. McLennan H. (1983) Excitatory amino acids in synaptic transmission in the schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. J.Physiol 334:33-46.

72. Collins G.G. (1993). Actions of agonists of metabotropic glutamate receptors on synaptic transmission and transmitter release in the olfactory cortex. Br J Pharmacol 108(2):422-30.

73. Collins G.G.S., Anson J., Probete G.A (1981) Pattern of endogenous administrations amino acid release from slices of rat and guinea-pig olfactory cortex. Brain Res 204(1)103-120.

74. Collins G.G., Howlett S.J. (1988) The pharmacology of excitatory transmission in the rat olfactory cortex slice. Neuropharmacology 27(7):697-705.

75. Contarino A., Dellu F., Koob G.F., Smith G.W., Lee K.F., Vale W„ Gold L.H. (1999) Reduced anxiety-like and cognitive performance in mice lacking the corticotropin-releasing factor receptor 1. Brain Res 835(1): 1-9.

76. Craighead M.W., Boutin H., Middlehurst K.M., Allan S.M., Brooks N., Kimber I., Rothwell N.J. (2000) Influence of corticotrophin releasing factor on neuronal cell death in vitro and in vivo. Brain Res. 881(2): 139-43.

77. Crepel V., Congar P., Aniksztein L., Gozlan H., Hammond C., Ben-Ari Y. (1998) Synaptic plasticity in ischemia: role of NMDA receptors. Progress In Brain Res. 116:273-285.

78. Cronin M.J., Jusk J.R. and Baertshi AJ. (1986). Protein kinase C potentiates corticotrophin releasing factor stimulated cAMP in pituitury. Peptides 7,935-938.

79. Dautzenberg F.M., Braun S., Hauger R.L. (2001). GRK3 mediates desensitization of CRF1 receptors: a potential mechanism regulating stress adaptation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 280(4):R935-46.

80. Dautzenberg F.M., Kilpatrick G.J., Hauger R.L., Moreau J.L. (2001) Molecular biology of the CRH receptors— in the mood. Peptides 22:753-760.

81. De Souza E.B. (1993) Corticotropin-releasing factor and interleukin-1 receptor in the brain endocrine immune axis. Ann N Y Acad Sci. (697): 9-27.

82. De Souza E.B. (1995) Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous system and immune disorders. Psychoneuroendocrinology 20(8):789-819.

83. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. (1999) The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev. 51:7-61.

84. Dieterich K.D. and De Souza E.B. (1996) Functional corticotropin-releasing factor receptors in human neuroblastoma cells. Brain Res. 733(1): 113-8.

85. Dieterich K.D., Grigoriadis D.E., De Souza E.B. (1994) Corticotropin-releasing factor receptors in human small cell lung carcinoma cells: radioligand binding, second messenger, and northern blot analysis data. Endocrinology. 135(4):1551-8.

86. Dieterich KD, Lehnert H, De Souza EB (1997) Corticotropin-releasing factor receptors: an overview. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 105(2):65-82.

87. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. (1999) The glutamate receptor ion channels. Pharmacol.Rev. 51:7-61.

88. Donaghy K.M., Scholfield C.N. (1994) Concentration dependence of adenosine and the protection of rat cortical neurones during anoxia. Brain Res. 656(1): 174-176.

89. Donaldson C.J., Sutton S.W., Perrin M.H., Corrigan A.Z., Lewis K.A., Rivier J.E., Vaughan J.M., Vale W.W. (1996) Cloning and characterization of human urocortin. Endocrinology. 137(5):2167-70.

90. Dunn A. and Berridge C. (1990) Physiological and behavioral responses to corticotropin-releasing factor administration's CRF a mediator of anxiety or stress responses. Brain Res Rev.l5:71-100.

91. Duridanova D.B., Petkova-Kirova P.S., Lubomirov L.T., Gagov H., Boev K. (1999). Corticotropin-releasing hormone acts on guinea pig ileal smooth muscle via protein kinase A. Pflugers Arch. 438(2):205-12.

92. Eberly L. B., Dudley C. A. and Moss R. L. (1983) lontophoretic mapping of corticotropin-releasing factor (CRF) sensitive neurons in the rat forebrain. Peptides 4, 837-841.

93. Edwards F.A. (1995) Patch-clamping in brain slices: synaptic transmission from ATP to long-term potentiation. J Neurosci Method 59(l):59-65.

94. Erdemli G., Xu Y.Z., Kmjevic K. (1998) Potassium conductance causing hyperpolarization of CA1 hippocampal neurons during hypoxia. J Neurophysiol. 80(5):2378-90.

95. Frey U., Huang Y.Y., Kandel E.R. (1993) Effects of cAMP simulate a late stage of LTP in hippocampal CA1 neurons. Science 260(5114): 1661-4.

96. Frey U., Matthies H., Reymann K.G., Matthies H. (1991) The effect of dopaminergic D1 receptor blockade during tetanization on the expression of long-term potentiation in the rat CA1 region in vitro. Neurosci Lett 129(1): 111-4.

97. Frey U. and Morris R.G.M. (1998) Synaptic tagging: implications for late maintenance of hippocampal long-term potentiation. Trends Neurosci. 21, 181-188.

98. Frey U., Schroeder H., Matthies H. (1990) Dopaminergic antagonists prevent long-term maintenance of posttetanic LTP in the CA1 region of rat hippocampal slices. Brain Res 522(1): 69-75.

99. Grammatopoulos D.K., Hillhouse E.W. (1999). Activation of protein kinase C by oxytocin inhibits the biological activity of the human myometrial corticotropin-releasing hormone receptor at term. Endocrinology 140(2):585-94.

100. Grammatopoulos D.K., Randeva H.S., Levine M.A., Kanellopoulou K.A., Hillhouse E.W. J. (2001) Rat cerebral cortex corticotropin-releasing hormone receptors: evidence for receptor coupling to multiple G-proteins. Neurochem 76(2):509-519.

101. Greengard P., Jen J., Nairn A.C., Stevens C.F. (1991) Enhancement of the glutamate responce by cAMP-depend protein kinase in hippocampal neurons. Science.253(5024):l 1351138.

102. Greengard P., Allen P.B., Nairn A.C. (1999) Beyond the dopamine receptor: the DARPP-32/protein phosphatase-1 cascade. Neuron 23:435-447.

103. Greenamyre J.T., Porter R.H. (1994) Anatomy and physiology of glutamate in the CNS. Neurology. 44:7-13.

104. Grover L.M.; Teyler T.J. (1992) N-methyl-D-aspartate receptor-independent long-term potentiation in area CA1 or rat hippocampus: input-specific induction and preclusion in a non-tetanized pathway. Neuroscience 49(1):7-11.

105. Grover L.M.; Teyler T.J. (1995) Different mechanisms may be required for maintenance of NMDA receptor-dependent and independent forms of long-term potentiation. Synapse. 19(2): 121-33.

106. Gurden H., Takita M., Jay T. M. (2000) Essential Role of D1 But Not D2 Receptors in the NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation at Hippocampal-Prefrontal Cortex Synapses In Vivo J. Neuroscie 20(106): 1-5.

107. Haberly L.B. and Bower J.M. (1989) Olfactory cortex: model circuit for study of associative memory? Trends in Neurosci, 12 (7) 258-264.

108. Haug T., Storm J.F. (2000). Protein kinase A mediates the modulation of the slow Ca(2+)-dependent K(+) current, I(sAHP), by the neuropeptides CRF, VIP, and CGRP in hippocampal pyramidal neurons. J. Neurophysiol.83(4):2071-9.

109. Hauger R.L., Smith R.D., Braun S., Dautzenberg F.M., Catt K.J. (2000) Rapid agonist-induced phosphorylation of the human CRF receptor, type 1: a potential mechanism for homologous desensitization. Biochem. Biophys. Res. Commun. 268(2):572-6.

110. Heimer L., Kalil R (1978) Rapid transneuronal degeneration and death of cortical neurons following removal of olfactory bulb in adult rats, J. Comp. Neurol. 178 559-610.

111. Heinrichs S.C., Stenzel-Poore M.P., Gold L.H., Battenberg E., Bloom F.E., Koob G.F., Vale W.W., Pich E.M. (1996). Learning impairment in transgenic mice with central overexpression of corticotropin-releasing factor. Neuroscience 74(2):303-l 1.

112. Hoffman W.H., Haberly L.B. (1996) Kindling-induced epileptiform potentials in piriform cortex slices originate in the underlying endopiriform nucleus. J. Neurophysiol. 76(3): 14301438.

113. Hollrigel G.S., Chen K., Baram T.Z., Soltesz I. (1998) The pro-convulsant actions of corticotropin-releasing hormone in the hippocampus of infant rats. Neuroscience 84(l):71-9.

114. Holmes P.V.; Davis R.C.; Masini C.V.; Primeaux S.D. (1998) Effects of olfactory bulbectomy on neuropeptide gene expression in the rat olfactory/limbic system. Neuroscience. 86(2): 587.

115. Hsueh Y.-P., Sheng M. (1998) Anchoring of glutamate receptors at the synapse. In: Progress In Brain Res. 116:123-131.

116. Huang Y.Y., Li X.C., Kandel E.R. (1994) cAMP contributes to mossy fiber LTP by initiating both a covalently mediated early phase and macromolecular synthesis-dependent late phase. Cell. 79(l):69-79.

117. Huang Y.Y., Kandel E.R. (1994a) Recruitment of long-lasting and protein kinase A-dependent long-term potentiation in the CA1 region of hippocampus requires repeated tetanization. Learn Mem l(l):74-82

118. Huang CC, Liang YC, Hsu KS (1999) A role for extracellular adenosine in time-dependent reversal of long-term potentiation by low-frequency stimulation at hippocampal CA1 synapses. J Neurosci 19(22):9728-38.

119. Jung M.W., Larson J., Lynch G. (1990a) Role of NMD A and non-NMDA receptors in synaptic transmission in rat piriform cortex. Exp. Bran Research 82(2):451-455.

120. Kameyama K., Lee H.K., Bear M.F., Huganir R.L. (1998) Involvement of a Postsynaptic Protein Kinase A Substrate in the Expression of Homosynaptic Long-Term Depression. Neuron, 21(5):1163-1175.

121. Kanno T., Suga S., Nakano K., Kamimura N., Wakui M. (1999). Corticotropin-releasing factor modulation of Ca2+ influx in rat pancreatic beta-cells. Diabetes 48(9):1741-6.

122. Kanter E.D. and Haberly L.B. (1990) NMDA-dependent induction of long-term potentiation in afferent and association fiber systems of piriform cortex in vitro. Brain Res. 525(l):175-9.

123. Kapcala L. P., Aguilera G (1995). Modulation of corticotropin-releasing hormone — stimulated cyclic adenosine monophosphate production by brain cells. Brain Research. 678 (2): 207-212.

124. Kapur A., Haberly L.B. (1998) Duration of NMDA-dependent synaptic potentiation in piriform cortex in vivo is increased after epileptiform bursting. J Neurophysiol 80(4): 1623-9.

125. Kaye W.H. (1996) Neuropeptide abnormalities in anorexia nervosa. Psychiatry Res. 62(l):65-74.

126. Kemp C.F.; Woods R.J.; Lowiy P.J. (1998) The corticotrophin-releasing factor-binding protein: an act of several parts. Peptides. 19(6): 1119-28.

127. Kobayashi K., Tamaoki J., Sakai N., Kanemura T., Chiyotani A., Shibasaki T., Takizawa T. (1989). Corticotropin-releasing factor and adrenocorticotropin stimulate ciliary motility in rabbit tracheal epithelium. Life Sci. 45(21):2043-9.

128. Kogure K., Scheinberg P., Matsumoto A., Busto R., Reinmuth O.M. (1975) Catecholamines in experimental brain ischemia. Arch Neuro/ 32(l):21-4.

129. Koob G.F. (1999) Corticotropin-releasing factor, norepinephrine, and stress. Biol Psychiatry 46(9): 1167-80.

130. Koob G.F. and Bloom F.E. (1985) Corticotropin-releasing factor and behavior. Fed Proc. 44(1 Pt 2):259-63.

131. Koob G.F. and Heinrichs S.C. (1999) A role for corticotropin releasing factor and urocortin in behavioral responses to stressors. Brain Research 848:141-152.

132. Kostich W.A., Chen A., Sperle K. Largent B.L. (1998). Molecular identification and analysis of a novel human corticotropin-releasing factor (CRF) receptor: the CRF2y receptor. Mol. Endocrinol. 12, 1077-1085.

133. Kumar S.S., Faber D.S. (1999) Plasticity of first-order sensory synapses: interactions between homosynaptic long-term potentiation and heterosynaptically evoked dopaminergic potentiation. J Neurosci 19(5): 1620-35.

134. Kuryshev Y.A., Childs G.V., Ritchie A.K. (1995) Corticotropin-releasing hormone stimulation of Ca2+ entry in corticotropes is partially dependent on protein kinase A. Endocrinology 139 (9): 3925-3935.

135. Kuryshev Y.A., Haak L., Childs G.V., Ritchie A.K. (1997) Corticotropin releasing hormone inhibits an inwardly rectifying potassium current in rat corticotropes. J. Physiol. 502 (Pt 2):265-79.

136. Labrie F„ Veilleux R., Lefevre G., Coy D.H., Sueiras-Diaz J., Schally A.V. (1982) Corticotropin-releasing factor stimulates accumulation of adenosine 3', 5-monophosphate in rat pituitary corticotrophs. Science. 216(4549): 1007-8.

137. Lavicky J., Dunn A.J. (1993). Corticotropin-releasing factor stimulates catecholamine release in hypothalamus and prefrontal cortex in freely moving rats as assessed by microdialysis. J.Neurochem. 60(2):602-12.

138. Lee E.H. (1995) Corticotropin-releasing factor injected into the lateral septum improves memory function in rats. Chin J Physiol 38(2): 125-9.

139. Lee E.H., Hung H.C., Lu K.T., Chen W.H., Chen H.Y. (1992) Protein synthesis in the hippocampus associated with memory facilitation by corticotropin-releasing factor in rats. Peptides 13(5):927-37.

140. Lee E.H., Huang A.M., Tsuei KS, Lee W.Y. (1996) Enhanced hippocampal corticotropin-releasing factor gene expression associated with memory consolidation and memory storage in rats. Chin J Physiol;39(3): 197-203.

141. Lee E.H., Lin W.R (1991) Nifedipine and verapamil block the memory-facilitating effect of corticotropin-releasing factor in rats. Life Sci 48(13): 1333-40.

142. Lee H.K., Kameyama K., Huganir R.L., Bear M.F. (1998) NMDA Induces Long-Term Synaptic Depression and Dephosphorylation of the GluRl Subunit of AMPA Receptors in Hippocampus. Neuron, 21(5): 1151-1162.

143. Leung C.H.W., Wilson D.A. (2003) Trans-neuronal regulation of cortical apoptosis in the adult rat olfactory system. Brain Res. 984: 182-188.

144. Lewis K., Li C., Perrin M.H., Blount A., Kunitake K., Donaldson C., Vaughan J., Reyes

145. T.M., Gulyas J., Fischer W. (2001) Identication of urocortin III, an additional member of the corticotropin-releasing factor (CRF) family with high affiinity for the CRF2 receptor. Proc.Natl Acad.Sci.USA 98:7570-7575.

146. Lewis M.W., Hermann G.E., Rogers R.C., Travagli R.A. (2002) In vitro and in vivo analysis of the effects of corticotropin releasing factor on rat dorsal vagal complex. J Physiol 543(1): 135-46.

147. Liaw C.W., Grigoriadis D.E., Lorang M.T., De Souza E.B., Maki RA. (1997) Localization of agonist- and antagonist-binding domains of human corticotropin-releasing factor receptors. Mol Endocrinol. 11(13):2048-53.

148. Lightman S.L. (1995) From stress to cognition. Nature 378(6554):233-234.

149. Losher W., Ebert U. (1996) The role of the piriform cortex in kindling. Prog, in Neurobiol. 50(5/6):427-461.

150. Lovenberg T.W., Chalmers D.T., Liu C., De Souza E.B. (1995) CRF2 alpha and CRF2 beta receptor mRNAs are differentially distributed between the rat central nervous system and peripheral tissues. Endocrinology. 136(9):4139-42.

151. Lu W., Man H., Ju W., Trimble W.S., MacDonald J.F., Wang Y.T. (2001) Activation of synaptic NMDA receptors induces membrane insertion of new AMPA receptors and LTP in cultured hippocampal neurons. Neuron. 29(l):243-54.

152. Lyons M., Anderson R. and Meyer F. (1991) Corticotropin releasing factor antagonist reduces ischemic hippocampal neuronal injury. Brain Res., 545 (l/2):339-342.

153. Ma Y.L., Chen K.Y., Wei C.L., Lee E.H. (1999) Corticotropin-releasing factor enhances brain-derived neurotrophic factor gene expression to facilitate memory retention in rats. Chin. J. Physiol. 42(2):73-81.

154. Mackay K.B., Bozigian H., Grigoriadis D.E., Loddick S.A., Verge G., Foster A.C. (2001) Neuroprotective effects of the erf 1 antagonist rl21920 after permanent focal ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 21(10):1208-14.

155. Maecker H., Desai A., Dash R., Rivier J., ValeW., Sapolsky R. (1997) Astressin, a novel and potent CRF antagonist, is neuroprotective in the hippocampus when administered after a seizure Brain Research 744 (1/2): 166-170.

156. Mansbach R.S., Brooks E.N., Chen Y.L. (1997) Antidepressant-like effects of CP-154,526, a selective CRF1 receptor antagonist. Eur J Pharmacol. 323(l):21-26.

157. Marrosu F., Giagheddu M., Gessa G.L., Fratta W. (1992). Clonidine prevents corticotropin releasing factor-induced epileptogenic activity in rats. Epilepsia. 33(3): 435-438.

158. Mayford M., Abel T., Kandel E.R. (1995) Transgenic approaches to cognition. Curr. Opin. Neurobiol. 5:141-148.

159. McFerran B.W., Guild S.B. (1996) The roles of adenosine 3',5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase A and protein kinase C in stimulus-secretion coupling in AtT-20 cells. J. Mol. Endocrinol. 16(2): 133-40.

160. Meldrum B.S. (1998) The glutamate synapse as therapeutical target: perspectives for the future. Prog. Brain. Res. 116:441-458.

161. Miyata I., Shiota C., Ikeda Y., Oshida Y., Chaki S., Okuyama S., Inagami T. (1999) Cloning and characterization of a short variant of the corticotropin-releasing factor receptor subtype from rat amygdala. Biochem Biophys Res Commun. 256(3):692-6.

162. Miyata M., Okada D., Hashimoto K., Kano M., Ito M. (1999a) Corticotropin-releasing factor plays a permissive role in cerebellar long-term depression. Neuron 22(4):763-75.

163. Monaghan D.T, Cotman C.W (1982) Distribution of 3H. kainic binding sites in rat CNC as determined by radiography. Brain Res. 252(1):91-100.

164. Monaghan D.T, Cotman C.W (1986) Anatomical distribution of NMD A, kainate, and quisqualate raceptors. In Roberts P.J., Storm-Mathisen J., Bradford H.F. (eds.) McMillan Pres, London, 279-299.

165. Monaghan D.T, Yao D., Cotman C.W. (1984) Distribution of 3H. AMPA binding sites in rat brain as determined by autography. Brain Res. 324(1): 160-164.

166. Nakao N., Brudin P. (1998). Neurodegeneration and glutamate induced oxidative stress.-In: Progress In Brain Res. 116:245-263.

167. Niechaj A., van Harreveld A. (1968) Intracellular recording from cat spinal interneurons during acute asphyxiation. Brain Res. 8(l):54-56.

168. Nguyen PV, Kandel ER (1996) A macromolecular synthesis-dependent late phase of long-term potentiation requiring cAMP in the medial perforant pathway of rat hippocampal slices. J Neurosci 16(10):3189-98.

169. Patil M.M., Linster C., Lubenov E., Hasselmo M.E. (1998) Cholinergic agonist carbachol enables associative long-term potentiation in piriform cortex slices. J. Neurophysiol 80(5): 2467-74.

170. Pedersen W.A., McCullers D., Culmsee C., Haughey N.J., Herman J.P., Mattson M.P. (2001) Corticotropin-releasing hormone protects neurons against insults relevant to the pathogenesis of Alzheimer's disease. Neurobiol. Dis. 8(3):492-503.

171. Pedersen W.A., Wan R., Zhang P, Mattson M.P. (2002) Urocortin, but not urocortin II, protects cultured hippocampal neurons from oxidative and excitotoxic cell death via corticotropin-releasing hormone receptor type I. J. Neurosci. 22(2):404-412.

172. Peers C (2002) The G. L. Brown Prize Lecture. Hypoxic regulation of ion channel function and expression. Exp Physiol. 87(4):413-22.

173. Pelletier M.R., Carlen P.L. (1996) Repeated tetanic stimulation in piriform cortex in vitro: epileptogenesis and pharmacology. J Neurophysiol 76(6):4069-79.

174. Petrilia R.S., Wang Y.X., Niedzieliski A.S., Wenthold R.J. (1996) The metabotropic glutamate receptors mGluR2 and mGluR3, show unique postsynaptic, presynaptic and glial localisation. Neuroscience. 71(4):949-976.

175. Pett K., Viau V., Bittencourt J.C., R.K.W.Chan, H.-Y. Li, C.Arias, C.S.Prins, M.Perrin, W.Vale, P.V.Sawchenko (2000) Distribution of mRNAs encoding CRF receptors in brain and pituitary of rat and mouse. J Comp Neurol 428(2):191-212.

176. Piekut D.T., Phipps B. (1998) Increased corticotropin-releasing factor immunoreactivity in select brain sites following kainate-elicited seizures. Brain Res. 781(1): 100-113.

177. Pin J.P. and Duvoisin R. (1995) The metabotropic glutamate receptors: structure and functions. Neuropharmacology. 34:1-26.

178. PIatenik J., Kuramoto N., Yoneda Y. (2000) Molecular mechanisms associated with long-term consolidation of the NMDA signals. Life Sci 67(4):335-64.

179. PostIethwaite M., Constanti A., Libri V. (1998) Muscarinic agonist-induced burst firing in immature rat olfactory cortex neurons In vitro. J Neurophysiol 79(4):2003-12.

180. Potier B., Poindessous-Jazat F., Dutar P., Billard J.M (2000) NMDA receptor activation in the aged rat hippocampus. Experimental Gerontology 35:1185-1199.

181. Potter E., Sutton S., Donaldson C., Chen R., Perrin M., Lewis K., Sawchenko P.E., Vale W. (1994) Distribution of corticotropin-releasing factor receptor mRNA expression in the rat brain and pituitary. Proc Natl Acad Sci USA 91(19):8777-81.

182. Proctor V.R., Dunwiddle T.V. (1983) Adenosine inhibits calcium spikes in hippocampal pyramidal neurons in vitro. Neurosci Lett 35(2): 197-201.

183. Edd by Purves D et al (2001) Neuroscience 2nd ed. Sunderland. 681 p.

184. Radulovic J., Fischer A., Katerkamp U., Spiess J. (2000) Role of regional neurotransmitter receptors in corticotropin-releasing factor (CRF)-mediated modulation of fear conditioning. Neuropharmacology 39(4):707-10.

185. Radulovic M., Hippel C. and Spiess J. (2003) Corticotropin-releasing factor (CRF) rapidly suppresses apoptosis by acting upstream of the activation of caspases. J. Neurochemistry 84:1074-1085.

186. Radulovic J, Ruhmann A, Liepold T, Spiess J (1999) Modulation of learning and anxiety by corticotropin-releasing factor (CRF) and stress: differential roles of CRF receptors 1 and 2. J Neurosci 19(12):5016-25.

187. Rainnie D.G., Fernhout B.J., Shinnick-Gallagher P. (1992). Differential actions of corticotropin releasing factor on basolateral and central amygdaloid neurones, in vitro. Pharmacol. Exp. Ther. 263(2):846-58.

188. Rebaudo R., Melani R, Balestrino M., Izvarina N. (2001).The effects of CRF on the development of Long Term Potentation in hippocampal slices.

189. Reymann K.G. (1997). Cellular mechanisms of hippocampal long-term potentiation. Satelite symposium XXXIIII Intern Congress of Physiol Sci. Molecular, and genetic bases of adaptive behavior. Koltushi. P. 48.

190. Reynolds I.J. (1998) Intracellular calcium and magnesium: critical determinants of excitotoxicity? In: Progress In Brain Res. 116:225-243.

191. Richards C.D. (1981) The preparation of brain tissue for electrophysiogical studies. In: Electrophysiology of isolated mammalian CNS preparations. London etc.: Acad. Press, 107118.

192. Richards C.D., Sercombe R. (1968) Electrical activity observed in guinea-pig olfactory cortex maintained in vitro. J. Physiol., 197: 667-674.

193. Riedel G., Wetzel W., Reyman K.G. (1996) Comparing the role of metabotropic glutamate receptors in long-term potentiation and in learning and memory. Prog. Neuropsyhopharmacol. Biol.Psychiat. 20(5):761-789.

194. Roberson E.D., Sweatt J.D. (1996) Transient activation of cyclic AMP-dependent protein kinase during hippocampal long-term potentiation. J. Biol. Chem.271(48):30436-41.

195. Rominger D.H., Rominger C.M., Fitzgerald L.W., Grzanna R., Largent B.L., Zaczek J.R. (1998). Characterization of 125I.sauvagine binding to CRH2 receptors: membrane homogenate and autoradiographic studies. Pharmacol Exp Ther 286(l):459-68

196. Roseboom P.H., Urben C.M., KalinN.H.(2001). Persistent corticotropin-releasing factor(l) receptor desensitization and downregulation in the human neuroblastoma cell line IMR-32. Brain Res Mol. Brain Res. 92(1-2): 115-27.

197. Rothmanm S.M., Thurston R.E., Hauhart, R.E., Clark G.D., Solomon J.S. Ketamine protects hippocampal neurons from anoxia in vitro. (1982) Neuroscience 21 (3): 673-678.

198. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs S.C. (2001) Role of corticotropin-releasing factor in drug addiction. Pharmacol. Rev. 53(2):209-244.

199. Schoepp D.D., Johnson B.G, Salhoff C.R., Wright R.A., Goldsworthy J.S., Baker S.R. (1995) Second-messenger responses in brain slices to elucidate novel glutamate receptors. J Neurosci Method 59(1):105-110.

200. Schoppa N.E. and Westbrook G.L. (2001) NMDA receptors turn to another channel for inhibition. Neuron 31 (6):877-879.

201. Schulz C., Lehnert H. (1996). Activation of noradrenergic neurons in the locus coeruleus by corticotropin-releasing factor. A microdialysis study. Neuroendocrinology 63(5): 454-8.

202. Schulz S., Siemer H., Krug M., Hollt V. (1999) Direct evidence for biphasic cAMP responsive element-binding protein phosphorylation during long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vivo. J Neurosci 19(13):5683-92.

203. Schurr A., Payne R.S., Heine M.F., Rigor B.M. (1995) Hypoxia, excitotoxicity and neuroprotection in the hippocampal slice preparation. J Neurosci Method 59(1): 129-138.

204. Seeburg P.H. (1993) The molecular biology of mammalian glutamate receptor channels. Trends in Neurosci. 16(9):359-365.

205. Shibahara S., Morimoto Y., Furutani Y., Notake M., Takahashi H., Shimizu S., Horikawa S., Numa S. (1983) Isolation and sequence analysis of the human corticotropin-releasing factor precursor gene. EMBO J.2(5):775-9.

206. Slack J.R., Walsh C. (1995) Effects of a cAMP analogue simulate the distinct components of long-term potentiation in CA1 region of rat hippocampus. Neurosci Lett 201(l):25-8.

207. Smith BN, Dudek FE. (1994) Age-related epileptogenic effects of corticotropin-releasing hormone in the isolated CA1 region of rat hippocampal slices. J Neurophysiol 72(5):2328-2333.

208. Somjen G.G., Aitken P. G. (1984) The ionic and metabolic responces associated with neuronal depression of Leao's type in cerebral cortex and in hippocampal formation. An.Acad.Bras.Scienc., 56:495-504.

209. Stanton, P.K. and Sarvey J.M. (1984) Blocade of long-term potentiation in rat hippocampal CA1 region by inhibitors of protein synthesis. J. Neurosci. 4, 3080-3088.

210. Strijbos P.J., Relton J.K., Rothwell N.J. (1994). Corticotrophin-releasing factor antagonist inhibits neuronal damage induced by focal cerebral ischemia or activation of NMDA receptors in the rat brain. Brain Res. 656(2):405-8.

211. Stripling J.S., Patneau D.K. (1999) Potentiation of late components in olfactory bulb and piriform cortex requires activation of cortical association fibers. Brain Res 841(1-2):27-42.

212. Stripling J.S., Patneau D.K., Cramlich C.A. (1991) Characterisation and anatomical distribution of selective long-term potentiation in the olfactory forebrain. Brain Res 542(1-2): 107-123.

213. Takamatsu Y., Yamamoto H., Ogunremi O.O., Matsuzaki I., Moroji T. (1991). The effects of corticotropin-releasing hormone on peptidergic neurons in the rat forebrain. Neuropeptides 20(4):255-65.

214. Takumi Y., Morsubara A., Rinvik E., Otterson O.P. (1999) The arrangement ofglutamate receptors in excitatory synapses. Ann. N.Y.Acad. Sci. 867:474-482.

215. Taylor C.P., Burke S.P., Weber M.L. (1995) Hippocampal slices: glutamate overflow and cellular damage from ischemia are reduced by sodium-channel blocade. J Neurosci Method 59(1):121-128.

216. Thomas K.L., Davis S., Laroche S., Hunt S.P. (1994). Regulation of the expression of NR1NMDA glutamate receptor subunits during hippocampal LTP. Neuroreport. 6(1): 119123.

217. Thomas R.S. and Derkach V.A. (2000) Postsynaptic protein phosphorilation and LTP. Trends in Neurosci. 23(2):75-80.

218. Tojo K., Abou-Samra A.B. (1993). Corticotropin-releasing factor (CRF) stimulates 45Ca2+ uptake in the mouse corticotroph cell line AtT-20. Life Sci.52(7):621-30 .

219. Tran T.N., Fryer J.N., Lederis K., Yaudry H. (1990) CRF, urotensin I, and sauvagine stimulate the release of POMC-derived peptides from goldfish neurointermediate lobe cells. Gen Comp Endocrinol. 78(3):351-60.

220. Tseng G. F., Haberly L. B. (1988) Characterization of synaptically mediated fast and slow inhibitory processes in piriform cortex in an in vitro slice preparation. J. Neurophysiol. 59 (5): 1352-1356.

221. Turnbull A.V., Rivier C. (1997) Corticotropin-releasing factor (CRF) and endocrine responses to stress: CRF receptors, binding protein, and related peptides. Proc Socr Exp Biol Med. 215(1): 1-10.

222. Vale W., Spiess J., Rivier C. and Rivier J. (1981). Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and endorphins. Science 213 (4514): 1394-1397.

223. Valentine R.J., Foote S.L. and Aston-Jones G. (1983) Corticotropin-releasing factor activates noradrenergic neurons of the locus coeruleus. Brain Res. 270(2), 363-367.

224. Veldhuis H.D. and De Wied D. (1984) Differential behavioral actions of corticotropin-releasing factor (CRF). Pharmacol Biochem Behav. 21(5):707-13.

225. Vellucci S.V., Parrott R.F. (2000) Hippocampal gene expression in the pig: upregulation of corticotrophin releasing hormone mRNA following central administration of the peptide. Neuropeptides 34(3-4):221-8.

226. Volianskis A and Jensen M. S. (2003) Transient and sustained types of long-term potentiation in the CA1 area of the rat hippocampus. JPhysiol 550(2): 459-492.

227. Wang H.L., Tsai L.Y., Lee E.H. (2000). Corticotrophin-releasing factor produces a protein synthesys-dependent long-lasting potentiation in dentate gyrus neurons. J. Neurophysiol. 83(l):343-349.

228. Wang H.L., Wayner M.J., Chai C.Y., Lee E.H. (1998). Corticotrophin-releasing factor produces a long-lasting enhancement of synaptic efficacy in the hippocampus. Eur. J. Neurosci. 10(ll):3428-37.

229. Wang L.-Y., Taverna F.A., Huang X-P, McDonald J.F., Hampson D.R. (1993). Phosphorilation and modulation of a kainate receptors (GluR6) by cAMP-depend protein kinase. Science 259 (5098): 1173-1175.

230. Williams K. (1993) Modulation and block of ion channels: a new biology of polyamines. Cell signal. 9: 1-13.

231. Won J.G., Orth D.N. (1990). Roles of intracellular and extracellular calcium in the kinetic profile of adrenocorticotropin secretion by perifused rat anterior pituitary cells. I. Corticotropin-releasing factor stimulation. Endocrinology 126(2):849-57.

232. Wong M., Loddick S., Bongiomo P., Gold, P, De Souza E., Licinio J. and Rothwell N. (1995) Is CRH neurotoxic during focal cerebral ischemia? Soc. Neurosci. Ahstr., 21 94.12.

233. Wong M.L., Licinio J., Pasternak K.I., Gold P.W. (1994) Localization of corticotropin-releasing hormone (CRH) receptor mRNA in adult rat brain by in situ hybridization histochemistry. Endocrinology 135(5):2275-8.

234. Wu H.C., Chen K.Y., Lee W.Y., Lee E.H. (1997) Antisense oligonucleotides to corticotropin-releasing factor impair memory retention and increase exploration in rats. Neuroscience 78 (1): 147-53.

235. Xiong Y., Xie L.Y., Abou-Samra A.B. (1995) Signaling of mouse and human corticotropin-releasing factor (CRF) receptors: decreased coupling efficiency of human type II CRF receptor. Endocrinology 136(5):1828-1834.

236. Yamamoto C., Mcllwain H. (1966) Electrical activities in thin section from the mammalian brain maintained in chemically-defined media in vitro. J. Neurochem. 13(12): 1333-1343.

237. Yamamoto Y., Matsui S. (1976) Effect of stimulation of excitotory nerve tract on release of glutamic acid from olfactory cortex slices in vitro. J.Neurochem. 26(3) 487-491.

238. Yamamoto Y., Tanaka T., Shibata S., Watanabe S. (1994) Involvement of D1 dopamine receptor mechanism in ischemia-induced impairment of CA1 presynaptic fiber spikes in rat hippocampal slices. Brain Res. 665(1): 151-4.

239. Yassin M., Scholfield C.N. (1994) NMDA antagonists increase recovery of evoked potentials from slices of rat olfactory cortex after anoxia. Br J Pharmacol 111(4): 1221-7.

240. Yu B. and Shinnick-Gallagher P. (1998) Corticotropin-releasing factor increases dihydropyridine- and neurotoxin-resistant calcium currents in neurons of the central amygdala. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1): 170-9.

Информация о работе

Любимов, Ярослав Евгеньевич
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2003
ВАК 03.00.13

Диссертация

Электрофизиологическое исследование влияния кортикотропин-рилизинг фактора на приспособительные реакции нейронов мозга - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Электрофизиологическое исследование влияния кортикотропин-рилизинг фактора на приспособительные реакции нейронов мозга - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы