Экспериментальное изучение протекторного действия мелатонина при гипоксии

Тертерова, Ольга Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальное изучение протекторного действия мелатонина при гипоксии
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальное изучение протекторного действия мелатонина при гипоксии"

На правах рукописи

ТЕРТЕРОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ МЕЛАТОНИНА ПРИ ГИПОКСИИ

03.00 13 - физиология, 14.00.25 фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ульяновск - 2005

, л,-. . ии^ылича.ельного учреждения высшего профессиональ-

ного образования Ульяновский государственный университет

Научные руководители: доктор биологических наук профессор

Балыкин Михаил Васильевич; доктор биологических наук профессор Напалкова Светлана Михайловна;

Официальные оппоненты: доктор биологических наук профессор

Балашов Владимир Павлович; доктор биологических наук профессор Гайнутдинов Халил Латыпович

Ведущая организация: Московский государа венный университет

им. М.В. Ломоносова

Защита состоится « »_____ 2005 г в «_» часов на заседании

диссертационного совета ДМ 212.276.01 при ГОУ ВПО Ульяновский юс>дарственный педагогический университет им. И.Н. Ульянова (432980, г, Ульяновск, пл. 100-летия со дня рождения В И Ленина, д.4)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н. Ульянова

Автореферат разослан «_»_____2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

Валкииа 0.11

imw

7Wïï

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение механизмов возникновения, компенсации и коррекции гипоксических состояний является одной из актуальных проблем современной физиологии и медицины, поскольку в процессе жизнедеятельности организм человека и животных сталкивается и вынужден приспосабливаться к гипоксии различного генеза (Колчинская А 3 , 1983-2004) Одной из наиболее распространенных форм кислородной недостаточности является ги-поксическая (гипобарическая) гипоксия, в генезе которой лежит снижение парциального давления во вдыхаемом воздухе (Колчинская А 3, 1983)

Возможности адаптации или повреждающее действие гипобарической гипоксии зависят от уровня барометрического давления и длительности ее воздействия на организм (Стрелков Р Б , Чижов А Я , 2001) При этом в патогенезе тканевых и клеточных нарушений при гипоксии лежит ограничение окислительно-восстановительных процессов, нарушение деятельности ферментов дыхательной цепи митохондрий, снижение ресинтеза АТФ (Ленинджер А , 1985, Скулачев В П , 1989) В последние годы появились убедительные данные, что одной из причин, нарушающих течение клеточных механизмов адаптации к гипоксии, является усиление процессов свободнорадикального - перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Архипенко Ю А , 2001; Лукьянова JT Д 2001) Установлено, что течение этих процессов зависит не только от уровня pÛ2 в ткани, но и от активности прооксидантных и антиоксидантных систем, определяющих течение свободнорадикалъных реакций Учитывая сложный симптомокомплекс гипоксических повреждений, актуальной задачей физиологии и фармакологии является поиск эффективных гипоксипротекторов, в качестве которых выделяют группы антигипоксантов и антиоксидантов, действие которых направлено на поддержание энергетических процессов в клетках, повышение их резистентности к дефициту кислорода (Биленко M В., 1989).

В последние годы интерес физиологов и клиницистов различного профиля привлекает мелатонин - гормон эпифиза, свойства которого хорошо изучены в хронобиологии (Дедов И И., Дедов В И , 1992, Bergstrom W H , Hakanson D О , 1998) В настоящее время описаны его иммуномодулирующие, антиоксидант-ные (Малиновская И К , 1997; Ortiz G G. et al, 2001) и антистрессовые (стресс-лимитируюгцие) свойства (Чазов ЕИ, Исаченков В А, 1974, Bagchi M et al, 2001), установлено вазоакггавное действие мелатонина (Bûcher В et al, 1998, Ра-

попорт С И., Шаталова A.M., 2001 )

Имеющиеся в литературе сведения о фармакологическом действии мела-тонина позволяют предположить возможность его использования в качестве гипоксипротектора, способного оказывать влияние на сердечно-сосудистую систему, клеточные мембраны, повышать неспецифическую резистентность организма.

В литературе имеются сведения о влиянии мелатонина на повышение вы-сотоустойчивости крыс при экспериментальной гипобарической гипоксии (Заморский ИН с соавт, 1998) и увеличение резистентности органов к ишемии (Сагач В Ф с соавт, 2003), однако эти данные носят фрагментарный характер и не дают представления о механизмах действия этого вещества

С этих позиций исследование фармакологических свойств мелатонина и изучение физиологических механизмов его действия при гипобарической I и-поксии приобретает важное прикладное значение, открывающее перспективы управления процессами адаптации и повышения резистентности органов и тканей к дефициту кислорода

Исходя из этого, была поставлена цель исследования - изучить влияние мелатонина на системные и органные механизмы компенсации и процессы адаптации при гипобарической гипоксии

Задачи исследования:

1 Изучить влияние мелатонина на изменения газового состава и кислотно-основного состояния крови крыс в процессе месячной адаптации к гипобарической гипоксии.

2 Исследовать действие мелатонина на процессы перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты в сыворотке крови в условиях гипобарической гипоксии

3 Оценить влияние мелатонина на динамику процессов перекисного окисления липидов и состояние системы антиоксидантной защиты в миокарде в процессе месячной адаптации к гипобарической гипоксии

4 Изучить действие мелатонина на сосуды микрогемоциркуляции, тканевые изменения в миокарде на разных этапах адаптации к гипобарической гипоксии

5 Определить влияние мелатонина на процессы перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты в печени при гипобарической гипоксии

6 Исследовать влияние мелатонина на сосуды микрогемоциркуляции и

тканевые изменения в печени в процессе месячной адаптации к гипобаричсской гипоксии

Научная новизна:

Впервые установлено, что применение мелатонина в дозе 1,0 mi 'ki массы тела при действии прерывистой гипобарической гипоксии приводит к увеличению эффективности утилизации кислорода из крови и нивелирует уровень тканевой гипоксии, повышает активность систем антиоксидантной защиты и ограничивает процессы перекисного окисления липидов в плазме крови, миокарде левого желудочка сердца и печени, установлено, что мелатонин способствует вазодилатации артериальных и венозных микрососудов, улучшает кровоснабжение и кислородное обеспечение миокарда и паренхимы печени, ограничивает развитие деструктивных нарушений в миокарде и печени независимо от длительности гипоксического воздействия

Установлено, что мелатонин оказывает выраженное гипоксипротекторное действие, нивелирует реактивные сосудисто-тканевые нарушения и снижает время формирования структурной адаптации к прерывистой гипобарической гипоксии.

Практическая значимость:

Экспериментально доказана возможность использования мелатонина в качестве эффективного гипоксипротектора, корригирующего морфофункцио-нальные реактивные и дизадаптивные изменения в сердце и печени Полученные данные расширяют представления о физиологическом действии и фармакологических эффектах мелатонина, которые после соответствующих исследований могут найти широкое применение в клинике и в прикладной медицине для повышения резистентности к гипоксии

Работа является разделом комплексной программы НИР Ульяновского государственного университета в рамках тем «Экспериментальное исследование фармакологических эффектов веществ метаболического типа действия» (номер Госрегистрации 01 200 211664), «Механизмы адаптации и резистентность организма при гипоксии различного генеза» (номер 1 осрегистрации 01.200.211667).

Результаты исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий по курсу «Физиология», «Фармакология» и «Физическая реабилитация» на медицинском факультете Ульяновского государственного университета

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Мелатонин модифицирует системные и органные компенсаторно-приспособительные процессы, влияет на реактивность сосудов микрогемоцирку-ляции, снижает время формирования процессов адаптации при действии на организм прерывистой гипобарической гипоксии

2 Мелатонин обладает выраженным кардиопротекторным действием, повышает активность системы антиоксидантной защиты и предупреждает мор-фофункциональные нарушения в миокарде при гипоксии

3 Мелатонин проявляет выраженную антиоксидантную активность в печени, оказывает цитопротекторное действие, предупреждает функциональные и структурные изменения, связанные с гипоксическим воздействием

Апробация работы Результаты исследований докладывались и обсуждались на ежегодных научно-практических конференциях врачей Ульяновской области (2002-2005 годы)

Публикации Материалы диссертации опубликованы в 5 научных работах

Объем и структура работы Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 6 рисунков и 16 фотографий Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы

Список литературы содержит 276 источников, из них 188 работ отечественных и 88 - иностранных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на 95 половозрелых беспородных белых крысах-самцах массой 180-200 г, которые содержались в стандартных условиях вивария с соблюдением правил полноценного сбалансированного питания, поддержания светового и температурного режима в помещении Все манипуляции, причиняющие животным боль, проводились под эфирным наркозом

Отобранные животные разделялись на 3 экспериментальные группы 1 группа - интактные животные (контроль) - 15 крыс, II группа (40 животных) включала в себя животных, которые подвергались гипобарическому воздействию (группа сравнения)' однократный сеанс (10 животных), ежедневные «подъемы» в барокамере в течение 5 суток (10 животных). 15 суток (10 животных) и 30 суток (10 животных) Гипобарическое воздействие моделировалось в

барокамере с использованием схемы «дробных» режимов подъем на «высоту» 6500 м (Рв - 340-350 мм рт ст ) в течение 5 минут, пребывание на этой «высоте» - 5 минут, «спуск» - 5 минут, восстановление (нормобария) - 5 минут Разовое гипобарическое воздействие включало в себя пять таких «подъемов» и «спусков» в барокамере, выполнялось ежедневно 6 раз в неделю на протяжении месяца III группа животных (40 крыс) подвергалась экспериментальному гипоба-рическому воздействию по вышеуказанной схеме Животным этой группы ежедневно внутрибрюшинно вводился мелатонин из расчета 1,0 мг/кг массы, так как в этой дозе показана высокая выживаемость крыс при острой гипобарической гипоксии (Заморский И И , Бойко А В , Мыслицкий В Ф , 1998, Заморский И.И., Пишак В.П., 1999) (экспериментальная группа) Для выполнения диссертационной работы использовали порошок мелатонина (фирма «Мелавит», США), который растворяли в стерильной воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно в строго определенное время (8 часов утра]

В качестве «маркера» гипобарической гипоксии использовали показатели газового состава и кислотно-основного состояния (КОС) крови Кровь в объеме 2 мкл брали из хвостовой артерии и правого желудочка сердца через инъекционную иглу, обработанную гепарином, при вскрытой под эфирным наркозом грудной клеткой Микрометодом Астру па на аппарате АМЕ-1 (фирма Radiometer, Дания) в образцах артериальной (а) и смешанной венозной (v) крови определяли напряжение 02 и С02, концентрацию ионов водорода (pHd и pHv) Содержание гемоглобина определяли цианметгемиглобиновым методом (Дервиз Г В , 1973) По номограммам Зиггаарда-Андерсена рассчитывали насыщение и содержание 02 в крови Коэффициент утилизации 02 тканями рассчитывали по формуле: Са02 - С,02 / Са02 (%) (Колчинская А 3 , 1983)

В экспериментальной группе и группе сравнения кровь брали в течение 1-2 минут после «спуска» Одновременно брали образцы крови для проведения биохимических исследований процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ)

Сыворотку крови получали общепринятым способом (Антонов Б И , 1991) и замораживали при температуре -18 - -20°С

Интенсивность процессов ПОЛ оценивали по содержанию МДА в сыворотке крови МДА определяли в тесте с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-тест) по методу Л Б Андреевой и соавт (1988) Содержание белковых карбонильных групп определяли по методике РЛ Левина с соавт (1990) 2,4-динитро-

фенилгидразиновым методом (Levin R L et al, 1990) Определение каталазы проводили по методу M А Королюк и соавт (1985) Активность i лутшонредукташ и глутатион-Я-трансфсразы определяли спектрофотометрически (Habig W G. Pabst M J , Jakoby W В , 1974) Активность цитоплазматической НАД(Ф)Н хинон оксидоредуктазы определялась в соответствии с методом Фишера (Fisher G R . Gutierrez PL , 1991) Концентрацию белка в пробах оценивали при помощи метода Бредфорда (Bradford M M , 1976)

При анализе динамики ЭКГ в группах оценивали частоту сердечных сокращений, изменение интервалов RR, PQ, QT, ширину комплекса QRS, динамику зубца Г

До введения препаратов животных взвешивали, затем фиксировали их на лабораторном столике и регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) при помощи игольчатых электродов в трех стандартных (1, II, III) и трех усипенных однополюсных (aVR, aVL, aVF) отведениях

Для определения структурных изменений в сердце и печени при гипоба-рической гипоксии и в группе с мелатонином сразу после гипобарического воздействия (1, 15 и 30 сутки эксперимента) проводили эвтаназию животных введением внутривенно большой дозы гексенала и калия хлорида, приводившей к остановке дыхания и сердца в диастолу Для проведения морфологических исследований в сердце брали стенку левого желудочка, остальную часть сердечной ткани гомогенизировали для определения в ней продуктов ПОЛ и ферментов АОЗ.

Образцы сердца и печени фиксировались в 10% растворе нейтрального формалина, после чего их обезвоживали и заключали в парафин с последующей окраской гематоксилин-эозином и по Ван-Гизон (Волкова Д В , Елецкий Ю К . 1982)

Морфометрия тканевых структур сердца и печени проводилась при помощи окулярмикрометра МОВ-1-15 на светооптическом микроскопе «Люмам И-2», в соответствие с общепринятыми требованиями (Катинас Г С Полонский Ю 3 , 1970, Автандилов Г Г , 1980)

На поперечных срезах миокарда измеряли диаметры мышечных волокон (d, мкм), их количество в поле зрения (NB), наружний (d„) и внутренний (d,.,,) диаметры мелких артерий и артериол, толщину стенки (Ти) диаметр венул и мелких вен (dv).

На гистологических препаратах печени проводили морфометрию еле-

дующих структур' внутренний (с1Вн), наружний (с!,,) диаметры и толщина стенки печеночных артериол, диаметры портальных и печеночных венул (с^, с!.-,), диаметры синусоидов (с^), гепатоцитов (<1,), ядер гепатоцитов (с1я); количество капилляров (Ыс) в 1 и 3 зонах печеночного ацинуса

Весь экспериментальный материал был подвергнут статистической обработке с помощью пакета прикладных программ, ориентированных на исследование биологических объектов

Статистически значимые различия между признаками определяли по N критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования газового состава, кислотно-основного состояния (КОС) артериальной и смешанной венозной крови свидетельствуют о наличии выраженной гипоксемии и тотальной тканевой гипоксии во время одного и всех последующих сеансов гипобарических воздействий Следует отметить, что во все сроки гипобарического воздействия р02 артериальной крови близко к критическому (50 - 55 мм рт ст)

На фоне выраженной артериальной гипоксемии в группе сравнения имеет место сдвиг КОС в сторону метаболического ацидоза (1-5 сутки эксперимента), что не наблюдалось в группе животных, которым вводился мелатонин В более поздние сроки эксперимента (15-30 сутки) в крови животных обеих групп отмечается сдвиг КОС в сторону компенсированного респираторного алкалоза, что свидетельствует о повышении эффективности компенсаторно-приспособительных реакций к гипоксии (Балыкин М В , 2003).

Поскольку рост кислых метаболитов свидетельствует об активации анаэробных процессов в тканях, можно полагать, что введение мелатонина влияет на течение окислительно-восстановительных реакций, несмогря на выраженную артериальную гипоксемию Убедительным подтверждением этому служит коэффициент утилизации кислорода, который на фоне высокого содержания мелатонина во все сроки гипобарических воздействий увеличивается более чем в 2 раза и достоверно превышает данные в группе сравнения

Используемая в нашем исследовании модель гипобарической гипоксии не является терминальной и, как свидетельствуют полученные данные, соответствует гипоксии с частичной декомпенсацией (Колчинская А 3 , 1983)

Между тем, результаты исследования указывают на усиление процессов ПОЛ уже после однократного сеанса гипобарической гипоксии, свидетельством чего является достоверное увеличение карбонильных групп белков (1-15 сутки) и МДА (5 сутки) в плазме крови крыс (таблица !)

Таблица 1

Содержание продуктов ПОЛ и антиоксиданшой защиты в плазме крови крыс при гипобарической гипоксии без и после введения мелатонина (М-Ьш)

Условия эксперимента Катал аза (ммоль/л с) Глутатионре-дуктаза (ммоль/л) Карбонильные группы белков (мкмоль/мг белка^ Малоновый диальдегид (мкмоль'л)

Интактные животные 2,87±0,29 0,16±0,03 2,17± 1,70 18,9±0,62

Гипоксия 1 сутки 1,29±0,86* 0,28±0,57 6,78+1,10* 21,6±2,90

Гипоксия 1 сутки + мелатонин 4,34±1,50° 0,13+0,76 3,17±1,97" 20,1+3,58

Гипоксия 5 сутки 2,13+0,40 0,08±0,02* 5,88+0,24* 26.36±1,75*

Гипоксия 5 сутки + мелатонин 4,02±2,50 0,54±0,39° 2,86±0,44" 19,1+0,40"

Гипоксия 15 сутки 2,55±0,30 0,09±0,05* 4,04±0,06* 16,36+1,75

I ипоксия 15 сутки + мелатонин 4,65±0,50*° 1,10±0,55*° 2,60±1,08° 9,10±3,40*

Гипоксия 30 сутки 2,71 ±0,12 0,36±0,19* 3,65+0,74 12,6+2,50*

Гипоксия 30 сутки 1 мелатонин 3,08±0,36 1,08+0,20* 2,02± 1,10 8 14±0.80*"

Примечание' здесь и далее - * - достоверность различий по сравнению с группой интактньтх животных (Р<0,05), 0 - достоверность различий по сравнению с группой животных при гипоксии (Р'"0,05)

При этом, начиная с первого дня эксперимента, активность каталазы в плазме крови снижается, восстанавливаясь на 15-30 сутки эксперимента, содержание глутатионредуктазы, катализирующей восстановление окисленного глута-тиона, остается пониженным до 15 суток гипобарического воздействия Эти данные свидетельствуют об увеличении продуктов ПОЛ и снижении активности ферментов антиоксидантной защиты в плазме крови, которые зависят от сроков гипобарического воздействия Так, если наиболее существенные сдвиги, характеризующие интенсивность процессов ПОЛ, отмечаются на 5 сутки действия ги-

побарической гипоксии, то снижение каталазы отмечается уже после однократного сеанса гипоксии, что в определенной степени свидетельствует о высокой эффективности системы АОЗ, поскольку уровень МДА в плазме практически не изменяется Исследование продуктов ПОЛ и ферментов ЛОЗ на 30 сутки тренировки свидетельствует о количественном повышении содержания каталазы и глутатионредуктазы, уровень которой в плазме в 6,8 раза превысил уровень контроля Снижение на этом фоне МДА более чем в 2 раза служит доказательством формирования адаптивных процессов, в результате которых повышаются возможности системы АОЗ и ограничиваются процессы ПОЛ

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что после введения мелатонина содержание вторичных продуктов ПОЛ (карбонильные группы белков, МДА) в плазме крови не изменяется как после однократного сеанса, так и во время месячного воздействия гипобарической гипоксии При этом «резерв» ферментов антиоксидантной защиты плазмы оказался существенно увеличенным (уровень каталазы повышался на 44% - 7,0%, глутатинпероксидазы - на 85,5% -0%) на 1-30 сутки гипобарического воздействия Полученные данные свидетельствуют, что введение мелатонина существенно увеличивает антиоксидантные свойства плазмы крови, препятствуя усилению процессов ПОЛ, отмеченных в группе сравнения, при действии гипобарической гипоксии

Можно полагать, что антиоксидантнос действие мелатонина проявляется как на уровне форменных элементов крови, так и на уровне органов и тканей, поскольку в противном случае концентрация продуктов ПОЛ увеличивалась бы за счет их вымывания в кровь сосудов микроциркуляции

Важную роль в компенсации гипобарической гипоксии и артериальной ги-поксемии принадлежит сердцу, насосная функция которого в этих условиях увеличивается (Шидаков Ю Х.-М. с соавт, 2001)

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что при однократном режиме прерывистой гипобарической гипоксии частота сердечных сокращений увеличивается на фоне замедления скорости проведения возб\ждения в миокарде желудочков При продолжительном гипобарическом воздействии (515 сутки) нарушается проводимость атрио-вентрикулярного узла, снижается время реполяризации, изменяется форма зубца Т, встречаются случаи аритмии То есть, отмечается картина, характерная для гипоксии миокарда (Полунин И Н , Митрохина НМ, 1986), хотя на 30 сутки гипобарического воздействия работа

сердца и проводимость миокарда восстанавливаются, что свидетельствует о формировании адаптивных изменений в сердце

Важную роль в компенсации гипоксии играют сосуды микрогемоцирку-ляции, изменения которых определяют течение тканевых процессов адаптации (Кошелев В.Б, 1998-2005).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что после однократного сеанса гипобарической гипоксии просвет мелких приносящих артерий и артериол в миокарде увеличивается, однако на 5-30 сутки их размеры мало отличаются от данных при нормоксии (таблица 2)

Таблица 2

Сосудистые и тканевые изменения в миокарде левого желудочка сердца у крыс (М±гп) в разные сроки адаптации к I ипобарической гипоксии без и после введения мелатонина (1 мг/кг)

Показатели Условия^, эксперимен Е)а нар, мкм Оа вн , мкм Т ст, мкм <1 в, мкм N в, мм

Контроль 34,0±1,7 29,1±2,1 4,9+0,3 13,5±0,2 3892±237

1 сутки гипоксии 39,7±1,0* 34,0±0,7* 5,7±0,2* 14,3±1,2 3947±202

1 сутки гипоксии + мелатонин 38,5±1,2* 35,1 + 1,1* 3,4±0,2* 14 9+1.7 3915±285

5 сутки гипоксии 36,5±2,1 32,3+0,9 5,9±0,3* 15,3±1,0* 3749+253

5 сутки гипоксии + мелатонин 38,7±1,1* 34,1±1,3* 4,2±0,2 16,2+0,5* 3642±272

15 сутки гипоксии 38,3±1,4* 30,0±0,9 6,3±0,4* 14,2+0,5 3783+198

15 сутки гипоксии + мелатонин 42,9±1,0* 34,7+1,2* 7,2+0,3* 15,8±0,5* 3453+245

30 сутки гипоксии 36,9±1,8 30,2+1,9 6,7±0,5* 15,9±0,6* 36421238

30 сутки гипоксии + мелатонин 42,1 + 1,3* 35,0±0,7* 7,1+0,3* 15,7+0,5* 3340±193

Можно полагать, что при острой гипоксемии и тканевой гипоксии дефицит кислорода приводит к падению тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки (1 сутки), что на фоне ацидоза и гипсркапнии сопровождается расширением микрососудов (Гуревич M И , 1986) При этом важная роль в регуляции сосудистого тонуса принадлежит процессам ПОЛ, усиление которых при гипоксе-» мии приводит к увеличению проницаемости мембран для ионов Ca", наруше-

нию активности К+, Na+ - АТФаз, приводящих к снижению активности гладко-t мышечных клеток (Гуревич M И , 1986, Рапопорт С И , Шаталова A M , 2001 )

Возможно, отмеченное в проведенном исследовании увеличение продуктов ПОЛ в плазме крови в первые дни эксперимента и в гомогенате миокарда (1-15 сугки), в определенной степени отражают картину изменений и на уровне сосудистой стенки Подтверждением нарушения проницаемости сосудистой стенки служит отмеченное ее разрыхление, отек, расширение паравазальных и интерсгициаль-ных пространств, имеющих место в 1-15 сутки гипобарического воздейавия

Известно, что важная роль в регуляции сосудистого тонуса принадлежит симпатической нервной системе и катехоламинам, активность и концентрация которых в крови при гипоксии увеличиваются (Закиров Д 3 , 1998) Можно полагать, что именно эти механизмы приводят к некоторому повышению сосудистого тонуса, нормализации просвета артериальных микрососудов на 5-30 сутки гипоксии Такая реакция микрососудов малоэффективна в компенсации тканевой гипоксии, поскольку в некоторой степени ограничивает перфузию обменных сосудов в миокарде.

Введение мелатонина модифицирует реакцию артериальных сосудов микроциркуляции и приводит к увеличению их просвета во все сроки эксперимента, обеспечивая адекватное включение в гемоциркуляцию резервных капилляров (Балыкин M В , 1996) В настоящее время установлено влияние мелато-' нина на регуляцию сосудистого тонуса (Рапопорт С И , Шаталова A M . 2001 ),

которое опосредуется двумя механизмами- через непосредственное влияние на гладкомышечные клетки сосудов и симпатическую нервную систему (Seltzer А et al., 1992, Skalbert A et al, 1998, Thomas L et al, 1998), в результате его взаимодействия с рецепторами мелатонина, расположенными в сосудах (Viswana-than M et al, 1990; 1992; 1997) Наличие этих рецепторов обнаружено и в коронарных сосудах (Beyer С.Е et al, 1998), причем показано, что взаимодействие мелатонина с рецепторами происходит в присутствии цАМФ, фосфолипазы С и гуанилатциклазы (Barrett P. et.al., 1999)

Результаты этих работ свидетельствуют, что мелатонин снижает влияние симпатической системы на сосуды, ограничивает действие на них адреналина и норадреналина, приводит к снижению сосудистого тонуса (Müller J F et al 1989)

Периферическое действие мелатонина связано с его взаимодействием с рецепторами MEL 1 (Beyer СЕ et al, 1998) в эндотелии сосудов и в кардио-миоцитах, стимуляцией Са++ зависимой АТФ азы, приводящей к снижению активности Ca** - каналов (Chen L D et al, 1994); с антиоксидантным действием на клеточные мембраны гладкомышечных клеток сосудов (Cagnacci А et al, 1998), что в совокупности снижает их тонус (Weekly L В , 1995) При этом отмеченное на гистологических препаратах отсутствие признаков отека, разрыхления сосудистой стенки артерий и артериол, их уплотнение и гипертрофия на 15-30 сутки эксперимента служат еще одним подтверждением влияния экзогенного мелатонина на микрососуды миокарда при действии прерывистой гипоба-рической гипоксии Более того, исчезновение кровоизлияний, расширения па-равазальных и интерстициапьных пространств позволяет предположить, что действие мелатонина распространяется не только на артериальные сосуды, но и на капилляры, определяя проницаемость их эндотелия в условиях повышенной перфузии при гипоксии

Таким образом, полученные данные приводят к заключению, что экзогенное увеличение мелатонина в дозе 1,0 мг/кг массы тела крыс, приводит к снижению тонуса артериальных микрососудов, «сглаживанию» изменений, связанных с изменениями проницаемости микрогемоциркуляторного русла, улучшению кровоснабжения и кислородного обеспечения миокарда на всем протяжении 30-ти дневного воздействия на организм прерывистой гипобариче-ской гипоксии.

При этом можно полагать, что улучшение кровоснабжения и кислородного обеспечения миокарда при введении мелатонина является одной из причин, обеспечивающих сравнительно высокую электрическую стабильность сердца, (данные электрокардиографии) на всем протяжении месячного гипоксического воздействия Очевидно, что действие мелатонина на микроциркуляторное русло является не единственной причиной улучшения электрической стабильности миокарда, поскольку приспособительные сосудистые реакции не могут полностью компенсировать дефицит кислорода в крови и тканях при используемых в эксперименте режимах гипобарической гипоксии

Исходя из этого, изменение биоэлектрической стабильности и сократимо-

сти миокарда при гипоксии может быть сопряжено со структурными нарушениями кардиомиоцитов, возникающими при повышенной функциональной активности сердца на фоне дефицита кислорода (Шидаков X М с соавт , 2001)

Известно, что такие нарушения могут инициироваться изменениями процессов ПОЛ на мембранах кардиомиоцитов (Биленко М В , 1989) Действительно, результаты проведенного исследования показали, что при действии гипоба-рической гипоксии на 1-15 сутки эксперимента имеет место деградация белковых молекул в мембранах клеток сердечной мышцы при увеличении в гомоге-нате МДА (вторичного продукта ПОЛ) При этом активизация процессов ПОЛ сопровождается незначительным снижением активности ферментов антиокси-дантной защиты. Такое соотношение продуктов ПОЛ и ферментов АОЗ позволяет предположить, что действие прерывистой I ипобарической гипоксии в какой-то степени стимулирует активность образования ферментов антиоксидант-ной защиты, хотя, очевидно, этого недостаточно, поскольку увеличение МДА и снижение карбонильных групп белков свидетельствуют об усилении перекис-ных процессов в миокарде.

Результаты гистологического исследования показали наличие реактивных изменений, связанных с перераспределением жидкости (расширение парава-зальных и интерстициальных пространств, просветление мышечных волокон и ядер), и деструктивных нарушений в миокарде, выраженных в острый период (1-15 сутки) гипобарического воздействия В соответствии с данными литературы можно полагать, что установленные реактивные изменения и структурные нарушения в миокарде могут быть связаны именно с увеличением ПОЛ в кар-диомиоцитах в первые дни гипобарического воздействия (1-15 сутки) В последующем они приобретают характер адаптивных (30 суток), с исчезновением реактивных изменений и появлением структурных преобразований (гипертрофия, гиперплазия), формирующихся в процессе мобилизации морфофункциональ-ных резервов организма и на основе их саморегуляции (Меерсон Ф 3 , Пшенни-кова Н.Г., 1988).

Повышение тонуса симпатической нервной системы при гипоксии расценивается как важный регуляторный механизм, обеспечивающий положительные тропные (батмо-, дромо-, хроно- и инотропный) эффекты в сердце (Дания-ров СБ., Канонец ИЕ, 1999) Синергическое влияние оказываю! катехолами-ны (адреналин), концентрация которых в крови при гипоксии существенно увеличивается, в результате активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-

ковой системы (Нагнибеда НИ, 1983, Закиров Д 3 с соавт, 1999) При этом, однако, хорошо известно и повреждающее действие катехоламинов на сердце при стрессе, в частности, вызванном гипоксией (Меерсон Ф 3 , с соавт 19771986), когда в ряде случаев возможно возникновение адреналинового кардио-некроза (Захаров Г А, 1991)

Можно полагать, что увеличение частоты сердечных сокращений, уменьшение продолжительности кардиоциклов (интервал RR) и, очевидно, метаболизма миокарда в 1-15 сутки гипобарической гипоксии сопряжено с регу-ляторной деятельностью симпатической нервной системы Что касается биоэлектрических явлений и деструктивных нарушений в миокарде, то по всей вероятности, они сопряжены в большей степени с отмеченными изменениями процессов системы АОЗ-ПОЛ, поскольку кратковременные экстремальные ги-поксические воздействия хотя и приводят к активации гипотапамо-гипофизарно-надлочечниковой системы, но, в соответствии с имеющимися сведениями (Стрелков Р К , Чижов А Я , 2001, Колчинская А 3 , 2003), они сопровождаются меньшей кумуляцией катехоламинов в крови и тканях

Введение мелатонина модифицирует не только кислородный режим организма и сосудистые реакции, но и все изучаемые показатели в сердце при гипобарической гипоксии

Известно, что влияние мелатонина на сердечно-сосудистую систему осуществляется двумя механизмами' центральным - через его влияние на вегетативную нервную систему и, как было показано выше, через рецепторы мелатонина, которые обнаружены в миокардиальных клетках (Sealbert et al, 1998, Tan D , et al, 1998)

Можно полагать, что именно эти свойства мелатонина приводят к отмеченному в исследовании умеренному увеличению ЧСС, незначительным вариациям интервала RR, комплекса QRS, времени реполяризации миокарда, исчезновению аритмии и экстрасистолии, имеющих место в группе сравнения при действии гипобарической гипоксии Возможно, что определенную роль в стабилизации биоэлектрической активности миокарда при гипоксии играет тормозное влияние мелатонина на симпатоадреналовую систему (Reiter R , 1991, Reiter R et al, 1998; Forsling M, et al, 1993, 1996, Marco M , 1999), выполняя роль стресс-лимитирующего фактора (Меерсон ФЗ Пшенникова НГ, 1986) Эти эффекты мелатонина, опосредованные через регуляторные механизмы симпатической нервной системы, в определенной степени лимитируют реактивность

сердечной мышцы при гипоксии, ограничивая ее активность, что, очевидно, является фактором, благоприятным для миокарда в условиях дефицита кислорода

Второй механизм действия мелатонина при гипоксии опосредован его действием непосредственно на кардиомиоциты Известно действие мелаюнина как антиоксиданта (Tan D , et al, 1998, Thomas I, et al, 1998, Touitou Y , 1998, Заморский И И, Пишак В.П , 1999)

Проведенные исследования показали, что если действие гипобарической гипоксии приводит к увеличению МДА и продуктов деградации белков на 1-15 сутки воздействия, то на фоне введения мелатонина содержание вторичных продуктов ПОЛ в гомогенате миокарда не изменяется на протяжении всего эксперимента Более того, содержание карбонильных групп белков в ткани сердца имеет тенденции к снижению, что свидетельствует о влиянии мелатонина как протектора, ограничивающего процессы переоксидации в кардиомиоци-тах Судя по активности ферментов антиоксидантной защиты, которая не изменяется на всем протяжении эксперимента, мелатонин берет на себя эти функции, являясь активным антиоксидантом (Tan D et al, 1998) Мелатонин, очевидно, ингибирует процессы ПОЛ, ограничивая образование свободных радикалов на мембранах кардиомиоцитов При этом кардиопротскторное действие мелатонина обусловлено его способностью стимулировать кальции зависимую АТФ-азу кардиомиоцитов (Chen L et al., 1993), снижая активность CíT каналов, которая при гипоксии увеличивается, приводя к нарушениям энергетических процессов и сократительной функции сердечной мышцы

Сопоставляя эти данные со структурными применениями в миокарде, можно полагать, что влияние мелатонина на кардиомиоциты опосредуется через функциональную стабильность мембран при гипоксии

Отмеченное в первые дни действие гипобарической гипоксии (умеренное просветление кардиомиоцитов и их ядер, незначительное увеличение размеров миофибрилл) сопряжены, скорее всего, с повышенной активностью сердца При этом в одинаковых условиях эксперимента эти изменения в группе сравнения (гипоксия) выражены в значительно большей степени, что позволяет предположить наличие различий в проницаемости клеточных мембран для воды Более того, в экспериментальной группе уже к 15-м суткам эксперимента прослеживаются признаки гипертрофии мышечных волокон при отсутствии явлений перераспределения жидкости Отсутствие в эти сроки признаков отека в интер-стициальнъгх и паравазальных пространствах свидетельствуют, что иод влия-

нием экзогенного мелатонина проницаемость мембран при гипоксии остается стабильной При этом следует отметить, что при введении мелатонина на гистологических препаратах отсутствуют признаки пересокращения мышечных волокон, отмеченные в первые дни действия гипобарической гипоксии Можно полагать, что влияние мелатонина на проницаемость Са^ каналов стабилизирует процессы взаимодействия сократительных белков, обеспечивая нормальное течение процессов сокращения и расслабления миофибрилл

Имеются сведения, что мелатонин является ингибитором оксидативного стресса (Sagach V et al, 2002) и ингибитором открытия митохондриальных пор в кардиомиоцитах при гипоксии (Сагач В Ф , с соавт , 2003), что повышает их устойчивость к дефициту кислорода

Можно полагать, что совокупность этих свойств мелатонина лежит в основе его кардиопротекторного действия, обеспечивающего тенденции к формированию структурных основ адаптации, прослеживающихся уже на 5-15 сутки гипобарического воздействия.

Известно, что процессы компенсации и адаптации при гипоксии носят ор-гано-специфический характер и определяются уровнем окислительного метаболизма, чувствительностью к дефициту кислорода, особенностями ангиоархи-тектоники и т д (Балыкин М В с соавт , 1996 - 2003)

Печень - орган, клетки которого высокочувствительны к гипоксии, несмотря на двойную систему кровоснабжения

Имеются сведения, что метаболизация экзогенного и эндогенного мелатонина, образующегося не только в эпифизе, но и в больших количествах в пищеварительной трубке (Brammer G Л, 1994, Rice J et al, 1995), осуществляется в печени (Малиновская Н К , Рапопорт С И , 1999) При этом несмогря на достаточно большой объем информации о влиянии мелатонина на моторную и секреторную функцию различных отделов желудочно-кишечного тракта, сведений о его влиянии на структуры печени в доступной литературе нам обнаружить не удалось.

Учитывая высокую чувствительность печени к гипоксии, ее роль в процессах обмена веществ, участие в инактивации экзо- и эндогенного мелатонина, именно этот орган был определен в качестве объекта исследования

Результаты исследования свидетельствуют, что в отличие от сердца, действие прерывистой гипоксической гипоксии приводит к выраженным регионарным сосудистым и тканевым изменениям в печени

Подтверждением этого являются сохраняющиеся на протяжении месяч-

ного гипобарического тренинга сосудистые (интерстициальный и паравазаль-ный отек) и тканевые изменения (дискомплексация печеночных балок, локальная деструкция гепатоцитов) на периферии печеночного ацинуса в перивену-лярной зоне Очевидно, что причиной этого является I ипобарическая 1 ипоксия. запускающая реакции, приводящие к вазодилатации приносящих печеночных микрососудов и расширению синусоидов во всех зонах ацинуса Повышение перфузионного давления, изменения осмотического и онкотического давления в микрососудах и ткани приводят к отмеченному перераспределению жидкости 4 в области триад, печеночных венул и в промежуточных зонах печеночного аци-

нуса Можно полагать, что артериальная гипоксемия и тканевая гипоксия, углубляющаяся от центра ацинуса к периферии (Орлова Е В , 1995), является триггером, запускающим процессы ПОЛ в гепатоцитах, изменяя проницаемость клеточных мембран, что приводит к деструктивным нарушениям в клетках, выраженным в 5-15 сутки эксперимента и сохраняющимся в перивенулярной зоне вплоть до 30 суток гипобарического воздействия И хотя на 30 сутки процессы регенерации и репарации в перипортапьной и интермедиарной зонах носят выраженный характер и свидетельствуют о формировании структурной адаптации печени к гипоксии, сохраняющиеся реактивные и деструктивные изменения в перивенулярной зоне ацинуса указывают на напряжение компенсаторно-приспособительных реакций и незавершенность адаптивных процессов на периферии морфофункциональных единиц печени, в области наихудшего снабжения гепатоцитов кислородом

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что мелатонин ускоряет процессы адаптации печени при гипоксии, начиная с реакций микрососудов и заканчивая клетками.

Так, введение мелатонина существенно улучшает кровоснабжение печени, о чем свидетельствует дилатация сосудов триад, печеночных венул и сину-соидов во всех зонах ацинуса на протяжении всего месячного эксперимента В условиях гипобарической гипоксии увеличение перфузии органа является важной компенсаторно-приспособительный реакцией поддержания окислительно-восстановительных процессов в печени (Орлова Е В , Балыкин М В , 1992)

При этом умеренно выраженные в первые сутки и исчезающие в последующие сроки признаки отека и разрыхления сосудистых с!енок, паравазаль-ных и интерстициальных пространств указывают на высокую эффективность мелатонина в стабилизации проницаемости клеточных мембран микрососудов при гипоксии Поскольку именно на этом уровне возникают первые нарушения

в органах при гипоксии (Биленко М В , 1989), очевидно, что действие мелато-нина на сосуды микроциркуляции печени является важной адаптивной реакцией, обеспечивающей адекватное кровоснабжение и кислородное обеспечение ткани, при стабильной проницаемости сосудистых мембран для воды и электролитов Учитывая имеющиеся данные о вазоактивном влиянии мелатонина на сосуды сердца (Рапопорт С И , Шаталова А М , 2001, Маипп С Р, 1998), головного мозга (Яе^^у О е1 а1, 1998), органов желудочно-кишечного тракта (Малиновская Н.К., Рапопорт С И , 1999; КопШгек РС е1 а1, 1997), можно полагать, что в сосудах печени действие его аналогично

Таким образом, полученные данные приводят к заключению, что применение экзогенного мелатонина в дозе 1,0 мг/кг в сутки при гипобарической гипоксии улучшает перфузию печени, оказывая вазодилататорное влияние на приносящие, обменные и выносящие сосуды печеночных ацинусов, ограничивая при этом их проницаемость для воды и снижая риск паравазальных и ин-терстициальных отеков При анализе структурных изменений в печени на фоне повышенного содержания мелатонина установлено их выраженное отличие от нарушений в группе сравнения

Так, после введения мелатонина во все сроки гипобарического воздействия в паренхиме печени практически отсутствуют деструктивные нарушения, некробиоз и некроз гепатоцитов, отмечающиеся в группе сравнения на 5-15 сутки и частично сохраняющиеся на 30 сутки на фоне признаков регенерации и репарации.

Возможны как минимум 2 причины отсутствия деструктивных процессов в печени при гипоксии после увеличения экзогенного мелатонина

Установленный в исследовании вазодилатаюрный эффект мелатонина в печени приводит к улучшению кровоснабжения и кислородного обеспечения органа, частично компенсирующих дефицит кислорода в тканях и. соответственно, предотвращая дизадаптивные процессы в клетках

Второй механизм - прямое воздействие мелатонина на мембраны гепатоцитов.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что мелатонин является эффективным антиоксидантом и, судя по снижению МДА в гомогена-те печени (таблица 3), неизменной активности ферментов антиокислительной и перекисной защиты, способствует стабилизации клеточных мембран при гипоксии и, можно полагать, выполняет функции гипоксипротектора, защищающего гепатоциты от гипоксического повреждения. Подтверждением этого мо-

гут служить данные гистологического исследования, свидетельствующие об отсутствии сосудистых (диапедез форменных элементов крови, перераспределение жидкости) и тканевых (клеточных) нарушений (некробиоз и некроз, дис-комплексация печеночных балок) во все сроки гипобарического воздействия (1 -30 сутки).

Таблица 3

Изменение показателей ПОЛ и АОЗ в гомогенате печени крыс (М±т) при действии гипобарической гипоксии без и на фоне введения мелатонина (1,0 м! /кг)

Условия эксперимента НАД(Ф)Н хино ноксидоредук-таза (мкмоль/ мин/мг белка) 1лутатион-8-трансфераза (мкмо ль/ми н/мг белка) Глутатионре- лу ¡стаза (мкмоль/мин/ мг белка) Карбонильные группы белков (мкмоль/мг белка) Малоновый диальдегид (нмоль/мг белка)

Интактные животные 0,567+0,180 0,387±0,055 0,030±0,005 1,1510,52 0,69010,012

Гипоксия 1 сутки 0,432+0,095 0,135+0,002* 0,048+0,016 2,30+1,50 0,820+0,018*

Гипоксия 1 сутки 4 мелатонин 0,555±0,120 0,383±0,012° 0,087+0,040* 1,4010,41 0,630+0,021*"

Гипоксия 5 сутки 0,387±0,123 0,344+0,072 0,027±0,004 2,1610,39* 0,79010,011*

Гипоксия 5 сутки + мелатонин 0,532+0,160 0,369+0,009 0,026±0,011 1,8010.87 0,657+0,043"

Гипоксия 15 сутки 0,330±0,088* 0,350+0,014 0,022+0,003 1,93+0,50 0,776+0,019* 0,631+0.014*"

Гипоксия 15 сутки + мелатонин 0,610±0,110° 0,393+0,025° 0,030+0,011 1,7210,23

Гипоксия 30 сутки 0,442±0,165 0,388±0,042 0,032±0,009 1,25+0,30 0,710+0,120

Гипоксия 30 сутки + мелатонин 0,562+0,100 0,385±0,009 0,029±0,14 1,6810,56 0,68710.016

Очевидно, что совокупность указанных свойств экзогенного мелатонина облегчает и стимулирует формирование морфофункциональной адаптации печени

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что введение экзогенного мелатонина способствует эффективному развертыванию компенсаторно-приспособительных процессов в печени, обеспечивающих формирование

структурной адаптации во всех зонах печеночного ацинуса, начиная с первого сеанса прерывистой гипобарической гипоксии

Описанные свойства мелатонина позволяют причислить его к веществам, имеющим широкий спектр действия на сердечно-сосудистую систему, клетки миокарда и печени, повышающим их устойчивость к дефициту кислорода, способствующим морфофункциональным адаптивным изменениям в условиях выраженной гипобарической гипоксии

ВЫВОДЫ

1 Снижение барометрического давления приводит к выраженной артериальной гипоксемии, сдвигу активной реакции крови в сторону субкомпенсиро-ванного метаболического ацидоза (1-5 сутки) и компенсированного респираторного алкалоза на 15-30 сутки эксперимента Введение мелатонина в дозе 1,0 мг/кг массы тела крыс не влияет на уровень артериальной гипоксемии, увеличивает эффективность тканевой утилизации кислорода и устраняет сдвиги кислотно-основного состояния крови в сторону метаболического ацидоза на протяжении 30-ти суток действия гипобарической I ипоксии

2 Применение мелатонина предупреждает снижение уровня глутатион-редуктазы и активности каталазы, ограничивает увеличение карбонильных групп белков и малонового диальдегида в сыворотке крови на всем протяжении месячного воздействия гипобарической гипоксии.

3 Уплощение зубца Т, увеличение времени атрио-вентрикулярной задержки, экстрасисголия свидетельствуют о гипоксии миокарда в первые дни гипобарического воздействия и исчезновение этих признаков ЭКГ в последующие сроки эксперимента, введение мелатонина приводит к снижению частоты экстрасистолий и нивелирует признаки гипоксии на ЭКГ во все сроки эксперимента.

4 Ежедневное введение мелатонина предупреждает снижение активности ферментов антиоксидантной защиты и ограничивает процессы ПОЛ в миокарде на всех этапах месячного воздействия на организм прерывистой гипобарической гипоксии

5 Увеличение содержания мелатонина приводит к расширению артериальных сосудов микрогемоциркуляции, предупреждает деструктивные изменения в миокарде, снижает сроки формирования морфофункциональной адаптации сердца к гипобарической гипоксии

и карбонильных ipynn белков, увеличивая активность системы антиоксидант-ной защиты в печени при действии гипобарической гипоксии

7 Мелатонин увеличивает реактивность сосудов микрогемоциркуляции, улучшает кровоснабжение печени и повышает устойчивость гепатоцитов к гипоксии на всех этапах месячного гипобарического воздействия

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морфофункциональные изменения в миокарде при действии прерывистой гипобарической гипоксии /СМ Напалкова [и др ] Н Материалы Всеросс конф. с междун. участием «Достижения биологической функциологии и их месю в практике образования». - Самара, 2003 - С 165

2. Брынских ГТ Исследование возможности защиты миокарда при гипоксии препаратами метаболического типа действия / Г Т Брынских, О В Тертерова, С.М. Напалкова // Ученые записки УлГУ Серия «Биология» Выпуск 1(8). - Ульяновск - 2004 - С 96-99.

3. Брынских ГТ Изучение связи между повреждением миокарда и активацией процессов ПОЛ, исследование влияния средств метаболического действия на эти процессы / Г.Т Брынских, С М Напалкова, О В Тертерова /Ученые записки УлГУ Серия «Биология» Выпуск 1(8) - Ульяновск - 2004 - С 100104

4. Влияние мелатонина на изменение биохимических показателей в плазме крови при прерывистой гипобарической гипоксии /СМ Напалкова [и др ] // Материалы 40-й научно-практической межрегиональной конференции врачей «Актуальные вопросы здравоохранения проблемы, поиски, решения» Ульяновск, 2005.-С.678-679.

5. Тертерова О В Исследование кардиопротекторного действия мелатонина при прерывистой гипобарической гипоксии / О В Тертерова // Материалы 40-й научно-практической межрегиональной конференции врачей «Актуальные вопросы здравоохранения' проблемы, поиски, решения». - Ульяновск, 2005. -

С 692-694. Подписано в печать 17.11.05.

Формат 60x84/16 Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ №161/¿¿5~

Отпечатано с оригинал-макета в лаборатории оперативной полиграфии Ульяновского государственного университета 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

» 24347

РПЬ Русский фонд

2006-4 26711

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Тертерова, Ольга Владимировна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о гипоксии. Возможности мелатонина в повышении устойчивости организма к экстремальным воздействиям.

1.1.1 .Механизмы действия, компенсации и адаптации при гипоксической гипоксии.

1.1.2. Морфологические изменения в сердце и печени при гипоксии.

1.1.3. Фармакологический эффект мелатонина в повышении резистентности организма при экстремальных воздействиях.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3.Результаты исследования.

3.1. Влияние мелатонина на газовый состав, кислотно-основное состояние крови, состояние антиоксидантной защиты и процессы перекисного окисления липидов в плазме крови при гипобарической гипоксии.

3.1.1 Влияние мелатонина на газовый состав и кислотно-основное состояние крови при гипобарической гипоксии.

3.1.2. Влияние мелатонина на состояние антиоксидантной защиты и процессы перекисного окисления липидов в плазме крови при гипобарической гипоксии.

3.2. Влияние мелатонина на динамику биоэлектрической активности, состояние антиоксидантной системы и процессы перекисного окисления липидов в сердце, морфофункциональное состояние миокарда в различные сроки воздействия прерывистой гипобарической гипоксии.

3.2.1. Влияние мелатонина на динамику биоэлектрической активности миокарда в различные сроки воздействия прерывистой гипобарической гипоксии.

3.2.2. Влияние мелатонина на процессы перекисного окисления липидов в гомогенате сердца при гипобарической гипоксии.

3.2.3. Морфологические изменения в миокарде у крыс при действии прерывистой гипобарической гипоксии на фоне введения мелатонина.67 3.3. Состояние антиоксидантной системы и процессы перекисного окисления липидов, морфологические изменения в печени у крыс при действии прерывистой гипобарической гипоксии на фоне введения мелатонина.

3.3.1. Изменение состояния антиоксидантной системы и процессов перекисного окисления липидов в гомогенате печени крыс при действии прерывистой гипобарической гипоксии на фоне введения мелатонина.

3.3.2. Морфологические изменения в печени у крыс при действии прерывистой гипобарической гипоксии на фоне введения мелатонина.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальное изучение протекторного действия мелатонина при гипоксии"

Актуальность проблемы. Проблемы изучения механизмов возникновения, компенсации и коррекции гипоксических состояний являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Это связано с тем, что в процессе жизнедеятельности организм человека и животных сталкивается и вынужден приспосабливаться к гипоксии различного генеза (Колчинская, 19832004).

Патология органов дыхания, кровообращения и крови, их частные проявления связаны с возникновением локальной (местной) и/или общей (генерализованной) гипоксии органов и тканей.

Гипоксическая (гипобарическая) гипоксия выделена в отдельный тип гипоксических состояний, в генезе которой лежит снижение парциального давления во вдыхаемом воздухе, артериальной крови и в тканях (Колчинская, 1983).

Повреждающее действие гипоксии определяется величиной барометрического давления и длительностью его воздействия на организм (Стрелков, Чи-жов, 2001). При этом в патогенезе деструкции и некроза клеток при гипоксии лежит ограничение окислительно-восстановительных процессов, нарушение деятельности ферментов дыхательной цепи митохондрий, угнетение ресинтеза АТФ, работы ионных насосов (Ленинджер, 1985; Скулачев, 1989). В последние годы появились убедительные данные, что одной из главных причин морфо-функциональных нарушений в клетках является активация процессов перекис-ного окисления липидов и фосфолипидов мембран при гипоксии (Биленко, 1989). Установлено, что течение этих процессов зависит не только от уровня рС>2 в ткани, но и от активности прооксидантных и антиоксидантных систем, определяющих течение свободнорадикальных реакций. Учитывая сложный симптомокомплекс гипоксических повреждений, важной задачей клинической фармакологии и медицины является поиск эффективных гипоксипротекторов, в качестве которых выделяют группы антигипоксантов и антиоксидантов (Биленко, 1989). Действия этих веществ направлено на: улучшение энергетического состояния клеток при гипоксии; повышение резистентности мембранных образований в условиях дефицита 02; усиление регенераторных процессов в клетках (Биленко, 1989). Выделено большое количество гипоксипротекторов природного и синтетического происхождения, с дифференцированным действием на отдельные патогенетические звенья, однако поиск эффективных средств повышения устойчивости организма к дефициту Ог непрерывно продолжается.

В последние годы большой интерес клиницистов различного профиля привлекает мелатонин, гормон эпифиза, свойства которого первоначально сводились к ритмообразующей функции в организме (Дедов И.И., Дедов В.И., 1992; Bergstrom, Hakanson, 1998). Позднее были описаны его иммуномодули-рующие и антиоксидантные свойства (Чазов, Исаченков, 1974; Bayer et al., 1998; Малиновская, 1997; Reiter et al., 1997-2001; Karbownik et al., 2001; Ortiz et al., 2001), антистрессовое (стресс-лимитирующее) воздействие (Чазов, Исаченков, 1974; Bagchi et al., 2001). Установлено действие эндогенного и экзогенного мелатонина на сердечно-сосудистую систему, его вазодилататорное влияние на микрососуды (Birau et al., 1981; Bucher et al., 1998; Рапопорт, Шаталова, 2001), на органы желудочно-кишечного тракта (Малиновская, Рапопорт, 1999).

По своей химической структуре мелатонин является индолом, продуцируемым из триптофана (Neuwelt, Lewy, 1983). Являясь активным антиоксидан-том (Bayer et al., 1998), мелатонин оказывает влияние на клетки центральной и вегетативной нервной системы, на периферические ткани через рецепторы мелатонина (Смирнов, 2001; Pevet, 1998). Они обнаружены в эндотелии сосудов, головном мозге, сердце, почках и т.д. (Viswanathan et al., 1986, 1992, 1997). Метаболизм экзо- и эндогенного мелатонина осуществляется в печени, а выделение происходит через почки (Hoffman et al., 1999).

Имеющиеся в литературе сведения о фармакологическом действии мелатонина позволяют предположить возможность его использования в качестве антигипоксанта, способного оказывать влияние на систему транспорта О2 (вегетативная нервная система, сердце, сосуды), клеточные мембраны (антиоксидантные свойства), повышать неспецифическую резистентность организма (имму номо ду лятор).

В литературе описываются исследования, указывающие на возможность повышения с помощью мелатонина высотоустойчивости крыс при экспериментальной гипобарической гипоксии (Заморский с соавт., 1998) и резистентности к ишемии (Сагач с соавт., 2003), однако эти данные носят фрагментарный характер.

Между тем поиск эффективных гипоксипротекторов становится актуальной прикладной задачей клинической фармакологии в связи с широким распространением в практической медицине методов гипо- и нормобарической ги-покситерапии (Стрелков, Чижов, 2001; Колчинская, 1998-2003). Применение гипокситерапии предполагает использование кратковременных сильных гипок-сических стимулов при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (Потиевская, 1993; Колесова, 1998), дыхания (Рагозин с соавт, 2002), эндокринных органов (Закусило, 1998) и т.д., которые в ряде случаев могут сопровождаться побочными эффектами, возникающими в органах, высокочувствительных к дефициту 02, или функции которых в этих условиях усилены (Балыкин с соавт., 1996-1998).

С этих позиций исследование фармакологических свойств мелатонина и изучение физиологических механизмов его действия при гипобарической гипоксии приобретает важное прикладное значение, открывающее перспективы управления процессами адаптации и повышения резистентности органов и тканей к дефициту кислорода.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние мелатонина на изменения газового состава и кислотно-основного состояния крови крыс в процессе месячной адаптации к гипобарической гипоксии.

2. Исследовать действие мелатонина на процессы перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты в сыворотке крови в условиях ги-побарической гипоксии.

3. Оценить влияние мелатонина на динамику процессов перекисного окисления липидов и состояние системы антиоксидантной защиты в миокарде в процессе месячной адаптации к гипобарической гипоксии.

4. Изучить действие мелатонина на сосуды микрогемоциркуляции, тканевые изменения в миокарде на разных этапах адаптации к гипобарической гипоксии.

5. Определить влияние мелатонина на процессы перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты в печени при гипобарической гипоксии.

6. Исследовать влияние мелатонина на сосуды микрогемоциркуляции и тканевые изменения в печени в процессе месячной адаптации к гипобарической гипоксии.

Научная новизна

Впервые установлено, что применение мелатонина в дозе 1,0 мг/кг массы тела при действии прерывистой гипобарической гипоксии приводит: к увеличению эффективности утилизации кислорода из крови и нивелирует уровень тканевой гипоксии; повышает активность систем антиоксидантной защиты и ограничивает процессы перекисного окисления липидов в плазме крови, миокарде левого желудочка сердца и печени; установлено, что мелатонин способствует вазодилатации артериальных и венозных микрососудов, улучшает кровоснабжение и кислородное обеспечение миокарда и паренхимы печени; ограничивает развитие деструктивных нарушений в миокарде и печени, независимо от длительности гипоксического воздействия.

Практическая значимость

Экспериментально доказана возможность использования мелатонина в качестве эффективного гипоксипротектора, корригирующего морфофункцио-нальные реактивные и дизадаптивные изменения в сердце и печени. Полученные данные расширяют представления о физиологическом действии и фармакологических эффектах мелатонина, которые после соответствующих исследований могут найти широкое применение в клинике и в прикладной медицине для повышения резистентности к гипоксии.

Работа является разделом комплексной программы НИР Ульяновского государственного университета в рамках тем: «Экспериментальное исследование фармакологических эффектов веществ метаболического типа действия» (номер Госрегистрации 01.200.211664), «Механизмы адаптации и резистентность организма при гипоксии различного генеза» (номер Госрегистрации 01.200.211667).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мелатонин модифицирует системные и органные компенсаторно-приспособительные процессы, влияет на реактивность сосудов микрогемоцирку-ляции, снижает время формирования процессов адаптации при действии на организм прерывистой гипобарической гипоксии.

2. Мелатонин обладает выраженным кардиопротекторным действием, повышает активность системы антиоксидантной защиты и предупреждает мор-фофункциональные нарушения в миокарде при гипоксии.

3. Мелатонин проявляет выраженную антиоксидантную активность в печени, оказывает цитопротекторное действие, предупреждает функциональные и структурные изменения, связанные с гипоксическим воздействием.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались и обсуждались на ежегодных научно-практических конференциях врачей Ульяновской области (2002-2005 годы).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 5 научных работах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 6 рисунков и 18 фотографий. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Тертерова, Ольга Владимировна

126 ВЫВОДЫ

1. Снижение барометрического давления приводит к выраженной артериальной гипоксемии, сдвигу активной реакции крови в сторону субкомпенсиро-ванного метаболического ацидоза (1-5 сутки) и компенсированного респираторного алкалоза на 15-30 сутки эксперимента. Введение мелатонина в дозе 1,0 мг/кг массы тела крыс не влияет на уровень артериальной гипоксемии, увеличивает эффективность тканевой утилизации кислорода и устраняет сдвиги кислотно-основного состояния крови в сторону метаболического ацидоза на протяжении 30-ти суток действия гипобарической гипоксии.

2. Применение мелатонина предупреждает снижение уровня глутатионре-дуктазы и активности каталазы, ограничивает увеличение карбонильных групп белков и малонового диальдегида в сыворотке крови на всем протяжении месячного воздействия гипобарической гипоксии.

3. Уплощение зубца Т, увеличение времени атриовентрикулярной задержки, экстрасистолия свидетельствуют о гипоксии миокарда в первые дни гипоба-рического воздействия и исчезновение этих признаков ЭКГ в последующие сроки эксперимента; введение мелатонина приводит к снижению частоты экстра-систолий и нивелирует признаки гипоксии на ЭКГ во все сроки эксперимента.

4. Ежедневное введение мелатонина предупреждает снижение активности ферментов антиоксидантной защиты и ограничивает процессы ПОЛ в миокарде на всех этапах месячного воздействия на организм прерывистой гипобарической гипоксии.

5. Увеличение содержания мелатонина приводит к расширению артериальных сосудов микрогемоциркуляции, предупреждает деструктивные изменения в миокарде, снижает сроки формирования морфофункциональной адаптации сердца к гипобарической гипоксии.

6. Мелатонин ингибирует процессы образования малонового диальдегида и карбонильных групп белков, увеличивая активность системы антиоксидантной защиты в печени при действии гипобарической гипоксии.

7. Мелатонин увеличивает реактивность сосудов микрогемоциркуляции, улучшает кровоснабжение печени и повышает устойчивость гепатоцитов к гипоксии на всех этапах месячного гипобарического воздействия.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Тертерова, Ольга Владимировна, Ульяновск

1. Абрамова Ж.И., Оксегендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.- Л.: Наука, 1985.- 230 с.

2. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

3. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки.- М.: Медицина.- 1979.- 320 с.

4. Агаджанян И.А., Миррахимов М.М. Горы и Резистентность организма. М.: Наука, 1970. - 184 с.

5. Агаджанян H.A., Елфимов А.И. Функции организма в условиях гипоксии и гипокапнии.- М.: Медицина, 1986.- 240 с.

6. Агаджанян И.А., Гневушев В.В., Катков А.Ю. Адаптация к гипоксии и биоэкономика внешнего дыхания. М.: Медицина, 1987.- 186 с.

7. Айдаралиев A.A. Влияние ускоренной тренировки к гипоксии на резистентность организма // Изв. АН Кирг. СССР. 1977. - №4. - С.70-73.

8. Айдаралиев A.A. Физиологические механизмы адаптации и пути повышения резистентности организма при гипоксии,- Фрунзе: Илим, 1978.-189 с.

9. Алексеев О.В. Микроциркуляторный гомеостаз // В кн. Гомеостаз (под ред. П.Д. Горизонтова).- 2 изд.- М.: Медицина, 1981.- С. 419-460.

10. Арушунян Э.Б. Комплексное взаимодействие супрахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом функциональная единая система регуляции суточных колебаний поведения // Журн. высш. нервн. деят. - 1996. - Т.46. - №1. - С. 15-22.

11. Арушунян Э.Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга // Успехи физиол. Наук. 1996. - Т.27, №3. - С. 31-50.

12. Арушунян Э.Б. Вклад неостриатума в ритмическую организацию мозговой деятельности и приспособительное поведение животных // Успехи физиол. наук. 1992. - Т.23, №1. - С. 58-73.

13. Архипенко Ю.В. Гипоксия и реоксигенация: плюсы и минусы активации кислорода // Матер. II Всеросс. конференции: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.- Москва, 1999.- С. 6-7.

14. Балаховский И.С. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - С.261-266.

15. Балыкин М.В., Каркобатов Х.Д., Шидаков Ю. Х-М. Особенности транспорта кислорода к тканям в период кратковременной и длительной адаптации к высокогорью // Физиол. журнал. 1987. - Т.ЗЗ, №3, т.79. - С.91-96.

16. Балыкин М.В., Каркобатов Х.Д., Орлова Е.В. Газы крови и органный кровоток при физических нагрузках в горах // Физиол. журн. СССР им. И.М.Сеченова.- 1993.- Т.43.- №11.- С. 78-85.

17. Балыкин М.В., Каркобатов К.Д., Пенкина Ю.Н. Органные особенности компенсации тканевой гипоксии в условиях высокогорья // Тр. Межд. Конф.: «Высокогорные исследования и их перспективы в XXI веке».- Бишкек, 1996.- С. 482-483.

18. Балыкин М.В., Филипченко А.И., Каркобатов Х.Д., Орлова Е.В. Особенности кислородного обеспечения внутренних органов в условиях высокогорья // Гипоксия в медицине. 1996. - №2. - С. 115-117.

19. Балыкин М.В., Каркобатов Х.Д., Чонкоева A.A. Сродство гемоглобина к кислороду и его регуляция в условиях высокогорья // В кн.: Современные аспекты адаптации организма к экстремальным условиям,- Бишкек, 1998.-С. 77-81.

20. Балыкин М.В. Кислотно-основной гомеостаз и его регуляция в условиях высокогорья // В кн.: Организм и среда,- Новосибирск: Наука, 2003.- С. 143-154.

21. Балыкин М.В., Чонкоева A.A. Особенности компенсации гипоксии головного мозга в условиях высокогорья // В сб.: Автоматизированный анализ гипоксических состояний,- Нальчик Москва,- 2003.- С. 43-47.

22. Балыкин М.В., Воротникова М.В. Изменения микроциркуляторного русла в головном мозге у крыс при экспериментальной гипоксии // III Межд.

23. Конф. «Механизмы функционирования висцеральных систем».- С.-Петербург, 2003.- С. 29-30.

24. Барабай В.А. Роль перекисного окисления в механизме стресса //Физиол. ж. 1989. - 35, №5. - С.85-97.

25. Белкин В.Ш. Морфологические аспекты адаптации к высокогорной гипоксии.- Душанбе, 1990.- 296 с.

26. Белкина Л.М., Салтыкова В.А., Пшенникова М.Г. Генетически детерминированные различия в устойчивости к инфаркту миокарда у крыс Вистар и Август // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 2001.- Т. 131, №6.- С. 529-532.

27. Белкина Л.М., Киррилина Т.Н., Пшенникова М.Г., Архипенко Ю.В. Крысы линии Август более устойчивы к аритмогенному действию ишемии и реперфузии миокарда, чем крысы популяции Вистар // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2002.- Т. 133.- №6.- С. 625-628.

28. Березовский В.А. Реактивность и резистентность при гипоксии // В кн.: Реактивность и резистентность организма в условиях гор.- Киев: Наукова Думка, 1986.- С. 10-22.

29. Биленко М.В. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., 1982. - Т.6. - С.195-213.

30. Блажко E.H. Морфофункциональные изменения в почках у собак при адаптации к мышечной деятельности на разных горных высотах // Автореферат . дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 2001.- 20 с.

31. Блюгер А.Ф., Залцмане В.К., Карташова О.Я. Ультраструктурная патология печени: электронно-микроскопический атлас. — Рига: Зинатне, 1989. -319 с.

32. Болдырев A.A. Введение в биомембранологию.- М.: Изд. МГУ, 1990.- 208 с.

33. Бреслав И.С., Глебовский В.Б. Регуляция дыхания.- Л.: Наука, 1981.- 280 с.

34. Булярский C.B., Балыкин М.В., Светухин В.В., Вострецов Д.Я. Экспериментальное исследование и математическое моделирование сродства гемоглобина к кислороду при гипоксии // Ученые записки УлГУ, серия: Биология и медицина, 2003.- Вып. 1(7).- С. 72-78.

35. Вихерт A.M., Черначенко Н.М. К вопросу об изменениях метаболизма неповрежденных отделов миокарда при инфаркте. Метаболизм миокарда. М.: Медицина, 1975. - С.373-390.

36. Войткевич В.И. Хроническая гипоксия.- Л.: Наука, 1973.- 191 с.

37. Волков H.A., Отарова С.М. Влияние бета-каротина на перекисное окисление липидов и клиническое течение заболевания у больных инфарктом миокарда//Росс, кардиологич. журнал. 1996. - №6. - С.27-32.

38. Волкова Д.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1982. 304 с.

39. Воронина Т.А. Мексидол новый психотропный препарат // Тез.докл. 4-й Конф. «Биоантиоксидант». - Москва, 2-4 июня. 1993. - С.53.

40. Воротникова М.В. Гетерогенность изменений микроциркуляторно-го русла в головном мозге при гипобарической гипоксии // Симп. с межд. участием «Актуальные проблемы адаптации к природным и экосоциальным факторам среды».- Ульяновск.- 2002.- С. 48-49.

41. Газенко О.Г., Гиппепрейтер Е.Б., Малкин В.Б. Экспертная оценка высотной устойчивости кандидатов в состав советской экспедиции «Эверест-82» // В сб.: Адаптация и резистентность организма в условиях гор.- Киев: Ну-кова думка, 1986.

42. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда.- М.: Медицина, 1993.- 236 с.

43. Гайтон А. Физиология кровообращения: минутный объем сердца и его рефляция. — М.: Медицина, 1969. 471 с.

44. Гичев Ю.Г. Роль печени в стрессорных реакциях организма // Успехи физиол.наук. 1990. - Т.21. - №1. - С.23-46.

45. Гринько Л.Г. Морфология печени в условиях высокогорья.- Фрунзе: Илим, 1989.- 228 с.

46. Гуревич М.И., Берштейн С.А. Гладкие мышцы сосудов и сосудистый тонус. Киев: Наукова думка, 1972. - 184 с.

47. Гуревич М.И. Роль снижения оксигенации сосудистых гладких мышц в интегративном контроле сосудистого тонуса и гемодинамики // Тез.докл. Всес. Симп. «Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии». Фрунзе: 1986. - С.44-45.

48. Гусаков И.К., Голубев А.Г., Каибарова Д.К. Исследование роли свободнорадикальных процессов в эпилепсии и эпилептогенезе //Бюлл. экспер. биол. и мед. 1994. - 117. - №2. - С.82-85.

49. Данияров С.Б., Канонец И.Е. Адаптация сердечно-сосудистой системы к условиям высокогорья // В кн.: Очерки по экологической физиологии.-Новосибирск: Наука, 1999.- С. 135-142.

50. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1992. - 220 с.

51. Дервиз Г.В. Применение фотоэлектроколориметров (ФЕК-М и ФЕК-56) для цианметгемиглобинового метода определения концентрации гемоглобина в крови // Лаб. Дело. 1973. - №2. - С.67-72.

52. Джапаров А.И., Магомедов Н.М., Бабаев Х.Ф., Ахмедова Г.Ш., Ба-будова З.А. Перекисное окисление липидов и активность АТФ-аз в синаптосо-мальных и митохондриальных фракциях мозга при гипоксии // Вопросы мед. химии.- 1989.- Т. 35.- Вып. 4.- С. 51-56.

53. Дмитриева A.B. Механизмы развития вазоконстрикторных реакций в условиях жесткой гипоксической гипоксии // В кн.: Автоматизированный анализ гипоксических состояний.- Нальчик Москва, 2003.- С. 115-120.

54. Дударев В.П. Дыхательная функция крови в условиях горных высот и реактивность организма // В кн.: реактивность и резистентность организма в условиях гор.- Киев: Наукова думка, 1986.- С.22-29.

55. Жапаров Б.Ж. Гисто- и ультраструктура миокарда собак адаптированных в течение 2-х месяцев к условиям высокогорья // Вопросы морфологии.-Фрунзе, 1987.- Т. 158.- С. 9-13.

56. Жукова А.Г., Сазонтова Т.Г. Соотношения про- и антиоксидантных систем у крыс Вистар и Август при ишемии и реперфузии миокарда // В сб.: Автоматизированный анализ гипоксических состояний.- Нальчик — Москва, 2003.-С. 124-130.

57. Закиров Д.З. Гипофизарно-адреналовая система при сложных формах адаптации.- Фрунзе: Илим, 1979.- 122 с.

58. Закиров Д.З., Сабуров К.А., Исабаева В.А., Айдарова Д.А. Взаимодействие эндокринных и иммунных комплексов при адаптации к высокогорью //В кн.: Очерки по экологической физиологии.- Новосибирск, 1999.- С. 157-163.

59. Закс JI. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976.-598 с.

60. Закусило М.П. Возможность коррекции гормонального состояния организма девушек методом интервальной гипоксической тренировки // в Сб. Гипоксия: деструктивное и конструктивное действия. Киев, 1998. — С.80-81.

61. Заморский И.И., Бойко А.В., Мыслицкий В.Ф. Влияние мелатонина на выживаемость крыс при острой гипоксии // В сб.: Гипоксия: деструктивное и конструктивное действие. Киев: Наукова думка. — 1998. — С.80-81.

62. Заморский И.И, Пишак В.П. Изменение активности гемм-оксигеназы-2 при острой гипоксии и применении мелатонина // Матер. Всерос. конф.: Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция. — Москва, 1999. — С.28.

63. Заморский И.И., Пишак В.П. Влияние мелатонина на содержание циклических нуклеотидов и интенсивность ПОЛ в гиппокампе и габенуле головного мозга крыс при острой гипоксии // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2000. -Т.130, №8. - С.168-171.

64. Заславская P.M. Комаров Ф.И., Макарова Л.А. и др. Время-зависимые эффекты антигипертензивных препаратов и хронокорригирующее действие мелатонина у больных артериальной гипертонией // Вестник РАМН. — 2000. №8. - С.36-41.

65. Захаров Г.А. Гормонально-индуцированный стресс и инфаркт миокарда у горных собак.- Бишкек: Илим.- 1991.- 250 с.

66. Иванов К.П., Вовенко E.H. О специфических особенностях снабжения тканей кислородом из артериол и капилляров // ДАН СССР.- 1986.- Т. 286, №1.-С. 227-229.

67. Иванов К.П. Основы энергетики организма. Общая энергетика, теплообмен и терморегуляция.- JL: Наука, 1990.- Т.1.- 307 с.

68. Иванов К.П. Основы энергетики организма: биологическое окисление и его обеспечение кислородом.- С.-Пб.: Наука, 1993.- 272 с.

69. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1995.- Т. 81, №6.- С. 1-18.

70. Иржак Л.И. Гемоглобины и их свойства.- М.: Наука, 1975.- 240 с.

71. Караченцева О.В., Ярцев В.Н., Дворецкий Д.П., Жданова И.В. Влияние мелатонина на нейрогенную вазореактивность: условия формирования и модуляции сосудистых ответов // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 2004. -т.89, №2. С. 146-153.

72. Каркобатов Х.Д., Айдаралиев A.A., Шидаков Ю.Х.-М. Коронарное кровообращение в условиях высокогорья // В кн.: Актуальные проблемы современной гистологии,- Бишкек, 1999.- С. 193-198.

73. Каркобатов Х.Д., Айдаралиев A.A., Балыкин М.В. Особенности адаптации микроциркуляторного русла миокарда левого желудочка сердца усобак в высокогорье // Известие HAH KP.- 2000.- №2.- С. 93-94.

74. Каркобатов Х.Д. Механизмы перекрестной адаптации сердца к высокогорью и мышечной деятельности.- Автореф. дис. докт. биол. наук.- Бишкек, 2002.- 36 с.

75. Катинас Г.С., Полонский Ю.З. К методике анализа количественных показателей в цитологии // Цитология. — 1970. Т. 12, №3. — С.399-403.

76. Коваленко E.H. Вопросы теории динамики газов в организме // Фи-зиол. журн. СССР.- 1973.- Т.59, №2.- С. 315-323.

77. Коваленко Н.Я. Функциональный элемент печени в норме и патологии // Пат. Физиол.- 1984.- №1.- С. 83-89.

78. Колесова H.A. Морфологические особенности регионарных проявлений гипоксии при гипертонической болезни // в сб.: Гипоксия: деструктивное и конструктивное действие. Киев, 1998. — С.96-97.

79. Колчинская А.З., Маньковская И.Н., Миссюра А.Г. Дыхание и кислородные режимы организма дельфинов.- Киев: Наукова думка.- 1980.- 332с.

80. Колчинская А.З. О классификации гипоксических состояний // Па-тол. физиол. и эксперим. терапия.- 1981.- Вып. 4.- С. 3-10.

81. Колчинская А.З. Вторичная тканевая гипоксия.- Киев: Наукова думка.- 1983.-256 с.

82. Колчинская А.З. Кислород, физическое состояние, работоспособность. Киев: Наукова думка.- 1991.- 206 с.

83. Колчинская А.З. Адаптация к гипоксии эффективное средство повышения работоспособности, профилактики, лечения и реабилитации // Докл. Академии проблем гипоксии РФ.- Т.1 М.: ПАИНС, 1997.- С. 126-145.

84. Колчинская А.З. Механизмы адаптации организма к гипоксии на разных уровнях его функционирования.- Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция // Материалы II Всероссийской конференции, М., 1999.- С. 35-36.

85. Колчинская А.З. Информатика на службе физиологии и медицины.-В сб.: Автоматизированный анализ гипоксических состояний.- Нальчик — Москва, 2003.- С. 14-25.

86. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. и др. Язвопротек-торный эффект мелатонина при искусственно моделированном десинхронозе у крыс // Вестник РАМН. 2000. - №8. - С.21-25.

87. Корнеев А.А. Исследование некоторых кислородзависимых процессов на изолированном сокращающемся сердце при гипоксии. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. - Москва, 1985. - 19 с.

88. Корнеев А.А., Комиссарова И.А. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способы ее фармакологической коррекции // Экспер. и клин, фармакология. 1994. - №1. - С. 45-47.

89. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы //Лаб.дело. 1988. - №1. - С.16-18.

90. Кошелев В.Б., Родионов И.М., Вакулина Т.П., Пенелис В.Г. Перестройка структуры сосудистого русла при разных функциональных состояниях организма // Усп. физиол. наук.- 1991.- Т.22.- №3.- С. 41-60.

91. Крыжановский Г.Н. Дистрофический процесс // Арх. патол.- 1974.-№5.-С. 3-12.

92. Ланкин В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Гипотеза: Роль холестерина и СРО липидов в изменении свойств клеточных мембран при гипер-холестеринемии и атеросклерозе //Кардиология. 1990. - №8.-С.42-48.

93. Ланкин В.З., Вихерт A.M. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза // Арх. пат. 1989. - Т.51. - №1. - С. 80-84.

94. Ланкин В.З., Тихадзе А.К. Использование антиоксидантов в комплексной терапии атеросклероза // V Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». М., 1998.-С. 583.

95. Ланский Ю.М. Реакции дыхания и кровообращения у животных на фоне подавления симпатической активности и частичной десимпатизации си-нокаротидной зоны в условиях высокогорья // Автореф. дис. канд. мед. наук.-Фрунзе, 1987.- 18 с.

96. Ленинджер А. Основы биохимии.- Т. 1-3, М.: Мир, 1985.- 367 с.

97. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимыепроцессы в клетке и ее функциональное состояние.- М.:Наука, 1982.- 301 с.

98. Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева С.Ю. Биологические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина мексидола // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. - 115. - №3. -С.259-260.

99. Лукьянова Л.Д., Атабаева P.E., Шепелева С.Ю. Антигипоксические эффекты некоторых производных 3-оксипиридина на изолированный миокард крыс //Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1993.-115, №4.- С.366-368.

100. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции //Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - №9. -С.244-255.

101. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы гипоксии // Матер. Межд. Конф. Гипоксия: деструктивные и конструктивные действия.- Киев, 1998.-С. 120-121.

102. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы экспериментальной и клинической гипоксии // Матер. II Всерос. Конф. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.- Москва, 1999.- С. 40-41.

103. Майкова Т.Г. Исследование антиаритмического и кардиопротек-торного действия сочетания дибунола и бета-каротина //Диагн., леч., первич. и вторич. профилакт. ИБС и гипертон. болезни: клин. эксперим. исслед. /Кур. мед. ун-т. - Курск. - 1994. - С.46-48.

104. Максименко A.B. Модифицированные препараты супероксид-дисмутазы и каталазы для защиты сердечно-сосудистой системы и легких //Успехи современ. биол. 1993. - 113, №3. - С.351-365.

105. Максименко A.B., Петров А.Д., Каличетти П. и др. Модификация Си, Zn супероксидисмутазы момонометоксиполиэтилен-гликолем улучшает показатели экспериментальной терапии ишемизированного миокарда //Экспер. и клин. фарм. 1993. - 56, №5. - С.14-18.

106. Малиновская И.К. Роль мелатонина в организме человека // Клин, мед. 1997. - №Ю. - С.10-15.

107. Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Роль мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта // Клин. Мед. 1999. - №8. — С.4-9.

108. Малкин В.Б., Гиппенрейтер Е.Б. Острая и хроническая гипоксия.-М.: Наука, 1977.-318 с.

109. Мгедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови.- Л.: Наука. 1989.296 с.

110. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М.: Медицина, 1973. -360 с.

111. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика.- М.: Наука, 1981.279 с.

112. Меерсон Ф.З., Архипенко Ю.В., Рожицкая И.И., Коган В.Е. Повреждение Са++ транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума сердца при эмоционально-болевом стрессе // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1981.-№4.- С. 405-406.

113. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и их роль в предупреждении ишемических повреждений сердца // Бюлл. всесоюзн. кар-диол. научн. центра.- 1985.- №1.- С. 34-43.

114. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемиче-ских повреждений сердца. М.: Медицина, 1985. — 269 с.

115. Меерсон Ф.З., Каткова JI.C. Влияние предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям на резистентность спонтанно сокращающегося миокарда к индуктору перекисного окисления липидов //Бюлл. экспер. биол. 1985. - №12. - С.659-661.

116. Меерсон Ф.З., Белкина JI.M. Предупреждение ишемических и реок-сигенационных аритмий и фибриляции сердца с помощью антиоксиданта ионо-ла //Бюлл.эксперим.биол. и мед.-1986.-№6.-С.662-664.

117. Меерсон Ф.З. Адаптация к высотной гипоксии // Физиология адаптационных процессов.- М.: Наука, 1986.- С. 222-250.

118. Меерсон Ф.З. Высшие адаптационные реакции организма // Физиология адаптационных процессов.- М.: Наука, 1986.- С.492-500.

119. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

120. Меерсон Ф.З., Миняйленко Т.Д., Пожаров В.П., Середенко М.М. Нарушение внешнего дыхания, транспорта и утилизации кислорода при стрессе //Патол. физиол и эксперим. терапия. 1989. - №6. - С.20-26.

121. Меерсон Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защиты сердца // Кардиология.- 1990.- Т.ЗО.- №3.- С. 6-13.

122. Меерсон Ф.З. Защитные эффекты адаптации и некоторые перспективы развития адаптационной медицины // Успехи физиол. Наук.- 1991.- Т. 22, №2.- С. 52-89.

123. Меринг Т.А., Семенченко И.И., Смирнов Л.Д. Коррекция антиокси-дантом мексидолом функциональных и патоморфологических изменений мозга при старении //Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. - 117, №2. - С.212-213.

124. Миррахимов М.М. Функциональное и структурное обеспечение адаптации к разнообразным формам кислородной недостаточности // Кислородный гомеостазис и кислородная недостаточность,- Киев: Наукова думка, 1978.- С. 124-135.

125. Миррахимов М.М., Гольдберг П.Н. Горная медицина.- Фрунзе: Киргизстан, 1978.- 321 с.

126. Миррахимов М.М., Мейманалиев T.G. Высокогорная кардиология.-Фрунзе, Киргизстан, 1984.-316 с.

127. Миррахимов М.М. Общие закономерности адаптации сердечнососудистой системы человека к высотной гипоксии // Тез.докл. Всес. Симп. «Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии». — Фрунзе: 1986.-С.111-113.

128. Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени // Архив анат., гист. и эмбриол.- 1988.- №10.- С. 89-96.

129. Нагнибеда H.H. Роль катехоламинов в компенсации гипоксических состояний и предупреждения развития вторичной тканевой гипоксии //В кн. Вторичная тканевая гипоксия (ред. А.З. Колчинская). Киев: Наукова думка, 1983. - С.119-138.

130. Нагнибеда H.H. Симпато-адреналовая система в условиях адаптации к высокогорью // В кн.: Реактивность и резистентность организма в условиях гор.- Киев: Наукова думка, 1986.- С. 65-75.

131. Найдина В.П., Ларина И.П., Жарковская Е.Е. и др. Динамика содержания простагландинов и некоторых показателей липидного обмена у человека в условиях длительной гипокинезии //Косм.биол. и авиакосм. мед. -1991. 25, №5. - С.33-36.

132. Нестеров C.B. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма в условиях воздействия острой экспериментальной гипоксии // Физиол. чел. 2005. - Т.31, №1. - С.82-87.

133. Орлова Е.В., Балыкин М.В. Кислородное обеспечение печени в условиях высокогорья // Тез.докл. II съезда физиол. Туркменистана. — Ашхабад,1992. С.105-106.

134. Орлова E.B. Морфофункциональные изменения в печени у собак при адаптации к высокогорью и мышечной деятельности.- Автореф. . дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 1995.- 21 с.

135. Орлова Е.В., Балыкин М.В., Габитов В.Х. Структурные изменения в печени собак при адаптации к высокогорью // Бюлл.эксперим.биол. и мед. -1997. -Т.123. №6. - С.714-717.

136. Полунин И.Н., Матрохина Н.М. Частота и ритм сердца в условиях экспериментальной гипоксии // Тез.докл. Всес. Симп. «Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии. — Фрунзе: 1986. — С. 141142.

137. Потиевская В.И. Механизмы лечебно-профилактического эффекта адаптации к гипоксии при артериальной гипертензии // Физиол.журн. — 1993. — Т.39, №2-3. С.94-107.

138. Пшенникова М.Г., Кузнецова В.А., Копылов Ю.Н. и др. Роль системы простагландинов в кардиопротекторном действии адаптации к гипоксии при стрессе //Кардиология. 1992. - 32, №3. - С.61-64.

139. Пшенникова М.Г., Попкова Е.В., Бондаренко H.A. и др. Катехола-мины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: влияние адаптации к гипоксии // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова.- 2002.- Т.88, №4.-С.485-495.

140. Рагозин О.Н., Пащенко И.Г., Балыкин М.В. Хронотерапия бронхиальной астмы. — Ульяновск: Стрежень, 2001. — 100 с.

141. Рапопорт С.И., Шаталова A.M. Мелатонин и регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы // Клинич. мед., 2001, №10. — С.4-6.

142. Сагач В.Ф. Оксид азота и адаптация к условиям высокогорья // В сб.: Автоматизированный анализ гипоксических состояний.- Нальчик Москва, 2003.- С. 217-219.

143. Сагач В.Ф., Шиманская Т.В., Надточий С.И. Предупреждение пост-перфузионных нарушений функций сердца с помощью ингибиторов митохонд-риальной поры // В сб.: Автоматизированный анализ гипоксических состояний. Нальчик - Москва, 2003. - С.217-224.

144. Сазонтова Т.Г. Мембранная адаптация при развитии резистентности к факторам внешней среды.- Дисс. докт. биол. наук, Москва, 1998.- 296 с.

145. Сазонтова Т.Г., Мациевич A.A., Архипенко Ю.В. Мембранопротек-торное действие адаптации к гипоксии и стрессу // Матер. II всерос. конф. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.- Москва, 1999.- С. 64-65.

146. Сазонтова Т.Г. Закономерности модуляции антиоксидантного статуса клетки в ответ на активацию свободнорадикального окисления // Hypoxia Med. 2002.- № 1-2.- С. 2-10.

147. Саноцкая Н.В., Мациевский Д.Д., Алейников С.О. Легочное и системное кровообращение при острой гипоксии // В сб.: Гипоксия: деструктивное и конструктивное действие.- Киев — Терскол, 1998.- С. 172-173.

148. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций //В сб.: Актуальные вопросы хирургии. М., 1985.- С.11-16.

149. Селезнев С.А. Кровоснабжение печени // Руководство по физиологии: Физиология кровообращения.- Физиология сосудистой системы.- Л.: Наука, 1984.- С. 487-500.

150. Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д. Производные 3-оксипиридина и окси-никотиновой кислоты (ОНК) как потенциальные кардиопротекторные средства //III Российск. национ. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. М., 1996. С. 203.

151. Серов В.В., Пауков B.C. Ультраструктурная патология.- М.: Медицина, 1975.-432с.

152. Сиротинин H.H. Гипоксия и ее значение в патологии // В кн.: Гипоксия.- Киев: изд. АН УССР, 1949.- С. 19-28.

153. Скулачев В.П. Биоэнергетика: мембранные преобразователи энергии. М.: Высшая школа, 1989. - 271 с.

154. Слоним А.Д. Пределы адаптивных возможностей организма и «цена» адаптации // Экологическая физиология животных. Руководство по физиологии. -Л.: Наука, 1979. 4.1. - С. 170-173.

155. Слоним А.Д. Экологическая физиология животных. — М.: Высшая школа, 1971.-448 с.

156. Слоним А.Д. Физиологические изменения в организме человека в горах // Экологическая физиология животных.- Л.: Наука, 1982.- Ч.З.- С. 393398.

157. Смирнов А.Н. Ядерные рецепторы мелатонина // Биохимия. — 2001. -Т.66, вып.1. — С.28-36.

158. Сокирченко И.А. Структурные изменения печени при адаптации животных к гипоксической гипоксии. — Новосибирск: Новосибирский мед. институт, 1989. 23 с.

159. Соколов Е.И., Белова Е.В. Эмоции и патология сердца. М.: Наука, 1987.-222 с.

160. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике, лечении и реабилитации.- Екатеринбург: Уральский рабочий.-2001.- 400 с.

161. Судаков К.В. Условный рефлекс в системной организации поведенческих актов //Физиол. ж. 1993. - 79, №5. - С. 23-30.

162. Сулимов В.А., Полтавская М.Г. Субстратный энергетический метаболизм миокарда как один из факторов патогенеза пароксизмальных тахикардии //Кардиология. 1996. - №4. - С.28-36.

163. Тарарак Т.Я., Хмельницкий O.K. Структурная перестройка кальций-регулирующих желез при адаптации к высокогорью // Арх. патологии.- 1991.-№6.- С. 32-36.

164. Филиппов М.М., Миняйленко Т.Д. Массоперенос углекислого газа и кислотно-основное равновесие при мышечной деятельности в горах и на равнине // Укр. биохим. журн.- 1980.- №2.- С. 171-174.

165. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе эндокринной регуляции. М.: Наука, 1974. 236 с.

166. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция.-М.: Медицина.- 1984.- 432 с.

167. Чечулин Ю.С. Поврежденное сердце.- М.: Медицина, 1975.- 279 с.

168. Чонкоева A.A. Кровоснабжение и кислородное обеспечение головного мозга у собак при адаптации к высокогорью и мышечной деятельности. Автореф. канд. биол. наук.- Новосибирск, 1999.- 22 с.

169. Шахламов В.А., Сороковой В.И. Реакции клеток на гипоксию //

170. Арх. анат., гистол. и эмбриол.- 1982.- №7.- С. 12-25.

171. Шидаков Ю.Х-М., Балыкин М.В., Каркобатов Х.Д. Особенности высокогорного кардиогенеза // В кн.: Пластичность и реактивность организма, органов, тканей и клеток.- Бишкек, 1997.- С. 252-258.

172. Шидаков Ю.Х-М., Каркобатов Х.Д., Текеева Ф.А. Высокогорная кардиоангиология. Бишкек: Бийтик, 2001. - 228 с.

173. Шкурурий В.А. Ультраструктура клеток печени при стрессе.- Новосибирск: Наука, 1989.- 144 с.

174. Шмерлинг М.Д., Белкин В.Ш., Филюшина Е.Е., Бузуева И.И., Астахов О.Б. Особенности структурной адаптации к условиям высокогорья Памира и Антарктиды // В кн.: Организм и среда,- Новосибирск.- 2003.- С. 179-190.

175. Шошенко К.А. Кровеносные капилляры.- Новосибирск: Наука, 1975.-374 с.

176. Яковлев В.М., Терновой В.А., Михайлов И.В. Изменения молекулярной структуры мембран при адаптации к пониженным температурам, гипоксии и высокогорью // Изв. АН Кирг. ССР, 1990.- №2.- С. 99-144.

177. Яковлев В.М., Терновой В.А., Михайлов И.В Мембраны и адаптация в высокогорье. Бишкек: Илим, 1994. - 204 с.

178. Яковлев В.М., Вишневский А.А., Хабибуллова З.И., Мукамбетова Б. Адаптация и коррекция мембран в условиях высокогорья // В кн.: Организм и среда.- Новосибирск.- 2003.- С. 171-178.

179. Abererombie E.D., Keefe К.A., Zigmond М. J. Differential effect of stress ou in vivo dopamine release instreatum nucleus, accumbens and medial frontal cortex // J.Neurochem. 1989. - V.52. - P.l655-1658.

180. Abete P. Bianco S., Calabrese C. Effect of melatonin in isolated rat papillary muscle. FEBS Left. - 1997. - P.4125.

181. Adachi H., Strauss H.W., Ochi H., Wagner H.N. The effect of hypoxia on the regional distribution of cardiac output in the dog // Circ. Res.- 1976.- V.39.-№3.- p. 314-319.

182. Angeli A., Gatti G., Sartori M. et al. Effect of exogenous melatonin onhuman natural killer (NK) cell activity. An approach to the immunomodulatory role of the pineal gland // The Pineal Gland and Cancer. Tubingen: Muller and Bass. — 1988. P.145-157.

183. Arvinder D.K., Pawan S.K. Antioxidant changes in hypertrophied and failing guinea pig hearts//Amer.J.Physiol.-1994.-266. №4. Pt.2 - P. Ht 280 - Ht 285.

184. Bagchi M., Balmoori J., Ye X. et al. Protective effect of melatonin on naphthalene-induced oxidative stress and DNA damage in cultured macrophage J774A.1 cells // Mol. Cell. Biochem. 2001. - V.221. - P.49-55.

185. Balykin M.V., Karkobatov Kh.D. Adaptive and disadaptive changes in body organs and tissues following high altitude muscular asstivity // В сб. Актуальные проблемы гистопатологии.- Бишкек, 1999.- С. 38-39.

186. Barrett P., Merris М., Choi W. Melatonin receptors nad signal transduction mechanisms // Biol. Signal. Recept. 1999. - V.8, №1-2. - P.6-14.

187. Bergstrom W.H., Hakanson D.O. Melatonin: the dark force // Adv. Pedi-atr. 1998. - №45. - P.91-106.

188. Bernardi X., Passino C., Wimerding V. Breathing patterns and cardiovascular autonomic modulation during hypoxia induced by simulated altitude // J. Hypertens. 2001. - V. 19, №5. - P.947.

189. Beyer C.E., Steketee I.D., Saphier D. Antioxidant properties of melatonin an emerging mystery // Biochem. Pharmacol. - 1998. - V.56, №10. - P.1256-1272.

190. Bhullar H.K., Fothergill J.C., Goddard W.P., de Bono D.P. Automated measurement of QT interval dispersion from hard-copy ECGs //J. Electrocardiol. -1993. №26.-P.321-331.

191. Birau N., Peterssen V., Meyer C., Gottschalk J. Hypotensive effect of melatonin in essential hypertension // IRSC. Med. Sci. 1981. - №9. - P.906.

192. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. 72. - 1976. - P.248-254.

193. Brammer G.L. Duodenum is not a consistent source of melatonine in rats

194. Life Sci. 1994. - V.55. - P.775-787.

195. Bride M., Sonander H., Johansson B.R., Bagge Ulf. Leucocyte effects on microcirculation in artificially perfused rat lungs //Amer. J. Physiol. 1989. -256. -№4. p.2.

196. Bubenik G. A. The effect of serotonin, N-acetylserotonin and melatonin on spontaneous contractions of isolated rat intestine // J. Pineal Res. 1986. — V.3. -P.42-54.

197. Bubenik G.A., Dhanvantari S. Influence of serotonine and melatonin on some parameters of gastrointestinal activity // Ibid. 1989. - V.7. - P.333-344.

198. Bubenik G. A., Ball R.O., Pang S.F. The effect of food deprivation on brain and gastrointestinal tissue levels of tryptofan, serotonin, 5-hydroxyindlacetic acid, and melatonin // Ibid. 1992. - V.12. - P.7-16.

199. Bubenik G. A., Pang S.F., Hacker R.R., Smith P.S. Melatonin concentrations in serum and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and passage of food // Ibid. 1996. - V.21. - P.251-256.

200. Bucher B., Garer F., Pevet M. Vasoconstrictor effect of various melatonin analogs on the rat tail artery in the presents of phenylephrine // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - V.33. - №2. - P.316-322.

201. Cagnacci A. Melatonin in relation to physiology in adult humans // J. Pineal. Res. 1991. - V.l 1. - P.200213.

202. Cagnacci A., Elliott J.A., Yen S.S. Melatonin: a major regulator of the circadiane rhythm of care body temperature in humans // J.Clin. Endocrinol. 1992. — V.75. - P.447-452.

203. Cagnacci A., Angiolucci M., Araugino S. Patentially beneficial cardiovascular effect of melatonin administration in women // J.Pineal.Res. 1997. - №22. -P.16-19.

204. Chen L.D., Tan D.X., Reiter R.J. et al. In vivo and in vitro effects of the pineal gland and melatonin on Ca + Mg .-dependent ATP-ase in cardiac sar-colemma // J. Pineal Res. 1993. - V14. - P. 178-183.

205. Chen L.D., Kumar P., Reiter R.I. Melatonin reduces 3H-Nitrendipinebinding in the heart // Proc. Soc. Exp. Biol. (N.-Y.) 1994. - V.207. - P.34-37.

206. Darley-Usmar V., Radomsky M. Free radicals in the vasculature: The good, the bad and the ugly // Biochemist. 1994. - 16. - №5. - P. 15 - 18.

207. Das A.K., Hajra A.K. Quantification characterisation and fatty acid composition of luphatidic acid in different rat tissues // Lipids.- 1989.- V.24.- №4.- P. 329-333.

208. Ferrieres J., Douste-Blagy Ph., Bernadet P. Lipoproteines oxydees et atherogenese // Cah. nutr. et diet. Fran 1992. - 27, №1. - P. 13-17.

209. Fisher G.R., Gutierrez P.L. Free radical formation and DNA strand breakage during metabolism of diaziquone by NAD(P)H quinine-acceptor oxidore-ductase (DT-diaphorase) and NADPH-cytochrome c reductase // Free Radic. Biol. Med. 10. - 1991. - P.359-370.

210. Forsling M.L., Stoughton R., Foucart S. et al. The role of the pineal in the control of patterns of neurohypophysial hormone secretion // J. Pineal. Res. — 1993. -№14.-P.45-51.

211. Forsling M.L., Stoughton R., Kelestimor H. et al. Release of vasopressin in response to altered plasma volume and sodium concentrations following pinealec-tomy in the rat // Idid. 1996. - №20. - P.211-216.

212. Glary G.G., Duckies S. Effect of melatonin in the rat tail artery role of K-channels and endothelian factors // Br. J. Pharmacol. 1998. - V.123. - №8. -P.1533-1540.

213. Goldberger I., Challapali S., Tung R. Relationship of heart rate variability to parasimpatic effect // Circulation. 2001. - V.103. - P.1977.

214. Habig W.G., Pabst M.J., Jakoby W.B. Glutathione S-transferase. The first enzymic step in mercapturic acid formation // J. Biol. Chem. 249. - 1974. — P.7130-7139.

215. Halberg F., Sancher de la Pena S., Cornellisen G., et al. Time structures, chronomes, broaden the base of gerontology and geriatrics // Geronto-Geriatrics. — 1998. V.l. -P.25-46.

216. Hoffman A., Farker K., Dittgen M., Hoffman H. A melatonin preparation with a pulsatile liberation pattern: A new form of melatonin in replacement therapy // Biol. Signals Recept. 1999. - V8, №1-2. - P.96-104.

217. Horton J., Walker P., Kaufman T. 02 free radicals mediate ischemia induced changes in intestinal permeability//Circ. Shock. 1992. - 37. - №1. - P.50.

218. Hunter P., Haworth R. The Ca induced membrane transition in mitohon-dria // Arch. Biochem. Biophys. 1979. - V.195. - P.468-477.

219. Karbownik M., Lewinski A., Reiter R.J. Anticanciraogenic actions of melatonin which involve antioxidativ processes: comparison with other antioxidants // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2001. - V.33. - P.735-753.

220. Konturek P.C., Konturek S.J., Majka J. et al. Melatonin affords protection against gastric lesions induced by ishemia-reperfusion possibly due to its antioxidant and mucosal microcirculatory effects // Eur. J. Pharmacol. 1997. - V.322. -P.73-77.

221. Levin R.L. et al. Determination carbonyl content in oxidatively modified proteins // Methods Enzym. 186. - 1990. - P.464-478.

222. Lucchi L., Banni S., Tomasi A. et al. Do hemodialysis patients have increased lipid peroxidation? // IntJ.Artif.Organs. 1993. - 16. - №6. - P.377.

223. Lund V.E., Kentala E., Scheinin H. Heart rate variability in healthy volunteers during normobaric and hyperbaric hyperoxia // Acta Physiol. Scaund. 1999. -V.167.-P.29.

224. Maestroni G., Conti A., Pierpaoli W. Melatonin and the immune system // Pineal Res. Rew. 1989. - V.7. - P.203-226.

225. Maestroni G. Melatonin and the immune system // Melatonine and the Pineal. Gland. Paris. 1992. - P.59.

226. Malliani A. The pattern of sympathovagal balance explored in frequency domain // News Physiol. Sci. 1999. - V.14. - P.l 11.

227. Marco M. Melatonin // Curr. Med. Chem. 1999. - №6. - P.501-518.

228. Martin F.G., Atienza G., Aldegunde M., Miguez J.V. Melatonin effect on serotonin uptake and relase in rat platelets: diurnal variation in responsiveness // Life Sci. 1993. - V.53. - №13. - P. 1079-1087.

229. Maurizi C.P. Short note: The fetal origins hypothesis: linking pineal gland hypoplasia with coronary heart disease and stroke // Med. Hypothes. — 1998. -V.50, №4. P.357-358.

230. Matsura Т., Kawasaki Т. Антиоксидантная функция коэнзима Q //Bitamin-Vitamins. Jap. 1993. - 67, №2. - P.41-50.

231. Meerson F. Stress-induced arrhytmic disease of the heart. Part I //Clin. Cardiol.- 1994. 17. - №7. - P. 362 - 371.

232. Muller J.E., Toiler G.H., Stone P.H. Circadian variation and triggers of outset of acute cardiovascular disease // Circulation. 1989. - V.79. - P.733-743.

233. Neuwelt T.A., Lewy A.Y. Disappearance of plasma melatonin after removal of a neoplastic pineal gland // N. Engl. J. Med. 1983. - V.308. - P.1132-1135.

234. Ng T.B., Jo I.H. Inhibitory actions of pineal indoles on steroidogenesis in isolated rat Leydig cells // J. Pineal. Res. 1988. - V.5. - P.229-243.

235. Ortiz G.G., Gresco-Lopez M.E., Moran-Moguel C. et al/ Protective role of melatonine against MPTP-induced mouse brain cell DNA fragmentation and apop-tosis in vivo // Neuroendocrinol. Lett. 2001. - V.22. - P.101-108.

236. Parfitt V.J., Rubba P., Bolton C. et al. High antioxidant vitamin intake on mediterranean diet inhibits peroxidation of serum lipoproteins: Abstr. Winter Meet. Med. Res. Soc. London., 5-6 Nov. 1992. //Clin. Sci. 1993. - 84. - №3. - P.l lp-12p.

237. Peters I.P., Van Sayke D.D. Quantitativ clinical chemistry.- Baltimore: Williams and Wilkins.- 1932.- 957 p.

238. Pevet P. Melatonin and biological rhythms // Therapie. 1998. - V.53. -№5.-P.411-420.

239. Priori S.G., Napolitano С., Diehl L., Schwartz P.J. Dispersion of the QT interval. A marcer of therapeutic efficacy in the idiopatic long QT syndrome //Circulation. 1994. - №89. - P. 1681-1689.

240. Reiter R. J. Pineal melatonin: Cell biology of its synthesis and of its physiological interaction // Endocr. Rev. 1991. - V.l2. - P. 151 -180.

241. Reiter R.J. Antioxidant actions of melatonin // Adv. Pharmacol. — 1997.-V.38.-P.103-117.

242. Reiter R. J., Tan D.X., Poegeller B., Kavet R. Inconsistent suppression of natural pineal melatonin synthesis and serum melatonin levels in rats exposed to pulsed DC magnetic fields // Bioelectromagnetics. 1998. - V.19, №5. - P.318-329.

243. Reiter R.J., Tan D.X., Acuna-Castroviejo D. et al. Melatonin: mechanisms and actions as an antioxidant // Curr. Top. Biophys. 2000. - V.24. - P. 171183.

244. Reiter R.J., Acuna-Castroviejo D., Tan D.X., Burkhardt S. Free radical-mediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system // Ann. NY Acad. Sci. 2001. - V.939. - P.200-215.

245. Rice J., Mayor J., Tucker H.A., Beilski R.J. Effect of light therapy on salivary melatonin in seasonal affective disorder // Psychiat. Res. — 1995. V.56. — P.221-228.

246. Richter C. Biophysical consequences of lipid peroxidation in membranes.- Chemistry and physics of lipids.- 1987.- №44.- p. 175-189.

247. Rodrigny O., Delagrange P., Scalbert E. Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats // Am. J. Physiol. 1998. - V.275. - P.139-144.

248. Rosenstein R.E., Cardinali D.R. Melatonin increases in vivo GABA accumulation in rat hypothalamus, cerebellum, cerebral cortex and pineal gland // Brain res. 1986. - V.398. - P.403-406.

249. Sagach V., Scrosati M., Fielding J. et al. The water-soluble vitamin E analogue trolox protects against ischemia/reperfusion damage in vitro and in vivo. A comparison with vitamin E // Pharmacol. Res. 2002. - V.45. - P.435-439.

250. Seltzer A., Viswanathan M., Saavedra I.H. Melatonin — binding sites in brain and candal arteries of the female rat during the estrows cycle and after estrogen administration // Endocrinology. 1992. - V.130. - P.1896-1902.

251. Shumacker P.T., Suggett A.I., Wagner P.D., West I. Role of hemoglobin PSo in O2 transport during normoxic and hynoxic exercise in the dog // I.Appl. Physiol.- 1985.- V. 59.- №3.- P. 749-757.

252. Scalbert E., Euardiola-Lemaire B., Delagrange P. Melatonine and regulation of the cardiovascular system // Therapie. 1998. - V.53, №5. - P.459-465.

253. Sudakov K.V., Coghlan I.P., Kotov A.V., Salieva R.M., Polyntsev Ju.V., Korpik E.V. Delta-sleep-inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress // Ann. N.-y. Acad. Sci., 1995.- V.771.- P. 240-251.

254. Sum T., Hwang N., Schardz C. Translocations of proteins across the mitochondrial inner membrane, but not into the other membrane requires nucleoside triphosphateg in the matrix // Proc. Nat. Ased. Sci.- 1989.- V.86.- №21.- P.8432-8437.

255. Sutton I.R., Reeves I.T., Wagner P.D. Operation Everest II: oxygen transport during exercise at extreme simulated altitude // J. Appl. Physiol.- 1988.- V. 64, №4.- P. 1309-1321.

256. Tan D.X., Menchester L.C., Reiter R.J. Ischemia/reperfiision induced arrhythmias in the isolated rat heart: prevention by melatonine // J. Pineal. Res. — 1998. - V.25. - №3. - P.184-191.

257. Thomas L., Dfew I.E., Abramovich D.R., Willams L.H. The role of melatonine in human fetus (review) // Int, J. Mol. Med. 1998. - VI, №3. - P.539-543.

258. Touitou Y. Melatonin: hormone and medication // C.R.Soc. Biol. 1998. - №4. - P.643-657.

259. Turek Z.F., Kreuzez M., Siotto P., Rakusan K. The effect of blood O2 transport in blood at hypoxic hypoxia // Oxygen transp.: Proc. Int. Soc. Ructon., 1983, New York, London, 1984. P. 357-368.

260. Vacas M.S., Del Zar M.M., Martinuzzo M. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonine. Correlation with plasma melatonine levels // Ibid. 1991. - №11. - P.133-139.

261. Viswanathan M., Hissa R., George J.C. Suppression of simpathetic nervous system by short photoperiod and melatonin in the Syrian hamster // Life Sci. — 1986. — V.38. — P.73-79.

262. Viswanathan M., Laitinen I.T., Saaverda I.M. Expression of melatonine receptor in arteries involved in thermoregulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1990. V.87. - P.6200-6203.

263. Viswanathan M., Laitinen I.T., Saaverda I.M. Differential expression of melatonin receptors in spontaneously hypertensive rats // Neuroendocrinology. — 1992. V.53. - P.864-870.

264. Viswanathan M., Scalbert E., Delagrange P. Melatonin receptors mediate contraction of the rat cerebral artery // Neuroreport. 1997. - V.8. - P.3847-3849.

265. Ward M.P., Milliedge Y.S., West I.B. High altitude medicine and physiology.- Chapman and Holl, London, 1989.- P. 168-169.

266. Weekly L.B. Pharmacologic studies on the mechanism of melatonin-induced vasorelaxation in rat aorta // J. Pineal. Res. 1995. - №19. - P.133-138.

267. Wojciki J., Barcew-Wiszniewska В., Krasowska B. et al. Защитное действие селена и витамина Е на печень кроликов, получавших высокожировой рацион //Folia biol. (RP). 1991. - 39, №1-4. - Р.37-47.

Информация о работе

Тертерова, Ольга Владимировна
кандидата биологических наук
Ульяновск, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Экспериментальное изучение протекторного действия мелатонина при гипоксии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы