Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Экспериментальное обоснование использования цитозоля печени для экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических расстройств

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гробовой, Сергей Иванович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА В ПЕЧЕНИ ПРИ ПАТОЛОГИИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ.

1.1. Биологическая роль окислительно-восстановительных процессов в печени и возможные механизмы их нарушений при патологических расстройствах.

1.1.1. Биологическая роль процессов детоксикации и биотрансформации и их нарушения при патологии печени.

1.1.2. Состояние процессов аккумуляции и трансформации энергии в норме и при некоторых заболеваниях печени.

1.1.3. Особенности процессов перекисного окисления липидов и антиокислительной системы при патологии печени.

1.2. Современные способы детоксикации и нормализации обменных процессов при патологии печени.

1.2.1. Медикаментозные и другие терапевтические методы лечения.

1.2.2. Экстракорпоральные методы лечения.

1.2.3. Экстракорпоральные методы детоксикации с использованием аллогенной и ксеногенной печени и изолированных гепатоцитов.

2. МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Определение активности процессов микросомального окисления.

2.2. Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов и методы оценки состояния антиокислительной системы.

2.3. Определение содержания некоторых показателей обмена белков, липидов, углеводов и других компонентов и характеристик цитозоля печени и донорской крови (плазмы).

2.4. Методы определения стерильности, апирогенности и токсичности цитозоля печени.

2.5. Гематологические и иммунологические методы.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Получение цитозоля печени и оценка его биологической активности.

3.2. Разработка и создание модельных экстракорпоральных метаболических систем.

3.2.1. Основные принципы создания обменных устройств с использованием диспергированных тканей печени и их функциональные возможности.

3.2.2. Описание лабораторной установки "вспомогательная печень" и модельных экспериментов по детоксикации и коррекции метаболических расстройств с использованием цитозоля печени.

3.3. Исследование возможностей метода для поддержания процессов микросомальнрго окисления и биотрансформации.

3.4. Оценка влияния цитозоля печени на процессы перекисного окисления липидов и антиокислительную систему.

3.5. Оценка влияния цитозоля печени на некоторые показатели обмена белков, липидов и углеводов.

3.6. Исследование возможной терапевтической эффективности и безопасности использования цитозоля печени.

4. РАЗРАБОТКА ТЕХНИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ И МЕДИКО-ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦИТОЗОЛЯ ПЕЧЕНИ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальное обоснование использования цитозоля печени для экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических расстройств"

Актуальность проблемы. Разработка экстракорпоральных систем детоксикации за последние десятилетия существенным образом изменила ситуацию при лечении многих тяжёлых заболеваний. Методы гемосорбции с использованием различных типов сорбирующих материалов широко применяются в клинике и являются наиболее эффективным способом удаления из организма многих химических соединений, в том числе лекарственных средств, а также веществ бытовой и промышленной химии, обладающих токсическим действием (65,68,114,145,218). Многими исследователями и клиницистами установлено благотворное воздействие на организм данной процедуры и при ряде патологических состояний, не связанных с экзогенными отравлениями и сопровождающихся накоплением в организме некоторых эндотоксинов (2,53,67). Широкое внедрение в клиническую практику операций гемодиализа во многом решило проблему поддержания больных при острой почечной недостаточности. Вместе с тем, механические экстракорпоральные способы дётоксикации не смогли, несмотря на многие попытки, решить проблему лечения таких тяжёлых патологических состояний, как острая печёночная недостаточность. Смертность на сегодняшний день по-прежнему в таких случаях, по различным данным (25,129,133, 144,187,211), составляет не менее 70-90 %. Также высоким остаётся процент смертности при экзогенных интоксикациях, приводящих в 50 % случаев к тяжёлым поражениям печени (28). Признано, что наиболее эффективным способом лечения заболеваний печени, характеризующихся недостаточностью функционирования данного органа, является его экстракорпоральная поддержка, осуществляемая путём проведения перфузии крови (плазмы) пациента через взвесь изолированных клеток печени животных или донорских аллогенных гепатоцитов, либо фрагментов печёночной ткани (14,113,131,151,157, 147,207,210,214) и так далее.

Являясь эффективным терапевтическим средством, системы экстракорпоральной поддержки печени тем не менее не нашли на сегодняшний день широкого клинического применения. Это связано главным образом с высокой стоимостью проведения подобных операций, требующих длительной предоперационной подготовки биологического материала, замещающего функционирование собственного органа пациента, а также дорогостоящих многокомпонентных сред инкубации изолированных клеток или фрагментов ткани печени. Это также связано с недостаточностью фундаментальных знаний о закономерностях протекания биохимических процессов в "переживающих" тканях при их выделении и в процессе хранения.

Таким образом, к настоящему времени ни за рубежом, ни в нашей стране окончательно не решена проблема лечения заболеваний печени, требующих временной поддержки работы органа и коррекции метаболических нарушений, возникающих при её неадекватном функционировании. Это требует разработки новых нестандартных решений и создаёт условия для освоения новых технологий лечения заболеваний, сопровождающихся нарушениями функционирования печени и развитием экзо- или эндогенной интоксикации.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования -экспериментальное обоснование использования цитозоля печени для экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических расстройств.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи: 1) Разработать способ получения цитозоля печени, содержащего митохондриальную и микросомальную фракции.

2) Провести оценку биологической активности цитозоля печени в условиях его различного хранения.

3) Разработка и создание экспериментального образца аппарата "Вспомогательная печень".

4) Изучить состояние процессов микросомальной системы метабо-лизирования ксенобиотиков, перекисного окисления липидов, синтеза мочевины и некоторые показатели белкового, углеводного и липидного обмена в цитозоле печени в модельных экспериментах с донорской кровью (плазмой) в аппарате "Вспомогательная печень".

5) Оценить возможную терапевтическую эффективность и безопасность цитозоля печени на основе анализа некоторых биохимических, гематологических и иммунологических параметров, используемых в клинике.

6) Разработать проект технических условий и медико-технических требований на приготовление и использование цитозоля печени.

Научная новизна. Цитозоль печени, содержащий митохондриальную и микросомальную фракции, получаемый по нашей методике является оригинальным биологическим материалом. Анализ литературы показал, что в нашей стране и в мире подобные составы в экстракорпоральном способе коррекции метаболических нарушений не применяются.

Разработаны теоретические и практические аспекты получевдщ цитозоля печени, обладающего высокой биологической активностью.

Впервые получены данные о состоянии микросомальной системы метаболизирования ксенобиотиков, некоторых особенностях энергетического, белкового, углеводного и липидного видов обмена в условиях различного срока хранения цитозоля печени.

Обоснована и разработана принципиально новая система экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических расстройств с использованием цитозоля печени в аппарате "Вспомогательная печень".

Получены новые данные о возможной терапевтической эффективности и безопасности использования цитозоля печени в аппарате "Вспомогательная печень" на основе анализа ряда важнейших биохимических, гематологических и иммунологических параметров.

Предложен новый подход для изучения токсичности и биологической активности ксенобиотиков, основанный на использовании в качестве тест-системы лиофилизированного цитозоля печени.

Теоретическая и практическая ценность работы. Результаты проведённых исследований позволили установить некоторые закономерности протекания биохимических процессов в цитозоле печени при различных условиях хранения и инкубации, что необходимо учитывать как при проведении научных экспериментов, так и в технологических процессах получения лекарственных препаратов или пищевых добавок из печени животных.

Результаты проведённых исследований послужили основанием для заключения Минздрава РФ о целесообразности разработки (Приложение 1) и в последующем создания совместно с Всесоюзным институтом медицинского приборостроения РАМН экспериментального образца аппарата "Биологическая вспомогательная печень с биодйализатором В.Е. Рябинина", а также признания Фармакологическим Государственным Комитетом (Приложение 2) данного способа экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических нарушений с использованием цитозоля печени как безопасного, позволяющего в дальнейшем перейти к клинической апробации.

Разработан проект технических условий и медико-технических требований на приготовление и использование лиофилизированного цитозоля печени.

Положения, выносимые на защиту.

1) Цитозоль печени, выделенный из печени свиньи, и содержащий митохондриальную и микросомальную фракции, обладает высоким уровнем активности ферментов, участвующих в обмене белков, углеводов и липидов, и осуществляющих реакции биотрансформации.

2) Определена направленность биохимических процессов и перераспределения метаболитов в процессе контакта между цитозолем печени и донорской кровью (плазмой) при использовании аппарата "Вспомогательная печень".

3) Разработаны условия получения, хранения и использования цитозоля печени.

4) Показана возможная терапевтическая эффективность и безопасность использования цитозоля печени в аппарате "Вспомогательная печень".

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на научной конференции "Новые технологии в медицине" (Трёхгорный, 1996), на I Российском Конгрессе по патофизиологии с международным участием "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)" (Москва, 1996), на научно-практической конференции "Десятилетие природоохранной службы Российской Федерации. Проблемы. Решения. Перспективы" (Челябинск, 1998), на XIV Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1998) и на конференции

10 биохимиков Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии" (Уфа, 1998).

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, приложений и списка литературы, включающего 228 названий, в том числе 97 работ иностранных авторов. Работа изложена на 196 страницах и содержит 14 рисунков и 35 таблиц.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Гробовой, Сергей Иванович

ВЫВОДЫ.

Разработана технологическая схема получения и хранения лиофилизированного цитозоля печени, содержащего митохон-дриальную и микросомальную фракции, в оригинальной среде выделения 1Ш-20, показавшего соответствие многих биохимических показателей допустимым значениям для плазмы крови человека.

Установлена высокая функциональная активность цитозоля печени, заключающаяся в значительном уровне активности ряда ферментов, участвующих в процессах обмена белков, углеводов и липидов, биотрансформации и детоксикации веществ, и высоком уровне компонентов антиокислительной системы. Установлена возможность протекания в цитозоле печени многих метаболических процессов (гликогенолиза, синтеза мочевины, биотрансформации ксенобиотиков и других) и показана его способность участвовать в реакциях детоксикации, подтверждённая высокой скоростью элиминации аммиака из крови и соответствующим усилением скорости синтеза мочевины в цитозоле печени, а также увеличением клиренса и уменьшением периода полуэлиминации антипирина.

Анализ характеристики окислительно-восстановительных процессов на основании изучения соотношения лактат/пируват свидетельствует не только о возможности цитозоля печени участвовать в метаболических Превращениях, но и обмениваться продуктами углеводного обмена с кровью, способствуя тем самым усилению обменных процессов.

Показано, что экстракорпоральный массообмен между цитозолем печени и донорской кровью в разработанном экспериментальном образце аппарата "Вспомогательная печень" приводит к увеличению содержания в плазме крови аскорбиновой кислоты, важнейших аминокислот, глюкозы и некоторых других метаболитов, что является благоприятным фактором коррекции метаболических нарушений при различных заболеваниях, в том числе и заболеваний печени.

6) Показана возможная терапевтическая эффективность и безопасность цитозоля печени при использовании его в аппарате "Вспомогательная печень" на основе анализа ряда биохимических, гематологических и иммунологических параметров, используемых в клинике, а также содержания тяжёлых металлов и пестицидов.

7) Показано, что лиофилизированный цитозоль печени способен храниться при температуре -4 ± 1 °С в течение года без существенной потери функциональной активности.

8) Разработан проект технических условий и медико-технических требований на приготовление и использование цитозоля печени.

9) Предложен новый подход для изучения токсичности и биологической активности ксенобиотиков, основанный на Использовании лиофилизированного цитозоля печени в качестве тест-системы.

172

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Одними из самых эффективных способов лечения экзо- и эндогенных интоксикаций различного генеза является экстракорпоральная поддержка печени с помощью изолированных клеток печени животных или донорских аллогенных гепатоцитов (14,113,131,147,151,157,207,210). Тем не менее этот метод не нашел в настоящее время широкого клинического применения из-за высокой технической сложности и стоимости.

В настоящей работе была исследована возможность использования цитозоля печени в экстракорпоральных системах с целью детокси-кации и коррекции обменных процессов.

Для получения цитозоля печени, обладающего высокой биологической активностью, была разработана технологическая схема забора органов, их хранения, процедура выделения цитозоля в специально подобранных средах и режима лиофильного сублимационного высушивания.

Анализ биологической активности лиофилизированного цитозоля печени в процессе его инкубации показал высокий и стабильный уровень АТФ, свидетельствующий о возможности протекания многих энергозависимых метаболических процессов, сохранение оптимальных значений рН и увеличение на 25.9 % содержания глюкозы за счёт распада гликогена.

Изучение концентрации лактата и пирувата в лиофилизированном цитозоле печени продемонстрировало высокую интенсивность протекания окислительных процессов, поддерживающих на необходимом уровне содержание NAD+, метаболическую способность утилизации аммиака в цикле синтеза мочевины и высокие уровни активности ЩФ, АсТ, АлТ, ГГТП и КФК, свидетельствующие о способности цитозоля печени осуществлять многие биохимические процессы и участвовать в метаболизме ряда веществ при экстракорпоральном массообмене с кровью.

Определение концентрации СМ и СМП показало отсутствие достоверных изменений их содержания, что косвенно свидетельствует о незначительных колебаниях в интенсивности процессов синтеза и распада белков и нуклеиновых кислот.

С целью исследования функциональной активности цитозоля печени были проведены эксперименты подтверждающие его способность осуществлять процессы биотрансформации и детоксикации. В качестве тест-метода был использован фарМакокинетический анализ метаболизма АП, который показал высокую активность цитохром Р-450-зависимой системы биотрансформации АП, способствующую увеличению более чем в 2 раза клиренса АП, уменьшению периода полуэлиминации и др. Эти данные свидетельствуют о способности цитозоля печени осуществлять процессы метаболизирования ксенобиотиков и возможности использования метода для экстракорпоральной детоксикации.

Исследования биологической активности цитозоля печени, содержащего митохондриальную и микросомальную фракции показали, что при инкубации цитозоля и в условиях проведения экспериментов, моделирующих процедуру экстракорпоральной детоксикации с использованием донорской плазмы, сохраняется функциональная активность цитозоля печени, позволяющая применять его в качестве воздействующей среды в системе экстракорпоральной коррекции метаболических расстройств.

Одним из главных недостатков большинства рассмотренных в литературном обзоре современных систем экстракорпорального замещения функций печени, использующих изолированные органы, ткани органов или изолированные клетки печени, является невозможность длительное время сохранять такой биологический материал без существенной потери его функциональной активности. Исследование возможности длительного хранения лиофилизи-рованного цитозоля печени показало его способность сохранять высокую активность ферментов КАБРН-оксидазы, ИАБРН:2,6-ДХФИФ-редуктазы, деметилазы ДМА, АсТ, АлТ, ЛДГ, ОБД, ГГТП, ЩФ, АХЭ, высокое содержание компонентов микросомальной системы: цитохромов Р-450 и 1>5, высокий уровёнь активности АО ферментов: ГР, каталазы. Это служит обоснованием использования лиофйлизированного цитозоля печени для экстракорпоральной деток-сикации и коррекции метаболических расстройств.

В известной нам литературе имеются данные об использовании гепатоцитов в экстракорпоральных системах для лечения печёночной недостаточности (14,113,131,147,207) и отсутствуют сведения о возможности применения в таких биореакторах гомогенатов или субклеточных фракций печени, В связи с этим в ходе экспериментальных исследований были апробированы различные макетные установки и экспериментальные устройства для проведения модельных экспериментов по экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических расстройств. Разработан и создан экспериментальный образец аппарата "Вспомогательная печень", состоящий из биореактора, массообменника и перфузионных систем. В аппарате предусмотрена возможность регуляции температуры цитозоля печени, снабжения его кислородом, перемешивания, поддержания на необходимом уровне трансмембранного давления и скорости перфузии.

Экспериментально установлено, что исследуемый цитозоль печени как при инкубации самого цитозоля, так и при экстракорпоральном массообмене с донорской кровью (плазмой) сохраняет высокую активность важнейших антиокислительных ферментов (каталазы, СОД, ГР) и сохраняет высокие уровни низкомолекулярных компонентов

АОС, что позволяет сдерживать неконтролируемое течение процессов перекисного окисления липидов. При этом в условиях проведения модельных экспериментов по экстракорпоральной детоксикации и коррекции метаболических нарушений не наблюдается значительного увеличения содержания продуктов ПОЛ ни в цитозоле, ни в крови (плазме). Более того, результаты исследований показали увеличение содержания в плазме крови аскорбата за счёт его транспортирования через полупроницаемую мембрану. Это также может способствовать повышению уровня АОС. Полученные данные дают основание полагать, что цитозоль печени, обладая высоким уровнем АОС, может способствовать сдерживанию процессов ПОЛ и в крови пациентов.

Проведение модельных экспериментов показало, что в процессе осуществления контакта между цитозолем печени и донорской кровью происходит увеличение концентрации глюкозы относительно исходного уровня на -9.8, 3.7 и 12.5 % через 1, 3 и 5 часов соответственно, и уменьшение содержание лактата и пирувата на 31.0 (24.3), 31.0 (38.8) и 24.0 (48.9) %, также через 1,3 и 5 часов соответственно. Если увеличение концентрации глюкозы объясняется распадом гликогена, то уменьшение содержания лактата и пирувата связано с их транспортом через полупроницаемую мембрану в цитозоль. Важной характеристикой окислительно-восстановительных процессов является соотношение лактат/пируват. Экспериментально показано, что величина этого соотношения после контакта цитозоля печени и плазмы уменьшается в цитозоле через 1 час на 96.7 %, а в плазме через 2 часа на 84.9 %. Таким образом, эти данные свидетельствуют не только о возможности цитозоля печени участвовать в метаболических превращениях, но и обмениваться продуктами углеводного обмена, способствуя усилению окислительных процессов, что имеет известный терапевтический эффект.

Исследования содержания мочевины, аммиака и глутамина в цитозоле печени и донорской крови (плазме) показали, что цитозоль в условиях экспериментов, моделирующих проведение операции экстракорпоральной детоксикации, способен к синтезу мочевины и может достаточно эффективным средством снижения высоких концентраций аммиака, наблюдаемых у больных с острой печёночной недостаточностью.

Экстракорпоральный массообмен между цитозолем печени и донорской плазмой приводит к росту содержания в плазме крови важнейших свободных аминокислот, что по данным литературы, приведённой в обзоре, является благоприятным фактором коррекции метаболических Нарушений при многих печёночных патологиях. Характер обмена свободными протеиногенными аминокислотами между плазмой крови и цитозолем печени в условиях эксперимента свидетельствует об увеличении в плазме соотношения концентраций аминокислот с разветвлённой цепью (Val, Leu, Не) и ароматических аминокислот (Phe, Туг, Тгр), что представляет собой, по нашему мнению, позитивным моментом воздействия цитозоля на плазму крови, так как снижение содержания аминокислот с разветвлённой цепью является важным звеном патогенеза печёночной энцефалопатии. Снижение уровня аминокислот с разветвлённой цепью в плазме, как известно, способствует пассажу в центральной нервной системе и накоплению в ткани мОзга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвлённой цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер, а избыток ароматических аминокислот вызывает торможение ферментной системы, в норме превращающей Туг в ДОФА, который преобразуется в дофамин и норадреналин.

В условиях модельного эксперимента наблюдается тенденция к стабилизации соотношения концентраций ионов Na+ и К+ в плазме крови, отсутствуют изменения в концентрации билирубина и показателей общего анализа крови по 14 параметрам.

Проведение модельных экспериментов, включавших осуществление экстракорпорального контакта цитозоля печени и донорской крови (плазмы) человека через полупроницаемую мембрану разового диализатора, показало отсутствие значимых изменений в содержании общего белка крови и белковых фракций, общего холестерина и фосфолипидов. Показатель гематокрита также оставался на исходном уровне. Такой контакт между цитозолем и кровью не привёл к достоверному увеличению содержания иммуноглобулинов крови и циркулирующих иммунных комплексов.

Экстракорпоральный контакт цитозоля печени и донорской крови (плазмы) человека через полупроницаемую мембрану разового диализатора не вызвал увеличения содержания фрагментов комплемента Сз, С4, С5, ответственных за реализацию цитотоксического эффекта, при этом установлена благоприятная тенденция снижения уровней фрагментов комплемента- анафилотоксинов С3 и С5. Вместе с этим установлено также и уменьшение гемолитической активности комплемента. Увеличение уровня фрагмента комплемента С-1 не представляет серьёзной опасности, так как их присоединение к иммуноглобулинам и реализация ферментной активности инициируется только после связывания их с иммуноглобулинами на поверхности клетки. Общий анализ крови также не выявил негативного воздействия цитозоля на клетки крови в условиях модельных экспериментов.

Исследования содержания в материале цитозоля тяжёлых металлов, пестицидов, а также результаты приведённых биохимических, гематологических, иммунологических исследований воздействия цитозоля печени свиньи на донорскую кровь в модельных экспериментах позволяют считать этот биологический материал безопасным при экстракорпоральном использовании и рассчитывать на его высокую эффективность в лечении тяжёлых патологий печени, характеризующихся значительными нарушениями метаболических процессов и накоплением в организме вследствие этого большого числа токсичных продуктов.

Результаты проведённых исследований показали высокую биологическую активность цитозоля печени и возможность его использования в экстракорпоральных системах для осуществления процессов детоксикации и коррекции метаболических расстройств при различных заболеваниях. Перспективность данного метода предполагает его дальнейшее клиническое использование, что предъявляет особые требования к технологии получения, хранению и использованию цитозоля печени. В связи с этим был разработан проект ТУ и МТТ на приготовление и использование лиофилизирОВанного цитозоля печени.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гробовой, Сергей Иванович, Челябинск

1. Андреев Г.Н., Кривулис Д.Б., Сондоре A.A. и др. Лечение гепаторенального синдрома гемосорбцией в сочетании с гипербарической оксигенацией // Успехи гепатологии.- Рига, 1982.- вып. 10.- С. 417 432.

2. Арчаков А.Й. Микросомальное окисление.- М.: Наука, 1975.- 327 с.

3. Арчаков А.И., Мохосоев И.М. Модификация белков активным кислородом и их распад // Биохимия.- 1989,- Т.54,- вып. 2.- С. 179 185.

4. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии.- М.: Наука, 1965.- 543 с.

5. Асатиани B.C. Ферментные методы анализа.- М.: Наука, 1969,- 740 с.

6. Байков Ш.З. Клинико-экспериментальное исследование влияния 1,2,4-триметайбензола на процессы свободно-радикального окисления в организме: Автореф. дис.канд. мед.наук.- Челябинск, 1996,- 21 с,

7. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.- Томск: Красное Знамя, 1980,- 313 с.

8. Белкин А.Л., Осадчая Л.П. Определение концентрации аммиака в небольших количествах крови // Лаб. дело.- 1977,- № 3,- С. 177.

9. Белокуров Ю.Н., Рыбчаков В.В., Панков А.Г. Об эндогенной интоксикации при острой печёночной недостаточности и возможностях её устранения // Вестн. хирургии им. Грекова.-1985,- Т.134,- № 1.- С. 60 64.

10. И. Бельков A.B., Писаревский A.A. Экстракорпоральная перфузионная система для временного замещения некоторых функций печени и селезёнки // Мед. техника.-1992.- № 4,- С. 31 32.

11. Биленко M.B. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения).- М.: Медицина, 1989.-368 с.

12. Бочаров A.B., Федина И.Б., Спиров В.Г. и др. Использование культивируемых на микроносителях гепатоцитов для коррекции острой печёночной недостаточности // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1990.-Т.109.-№6.- С. 590-592.

13. Вартанян JI.C., Рашба Ю.Э., Наглер JI.F. и др. Мембраны субклеточных органелл как источник супероксидных радикалов при ишемии печени // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1990,- Т. 109.- № в.- С. 550 552.

14. Введение в биомембранологию.- под ред. Болдырева A.A.- М.: Изд-во МГУ,- 1990,- 206 с.

15. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1989.-№4,-С. 7-18.

16. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.-М.: Наука, 1972,-252 с.

17. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г., Лифшиц Р.И. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопр. мед. химии,- 1989.- Т.35.- вып. 1,- С. 127 -131.

18. Габриэлян H.H., Липатова В.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологаческих заболеваний у детей // Лаб. дело.-1984,- № 3,- С. 138 140.

19. Гавриленко Г.А., Герасимов A.M., Овчинников К.Г., Стрельцов Ю.П. Профилактика и лечение острой печёночной недостаточности при механической желтухе комплексом природных антиоксидантов // Анест. и реаниматол.- 1985,- № 2.- С.35 -39.

20. Гальперин Э.И., Семендяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени,- М.: Медицина, 1978,- 328 с.

21. Гашкова В., Матл И., Кашлик И., Кочандрле В. Циркулирующие комплексы антиген-антитело у больных с иммунокомплексным заболеванием и после трансплантации почек // Чехословацкая медицина.-1978.-Т. 1.-№ 2,- С. 117-122.

22. Гичев Ю.П., Граудиня Ж.П. Культура ткани цечени в гепатологии.-Новосибирск: Наука, 1986,- 87 с.

23. Голиков С.Н., Бучко В.М., Михальчук М.А. Гепатопатии при экзогенных интоксикациях и их лечение // Успехи гепатологии.- Рига, 1982.- вып. 10,-С. 355-365.

24. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия.- Л.: Медицина, 1986.- 278 с.

25. Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии,- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1975,- 279 с.

26. Гулак П.В., Дубченко A.M., Зайцев В.В. и др. Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства,- М.: Наука, 1985.- 271 с.

27. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Золотарёва Т.А., Ляхович В.В. Индукция цитохрома Р-450 1А1 в печени крыс ультразвуком // Биохимия,- 1994,-Т.59.-вып. 6.-С. 804-807.

28. Гуторанов В. Модифицированный диметилглиоксимный метод определения содержания мочевины в биологических жидкостях // Лаб. дело.-1982,- № 10.-С. 29 30.

29. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика.- М.: Мир, 1991,- 544 с.

30. Дудник Л.Б., Биленко М.В., Алексеенко A.B., Роль перекисного окисления в повреждении мембран при ишемии печени // Вопр. мед. химии.- 1981.-Т,27.-вып. З.-С. 380-383.

31. Дэвени Т. Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки.- М.: Мир, 1976.- 364 с.

32. Елисеева Е.И., Ремберга JT.A. Оценка энерготрансформирующих процессов в печени крыс при аллиловой интоксикации // Биохимия патологических процессов,-Рига: Зинатне, 1978,-С. 21 -26.

33. Жданов Г.Г., Нодель M.JI. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории //Анест. и реаниматол.- 1995.-№ 1.-С. 53 -61.

34. Зимин Ю.И., Каганов Б.С., Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Роль антителозависимой клеточной цитотоксичности в иммунопатогенезе и саногенезе при вирусном гепатите // Успехи гепатологии.- Рига, 1986,-вып. 12,- С. 60 79.

35. Иванов В.В. Биомембраны в изучении гепатотоксичного действия, поиске средств патогенетической терапии и профилактики отравлений ненасыщенными алифатическими нитрилами // Успехи гепатологии.- Рига, 1982.-вып. 10.-С. 35-62.

36. Ильинский Ю.А., Лучшев В.И., Поверенный A.M. и др. Иммунологические аспекты патогенеза вирусного гепатита // Успехи гепатологии.- Рига, 1982.-вып. 10,-С. 204-215.

37. Калуев A.B. К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке // Биохимия,- 1998.- Т.63,- вып. 9,- С. 1305 1306.

38. Карагезян К.Г., Овселян JIM., Адонц К.Г. Окислительные процессы и обмен фосфолипидов в мембранных структурах гепатоцитов при аллокса-новом диабете // Вопр. мед. химии.- 1990,- Т.36.- вып. 2,- С. 10-12.

39. Карузина И.И., Арчаков А.И. Выделение микросомной фракции печени и характеристика её окислительных систем // Современные методы в биохимии,- М.; Медицина, 1977.- С. 49 62.

40. Кобляков В.А. Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза // Биохимия.- 1998,- Т.63,- вып. 8,- С. 1043 1058.

41. Козырев М.А. Лечение острой печёночной недостаточности при механической желтухе // Хирургия,- 1990,- № 10,- С. 42 45.

42. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии.- Минск: Беларусь, 1982,- 366 с.

43. Конн Г.О., Либертал М.М. Синдромы печёночной комы и лактулоза.- М.: Медицина, 1983,- 516 с.

44. Корухов Н.Ю., Писаревский A.A., Лотц Ю.А. и др. Варианты схемы аппарата "вспомогательная печень" // Мед. техника.-1988.- № 3,- С. 43 46.

45. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии,- М.: Высшая школа, 1980.- 272 с,

46. Краковский М.Э., Аширметов А.Х. Состояние монооксигеназной ферментной системы органов крыс и кроликов при сахарном диабете и введении инсулина // Вопр. мед. химии,- 1992,- Т.38,- вып. 5,- С. 59-62.

47. Кэбот Е., Мейер М. Экспериментальная иммунохимия .- М.: Медицина, 1968,-684 с.

48. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник // под ред. Меньшикова В.В., М: Медицина, 1987,- 363 с.

49. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ,- М.: Медицина, 1981,- 342 с.

50. Лебедева Ю.Н., Васина Н.В., Шиманко И.И. и др. Применение клеточного диализа в лечении больных эндотоксикозом: Тез. Международного симпозиума. Эндогенные интоксикации.- С.-Петербург, 1994.- С. 130.

51. Логинов A.C., Матюшин Б.Н., Ткачёв В.Д., Павлова Н.М. Перекисное окисление липидов печени при её патологии // Терап. архив,- 1985,- Т. 57.-№2,-С. 63-67.

52. Лопаткин H.A., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине.- М.: Медицина, 1989,- 352 с.

53. Лопухин Ю.М. , Арчаков А.Й., Жирнов Г.Ф. и др. Способ детоксикации организма,- 1983,- Бюл. изобр. и откр. № 42.

54. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция.- М.: Медицина, 1985.268 с.

55. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н., Шуркалин Б.К. Первый опыт применения гемосорбции на анионобменной смоле для селективного удаления билирубина из организма больных // Анест. и реаниматол.- 1976,- № 2.-С. 38 40.

56. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Угодев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и её функциональное состояние.- М.: Наука, 1982.- 301 с.

57. Лучшев В.И., Борисов В.А., Покровский В.И., Ильинский Ю.А. Применение внутрипортальной инфузии лекарственных препаратов при тяжёлых формах вирусных гепатитов // Успехи гепатологии.-Рига, 1981.-вып. 9.-С. 273-291.

58. Ляпков Б.Г., Ткачук E.H. Тканевая гипоксия: клинико-биохимические аспекты // Вопр. мед. химии,- 1995,- Т.60,- вып. 2.- С. 2-8.

59. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков.- Новосибирск: Наука, 1981.- 242 с.

60. Макаренко Т.Н., Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Изучение содержания митохондриальных и микросомальцых цитохромов в ткани печени при экспериментальном лекарственном жировом гёпатозе // Бюл. эксперим. биологии и медицины,-1992.- Т.114 -№ 12,- С. 584 585.

61. Макаренко Т.Н., Чернобаева Г.Н., Лукьянова Л.Д. Оценка состояния систем микросомального и митохондриального окисления в ткани печени крыс при тетрациклиновом гепатозе // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1994.-Т.118.-№ 12.-С. 612-615.

62. Мамонтова Н.С., Белобородова Э.И., Тюкалова Л.И. Активность каталазы при хроническом алкоголизме // Клин. лаб. диагностика.- 1994,- № 1.-С. 27 28.

63. Маргулис М.С., Андрейман С.М., Сизова С.М. и др. Гемокарбоперфузия при лечении печёночной и печёночно-почечной недостаточности // Успехи гепатологии.- Рига, 1982.- вып. 10.- С. 402 416.

64. Маргулис М.С., Ерухимов Е.А., Андрейман Л.А. и др. Интенсивная терапия больных с острой печёночной недостаточностью // Успехи гепатологии.-Рига, 1977.- вып. 15,- С. 57 60.

65. Марокко И.Н., Мальцев Г.Ю., Кржечковская В.В., Гаппаров М.М. Особенности обновления микросомальных гемопротеинов в печени морскихсвинок в динамике пищевой сенсибилизации // Вопр. мед. химии.- 1990.-Т.Зб.-вып. 5,- С.78-81.

66. Матюшин Б.Н., Логинов A.C. Активные формы кислорода и развитие хронического процесса в печени при её вирусном поражении: Тез. Перв. Российск. конгр. по патофизиол. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы,- М., 1996.- С. 200.

67. Матюшин Б.Н., Логинов A.C., Ткачёв В.Д. Антиоксидантные энзимы печени при её хроническом поражении // Патол. физиол. и эксперим. терация,-1992,-№2,-С. 41 -42.

68. Матюшин Б.Н., Логинов A.C., Ткачёв В.Д. Цитохром Р-450 -зависимое гидроксилирование и активность глутатионзависимых ферментов печени при её хроническом поражении // Вопр. мед. химии.- 1996.- Т. 42,-вып. 3,-С. 256-260.

69. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами.- М.: Наука, 1982,- 255 с.

70. МиураЕ. Материал для искусственной печени / пат. 3-59710 (Япония), А61М 1/36.

71. Нахаев В.И., Базиева Ф.Х., Онищенко H.A. Использование эфферентных и гибридных перфузионных систем в комплексном лечении острой печёночной недостаточности при вирусном гепатите В // Трансплантология и искусственные органы,- 1995,- №3,4.- С. 79-84.

72. Павловский М.П. Обоснование показаний к хирургическому и медикаментозному лечению хронических заболеваний печени // Клин, хирургия,- 1990.- № 11,- С. 18 20.

73. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений.- М.: Медицина, 1973.- 288 с.

74. Пашин Ю.В., Бахитова Л.М. Индукция генных мутаций бенз(а)пиреном при метаболической активации // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1981.-Т.92.- № 9,- С. 327 329.

75. Пескин A.B. О регуляторной роли активных форм кислорода // Биохимия.-1998.- Т.63.- вып. 9,- С. 1307 1308.

76. Писаревский A.A., Корухов Н.Ю. Экстракорпоральная "вспомогательная печень" //Искусственные органы.- М.: Медицина, 1990,- С. 117 -134.

77. Писаревский A.A., Онищенко H.A., Перминова З.А. и др. Аппарат для детоксикации крови при критических состояниях больных // Мед. техника.-1995.- №4,- Р. 14-18.

78. Подымова С.Д. Болезни печени,- М.: Медицина, 1993,- 544 с.

79. ПуТилина Ф.Е. Определение активности глутатионредуктазы // Методы биохимических исследований (липидный и биохимический обмен).- Л.: Изд-во ЛГУ, 1982,- С. 181 183.

80. Рахимбаева Г.С., Асадуллаев М.М. Роль свободнорадикальных процессов в развитии метаболических энцефалопатий: Тез. Перв. Российск. конгр. по патофизиол. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы.- М., 1996.- С. 203.

81. Резникова Л.С. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях,-М.: Медицина, 1967,- 327 с.

82. Руководство по гематологии / Под. ред. А.Й. Воробьёва, Ю.И. Лорие.- М.: Медицина, 1979.- 584 с.

83. Рябинин В.Е. Патогенетическая роль нарушений кислородзависимых процессов при ожоговой болезни и комбинированном радиационно-термическом поражении: Автореф. дис.докт. биол.наук,- М., 1990,- 29 с.

84. Рябинин В.Е. Лифшиц Р.И. Использование диспергированной ткани печени в способе экстракорпоральной детоксикации: Тез. Международного симпозиума. Эндогенные интоксикации.- С.-Петербург, 1994,- С. 244.

85. Рябинин В.Е., Лифшиц Р.И. Состояние и возможные механизмы нарушений кислородзависимых процессов при ожоговой болезни (обзор) // Вопр. мед. химии,- 1990.- Т.36,- вып. 1.- С. 7-13.

86. Рябинин В.Е., Рыльникова Г.Ю., Гробовой С.И. Разработка и внедрение в медицинскую практику новых технологических и физико-химических методов: Труды научн. конф. Новые технологии в медицине.- ТрёхгорИый, 1996,-С. 90-92.

87. Рябов Г.А., Пасечник И.Н., Азизов Ю.М. Активные формы О2 и их роль при некоторых патологических состояниях // Анест. и реаниматол.- 1991.-№1,- С. 63-69.

88. Сазонов A.M., Эндер Л.А., Лехтман A.M. Гемосорбция при механической желтухе.- М.: Медицина, 1986,- 160 с.

89. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. Т.32,- М.: Наука, 1991.- С. 146-175.

90. Семенюк A.B., Колесникова Л.И., Куликов A.A. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений // Лаб. дело.-1982,-№10,- С. 607-609.

91. Сергиенко В.И., Мартынов А.К., Васильев Ю.Б. и др. Непрямое электрохимическое окисление с использованием переносчиков активногокислорода в моделировании детоксицирующей функции печени // Вопр. мед. химии,- 1990,- Т.36,- вып. 3,- С. 28 -32.

92. Силакова А.И., Труш Г.П., Явилякова А. Микрометод определения аммиака и глутамина в тканевых трихлоруксусных экстрактах // Вопр. мед. химии.- 1962.- Т. 8.- вып. 5,- С. 538 544.

93. Скулачёв В.П. Энергетика биологических мембран,- М.: Наука, 1989,- 564 с.

94. Сокольников A.A., Шинкевич Т.Е., Коденцова В.М. и др. Активность менадионредуктазы и содержание цитохромов bs и Р-450 в печени при различной обеспеченности крыс витамином К и введении пелентана //Вопр. мед. химии,- 1992,- Т.38.- вып. 5,- С. 15-17.

95. Сорбенты и их клиническое применение / Под ред. К Джиордано .- Киев, Выща школа.- 1989,- 399 с.

96. Соринсон С.Н., Михайденко A.A., Азовская З.И. и др. Обоснование дифференцированной программы терапии больных с особо тяжёлым течением гепатита В // Успехи гепатологии.- Рига, 1982.- вып. 10.-С. 433-447.

97. Старостенко Е.В., Салпагаров A.M., Елйстратова H.A. Процесс перекисного окисления липидов при туберкулёзе лёгких: Тез. Нерв. Российск. конгр. по цатофизиол. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы,- М., 1996.- С. 204.

98. Судзуки Д., Сонода К. Метаболическое вспомогательное устройство / пат. 2- 4302 (Япония), А 61 М 1/36,- 26 янв. 1990.

99. Терновой В.А., Михайлов И.В., Яковлев В.М. Влияние острой гипоксии на фосфолипидный состав плазматических, микросомальных и митохондриальных мембран мозга и печени крыс // Вопр. мед. химии,- 1993.-Т.39.-вып. 5.-С. 50-52.

100. Тиунов Л.А. Основные механизмы метаболизации ксенобиотиков в организме человека и животных//Итоги науки и техники. Токсикология,-М.: 1981.-Т. 12.-С. 5-64

101. Толпекин В.Е., Шкурко В.И., Тюнина Г.К. и др. Состояние системы комплемента при вспомогательном кровообращении // Трансплантология и искусственные органы,- 1995,- № 2.- С. 59 62.

102. Хакимов 3.3., Аширметов А.Х., Краковский М.Э., Печникова Л.В. Состояние микросомальной окислительной системы печени крыс при остром каловом перитоните // Вопр. мед. химии.- 1990.- Т.36,- вып. 3,-С. 52-54.

103. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика.- М.: Медицина, 1985,- 464 с.

104. Чаленко В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии // Патол. физиол. и эксперим. терапия,- 1991 .-№4,-С. 13-14.

105. Чевари С., Чаба И., Секей И. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения её в биологических материалах // Лаб. дело,- 1985,- №11.- С. 678 680.

106. Шарманов Т.Ш. Титриметрическое определение аскорбиновой кислоты по реакции с 2,6-дихлорфенолиндофенолом // Экспериментальная витаминология (справочное руководство).- Минск: Наука и техника, 1979.-С. 493-495.

107. Шидловская Т.Е. Интенсивность перекисного окислейия липидов в тканях крыс при гипокинезии // Косм. Биол.- 1985.- № 4,- С. 45 48.

108. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г., Рималис Б.Ц. Принципы и методы лечения острой печёночной недостаточности //Анест. и реаниматол,- 1986.-№5.- С. 10-14.

109. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г., Цепляев Г.И. и др. Современная диагностика и выбор методов комплексной терапии у больных с острой печёночной недостаточностью //Вестн. АМН СССР.- 1986,- № 6,-С. 70-78.

110. Шувалова Е.П., Рахманова А.Г. Печёночная недостаточность при вирусном гепатите.- Л.: Медицина, 1986.- 200 с.

111. Шугалей B.C., Ананян А.А., Садекова С.И., Милютина Н.П. Активность цитохрома Р- 450 и перекисного окисления липидов в микросомах печени и лёгких крыс в условиях гипоксии и последующей барооксигенации //Вопр.мед. химии,-1991,- Т.37,- вып. 5.-С. 19-21.

112. Шумаков В.И., Арзуманов B.C., Онищенко Н.А. Лечение печёночной недостаточности перфузией крови больных через взвесь криоконсервиро-ванных гепатоцитов // Хирургия.-1990.- № 2.- С. 113 -116.

113. Albro Ph.W., Corbett J.T., Schroeder J.L. Rapid isolation of microsomes for studies of lipid peroxidation // Lipids.- 1987,- V. 22,- № 10,- P. 751 756.

114. Ascher N.L., Lake J.R., Emond J.C., Roberts J.P. Liver transplantation for fulminant hepatic failure // Arch. Surg.-1993,- V. 128,- № 6,- P. 677 682.

115. Ash S.R. Hemodiabsorption in treatment of acute hepatic failure and chronic cirrhosis with ascites // Artif. Organs.- 1994.- V. 18.- № 5,- P. 355 356.

116. BernuauJ., Benhamou J.P. Classifing acute liver failure // Lancet.-1993.-V. 342.-P. 252.

117. Berry M., Friend D. High-yield preparation of isolated parenchimal cells from rat liver // J. Cell. Biol.- 1969.- V. 43,- P. 506 520.

118. Blanc P., Daures J.P., Liautard J. et al. Lactulose-neomycin combination versus placebo in the treatment of acute hepatic encephalopathy. Results of a randomized controlled trial // Gastroenterol. Clin. Biol.- 1994,- V. 18.-№ 2,- P. 1063- 1068.

119. Bock K.W., Lipp H.P., Bock-Hennig B.S. Induction of drug-metabolizing enzimes by xenobiotics // Xenobiotica.- 1990,- V. 20,-№ 11-P. 1101 -1111.

120. Botsvadze E.S., Katsitadze Т.К., Okrostsvaridze N.I. et al. Laser therapy of acute hepatic encephalopathy in patients with hepatitis В // Klin. Med.-1996,- V. 74.- №4,- P. 69.

121. Bucci L., Palmieri G.C. Double-blind, doubl-dummy comparision between treatment with rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy//Curr. Med. Res. Opin.- 1993,- V. 13 № 2,-P. 109-118.

122. Cabre E., Gassull M.A. Nutritional therapy in liver disease // Acta Gastroenterol. Belg.- 1994.- V. 51.- № 1,- P. 1 12.

123. Chang T.M.S. Liver support systems // Life support systems in intensive care.-Chicago, 1984.- Year book medical publishers Inc.- P. 461 485.

124. Chang T.M.S. Liver support / transplants and artificial organs. A multifaceted approach to artificial liver support // Trans. ASAIO.- 1983,- V. 29,- P. 795 799.

125. Chang T.M.S. Hemoperfusion over microencapsulated adsorbent in patient with hepatic coma// Lancet.- 1972,- №. 2.- P. 1371- 1372.

126. Chang T.M.S. Present status and prospectives of artificial cells in hemoperfusion // Hemoperfusion: Kidney and Liver Support and Detoxification.-Washington, 1980,- Hemisph. Publ. Corp.- P. 93 104.

127. Chen S.C., Mullon C., Kahaku E. et al. Treatment of severe liver failure with bioartificial liver // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1997.-V. 831,-P. 350-360.

128. Chen S., Rozga J., Kahaku E. et al. Clinical experience with a hepatocyte-based liver support system: Abstracts of the XXIInd Congress of ESAO Berlin, Oct. 19-21,1995 // Int. J. Artif. Organs.- 1995,- V. 18.- № 8,- P. 462.

129. Ching N.P., Nealon T.F., Gibbon J.H. An extracorporeal device for hepatic coma//JAMA.- 1963,- V. 183,- P. 350-354.

130. Clement В., Fremond В., Joly A. et al. A step towards a bioartificial liver: temporary extracorporeal replacement using isolated hepatocytes // BuiL Acad. Nat. Med.- 1996,- V. 180,- № 7.- P. 1753 1767.

131. Davies E., Hodgson H.J.F. Artificial livers what's keeping them? // Gut-1995,- V. 36,- P. 168-170.

132. Demetriou A.A., Whiting J., Levenson S.M. et al. New method of hepatocyte transplantation and exrtacorporeal liver support // Ann. Sugr.- 1986,- V. 204,-№3,- P. 259-271.

133. Fremond B., Malandain C., Guyomard C. et al. Correction of bilirubin conjugation in the Gunn rat using hepatocytes immobilized in alginate gel beads as an extracorporeal bioartificial liver//Cell. Transplant.- 1993.- V, 2.-№ 6,- P. 453 460.

134. George J., Farrell G.C. Role of human hepatic cytochromes P- 450 in drug metabolism and toxicity // Aust. N.Z.J. Med.- 1991,- V. 21.-№ 3.-P. 356 363.

135. Gelfand M.C., Winchester J.F., Kneshield J.H. et al. Biochemical correlates of reversal of hepatic coma coated with charcoal hemoperfusion // Trans. ASAIO.-1978,- V. 24,- P. 239 -242.

136. Gimson A.E.S., Ede R., Braude S. et al. Fulminant hepatic failure and artificial liver support // Gastroenterol. Jpn.- 1982,- V. 17,- P. 144 162.

137. Gislason G.T., Lobdell D.D., Kelly J.H., Sussman N.L. A treatment system for implementing an extracorporeal liver assist device//Artif. Organs.- 1994.-V. 18.- №5,- P. 385-389.

138. Graundmann R., Koebe H.G., Waters W. Transplantation of cryopreserved hepatocytes or liver cytosol injection in the treatment of acute liver failure in rats // Res. Exp. Med.- 1986,- V. 186,- P. 141 149.

139. Hughes R.D., Williams R. Use of sorbent columns and haemofiltration in fulminant hepatic failure // Blood. Purif.- 1993,- V. 11,- № 3,- P. 163 169.

140. Inoue N. Approach to hepatic assist utilized in Japan i I Artif. Organs. -1988,- №12,- P. 296-299.

141. Inoue N., Yamazaki Z., Yoshiba M. et al. Membrane plasma pheresis with plasma exchange in the treatment of acute liver failure // Artif. Organs.-1981,- №5.- P. 851-853.

142. Janke J., Gerlach J., Krämer M. et al. Effect of a hybrid liver support system on cardiopulmonary function in healthy pigs: Abstracts of the XXIInd Congress of ESAO Berlin, Oct. 19-21, 1995 // Int. J. Artif. Organs.- 1995,- V. 18,- № 8.-P. 462.

143. Kamath S.A., Naravan K.A. Interaction of Ca2+ with Endoplasmic Reticulum of Rat liver: A Standardized Procedure for the Isolation of Rat Liver Microsomes // Analyt. biochem.- 1972,- V. 48,- № 1.- P. 53-61.

144. Kawamura K., Takahashi Т., Kusumoto K. et al. The development of a new hybrid hepatic support system using frosen liver pieces (FLP) // Jpn. J. Artif. Organs.- 1985,- № 14.- P. 253 257.

145. Kiley J.E., Pender J.C., Welch H.F., Welch C.S. Treatment of hepatic coma by hemodialysis // Trans. Amer. Soc. Artif. Organs.- 1957,- № 3.- P. 86 88.

146. Kiley J.E., Welch H.F., Pender J.C., Welch C.S. Removal of blood ammonia by hemodialysis // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1956,- V.- 91,- P. 489 490.

147. Kirsh B.M., Lam N., Layden T.J., Wiley Т.Е. Diagnosis and management of fulminant hepatic failure // Compr. Ther.- 1995.- V. 21,- № 4,- P. 166 -171.

148. Koike M., Matsushita M., Taguchi K. et al. A multiplated bioartificial liver with cultured hepatocyte monolayers: Abstracts of the XXIInd Congress of ESAO Berlin, Oct. 19-21,1995 H Int. J. Artif. Organs.- 1995,- V. 18,- № 8,- P. 463.

149. Krumlovsky F., Del Greco F. Hemoperfusion and hemodialysis in management of hepatic failure // Hemoperfusion: Kidney and liver support and detoxification.-Washington Hemisph. Publ. Corp., 1980,- P. 275 284.

150. Lie T.S., Deugler HJ., Gutgemann A. und andere Die extrakorporale Perfusion Pavianlebern zur Behandlung des Leberzerfallskomas // Dtsch. Med. Wochenschr.- 1977,- V. 42,- S. 1506.

151. Manno M., Ferrara R., Cazzaro S. Inactivation of human cytochrome P- 450 by polyhalogenated chemicals: Proceedings of the 7th International Conference Cytochrome P-450 biochemistry and biophysics.-Moscow, 1991.-P. 139-141.

152. Marsh D.C., Lindell S.L., Fox L.E. et al. Hipothermic preservation of hepatocytes; Part I. Role of cell swelling // Cryobiology.- 1989,- V. 26,- P. 524 -534.

153. Masuzawa M., Okuyama T., Kato M. Parenteral and enteral nutritional support for patients with liver cirrhosis // Nippon Rinsho.- 1994,- V. 52.-№1., P. 203-208.

154. Matsubara S. Combinations of plasma exchange and hemofiltration as temporary metabolic support for patients with acute liver failure // Artif. Organs.- 1994,- V. 18,- № 5.- P. 363 366.

155. Matsushita M., Nose Y. Artificial liver// Artif. Organs.- 1986 №10.-P. 378-384.

156. Miller J.A. Sulfonation in chemical carcinogenesis- history and present status // Chem. Biol. Interact.- 1994,- V. 92.- № 1-3,- P. 329- 341.

157. Mohsini K., Lister C., Chang T.M.S. The effects of homologous cross circulation and in-situ liver perfusion on galactosamine-induced fulminant hepatic failure rats // Artif. Organs.- 1980.- № 4,- P. 171 175.

158. Muller M.J. Diet therapy in acute and chronic liver diseases // Ther. Umsch,-1995,- V. 52.- Xo 8,- P. 528 535.

159. Muller G., Friihauf A., Mathias B. Thiobarbitursaure- positive Substanzen als Indikatoren der Lipidperoxidation // Z. ges. inn. Med.- 1986.- V. 41,- № 24 -S. 673-676.

160. Nakamura K., Goto F., Ray W.A. et al. Interethnic differences in genetic polymorphism of debrisoquine and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations // Clin. Pharmacol. Ther.- 1985,- V. 38.- P. 402-408.

161. Neuzil D.F., Rozga J., Moscioni A.D. et al. Use of novel bioartificial liver in a patient with acute liver insufficiency // Surgery.- 1993.- V. 113.-№3,- P. 340-343.

162. Nose Y., Mikami J., Kasai K. et al. An experimental artificial liver utilizing extracorporeal metabolism with sliced or granulated canine liver // Trans. ASAIO.- 1963,- V. 9,- P. 358 362.

163. Nyberg S.L., Peshwa M.V., Payne W.D. et al. Evolution of the bioartificial liver: the need for randomized clinical trials // Am. J. Surg.- 1993.- V. 166.-№5,-P. 512-521.

164. Okamoto K., Kurose M., Ikuta Y. et al. Prolonged artificial liver support in a child with fulminant hepatic failure // ASAIO J.- 1996.- V. 42,- № 3.-P. 233-235.

165. O'Grady J., Schalm S.W., Williams R. Acute liver failure: Redefining the syndromes // Lancet.- 1993,- V. 342,- P. 273-275.

166. O'Ggady J.G., Gimson A.E.S., O'Brien C.J. et al. Controlled trial of charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure // Gastroenterology.- 1988,- V. 94.- P. 1186 1192.

167. Pappas S.C. Fulminant hepatic failure and need for artificial liver support // Mayo Clin. Proc. 1988,- V. 63,- P. 198 - 200.

168. Patel J.M., Ortiz E., Shiverick K.T., Leibman K.C. Stability of drug-metabolizing activities in lyophilized liver and lung microsomal preparations // Drug Metab. Dispos.- 1983,- V. 11,- №6,- P. 620-621.

169. Placer Z.A., Cushman L.L., Johnson B.C. Estimation of product of lipids peroxidation//Analyt. biochem.- 1966,- V. 16 № 2,- P. 359 - 364.

170. Poulsen L.L., Ziegler D.M. The liver microsomal FAD-containing monooxygenase. Spectral characterization and kinetic studies // J. biol. Chem.- 1979,- V. 254,- № 14,- P. 6449 6455.

171. Quaife M.L., Scrimshaw N.S., Lowry O.H. A micromethod for assay of total tocopherols in blood serum // J. Biol. Chem.-1949.- V. 180,- P. 1229 1235.

172. Recommendation of the German Society for Clinical Chemistry. Standardization of method for the estimation enzime activities in biological fluids // Z. Klin, chem., Klin. Bioch.- 1972,- № 6,- P. 281.

173. Recommended method for the determination of four enzimes in blood // Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1974,- V. 33,- P. 291.

174. Redeker A.G., Yamahiro H.S. Controlled trial of exchange-transfusion therapy in fulminant hepatitis // Lancet.- 1972,- V. ii.- № 7,- P. 3 6.

175. Rozga J., Holzman M.D., Ro V.S. et al. Development of a hybrid bioartificial liver // Annals of Surgery.- 1993.- V. 217,- № 5.- P. 502 511.

176. Rozga J., Podesta L., Le Page E. et al. Control of cerebral oedema by total hepatectomy and extracorporeal liver support in fulminant failure // Lancet.-1993,- V. 342,- № 9.- P. 898 899.

177. Schechter D.C., Nealon T.F., Gibbon J.H. A simple extracorporeal device for reducing elevated blood ammonia levels // Surgery.-1958,- V. 44.- P. 892 897.

178. Seglen P.O. Preparation of isolated rat liver cells//Methods in cell biology.-New York: Academic Press, 1976 V. 13,- C. 29-83.

179. Seglen P.O. Preparation of rat liver cells; Part I. Effects of Ca^ on enzimatic dispersion of isolated, perfused liver // Exp. Cell. Res.- 1972,- V. 74.-P. 450 454.

180. Sheil A.G. The new age of liver transplantation //Aust. N. Z. J. Surg.-1996.-V. 66,-№ 10,-P. 698-706.

181. Sheil A.G., Sun J., Mears D.C. et al. Preclinical trial of a bioartificial liver support system in a porcine fulminant hepatic model // Aust. N. Z. J. Surg.- 1996.-V. 66.- № 8,-P. 547 552.

182. ShibusawaK., TagoJ. Artificial kidney// Saishin-igaku.- 1956,- V. 11.-P. 298-310.

183. Silk D.B., Williams R. Experiences in the treatment of fulminant hepatic failure by conservative therapy, charcoal hemoperfusion and polyacrilonitrile hemodialysis//Int. J. Artif. Organs.- 1978,- № 1,- P. 29.

184. Sun A.M., Cai Z., Shi Z. et al. Microencapsulated hepatocytes: an iv vitro and in vivo study // Biomat., Art. Cells, Art. Org.- 1987,- V. 15,- № 2,- P. 483 496.

185. Sussman N.L., Kelly J.H. Artificial liver support // Clin. Invest. Med.-1996,- V. 19,- №5,- P. 393-399.

186. Sussman N.L., Kelly J.H. Temporary liver support: theory, practice, predictions // Xeno.- 1995,- V. 3,- № 4.- P. 63 67.

187. Sussman N.L., Kelly J.H. The artificial liver // Scientif. Am. Sci. & Med.-1995.- V.2.- №3.- P. 68-77.

188. Sussman N.L., Gislason G.T., Conlin C.A., Kelly J.H. The hepatix extracorporeal liver assist device; Initial clinical experience // Artif. Organs.-1994,- V. 18.- №5,- P. 390-396.

189. Sussman N.L., Chong M.G., Koussayer T. et al. Reversal of fulminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device // Hepatology.- 1992.-V. 16,- P. 60-65.

190. Szasz G. Laboratory measurement of creatine kinase activity: Proceedings Second International Symp. On Clinical Enzimology.- Chicago, 1975,- V. III.

191. TakahashiT., MalcheskyP.S., NoseY. Artificial liver. State of the art// Dig. Dis. Sci.-1991,- V. 36,- № 9,- P. 1327 1340.

192. Takahashi M., Matsue H., Matsushita M. et al. Does a porcine hepatocyte hybrid artificial liver prolong survival time of anhepatic rabbits? // ASAIO J.-1992,- V. 38,- № 3,- P. 468 472.

193. Tanaka S., Suzuki T., Nishioka K. Assay of classical and alternative pathway activities of murine complement using antibody-sensitized rabbit erythrocytes // Immunol. Methods.- 1986,- V. 86,- P. 161 -170.

194. Tephly T., Green M., Puig J., Irshaid Y. Endogenous substrates for UDP-glucuronosyltransferases // Xenobiotica.- 1988,- V. 18.- P. 1201 -1210.

195. Ton H.Y., Hughes R.D., Silk D.B.A., Williams R. Albumin coated Amberlite XAD-7 resin for hemoperfiision in acute liver failure. Part I: Adsorption studies // Artif. Organs.- 1979,- № 3.- P. 20 22.

196. Uchino J., Tsuburaya T., Kumagai F. et al. A hybrid bioartificial liver composed of multiplated hepatocyte monolayers // Trans. ASAIO.- 1988.-V. 34,-P. 972-977.

197. Williams R., Wendon J. Indications for orthotopic liver transplantation in fulminant liver failure // Hepatology.- 1994.- V. 20,- P. 5-10.

198. Williams R., Ede R., Hughes R. Use of artificial liver support // Int. Clin. Pharm. Res.- 1985,- №6,- P. 381 -387.

199. Yagi K., Tsuda K., Serada M. et al. Rapid formation of multicellular spheroids of adult rat hepatocytes by rotation culture and their immobilization within calcium alginate // Artif. Organs.- 1993,- V. 17,- № 11.- P. 929 934.

200. Yatzidis H. A convenient hemoperfusion microapparatus over charcoal for the treatment of endogeneous and exogeneous intoxications: Its use as on effective artificial kidney // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc.-1964,- V. 1.- P. 83-87.

201. Yoshiba M., Inoue K., Sekiyama K. Interferon treatment of type C fulminant hepatitis//NipponRinsho.- 1994,- V. 52,- №7,- P. 1857-1864.

202. Yoshiba M., Sekiyama K., Inoue K., Fujita R. Interferon and cyclosporin A in the treatment of fulminant viral hepatitis // J.Gastroenterol.- 1995,- V. 30.-№1,- P. 67-73.196

203. Yoshiba M., Sekiyama К., Iwamura Y., Sugata F. Development of reliable artificial liver support (ALS)-plasma exchange in combination with hemodiafiltration using high-performance membranes // Dig. Dis. Sci.- 1993.-V. 38,- №3,- P. 469-476.